CN102459225B - Ccr2的4-氮杂环丁烷基-1-杂芳基-环己烷拮抗剂 - Google Patents

Ccr2的4-氮杂环丁烷基-1-杂芳基-环己烷拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明包括式(I)化合物，其中：X、R1、R2、R3和R4是如本说明书中所定义的。本发明还包括预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为II型糖尿病、肥胖症和哮喘。本发明还包括通过施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物来抑制哺乳动物中的CCR2活性的方法。

Description

CCR2的4-氮杂环丁烷基-1-杂芳基-环己烷拮抗剂
技术领域
本发明涉及取代的二哌啶化合物、其药物组合物和使用方法，所述取代的二哌啶化合物为趋化性细胞因子受体2(CCR2)的拮抗剂。更具体地讲，CCR2拮抗剂是可用于预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、障碍或疾病的取代的哌啶基丙烯酰胺化合物。
背景技术
CCR2是GPCR受体家族的成员(已知均为趋化因子受体)，由单核细胞和记忆型T淋巴细胞表达。CCR2信号级联涉及磷脂酶(PLCβ2)、蛋白激酶(PKC)和脂质激酶(PI-3激酶)的激活。
趋化性细胞因子(即趋化因子)是相对较小的蛋白质(8-10kD)，其刺激细胞的迁移。根据第一个和第二个高度保守的半胱氨酸之间的氨基酸残基数目，趋化因子家族分成四个亚家族。
单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是CC趋化因子亚家族(其中CC表示具有相邻的第一个和第二个半胱氨酸的亚家族)的成员，能与细胞表面趋化因子受体2(CCR2)结合。MCP-1是强效的趋化因子，其在结合至CCR2后可介导单核细胞和淋巴细胞向炎症部位的迁移(即趋化性)。MCP-1也由心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞、平滑肌细胞、肾小球膜细胞、肺泡细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞等表达。
在单核细胞进入炎性组织并分化成巨噬细胞后，单核细胞分化提供数种促炎性调节剂的第二来源，所述调节剂包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、IL-8(CXC趋化因子亚家族的成员，其中CXC表示在第一个和第二个半胱氨酸之间有一个氨基酸残基)、IL-12、花生四烯酸代谢物(例如PGE2和LTB4)、氧衍生的自由基、基质金属蛋白酶和补体成分。
慢性炎性疾病的动物模型研究已表明通过拮抗剂抑制MCP-1和CCR2之间的结合能抑制炎症应答。MCP-1和CCR2之间的相互作用已被指(见Rollins B J，Monocyte chemoattractant protein 1：a potentialregulator of monocyte recruitment in inflammatory disease，Mol.Med.Today，1996，2：198；和Dawson J等人，Targeting monocytechemoattractant protein-1signaling in disease，Expert Opin Ther.Targets，2003年2月，7(1)：35-48)涉及炎性疾病病理如牛皮癣、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症、克罗恩氏病、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和胃癌。
单核细胞迁移被MCP-1拮抗剂(MCP-1的抗体或可溶性失活片段)抑制，所述拮抗剂已被证实可抑制关节炎、哮喘和葡萄膜炎的发展。MCP-1和CCR2敲除(KO)小鼠均表明单核细胞向炎性病变处的浸润显著减少。此外，这种KO小鼠可抵抗实验性变应性脑脊髓炎(EAE，一种人MS模型)、蟑螂过敏原诱导的哮喘、动脉粥样硬化症和葡萄膜炎的发展。类风湿性关节炎和克罗恩氏病患者在用TNF-α拮抗剂(例如单克隆抗体和可溶性受体)以与MCP-1表达及浸润性巨噬细胞数目的减少相关的剂量水平进行治疗过程中得到了改善。
MCP-1已被指涉及季节性过敏性鼻炎和慢性过敏性鼻炎的发病机理中，其已被发现于大多数尘螨过敏患者的鼻粘膜中。还已发现MCP-1可体外诱发组胺从嗜碱粒细胞的释放。在过敏病症期间，过敏原和组胺均已显示会引发(即上调)MCP-1和其他趋化因子在过敏性鼻炎患者的鼻粘膜中的表达，表明这些患者中存在正反馈回路。
仍然需要小分子CCR2拮抗剂来预防、治疗或改善由MCP-1诱导的单核细胞和淋巴细胞向炎性部位的迁移所导致的CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病。
将本文引用的所有文献以引用方式并入本文。
发明内容
本发明包括式(I)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐：
其中：
X为F、NH2或H；
R1为
吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡啶-2-酮基、吲哚基、吡嗪基、3-H-噻唑-2-酮基、嘧啶基、苯并唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、[1，2，4]二唑基或[1，3，4]噻二唑基；其中所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或噻唑基任选被一个选自如下的取代基取代：OC(1-4)烷基、OC(3-6)环烷基、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、Cl、OCF3、CF3、CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3、N(C(1-4)烷基)2、C(1-4)烷基OH、Si(CH3)3、-C≡CH、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、吡咯烷基、OH、NH2、NHCN、CO2H、CONH2、NHCO2C(1-4)烷基、N(SO2CH3)2、NHSO2CH3、NHC(O)CF3、NHC(1-4)烷基、NHCO2H、NHCO2C(1-4)烷基、NHCOC(1-4)烷基、NHCONH2、NHCONHC(1-4)烷基和Br；或者所述吡啶基可被一个OCH3基团和一个CH3基团取代；其中所述嘧啶基任选在任何碳原子上被一个N(C(1-4)烷基)2基团取代；或者所述嘧啶基在任何两个碳原子上被两个独立地选自如下的取代基取代：OH、OCH3和CH3；其中所述噻唑基被CO2H、CONH2、NHCO2C(1-4)烷基或OH取代；或者所述噻唑基任选在两个相邻的碳原子上被取代以形成稠合的二环体系苯并噻唑-2-基，其中所述苯并噻唑-2-基任选被Br或OCH3取代；其中所述吡啶-2-酮基任选被一个选自如下的取代基取代：CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3和CH2CH2OH，或者所述吡啶-2-酮基被2个甲基基团取代；其中所述[1，2，4]二唑基任选在任何碳原子上被OH、CCl3或吡咯烷基取代；
R2是C(1-4)烷基、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1-4)烷基)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、C(3-6)环烷基、杂环基、OCF3、OCF2H、CF2H或OC(1-4)烷基；
R3为H、F、Cl、CF3或OC(1-4)烷基；或者，R2和R3可与它们连接的苯基合在一起形成苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-苯并呋喃基或2，3-二氢-苯并[1，4]二英基(dioxinyl)基团；
R4是H、OC(1-4)烷基或F。
具体实施方式
本发明包括式(I)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐：
其中，X、R1、R2、R3和R4是如上所定义的。
本发明的另一个实施例包括式(Ia)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐：
其中X、R1、R2、R3和R4是如上所定义的。
本发明的另一个实施例包括式(I)化合物和/或式(Ia)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐，其中：
X为F或H；
R1为
吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡啶-2-酮基、吲哚基、吡嗪基、3-H-噻唑-2-酮基、嘧啶基、甲基取代的咪唑基、任选被Br取代的甲基取代的吡唑基、任选被Br取代的噻吩基、苯并唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、[1，2，4]二唑基或[1，3，4]噻二唑基；其中所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物或噻唑基任选被一个选自如下的取代基取代：OC(1-4)烷基、OC(3-6)环烷基、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3、N(C(1-4)烷基)2、C(1-4)烷基OH、Si(CH3)3、-C≡CH、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、吡咯烷基、OH、NH2、NHCN、CO2H、CONH2、NHCO2C(l-4)烷基、N(SO2CH3)2、NHSO2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CF3、NHC(1-4)烷基和Br；或者所述吡啶基可被一个OCH3基团和一个CH3基团取代；其中所述嘧啶基任选在任何碳原子上被一个N(C(1-4)烷基)2基团取代；或者所述嘧啶基在任何两个碳原子上被一个OH基团和一个CH3基团取代；其中所述噻唑基被CO2H、CONH2、NHCO2C(1-4)烷基或OH取代；或者所述噻唑基任选在两个相邻碳原子上被取代以形成稠合的二环体系苯并噻唑-2-基，其中所述苯并噻唑-2-基任选被Br或OCH3取代；其中所述吡啶-2-酮基任选被一个选自如下的取代基取代：CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3和CH2CH2OH，或者所述吡啶-2-酮基被2个甲基基团取代；其中所述[1，2，4]二唑基任选在任何碳原子上被OH、CCl3或吡咯烷基取代；R2是C(1-4)烷基、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1-4)烷基)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、吡咯烷基、OCF3、OCF2H、CF2H或OC(1-4)烷基；
R3为H、F、Cl、CF3或OC(1-4)烷基；或者，R2和R3可与它们连接的苯基合在一起形成苯并[1，3]二氧杂环戊烯基基团；
R4是H、OCH3或F。
本发明的另一个实施例包括式(I)化合物和/或式(Ia)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐，其中：
X为F或H；
R1为
吲哚基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡啶-2-酮基、嘧啶基、吡嗪基、甲基取代的咪唑基、任选由Br取代的甲基取代的吡唑基、任选由Br取代的噻吩基、苯并唑基、唑基、噻唑基、[1，2，4]二唑基、异噻唑基或[1，3，4]噻二唑基；其中所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物或噻唑基任选被一个选自如下的取代基取代：OH、OC(1-4)烷基、NHC(O)CH3、N(SO2CH3)2、NHSO2CH3、NHC(O)CF3、NHC(1-4)烷基、OC(3-6)环烷基、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、C(1-4)烷基OH、Si(CH3)3、-C≡CH、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、吡咯烷基、NH2、NHCN和Br；或者所述吡啶基可被一个OCH3基团和一个CH3基团取代；其中所述嘧啶基任选在任何碳原子上被一个N(C(1-4)烷基)2基团取代；或者所述嘧啶基在任何两个碳原子上被一个OH基团和一个CH3基团取代；其中所述吡啶-2-酮基任选被一个选自如下的取代基取代：CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3和CH2CH2OH，或者所述吡啶-2-酮基被2个甲基基团取代；其中所述噻唑基被CO2H、CONH2、NHCO2C(1-4)烷基或OH取代；或者所述噻唑基任选在两个相邻碳原子上被取代以形成稠合的二环体系苯并噻唑-2-基，其中所述苯并噻唑-2-基任选被Br或OCH3取代；其中所述[1，2，4]二唑基任选在任何碳原子上被OH、CCl3或吡咯烷基取代；
R2是NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、吡咯烷基或OCH3；
R3是H、F、Cl、CF3或OCH3；或者，R2和R3可与它们连接的苯基合在一起形成苯并[1，3]二氧杂环戊烯基基团；
R4为H或F。
本发明的另一个实施例包括式(I)化合物和/或式(Ia)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐，其中：
X为F或H；
R1为
吲哚基、嘧啶基、吡啶-2-酮基、吡嗪基、噻唑基、[1，2，4]二唑基或吡啶基，其中所述吡啶基任选在任何碳原子被一个选自如下的取代基取代：OH、OC(1-4)烷基、NHC(O)CH3、N(SO2CH3)2、NHSO2CH3、NHC(O)CF3、NH2、NHC(1-4)烷基、N(CH3)2、NHCN、SO2CH3；或者所述吡啶基任选在任何两个碳原子上被一个OH基团和一个CH3基团取代；其中所述嘧啶基任选在任何碳原子上被一个N(CH3)2基团取代；或者所述嘧啶基在任何两个碳原子上被一个OH基团和一个CH3基团取代；其中所述吡啶-2-酮基任选被一个选自如下的取代基取代：CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3和CH2CH2OH，或者所述吡啶-2-酮基被2个甲基基团取代；其中所述噻唑基被CO2H、CONH2、NHCO2C(1-4)烷基或OH取代；其中所述[1，2，4]二唑基任选在任何碳原子上被OH、
CCl3或吡咯烷基取代；
R2为CF3、CN、F或Cl；
R3为H、Cl、CF3或F；
R4为H或F。
本发明的另一个实施例包括式(I)化合物和/或式(Ia)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐，其中：
X为F或H；
R1为
吲哚基、嘧啶基、吡啶-2-酮基、甲基吡啶-2-酮基、吡嗪基、噻唑基、[1，2，4]二唑基或吡啶基，其中所述吡啶基任选在任何碳原子上被一个选自如下的取代基取代：OH、OCH3、NHC(O)CH3、N(SO2CH3)2、NHSO2CH3、NHC(O)CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCN、SO2CH3；或者所述吡啶基任选在任何两个碳原子上被一个OH基团和一个CH3基团取代；其中所述嘧啶基在任何碳原子上被一个N(CH3)2基团取代；其中所述吡啶-2-酮基在N上被一个选自如下的取代基取代：CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3和CH2CH2OH，或者所述吡啶-2-酮基被2个甲基基团取代；其中所述噻唑基被CO2H、CONH2、NHCO2CH3或OH取代；其中所述[1，2，4]二唑基任选在任何碳原子上被OH、CCl3或吡咯烷基取代；
R2为CF3；
R3为H或F；
R4为H。
本发明的另一个实施例是选自如下的化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐：
本发明的另一个实施例是选自如下的化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐：
本发明的另一个实施例是一种化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐，所述化合物为
本发明的另一个实施例是选自如下的化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐：
本发明的另一个实施例是化合物：
以及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐。
本发明的另一个实施例是包含式(I)化合物和/或式(Ia)化合物及可药用载体的药物组合物。
本发明的另一个实施例是包含本说明书实例部分所列出的化合物以及可药用载体的药物组合物。
本发明还提供了预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)和/或式(Ia)化合物或其形式、组合物或药物。在本发明的一个实施例中，CCR2介导的综合征、障碍或疾病是炎性综合征、障碍或疾病。
本发明还提供预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关，或者为伴随与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)和/或式(Ia)化合物或其形式、组合物或药物。
本发明还提供了预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、眼科疾病、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、肥胖症、体重障碍、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)和/或式(Ia)化合物或其形式、组合物或药物。优选地，所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺部疾病、过敏性鼻炎、哮喘、过敏性哮喘和牙周病。
本发明还涉及通过施用有效量的至少一种式(I)和/或式(Ia)化合物来抑制哺乳动物中的CCR2活性的方法。
在另一个实施例中，本发明涉及一种由实例1至实例64中的任一实例的方法所制备的产物。
在另一个实施例中，本发明涉及这样的化合物，其为实例#1-64中任一者的极性较低的异构体。优选地，所述化合物为实例#1的极性较低的异构体。
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括：使式(V)化合物与式(VI)化合物在存在还原剂的情况下反应以提供式(I)化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及由上述方法制备的产物。
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(XIII)化合物(其中Ra为OH或Cl)与式(XII)化合物在存在HOBt/EDCI或Et3N的情况下反应以得到式(I)化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及由上述方法制备的产物。
在另一个实施例中，本发明涉及使用hCCR2敲入小鼠来鉴别可用于治疗选自哮喘或肥胖症的障碍的CCR2拮抗剂。
在另一个实施例中，本发明涉及使用hCCR2敲入小鼠来鉴别实例69、70或71中任一者所述的CCR2拮抗剂。
定义
除非另外指明，否则术语“烷基”指最多12个碳原子(优选最多6个碳原子)的直链和支链基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基以及十二烷基。
