ES2539161T3 - Antagonistas 4-azetidinil-1-heteroaril-ciclohexano de CCR2 - Google Patents

Antagonistas 4-azetidinil-1-heteroaril-ciclohexano de CCR2 Download PDF

Info

Publication number
ES2539161T3
ES2539161T3 ES10714148.3T ES10714148T ES2539161T3 ES 2539161 T3 ES2539161 T3 ES 2539161T3 ES 10714148 T ES10714148 T ES 10714148T ES 2539161 T3 ES2539161 T3 ES 2539161T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyridin
alkyl
optionally substituted
group
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10714148.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Xuqing Zhang
Heather Rae Hufnagel
Chaozhong Cai
James Lanter
Thomas P. Markotan
Zhihua Sui
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2539161T3 publication Critical patent/ES2539161T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** en el que: X es F, NH2 o H; R1 es**Fórmula** piridilo, piridil-N-óxido, piridin-2-onilo, indolilo, pirazinilo, 3-H-tiazol-2-onilo, pirimidilo, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo, furilo, [1,2,4]oxadiazolilo o [1,3,4]tiadiazolilo; en el que dicho piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo o tiazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Oalquilo C(1-4), Ocicloalquilo C(3-6), OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3, N(alquilo C(1-4))2, alquilo C(1-4)OH, Si(CH3)3, -C≡CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4), N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHalquilo C(1-4), NHCO2H, NHCO2alquilo C(1-4), NHCOalquilo C(1-4), NHCONH2, NHCONHalquilo C(1-4) y Br; o dicho piridilo puede estar sustituido con un grupo OCH3 y un CH3; en el que dicho pirimidilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N(alquilo C(1-4))2; o dicho pirimidinilo está sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, OCH3 y CH3; en el que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4) u OH; o dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico condensado benzotiazol-2-ilo, en el que dicho benzotiazol- 2-ilo está opcionalmente sustituido con Br u OCH3; en el que dicho piridin-2-onilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin-2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en el que dicho [1,2,4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl; o pirrolidinilo; R2 es alquilo C(1-4), NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(alquilo C(1-4))2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, cicloalquilo C(3-6), heterociclilo, OCF3, OCF2H, CF2H u Oalquilo C(1-4); R3 es H, F, Cl, CF3 u Oalquilo C(1-4); como alternativa, R2 y R3 pueden formar, junto con el fenilo al que están fijados, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo ó 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; R4 es H, Oalquilo C(1-4) o F; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a compuestos dipiperidina sustituidos, que son antagonistas del receptor 2 de citocina quimioatrayente (CCR2), a composiciones farmacéuticas y a métodos para utilizarlos. Más concretamente, los antagonistas de CCR2 son compuestos piperidilacrilamida sustituidos útiles para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno mediado por CCR2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
CCR2 es un miembro de la familia de receptores GPCR, como lo son todos los receptores de quimiocinas conocidos, y son expresados por los monocitos y los linfocitos T de memoria. La cascada de señalización de CCR2 implica la activación de fosfolipasas (PLCβ2), proteínas quinasas (PKC) y quinasas de lípidos (PI-3-quinasa).
Las citocinas quimioatrayentes (es decir, las quimiocinas) son proteínas relativamente pequeñas (8-10 kD), que estimulan la migración de las células. La familia de quimiocinas se divide en cuatro subfamilias en base al número de residuos de aminoácidos entre las cisteínas altamente conservadas primera y segunda.
La proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) es un miembro de la subfamilia de quimiocinas CC (en el que CC representa la subfamilia que tiene cisteínas primera y segunda adyacentes) y se une al receptor 2 de quimiocinas de la superficie celular (CCR2). MCP-1 es un potente factor quimiotáctico, que, después unirse a CCR2, interviene en la migración de monocitos y linfocitos (es decir, la quimiotaxis) hacia un sitio de inflamación. MCP-1 también es expresado por las células musculares cardiacas, las células del endotelio vascular, los fibroblastos, los condrocitos, las células del músculo liso, las células mesangiales, las células alveolares, los linfocitos T, los macrófagos, y similares.
Después de que los monocitos entran en el tejido inflamatorio y se diferencian a macrófagos, la diferenciación de los monocitos proporciona una fuente secundaria de varios moduladores proinflamatorios, incluidos el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), la interleucina-1 (IL-1), IL-8 (un miembro de la subfamilia de quimiocinas CXC, en la que CXC representa un residuo de aminoácido entre las cisteínas primera y segunda), IL-12, metabolitos del ácido araquidónico (por ejemplo, PGE2 y LTB4), radicales libres derivados del oxígeno, metaloproteinasas de la matriz y componentes del complemento.
Los estudios en modelos animales de enfermedades inflamatorias crónicas han demostrado que la inhibición de la unión entre MCP-1 y CCR2 por un antagonista suprime la respuesta inflamatoria. Se ha relacionado la interacción entre MCP-1 y CCR2 (véase Rollins B J, Monocyte chemoattractant protein 1: a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease, Mol. Med. Today, 1996, 2:198; y Dawson J, et al., Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expect Opin. Ther. Targets, 2003 Feb. 7 (1):35-48) con patologías de enfermedades inflamatorias tales como la psoriasis, la uveítis, la aterosclerosis, la artritis reumatoide (RA), la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la nefritis, el rechazo de aloinjerto de órgano, el pulmón fibroide, la insuficiencia renal, la diabetes de tipo II y las complicaciones diabéticas, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la retinitis diabética, la microangiopatía diabética, la tuberculosis, la sarcoidosis, la estafilococia invasiva, la inflamación después de la cirugía de cataratas, la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la urticaria crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el asma alérgica, las enfermedades periodontales, la periodontitis, la gingivitis, la enfermedad de las encías, las miocardiopatías diastólicas, el infarto de miocardio, la miocarditis, la insuficiencia cardíaca crónica, la angioestenosis, la restenosis, los trastornos por reperfusión, la glomerulonefritis, los cánceres y tumores sólidos, la leucemia linfocítica crónica, la leucemia mieloide crónica, el mieloma múltiple, el mieloma maligno, la enfermedad de Hodgkin y los carcinomas de la vejiga, mama, cuello del útero, colon, pulmón, próstata y estómago.
La migración de monocitos es inhibida por antagonistas de MCP-1 (anticuerpos o fragmentos solubles, inactivos de MCP-1), que han demostrado inhibir el desarrollo de la artritis, el asma y la uveítis. Los ratones knock-out (KO) para MCP-1 y CCR2 han demostrado que la infiltración de monocitos en las lesiones inflamatorias se reduce significativamente. Además, tales ratones KO son resistentes al desarrollo de la encefalomielitis alérgica experimental (EAE, un modelo de MS humano), el asma inducida por alérgenos de cucaracha, la aterosclerosis y la uveítis. Los pacientes con artritis reumatoide y con enfermedad de Crohn han mejorado durante el tratamiento con antagonistas de TNF-α (por ejemplo, anticuerpos monoclonales y receptores solubles) a niveles de dosis correlacionados con la disminución en la expresión de MCP-1 y el número de macrófagos infiltrantes.
Se ha atribuido a MCP-1 la patogénesis de la rinitis alérgica estacional y crónica, después de haberse hallado en la mucosa nasal de la mayoría de los pacientes con alergias a ácaros del polvo. También se ha descubierto que MCP-1 induce la liberación de histamina de los basófilos in vitro. Durante las afecciones alérgicas, los alérgenos y las histaminas han demostrado desencadenar la expresión (es decir, regular por aumento la
expresión) de MCP-1 y otras quimiocinas en la mucosa nasal de las personas con rinitis alérgica, lo que sugiere la presencia de un bucle de retroalimentación positiva en tales pacientes. Sigue existiendo la necesidad de antagonistas de CCR2 de molécula pequeña para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno inflamatorio mediado por CCR2 resultado de la migración de linfocitos y monocitos inducida por MCP-1 a un sitio de inflamación.
Todos los documentos citados en el presente documento se incorporan por referencia.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención comprende compuestos de Fórmula (I):
en los que:
Xes F, NH2 o H; R1
es
piridilo, piridil-N-óxido, piridin-2-onilo, indolilo, pirazinilo, 3-H-tiazol-2-onilo, pirimidilo, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo, furilo, [1,2,4]oxadiazolilo o [1,3,4]tiadiazolilo; en los que dicho piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo o tiazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Oalquilo C(1-4), Ocicloalquilo C(3-6), OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3, N(alquilo C(1-4))2, alquilo C(1-4)OH, Si(CH3)3, -C≡CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4), N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHalquilo C(1-4), NHCO2H, NHCO2alquilo C(1-4), NHCOalquilo C(1-4), NHCONH2, NHCONHalquilo C(1-4) y Br; o dicho piridilo puede estar sustituido con un grupo OCH3 y un CH3; en los que dicho pirimidilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N(alquilo C(1-4))2; o dicho pirimidinilo está sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, OCH3, y CH3; en los que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4) u OH; o dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico condensado benzotiazol-2-ilo, en los que dicho benzotiazol2-ilo está opcionalmente sustituido con Br u OCH3; en los que dicho piridin-2-onilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin-2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en los que dicho [1,2,4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl3 o pirrolidinilo; R2 es alquilo C(1-4), NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(alquilo C(1-4))2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, cicloalquilo C(3-6), heterociclilo, OCF3, OCF2H, CF2H u Oalquilo C(1-4); R3 es H, F, Cl, CF3 u Oalquilo C(1-4); como alternativa, R2 y R3 pueden formar, junto con el fenilo al que están fijados, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo ó 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; R4 es H, Oalquilo C(1-4) o F;
y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención comprende compuestos de Fórmula (I):
en los que X, R1, R2, R3 y R4 son como se ha definido anteriormente; y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de Fórmula (Ia):
en los que X, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I); y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de Fórmula (I) y/o Fórmula (Ia) en los que:
Xes F o H; R1
es
55 piridilo, piridil-N-óxido, piridin-2-onilo, indolilo, pirazinilo, 3-H-tiazol-2-onilo, pirimidilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenilo opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo o [1,3,4]tiadiazolilo; en los que dicho piridilo, piridil-N-óxido o tiazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Oalquilo C(1-4), Ocicloalquilo C(3-6), OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3, N(alquilo C(1-4))2, alquilo C(1-4)OH, Si(CH3)3, -C≡CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4), N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CH3, NHC(O)CF3, NHalquilo C(1-4) y Br; o dicho piridilo puede estar sustituido con un grupo OCH3 y un CH3; en los que dicho pirimidilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N(alquilo C(1-4))2; o dicho pirimidinilo está sustituido en dos átomos de
65 carbono cualesquiera con un grupo OH y un CH3; en los que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4) u OH; o dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono adyacentes
para formar un sistema bicíclico condensado benzotiazol-2-ilo, en los que dicho benzotiazol-2-ilo está opcionalmente sustituido con Br u OCH3; en los que dicho piridin-2-onilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en los que dicho [1,2,4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl3 o pirrolidinilo;
R2
es alquilo C(1-4), NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(alquilo C(1-4))2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, pirrolidinilo, OCF3, OCF2H, CF2H u Oalquilo C(1-4); R3 es H, F, Cl, CF3, u Oalquilo C(1-4); como alternativa, R2 y R3 pueden formar, junto con el fenilo al que están fijados, un grupo benzo[1,3]dioxolilo; R4 es H, OCH3 oF;
y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de Fórmula (I) y/o Fórmula (Ia) en los que:
Xes F o H; R1
es
indolilo, piridilo, piridil-N-óxido, piridin-2-onilo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenilo opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo, isotiazolilo o [1,3,4]tiadiazolilo; en los que dicho piridilo, piridil-N-óxido o tiazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, Oalquilo C(1-4), NHC(O)CH3, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHalquilo C(1-4), Ocicloalquilo C(3-6), OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, alquilo C(1-4), N(alquilo C(1-4))2, alquilo C(1-4)OH, Si(CH3)3, -C≡CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, NH2, NHCN y Br; o dicho piridilo puede estar sustituido con un grupo OCH3 y un CH3; en los que dicho pirimidilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N(alquilo C(1-4))2;
o dicho pirimidinilo está sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con un grupo OH y un CH3; en los que dicho piridin-2-onilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3, y CH2CH2OH, o dicho piridin-2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en los que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4) u OH; o dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico condensado benzotiazol-2-ilo, en los que dicho benzotiazol-2-ilo está opcionalmente sustituido con Br u OCH3; en los que dicho [1,2,4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl3 o pirrolidinilo; R2 es NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(CH3)2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, pirrolidinilo u OCH3; R3 es H, F, Cl, CF3 u OCH3; como alternativa, R2 y R3 pueden formar, junto con el fenilo al que están fijados, un grupo benzo[1,3]dioxolilo; R4 es H oF;
y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de Fórmula (I) y/o Fórmula (Ia) en los que:
Xes F o H;
R1 es
indolilo, pirimidilo, piridin-2-onilo, pirazinilo, tiazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo o piridilo, en los que dicho piridilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, Oalquilo C(1-4), NHC(O)CH3, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NH2, NHalquilo C(1-4), N(CH3)2, NHCN, SO2CH3; o dicho piridilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con un grupo OH y un CH3; en los que dicho pirimidinilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N(CH3)2; o dicho pirimidinilo está sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con un grupo OH y un CH3; en los que dicho piridin-2-onilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin-2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en los que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4) u OH; en los que dicho [1,2,4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl3 o pirrolidinilo; R2 es CF3,CN, F o Cl; R3 es H, Cl, CF3 oF; R4 es H oF;
y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de Fórmula (I) y/o Fórmula (Ia) en los que:
Xes F o H; R1
es
indolilo, pirimidilo, piridin-2-onilo, metilo piridin-2-onilo, pirazinilo, tiazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo o piridilo, en los que dicho piridilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, OCH3, NHC(O)CH3, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCN, SO2CH3; o dicho piridilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con un grupo OH y un CH3; en los que dicho pirimidinilo está sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N(CH3)2; en los que dicho piridin-2-onilo está N-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin-2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en los que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2CH3 u OH; en los que dicho [1,2,4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl3 o pirrolidinilo; R2 es CF3; R3 es H oF; R4 es H;
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra forma de realización de la invención es un compuesto que está seleccionado del grupo que consiste en:
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra forma de realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra forma de realización de la invención es un compuesto que es
15 y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra forma de realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra forma de realización de la invención es el compuesto:
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otra forma de realización de la invención es una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula (I) y/o (Ia) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra forma de realización de la invención es una composición farmacéutica, que comprende un compuesto
enumerado en la sección de Ejemplos de la presente memoria descriptiva y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
55 La presente invención también proporciona un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno mediado por CCR2 que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y/o (Ia) o una forma, composición o medicamento del mismo. En una forma de realización de la presente invención, el síndrome, enfermedad o trastorno mediado por CCR2 es un síndrome, enfermedad o trastorno inflamatorio.
La presente invención también proporciona un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome,
enfermedad o trastorno inflamatorio mediado por CCR2 en el que el síndrome, enfermedad o trastorno está asociado
con una elevada expresión de MCP-1 o sobreexpresión de MCP-1, o es una afección inflamatoria que acompaña
65 síndromes, enfermedades o trastornos asociados con una expresión elevada de MCP-1 o sobreexpresión de MCP-1
que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y/o (Ia) o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención también proporciona un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno, en el que dicho síndrome, enfermedad o trastorno está seleccionado del grupo que consiste en: la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), los trastornos oftálmicos, la uveítis, la aterosclerosis, la artritis reumatoide, la psoriasis, la artritis psoriásica, la dermatitis atópica, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la nefritis, el rechazo de aloinjerto de órgano, el pulmón fibroide, la insuficiencia renal, la diabetes de tipo II y las complicaciones diabéticas, la nefropatía diabética, la obesidad, los trastornos de peso, la retinopatía diabética, la retinitis diabética, la microangiopatía diabética, la tuberculosis, la sarcoidosis, la estafilococia invasiva, la inflamación después de la cirugía de cataratas, la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la urticaria crónica, el asma, el asma alérgica, las enfermedades periodontales, la periodontitis, la gingivitis, la enfermedad de las encías, las miocardiopatías diastólicas, el infarto de miocardio, la miocarditis, la insuficiencia cardiaca crónica, la angioestenosis, la restenosis, los trastornos por reperfusión, la glomerulonefritis, los cánceres y tumores sólidos, la leucemia linfocítica crónica, la leucemia mieloide crónica, el mieloma múltiple, el mieloma maligno, la enfermedad de Hodgkin y los carcinomas de la vejiga, mama, cuello del útero, colon, pulmón, próstata, o estómago, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y/o (Ia)
o una forma, composición o medicamento del mismo. Preferentemente, el síndrome, enfermedad o trastorno está seleccionado del grupo que consiste en: los trastornos oftálmicos, la artritis reumatoide, la psoriasis, la artritis psoriásica, la dermatitis atópica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la rinitis alérgica, el asma, el asma alérgica y la enfermedades periodontales.
La invención también se refiere a métodos para inhibir la actividad de CCR2 en un mamífero mediante la administración de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o (Ia).
En otra forma de realización, la invención se refiere a un producto fabricado mediante el proceso según cualquiera de los Ejemplos desde el Ejemplo 1 hasta el Ejemplo 64.
En otra forma de realización, se describe un compuesto que es el isómero menos polar de cualquiera de los Ejemplos nº 1-64. Preferentemente, el compuesto es el isómero menos polar del Ejemplo nº 1.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un proceso de preparación de un compuesto de Fórmula (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (V)
con un compuesto de Fórmula (VI)
en presencia de un agente reductor para proporcionar el compuesto de Fórmula (I).
En otra forma de realización, la invención se refiere a un producto fabricado mediante el proceso anteriormente indicado.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un proceso de preparación de un compuesto de Fórmula (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII)
en el que Ra es OH o Cl, con un compuesto de fórmula (XII)
en presencia de HOBt/EDCI o Et3N para proporcionar el compuesto de Fórmula (I).
En otra forma de realización, la invención se refiere a un producto fabricado mediante el proceso anteriormente indicado.
En otra forma de realización, la invención se refiere al uso de ratones knock-in para hCCR2 para identificar antagonistas de CCR2 para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de entre el asma o la obesidad.
En otra forma de realización, la invención se refiere al uso de ratones knock-in para hCCR2 para identificar antagonistas de CCR2 como se describe en cualquiera de los Ejemplos 69, 70 ó 71.
Definiciones
El término "alquilo" se refiere a radicales de cadena lineal y ramificada, de hasta 12 átomos de carbono, preferentemente hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.