术语“C(a-b)”(其中a和b为整数，指碳原子的指定数目)指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基。
术语“环烷基”指通过将一个氢原子从单环碳原子移除而衍生的饱和或部分不饱和单环或二环烃环基。代表性的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。另外例子包括C(3-8)环烷基、C(5-8)环烷基、C(3-12)环烷基、C(3-20)环烷基、十氢萘基和2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚基。
术语“氧代基”指官能团
术语“杂环基”指饱和的或部分饱和的单环环烷基环基，其中1至3个环碳原子已被选自N、O或S的杂原子取代。所述杂原子可以任何允许的氧化态存在。该基可衍生自从碳或氮原子上移除氢原子。典型的杂环基包括(但不限于)2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、哌啶基、1，4-二烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂卓基等。
术语“杂芳族”或“杂芳基”指5至7元单环或8至10元双环芳环体系，其含有一至四个选自N、O或S的杂原子，其中氮原子和硫原子可以任何允许的氧化态存在。例子包括(但不限于)苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。
术语“杂原子”指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子和硫原子可以任何允许的氧化态存在。
对于在医学中使用而言，本发明化合物的盐类是指非毒性的“可药用的盐”。FDA批准的可药用盐形式(参见International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977年1月，66(1)，第1页)包括可药用酸盐/阴离子盐或碱盐/阳离子盐。
在本说明书通篇中，化合物被描述为通常通过硅胶柱来分离，但还可以使用制备型薄层色谱法或者高压或低压液相色谱法。公认的是，当通过硅胶型分离介质洗脱化合物时，极性最小的化合物在极性较大的化合物之前洗脱。因此，术语“极性较小的异构体”指会首先从硅胶型分离介质洗脱的异构体。
缩写
在本专利申请说明书以及整个专利申请中，可能使用到如下缩写。
可药用的酸盐/阴离子盐包括(但不限于)乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括但不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
可药用的碱盐/阳离子盐包括(不限于)铝、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷(tromethane)或“TRIS”)、氨、苄星、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠(SEH)、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。
使用方法
本发明涉及用于预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)或式(Ia)化合物或其形式、组合物或药物。
可用到式(I)或式(Ia)化合物的CCR2介导的综合征、障碍或疾病的例子包括慢性阻塞性肺病(COPD)、眼科疾病、葡萄膜炎、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、体重过重、肥胖症、肥胖症相关胰岛素抵抗、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病、膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌。
就本发明方法而言，术语“给药”意指通过使用式(I)或式(Ia)化合物或其形式、组合物或药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。这种方法包括在治疗期间在不同时间施用有效量的所述化合物、化合物形式、组合物或药物，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。
术语“受试者”指患者，其可以是已作为治疗、观察或实验的对象的动物，通常是哺乳动物(通常是人)。在本发明的一个方面，受试者有发展与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达有关的综合征、障碍或疾病的风险(或易于发生所述发展)，或者为具有伴随与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达有关的综合征、障碍或疾病的炎性病症的患者。
术语“治疗上的有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。
术语“葡萄膜炎”通常指任何涉及眼的炎性疾病。可根据炎症存在的眼部位将葡萄膜炎分成临床上不同的亚类(百分比对应已知符合这些类别的患者)：前葡萄膜炎(51％)、中间葡萄膜炎(13％)、后葡萄膜炎(20％)或全葡萄膜炎(16％)，并且根据疾病进程，可以分为急性葡萄膜炎(16％)、复发性葡萄膜炎(26％)或慢性葡萄膜炎(58％)。患有前葡萄膜炎的那些患者(19％)尽管进行积极治疗，但最终也会发展成不能恢复的视力损伤，如单侧盲(9％)、双侧盲(2％)或者单侧或双侧视力受损(8％)。葡萄膜炎的大部分病例是特发性的，但已知的原因包括感染(如，弓形体病、巨细胞病毒等)或发展为全身炎性和/或自体免疫疾病(如，少年RA、HLA-B27相关的脊椎关节病变、肉状瘤病等)的组分。(HLA-B27：人白细胞抗原B*27-是由6号染色体上主要组织相容性复合体(MHC)中B基因座编码的I类表面抗原，其将微生物抗原呈递给T细胞。HLA-B27与某一组被称为血清反应阴性脊椎关节病变的自身免疫疾病密切相关。
当用作CCR2抑制剂时，本发明化合物可以以在约0.5mg至约10g的剂量范围内、优选在约0.5mg至约5g之间的剂量范围内的治疗有效量，以单次施用或分开的日剂量施用。施用的剂量将受诸如给药途径，受体的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。
对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据所需效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与受治的特定受试者相关的因素，包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可存在个例，即较高或较低剂量范围是有益的，这也处于本发明的范围内。
可以将式(I)和/或(Ia)的化合物配制成包含任何已知的可药用载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。
式(I)和/或(Ia)的化合物的可药用盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐例如钙盐和镁盐、有机碱盐例如二环己胺盐以及氨基酸例如精氨酸的盐。也可以将碱性含氮基团用例如烷基卤进行季铵化。
本发明的药物组合物可以通过任何能实现其预期目的的方式施用。例子包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔或眼等途径施用。作为另外一种选择或同时地，可通过口服途径施用。适用于肠胃外施用的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。
本发明还包括制备药物组合物的方法，该方法包括将可药用载体与本发明的任何化合物混合。另外，本发明包括通过将可药用载体与本发明的任何化合物混合而制备的药物组合物。本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过规定量的规定成分的组合而直接或间接得到的产品。
多晶型物和溶剂化物
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型或无定形结晶形式，这些多晶型或无定形结晶形式旨在包括在本发明的范围内。另外，化合物可例如与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物。本文所用的术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这个物理缔合涉及不同程度的离子键键合和共价键键合，包括氢键键合。在某些情况下，当(例如)一个或多个溶剂分子掺入在结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离出来。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物等。
本发明旨在将本发明化合物的多晶型物和溶剂化物包括在其范围内。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”将涵盖用本发明的化合物或其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的手段，其虽然没有被具体公开，但将明显包括在本发明的范围之内。
在另一个实施例中，本发明涉及如式(I)或式(Ia)的实例中描述的用作药物特别是用作治疗CCR2介导的综合征障碍或疾病的药物的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及如式(I)或式(Ia)的实例中描述的化合物用于制备供治疗与升高的或不适当的CCR2活性相关的疾病的药物的用途。
本发明将本发明化合物的前药包括在其范围内。一般来讲，这种前药会是所述化合物的功能衍生物，其可容易在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵括用具体公开的化合物治疗所描述的各种疾病，或者用可能没有具体公开、但在施用给患者之后可在体内转化成指定化合物的化合物治疗所描述的各种疾病。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可相应地作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外还作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过常规技术如制备型色谱来分离。化合物可制备为外消旋形式，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与光学活性酸(如(-)-二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分步结晶并再生游离碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过常规保护基来实现，如在以下文献中描述的那些保护基团：Protective Grours in Organic  Chemistry，J.F.W.McOmie(编辑)，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
一般反应方案
本发明的代表性化合物可根据下文所述的一般合成方法合成。式(I)化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的反应方案仅意在代表本发明的实例，而绝无意于限制本发明。
式(I)化合物可根据方案1中所概述的方法制备。
方案1示出了可得到式(I)化合物的合成路线。使市售的氮杂环丁烷(II)在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如THF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，在存在偶联试剂如EDCl/HOBt、PyBrop或DCC的情况下，与酸(III)反应以生成相应的酰胺(IV)，其中(III)根据Ingersoll，A.W.等人，Organic Syntheses 1932，XII，40-2描述的程序，用市售的代替苯甲酰氯制备。
在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如二乙醚、THF、二氯甲烷或二烷中，用酸如1N HCl、1N H2SO4或三氟乙酸处理酰胺(IV)以生成胺(V)。
使胺(V)在0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF中，使用或不使用分子筛，在有机碱如三乙胺、二乙基丙胺或N-甲基吗啉中，在存在还原剂如NaBH4、NaBH(CN)3或NaBH(OAc)3的情况下，与适当取代的酮(VI)反应，以生成相应的氮杂环丁烷(I)。
作为另一种选择，式(I)化合物可根据方案2中概述的方法制备。
将市售的氮杂环丁烷(VII)在0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF中，使用或不使用分子筛，在有机碱如三乙胺、二乙基丙胺或N-甲基吗啉中，在存在还原剂如NaBH4、NaBH(CN)3或NaBH(OAc)3的情况下，与适当取代的酮(VI)反应，以产生相应的氮杂环丁烷(VIII)。
在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如二乙醚、THF、二烷或二氯甲烷中，用1N HCl、1N H2SO4或三氟乙酸处理氮杂环丁烷(VIII)，以产生相应的胺(IX)。
使胺(IX)在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如THF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，在存在偶联试剂如EDCI/HOBt、PyBrop或DCC的情况下，与酸(X)反应，以生成相应的氮杂环丁烷(XI)。
在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如乙醚、THF或二烷中，用1N HCl或H2SO4或三氟乙酸处理氮杂环丁烷(XI)，以生成相应的胺(XII)。
使胺(XII)与酸(XIII)反应。当Ra是OH时，该反应在0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如THF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，在存在偶联试剂如EDCl/HOBt、PyBrop或DCC的情况下进行。当Ra是Cl时，该反应在0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如THF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，在存在有机碱如三乙胺、二乙基丙胺或N-甲基吗啉的情况下进行，以生成相应的氮杂环丁烷(I)。
式(I)化合物可从酮(VI)衍生而来。(VI)的制备在方案3中概述。
使市售的芳基卤或芳基烷烃R1Z(其中R1是如式(I)中所定义的)在约-78℃至约0℃范围内的温度下，在有机溶剂如乙醚、THF或二烷中，在存在有机金属试剂如n-BuLi、i-PrMgBr或i-PrMgCl的情况下，与市售的酮(XIV)反应，以生成相应的缩酮(XV)。
在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用酸如1N HCl或1N H2SO4处理缩酮(XV)，以生成相应的酮(VI)。
式(I)化合物可从酮(XIX)衍生而来。(XIX)的制备在方案4中概述。
在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如乙醚、THF或二烷中，用脱水剂如伯吉斯试剂(Burgess’reagent)处理缩酮(XVI)，以生成相应的烯烃(XVII)。
在约25℃至约50℃范围内的温度下，在有机溶剂如甲醇中，通过5-10％Pd/C催化用压力为5至50psi的氢气处理烯烃(XVII)，以生成相应的烷烃(XVIII)。
在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用1N HCl或1N H2SO4处理烷烃(XVIII)，以得到相应的酮(XIX)。
作为另一种选择，可根据方案5中概述的方法制备化合物(XVII)。
使市售的芳基硼酸(XX)(其中R1是如式(I)中所定义的)在约80℃至约120℃范围内的温度下，在有机溶剂如甲苯、二烷或THF中，在存在催化剂如Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2或PdCl2(dppf)和碱如2NNa2CO3或K2CO3的情况下，与乙烯基三氟甲磺酸酯(XXI)(根据Pearson，W.等人，J.Org.Chem.2004，69，9109-9122的方法制备)反应，以生成相应的烯烃(XVII)。
作为另一种选择，使市售的芳基或杂芳基卤化物R1Z，在约80℃至约120℃范围内的温度下，在有机溶剂如甲苯、二烷或THF中，在存在催化剂如Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2或PdCl2(dppf)和碱如2NNa2CO3或K2CO3的情况下，与乙烯基硼酸酯(XXII)(根据Birch，A.M.等人，PCT国际专利申请2006、WO 2006064189制备)反应，以生成相应的烯烃(XVII)。
式(I)化合物可从酮(XXIII)衍生而来。可根据方案6中概述的方法制备酮(XXIII)。
在约-78℃至约0℃范围内的温度下，在有机溶剂如二氯甲烷、THF或二烷中，用氟化剂如DAST或三氟磺酰氟处理缩酮(XVI)，以生成相应的氟化物(XXIV)。
在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用酸如1N HCl或1N H2SO4处理氟化物(XXIV)，以生成相应的酮(XXIII)。
式(I)化合物可从酮(XXV)衍生而来。可根据方案7中概述的方法制备酮(XXV)。
使市售的2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺在约25℃至约80℃范围内的温度下，在有机溶剂如二氯甲烷、THF或二烷中，在存在偶联试剂如Ti(OEt)4或CuSO4的情况下，与市售的1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮反应，以生成2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-亚基)-酰胺。
在约-78℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如乙醚、THF或二烷中，用有机金属试剂如R1MgBr或R1Li处理2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-亚基)-酰胺，以生成相应的亚磺酰胺(XXVI)。
在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用酸如1N HCl或1N H2SO4处理亚磺酰胺(XXVI)，以生成相应的酮(XXV)。
可根据方案8中概述的方法制备其中R1通过N或O与环己基环连接的式(I)化合物。
使市售的OH或NH取代的R1在约25℃至约80℃范围内的温度下，在有机溶剂如DMF或THF中，在存在无机碱如K2CO3、Cs2CO3或NaH的情况下，与甲苯磺酸烷基酯或甲磺酸烷基酯(XXVII)反应，以生成相应的缩酮(XVIII)。
实例
本发明的代表性化合物可根据下文所述的一般合成方法合成。式(I)化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的实例仅意在代表本发明的实例，而绝无意于限制本发明。
实例1：N-({1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基 氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