El término "C(a-b)" (en el que a y b son números enteros que se refieren a un número establecido de átomos de carbono) se refiere a un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo, o a la porción alquilo de un radical en el que el alquilo aparece como la raíz del prefijo que contiene de a a b átomos de carbono, ambos incluidos. Por ejemplo, C(1-4) indica un radical que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical de anillo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono del anillo. Los radicales cicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los ejemplos adicionales incluyen cicloalquilo C(3-8), cicloalquilo C(5-8), cicloalquilo C(3-12), cicloalquilo C(3-20), decahidronaftalenilo y 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indenilo.
El término "oxo" se refiere al grupo funcional
El término "heterociclilo" se refiere a un radical de anillo cicloalquilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado en el que de 1 a 3 átomos de carbono del anillo se han reemplazado con heteroátomos seleccionados de entre N, O o S. Dichos heteroátomos pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido. El radical puede derivarse de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono o de nitrógeno. Los radicales heterociclilo típicos incluyen, pero no se limitan a, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 2imidazolinilo (también denominado 4,5-dihidro-1H-imidazolilo), imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, tetrazolilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, hexahidro-1,4-diazepinilo y similares.
El término "heteroaromático" o "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillos aromáticos monocíclicos de 5 a 7 miembros o bicíclicos de 8 a 10 miembros, que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre N, O o S, en los que los átomos de nitrógeno y de azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo y tienilo.
El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en los que los átomos de nitrógeno y de azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido.
Para su uso en medicamentos, las sales de los compuestos de la presente invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las formas de sales farmacéuticamente aceptables autorizadas por la FDA (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, enero 66(1), p. 1) incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables.
A lo largo de la presente memoria descriptiva, los compuestos se describen como habiendo sido separados, normalmente mediante columna de gel de sílice, aunque también pueden utilizarse la cromatografía preparativa en capa fina o la cromatografía de líquidos a alta o baja presión. Se acepta en general que cuando se eluyen compuestos a través de un medio de separación del tipo de gel de sílice, los compuestos menos polares eluyen antes que los compuestos más polares. Por lo tanto, la expresión "isómero menos polar", se refiere al isómero que eluye primero desde un medio de separación del tipo de gel de sílice.
Abreviaturas
En este punto y a lo largo de toda la presente solicitud, pueden utilizarse las siguientes abreviaturas.
BOC o Boc terc-butiloxicarbonilo Bu butilo DAST trifluoruro de dietilaminoazufre DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DMF dimetilformamida EDCI 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida Et etilo EtOAc acetato de etilo HOBt hidroxibenzotriazol IPA alcohol isopropílico Me metilo Ms mesilato OAc acetato PdCl2(dppf) [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) PPh3 trifenilfosfina iPr isopropilo PyBrop hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Ts tosilato
Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no están limitadas a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro. Los ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, y no están limitados a, ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, sacarínico o trifluoroacético.
Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no están limitadas a, aluminio, 2amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (también conocido como tris(hidroximetil)aminometano, trometano o "TRIS"), amoníaco, benzatina, t-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio (SEH), hidróxido de sodio, trietanolamina o zinc.
Métodos de uso
La presente invención se refiere a un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno mediado por CCR2 que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o (Ia) o una forma, composición o medicamento del mismo.
Los ejemplos de un síndrome, enfermedad o trastorno mediado por CCR2 para el que son útiles los compuestos de Fórmula (I) o (Ia) incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), los trastornos oftálmicos, la uveítis, la aterosclerosis, la artritis reumatoide, la psoriasis, la artritis psoriásica, la dermatitis atópica, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la nefritis, el rechazo de aloinjerto de órgano, el pulmón fibroide, la insuficiencia renal, la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II y las complicaciones diabéticas, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la retinitis diabética, la microangiopatía diabética, el sobrepeso, la obesidad, la insulinorresistencia asociada a la obesidad, la tuberculosis, la sarcoidosis, la estafilococia invasiva, la inflamación después de la cirugía de cataratas, la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la urticaria crónica, el asma, el asma alérgica, las enfermedades periodontales, la periodontitis, la gingivitis, la enfermedad de las encías, las miocardiopatías diastólicas, el infarto de miocardio, la miocarditis, la insuficiencia cardíaca crónica, la angioestenosis, la restenosis, los trastornos por reperfusión, la glomerulonefritis, los cánceres y tumores sólidos, la leucemia linfocítica crónica, la leucemia mieloide crónica, el mieloma múltiple, el mieloma maligno, la enfermedad de Hodgkin, y los carcinomas de la vejiga, mama, cuello del útero, colon, pulmón, próstata o estómago.
El término "administrar" con respecto a los métodos de la invención, se refiere a un método para prevenir, tratar o mejorar terapéuticamente o profilácticamente un síndrome, enfermedad o trastorno como se describe en el presente documento utilizando un compuesto de Fórmula (I) o (Ia) o una forma, composición o medicamento del mismo. Tales métodos incluyen administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto, forma de compuesto, composición o medicamento en diferentes momentos durante un tratamiento o al mismo tiempo en una forma de combinación. Debe entenderse que los métodos de la invención abarcan todos los regímenes de tratamiento terapéutico conocidos.
El término "sujeto" se refiere a un paciente, que puede ser un animal, por lo general un mamífero, por lo general un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación. En un aspecto de la invención, el sujeto corre el riesgo de (o es susceptible de) desarrollar un síndrome, enfermedad o trastorno que está asociado con una elevada expresión de MCP-1 o sobreexpresión de MCP-1, o un paciente con una afección inflamatoria que acompaña síndromes, enfermedades o trastornos asociados con una expresión elevada de MCP-1
o sobreexpresión de MCP-1.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de agente farmacéutico o compuesto activo que induce la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano, que busca el investigador, veterinario, médico, u otro clínico, que incluye prevenir, tratar o mejorar los síntomas de un síndrome, enfermedad o trastorno que se está tratando.
El término "uveítis" se refiere genéricamente a cualquier enfermedad inflamatoria que involucra al ojo. La uveítis puede dividirse en subtipos clínicamente distintos según la parte del ojo en la que se presenta la inflamación (los porcentajes corresponden a pacientes que se sabe se ajustan a estas categorías): anterior (51%), intermedia (13%), posterior (20%) o panuveítis (16%) y, según el curso de la enfermedad, como aguda (16%), recurrente (26%)
o crónica (58%). Las personas con uveítis anterior (19%) desarrollan con el tiempo daños irreparables en la visión a pesar del tratamiento agresivo, tal como ceguera unilateral (9%), ceguera bilateral (2%) o deterioro de la visión unilateral o bilateral (8%). La mayoría de los casos de uveítis son idiopáticos, pero las causas conocidas incluyen la infección (por ejemplo, toxoplasmosis, citomegalovirus, y similares) o el desarrollo como componente de un trastorno autoinmunitario y/o inflamatorio sistémico (por ejemplo, AR juvenil, espondiloartropatías asociadas a HLA-B27, sarcoidosis, y similares). (HLA-B27: antígeno leucocitario humano B*27 -es un antígeno de superficie de clase I codificado por el locus B en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en el cromosoma 6 y que presenta antígenos microbianos a los linfocitos T. HLA-B27 está fuertemente asociado con cierto conjunto de enfermedades autoinmunitarias conocidas como espondiloartropatías seronegativas).
Cuando se emplean como inhibidores de CCR2, los compuestos de la invención pueden administrarse en una cantidad terapéuticamente eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 g, preferentemente entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 g, en dosis diarias únicas o divididas. La dosificación administrada se verá influida por factores tales como la vía de administración, la salud, el peso y la edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos simultáneos y no relacionados.
También resulta evidente para un experto en la materia que la dosis terapéuticamente eficaz para los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica de los mismos cambiará según el efecto deseado. Por lo tanto, un experto en la materia puede determinar fácilmente las dosificaciones óptimas a administrar, y cambiarán en función del compuesto particular utilizado, el modo de administración, la potencia de la preparación, y la evolución del estado patológico. Además, los factores asociados con el sujeto particular a tratar,
incluidos la edad del sujeto, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Las dosis anteriormente indicadas son por lo tanto ejemplos del caso medio. Puede haber, por supuesto, casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación mayores o menores, y tales pertenecen al alcance de la presente invención.
Los compuestos de Fórmula (I) y/o (Ia) pueden formularse en composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable conocido. Los ejemplos de vehículos incluyen, pero no se limitan a, cualquier disolvente, medio de dispersión, recubrimiento, antibacteriano y antifúngico, y agente isotónico adecuados. Los ejemplos de excipientes que también pueden ser componentes de la formulación incluyen cargas, aglutinantes, disgregantes y lubricantes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) y/o (Ia) incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de bases o ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de tales sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, canforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales diciclohexilamino y sales con aminoácidos tal como arginina. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con, por ejemplo, haluros de alquilo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse mediante cualquier medio que logre su propósito. Los ejemplos incluyen la administración por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. Como alternativa o simultáneamente, la administración puede ser por vía oral. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa en agua, soluciones de carbohidratos isotónicos y complejos de inclusión de ciclodextrina.
La presente invención también abarca un método de fabricación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Además, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas formuladas mezclando un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Polimorfos y solvatos
Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y como tales pretenden quedar incluidas en el alcance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "solvato" se refiere a una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluidos enlaces de hidrógeno. En determinados casos el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende abarcar tanto solvatos aislables como en fase de solución. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares.
Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance polimorfos y solvatos de los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará los medios para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, enfermedad o trastorno descrito en el presente documento con los compuestos de la presente invención o un polimorfo o solvato de los mismos, que obviamente estarían incluidos dentro del alcance de la invención aunque no se describan específicamente.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto tal como se describe en los Ejemplos o la Fórmula (I) o Fórmula (Ia) para su uso como medicamento, en particular, para uso como medicamento para tratar un síndrome, enfermedad o trastorno mediado por CCR2.
En otra forma de realización, la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe en los Ejemplos de la fórmula (I) o de fórmula (Ia) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con una actividad de CCR2 elevada o inapropiada.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que pueden convertirse fácilmente in vivo en el compuesto necesario. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención,
el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después administrarse al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos según la presente invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos quedan abarcados dentro del alcance de la presente invención.
Cuando los procesos de preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como la cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas convencionales, tal como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tales como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico, seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse utilizando una columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
ESQUEMA DE REACCIÓN GENERAL
Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse según los métodos de síntesis generales que se describen más adelante. Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. Los siguientes esquemas de reacción sólo pretenden representar ejemplos de la invención y no pretenden en modo alguno limitar la invención.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse según los procesos esbozados en el Esquema 1.
El Esquema 1 ilustra una ruta de síntesis que conduce a compuestos de Fórmula (I). Se hace reaccionar
azetidina (II) disponible en el mercado con ácido (III), en el que (III) se prepara según el procedimiento descrito por
Ingersoll, A.W. et al., Organic Synthesis 1932, XII, 40-2 sustituyendo el cloruro de benzoilo por
disponible en el mercado, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como EDCI/HOBt, PyBrop o DCC, en un
15 disolvente orgánico tal como THF, diclorometano o 1,2-dicloroetano, a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC, para producir la correspondiente amida (IV).
La amida (IV) se trata con un ácido tal como HCl 1N, H2SO4 1N o ácido trifluoroacético en un disolvente
orgánico tal como éter dietílico, THF, diclorometano o dioxano, a una temperatura en el intervalo comprendido entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC para producir la amina (V).
La amina (V) se hace reaccionar con una cetona adecuadamente sustituida (VI), en presencia de un
reactivo reductor tal como NaBH4, NaBH(CN)3 o NaBH(OAc)3, en una base orgánica tal como trietilamina,
dietilpropilamina o N-metilmorfolina con o sin tamices moleculares, en un disolvente orgánico tal como
25 diclorometano, 1,2-dicloroetano o THF, a una temperatura en el intervalo comprendido entre 0ºC y aproximadamente 25ºC, para producir la correspondiente azetidina (I).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse según los procesos esbozados en el Esquema 2.
en elqueRa es OH o Cl.
Se hace reaccionar azetidina (VII) disponible en el mercado con una cetona adecuadamente sustituida (VI), en presencia de un reactivo reductor tal como NaBH4, NaBH(CN)3 o NaBH(OAc)3, en una base orgánica tal como trietilamina, dietilpropilamina o N-metilmorfolina, con o sin tamices moleculares, en un disolvente orgánico tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano o THF a una temperatura en el intervalo comprendido entre 0ºC y aproximadamente
5 25ºC, para producir la correspondiente azetidina (VIII).
La azetidina (VIII) se trata con HCl 1N, H2SO4 1N o ácido trifluoroacético en un disolvente orgánico tal como éter dietílico, THF, dioxano o diclorometano, a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC, para producir la correspondiente amina (IX).
La amina (IX) se hace reaccionar con ácido (X), en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como EDCI/HOBt, PyBrop o DCC, en un disolvente orgánico tal como THF, diclorometano o 1,2-dicloroetano, a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC, para producir la correspondiente azetidina (XI).
15 La azetidina (XI) se trata con HCl 1N o H2SO4 o ácido trifluoroacético, en un disolvente orgánico tal como éter dietílico, THF o dioxano, a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC, para producir la correspondiente amina (XII).
La amina (XII) se hace reaccionar con ácido (XIII). Cuando Ra es OH, la reacción se realiza en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como EDCI/HOBt, PyBrop o DCC, en un disolvente orgánico tal como THF, diclorometano o 1,2-dicloroetano, a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC. Cuando Ra es Cl, la reacción se realiza en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, dietilpropilamina o N-metilmorfolina, en un disolvente orgánico tal como THF, diclorometano o
25 1,2-dicloroetano, a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC, para producir la correspondiente azetidina (I).
Los compuestos de Fórmula (I) pueden derivarse de la cetona (VI). La preparación de (VI) se esboza en el Esquema 3.
Se hace reaccionar haluro de arilo o alcano de arilo R1Z (donde R1 es según se define en la Fórmula (I)) disponible en el mercado, con cetona disponible en el mercado (XIV) en presencia de un agente organometálico tal como n-BuLi, i-PrMgBr o i-PrMgCl, en un disolvente orgánico tal como éter, THF o dioxano, a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 0ºC, para producir el correspondiente cetal (XV).
El cetal (XV) se trata con un ácido tal como HCl 1N o H2SO4 1N en un disolvente orgánico tal como acetona, acetonitrilo o THF, a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0ºC y 55 aproximadamente 25ºC, para producir la correspondiente cetona (VI).
Los compuestos de Fórmula (I) pueden derivarse de la cetona (XIX). La preparación de (XIX) se esboza en el Esquema 4.
aproximadamente 25ºC, para producir el correspondiente alqueno (XVII).
El alqueno (XVII) se trata con gas hidrógeno a presión de 5 psi a 50 psi catalizado mediante Pd/C al
5%-10%, en un disolvente orgánico tal como metanol, a una temperatura en el intervalo comprendido entre
aproximadamente 25ºC y aproximadamente 50ºC, para producir el correspondiente alcano (XVIII).
El alcano (XVIII) se trata con HCl 1N o H2SO4 1N, en un disolvente orgánico tal como acetona, acetonitrilo o
THF, a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC, para
producir la correspondiente cetona (XIX).
Como alternativa, el compuesto (XVII) puede prepararse según los procesos esbozados en el Esquema 5.
Se hace reaccionar ácido aril borónico disponible en el mercado (XX), (en el que R1 es como se ha definido en la Fórmula (I)) con triflato de vinilo (XXI), preparado según el procedimiento de Pearson, W. et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 9109-9122, en presencia de un catalizador tal como Pd(Ph3P)4, PdCl2(Ph3P)2 o PdCl2(dppf) y una base tal como K2CO3 o Na2CO3 2N, en un disolvente orgánico tal como tolueno, dioxano o THF, a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 80ºC y aproximadamente 120ºC, para producir el correspondiente alqueno (XVII).
Como alternativa, se hace reaccionar haluro de heteroarilo o arilo disponible en el mercado R1Z con éster
55 borónico de vinilo (XXII) preparado según Birch, A.M. et al., sol. int. PCT 2006, WO 2006064189, en presencia de un catalizador tal como Pd(Ph3P)4, PdCl2(Ph3P)2 o PdCl2(dppf) y una base tal como K2CO3 o Na2CO3 2N, en un disolvente orgánico tal como tolueno, dioxano o THF, a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 80ºC y aproximadamente 120ºC, para producir el correspondiente alqueno (XVII).
Los compuestos de Fórmula (I) pueden derivarse de la cetona (XXIII). La cetona (XXIII) puede prepararse según los procesos esbozados en el Esquema 6.
El cetal (XVI) se trata con un agente de fluoración tal como DAST o fluoruro de trifluorosulfonilo, en un disolvente orgánico tal como diclorometano, THF o dioxano, a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 0ºC, para producir el correspondiente fluoruro (XXIV). El fluoruro (XXIV) se trata con un ácido tal como HCl 1N o H2SO4 1N, en un disolvente orgánico tal como acetona, acetonitrilo o THF, a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC, para producir la
25 correspondiente cetona (XXIII).
Los compuestos de Fórmula (I) pueden derivarse de la cetona (XXV). La cetona (XXV) puede prepararse según los procesos esbozados en el Esquema 7.
Se hace reaccionar amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico disponible en el mercado con 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona disponible en el mercado en presencia de un agente de acoplamiento tal como Ti(OEt)4 o CuSO4, en un disolvente orgánico tal como diclorometano, THF o dioxano, a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 80ºC, para producir (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8iliden)-amida del ácido 2-metilpropano-2-sulfínico.
Se trata la (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-iliden)-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico con un agente
organometálico tal como R1MgBr o R1Li, en un disolvente orgánico tal como éter, THF o dioxano, a una temperatura
en el intervalo comprendido entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 25ºC, para producir la
55 correspondiente sulfonamida (XXVI).
Se trata sulfinamida (XXVI) con un ácido tal como HCl 1N o H2SO4 1N en un disolvente orgánico tal como
acetona, acetonitrilo o THF, a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 25ºC, para producir la correspondiente cetona (XXV).
Pueden prepararse compuestos de Fórmula (I) en los que R1 está unido con el anillo de ciclohexilo a través de N u O, según el proceso esbozado en el Esquema 8.
Se hace reaccionar R1 sustituido con NH u OH disponible en el mercado con tosilato de alquilo o mesilato
15 de alquilo (XXVII) en presencia de una base inorgánica tal como K2CO3, Cs2CO3 o NaH, en un disolvente orgánico tal como DMF o THF, a una temperatura en el intervalo comprendido entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 80ºC, para producir el correspondiente cetal (XVIII).
EJEMPLOS
Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse según los métodos de síntesis generales que se describen más adelante. Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. Los siguientes ejemplos sólo pretenden representar ejemplos de la invención y no pretenden en modo alguno limitar la invención.
Ejemplo 1: N-({1-[4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se trató una solución de 5-bromo-2-metoxi-piridina (Aldrich, 5,0 g, 26,6 mmol) en THF o éter (30 ml) a -78ºC, con n-BuLi (2,5 M en hexanos, 12 ml, 30 mmol) dejándola caer lentamente durante 10 min. Se agitó la reacción durante 20 minutos más a -78ºC. Se añadió gota a gota lentamente en la reacción una solución de 1,4dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (Aldrich, 4,37 g, 28 mmol) en THF (10 ml). Después de la adición, se agitó la reacción durante 2 horas más a -78ºC. A continuación, se interrumpió la reacción con agua y se calentó a temperatura
45 ambiente. Se eliminó a vacío el disolvente y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir un sólido amarillo, que a continuación se purificó mediante columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® (Teledyne Isco, Inc., Lincoln, NE) utilizando hexanos y acetato de etilo (de acetato de etilo al 10% a acetato de etilo al 100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,95 (m, 4H), 2,35 (s, br, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
Etapa B: 4-Hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexanona
Se trató 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol (4,00 g, 15,7 mmol), preparado como en la etapa anterior, con HCl 1N (~ 16 ml) en acetona (20 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se neutralizó con solución saturada de NaHCO3 y se eliminó el disolvente. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo, que se purificó mediante columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® utilizando hexanos y acetato de etilo (de acetato de etilo al 10% a acetato de etilo al 100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 4H), 2,91 (m, 2H), 2,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,22 (m, 4H).
Etapa C: 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohex-3-enona
Se trató 4-Hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexanona (preparada como en la etapa anterior, 750 mg, 3,40 mmol) en THF (5 ml), con reactivo de Burgess (Aldrich, 1,19 g, 5,0 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante 10 horas. Se eliminó a vacío el disolvente y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo, que a continuación se purificó mediante columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® utilizando hexanos y acetato de etilo (de acetato de etilo al 10% a acetato de etilo al 100%) para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,02 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,08 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
Etapa D: éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-trifluorometil-benzoilamino)acetilamino]-azetidina-1-carboxílico
Se trataron éster terc-butílico del ácido 3-amino-azetidina-1-carboxílico (AstaTech, 1,2 g, 6,97 mmol) y ácido (3-trifluorometil-benzoilamino)-acético (Bionet Building Blocks, 1,57 g, 6,36 mmol), con EDCI (Aldrich, 1,57 g, 6,36 mmol), HOBT (Aldrich, 1,22 g, 6,36 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo, y se purificó mediante columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® utilizando hexanos y acetato de etilo (de acetato de etilo al 10% a acetato de etilo al 100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,25 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
Etapa E: base libre de N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida, sal de HCl y TFA
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-trifluorometil-benzoilamino)acetilamino]-azetidina-1
carboxílico (7,5 g, 18,7 mmol), preparado como en la etapa anterior, en HCl 4N en dioxano (5 ml) y MeOH (20 ml) a
temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante otras 4 horas. Se eliminó el disolvente y se secó el residuo para
15 dar el compuesto del título como una sal de HCl (espuma amarilla).
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-[2-(3-trifluorometil-benzoilamino)acetilamino]-azetidina-1carboxílico (2,10 g, 5,24 mmol) en solución mixta de TFA y DCM 1:1 (10 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante 2 horas más. Se eliminó el disolvente y se secó el residuo para dar el compuesto del título como una sal de TFA que contenía TFA de más (aceite incoloro).
La base libre se obtuvo tratando la sal en MeOH con Na2CO3 sólido durante la noche. Se filtró el sólido y se
secó el residuo para dar el compuesto del título para la caracterización analítica. La sal de HCl o TFA se utilizó en
general para las reacciones posteriores.
25 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,15 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
Etapa F: N-({1-[4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-ciclohex-3-enil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se trató 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohex-3-enona (preparada como en la Etapa C, 1,02 g, 5,02 mmol) y sal
de HCl de N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida (preparada como en la etapa anterior, 2,54 g,
7,53 mmol) en DCM (15 ml), con TEA (2,80 ml, 20 mmol) durante 10 minutos seguido de NaBH(OAc)3 (Aldrich,
45 3,20 g, 15 mmol) durante otras 4 horas a temperatura ambiente. Se interrumpió la reacción con bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo 3 veces con un “cóctel” de cloroformo/IPA (~ 3:1, v/v). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto, que a continuación se purificó mediante un sistema CombiFlash® utilizando como eluyente acetato de etilo y NH3 7N en MeOH (de acetato de etilo puro a NH3 7N al 5% en MeOH en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como sólidos blancos.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,02 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 4,58 (m,1H), 4,20 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,30
55 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,28 (m, 1H).
Etapa G: N-({1-[4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se condujo N-({1-[4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-ciclohex-3-enil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida (preparada como en la etapa anterior, 500 mg, 1,02 mmol) de la etapa B en MeOH (40 ml) a través de un hidrogenador de flujo continuo H-Cube® (ThalesNano, Budapest, Hungría) en el modo de hidrógeno completo a temperatura ambiente utilizando un cartucho de Pd/C al 5%. La solución resultante se concentró y se purificó mediante columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® utilizando como eluyente acetato de etilo y NH3 7N en MeOH (de acetato de etilo puro a NH3 7N al 5% en MeOH en acetato de etilo) para producir los dos compuestos del título como sólidos blancos.
1a: isómero menos polar procedente de la columna de gel de sílice.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,25 (s, br, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,45 (m, 4H).
1b: isómero más polar procedente de la columna de gel de sílice, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,19 9d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,36 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
Ejemplo 2: N-({1-[4-(2-Metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Etapa A: 3-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-2-metoxi-piridina
A una mezcla de éster de 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-ilo del ácido trifluoro-metanosulfónico (preparado según JOC, 69, 3943, 2004, 1,27 g, 3,47 mmol) y ácido 2-metoxipiridina-3-borónico (Aldrich, 637 mg, 4,17 mmol) se añadieron tetraquistrifenilfosfina paladio (120 mg, 0,10 mmol), dioxano (10 ml) y carbonato sódico acuoso (4,00 ml, 8,00 mmol, 2N). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC en atmósfera de argón durante 16 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, MeOH/CH2Cl2 al 0%-10%) para proporcionar 3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)-2-metoxi-piridina como un aceite incoloro.1H RMN (CLOROFORMO-d) δ: 8,04 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,2, 4,9 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 3,99 -4,07 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 2,62 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 2,46 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 1,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
A una mezcla de 3-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-2-metoxi-piridina (preparada como en la etapa anterior, 211 mg, 0,854 mmol) en acetonitrilo, se añadió HCl acuoso (5 ml, 5 mmol, 1M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la HPLC indicó el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se vertió sobre solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, MeOH/CH2Cl2 al 0%-10%) para producir 4-(2-metoxi-piridin-3-il)-ciclohex-3-enona. LCMS (ESI, M/Z): 204 (MH+).
Etapa C: N-({1-[4-(2-Metoxi-piridin-3-il)-ciclohex-3-enil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la aminación reductora de 4-(2-metoxipiridin-3-il)-ciclohex-3-enona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil15 benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
1H RMN (CLOROFORMO-d) δ: 8,12 (s, 1H), 7,98 -8,07 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 -7,63 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,19 -7,26 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 7,2, 4,9 Hz, 1H), 5,76 -5,82 (m, 1H), 4,52 -4,64 (m, 1H), 4,19 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,86 -3,98 (m, 4H), 3,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,40 (d, J = 3,0 Hz, 4H), 1,76 1,98 (m, 2H), 1,41 (nada, 1H); LCMS (ESI, M/Z): 489 (MH+).
Etapa D: N-({1-[4-(2-Metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
35 Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de N-({1-[4-(2-metoxipiridin-3-il)-ciclohex-3-enil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1.1H RMN (CLOROFORMO-d) δ: 8,13 (s, 1H), 7,95 -8,06 (m, 2H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (br. s., 1H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,10 -7,22 (m, 1H), 6,76 -6,88 (m, 1H), 5,78 (br. s., 1H), 4,47 -4,66 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,55 -3,75 (m, 2H), 2,96 -3,10 (m, 2H), 1,06 -2,53 (series de m, 9H); LCMS (ESI, M/Z): 491 (MH+).
45 Ejemplo 3: N-({1-[4-(3-Hidroxi-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Etapa A: 2-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-piridin-3-ol
Se disolvieron en 1,4-dioxano (9 ml) 8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec7-eno (preparado como se describe en la sol. int. PCT WO2006064189, 0,292 g, 1,10 mmol), 2-yodo-3hidroxipiridina (Aldrich, 0,177 g, 0,801 mmol) y tetrakis (trifenilfosfino)paladio(0) (Aldrich, 0,048 g, 0,042 mmol), se trataron con Na2CO3 acuoso 2M (2,0 ml, 4,0 mmol), se burbujearon con argón durante unos pocos minutos, y se calentaron a 100ºC en un condensador de reflujo durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se 65 diluyó la reacción con agua (30 ml), se extrajo tres veces con diclorometano, la capa acuosa se acidificó hasta aproximadamente pH 7, se extrajo dos veces más con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar un aceite naranja. Este se purificó mediante cromatografía en capa fina sobre gel de sílice (EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,16 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J=8,1, 1,3 Hz, 0 H), 7,07 (dd, J=8,2, 4,7 Hz, 1 H), 5,95 -6,09 (m, 2 H), 4,03 (s, 4 H), 2,73 (dddd, J=6,4, 4,4, 2,2, 2,0 Hz, 2 H), 2,49 (d, J=2,8 Hz, 2 H), 1,96 (t, J=6,6 Hz, 2 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C13H15NO3: 233; encontrado: 234 (M+H).
Etapa B: 2-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-ol
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-piridin-3-ol (preparado como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la 25 Etapa G del Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-d3) δ 8,05 (dd, J=4,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J=8,1, 4,5 Hz, 1 H), 3,86 -3,99 (m, 4 H), 3,12 (tt, J=11,7, 3,7 Hz, 1 H), 1,72 -1,94 (m, 6 H), 1,60 -1,72 (m, 2 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C13H17NO3: 235; encontrado: 236 (M+H).
Etapa C: 4-(3-hidroxi-piridin-2-il)-ciclohexanona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de 2-(1,4-dioxa45 espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-ol (preparado como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2.
1H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-d3) δ 7,94 (dd, J=4,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,28 (br. s., 1 H), 7,07 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J=8,1, 4,5 Hz, 1 H), 3,46 (tt, J=11,2, 3,7 Hz, 1 H), 2,34 -2,52 (m, 2 H), 2,22 -2,34 (m, 2 H), 1,99 -2,07 (m, 2 H), 1,88 -1,99 (m, 2 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C11H13NO2: 191; encontrado: 192 (M+H).
Etapa D: N-({1-[4-(3-Hidroxi-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 4-(3hidroxi-piridin-2-il)-ciclohexanona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-365 trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-d3) δ 7,95 (s, 1 H), 7,89 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=4,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,42 -7,52 (m, 1 H), 7,33 (br. s., 1 H), 6,89 (dd, J=8,1, 1,3 Hz, 1 H), 6,83 (br. s., 1 H), 6,78 (dd, J=8,0, 4,7 Hz, 1 H), 4,18 (m, J=6,9, 6,9, 6,9, 6,9, 6,8 Hz, 1 H), 3,75 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 3,42 (t, J=6,8 Hz, 2 H), 2,82 2,89 (m, 1 H), 2,61 -2,74 (m, 2 H), 2,18 (br. s., 1 H), 1,51 (br. s., 2 H), 1,15 -1,38 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C24H27N4O3F3: 476; encontrado: 477 (M+H).
Etapa E: sal hemisuccinato de N-({1-[4-(3-Hidroxi-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se disolvieron en 2-propanol el producto de la etapa anterior (0,556 g, 1,17 mmol) y ácido succínico (0,069 g, 0,585 mmol), se concentraron a sequedad a vacío, se disolvieron en acetonitrilo/agua (100 ml), se enfriaron a -78ºC (hielo seco/acetona) hasta quedar bien congelados, y se liofilizaron en un liofilizador durante 18 horas, lo que dio el compuesto del título como un polvo esponjoso, blanco y amorfo (672 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,63 (br. s., 1 H), 9,02 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,19 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,88 -7,97 (m, 2 H), 7,75 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J=8,0, 4,7 Hz, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 3,88 (d, J=6,1 Hz, 2 H), 3,77 (spt, J=6,1 Hz, 0,5 H [2-PrOH]), 3,55 (t, J=6,8 Hz, 2 H), 3,02 (m, 1 H), 2,86 (br. s., 2 H), 2,31 -2,42 (m, 3 H), 1,79 -1,96 (m, 2 H), 1,67 (m, 2 H), 1,29 -1,51 (m, 4 H), 1,04 (d, J=6,1 Hz, 3 H [2-PrOH]). ESI-MS (m/z): Calcd. para C24H27N4O3F3: 476; encontrado: 477 (M+H).
Ejemplo 4: sal hemisuccinato de N-({1-[4-(5-Hidroxi-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 3: Etapas A-E a partir de 2-bromo-5hidroxipiridina (Aldrich) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,54 (br. s., 1 H), 9,00 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,18 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J=2,7, 0,6 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,74 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 6,98 -7,08 (m, 2 H), 4,28 (sxt, J=7,0 Hz, 1 H), 3,88 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 3,53 (t, J=6,7 Hz, 2 H), 2,76 -2,91 (m, 2 H), 2,54 -2,61 (m, 1 H), 2,39 (s, 2 H), 2,31 -2,37 (m, 1 H), 1,72 -1,90 (m, 2 H), 1,53 -1,67 (m, 2 H), 1,33 -1,50 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C24H27N4O3F3: 476; encontrado: 477 (M+H).
Ejemplo 5: N-({1-[4-(5-Hidroxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 3: Etapas A-D a partir de 5-bromo-3hidroxipiridina (Aldrich) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,22 (s, 1 H), 8,15 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,70 (t, *J=7,8 Hz, 1 H), 7,17 (t, J=2,3 Hz, 1 H), 7,10 (t, J=2,1 Hz, 1 H), 4,52 (quin, J=7,2 Hz, 1 H),
4,04 (s, 2 H), 3,55 -3,67 (m, 1 H), 2,47 -2,57 (m, 1 H), 2,00 -2,11 (m, 2 H), 1,71 -1,93 (m, 4 H), 1,48 -1,65 (m, 4 H), 1,33 -1,48 (m, 2 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C24H27N4O3F3: 476; encontrado: 477 (M+H).
Ejemplo 6: N-({1-[4-(3-Hidroxi-6-metil-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
25 Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 2: Etapas A-D a partir de 5-bromo-3hidroxipiridina (Ryan Scientific) como un sólido dorado.1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 8,19 (s, 1 H), 8,11 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,59 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,39 (br. s., 1 H), 7,05 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 4,73 (s, 3 H), 4,25 (d, J=5,1 Hz, 2 H), 3,71 (m, 4 H), 2,39 -2,45 (m, 2 H), 1,96 -2,08 (m, 2 H), 1,81 (m, 2 H), 1,51 -1,76 (m, 5 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C25H29N4O3F3: 490; encontrado: 491 (M+H).
Ejemplo 7: N-({1-[4-(2-Metoxi-piridin-4-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 3: Etapas A-D a partir de 4-yodo-2metoxipiridina (Aldrich) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 8,15 (s, 1 H), 8,00 -8,08 (m, 2 H), 7,77 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,58 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,44 (br. s., 1 H), 6,82 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 4,50 -4,66 (m, 1 H), 4,19 (d, J=5,1 Hz, 2 H), 3,87 -3,96 (m, 4 H), 3,63 -3,82 (m, 2 H), 2,41 -2,51 (m, 1 H), 1,79 -1,97 (m, 3 H), 1,70 (m, 2 H), 1,36 -1,63 (m, 5 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C25H29N4O3F3: 490; encontrado: 491 (M+H).
Ejemplo 8: N-({1-[4-(3-Metoxi-piridin-4-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 3: Etapas A-D partir de 4-bromo-3metoxipiridina (Aldrich) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 8,22 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,02 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,58 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,42 (t, J=4,5 Hz, 1 H), 7,14 -7,22 (m, 2 H), 4,56 (sxt, J=6,6 Hz, 1 H), 4,14 -4,21 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,60 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 2,84 -3,04 (m, 3 H), 2,30 -2,37 (m, 1 H), 1,88 (m, 3 H), 1,64 -1,77 (m, 3 H), 1,47 -1,54 (m, 2 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C25H29N4O3F3: 490; encontrado: 491 (M+H).
Ejemplo 9: N-({1-[4-(3-Hidroxi-piridin-4-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se disolvió N-({1-[4-(3-Metoxi-piridin-4-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
25 (0,101 g, 0,206 mmol, preparada como en el Ejemplo 8), en diclorometano anhidro (10 ml) en atmósfera de Ar, se trató con 0,83 N de tribromuro de boro en diclorometano (Aldrich, 2,00 ml, 1,66 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de interrumpirla con NaHCO3 acuoso saturado, se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y se extrajo tres veces con 3:1 EtOAc/2-propanol. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío dando una goma dorada que se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina sobre gel de sílice (MeOH al 15% en CH2Cl2, 0,6 N en amoníaco), dando el compuesto de título como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,65 (s, 1 H), 9,01 (t, J=5,9 Hz, 1 H), 8,39 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,18 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,89 -7,99 (m, 2 H), 7,74 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 4,28 (sxt, J=7,0
35 Hz, 1 H), 3,88 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 3,51 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,70 -2,89 (m, 3 H), 2,26 -2,38 (m, 1 H), 1,58 -1,76 (m, 4 H), 1,31 -1,50 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C24H27N4O3F3: 476; encontrado: 477 (M+H).
Ejemplo 10: N-({1-[4-(2-Hidroxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamina
Etapa A: 2-benciloxi-3-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-piridina
Se preparó el compuesto del título como se describe en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de 2-benciloxi-355 bromo-piridina (Alfa Aesar) como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 324 (MH+).
Etapa B: 3-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-2-ol
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 2-benciloxi-3-(1,4dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-piridina (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1. LCMS (ESI, m/z): 236 (MH+).
Etapa C: 4-(2-hidroxi-piridin-3-il)-ciclohexanona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de 3-(1,4-dioxa
espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-2-ol (preparado como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa
B del Ejemplo 2.
LCMS (ESI, m/z): 192 (MH+).
25 Etapa D: N-({1-[4-(2-Hidroxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 4-(2hidroxi-piridin-3-il)-ciclohexanona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1. LCMS (ESI, m/z): 477 (MH+).