将5-溴-2-甲氧基-吡啶(Aldrich，5.0g，26.6mmol)在THF或乙醚(30mL)中的溶液在-78℃下用10分钟缓慢滴入n-BuLi(己烷中2.5M，12mL，30mmol)来进行处理。将反应物在-78℃下另外搅拌20分钟。将1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮(Aldrich，4.37g，28mmol)在THF(10mL)中的溶液缓慢滴入反应物中。滴加后，将反应物在-78℃下另外搅拌2小时。随后将反应物用水淬灭并升温至室温。真空除去溶剂，并使残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩以得到黄色固体，然后使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash系统(Teledyne Isco，Inc，Lincoln，NE)上的硅胶柱将其纯化，得到标题化合物的黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.72(d，J＝7.5Hz，1H)，3.95(m，4H)，2.35(s，br，1H)，2.10(m，1H)，1.85(m，2H)，1.65(m，2H)。
步骤B：4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己酮
将前一步骤所制备的8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮(4.00g，15.7mmol)在室温下用丙酮(20mL)中的1N HCl(约16mL)处理4小时。将反应物用NaHCO3饱和溶液中和，并除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩以得到黄色固体，使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash系统上的硅胶柱将其纯化，得到标题化合物的浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.75(d，J＝7.0Hz，1H)，6.75(d，J＝6.5Hz，1H)，3.90(s，4H)，2.91(m，2H)，2.35(d，J＝6.8Hz，2H)，2.22(m，4H)。
步骤C：4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己-3-烯酮
将THF(5mL)中的4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己酮(如前面步骤中制备，750mg，3.40mmol)在室温下用伯吉斯试剂(Aldrich，1.19g，5.0mmol)处理。将反应物搅拌10小时。真空除去溶剂，并使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩以得到黄色油状物，然后使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash系统上的硅胶柱将其纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.61(d，J＝7.2Hz，1H)，6.72(d，J＝7.0Hz，1H)，6.02(t，J＝4.3Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.08(d，J＝2.5Hz，2H)，2.81(t，J＝6.5Hz，2H)，2.62(t，J＝6.8Hz，2H)。
步骤D：3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1- 羧酸叔丁酯
将3-氨基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(AstaTech，1.2g，6.97mmol)和(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸(Bionet Building Blocks，1.57g，6.36mmol)在室温下用DCM(10mL)中的EDCI(Aldrich，1.57g，6.36mmol)、HOBT(Aldrich，1.22g，6.36mmol)处理4小时。使反应溶液在DCM和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩以得到黄色油状物，使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash系统上的硅胶柱纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，8.02(d，J＝6.6Hz，1H)，7.80(d，J＝6.8Hz，1H)，7.56(t，J＝6.5Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.25(t，J＝7.2Hz，2H)，4.18(d，J＝5.5Hz，2H)，3.82(t，J＝7.5Hz，2H)，1.41(s，9H)。
步骤E：N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 游离碱、HCl和TFA盐
将前一步骤所制备的3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7.5g，18.7mmol)在室温下溶解于二烷(5mL)和MeOH(20mL)中的4N HCl中。将该反应物再搅拌4小时。除去溶剂，将残余物干燥得到标题化合物的HCl盐(黄色泡沫)。
将3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.10g，5.24mmol)在室温下溶于1∶1的TFA和DCM混合溶液(10mL)中。将反应物另外搅拌2小时。除去溶剂，将残余物干燥，得到标题化合物，其为含有多余TFA的TFA盐(无色油状物)。
通过用固体Na2CO3处理MeOH中的该盐过夜而获得游离碱。过滤固体，将残余物干燥，得到标题化合物供进行分析表征。HCl或TFA盐通常用于进一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.78(d，J＝6.2Hz，1H)，7.55(m，2H)，4.78(m，1H)，4.15(d，J＝3.2Hz，2H)，3.95(t，J＝7.0Hz，2H)，3.52(t，J＝7.0Hz，2H)。
步骤F：N-({1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己-3-烯基]-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将DCM(15mL)中的4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己-3-烯酮(如步骤C中制备，1.02g，5.02mmol)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺HCl盐(如前面步骤中制备，2.54g，7.53mmol)在室温下用TEA(2.80mL，20mmol)处理10分钟，之后用NaBH(OAc)3(Aldrich，3.20g，15mmol)另外处理4小时。将反应物用饱和的碳酸氢钠淬灭。分离有机层，将水层用氯仿/IPA“混合物”(约3∶1，v/v)萃取3次。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，随后使用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)通过CombiFlas系统将其纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.75(d，J＝6.5Hz，1H)，7.60(d，J＝6.6Hz，1H)，7.55(t，J＝6.5Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.02(d，J＝6.3Hz，1H)，6.70(d，J＝6.5Hz，1H)，5.92(m，1H)，4.58(m，1H)，4.20(d，J＝4.5Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.65(t，J＝6.8Hz，2H)，3.05(t，J＝6.8Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.30(m，2H)，1.92(m，2H)，1.45(m，1H)，1.28(m，1H)。
步骤G：N-({1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基 氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将MeOH(40mL)中的来自步骤B的N-({1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己-3-烯基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如前面步骤中制备，500mg，1.02mmol)在室温下驱动通过使用5％Pd/C料筒的完全氢气模式下的H-Cube连续流动氢化反应器(ThalesNano，Budapest，Hungary)。将所得溶液浓缩并使用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯的乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)，通过CombiFlash系统上的硅胶柱纯化，以得到两种标题化合物的白色固体。
1a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，8.05(d，J＝7.0Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.80(d，J＝6.2Hz，1H)，7.60(d，J＝6.0Hz，1H)，7.50(d，J＝6.1Hz，1H)，7.36(d，J＝5.5Hz，1H)，6.76(d，J＝6.5Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.25(s，br，2H)，4.01(s，3H)，3.65(t，J＝5.8Hz，2H)，2.90(t，J＝5.5Hz，2H)，2.48(m，1H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)，1.45(m，4H)。
1b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，8.02(d，J＝6.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.78(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60(t，J＝6.5Hz，1H)，6.80(m，1H)，6.67(d，J＝7.0Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.199d，J＝4.5Hz，2H)，3.65(t，J＝6.6Hz，2H)，3.02(t，J＝6.6Hz，2H)，2.38(m，1H)，1.90(m，4H)，1.36(m，2H)，1.15(m，2H)。
实例2：N-({1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基 氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-甲氧基-吡啶
向三氟-甲磺酸1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯(根据JOC，69，3943，2004制备，1.27g，3.47mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(Aldrich，637mg，4.17mmol)的混合物添加四三苯基膦钯(120mg，0.10mmol)、二烷(10mL)和碳酸钠水溶液(4.00mL，8.00mmol，2N)。将反应混合物在氩气下加热至100℃16小时，然后冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过快速色谱(SiO2，0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-甲氧基-吡啶的无色油状物。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.04(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，6.83(dd，J＝7.2，4.9Hz，1H)，5.80(s，1H)，3.99-4.07(m，4H)，3.70(s，3H)，2.62(d，J＝1.8Hz，2H)，2.46(d，J＝3.5Hz，2H)，1.89(t，J＝6.6Hz，2H)。
步骤B：4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-环己-3-烯酮
向3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-甲氧基-吡啶(如前面步骤中制备，211mg，0.854mmol)在乙腈的混合物添加HCl水溶液(5mL，5mmol，1M)。将混合物在室温下搅拌直至HPLC指示起始物质已消耗。将反应混合物倾注至碳酸氢钠饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱(SiO2，0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-环己-3-烯酮。
LCMS(ESI，M/Z)：204(MH+)。
步骤C：N-({1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-环己-3-烯基]-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-环己-3-烯酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.12(s，1H)，7.98-8.07(m，2H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.63(m，2H)，7.39(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.19-7.26(m，1H)，6.83(dd，J＝7.2，4.9Hz，1H)，5.76-5.82(m，1H)，4.52-4.64(m，1H)，4.19(d，J＝4.8Hz，2H)，3.86-3.98(m，4H)，3.69(d，J＝8.1Hz，2H)，3.03(s，2H)，2.40(d，J＝3.0Hz，4H)，1.76-1.98(m，2H)，1.41(无，1H)；LCMS(ESI，M/Z)：489(MH+)。
步骤D：N-({1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基 氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤G中所述的程序，由N-({1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-环己-3-烯基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如前面步骤中制备)的氢化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.13(s，1H)，7.95-8.06(m，2H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(br.s.，1H)，7.38(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10-7.22(m，1H)，6.76-6.88(m，1H)，5.78(br.s.，1H)，4.47-4.66(m，1H)，4.19(dd，J＝4.8，1.8Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.55-3.75(m，2H)，2.96-3.10(m，2H)，1.06-2.53(一系列多重峰，9H)；LCMS(ESI，M/Z)：491(MH+)。
实例3：N-({1-[4-(3-羟基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-3-醇
将8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯(如PCT国际专利申请WO2006064189中所述制备，0.292g，1.10mmol)、2-碘-3-羟基吡啶(Aldrich，0.177g，0.801mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(Aldrich，0.048g，0.042mmol)溶解于1，4-二烷(9mL)中，用2M Na2CO3水溶液(2.0mL，4.0mmol)处理，用氩气鼓泡数分钟，并在回流冷凝器下加热至100℃24小时。冷却至环境温度后，将反应物用水(30mL)稀释，用二氯甲烷萃取三次，将水层酸化至大约pH 7，用二氯甲烷再萃取两次，将合并的有机层用盐水洗涤、在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩得到橙色油状物。将其通过硅胶(EtOAc)上的薄层色谱纯化，得到标题化合物的黄色固体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.16(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.1，1.3Hz，0H)，7.07(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，5.95-6.09(m，2H)，4.03(s，4H)，2.73(dddd，J＝6.4，4.4，2.2，2.0Hz，2H)，2.49(d，J＝2.8Hz，2H)，1.96(t，J＝6.6Hz，2H)。ESI-MS(m/z)：C13H15NO3的计算值：233；实测值：234(M+H)。
步骤B：2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-醇
使用实例1的步骤G中所述的程序，由2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-3-醇(如前面步骤中制备)的氢化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.05(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，3.86-3.99(m，4H)，3.12(tt，J＝11.7，3.7Hz，1H)，1.72-1.94(m，6H)，1.60-1.72(m，2H)。ESI-MS(m/z)：C13H17NO3的计算值：235；实测值：236(M+H)。
步骤C：4-(3-羟基-吡啶-2-基)-环己酮
使用实例2的步骤B中所述的程序，由2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-醇(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.94(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.28(br.s.，1H)，7.07(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，3.46(tt，J＝11.2，3.7Hz，1H)，2.34-2.52(m，2H)，2.22-2.34(m，2H)，1.99-2.07(m，2H)，1.88-1.99(m，2H)。ESI-MS(m/z)：C11H13NO2的计算值：191；实测值：192(M+H)。