Ejemplo 11: N-({1-[4-(4-Hidroxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de 4-hidroxi-3bromo-piridina (SynChem) como un sólido blanco.1H RMN (CLOROFORMO-d) δ: 7,89 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 6,76 -6,90 (m, 1H), 5,89 -6,04 (m, 1H), 3,99 (s, 4H), 2,55 -2,72 (m, 2H), 2,42 (br. s., 2H), 1,87 (s, 2H). LCMS (ESI, M/Z): 234 (MH+).
Etapa B: 3-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-4-ol
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 3-(1,4-dioxa
espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-piridin-4-ol (preparado como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la
Etapa G del Ejemplo 1.
15 1HRMN(CLOROFORMO-d) δ: 7,81 -7,94 (m, 2H), 6,98 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,88 -4,04 (m, 4H), 2,92 -3,10 (m, 1H), 1,80 -2,02 (m, 4H), 1,52 -1,80 (m, 4H). LCMS (ESI, M/Z): 236 (MH+).
Etapa C: 4-(4-hidroxi-piridin-3-il)-ciclohexanona
25 Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de 3-(1,4-dioxa
espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-4-ol (preparado como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa
B del Ejemplo 2.
35 LCMS (ESI, m/z): 192 (MH+).
Etapa D: N-({1-[4-(4-Hidroxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la aminación reductora de 4-(4-hidroxipiridin-3-il)-ciclohexanona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil55 benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1. LCMS (ESI, m/z): 477 (MH+).
Ejemplo 12: N-({1-[4-(4-Hidroxi-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Etapa A: 2-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-piridin-4-ol
Se preparó el compuesto del título como se describe en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de 2-bromopiridin-4-ol (SynChem) como un sólido blanco.
1H RMN (CLOROFORMO-d) δ: 8,05 -8,14 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,97 -7,06 (m, 1H), 6,54 -6,69 (m, 1H), 3,99 (s, 4H), 2,83 -2,95 (m, 1H), 2,58 -2,69 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 1,90 (s, 2H). LCMS (ESI, M/Z): 234 (MH+).
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-piridin-4-ol (preparado como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la 35 Etapa G del Ejemplo 1.
1H RMN (CLOROFORMO-d) δ: 8,07 -8,16 (m, 1H), 7,07 (nada, 2H), 3,50 (s, 4H), 2,82 -3,01 (m, 0H), 1,94 -2,04 (m, 2H), 1,84 (s, 4H), 1,57 -1,76 (m, 2H). LCMS (ESI, M/Z): 236 (MH+).
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de 2-(1,4dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-piridin-4-ol (preparado como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la 55 Etapa B del Ejemplo 2.
1H RMN(CLOROFORMO-d) δ: 8,34 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 5,8, 2,3 Hz, 1H), 2,66 2,81 (m, 1H), 1,60 -2,04 (series de m, 8H). LCMS (ESI, M/Z): 192 (MH+).
Etapa D: N-({1-[4-(4-Hidroxi-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la aminación reductora de 4-(4-hidroxi15 piridin-2-il)-ciclohexanona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometilbenzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (ESI, m/z): 477 (MH+).
Ejemplo 13: N-({1-[4-(5-acetilamino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
35 Se disolvió 6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-ilamina (0,158 g, 0,675 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 3: Etapas A-B a partir de 5-amino-2-bromopiridina, Aldrich), en diclorometano anhidro (10 ml), se trató con anhídrido acético (Aldrich, 0,080 ml, 0,846 mmol), y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de Ar durante 18 h. Se interrumpió la reacción con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo tres veces con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el filtrado se concentró a vacío dando el compuesto del título como un sólido de color claro.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 8,41 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,42 (br. s., 1 H), 7,17 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 3,98 (s, 4 H), 2,74 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,91 -2,00 (m, 2 H), 1,77 -1,91 (m, 4 H), 1,63 1,77 (m, 2 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C15H20N2O3: 276; encontrado: 277 (M+H).
Etapa B: N-({1-[4-(5-acetilamino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 3: Etapas C-D a partir de N-[6-(1,4dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]acetamida (preparada como en la etapa anterior) para dar un sólido amarillo 65 claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,07 (s, 1 H), 9,03 (t, J=5,9 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,19 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,86 -7,98 (m, 2 H), 7,75 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 4,21 -4,34 (m, 1 H), 3,88 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 3,49 -3,62 (m, 2 H), 2,83 (br. s., 1 H), 2,56 -2,69 (m, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 1,77 -1,93 (m, 2 H), 1,62 (m, 2 H), 1,35 -1,56 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C26H30N5O3F3: 517; encontrado: 518 (M+H).
Ejemplo 14: N-({1-[4-(5-bis-{metanosulfonil}-amino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Etapa A: N-[6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-metanosutlfonamida y N-[6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)piridin-3-il]-bis-(metanosulfonil)-amida
Se disolvió 6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-ilamina (0,158 g, 0,675 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 2: Etapas A-B a partir de 5-amino-2-bromopiridina), en diclorometano anhidro (10 ml), se trató con trietilamina (0,20 ml, 1,43 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (Aldrich, 0,065 ml, 0,837 mmol), y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de Ar durante 2 d. La reacción se concentró a sequedad a vacío y se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina sobre gel de sílice (1:1 EtOAc:CH2Cl2) dando la mono-sulfonamida de migración lenta en forma de agujas blancas y la bis-sulfonamida de migración rápida en forma de polvo blanco amorfo.
N-[6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-metanosulfonamida ESI-MS (m/z): Calc. para C14H20N2O4S: 312; encontrado: 313 (M+H). N-[6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-bis-(metanosulfonil)-amida ESI-MS (m/z): Calc. para OC15H22N2O6S2: 390; encontrado: 391 (M+H).
Etapa B: N({1-[4-(5-bis-{Metanosulfonil}-amino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 3: Etapas C-D a partir de N-[6-(1,4dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-bis-(metanosulfonil)-amida (preparada como en la etapa anterior) y se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina sobre gel de sílice (MeOH al 15% en CH2Cl2) dando un sólido de color amarillo-naranja.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,01 (t, J=5,9 Hz, 1 H), 8,59 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,39 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,18 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J=8,3, 2,5 Hz, 1 H), 7,74 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 4,27 (m, 1 H), 3,88 (d, J=6,1 Hz, 2 H), 3,56 (s, 6 H), 3,49 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 2,77 (m, 3 H), 2,31 (br. s., 1 H), 1,83 -1,97 (m, 2 H), 1,58 -1,69 (m, 2 H), 1,39 -1,58 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C26H32N5O6F3S2: 631; encontrado: 632 (M+H).
Ejemplo 15: N-({1-[4-(5-Metanosulfonil-amino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 3: Etapas C-D a partir de N-[6-(1,4dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)piridin-3-il]-metanosulfonamida (como se ha descrito en el Ejemplo 14, Etapa A) y se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina sobre gel de sílice (MeOH al 15% en CH2Cl2) dando un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,81 (br. s., 1 H), 9,02 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 8,39 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 8,32 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,18 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,74 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J=8,5, 2,7
25 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 4,27 (sxt, J=7,1 Hz, 1 H), 3,88 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 3,50 (t, J=6,7 Hz, 2 H), 3,01 (s, 3 H), 2,78 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 2,56 -2,70 (m, 1 H), 2,30 (br. s., 1 H), 1,75 -1,93 (m, 2 H), 1,55 -1,68 (m, 2 H), 1,35 1,55 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C25H30N5O4F3S: 553; encontrado: 554 (M+H).
Ejemplo 16: N-[(1-{4-[5-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-piridin-2-il]-ciclohexil}-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil]-3trifluorometil-benzamida
Etapa A: N-[6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida
45 Se disolvió 6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-ilamina (0,148 g, 0,632 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 3: Etapas A-B a partir de 5-amino-2-bromopiridina), en diclorometano anhidro (10 ml) en atmósfera de Ar, se trató con anhídrido trifluoroacético (Aldrich, 0,100 ml, 0,720 mmol), y se agitó a 50ºC en un condensador de reflujo durante 3 d.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el filtrado se concentró a vacío dando el compuesto del título como un sólido amarillo claro.
55 ESI-MS (m/z): Calc. para C15H17N2O3F3: 330; encontrado: 331 (M+H)
Etapa B: N-[(1-{4-[5-(2,2,2-Trifluoro-acetilamino)-piridin-2-il]-ciclohexil}-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil]-3-trifluorometilbenzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 3: Etapas C-D a partir de N-[6-(1,4dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida (preparada como en la etapa anterior) y se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina sobre gel de sílice (3:2:1 MeCN:CH2Cl2:MeOH), dando un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 11,45 (br. s., 1 H), 9,07 (m, 1 H), 8,72 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 8,45 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,20 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,98 (dt, J=8,5, 2,9 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 3,83 -3,94 (m, 3 H), 2,58 -2,79 (m, 1 H), 1,82 -2,01 (m, 3 H), 1,39 -1,74 (m, 5 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C26H27N5O3F6: 571; encontrado: 572 (M+H).
Ejemplo 17: N-[(1-{4-[3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-piridin-2-il]-ciclohexil}-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil]-3trifluorometil-benzamida
Etapa A: N-[2-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-2,2,2,2-trifluoro-acetamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 3: Etapas A-B, y el Ejemplo 16: Etapa A, a partir de 3-amino-2-bromopiridina (Aldrich) como un sólido blanco.
ESI-MS (m/z): Calc. para C15H17N2O3F3: 330; encontrado: 331 (M+H)
Etapa B: N-[(1-{4-[3-(2,2,2-Trifluoro-acetilamino)-piridin-2-il]-ciclohexil}-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil]-3-trifluorometilbenzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 3: Etapas C-D a partir de N-[2-(1,4dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida (preparada como en la etapa anterior) y se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina sobre gel de sílice (3:2:1 MeCN:CH2Cl2:MeOH), dando un sólido de color melocotón claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,21 (br. s., 1 H), 9,08 (br. s., 1 H), 8,50 -8,55 (m, 1 H), 8,39 -8,50 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,20 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=6,9, 5,2 Hz, 1 H), 4,20 -4,55 (m, 1 H), 3,89 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 2,83 (m, 1 H), 1,65 -1,98 (m, 4 H), 1,16 -1,64 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C26H27N5O3F6: 571; encontrado: 572 (M+H).
Ejemplo 18: N-({1-[4-(3-acetilamino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 2: Etapas A-B, y el Ejemplo 13: Etapa A, a partir de 3-amino-2-bromopiridina (Aldrich) como un sólido blanco.
ESI-MS (m/z): Calc. para C15H20N2O3: 276; encontrado: 277 (M+H)
Etapa B: N-({1-[4-(3-Acetilamino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 3: Etapas C-D a partir de N-[2-(1,4dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-acetamida (preparada como en la etapa anterior) y se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina sobre gel de sílice (MeOH al 15% en CH2Cl2) dando un sólido de color claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,49 (s, 1 H), 9,03 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J=4,5, 1,3 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,19 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=8,0, 4,7 Hz, 1 H), 4,18 -4,38 (m, 1 H), 3,89 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 3,42 -3,59 (m, 2 H), 2,94 (t, J=11,5 Hz, 1 H), 2,66 -2,88 (m, 2 H), 2,22 -2,41 (m, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 1,90 (m, 2 H), 1,57 -1,75 (m, 2 H), 1,33 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C26H30N5O3F3: 517; encontrado: 518 (M+H).
Ejemplo 19: N-({1-[4-(3-Metanosulfonilamino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Etapa A: N-[2-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-metanosulfonamida
Se disolvió 2-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-ilamina (0,141 g, 0,603 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 3: Etapas A-B a partir de 3-amino-2-bromopiridina), en diclorometano anhidro (10 ml) en atmósfera de Ar, se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,155 ml, 1,48 mmol), unas gotas de piridina anhidra, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se interrumpió la reacción con NaHO3 acuoso saturado, la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el filtrado se concentró a vacío dando el compuesto del título como un sólido amarillo muy higroscópico.
ESI-MS (m/z): Calc. para C14H20N2O4S: 312; encontrado: 313 (M+H)
Etapa B: N-({1-[4-(3-Metanosulfonilamino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 3: Etapas C-D a partir de N-[2-(1,4dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-metanosulfonamida (preparada como en la etapa anterior) como un sólido de color claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,03 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J=4,7, 1,6 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1 H), 8,19 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J=8,0, 4,7 Hz, 1 H), 4,29 (sxt, J=6,8 Hz, 1 H), 3,89 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 3,16 (m, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 2,82 (m, 2 H), 2,26 -2,41 (m, 1 H), 1,83 -2,00 (m, 2 H), 1,59 -1,73 (m, 2 H), 1,37 -1,51 (m, 2 H), 1,33 (m, 2 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C25H30N5O4F3S: 553; encontrado: 554 (M+H).
Ejemplo 20: N-({1-[4-(3-Amino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se disolvió N-[(1-{4-[3-(2,2,2-Trifluoro-acetilamino)-piridin-2-il]-ciclohexil}-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil]-3trifluorometil-benzamida (0,042 g, 0,073 mmol, preparada como en el Ejemplo 17: Etapa B), en metanol (3 ml), se trató con una solución de carbonato potásico en polvo (1,103, 0,730 mmol) en agua (3 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 5 d, a continuación se calentó a 70ºC en un condensador de reflujo durante 18 h. Después de eliminar el metanol a vacío, se diluyó la reacción con agua y se extrajo tres veces con 3:1 EtOAc/2-PrOH. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el filtrado se concentró a vacío dando el compuesto del título como un sólido de color beige.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,22 (s, 1 H), 8,15 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,69 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J=8,0, 4,7 Hz, 1 H), 4,44 (quin, J=6,7 Hz, 1 H), 4,05 (s, 2 H), 3,64 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 2,92 -3,04 (m, 2 H), 2,84 (tt, J=10,8, 3,6 Hz, 1 H), 2,37 -2,51 (m, 1 H), 1,92 -2,08 (m, 2 H), 1,78 (m, 2 H), 1,47 -1,65 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C24H28N5O2F3: 475; encontrado: 476 (M+H).
Ejemplo 21: N-({1-[4-(5-Amino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 3: Etapas A-D a partir de 5-amino-2bromopiridina (Aldrich) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,11 (br. s., 1 H), 8,47 -8,75 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,21 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,00 (br. s., 1 H), 6,87 (dd, J=8,2, 2,7 Hz, 1 H), 5,04 (br. s., 2 H), 4,31 -4,56 (m, 1 H), 3,97 -4,23 (m, 1 H), 3,90 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 2,54 -2,62 (m, 1 H), 1,89 (m, 2 H), 1,35 -1,75 (m, 6 H). ESI-MS (m/z): Calcd. para C24H28N5O2F3: 475; encontrado: 476 (M+H).
Ejemplo 22: N-({1-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Etapa A: 6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-piridin-2-ilamina
Se preparó el compuesto del título como se describe en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de 6-bromopiridin-2-ilamina (Aldrich) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,72 9d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,31 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,32 (s, br, 1H), 4,02 9s, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,41 (s, 2H), 1,95 (t, J = 5,8 Hz, 2H).
Etapa B: 6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-2-ilamina
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 6-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-piridin-2-ilamina (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1.
ESI-MS (m/z): Calc. para C13H18N2O2, 234; encontrado: 235 (M+H).
Etapa C: 4-(6-amino-piridin-2-il)-ciclohexanona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de 6-(1,4dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-piridin-2-ilamina (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2.
ESI-MS (m/z): Calc. para C11H14N2O, 190; encontrado: 191 (M+H).
Etapa D: N-({1-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 4-(6amino-piridin-2-il)-ciclohexanona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
22a: isómero menos polar procedente de la columna de gel de sílice, 1H RMN (MeOH) δ: 8,24 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,66 7,74 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 7,5, 5,2 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,70 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,51 -2,68 (m, 1H), 2,45 (br. s., 1H), 1,70 -1,86 (m, 4H), 1,52 -1,69 (m, 4H).
22b: isómero más polar procedente de la columna de gel de sílice, 1H RMN (MeOH) δ: 8,24 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 -7,80 (m, 1H), 7,67 -7,75 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,61 -6,74 (m, 1H), 4,52 (quin, J = 7,3 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,65 -3,76 (m, 2H), 2,95 3,00 (m, 1H), 2,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,50 -2,62 (m, 1H), 1,71 -1,87 (m, 4H), 1,54 -1,68 (m, 4H)
Ejemplo 23: N-({1-[4-(6-metilamino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Etapa A: [6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)piridin-2-il]-metil-amina
Se trató 6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-piridin-2-ilamina (preparada como en el Ejemplo 22, Etapa A, 2,5 g, 10,8 mmol) en DMF (10 ml), con NaH (Aldrich, 95%, 550 mg, 21,6 mmol) a 0ºC. Se agitó la reacción durante 20 minutos y se añadió lentamente MeI (Aldrich, 810 µl, 12 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió MeOH (~ 1 ml) para inactivar el NaH de más. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo, que a continuación se purificó mediante columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® utilizando hexanos y acetato de etilo (de acetato de etilo al 10% a acetato de etilo al 100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,22 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,42 (s, br, 1H), 4,02 (s, 4H), 2,98 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,72 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 2,50 (s, 2H), 1,92 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
Etapa B: [6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)piridin-2-il]-metil-amina
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de [6-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-piridin-2-il]-metil-amina (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1.
ESI-MS (m/z): Calc. para C14H20N2O2, 248; encontrado: 249 (M+H).
Etapa C: 4-(6-metilamino-piridin-2-il)-ciclohexanona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de [6-(1,4dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-piridin-2-il]-metil-amina (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2.
ESI-MS (m/z): Calc. para C12H16N2O, 204; encontrado: 205 (M+H).
Etapa D: N({1-[4-(6-Metilamino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 4-(6metilamino-piridin-2-il)-ciclohexanona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
23a: isómero menos polar procedente de la columna de gel de sílice, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, br, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,21 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 2,70 (s, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (4H).
23b: isómero más polar procedente de la columna de gel de sílice, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,85 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,21 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 2,60 (s, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,35 (4H).
Ejemplo 24: N-[(1-{4-[6-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-piridin-2-il]-ciclohexil}-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil]-3trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la trifluoroacetilación de N-({1-[4-(6amino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 16.
1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,65 (m, 4H).
Ejemplo 25: N-({1-[4-(6-Cianoamino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se trató una solución de N-({1-[4-(6-amino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida (120 mg, 0,25 mmol) en DMF (2 ml), con NaH (95%, 10 mg, 0,40 mmol) a 0ºC. Se agitó la reacción durante 20 minutos y se añadió lentamente BrCN (Aldrich, 32 mg, 0,30 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió MeOH (~ 0,2 ml) a NaH de más inactivado. La solución de reacción se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo con un “cóctel” de cloroformo/IPA (3:1 v/v). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo, que se purificó mediante columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® utilizando como eluyente acetato de etilo y NH3 7N en MeOH (de acetato de etilo puro a NH3 7N al 5% en MeOH en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, br, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,72 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,00 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,91 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,60 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,70 (m, 4H).
Ejemplo 26: N-({1-[4-(6-Metanosulfonilamino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la mesilación de N-({1-[4-(6-aminopiridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 19.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,79 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,65 (m, 4H).
Ejemplo 27: N-({1-[4-(4-Amino-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Etapa A: 3-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)piridin-4-ilamina
Se preparó el compuesto del título como se describe en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de 3-bromopiridin-4-ilamina (Aldrich) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,25 (s, br, 1H), 4,02 (s, 4H), 2,45 (m, 4H), 1,90 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-piridin-4-ilamina (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1.
ESI-MS (m/z): Calc. para C13H18N2O2, 234; encontrado: 235 (M+H).
Etapa C: 4-(4-amino-piridin-3-il)-ciclohexanona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de 3-(1,4dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-piridin-4-ilamina (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2.
ESI-MS (m/z): Calc. para C11H14N2O, 190; encontrado: 191, (M+H).
Etapa D: N-({1-[4-(4-Amino-piridin-3-il)-ciclohexil]azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 4-(4amino-piridin-3-il)-ciclohexanona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
27a: isómero menos polar procedente de la columna de gel de sílice, 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,12 (s, 1H), 8,06 (d, J = 6,5 Hz, 1H),8,02 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (m, 4H). 27b: isómero más polar procedente de la columna de gel de sílice, 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,21 (s, 1H), 8,18 9d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,02 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,24 (m, 2H).
Ejemplo 28: N-({1-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-4-fluoro-3-trifluorometilbenzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 4-(6amino-piridin-2-il)-ciclohexanona (preparada como en el Ejemplo 22, Etapa C) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-4fluoro-3-trifluorometil-benzamida (síntesis análoga siguiendo el procedimiento descrito en Organic Synthesis XII, 402, 1932) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
1H RMN (MeOH) δ: 8,17 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,35 -2,46 (m, 1H), 2,20 -2,34 (m, 1H), 1,70 -1,85 (m, 2H), 1,61 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 1,46 -1,55 (m, 2H), 1,34 -1,46 (m, 2H).
Ejemplo 29: N-({1-[4-(4-metilamino-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida y N-({1-[4-(4-Dimetilamino-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la metilación inducida por NaH de N-({1-[4-(4-amino-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida (preparada como en el Ejemplo 27) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 23.
29a: fracción más polar procedente de la columna de gel de sílice, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06 (d, J = 6,5 Hz, 2H),8,02 (s, 1H), 7,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,59 (m, J = 6,6 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,65 (s, br, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,30 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (m, 4H). 29b: fracción menos polar procedente de la columna de gel de sílice, ESI-MS (m/z): Calc. para C26H32F3N5O2, 503; encontrado: 504 (M+H).
Ejemplo 30: N-({1-[4-(6-Amino-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Etapa A: 5-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-piridin-2-ilamina
Se preparó el compuesto del título como se describe en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de 5-bromopiridin-2-ilamina (Aldrich) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,86 (m, 1H), 4,55 (s, br, 2H), 4,02 (s, 4H), 2,59 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 2,42 (s, 2H), 1,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
Etapa B: 5-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-2-ilamina
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 5-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-piridin-2-ilamina (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1. ESI-MS (m/z): Calc. para C13H18N2O2, 234; encontrado: 235 (M+H).
Etapa C: 4-(6-amino-piridin-3-il)-ciclohexanona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de 5-(1,4dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-piridin-2-ilamina (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2. ESI-MS (m/z): Calc. para C13H18N2O2, 234; encontrado: 235 (M+H).
Etapa D: N-({1-[4-(6-Amino-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 4-(6amino-piridin-3-il)-ciclohexanona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
30a: isómero menos polar procedente de la columna de gel de sílice, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,05 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,73 (m, 4H), 1,35 (m, 4H).
30b: isómero más polar procedente de la columna de gel de sílice, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,78 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,15 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,60 (m, J = 6,5 Hz, 2H), 3,20 (m, J = 6,1 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,64 (m, 2H).
Ejemplo 31: N-({1-[4-(2-Amino-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3: Etapas A-D a partir de 3-bromo-piridin-2-ilamina (Lancaster) como un sólido amarillo.
31a: isómero menos polar, 1H RMN (MeOH) δ: 8,24 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,50 (quin, J = 7,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,68 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 -2,62 (m, 1H), 2,42 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 1,84 -1,98 (m, 2H), 1,68 -1,81 (m, 2H), 1,49 -1,68 (m, 4H). 31b: isómero más polar, 1H RMN (MeOH) δ: 8,24 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 -2,60 (m, 1H), 2,42 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 1,83 -1,99 (m, 2H), 1,72 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,63 (br. s., 2H), 1,44 -1,60 (m, 2H).
Ejemplo 32: N-({1-[4-(5-Amino-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3: Etapas A-D a partir de 5-bromo-piridin-3-ilamina (Aldrich) como un sólido amarillo.
1H RMN (MeOH) δ: 8,24 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 -7,77 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 4,38 -4,57 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,62 -3,76 (m, 2H), 3,03 (br s, 2H), 2,95 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,38 -2,47 (m, 2H), 1,79 -1,92 (m, 2H), 1,74 (br. s., 2H), 1,50 -1,67 (m, 4H).
Ejemplo 33: N-({1-[4-(4-Amino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3: Etapas A-D a partir de 2-bromo-piridin-4-ilamina (Aldrich) como un sólido amarillo.
1H RMN (MeOH) δ: 8,24 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,66 7,77 (m, 2H), 7,05 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,43 -4,59 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,92 (br. s., 2H), 3,74 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,96 -3,08 (m, 1H), 2,46 -2,59 (m, 1H), 1,85 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,46 -1,67 (m, 4H).
Ejemplo 34: N-({1-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-fluoro-5-trifluorometilbenzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 4-(6amino-piridin-2-il)-ciclohexanona (preparada como en el Ejemplo 22, Etapa C) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-5fluoro-3-trifluorometil-benzamida (síntesis análoga siguiendo el procedimiento descrito en Organic Synthesis XII, 402, 1932) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
1H RMN (MeOH) δ: 7,97 (br. s., 1H), 7,82 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 -7,34 (m, 1H), 6,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,23 -4,46 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,54 -3,69 (m, 2H), 2,74 -2,89 (m, 2H), 2,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,18 (s, 1H), 2,12 (br. s., 2H), 1,87 (br. s., 2H), 1,82 (br. s., 4H).
Ejemplo 35: N-{[1-(4-pirazin-2-il-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamoil]-metil}-3-trifluorometil-benzamida
Etapa A: 2-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)pirazina
Se preparó el compuesto del título como se describe en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de 2-yodo-pirazina (Aldrich) como un sólido blanco.
ESI-MS (m/z): Calc. para C12H14N2O2, 218; encontrado: 219 (M+H).
Etapa B: 2-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)pirazina
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-pirazina (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1.
ESI-MS (m/z): Calc. para C12H16N2O2, 220; encontrado: 221 (M+H).
Etapa C: 4-Pirazin-2-il-ciclohexanona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de 2-(1,4dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-pirazina (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en Etapa B del Ejemplo 2.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 2,15 (m, 2H).
Etapa D: N-{[1-(4-Pirazin-2-il-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamoil]-metil}-3-trifluorometil-benzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 4pirazin-2-il-ciclohexanona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometilbenzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
35a: isómero menos polar, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (s, 1H0, 8,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,02 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,45 (m, 2H). 35b: isómero más polar, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,21 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 22,80 (m, 1H), 2,30 (s, br, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,31 (m, 2H).
Ejemplo 36: N-({1-[4-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Etapa A: [5-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-pirimidin-2-il]-dimetil-amina
Se preparó el compuesto del título como se describe en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de (5-bromopirimidin-2-il)-dimetil-amina (Aldrich) como un sólido blanco.
ESI-MS (m/z): Calc. para C14H19N3O2, 261; encontrado: 262 (M+H).
Etapa B: [5-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-pirimidin-2-il]-dimetil-amina
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de [5-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-pirimidin-2-il]-dimetil-amina (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 3,98 (s, 4H), 3,17 (s, 6H), 2,42 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 1,70 (m, 4H).
Etapa C: 4-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-ciclohexanona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de [5-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-pirimidin-2-il]-dimetil-amina (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 3,20 (s, 6H), 2,90 (m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Etapa D: N-({1-[4-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 4-(2dimetilamino-pirimidin-5il)-ciclohexanona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
36a: isómero menos polar, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,20 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,20 (s, 6H), 2,85 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,30 (s, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,48 (m, 4H). 36b: isómero más polar, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,20 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,20 (s, 6H), 3,10 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,30 (s, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,26 (m, 2H).
Ejemplo 37: N-({1-[4-(6-Oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Etapa A: 5-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1H-piridin-2-ona
Se preparó el compuesto del título como se describe en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de 5-yodo-1Hpiridin-2-ona (Aldrich) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Etapa B: 5-(4-Oxo-ciclohex-1-enil)-1H-piridin-2-ona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de 5-(1,4dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,61 (s, J = 7,0 Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 3,05 (s, 2H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
Etapa C: 5-(4-Oxo-ciclohexil)-1H-piridin-2-ona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 5-(4-oxo-ciclohex1-enil)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 7,52 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,55 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 1,67 (m, 4H).
Etapa D: N-({1-[4-(6-Oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 5-(4oxo-ciclohexil)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
37a: isómero menos polar, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, br, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,40 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,52 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,21 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,48 (m, 4H). 37b: isómero más polar, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,35 (s, br, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,55 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,15 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,80 (4, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (m, 2H).
Ejemplo 38: N-({1-[4-(1-Metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Etapa A: 5-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-1H-piridin-2-ona
Se trató 5-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1H-piridin-2-ona de la Etapa A del Ejemplo 37 (5,2 g, 22,1 mmol) en acetato de etilo (30 ml), con Pd/C al 5% (Aldrich, 2,6 g) a temperatura ambiente. A continuación, se cargó la mezcla de reacción con un globo de hidrógeno y se agitó durante 2 horas. El catalizador se eliminó filtrando la reacción a través de un lecho de Celite. Se concentró el filtrado para dar el producto bruto, que a continuación se purificó con un sistema CombiFlash® utilizando una columna de gel de sílice y acetato de etilo al 40% en hexanos como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
ESI-MS (m/z): Calc. para C13H17NO3, 235; encontrado: 236 (M+H), 258 (M+Na).
Etapa B: 5-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-1-metil-1H-piridin-2-ona
Se trató una solución de 5-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior, 750 mg, 3,19 mmol) en DMF (5 ml), con Cs2CO3 (Aldrich, 1,56 g, 4,80 mmol) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió a la solución de reacción MeI (Aldrich, 330 µl, 4,80 mmol) y se calentó a 70ºC durante 6 horas. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo, que a continuación se purificó mediante columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® utilizando hexanos y acetato de etilo (de acetato de etilo al 10% a acetato de etilo al 100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco junto con el producto O-alilado, 5-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-2-metoxi-piridina.
ESI-MS (m/z): Calc. para C14H19NO3, 249; encontrado: 250 (M+H).
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de 5-(1,4dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-1-metil-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,57 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,44 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 2,21 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
Etapa D: N-({1-[4-(1-Metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 1-metil5-(4-oxo-ciclohexil)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
38a: isómero menos polar, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,20 9s, br, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,48 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,18 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,69 (m, 4H), 1,45 (m, 4H). 38b: isómero más polar, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 8,04 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,56 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,33 (s, br, 1H), 7,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,48 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,12 (d,
J = 4,5 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 1,25 (m, 2H), 1,10 (m, 2H).
Ejemplo 39: N-({1-[4-(1-Etill-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la etilación de 5-(1,4dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1H-piridin-2-ona con EtI (Aldrich) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 38.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,00 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,98 (m, 4H), 2,75 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,64 (m, 2H), 1,45 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de 5-(1,4dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-1-etil-1H-piridin-2-ona utilizando el procedimiento descrito en Etapa B del Ejemplo 2.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,05 (m, 4H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa C: N-({1-[4-(1-Etill-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 1-etil-5(4-oxo-ciclohexil)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 6,05 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,98 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,75 (m, 4H), 1,55 (m, 4H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 40: N-({1-[4-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Etapa A: 5-yodo-1-isopropil-1H-piridin-2-ona y 5-yodo-2-isopropoxi-piridina
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la isopropilación de 5-yodo-1Hpiridin-2-ona con i-PrI (Aldrich) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 38.
5-Yodo-1-isopropil-1H-piridin-2-ona, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,02 (m, 1H), 1,42 (d, J = 8,5 Hz, 6H). 5-Yodo-2-isopropoxi-piridina, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco como se describe en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de 5-yodo-1-isopropil-1H-piridin-2-ona preparada como en la etapa anterior.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,50 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,85 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,05 (s, 4H), 3,33 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,42 (s, 2H), 1,95 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 5-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1-isopropil-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1 seguido de desprotección del correspondiente cetal utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2.
ESI-MS (m/z): Calc. para C14H19NO2, 233; encontrado: 234 (M+H).
Etapa D: N-({1-[4-(1-Isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 1isopropil-5-(4-oxo-ciclohexil)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)3-trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
40a: isómero menos polar, 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,25 (s, 1H), 8,18 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,75 (m, 4H), 1,55 (m, 4H), 1,38 (d, J = 7,5 Hz, 6H). 40b: isómero más polar, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 6,0 Hz,1 H), 7,05 (s, 1H), 6,52 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,20 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,00 (m, J = 6,1 Hz, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,25 (m, 2H).
Ejemplo 41: N-({1-[4-(1-Cianometil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Etapa A: (5-Yodo-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acetonitrilo
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la alquilación de 5-yodo-1H-piridin-2ona con CNCH2I utilizando el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 38. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (s, 1H), 7,45 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H).
Etapa B: [5-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-2-oxo-2H-piridin-1-il]-acetonitrilo
Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de (5-yodo-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acetonitrilo (Aldrich) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,58 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,01 (s, 4H), 2,50 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 2,45 (s, 2H), 1,92 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
Etapa C: [2-oxo-5-(4-oxo-ciclohexil)-2H-piridin-1-il]-acetonitrilo
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de [5-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-2-oxo-2H-piridin-1il]-acetonitrilo (preparado como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1 seguido de desprotección del correspondiente cetal utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2.
ESI-MS (m/z): Calc. para C13H14N2O2, 230; encontrado: 231 (M+H).
Etapa D: N-({1-[4-(1-Cianometil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-triflurometilbenzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de [2-oxo5-(4-oxo-ciclohexil)-2H-piridin-1-il]-acetonitrilo (preparado como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)3-trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,18 (s, 1H), 8,11 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,50 (m, 4H).
Ejemplo 42: N-[(1-{4-[6-Oxo-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,6-dihidro-piridin-3-il]-ciclohexil}-azetidin-3-ilcarbamoil)metil]-3-trifluorometil-benzamida
Etapa A: 5-Yodo-1-(2,2,2-triifluoro-etil)-1H-piridin-2-ona y 5-Yodo-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridina
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la alquilación de 5-yodo-1Hpiridin-2-ona con CF3CH2I (Aldrich) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 38. 5-Yodo-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-piridin-2-ona,1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (s, 1H), 7,45 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 6,5 Hz, 2H). 5-Yodo-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)piridina,
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,68 9d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,71 (q, J = 6,8 Hz, 2H).
Etapa B: 5-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-piridin-2-ona
Se preparó el compuesto del título como se describe en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de 5-yodo-1(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) como un sólido blanco. ESI-MS (m/z): Calc. para C15H16F3NO3, 315; encontrado: 316 (M+H).
Etapa C: 5-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-piridin-2-ona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 5-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (s, 1H), 7,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,95 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,105 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,55 (m, 2H).
Etapa D: 5-(4-Oxo-ciclohexil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-piridin-2-ona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de 5-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2.
ESI-MS (m/z): Calc. para C13H14F3NO2, 273; encontrado: 274 (M+H).
Etapa E: N-[(1-{4-[6-Oxo-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,6-dihidro-piridin-3-il]-ciclohexil}-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil]-3trifluorometil-benzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 5-(4oxo-ciclohexil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1. 42a: isómero menos polar, 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,25 (s, 1H), 8,14 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,4 Hz,1H), 7,42 (s, 1H), 6,55 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,80 (q, J= 9,5 Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,58 (m, 4H). 42b: isómero más polar, 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,15 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,32 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,63 (q, J= 8,5 Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,30 (m, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,42 (m, 2H).
Ejemplo 43: N-[(1-{4-[1-(2-Hidroxi-etil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-ciclohexil}-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil]3-trifluorometil-benzamida
Etapa A: 1-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-yodo-1H-piridin-2-ona
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la alquilación de 5-yodo-1Hpiridin-2-ona con BrCH2CH2OTBS (Aldrich) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 38. ESI-MS (m/z) : Calc. para C13H22INO2Si, 379; encontrado: 380 (M+H).
Etapa B: 1-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-etill]-5-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1H-piridin-2-ona
Se preparó el compuesto del título como se describe en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de 1-[2-(terc-butildimetil-silaniloxi)-etil]-5-yodo-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,15 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,10 (s, 4H), 4,02 9t, J = 4,6 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 2,45 (s, 2H), 1,98 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 0,92 (s, 9H).
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 1-[2-(terc-Butildimetil-silaniloxi)-etil]-5-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1 seguido de desprotección del correspondiente cetal utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B de Ejemplo 2.
ESI-MS (m/z): Calc. para C13H17NO3, 235; encontrado: 236 (M+H).
Etapa D: N-[(1-{4-[1-(2-Hidroxi-etil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-ciclohexil}-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil]-3trifluorometil-benzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 1-(2hidroxi-etil)-5-(4-oxo-ciclohexil)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,25 (s, 1H), 8,14 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,50 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,80 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 2,98 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,45 (m, 4H).
Ejemplo 44: N-({1-[4-(5-Metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de 5-bromo-3metil-1H-piridin-2-ona (Aldrich) como un sólido blanco.
ESI-MS (m/z): Calc. para C14H17NO3, 247; encontrado: 248 (M+H).
Etapa B: 3-Metil-5-(4-oxo-ciclohex-1-enil)-1H-piridin-2-ona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de 5-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-3-metil-1H-piridin2-ona (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2.