步骤D：N-({1-[4-(3-羟基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由4-(3-羟基-吡啶-2-基)-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.95(s，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.52(m，1H)，7.33(br.s.，1H)，6.89(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，6.83(br.s.，1H)，6.78(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，4.18(m，J＝6.9，6.9，6.9，6.9，6.8Hz，1H)，3.75(d，J＝5.8Hz，2H)，3.42(t，J＝6.8Hz，2H)，2.82-2.89(m，1H)，2.61-2.74(m，2H)，2.18(br.s.，1H)，1.51(br.s.，2H)，1.15-1.38(m，4H)。ESI-MS(m/z)：C24H27N4O3F3的计算值：476；实测值：477(M+H)。
步骤E：N-({1-[4-(3-羟基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺半琥珀酸盐
将前面步骤的产物(0.556g，1.17mmol)和琥珀酸(0.069g，0.585mmol)溶解于2-丙醇中，将其真空浓缩至干燥，溶解于乙腈/水(100mL)中，冷却至-78℃(干冰/丙酮)直到彻底冰冻，将其在冷冻干燥器上冷冻干燥18小时，得到标题化合物的松软白色无定形粉末(672mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.63(br.s.，1H)，9.02(t，J＝5.8Hz，1H)，8.41(d，J＝7.1Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88-7.97(m，2H)，7.75(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，4.29(m，1H)，3.88(d，J＝6.1Hz，2H)，3.77(spt，J＝6.1Hz，0.5H[2-PrOH])，3.55(t，J＝6.8Hz，2H)，3.02(m，1H)，2.86(br.s.，2H)，2.31-2.42(m，3H)，1.79-1.96(m，2H)，1.67(m，2H)，1.29-1.51(m，4H)，1.04(d，J＝6.1Hz，3H[2-PrOH])。ESI-MS(m/z)：C24H27N4O3F3的计算值：476；实测值：477(M+H)。
实例4：N-({1-[4-(5-羟基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺半琥珀酸盐
如实例3的步骤A-E中所述，由2-溴-5-羟基吡啶(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.54(br.s.，1H)，9.00(t，J＝5.8Hz，1H)，8.37(d，J＝7.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.7，0.6Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98-7.08(m，2H)，4.28(sxt，J＝7.0Hz，1H)，3.88(d，J＝5.8Hz，2H)，3.53(t，J＝6.7Hz，2H)，2.76-2.91(m，2H)，2.54-2.61(m，1H)，2.39(s，2H)，2.31-2.37(m，1H)，1.72-1.90(m，2H)，1.53-1.67(m，2H)，1.33-1.50(m，4H)。ESI-MS(m/z)：C24H27N4O3F3的计算值：476；实测值：477(M+H)。
实例5：N-({1-[4-(5-羟基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
如实例3的步骤A-D中所述，由5-溴-3-羟基吡啶(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.22(s，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(t，J＝2.3Hz，1H)，7.10(t，J＝2.1Hz，1H)，4.52(五重峰，J＝7.2Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.55-3.67(m，1H)，2.47-2.57(m，1H)，2.00-2.11(m，2H)，1.71-1.93(m，4H)，1.48-1.65(m，4H)，1.33-1.48(m，2H)。ESI-MS(m/z)：C24H27N4O3F3的计算值：476；实测值：477(M+H)。
实例6：N-({1-[4-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
如实例2的步骤A-D中所述，由5-溴-3-羟基吡啶(Ryan Scientific)制备标题化合物的金色固体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.19(s，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39(br.s.，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，4.73(s，3H)，4.25(d，J＝5.1Hz，2H)，3.71(m，4H)，2.39-2.45(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，1.81(m，2H)，1.51-1.76(m，5H)。ESI-MS(m/z)：C25H29N4O3F3的计算值：490；实测值：491(M+H)。
实例7：N-({1-[4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基 氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
如实例3的步骤A-D所述，由4-碘-2-甲氧基吡啶(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.15(s，1H)，8.00-8.08(m，2H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(br.s.，1H)，6.82(d，J＝5.1Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.50-4.66(m，1H)，4.19(d，J＝5.1Hz，2H)，3.87-3.96(m，4H)，3.63-3.82(m，2H)，2.41-2.51(m，1H)，1.79-1.97(m，3H)，1.70(m，2H)，1.36-1.63(m，5H)。ESI-MS(m/z)：C25H29N4O3F3的计算值：490；实测值：491(M+H)。
实例8：N-({1-[4-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基 氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
如实例3的步骤A-D所述，由4-溴-3-甲氧基吡啶(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.22(d，J＝4.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.13(s，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(t，J＝4.5Hz，1H)，7.14-7.22(m，2H)，4.56(sxt，J＝6.6Hz，1H)，4.14-4.21(m，2H)，3.91(s，3H)，3.60(t，J＝7.5Hz，2H)，2.84-3.04(m，3H)，2.30-2.37(m，1H)，1.88(m，3H)，1.64-1.77(m，3H)，1.47-1.54(m，2H)。ESI-MS(m/z)：C25H29N4O3F3的计算值：490；实测值：491(M+H)。
实例9：N-({1-[4-(3-羟基-吡啶-4-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将N-({1-[4-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(0.101g，0.206mmol，如实例8中制备)在Ar气下溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，用二氯甲烷(Aldrich，2.00mL，1.66mmol)中的0.83N三溴化硼处理，并在环境温度下搅拌24小时。在用NaHCO3饱和水溶液淬灭后，将反应物在环境温度下搅拌30分钟，用3∶1EtOAc/2-丙醇萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩得到金色胶状物，将其通过硅胶上的制备型薄层色谱(CH2Cl2中的15％MeOH，氨水中0.6N)纯化，得到标题化合物的浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.65(s，1H)，9.01(t，J＝5.9Hz，1H)，8.39(d，J＝7.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.89-7.99(m，2H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07(d，J＝5.1Hz，1H)，4.28(sxt，J＝7.0Hz，1H)，3.88(d，J＝5.8Hz，2H)，3.51(t，J＝6.6Hz，2H)，2.70-2.89(m，3H)，2.26-2.38(m，1H)，1.58-1.76(m，4H)，1.31-1.50(m，4H)。ESI-MS(m/z)：C24H27N4O3F3的计算值：476；实测值：477(M+H)。
实例10：N-({1-[4-(2-羟基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：2-苯甲氧基-3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶
如实例3的步骤A中所述，由2-苯甲氧基-3-溴-吡啶(Alfa Aesar)制备标题化合物的白色固体。
LCMS(ESI，M/Z)：324(MH+)。
步骤B：3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-2-醇
使用实例1的步骤G中所述的程序，由2-苯甲氧基-3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶(如前面步骤中制备)的氢化制备标题化合物的白色固体。
LCMS(ESI，M/Z)：236(MH+)。
步骤C：4-(2-羟基-吡啶-3-基)-环己酮
使用实例2的步骤B中所述的程序，由3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-2-醇(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
LCMS(ESI，M/Z)：192(MH+)。
步骤D：N-({1-[4-(2-羟基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由4-(2-羟基-吡啶-3-基)-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
LCMS(ESI，M/Z)：477(MH+)。
实例11：N-({1-[4-(4-羟基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-4-醇
如实例3的步骤A中所述，由4-羟基-3-溴-吡啶(SynChem)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.89(s，1H)，7.79(m，1H)，6.76-6.90(m，1H)，5.89-6.04(m，1H)，3.99(s，4H)，2.55-2.72(m，2H)，2.42(br.s.，2H)，1.87(s，2H)。LCMS(ESI，M/Z)：234(MH+)。
步骤B：3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-4-醇
使用实例1的步骤G中所述的程序，由3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-4-醇(如前面步骤中制备)的氢化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.81-7.94(m，2H)，6.98(d，J＝6.3Hz，1H)，3.88-4.04(m，4H)，2.92-3.10(m，1H)，1.80-2.02(m，4H)，1.52-1.80(m，4H)。LCMS(ESI，M/Z)：236(MH+)。
步骤C：4-(4-羟基-吡啶-3-基)-环己酮
使用实例2的步骤B中所述的程序，由3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-4-醇(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
LCMS(ESI，M/Z)：192(MH+)。
步骤D：N-({1-[4-(4-羟基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由4-(4-羟基-吡啶-3-基)-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
LCMS(ESI，M/Z)：477(MH+)。
实例12：N-({1-[4-(4-羟基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-4-醇
如实例3的步骤A中所述，由2-溴-吡啶-4-醇(SynChem)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.05-8.14(m，1H)，7.11(s，1H)，6.97-7.06(m，1H)，6.54-6.69(m，1H)，3.99(s，4H)，2.83-2.95(m，1H)，2.58-2.69(m，2H)，2.52(d，J＝1.8Hz，2H)，1.90(s，2H)。LCMS(ESI，M/Z)：234(MH+)。
步骤B：2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-4-醇
使用实例1的步骤G中所述的程序，由2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-4-醇(如前面步骤中制备)的氢化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.07-8.16(m，1H)，7.07(无，2H)，3.50(s，4H)，2.82-3.01(m，0H)，1.94-2.04(m，2H)，1.84(s，4H)，1.57-1.76(m，2H)。LCMS(ESI，M/Z)：236(MH+)。
步骤C：4-(4-羟基-吡啶-2-基)-环己酮
使用实例2的步骤B中所述的程序，由2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-4-醇(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.34(d，J＝5.8Hz，1H)，6.71(d，J＝2.3Hz，1H)，6.65(dd，J＝5.8，2.3Hz，1H)，2.66-2.81(m，1H)，1.60-2.04(一系列多重峰，8H)。LCMS(ESI，M/Z)：192(MH+)。
步骤D：N-({1-[4-(4-羟基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由4-(4-羟基-吡啶-2-基)-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
LCMS(ESI，M/Z)：477(MH+)。
实例13：N-({1-[4-(5-乙酰氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：N-[6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺
将6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基胺(0.158g，0.675mmol，如实例3的步骤A-B所述由5-氨基-2-溴吡啶(Aldrich)制备)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，将其用乙酸酐(Aldrich，0.080mL，0.846mmol)处理，并在Ar气下于环境温度搅拌18小时。将反应物用NaHCO3饱和水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并真空浓缩滤液得到标题化合物的淡白色固体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.41(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.42(br.s.，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，3.98(s，4H)，2.74(m，1H)，2.19(s，3H)，1.91-2.00(m，2H)，1.77-1.91(m，4H)，1.63-1.77(m，2H)。ESI-MS(m/z)：C15H20N2O3的计算值：276；实测值：277(M+H)。
步骤B：N-({1-[4-(5-乙酰氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
如实例3的步骤C-D中所述，由N-[6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(如前面步骤中制备)制备标题化合物的浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.07(s，1H)，9.03(t，J＝5.9Hz，1H)，8.57(d，J＝2.5Hz，1H)，8.41(d，J＝7.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86-7.98(m，2H)，7.75(t，J＝7.7Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，4.21-4.34(m，1H)，3.88(d，J＝5.8Hz，2H)，3.49-3.62(m，2H)，2.83(br.s.，1H)，2.56-2.69(m，1H)，2.05(s，3H)，1.77-1.93(m，2H)，1.62(m，2H)，1.35-1.56(m，4H)。ESI-MS(m/z)：C26H30N5O3F3的计算值：517；实测值：518(M+H)。