1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,67 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
Etapa C: 3-Metil-5-(4-oxo-ciclohexil)-1H-piridin-2-ona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 3-metil-5-(4-oxociclohex-1-enil)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,40 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
Etapa D: N-({1-[4-(5-Metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbarmoyl}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 3-metil5-(4-oxo-ciclohexil)-1H-piridin-2-ona y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
44a: isómero menos polar, 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,25 (s, 1H), 8,14 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,75 (m 4H), 1,54 (m, 4H). 44b: isómero más polar, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 8,18 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,70 (m, J = 6,5 Hz, 2H), 3,10 (m, J = 6,1 Hz, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,01 (m, 4H), 1,90 (m 2H), 1,44 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
Ejemplo 45: N-({1-[4-(1,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Etapa A: 1,3-Dimetil-5-(4-oxo-ciclohexil)-1H-piridin-2-ona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la metilación de 3-metil-5-(4-oxociclohexil)-1H-piridin-2-ona (preparada como en el Ejemplo 44, Etapa C) con MeI utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 38.
ESI-MS (m/z): Calc. para C13H17NO2, 219; encontrado: 220 (M+H).
Etapa B: N-({1-[4-(1,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 1,3dimetil-5-(4-oxo-ciclohexil)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
45a: isómero menos polar, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 8,11 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,72 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,06 (m, J = 6,5 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,21 (s, 1H), 3,10 (m, J = 6,1 Hz, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (m, 4H), 1,60 (m, 4H). 45b: isómero más polar, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,15 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,33 (m, 2H).
Ejemplo 46: N-({1-[4-(1-Metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Etapa A: 4-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)piridina
Se preparó el compuesto del título como se describe en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de 4-bromopiridina como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,26 9t, J = 3,5 Hz, 1H), 4,10 (s, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
Etapa B: Ioduro de 4-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1-metil-piridinio
Se calentó a reflujo 4-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-piridina (preparada como en la etapa anterior, 1,5 g, 6,91 mmol) en MeI (~ 10 ml) hasta que se disolvió completamente el precipitado. La reacción se enfrió y se filtró para recoger el sólido marrón como compuesto del título.
Etapa C: 4-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1-metil-1H-piridin-2-ona
Se trató ioduro de 4-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1-metil-piridinio (preparado como en la etapa anterior, 864 mg, 2,40 mmol) en THF (5 ml) y NaOH 1 N (5 ml), con K3Fe(CN)6 (Aldrich, 1,58 g, 4,80 mmol) a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir un aceite amarillo, que a continuación se purificó mediante columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® utilizando hexanos y acetato de etilo (de acetato de etilo al 10% a acetato de etilo al 100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 4,02 (s, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,47 (s, br, 2H), 1,90 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
Etapa D: 4-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-1-metil-1H-piridin-2-ona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1-metil-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,08 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,98 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,65 (m, 4H).
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1-metil-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,05 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,82 (m, 2H).
Etapa F: N-({1-[4-(1-Metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 1-metil4-(4-oxo-ciclohexil)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
46a: isómero menos polar, 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,25 (s, 1H), 8,11 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,22 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,42 (m, 4H). 46b: isómero más polar, 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,21 (s, 1H), 8,18 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,62 (m, 2H).
Ejemplo 47: N-({1-[4-(6-Oxo-1,6-dihidro-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de 2-benciloxi-6bromo-piridina (TCI) como un sólido blanco.
1H RMN (CLOROFORMO-d) δ: 7,43 -7,55 (m, 3H), 7,28 -7,41 (m, 3H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,03 (s, 4H), 2,75 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 1,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H); LCMS (ESI, M/Z): 324 (MH+).
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 2-benciloxi-6-(1,4dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-il)-piridina (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,26 -11,60 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 9,1, 6,8 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 4H), 2,38 -2,50 (m, 2H), 1,44 -1,90 (m, 8H); LCMS (ESI, M/Z): 236 (MH+).
Etapa C: 6-(4-Oxo-ciclohexil)-1H-piridin-2-ona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de 6-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2.
LCMS (ESI, m/z): 192 (MH+).
Etapa D: N-({1-[4-(6-Oxo-1,6-dihidro-piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 6-(4oxo-ciclohexil)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,53 -9,72 (m, 1H), 9,06 -9,24 (m, 1H), 8,52 -8,66 (m, 1H), 8,11 -8,28 (m, 2H), 7,87 -8,01 (m, 1H), 7,70 -7,83 (m, 1H), 7,28 -7,47 (m, 1H), 6,13 -6,21 (m, 1H), 5,98 -6,10 (m, 1H), 4,52 -4,68 (m, 1H), 4,37 4,51 (m, 2H), 3,99 -4,21 (m, 3H), 3,81 -3,98 (m, 3H), 1,69 (nada, 8H); LCMS (ESI, M/Z): 477 (MH+).
Ejemplo 48: N-({1-[4-(1-Metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
A una mezcla de 3-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-2-ol (preparado como en el Ejemplo 10, Etapa B, 182 mg, 0,774 mmol) en DMF seco (5 ml) se añadió carbonato de cesio (367 mg, 1,13 mmol) y yoduro de metilo (80 ml, 1,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se vertió sobre solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, MeOH/CH2Cl2 al 0%-10%) proporcionó 2-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-1-metil-1H-piridin-4-ona como material más polar junto con el isómero O-metilo como isómero menos polar. LCMS (ESI, m/z): 250 (MH+).
Etapa B: 1-Metil-3-(4-oxo-ciclohexil)-1H-piridin-2-ona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de 3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1-metil-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2.
LCMS (ESI, m/z): 206 (MH+).
Etapa C: N-({1-[4-(1-Metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la aminación reductora de 1-metil-3-(4oxo-ciclohexil)-1H-piridin-2-ona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (ESI, m/z): 477 (MH+).
Ejemplo 49: N-({1-[4-(1H-Indol-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-benzamida
Se preparó el compuesto del título como una sal de TFA a partir del acoplamiento EDCI de ácido hipúrico (Fluka) y éster terc-butílico del ácido 3-amino-azetidina-1-carboxílico (BetaPharm) seguido de la desprotección de N-Boc mediante TFA utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapas D y E.
Etapa B: N-({1-[4-(1H-Indol-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metilbenzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 4-(1Hindol-3-il)-ciclohexanona (preparada siguiendo el procedimiento descrito en el documento EP 345808 A119891213) y sal de TFA de N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 7,85 9d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,45 (s, br, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,15 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,88 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,98∼1,55 (m, 8H).
Ejemplo 50: N-({1-[4-(1H-Indol-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 4-(1Hindol-3-il)-ciclohexanona (preparada siguiendo el procedimiento descrito en el documento EP 345808 A119891213) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,25 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 6,8 Hz,1H), 7,55 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,32 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,05∼1,81 (m, 8H).
Ejemplo 51: éster metílico del ácido [5-(4-{3-[2-(3-trifluorometil-benzoilamino)-acetilamino]-azetidin-1-il}ciclohexil)-tiazol-2-il]-carbámico
Se añadió, gota a gota lentamente, una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 28 ml, 70 mmol) a una solución de éster metílico del ácido tiazol-2-il-carbámico (Aldrich, 5,0 g, 31,6 mmol) en THF (100 ml) a -78ºC, durante 10 min. Se agitó la reacción durante 20 minutos más a -78ºC. Se añadió a la reacción, gota a gota lentamente, una solución de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (Aldrich, 7,0 g, 45 mmol) en THF (20 ml). Después de la adición, se agitó la reacción durante 2 horas más a -78ºC. A continuación, se interrumpió la reacción con solución diluida de NH4Cl y se calentó a temperatura ambiente. Se eliminó a vacío el disolvente y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo, que a continuación se purificó mediante columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® utilizando hexanos y acetato de etilo (de acetato de etilo al 10% a acetato de etilo al 100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (s, 1H), 4,02 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,05 (m, 4H), 1,72 (m, 2H).
Etapa B: éster metílico del ácido [5-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-tiazol-2-il]-carbámico
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la deshidratación catalizada por reactivo de Burgess de éster metílico del ácido [5-(8-Hidroxi-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-tiazol-2-il]-carbámico (preparado como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 1 seguido de hidrogenación del correspondiente alqueno siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (s, 1H), 3,98 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,70 (m, 2H).
Etapa C: éster metílico del ácido [5-(4-Oxo-ciclohexil)-tiazol-2-il]-carbámico
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de éster metílico del ácido [5-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-tiazol-2-il]-carbámico (preparado como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,15 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 2,52 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,02 (m, 2H).
Etapa D: éster metílico del ácido [5-(4-{3-[2-(3-Trifluorometil-benzoilamino)-acetilamino]-azetidin-1-il}-ciclohexil)tiazol-2-il]-carbámico
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de éster metílico del ácido [5-(4-oxo-ciclohexil)-tiazol-2-il]-carbámico (preparado como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
51a: isómero menos polar, 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,25 (s, 1H), 8,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,12 (s, br, 2H), 2,85 (s, br, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,62 (m, 4H).
51b: isómero más polar, 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,23 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,21 (m, 2H).
Ejemplo 52: ácido 5-(4-{3-[2-(3-Trifluorometil-benzoilamino)-acetilamino]-azetidin-1-il}-ciclohexil)-tiazol-2carboxílico
Se preparó el compuesto del título como se describe en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir de 2-bromotiazol (Aldrich) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,52 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 4H), 2,82 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,92 (t, J = 4,0 Hz, 2H).
Etapa B: 2-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-tiazol
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-tiazol (preparado como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1.
ESI-MS (m/z): Calc. para C11H15NO2S, 225; Encontrado: 226 (M+H).
Se añadió, gota a gota, una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 5 ml, 12 mmol) a 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec8-il)-tiazol (2,50 g, 11 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC. La reacción se mantuvo a -78ºC durante 30 min. La solución se añadió, gota a gota, a hielo seco sólido (~ 5 g). Después de la adición, se calentó la reacción a temperatura ambiente lentamente durante 1 hora y se interrumpió con solución de NaOH 1N (~ 10 ml). Se eliminó el disolvente y se repartió el residuo entre éter y agua. La capa acuosa se ajustó a pH = 6 con HCl al 5% y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,9 (s, br, 1H), 8,38 (s, 1H), 4,01 (s, 4H), 3,15 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), .76 (m, 2H).
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de ácido 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-tiazol-5-carboxílico (preparado como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2. ESI-MS (m/z): Calc. para C10H11NO3S, 225; encontrado: 226 (M+H).
Etapa E: ácido 5-(4-{3-[2-(3-Trifluorometil-benzoilamino)-acetilamino]-azetidin-1-il}-ciclohexil)-tiazol-2-carboxílico
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de ácido 5(4-oxo-ciclohexil)-tiazol-2-carboxílico (preparado como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
52a: isómero menos polar, 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,25 (s, 1H), 8,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,20 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,35 (s, br, 1H), 2,25 (m, 4H), 1,82 (m, 4H), 52b: isómero más polar, 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,20 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,64 (m, 1H), 1,35 (m, 1H).
Ejemplo 53: amida del ácido 5-(4-{3-[2-(3-Trifluorometil-benzoilamino)-acetilamino]-azetidin-1-il}-ciclohexil)tiazol-2-carboxílico
Se trataron una solución de ácido 2-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-tiazol-5-carboxílico (preparado como en el Ejemplo 52, Etapa C, 700 mg, 2,60 mmol), EDCI (600 mg, 3,12 mmol), HOBT (420 mg, 3,12 mmol) y TEA (490 µl, 3,50 mmol) en DCM (10 ml), con NH3 2N en dioxano (2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó a vacío el disolvente y se purificó el residuo mediante un sistema CombiFlash® utilizando hexanos y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 5,85 (s, br, 2H), 3,98 (s, 4H), 3,03 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 2,75 (m, 2H).
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la desprotección de amida del ácido 2(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-tiazol-5-carboxílico (preparado como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 2.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 5,95 (s, br, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
Etapa C: amida del ácido 5-(4-{3-[2-(3-Trifluorometil-benzoilamino)-acetilamino]-azetidin-1-il}-ciclohexil)-tiazol-2carboxílico
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la aminación reductora de amida del ácido 2-(4-oxo-ciclohexil)-tiazol-5-carboxílico (preparado como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)3-trifluorometil-benzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,18 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 6,0Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 (s, br, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,45 (m, 4H).
Ejemplo 54: N-({1-[4-(2-Oxo-2,3-dihidro-tiazol-5-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de 2-metoxi-tiazol (Aldrich) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 51.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,95 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,95 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,00 (m, 4H), 1,69 (m, 2H).
Se trató 8-(2-Metoxi-tiazol-5-il)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol (preparado como en la etapa anterior, 1,05 g, 3,87 mmol) con HCl 6N (~ 2 ml) en THF (5 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se neutralizó con solución saturada de NaHCO3 y se eliminó el disolvente. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo, que a continuación se purificó mediante columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® utilizando hexanos y acetato de etilo (de acetato de etilo al 10% a acetato de etilo al 100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,78 (s, br, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,78 (m, 1H), 2,98 (s, br, 1H), 2,65 (, 2H), 2,58 (m, 2H).
Etapa C: 5-(4-Oxo-ciclohexil)-3H-tiazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título como un sólido blanco a partir de la hidrogenación de 5-(4-oxo-ciclohex1-enil)-3H-tiazol-2-ona (preparada como en la etapa anterior) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,65 (s, br, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,45 (m, 5H), 2,31 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).
Etapa D: N-({1-[4-(2-Oxo-2,3-dihidro-tiazol-5-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se prepararon los compuestos del título como sólidos blancos a partir de la aminación reductora de 5-(4oxo-ciclohexil)-3H-tiazol-2-ona (preparada como en la etapa anterior) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometilbenzamida utilizando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,80 (s, br,1H), 8,10 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,18 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 158 (m, 2H).
Ejemplo 55: N-({1-[4-(3,5-Diimino-isoxazolidin-4-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se preparó el compuesto del título mediante el método de Dunham et al. (Synthesis 2006 (4), 680). Se disolvió 1,4-Ciclohexanodiona monoetilen cetal (3,15 g, 20,0 mmol) en 2-propanol anhidro (20 ml), se trató con malononitrilo caliente (Aldrich, 0,70 ml, 11,1 mmol) mediante una jeringa, y la reacción se enfrió en hielo y se trató con borohidruro de sodio en polvo (Aldrich, 0,42 g, 11,1 mmol). Después de agitar durante 2 horas en hielo, se interrumpió la reacción con agua y se acidificó a pH 6 con HCl acuoso 1 N, y la suspensión resultante se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite de color amarillo claro, que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de elución, EtOAc del 30% al 80% en hexanos) dando el compuesto de título como un sólido cristalino amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) δ 3,96 (t, J=3,7 Hz, 4 H), 3,59 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 2,00 (m, 3H), 1,80 -1,91 (m, 2H), 1,57 -1,73 (m, 4H).
Una solución de 2-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-malonitrilo (preparado como en la etapa anterior, 0,207 g, 1,00 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (Aldrich, 0,107 g, 1,54 mmol) en piridina anhidra (5 ml) se calentó a 100ºC en un condensador de reflujo durante 18 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente y evaporación del disolvente a vacío, se purificó el producto bruto mediante cromatografía en capa fina sobre gel de sílice (metanol al 10% en diclorometano) dando el compuesto del título como un sólido de color naranja.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 (br. s., 1 H), 7,47 (br. s., 1 H), 5,70 (s, 1 H), 3,84 (s, 4 H), 3,58 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 1,83 -2,03 (m, 1 H), 1,55 -1,83 (m, 4 H), 1,25 -1,55 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): Calc. para C11H17N3O3: 239; encontrado: 240 (M+H).
Una solución de 4-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-isoxazolidina-3,5-diilidendiamina (preparada como en la etapa anterior, 0,078 g, 0,326 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se trató con HCl acuoso 1N (3,2 ml, 3,2 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Después de eliminar el MeCN a vacío, se trató la reacción con NaHCO3 acuoso saturado (aproximadamente 7 ml), se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como una goma de color naranja.
1H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-d3) δ 6,47 (br. s., 1 H), 6,06 (br. s., 1 H), 4,70 (br. s., 0 H), 3,52 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 2,34 -2,55 (m, 3 H), 2,18 -2,34 (m, 2 H), 1,97 -2,12 (m, 2 H), 1,61 (m, 2 H). ESI-MS (m/z): Calc. para C9H13N3O2: 195; encontrado: 196 (M+H).
Etapa D: N-({1-[4-(3,5-Diimino-isoxazolidin-4-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en la Etapa F del Ejemplo 1 a partir de 4-(3,5-diiminoisoxazolidin-4-il)-ciclohexanona (preparada como en la etapa anterior) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-d3) δ 8,06 (s, 1 H), 8,01 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,60 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,48 (br. s., 1 H), 6,93 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 6,40 (br. s., 1 H), 5,97 (br. s., 1 H), 4,26 (sxt, J=7,0 Hz, 1 H), 3,86 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 3,48 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 3,32 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 2,72 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 2,16 -2,23 (m, 1 H), 1,37 -1,60 (m, 5 H), 1,22 -1,37 (m, 3 H). ESI-MS (m/z): Calc. para C22H27N6O3F3: 480; encontrado: 481 (M+H).
Ejemplo 56: N-({1-[4-(1-Metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 3: Etapas A-D a partir de 5-bromo-1metil-1H-pirimidina-2,4-diona (Aldrich) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,15 (br. s., 1 H), 9,00 (br. s., 1 H), 8,35 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,18 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,74 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 4,24 (br. s., 1 H), 3,87 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 3,49 (br. s., 2 H), 3,23 (s, 3 H), 2,74 (br. s., 2 H), 2,20 -2,43 (m, 2 H), 1,57 -1,71 (m, 2 H), 1,27 -1,57 (m, 5 H). ESI-MS (m/z): Calc. para C25H29N4O3F3: 490; encontrado: 491 (M+H).
Ejemplo 57: N-({1-{4-(5-Oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Etapa A: N-{[1-(4-Ciano-ciclohexilo)-azetidin-3-ilcarbamoil]-metil}-3-trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo (preparado según el procedimiento de Tremblay, Maxime, sol. int. PCT (2007), WO 2007013848) según el procedimiento de aminación reductora general, en la Etapa F del Ejemplo 1.
Una mezcla de isómeros cis/trans. LC/MS: 409,0 [M+H].
Etapa B: N-({1-[4-(N-Hidroxicarbamimidoil)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se calentó a 86°C, durante 18 horas, una mezcla del producto intermedio anterior de la Etapa A (1 g, 2,4 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (Aldrich, 0,51 g, 7,32 mmol) y K2CO3 (0,67 g, 4,88 mmol) en etanol (10 ml) en un tubo sellado. Después de eliminar el disolvente orgánico por evaporación, se disolvió el residuo en agua, se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación a sequedad dieron el producto como una mezcla de isómeros cis/trans.
LC/MS: 442,2 [M+H].
Etapa C: N-({1-[4-(5-Oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-triflurometil
benzamida
Se agitó a temperatura ambiente durante la noche una mezcla del producto intermedio anterior de la Etapa B (0,044 g, 0,1 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (Aldrich, 0,0178 g, 0,11 mmol), DBU (Acros, 0,06 ml, 0,4 mmol) en CH3CN (1 ml). El producto bruto se purificó mediante HPLC para producir una sal de TFA como un sólido amarillento.