实例14：N-({1-[4-(5-双-{甲磺酰基}-氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮 杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：N-[6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺和 N-[6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-双-(甲磺酰基)-酰胺
将6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基胺(0.158g，0.675mmol，如实例2的步骤A-B中所述由5-氨基-2-溴吡啶制备)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，用三乙胺(0.20mL，1.43mmol)和甲磺酰氯(Aldrich，0.065mL，0.837mmol)处理，并在Ar气下于环境温度下搅拌2天。将反应物真空浓缩至干燥并通过硅胶上的制备型薄层色谱(1∶1EtOAc∶CH2Cl2)纯化，得到呈白色针状物的缓慢流动的单磺酰胺和呈白色无定形粉末的快速流动的双磺酰胺。
N-[6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺
ESI-MS(m/z)：C14H20N2O4S的计算值：312；实测值：313(M+H)。
N-[6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-双-(甲磺酰基)-酰胺
ESI-MS(m/z)：C15H22N2O6S2的计算值：390；实测值：391(M+H)。
步骤B：N-({1-[4-(5-双-{甲磺酰基}-氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂 环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
该标题化合物可如实例3的步骤C-D中所述，由N-[6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-双-(甲磺酰基)-酰胺(如前面步骤中制备)制备，并通过硅胶上的制备型薄层色谱(CH2Cl2中的15％MeOH)纯化，得到橙黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.01(t，J＝5.9Hz，1H)，8.59(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(d，J＝7.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，4.27(m，1H)，3.88(d，J＝6.1Hz，2H)，3.56(s，6H)，3.49(t，J＝7.1Hz，2H)，2.77(m，3H)，2.31(br.s.，1H)，1.83-1.97(m，2H)，1.58-1.69(m，2H)，1.39-1.58(m，4H)。ESI-MS(m/z)：C26H32N5O6F3S2的计算值：631；实测值：632(M+H)。
实例15：N-({1-[4-(5-甲磺酰基-氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环 丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
该标题化合物可如实例3的步骤C-D中所述，由N-[6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺(如实例14的步骤A中制备)制备，并通过硅胶上的制备型薄层色谱(CH2Cl2中的15％MeOH)纯化，得到浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.81(br.s.，1H)，9.02(t，J＝5.8Hz，1H)，8.39(d，J＝7.3Hz，1H)，8.32(d，J＝2.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，4.27(sxt，J＝7.1Hz，1H)，3.88(d，J＝5.8Hz，2H)，3.50(t，J＝6.7Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.78(t，J＝6.4Hz，2H)，2.56-2.70(m，1H)，2.30(br.s.，1H)，1.75-1.93(m，2H)，1.55-1.68(m，2H)，1.35-1.55(m，4H)。ESI-MS(m/z)：C25H30N5O4F3S的计算值：553；实测值：554(M+H)。
实例16：N-[(1-{4-[5-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡啶-2-基]-环己基}- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：N-[6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-2，2，2-三氟- 乙酰胺
将6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基胺(0.148g，0.632mmol，如实例3的步骤A-B所述由5-氨基-2-溴吡啶制备)在Ar下溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，将其用三氟乙酸酐(Aldrich，0.100mL，0.720mmol)处理，并在50℃下于回流冷凝器下搅拌3天。将反应物冷却至环境温度，用二氯甲烷稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤，将水层用二氯甲烷萃取两次，将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并真空浓缩滤液得到标题化合物的浅黄色固体。
ESI-MS(m/z)：C15H17N2O3F3的计算值：330；实测值：331(M+H)
步骤B：N-[(1-{4-[5-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡啶-2-基]-环己基}- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
该标题化合物可如实例3的步骤C-D所述由N-[6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(如前面步骤中制备)制备，并通过硅胶上的制备型薄层色谱(3∶2∶1MeCN∶CH2Cl2∶MeOH)纯化，得到浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.45(br.s.，1H)，9.07(m，1H)，8.72(d，J＝2.5Hz，1H)，8.45(m，1H)，8.24(s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(dt，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，4.37(m，1H)，3.83-3.94(m，3H)，2.58-2.79(m，1H)，1.82-2.01(m，3H)，1.39-1.74(m，5H)。ESI-MS(m/z)：C26H27N5O3F6的计算值：571；实测值：572(M+H)。
实例17：N-[(1-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡啶-2-基]-环己基}- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：N-[2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-2，2，2-三氟- 乙酰胺
如实例3的步骤A-B和实例16的步骤A所述，由3-氨基-2-溴吡啶(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C15H17N2O3F3的计算值：330；实测值：331(M+H)
步骤B：N-[(1-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡啶-2-基]-环己基}- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
该标题化合物可如实例3的步骤C-D所述由N-[2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(如前面步骤中制备)制备，并通过硅胶上的制备型薄层色谱(3∶2∶1MeCN∶CH2Cl2∶MeOH)纯化，得到浅桃色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.21(br.s.，1H)，9.08(br.s.，1H)，8.50-8.55(m，1H)，8.39-8.50(m，1H)，8.24(s，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(t，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝6.9，5.2Hz，1H)，4.20-4.55(m，1H)，3.89(d，J＝5.6Hz，2H)，2.83(m，1H)，1.65-1.98(m，4H)，1.16-1.64(m，4H)。ESI-MS(m/z)：C26H27N5O3F6的计算值：571；实测值：572(M+H)。
实例18：N-({1-[4-(3-乙酰氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：N-[2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺
如实例2的步骤A-B和实例13的步骤A所述，由3-氨基-2-溴吡啶(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C15H20N2O3的计算值：276；实测值：277(M+H)
步骤B：N-({1-[4-(3-乙酰氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
该标题化合物可如实例3的步骤C-D中所述，由N-[2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(如前面步骤中制备)制备，并通过硅胶上的制备型薄层色谱(CH2Cl2中的15％MeOH)纯化，得到淡白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(s，1H)，9.03(t，J＝5.6Hz，1H)，8.41(d，J＝6.8Hz，1H)，8.33(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(t，J＝7.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，4.18-4.38(m，1H)，3.89(d，J＝5.8Hz，2H)，3.42-3.59(m，2H)，2.94(t，J＝11.5Hz，1H)，2.66-2.88(m，2H)，2.22-2.41(m，1H)，2.07(s，3H)，1.90(m，2H)，1.57-1.75(m，2H)，1.33(m，4H)。ESI-MS(m/z)：C26H30N5O3F3的计算值：517；实测值：518(M+H)。
实例19：N-({1-[4-(3-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：N-[2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺
将2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基胺(0.141g，0.603mmol，如实例3的步骤A-B所述由3-氨基-2-溴吡啶制备)在Ar下溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，用甲磺酰氯(0.155mL，1.48mmol)、数滴无水吡啶处理，并在环境温度下搅拌24小时。将反应物用NaHCO3饱和水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取水层三次，将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并真空浓缩滤液得到呈非常吸湿的黄色固体的标题化合物。ESI-MS(m/z)：C14H20N2O4S的计算值：312；实测值：313(M+H)
步骤B：N-({1-[4-(3-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
如实例3的步骤C-D中所述，由N-[2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺(如前面步骤中制备)制备标题化合物的淡白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.03(t，J＝5.8Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.7，1.6Hz，2H)，8.23(s，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(t，J＝7.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，4.29(sxt，J＝6.8Hz，1H)，3.89(d，J＝5.8Hz，2H)，3.52(m，2H)，3.16(m，1H)，3.00(s，3H)，2.82(m，2H)，2.26-2.41(m，1H)，1.83-2.00(m，2H)，1.59-1.73(m，2H)，1.37-1.51(m，2H)，1.33(m，2H)。ESI-MS(m/z)：C25H30N5O4F3S的计算值：553；实测值：554(M+H)。
实例20：N-({1-[4-(3-氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将N-[(1-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡啶-2-基]-环己基}-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(0.042g，0.073mmol，如实例17的步骤B所述制备)溶解于甲醇(3mL)中，用粉末状碳酸钾(1.103，0.730mmol)在水(3mL)中的溶液处理，在环境温度下搅拌5天，然后在回流冷凝器下加热至70℃18小时。真空除去甲醇后，将反应物用水稀释并用3∶1的EtOAc/2-PrOH萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并真空浓缩滤液得到标题化合物的米黄色固体。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.22(s，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，4.44(五重峰，J＝6.7Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.92-3.04(m，2H)，2.84(tt，J＝10.8，3.6Hz，1H)，2.37-2.51(m，1H)，1.92-2.08(m，2H)，1.78(m，2H)，1.47-1.65(m，4H)。ESI-MS(m/z)：C24H28N5O2F3的计算值：475；实测值：476(M+H)。
实例21：N-({1-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
如实例3的步骤A-D中所述，由5-氨基-2-溴吡啶(Aldrich)制备标题化合物的黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(br.s.，1H)，8.47-8.75(m，1H)，8.25(s，1H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝2.8Hz，1H)，7.75(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00(br.s.，1H)，6.87(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，5.04(br.s.，2H)，4.31-4.56(m，1H)，3.97-4.23(m，1H)，3.90(d，J＝5.8Hz，2H)，2.54-2.62(m，1H)，1.89(m，2H)，1.35-1.75(m，6H)。ESI-MS(m/z)：C24H28N5O2F3的计算值：475；实测值：476(M+H)。
实例22：N-({1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-2-基胺
如实例3的步骤A中所述，由6-溴-吡啶-2-基胺(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝6.5Hz，1H)，6.729d，J＝6.2Hz，1H)，6.51(m，1H)，6.31(d，J＝6.2Hz，1H)，4.32(s，br，1H)，4.029s，4H)，2.70(m，2H)，2.41(s，2H)，1.95(t，J＝5.8Hz，2H)。
步骤B：6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-2-基胺
使用实例1的步骤G中所述的程序，由6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-2-基胺(如前面步骤中制备)的氢化制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C13H18N2O2计算值：234；实测值：235(M+H)。
步骤C：4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己酮
使用实例2的步骤B中所述的程序，由6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-2-基胺(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C11H14N2O的计算值：190；实测值：191(M+H)。
步骤D：N-({1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
22a：来自硅胶柱的极性较小的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.24(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝6.8Hz，1H)，7.66-7.74(m，1H)，7.48(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝7.5，5.2Hz，1H)，4.51(t，J＝6.9Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.70(t，J＝7.6Hz，2H)，2.96(t，J＝7.7Hz，2H)，2.51-2.68(m，1H)，2.45(br.s.，1H)，1.70-1.86(m，4H)，1.52-1.69(m，4H)。