LC/MS: 468,2 [M+H].
Ejemplo 58: N-({1-[4-(5-Triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Se calentó a 80ºC durante 6 horas una mezcla de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (0,40 g, 2,4 mmol, preparado según el procedimiento de Tremblay, Maxime, sol. int. PCT (2007), WO 2007013848) e hidroxilamina (Aldrich, 50% en H2O, 0,7 ml, 9,6 mmol) en etanol (1,5 ml) en un tubo sellado. Después de eliminar el disolvente orgánico por evaporación, se disolvió el residuo en agua, se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación a sequedad dieron el producto como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,5 (2H, br s), 3,92-3,97 (4H, m), 2,13-2,20 (1H, m), 1,57-1,90 (8H, m).
Etapa B: 3-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol y 4-(5-Triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)ciclohexanona
A una mezcla del producto intermedio anterior de la Etapa A (0,34 g, 1,7 mmol) en tolueno (11 ml) se añadió, gota a gota, anhídrido tricloroacético (Fluka, 0,36 ml, 1,97 mmol) en atmósfera de Ar. A continuación, la mezcla resultante se calentó a reflujo a 80ºC durante 2 h. Después de enfriarse la reacción a temperatura ambiente, a continuación se vertió en una solución de NaHCO3 diluida en hielo y se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc del 10% al 30% en hexanos) dio el cetal, así como la cetona desprotegida como compuesto del título.
El cetal 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,96-3,99 (4H, m), 2,88-2,96 (1H, m), 2,10-2,14 (2H, m), 1,86-2,03 (4H, m), 1,64-1,72 (2H, m). 4-(5-Triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexanona1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,33-3,40 (1H, m), 2,37-2,63 (6H, m), 2,15-2,26 (2H, m).
Etapa C: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(5-Triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexil]-azetidin-il-3}-carbámico
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-(5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexanona (preparada como en la etapa anterior) y éster terc-butílico del ácido azetidina-3-il-carbónico (Beta Pharma) según el procedimiento de aminación reductora general descrito en la Etapa F del Ejemplo 1. Una mezcla de isómeros cis/trans: LC/MS: 439,2 [M+H].
Etapa D: 1-[4-(5-Triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilamina
Se trató éster terc-butílico del ácido {1-[4-(5-Triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-il}carbámico (preparado como en la etapa anterior) con una relación 1:1 de DCM y TFA a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se eliminó a vacío el disolvente y se secó el residuo durante la noche para dar el compuesto del título como sal de TFA (aceite incoloro).
Una mezcla de isómeros cis/trans: LC/MS: 339,0 [M+H].
Etapa E: N-({1-[4-(5-Triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se preparó el compuesto del título mediante el acoplamiento EDCI de 1-[4-(5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilamina (preparada como en la etapa anterior) y ácido (3-trifluorometil-benzoilamino)acético (Bionet Building Blocks). La purificación mediante HPLC dio isómeros cis y trans. LC/MS: 568,0 [M+H].
Ejemplo 59: N-({1-[4-(5-Pirrolidin-1-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Etapa A: 4-(5-Pirrolidin-1-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexanona
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 días una solución del producto intermedio 3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol del Ejemplo 58, Etapa B (0,2 g, 0,6 mmol) y pirrolidina (Aldrich, 0,45 ml, 5,4 mmol) en metanol (30 ml). Después de la evaporación de los disolventes, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc a MeOH al 10% en DCM) y dio 0,08 g del cetal, que se disolvió en CH3CN (5 ml) y HCl 2N (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La eliminación de los volátiles por evaporación dio el producto como una sal de HCl. LC/MS: 236,0 [M+H].
Etapa B: N-({1-[4-(5-Pirrolidin-1-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-(5-pirrolidin-1-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexanona (preparada como en la etapa anterior) según el procedimiento de aminación reductora general en la Etapa F del Ejemplo 1.
Una mezcla de isómeros cis/trans (1:1). LC/MS: 521,3 [M+H].
Ejemplo 60: N-({1-[4-(4-Metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Etapa A: éster terc-butílico del ácido [1-(4-Ciano-ciclohexil)-azetidin-3-il]-carbámico
A una solución de 4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo (2,66 g, 21,5 mmol, preparado según el procedimiento de Tremblay, Maxime, sol. int. PCT (2007), WO 2007013848) y éster terc-butílico del ácido azetidina-3-il-carbónico (Beta Pharma, 3,70 g, 21,5 mmol) en DCM (20 ml) se añadió NaBH(OAc)3 (Aldrich, 6,84 g, 32,25 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se inactivó con solución saturada de NaHCO3. El tratamiento y la purificación mediante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc al 80% en hexanos a solamente EtOAc) dio el producto como una mezcla de isómeros cis/trans. LC/MS: 280,2 [M+H].
Etapa B: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(N-Hidroxicarbamimidoil)-ciclohexil]-azetidin-3-il}-carbámico
Se calentó a 86°C durante 6 horas una mezcla del producto intermedio anterior (1,68 g, 6 mmol) e hidroxilamina (Aldrich, 50% en H2O, 1,75 ml, 24 mmol) en etanol (4 ml) en un tubo sellado. Después de eliminar el disolvente orgánico por evaporación, se disolvió el residuo en agua, se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación a sequedad dieron la mezcla de isómeros cis/trans como un sólido blanco. LC/MS: 313,3 [M+H].
Etapa C: éster terc-butílico del ácido [1-(4-Carbamimidoil-ciclohexil)-azetidin-3-il]-carbámico
Se hidrogenó una mezcla del producto intermedio anterior (1,30 g, 4,16 mmol) y Pd-C al 10% (0,1 g) en HOAc (14 ml) y anhídrido acético (0,6 ml), en un agitador Parr a 55 psi a temperatura ambiente durante la noche. La filtración y la evaporación a sequedad dieron la mezcla de isómeros cis/trans como una sal de HOAc. LC/MS: 270,2 [M+H].
Etapa D: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(4-Metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-il}-carbámico
Se calentó a 80ºC, durante 8 horas, una mezcla del producto intermedio anterior (0,2 mmol), acetoacetato de etilo (Fluka, 0,025 ml, 0,2 mmol) y NaOH (0,018 g, 0,44 mmol) en etanol (6 ml) en un tubo sellado. Después de eliminar el disolvente orgánico por evaporación, se disolvió el residuo en agua, se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación a sequedad dieron el producto como una mezcla de isómeros cis/trans. LC/MS: 363,3 [M+H].
Etapa E: N-({1-[4-(4-Metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-triflurometilbenzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-il}-carbámico (preparado como en la etapa anterior) según el procedimiento de desprotección y acoplamiento descrito en las etapas D y E del Ejemplo 58.
La sal de TFA, una mezcla de isómeros cis/trans (1:1): LC/MS: 492,3 [M+H].
Ejemplo 61: N-({1-[4-(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidro-quinazolin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Etapa A: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidro-quinazolin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-il}carbámico
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, Etapa D, utilizando 2-ciclohexanona carboxilato de etilo (Aldrich, 0,1 ml, 0,6 mmol), el producto intermedio éster terc-butílico del ácido [1(4-Carbamimidoil-ciclohexil)-azetidin-3-il]-carbámico (preparado como se describe en el Ejemplo 60, Etapa C, 0,6 mmol), NaOH (0,53 g, 1,32 mmol) en etanol (16 ml). LC/MS: 403,3 [M+H].
Etapa B: N-({1-[4-(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidro-quinazolin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroquinazolin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-il}-carbámico (preparado como en la etapa anterior) según el procedimiento de desprotección y acoplamiento general en las Etapas D y E del Ejemplo 58.
La sal de TFA, una mezcla de isómeros cis/trans (1:1): LC/MS: 532,3 [M+H].
Ejemplo 62: N-({1-[4-(5-Cloro-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Etapa A: 5-Cloro-3-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-[1,2,4]tiadiazol
A una suspensión agitada de NH4Cl (0,29 g, 5,4 mmol) en tolueno seco (2 ml) a 5°C se añadió lentamente una solución de trimetilaluminio en tolueno (Aldrich, 2M, 2,5 ml, 5 mmol) en atmósfera de Ar. Después de la adición, se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas hasta cesar el desprendimiento de gas. A continuación, se añadió una solución del producto intermedio 1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (0,50 g, 3 mmol, preparado según el procedimiento de Tremblay, Maxime, sol. int. PCT (2007)) en tolueno (1 ml) y se calentó la mezcla a 80ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en una suspensión de gel de sílice (1,5 g) en CHCl3 (5 ml) y se agitó durante 5 min. El gel de sílice se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se condensó a 1/3 del volumen y se filtró de nuevo. El filtrado se evaporó a sequedad para dar el producto intermedio bruto como una sal de HCl, que se disolvió en una solución de NaOH (5N, 3,48 ml, 17,4 mmol) y se enfrió a 0ºC, seguido de la adición de una solución de perclorometilmercaptano (Aldrich, 0,39 ml, 3,6 mmol). La mezcla se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante la noche. El tratamiento acuoso y la purificación mediante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/hexanos, 1:6) dio el producto.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,95-3,97 (4H, m), 2,98-3,03 (1H, m), 2,08-2,14 (2H, m), 1,98-2,04 (2H, m), 1,83-1,88 (2H, m), 1,53-1,70 (2H, m).
El cetal intermedio anterior (0,08 g, 0,3 mmol) se disolvió en CH3CN (6 ml) y se añadió a una solución de HCl 8N (6 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se neutralizó cuidadosamente con NaOH a pH ~7, y se condensó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación a sequedad dieron el compuesto del título como una sal de HCl. LC/MS: 217,0 [M+H].
Etapa C: N-({1-[4-(5-Cloro-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-(5-cloro-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-ciclohexanona (preparada como en la etapa anterior) según el procedimiento de aminación reductora general que se describe en la Etapa F del Ejemplo 1.
Una mezcla de isómeros cis/trans. LC/MS: 502,0 [M+H].
Ejemplo 63: N-({1-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}metil)-3-trifluorometil-benzamida
Etapa A: 4-(5,6,7,8-Tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciclohexanona
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una solución de 2-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-5,6,7,8tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (1,05 g, 4 mmol, preparada según el procedimiento de la literatura: Quanrui Wang, Atef Amer, Susanne Mohr, Eveline Ertel, Johannes C. Jochims, Tetrahedron, 1993, 49(44), 9973-9986) en CH3CN (20 ml) y HCl 2N (30 ml). La evaporación a sequedad dio el producto intermedio como una sal de HCl. LC/MS: 220,0 [M+H].
Etapa B: N-({1-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclohexanona (preparada como en la etapa anterior) según el procedimiento de aminación reductora general descrito en la Etapa F del Ejemplo 1.
Una mezcla de isómeros cis/trans (1:3). LC/MS: 505,3 [M+H].
Ejemplo 64: N-({1-[4-Fluoro-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometilbenzamida
Etapa A: N-({1-[4-Hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida
Se trató una solución de 4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexanona (300 mg, 1,36 mmol) y sal de HCl de N-(azetidin-3-il-carbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida (460 mg, 1,36 mmol) en DCM (5 ml), con TEA (1 ml, 7,12 mmol) durante 10 minutos seguido de NaBH(OAc)3 (860 mg, 4,07 mmol) durante otras 4 horas a temperatura ambiente. Se interrumpió la reacción con bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo 3 veces con un “cóctel” de cloroformo/IPA (~ 3:1, v/v). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto, y se purificaron mediante un sistema CombiFlash® utilizando como eluyente acetato de etilo y NH3 7N en MeOH (de acetato de etilo puro a NH3 7N al 5% en MeOH en acetato de etilo) para producir los dos compuestos del título como sólidos blancos: isómero menos polar procedente de la columna de gel de sílice,1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,51 (m,1H), 4,20 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,45 (m, 2H). isómero más polar procedente de la columna de gel de sílice, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,62(d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,20 (d, J = 3,5 hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,85∼1,50 (m, 8H).
Una solución de N-({1-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3trifluorometil-benzamida (300 mg, 0,60 mmol) en DCM (5 ml) se trató con DAST (Aldrich, 292 µl, 3,0 mmol), gota a gota, a -78ºC durante 4 horas. Se interrumpió la reacción con MeOH, se calentó a temperatura ambiente y se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante un sistema CombiFlash® utilizando como eluyente acetato de etilo y NH3 7N en MeOH (de acetato de etilo puro a NH3 7N al 5% en MeOH en acetato de etilo) para producir los dos compuestos del título como sólidos blancos.
64a: fracción menos polar procedente de la columna de gel de sílice, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,65 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 6,5 Hz 1H), 6,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,20 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,20∼ 2,01 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
64b: fracción más polar procedente de la columna de gel de sílice, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 2H), 8,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,24 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,21 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,10 (m, 3H), 1,75 (m, 3H), 1,55 (m, 2H).
Ejemplo 65: DATOS BIOLÓGICOS IN VITRO
Los compuestos de la invención se sometieron a diversos ensayos biológicos representativos. Los resultados de estos ensayos pretenden ilustrar la invención de manera no limitativa.
Ensayo de unión al receptor MCP-1 en células THP-1
Se obtuvieron células THP-1 de la línea celular de monocitos humanos de la American Type Culture Collection (Manassas, Va., EE.UU.). Las células THP-1 se cultivaron en RPMI-1640 (RPMI: medio de crecimiento de cultivo celular Roswell Park Memorial Institute Medium) complementado con suero bovino fetal al 10% en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada a 37°C. La densidad celular se mantuvo entre 0,5x106 células/ml.
Las células THP-1 se incubaron con MCP-1 marcado con 125I 0,5 nM (Perkin-Elmer Life Sciences, Inc. Boston, Mass.) en presencia de concentraciones variables de MCP-1 sin marcar (R & D Systems, Minneapolis, Min.)
o compuesto de ensayo durante 2 horas a 30ºC en una placa de 96 pocillos. A continuación, se recogieron las células sobre una placa de filtro, se secaron y se añadieron a cada pocillo 20 µl de Microscint 20. Se realizó el recuento de placas en un contador de centelleo y luminiscencia TopCount NXT (Perkin-Elmer Life Sciences, Inc. Boston, Mass.). Los valores testigo (sólo tampón) se restaron de todos los valores y los valores de los tratados con fármaco se compararon con los valores de los tratados con vehículo. Para la unión no específica se utilizó MCP-1 frío 1 µM.
La Tabla 1 enumera los valores de CI50 para la inhibición de la unión de MCP-1 a CCR2 obtenidos para los compuestos de ensayo de la invención. Cuando no se obtuvo un valor de CI50 para un compuesto particular, el porcentaje de inhibición se proporciona a una concentración de ensayo de 25 µM.
Tabla 1: CI50 de la inhibición de la unión de MCP-1
Ejemplo
Unión a CCR2 (nM)
1a
7,0
2
210
3
24
4
13
5
260
6
50
7
32
8
25
9
52
10
970
11
460
12
>25.000
13
90
14
280
15
230
16
95
17
920
18
380
19
1.900
20
43
21
85
22a
25
23a
72
24
60
25
210
26
840
27a
2.700
28
89
29a
1.200
29b
10.000
30a
189
31a
150
32
320
33
250
34
120
35a
44
36a
31
37a
170
38a
46
39a
37
40a
330
41
130
42a
150
43
330
44a
250
45a
61
46a
550
47
180
48
630
49
>25.000
50
920
51a
340
52a
2.800
53
1.000
54
340
55
125
56
5.800
57
1,100
58
510
59
400
60
3.900
61
4.000
62
390
63
1.500
64a
110
Ejemplo 66: Animales.
Se generaron ratones knock-out para CCR2 de ratón/knock-in para CCR2 humano utilizando clones de células madre embrionarias 129Sv/Evbrd diana inyectadas en ratones C57BL/6. La expresión del transcrito hCCR2 se confirmó mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa cuantitativa realizada en ARN total de sangre y bazo de ratones knock-in para hCCR2 homocigotos. El retrocruzamiento al origen genético C57BL/6 continuó hasta la octava generación. Los ratones transgénicos se alojaron en una instalación específica libre de patógenos, con control de temperatura que mantenía un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. Los ratones tenían libre acceso al agua y a los alimentos. Los procedimientos experimentales se llevaron a cabo según las normas institucionales para el cuidado de los animales y fueron autorizados por el comité institucional para el uso y cuidado de animales de laboratorio.
Ejemplo 67: Ensayo murino de migración celular in vivo.
Se administra a los animales por vía oral vehículo o antagonistas de CCR2 a 3, 10 y 30 mg/kg dos veces al día. Se somete a los animales a anestesia y laparotomía. Se eventra suavemente un asa distal del intestino delgado (5 cm de longitud) sobre una gasa estéril húmeda. Se administra, gota a gota, MCP-1 humana sintética (1 mg/100 ml de PBS estéril) o PBS solo sobre la serosa del asa eventrada. Se coloca en el mesenterio un nudo de sutura para marcar el final de la zona tratada. Veinticuatro horas más tarde, se sacrifica al animal y se extrae el segmento de intestino más la zona adyacente. El tejido se abre a lo largo del borde mesentérico, se sujeta plano y se extrae la mucosa. La capa de músculo restante se fija brevemente en EtOH al 100% y a continuación se tiñe utilizando reactivo de Hanker-Yates para detectar las células inmunitarias que contienen mieloperoxidasa. A 10 mpk, por vía oral, dos veces al día, un compuesto se considera eficaz si la inhibición de la migración celular alcanza el 30% en comparación con los animales tratados con vehículo.
Ejemplo 68: Peritonitis inducida por tioglicolato en ratones.
Se administra a los animales por vía oral vehículo o antagonistas de CCR2 a 3, 10, 30 y 100 mg/kg dos veces al día. Una hora más tarde, se inyecta a los animales por vía intraperitoneal tioglicolato estéril (25 ml/kg, i.p., Sigma) para inducir la peritonitis. Se trata a los animales por vía oral dos veces al día con vehículo o antagonistas de CCR2. A las 72 horas, se lavan las cavidades peritoneales con 10 ml de solución salina estéril. Los recuentos de células totales en el líquido del lavado peritoneal se realizan utilizando un microscopio y la diferenciación celular se realiza utilizando un análisis citospin después de la tinción de Giemsa (Hema Tek 2000). El porcentaje de inhibición de la peritonitis inducida por tioglicolato se calcula comparando el cambio en el número de leucocitos de ratones tratados con antagonista de CCR2 con los ratones tratados con vehículo.
Ejemplo 69: Atracción de monocitos hacia las vías respiratorias inducida por MCP-1 de ratones.
Se trata a los ratones por vía oral con vehículo o antagonistas de CCR2 a 3, 10, y 30 mg/kg, por vía oral, dos veces al día. Una hora más tarde, se administran a los animales por vía intranasal 4 µg de MCP-1 en solución salina estéril. Se trata a los animales por vía oral dos veces al día con vehículo o antagonistas de CCR2. Después de 48 horas, se sacrifica a los ratones mediante inyección intraperitoneal de solución de anestesia (pentobarbital sódico Sleepaway). Se realiza un lavado broncoalveolar (BAL) total utilizando 1,4 ml de PBS enfriado con hielo que contiene EDTA 3 mM. Los recuentos de células totales en el líquido del lavado BAL se realizan utilizando un microscopio y la diferenciación celular se realiza utilizando un análisis citospin después de la tinción de Giemsa (Hema Tek 2000). El porcentaje de inhibición se calcula comparando el cambio en el número de recuentos de leucocitos totales (incluidos monocitos/macrófagos y linfocitos) de los ratones tratados con compuesto con los ratones tratados con vehículo. Los compuestos se consideran eficaces si el porcentaje de inhibición alcanza el 30%.
Ejemplo 70: Obesidad inducida mediante dieta rica en grasas e insulinorresistencia en ratones.
La obesidad se induce mediante una dieta rica en grasas que obtenía aproximadamente un 60% de calorías a partir de lípidos (D-12492; Research Diets Inc.) en los animales durante 10-24 semanas a la edad de 7 semanas. Antes de la edad de 7 semanas, los animales se alimentan con una dieta granulada convencional, en la que el 5% de las calorías se proporcionaban en forma de grasa. Los animales obesos se asignaron al azar por el peso corporal y la grasa corporal. Se trató a los animales obesos por vía oral con vehículo o antagonistas de CCR2 a 3, 10 y 30 mg/kg, por vía oral, dos veces al día. Se supervisaron el peso corporal y la ingesta de alimentos, y los niveles de glucosa en sangre en ayunas. La masa corporal se determinó mediante un analizador de RMN (Burker MiniSpec). La prueba de tolerancia a la insulina se lleva a cabo en los animales que estuvieron en ayunas durante 3 horas. Después de una inyección de bolo intraperitoneal de insulina humana recombinante (1,5 U/kg), se miden las concentraciones de glucosa en sangre utilizando un glucómetro antes y 15, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos después de la inyección. Las pruebas de tolerancia a la glucosa se realizan tras ayuno de una noche (17 horas). Las concentraciones de glucosa en sangre se miden antes y después de 15, 30, 60, 90, 120 minutos tras una dosis oral de glucosa disuelta en agua (1 g/kg). El análisis del gasto energético se supervisó mediante un sistema de monitorización de animales de laboratorio completo. Después de 40 días de tratamiento con vehículo o antagonistas de CCR2, se sacrifica a los animales por asfixia con CO2. El porcentaje de pérdida de peso se calcula comparando los cambios en el peso corporal de los ratones tratados con compuesto con los ratones tratados con vehículo.
Ejemplo 71: Modelo de ratón de asma alérgica.
Los animales se sensibilizaron mediante inyección intraperitoneal de 10 µg de ovoalbúmina de pollo (OVA) absorbida a 1 mg de Imject® en 100 µl de solución salina tamponada con fosfato (PBS) los días 0 y 5. Los animales de control recibieron PBS i.p. Se provocó a los animales inmunizados con OVA mediante inhalación de aerosol de OVA al 0,5% durante 10 minutos con un nebulizador ultrasónico los días 12, 16 y 20. Se provocó a los animales de control con PBS de manera similar. Los animales sensibilizados con OVA recibieron vehículo (Methocel al 0,5%) o antagonistas de CCR2 por vía oral a 3, 10, 30 mg/kg dos veces al día a partir de los días 9-20 y una vez al día el Día 21, 2 horas antes del sacrificio. Se proporcionan por vía oral dexametasona (5 mg/kg) y Montelukast (1 mg/kg) una vez al día. El día 21, 2 horas después de la última dosis de los compuestos CCR2, se mide la reactividad bronquial a la metacolina en aerosol utilizando un pletismógrafo corporal Buxco. El día 21, se sacrifica a los animales. Se recoge líquido del lavado broncoalveolar (1 ml) y se cuenta el total de células. El número de eosinófilos, linfocitos, monocitos y neutrófilos se determina utilizando un análisis citospin después de la tinción de Giemsa (Hema Tek 2000). El porcentaje de inhibición del recuento de leucocitos BAL total (y recuento de eosinófilos) se calcula comparando los ratones tratados con compuesto con los ratones tratados con vehículo. Los compuestos se consideran eficaces si la inhibición alcanza el 30%.

Claims (16)

  1. Reivindicaciones
    1. Compuesto de Fórmula (I)
    en el que:
    Xes F, NH2 o H; R1
    es
    piridilo, piridil-N-óxido, piridin-2-onilo, indolilo, pirazinilo, 3-H-tiazol-2-onilo, pirimidilo, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo, furilo, [1,2,4]oxadiazolilo o [1,3,4]tiadiazolilo; en el que dicho piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo o tiazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Oalquilo C(1-4), Ocicloalquilo C(3-6), OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3, N(alquilo C(1-4))2, alquilo C(1-4)OH, Si(CH3)3, -C≡CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4), N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHalquilo C(1-4), NHCO2H, NHCO2alquilo C(1-4), NHCOalquilo C(1-4), NHCONH2, NHCONHalquilo C(1-4) y Br; o dicho piridilo puede estar sustituido con un grupo OCH3 y un CH3; en el que dicho pirimidilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N(alquilo C(1-4))2; o dicho pirimidinilo está sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, OCH3 y CH3; en el que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4) u OH; o dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico condensado benzotiazol-2-ilo, en el que dicho benzotiazol2-ilo está opcionalmente sustituido con Br u OCH3; en el que dicho piridin-2-onilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin-2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en el que dicho [1,2,4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl; o pirrolidinilo; R2 es alquilo C(1-4), NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(alquilo C(1-4))2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, cicloalquilo C(3-6), heterociclilo, OCF3, OCF2H, CF2H u Oalquilo C(1-4); R3 es H, F, Cl, CF3 u Oalquilo C(1-4); como alternativa, R2 y R3 pueden formar, junto con el fenilo al que están fijados, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo ó 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; R4 es H, Oalquilo C(1-4) o F;
    y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que:
    R1 es
    piridilo, piridil-N-óxido, piridin-2-onilo, indolilo, pirazinilo, 3-H-tiazol-2-onilo, pirimidilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenilo opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo o [1,3,4]tiadiazolilo; en el que dicho piridilo, piridil-N-óxido o tiazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Oalquilo C(1-4), Ocicloalquilo C(3-6), OCH2CF OCH2Ph, F, CN, CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3, N(alquilo C(1-4))2, alquilo C(1-4)OH, Si(CH3)3, -C≡CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4), N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CH3, NHC(O)CF3, NHalquilo C(1-4) y Br; o dicho piridilo puede estar sustituido con un grupo OCH3 y un CH3; en el que dicho pirimidilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N(alquilo C(1-4))2; o dicho pirimidinilo está sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con un grupo OH y un CH3; en el que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4) u OH; o dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico condensado benzotiazol-2-ilo, en el que dicho benzotiazol-2-ilo está opcionalmente sustituido con Br u OCH3; en el que dicho piridin-2-onilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en el que dicho [1,2,4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl3 o pirrolidinilo;
    R2
    es alquilo C(1-4), NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(alquilo C(1-4))2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, pirrolidinilo, OCF3, OCF2H, CF2H u Oalquilo C(1-4); R3 es H, F, Cl, CF3 u Oalquilo C(1-4); como alternativa, R2 y R3 pueden formar, junto con el fenilo al que están fijados, un grupo benzo[1,3]dioxolilo; R4 es H, OCH3 oF;
    y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 2 en el que:
    R1 es
    indolilo, piridilo, piridil-N-óxido, piridin-2-onilo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenilo opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo, isotiazolilo o [1,3,4]tiadiazolilo; en el que dicho piridilo, piridil-N-óxido o tiazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, Oalquilo C(1-4), NHC(O)CH3, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHalquilo C(1-4), Ocicloalquilo C(3-6), OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, alquilo C(1-4), N(alquilo C(1-4))2, alquilo C(1-4)OH, Si(CH3)3, -C≡CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, NH2, NHCN y Br; o dicho piridilo puede estar sustituido con un grupo OCH3 y un CH3; en el que dicho pirimidilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N(alquilo C(1-4))2;
    o dicho pirimidinilo está sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con un grupo OH y un CH3; en el que dicho piridin-2-onilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin-2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en el que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4) u OH; o dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico condensado benzotiazol-2-ilo, en el que dicho benzotiazol-2-ilo está opcionalmente sustituido con Br u OCH3; en el que dicho [1,2,4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl3 o pirrolidinilo; R2 es NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(CH3)2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, pirrolidinilo u OCH3; R3 es H, F, Cl, CF3 u OCH3; como alternativa, R2 y R3 pueden formar, junto con el fenilo al que están fijados, un grupo benzo[1,3]dioxolilo; R4 es H oF; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 3 en el que: R1
    es
    indolilo, pirimidilo, piridin-2-onilo, pirazinilo, tiazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo o piridilo, en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, Oalquilo C(1-4), NHC(O)CH3, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NH2, NHalquilo C(1-4), N(CH3)2, NHCN, SO2CH3; o dicho piridilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con un grupo OH y un CH3; en el que dicho pirimidinilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N(CH3)2; o dicho pirimidinilo está sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con un grupo OH y un CH3; en el que dicho piridin-2-onilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin-2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en el que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4) u OH; en el que dicho [1,2,4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl3 o pirrolidinilo; R2 es CF3,CN, F o Cl; R3 es H, Cl, CF3 oF; R4 es H oF;
    y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  5. 5. Compuesto según la reivindicación 4 en el que:
    Xes F o H; R1
    es
    indolilo, pirimidilo, piridin-2-onilo, metilo piridin-2-onilo, pirazinilo, tiazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo o piridilo, en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, OCH3, NHC(O)CH3, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCN, SO2CH3; o dicho piridilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con un grupo OH y un CH3; en el que dicho pirimidinilo está sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N(CH3)2; en el que dicho piridin-2-onilo está N-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin-2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en el que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2CH3 u OH; en el que dicho [1,2,4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl3 o pirrolidinilo; R2 es CF3; R3 es H oF; R4 es H;
    y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  6. 6. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  7. 7. Compuesto según la reivindicación 6 seleccionado del grupo que consiste en:
    y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  8. 8. Compuesto según la reivindicación 7, que es
    y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  9. 9.
    Composición farmacéutica, que comprende un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10.
    Proceso de fabricación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11.
    Proceso de preparación de un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (V)
    con un compuesto de Fórmula (VI)
    en presencia de un agente reductor para proporcionar el compuesto de Fórmula (I).
  12. 12. Proceso de preparación de un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XIII)
    en elqueRa es OH o Cl,con
    en presencia de HOBt/EDCI o Et3N para proporcionar el compuesto de Fórmula (I).
  13. 13.
    Compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno mediado por CCR2.
  14. 14.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 13, en el que el método es un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno inflamatorio mediado por CCR2 en el que el síndrome, enfermedad o trastorno está asociado con una expresión elevada de MCP-1 o sobreexpresión de MCP-1, o es una afección inflamatoria que acompaña a síndromes, enfermedades o trastornos asociados con una expresión elevada de MCP-1 o sobreexpresión de MCP-1.
  15. 15.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 13, en el que el método es un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno, en el que dicho síndrome, enfermedad o trastorno está seleccionado del grupo que consiste en: la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), los trastornos oftálmicos, la uveítis, la aterosclerosis, la artritis reumatoide, la psoriasis, la artritis psoriásica, la dermatitis atópica, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la nefritis, el rechazo de aloinjerto de órgano, el pulmón fibroide, la insuficiencia renal, la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II y las complicaciones diabéticas, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la retinitis diabética, la microangiopatía diabética, el sobrepeso, la obesidad, la insulinorresistencia asociada a la obesidad, la tuberculosis, la sarcoidosis, la estafilococia invasiva, la inflamación después de la cirugía de cataratas, la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la urticaria crónica, el asma, el asma alérgica, las enfermedades periodontales, la periodontitis, la gingivitis, las enfermedad de las encías, las miocardiopatías diastólicas, el infarto de miocardio, la miocarditis, la insuficiencia cardíaca crónica, la angioestenosis, la restenosis, los trastornos por reperfusión, la glomerulonefritis, los cánceres y tumores sólidos, la
    leucemia linfocítica crónica, la leucemia mieloide crónica, el mieloma múltiple, el mieloma maligno, la enfermedad de Hodgkin, y los carcinomas de la vejiga, mama, cuello del útero, colon, pulmón, próstata o estómago.
  16. 16.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 13, en el que el método es un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno, en el que dicho síndrome, enfermedad o trastorno está seleccionado del grupo que consiste en: la diabetes de tipo II y las complicaciones diabéticas, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la retinitis diabética, la microangiopatía diabética, la obesidad, el asma y el asma alérgica.
ES10714148.3T 2009-04-16 2010-04-15 Antagonistas 4-azetidinil-1-heteroaril-ciclohexano de CCR2 Active ES2539161T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US169876P 1999-12-09
US16987609P 2009-04-16 2009-04-16
PCT/US2010/031212 WO2010121011A1 (en) 2009-04-16 2010-04-15 4-azetidinyl-1-heteroaryl-cyclohexane antagonists of ccr2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2539161T3 true ES2539161T3 (es) 2015-06-26

Family

ID=42154522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10714148.3T Active ES2539161T3 (es) 2009-04-16 2010-04-15 Antagonistas 4-azetidinil-1-heteroaril-ciclohexano de CCR2

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8269015B2 (es)
EP (1) EP2419417B1 (es)
JP (1) JP5685580B2 (es)
KR (1) KR20120061060A (es)
CN (1) CN102459225B (es)
AR (1) AR076310A1 (es)
AU (1) AU2010236393B2 (es)
BR (1) BRPI1016207A2 (es)
CA (1) CA2758918A1 (es)
ES (1) ES2539161T3 (es)
MX (1) MX2011010919A (es)
NZ (1) NZ595431A (es)
TW (1) TW201105649A (es)
WO (1) WO2010121011A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5782381B2 (ja) * 2008-12-10 2015-09-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ Ｃｃｒ２の４−アゼチジニル−１−ヘテロアリール−シクロヘキサノールアンタゴニスト
US8324186B2 (en) * 2009-04-17 2012-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-azetidinyl-1-heteroatom linked-cyclohexane antagonists of CCR2
WO2010121046A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv 4-azetidinyl-1-phenyl-cyclohexane antagonists of ccr2
TW201211027A (en) * 2010-06-09 2012-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclohexyl-azetidinyl antagonists of CCR2
EP2582692B1 (en) 2010-06-17 2015-07-22 Janssen Pharmaceutica NV Cyclohexyl-azetidinyl antagonists of ccr2
CA2852160A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
BR112017024555A2 (pt) 2015-05-21 2018-07-24 Chemocentryx Inc moduladores de ccr2
CN111712242B (zh) 2017-09-25 2023-11-24 凯莫森特里克斯股份有限公司 使用趋化因子受体2(ccr2)拮抗剂和pd-1/pd-l1抑制剂的联合治疗
WO2019136368A2 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
US20190269664A1 (en) 2018-01-08 2019-09-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037354A (en) * 1997-06-18 2000-03-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
KR100667645B1 (ko) 1999-08-04 2007-02-28 데이진 가부시키가이샤 환상 아민 ｃｃｒ3 길항제
US6245799B1 (en) * 1999-11-08 2001-06-12 American Home Products Corp [(Indol-3-yl)-cycloalkyl]-3-substituted azetidines for the treatment of central nervous system disorders
WO2002060859A2 (en) * 2000-12-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
HU230612B1 (hu) * 2002-11-27 2017-04-28 Incyte Corporation Kemokin receptorokat módosító hatású 3-aminopirrolidin-származékok
CN1741994A (zh) * 2002-11-27 2006-03-01 因塞特公司 作为趋化因子受体调节剂的3－氨基吡咯烷衍生物
GB0417801D0 (en) * 2004-08-10 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
CA2582225A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Mingde Xia Substituted dipiperdine ccr2 antagonists
PA8653301A1 (es) * 2004-11-22 2006-11-09 Incyte Corp Incyte Corp Sales de la n-[2-({(3r)-1-[trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il) ciclohexil)pirrolidin
WO2007053498A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US20070197590A1 (en) 2006-01-31 2007-08-23 Demong Duane E Substituted dipiperidine ccr2 antagonists
JP2011506466A (ja) * 2007-12-11 2011-03-03 株式会社サイトパスファインダー カルボキサミド化合物ならびにケモカイン受容体アゴニストとしてのそれらの使用
JP5782381B2 (ja) * 2008-12-10 2015-09-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ Ｃｃｒ２の４−アゼチジニル−１−ヘテロアリール−シクロヘキサノールアンタゴニスト
WO2010121046A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv 4-azetidinyl-1-phenyl-cyclohexane antagonists of ccr2
US8324186B2 (en) * 2009-04-17 2012-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-azetidinyl-1-heteroatom linked-cyclohexane antagonists of CCR2

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010236393B2 (en) 2014-11-13
AR076310A1 (es) 2011-06-01
EP2419417A1 (en) 2012-02-22
CN102459225B (zh) 2014-08-20
CA2758918A1 (en) 2010-10-21
JP2012524107A (ja) 2012-10-11
NZ595431A (en) 2013-12-20
BRPI1016207A2 (pt) 2016-04-26
JP5685580B2 (ja) 2015-03-18
TW201105649A (en) 2011-02-16
AU2010236393A1 (en) 2011-11-03
US8269015B2 (en) 2012-09-18
MX2011010919A (es) 2011-11-02
WO2010121011A1 (en) 2010-10-21
US20100267688A1 (en) 2010-10-21
CN102459225A (zh) 2012-05-16
KR20120061060A (ko) 2012-06-12
EP2419417B1 (en) 2015-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2539161T3 (es) Antagonistas 4-azetidinil-1-heteroaril-ciclohexano de CCR2
AU2010236346B2 (en) 4-azetidinyl-1-phenyl-cyclohexane antagonists of CCR2
ES2541607T3 (es) Antagonistas de CCR2 de ciclohexano unido a 4-azetidinilo-1-heteroátomo
CA2745969C (en) 4-azetidinyl-1-heteroaryl-cyclohexanol antagonists of ccr2
ES2543908T3 (es) Antagonistas ciclohexil-azetidinílicos de CCR2
KR20130121891A (ko) Ｃｃｒ２의 4-치환된-사이클로헥실아미노-4-피페리디닐-아세트아미드길항제