22b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.24(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75-7.80(m，1H)，7.67-7.75(m，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，6.61-6.74(m，1H)，4.52(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.65-3.76(m，2H)，2.95-3.00(m，1H)，2.83(t，J＝6.8Hz，2H)，2.50-2.62(m，1H)，1.71-1.87(m，4H)，1.54-1.68(m，4H)
实例23：N-({1-[4-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：[6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺
将DMF(10mL)中的6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-2-基胺(如实例22的步骤A中制备，2.5g，10.8mmol)用NaH(Aldrich，95％，550mg，21.6mmol)在0℃下处理。将反应物搅拌20分钟，并缓慢加入MeI(Aldrich，810μL，12mmol)。将反应物2分钟升温至室温。加入MeOH(约1mL)来淬灭多余的NaH。使所得反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到黄色油状物，然后使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash系统上的硅胶柱将其纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝6.5Hz，1H)，6.68(d，J＝6.6Hz，1H)，6.55(m，1H)，6.22(d，J＝6.5Hz，1H)，4.42(s，br，1H)，4.02(s，4H)，2.98(d，J＝4.5Hz，3H)，2.72(t，J＝4.6Hz，2H)，2.50(s，2H)，1.92(t，J＝6.2Hz，2H)。
步骤B：[6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺
使用实例1的步骤G中所述的程序，由[6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺(如前面步骤中制备)的氢化制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C14H20N2O2计算值：248；实测值：249(M+H)。
步骤C：4-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-环己酮
使用实例2的步骤B中所述的程序，由[6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C12H16N2O的计算值：204；实测值：205(M+H)。
步骤D：N-({1-[4-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由4-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
23a：来自硅胶柱的极性较小的异构体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，br，2H)，8.20(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.75(d，J＝6.6Hz，1H)，7.55(t，J＝6.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，6.45(d，J＝6.8Hz，1H)，6.25(d，J＝6.8Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.21(d，J＝4.0Hz，2H)，3.75(t，J＝6.0Hz，2H)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H)，2.95(d，J＝3.5Hz，3H)，2.70(s，1H)，2.58(m，1H)，1.98(m，2H)，1.80(m，2H)，1.55(4H)。
23b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.10(m，1H)，7.85(d，J＝6.5Hz，2H)，7.75(t，J＝6.6Hz，1H)，7.70(d，J＝6.0Hz，1H)，7.55(t，J＝6.6Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.21(d，J＝4.0Hz，2H)，3.80(t，J＝6.0Hz，2H)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H)，2.85(d，J＝3.0Hz，3H)，2.60(s，1H)，2.48(m，1H)，1.98(m，2H)，1.50(m，2H)，1.35(4H)。
实例24：N-[(1-{4-[6-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡啶-2-基]-环己基}- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例16的步骤A中所述的程序，由N-({1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的三氟乙酰化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.11(s，1H)，8.00(d，J＝6.6Hz，1H)，7.70(d，J＝6.5Hz，1H)，7.62(t，J＝6.0Hz，1H)，7.60(d，J＝6.1Hz，1H)，6.95(d，J＝6.0Hz，1H)，6.26(d，J＝6.0Hz，1H)，4.35(m，1H)，3.98(s，2H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，3.06(t，J＝6.1Hz，2H)，3.00(m，1H)，2.35(m，1H)，1.95(m，2H)，1.88(m，2H)，1.65(m，4H)。
实例25：N-({1-[4-(6-氰基氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将N-({1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(120mg，0.25mmol)在DMF(2mL)中的溶液在0℃下用NaH(95％，10mg，0.40mmol)处理。将反应物搅拌20分钟，并缓慢加入BrCN(Aldrich，32mg，0.30mmol)。将反应物2分钟升温至室温。加入MeOH(约0.2mL)来淬灭多余的NaH。使反应溶液在DCM和水之间分配。用氯仿/IPA混合物(3∶1v/v)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩得到黄色油状物，使用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)通过CombiFlash系统上的硅胶柱将其纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，br，1H)，8.15(s，1H)，8.02(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.72(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.00(d，J＝6.0Hz，1H)，6.32(d，J＝6.2Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(t，J＝6.5Hz，2H)，3.25(m，1H)，2.91(t，J＝6.1Hz，2H)，2.60(m，1H)，1.90(m，4H)，1.70(m，4H)。
实例26：N-({1-[4-(6-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例19的步骤A中所述的程序，由N-({1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的甲磺酰化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.05(m，2H)，7.79(d，J＝6.2Hz，1H)，7，62(d，J＝3.6Hz，1H)，7.53(t，J＝6.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，4.65(m，1H)，4.20(m，2H)，3.85(m，2H)，3.20(s，3H)，3.10(m，2H)，2.55(m，1H)，1.90(m，4H)，1.65(m，4H)。
实例27：N-({1-[4-(4-氨基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-4-基胺
如实例3的步骤A中所述，由3-溴-吡啶-4-基胺(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝5.6Hz，2H)，6.51(s，1H)，5.68(m，1H)，4.25(s，br，1H)，4.02(s，4H)，2.45(m，4H)，1.90(t，J＝7.0Hz，2H)。
步骤B：3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-4-基胺
使用实例1的步骤G中所述的程序，由3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-4-基胺(如前面步骤中制备)的氢化制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C13H18N2O2计算值：234；实测值：235(M+H)。
步骤C：4-(4-氨基-吡啶-3-基)-环己酮
使用实例2的步骤B中所述的程序，由3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-4-基胺(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C11H14N2O的计算值：190；实测值：191，(M+H)。
步骤D：N-({1-[4-(4-氨基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由4-(4-氨基-吡啶-3-基)-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
27a：来自硅胶柱的极性较小的异构体，
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.12(s，1H)，8.06(d，J＝6.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.95(d，J＝5.2Hz，1H)。7.78(d，J＝6.6Hz，1H)，7.60(t，J＝6.6Hz，1H)，7.32(m，1H)，6.60(d，J＝6.8Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.05(s，2H)，3.65(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.40(s，1H)，1.95(m，2H)，1.80(m，2H)，1.55(m，4H)。
27b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.21(s，1H)，8.189d，J＝6.1Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.90(d，J＝6.5Hz，2H)，7.70(t，J＝6.6Hz，1H)，6.65(d，J＝6.8Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.08(s，2H)，3.75(t，J＝7.0Hz，2H)，3.10(t，J＝7.0Hz，2H)，2.55(m，1H)，2.25(m，1H)，2.02(m，4H)，1.55(m，2H)，1.24(m，2H)。
实例28：N-({1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己酮(如实例22的步骤C中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺(按照Organic Synthesis XII，40-2，1932中所述的程序进行类似物合成)的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：8.17(d，J＝6.6Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.37(t，J＝9.5Hz，1H)，7.28(t，J＝7.7Hz，1H)，6.45(d，J＝7.3Hz，1H)，6.27(d，J＝8.3Hz，1H)，4.37(t，J＝7.1Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.55(t，J＝7.6Hz，2H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，2.35-2.46(m，1H)，2.20-2.34(m，1H)，1.70-1.85(m，2H)，1.61(d，J＝15.2Hz，2H)，1.46-1.55(m，2H)，1.34-1.46(m，2H)。
实例29：N-({1-[4-(4-甲基氨基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3- 基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺和N-({1-[4-(4-二甲基氨基- 吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯 甲酰胺
使用实例23的步骤A中所述的程序，由N-({1-[4-(4-氨基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(如实例27中制备)的NaH诱导的甲基化制备标题化合物的白色固体。
29a：来自硅胶柱的极性较大的级分，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.12(s，1H)，8.06(d，J＝6.5Hz，2H)，8.02(s，1H)，7.75(d，J＝5.2Hz，1H)，7.59(m，J＝6.6Hz，2H)，6.50(d，J＝5.8Hz，1H)，4.65(s，br，1H)，4.48(m，1H)，4.20(s，2H)，3.55(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，2.55(m，1H)，2.30(s，1H)，2.28(s，3H)，1.95(m，2H)，1.80(m，2H)，1.55(m，4H)。
29b：来自硅胶柱的极性较小的级分，
ESI-MS(m/z)：C26H32F3N5O2的计算值：503；实测值：504(M+H)。
实例30：N-({1-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-2-基胺
如实例3的步骤A中所述，由5-溴-吡啶-2-基胺(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.42(d，J＝6.2Hz，1H)，6.45(d，J＝6.5Hz，1H)，5.86(m，1H)，4.55(s，br，2H)，4.02(s，4H)，2.59(t，J＝3.5Hz，2H)，2.42(s，2H)，1.90(t，J＝6.0Hz，2H)。
步骤B：5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-2-基胺
使用实例1的步骤G中所述的程序，由5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-2-基胺(如前面步骤中制备)的氢化制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C13H18N2O2的计算值：234；实测值：235(M+H)。
步骤C：4-(6-氨基-吡啶-3-基)-环己酮
使用实例2的步骤B中所述的程序，由5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-2-基胺(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C13H18N2O2的计算值：234；实测值：235(M+H)。
步骤D：N-({1-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由4-(6-氨基-吡啶-3-基)-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
30a：来自硅胶柱的极性较小的异构体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.05(d，J＝6.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.78(d，J＝6.5Hz，1H)，7.65(t，J＝6.5Hz，1H)，7.34(d，J＝6.5Hz，1H)，6.45(d，J＝5.5Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.05(d，J＝4.5Hz，2H)，3.65(t，J＝6.5Hz，2H)，2.95(t，J＝6.5Hz，2H)，2.56(m，2H)，2.35(m，1H)，1.73(m，4H)，1.35(m，4H)。
30b：来自硅胶柱的极性较大的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.90(m，1H)，7.78(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(t，J＝6.6Hz，1H)，7.35(d，J＝6.0Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.15(d，J＝3.5Hz，2H)，3.60(m，J＝6.5Hz，2H)，3.20(m，J＝6.1Hz，2H)，2.35(m，2H)，2.10(m，1H)，2.00(m，2H)，1.90(m，4H)，1.64(m，2H)。
实例31：N-({1-[4-(2-氨基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实例3的步骤A-D所述的程序，由3-溴-吡啶-2-基胺(Lancaster)制备标题化合物的黄色固体。
31a：极性较小的异构体，
1H NMR(MeOH)δ：8.24(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝7.6Hz，1H)，6.39(d，J＝8.1Hz，1H)，4.50(五重峰，J＝7.1Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.68(t，J＝7.7Hz，2H)，2.96(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46-2.62(m，1H)，2.42(t，J＝3.5Hz，1H)，1.84-1.98(m，2H)，1.68-1.81(m，2H)，1.49-1.68(m，4H)。
31b：极性较大的异构体
1H NMR(MeOH)δ：8.24(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝7.3Hz，1H)，6.39(d，J＝8.1Hz，1H)，4.49(t，J＝7.1Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.68(t，J＝7.5Hz，2H)，2.96(t，J＝7.5Hz，2H)，2.52-2.60(m，1H)，2.42(t，J＝3.3Hz，1H)，1.83-1.99(m，2H)，1.72(d，J＝13.6Hz，2H)，1.63(br.s.，2H)，1.44-1.60(m，2H)
实例32：N-({1-[4-(5-氨基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实例3的步骤A-D所述的程序，由5-溴-吡啶-3-基胺(Aldrich)制备标题化合物的黄色固体。
1H NMR(MeOH)δ：8.24(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.65-7.77(m，2H)，7.05(s，1H)，4.38-4.57(m，1H)，4.05(s，2H)，3.62-3.76(m，2H)，3.03(br s，2H)，2.95(t，J＝7.7Hz，2H)，2.38-2.47(m，2H)，1.79-1.92(m，2H)，1.74(br.s.，2H)，1.50-1.67(m，4H)。
实例33：N-({1-[4-(4-氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实例3的步骤A-D所述的程序，由2-溴-吡啶-4-基胺(Aldrich)制备标题化合物的黄色固体。
1H NMR(MeOH)δ：8.24(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.79(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66-7.77(m，2H)，7.05(t，J＝2.0Hz，1H)，4.43-4.59(m，1H)，4.06(s，2H)，3.92(br.s.，2H)，3.74(t，J＝7.8Hz，2H)，2.96-3.08(m，1H)，2.46-2.59(m，1H)，1.85(d，J＝12.1Hz，2H)，1.76(d，J＝12.6Hz，2H)，1.46-1.67(m，4H)。
实例34：N-({1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨 甲酰基}-甲基)-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中所述的程序，由4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己酮(如实例22的步骤C中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-5-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺(按照Organic Synthesis XII，40-2，1932中所述的程序进行类似物合成)的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(MeOH)δ：7.97(br.s.，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15-7.34(m，1H)，6.37(d，J＝6.8Hz，1H)，6.29(d，J＝8.1Hz，1H)，4.23-4.46(m，1H)，3.93(s，2H)，3.54-3.69(m，2H)，2.74-2.89(m，2H)，2.50(d，J＝7.3Hz，1H)，2.18(s，1H)，2.12(br.s.，2H)，1.87(br.s.，2H)，1.82(br.s.，4H)。
实例35：N-{[1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]- 甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡嗪
如实例3的步骤A中所述，由2-碘-吡嗪(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C12H14N2O2的计算值：218；实测值：219(M+H)。
步骤B：2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡嗪
使用实例1的步骤G中描述的程序，由2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡嗪(如前面步骤中制备)的氢化制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C12H16N2O2的计算值：220；实测值：221(M+H)。
步骤C：4-吡嗪-2-基-环己酮
使用实例2的步骤B中描述的程序，由2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡嗪(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝6.0Hz，2H)，8.47(s，1H)，3.25(m，1H)，2.51(m，4H)，2.30(m，2H)，2.15(m，2H)。
步骤D：N-{[1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]- 甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由4-吡嗪-2-基-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
35a：极性较低的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(m，2H)，8.40(s，1H)，8.15(s，1H0，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.75(d，J＝6.6Hz，1H)，7.55(t，J＝6.6Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.20(d，J＝4.0Hz，2H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，3.05(t，J＝7.0Hz，2H)，2.80(m，1H)，2.40(s，1H)，2.02(m，4H)，1.70(m，2H)，1.45(m，2H)。
35b：极性较高的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(m，2H)，8.38(s，1H)，8.30(s，1H)，8.25(d，J＝6.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.01(d，J＝6.5Hz，1H)，7.90(d，J＝6.6Hz，1H)，7.75(t，J＝6.6Hz，1H)，7.58(t，J＝6.6Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.21(d，J＝4.0Hz，2H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，22.80(m，1H)，2.30(s，br，1H)，2.05(m，2H)，1.75(m，2H)，1.50(m，2H)，1.31(m，2H)。
实例36：N-({1-[4-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-环己基]-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：[5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-嘧啶-2-基]-二甲基- 胺
如实例3的步骤A中所述，由(5-溴-嘧啶-2-基)-二甲基-胺(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C14H19N3O2的计算值：261；实测值：262(M+H)。
步骤B：[5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-嘧啶-2-基]-二甲基-胺
使用实例1的步骤G中描述的程序，由[5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-嘧啶-2-基]-二甲基-胺(如前面步骤中制备)的氢化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，3.98(s，4H)，3.17(s，6H)，2.42(m，1H)，1.85(m，4H)，1.70(m，4H)。
步骤C：4-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-环己酮
使用实例2的步骤B中描述的程序，由[5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-嘧啶-2-基]-二甲基-胺(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，3.20(s，6H)，2.90(m，1H)，2.50(m，4H)，2.18(m，2H)，1.92(m，2H)。
步骤D：N-({1-[4-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-环己基]-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由4-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-环己酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
36a：极性较低的异构体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，2H)，8.10(s，1H)，8.00(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80(d，J＝6.6Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.20(m，1H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.20(d，J＝4.0Hz，2H)，3.65(t，J＝7.0Hz，2H)，3.20(s，6H)，2.85(t，J＝7.0Hz，2H)，2.35(m，1H)，2.30(s，1H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.48(m，4H)。
36b：极性较高的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，8.08(d，J＝6.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.6Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.45(m，1H)，4.52(m，1H)，4.20(d，J＝4.0Hz，2H)，3.65(t，J＝7.0Hz，2H)，3.20(s，6H)，3.10(t，J＝7.0Hz，2H)，2.60(m，1H)，2.30(s，1H)，2.02(m，2H)，1.70(m，2H)，1.55(m，2H)，1.26(m，2H)。
实例37：N-({1-[4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡啶-2-酮
如实例3的步骤A中所述，由5-碘-1H-吡啶-2-酮(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝6.5Hz，1H)，7.52(d，J＝6.2Hz，1H)，7.48(d，J＝5.0Hz，1H)，7.42(t，J＝6.2Hz，1H)，6.45(t，J＝4.5Hz，1H)，4.02(s，4H)，2.35(m，2H)，2.27(m，2H)，1.75(m，2H)。
步骤B：5-(4-氧代-环己-1-烯基)-1H-吡啶-2-酮
使用实例2的步骤B中描述的程序，由5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝6.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.61(s，J＝7.0Hz，1H)，5.98(m，1H)，3.05(s，2H)，2.75(t，J＝5.8Hz，2H)，2.66(t，J＝6.3Hz，2H)。
步骤C：5-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮
如实例1的步骤G中描述的程序，由5-(4-氧代-环己-1-烯基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)的氢化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.52(d，J＝6.6Hz，1H)，7.23(d，J＝6.5Hz，1H)，2.55(m，4H)，2.25(m，1H)，1.67(m，4H)。
步骤D：N-({1-[4-(6氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由5-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
37a：极性较低的异构体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，br，1H)，8.20(s，1H)，8.09(d，J＝6.0Hz，1H)，7.78(d，J＝6.2Hz，1H)，7.61(t，J＝6.2Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.40(d，J＝6.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.52(d，J＝6.4Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.21(d，J＝4.3Hz，2H)，3.58(t，J＝5.2Hz，2H)，2.99(t，J＝4.2Hz，2H)，2.35(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.48(m，4H)。
37b：极性较高的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(s，br，1H)，8.15(s，1H)，8.05(d，J＝6.2Hz，1H)，7.80(d，J＝6.2Hz，1H)，7.60(t，J＝6.5Hz，1H)，7.40(d，J＝6.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.55(d，J＝6.4Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.15(d，J＝4.5Hz，2H)，3.68(t，J＝6.5Hz，2H)，3.25(t，J＝6.0Hz，2H)，2.36(m，1H)，2.32(m，1H)，1.80(4，2H)，1.56(m，2H)，1.32(m，2H)。
实例38：N-({1-[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-环己基]- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡啶-2-酮
在室温下用5％Pd/C(Aldrich，2.6g)处理乙酸乙酯(30mL)中的来自实例37的步骤A的5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡啶-2-酮(5.2g，22.1mmol)。然后将该反应混合物装上氢气球并搅拌2小时。通过将反应物滤过硅藻土垫除去催化剂。浓缩滤液而得到粗产物，然后用使用硅胶柱和己烷中的40％乙酸乙酯作为洗脱液的CombiFlash系统纯化该粗产物，而得到标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C13H17NO3的计算值：235；实测值：236(M+H)，258(M+Na)。
步骤B：5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
将5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备，750mg，3.19mmol)在DMF(5mL)中的溶液用Cs2CO3(Aldrich，1.56g，4.80mmol)室温下处理10分钟。将MeI(Aldrich，330μL，4.80mmol)加入该反应溶液中并在70℃下加热6小时。使所得反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩而得到黄色油状物，然后使用己烷和乙酸乙酯(10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash系统上的硅胶柱将其纯化，得到标题化合物的白色固体以及O-烷化产物5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-甲氧基-吡啶。
ESI-MS(m/z)：C14H19NO3的计算值：249；实测值：250(M+H)。
步骤C：1-甲基-5-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮
使用实例2的步骤B中描述的程序，由5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝6.5Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.57(d，J＝6.5Hz，1H)，3.52(s，3H)，2.80(m，1H)，2.44(d，J＝6.0Hz，4H)，2.21(m，2H)，1.80(m，2H)。
步骤D：N-({1-[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-环己基]-氮 杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由1-甲基-5-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
38a：极性较低的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.02(d，J＝6.2Hz，1H)，7.78(d，J＝6.5Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.57(t，J＝6.5Hz，1H)，7.30(d，J＝6.6Hz，1H)，7.209s，br，1H)，7.08(s，1H)，7.48(d，J＝6.7Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.18(d，J＝4.5Hz，2H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，3.48(s，3H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.25(m，1H)，1.69(m，4H)，1.45(m，4H)。
38b：极性较高的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.04(d，J＝6.2Hz，1H)，7.70(d，J＝6.5Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.56(t，J＝7.0Hz，1H)，7.33(s，br，1H)，7.18(d，J＝6.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.48(d，J＝6.6Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.12(d，J＝4.5Hz，2H)，3.60(d，J＝7.1Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.05(t，J＝7.0Hz，2H)，2.20(m，1H)，1.85(m，4H)，1.25(m，2H)，1.10(m，2H)。
实例39：N-({1-[4-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-环己基]- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-乙基-1H-吡啶-2-酮
使用实例38的步骤B中描述的程序，用EtI(Aldrich)乙基化5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.75(d，J＝6.0Hz，1H)，6.60(d，J＝6.2Hz，1H)，4.00(q，J＝6.5Hz，2H)，3.98(m，4H)，2.75(m，1H)，2.10(m，2H)，1.75(m，4H)，1.64(m，2H)，1.45(t，J＝6.5Hz，3H)。
步骤B：1-乙基-5-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮
使用实例2的步骤B中描述的程序，由5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-乙基-1H-吡啶-2-酮的去保护制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.80(d，J＝6.5Hz，1H)，6.60(d，J＝6.8Hz，1H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，2.80(m，1H)，2.65(m，2H)，2.34(m，2H)，2.05(m，4H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤C：N-({1-[4-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-环己基]-氮 杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由1-乙基-5-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.18(s，1H)，8.08(d，J＝6.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.4Hz，1H)，7.60(t，J＝6.5Hz，1H)，7.15(d，J＝7.0Hz，2H)，7.02(d，J＝3.0Hz，2H)，6.05(d，J＝7.0Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.25(s，2H)，4.10(s，2H)，3.98(q，J＝7.5Hz，2H)，3.60(t，J＝6.5Hz，2H)，3.05(t，J＝6.0Hz，2H)，2.48(m，1H)，2.45(m，1H)，1.75(m，4H)，1.55(m，4H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例40：N-({1-[4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-环己基]- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：5-碘-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮和5-碘-2-异丙氧基-吡啶
使用实例38的步骤A中描述的程序，用i-PrI(Aldrich)异丙基化5-碘-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物的白色固体。
5-碘-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.48(d，J＝6.5Hz，1H)，6.38(d，J＝6.6Hz，1H)，5.02(m，1H)，1.42(d，J＝8.5Hz，6H)。
5-碘-2-异丙氧基-吡啶
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.75(d，J＝6.8Hz，1H)，6.48(d，J＝6.5Hz，1H)，5.22(m，1H)，1.36(d，J＝6.5Hz，6H)。
步骤B：5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-异丙基-1H-吡啶-2- 酮
由如前面步骤中制备的5-碘-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮，如实例3的步骤A中描述制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝6.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.50(d，J＝7.0Hz，1H)，5.85(m，1H)，5.25(m，1H)，4.05(s，4H)，3.33(m，1H)，2.48(m，2H)，2.42(s，2H)，1.95(t，J＝5.5Hz，2H)，1.35(d，J＝7.2Hz，6H)。
步骤C：1-异丙基-5-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮
使用实例1的步骤G中描述的程序氢化5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)，然后使用实例2的步骤B中描述的程序使相应的缩酮去保护，制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C14H19NO2的计算值：233；实测值：234(M+H)。
步骤D：N-({1-[4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-环己基]- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由1-异丙基-5-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
40a：极性较低的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.25(s，1H)，8.18(d，J＝6.5Hz，1H)，7.90(d，J＝6.4Hz，1H)，7.72(t，J＝6.5Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.48(d，J＝7.0Hz，1H)，6.51(d，J＝7.0Hz，1H)，5.25(m，1H)，4.55(m，1H)，4.15(s，2H)，3.75(t，J＝6.5Hz，2H)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H)，2.48(m，1H)，1.75(m，4H)，1.55(m，4H)，1.38(d，J＝7.5Hz，6H)。
40b：极性较高的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80(d，J＝6.1Hz，1H)，7.61(d，J＝6.6Hz，1H)，7.55(t，J＝6.6Hz，1H)，7.21(d，J＝6.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.52(d，J＝6.5Hz，1H)，5.27(m，1H)，4.65(m，1H)，4.20(d，J＝3.5Hz，2H)，3.67(t，J＝6.5Hz，2H)，3.00(m，J＝6.1Hz，2H)，2.40(m，1H)，2.25(m，1H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)，1.40(m，2H)，1.35(d，J＝7.0Hz，6H)，1.25(m，2H)。
实例41：N-({1-[4-(1-氰甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-环己基]- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：(5-碘-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙腈
使用实例38的步骤A中描述的程序，用CNCH2I烷化5-碘-1H-吡啶-2-酮来制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.45(d，J＝6.6Hz，1H)，6.45(d，J＝6.6Hz，1H)，4.79(s，2H)。
步骤B：[5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-氧代-2H-吡啶-1- 基]-乙腈
使用实例3的步骤A中描述的程序，由(5-碘-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙腈(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝6.5Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.58(d，J＝6.5Hz，1H)，5.89(m，1H)，4.85(s，2H)，4.01(s，4H)，2.50(t，J＝3.5Hz，2H)，2.45(s，2H)，1.92(t，J＝6.5Hz，2H)。
步骤C：[2-氧代-5-(4-氧代-环己基)-2H-吡啶-1-基]-乙腈
使用实例1的步骤G中描述的程序氢化[5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙腈(如前面步骤中制备)，然后使用实例2的步骤B中描述的程序使相应的缩酮去保护，制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C13H14N2O2的计算值：230；实测值：231(M+H)。
步骤D：N-({1-[4-(1-氰甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-环己基]- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由[2-氧代-5-(4-氧代-环己基)-2H-吡啶-1-基]-乙腈(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.18(s，1H)，8.11(d，J＝6.5Hz，1H)，7.88(d，J＝6.4Hz，1H)，7.70(t，J＝6.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.37(d，J＝7.0Hz，1H)，6.41(d，J＝7.0Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.45(m，1H)，4.03(s，2H)，3.65(t，J＝6.5Hz，2H)，2.98(t，J＝6.0Hz，2H)，2.38(m，1H)，1.80(m，4H)，1.50(m，4H)。
实例42：N-[(1-{4-[6-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，6-二氢-吡啶-3- 基]-环己基}-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：5-碘-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-2-酮和5-碘-2-(2，2，2- 三氟-乙氧基)-吡啶
使用实例38的步骤A中描述的程序，用CF3CH2I(Aldrich)烷化5-碘-1H-吡啶-2-酮来制备标题化合物的白色固体。
5-碘-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-2-酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.45(d，J＝6.8Hz，1H)，6.42(d，J＝6.8Hz，1H)，4.55(q，J＝6.5Hz，2H)。
5-碘-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.85(d，J＝6.5Hz，1H)，6.689d，J＝6.6Hz，1H)，4.71(q，J＝6.8Hz，2H)。
步骤B：5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-(2，2，2-三氟-乙 基)-1H-吡啶-2-酮
如实例3的步骤A中所述，由5-碘-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C15H16F3NO3的计算值：315；实测值：316(M+H)。
步骤C：5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡 啶-2-酮
使用实例1的步骤G中描述的程序，由5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)的氢化来制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.40(d，J＝6.5Hz，1H)，6.36(d，J＝6.5Hz，1H)，4.42(q，J＝7.5Hz，2H)，3.95(m，4H)，2.70(m，1H)，2.105(m，2H)，1.70(m，4H)，1.55(m，2H)。
步骤D：5-(4-氧代-环己基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-2-酮
使用实例2的步骤B中描述的程序，由5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C13H14F3NO2的计算值：273；实测值：274(M+H)。
步骤E：N-[(1-{4-[6-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，6-二氢-吡啶-3- 基]-环己基}-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由5-(4-氧代-环己基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
42a：极性较低的异构体，
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.25(s，1H)，8.14(d，J＝6.2Hz，1H)，7.87(d，J＝6.0Hz，1H)，7.73(t，J＝6.2Hz，1H)，7.65(d，J＝6.4Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.55(d，J＝6.5Hz，1H)，4.80(q，J＝9.5Hz，2H)，4.45(m，1H)，4.08(s，2H)，3.70(t，J＝7.5Hz，2H)，3.02(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(m，2H)，1.75(m，4H)，1.58(m，4H)。
42b：极性较高的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.15(s，1H)，8.02(d，J＝6.5Hz，1H)，7.82(d，J＝5.0Hz，1H)，7.65(t，J＝7.2Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.32(d，J＝6.1Hz，1H)，6.55(d，J＝6.1Hz，1H)，4.63(q，J＝8.5Hz，2H)，4.52(m，1H)，4.18(s，2H)，3.65(t，J＝7.5Hz，2H)，3.10(t，J＝7.2Hz，2H)，2.85(m，1H)，2.30(m，3H)，2.21(m，2H)，1.65(m，2H)，1.42(m，2H)。
实例43：N-[(1-{4-[1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]- 环己基}-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-5-碘-1H-吡啶-2- 酮
使用实例38的步骤A中描述的程序，用BrCH2CH2OTBS(Aldrich)烷化5-碘-1H-吡啶-2-酮来制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C13H22INO2Si的计算值：379；实测值：380(M+H)。
步骤B：1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-5-(1，4-二氧杂-螺 [4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡啶-2-酮
如实例3的步骤A中所述，由1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-5-碘-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝5.5Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.58(d，J＝6.8Hz，1H)，5.90(m，1H)，4.15(t，J＝4.5Hz，2H)，4.10(s，4H)，4.029t，J＝4.6Hz，2H)，2.58(t，J＝3.5Hz，2H)，2.45(s，2H)，1.98(t，J＝6.1Hz，2H)，0.92(s，9H)。
步骤C：1-(2-羟基-乙基)-5-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮
使用实例1的步骤G中描述的程序氢化1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)，然后使用实例2的步骤B中描述的程序使相应的缩酮去保护，制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C13H17NO3的计算值：235；实测值：236(M+H)。
步骤D：N-[(1-{4-[1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]- 环己基}-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由1-(2-羟基-乙基)-5-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.25(s，1H)，8.14(d，J＝6.2Hz，1H)，7.87(d，J＝6.0Hz，1H)，7.73(t，J＝6.2Hz，1H)，7.62(d，J＝6.4Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.50(d，J＝6.5Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.12(t，J＝6.3Hz，2H)，4.08(s，2H)，3.80(t，J＝5.5Hz，2H)，3.61(m，2H)，3.43(m，1H)，2.98(t，J＝5.2Hz，2H)，2.35(m，2H)，1.80(m，4H)，1.45(m，4H)。
实例44：N-({1-[4-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-环己基]- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-3-甲基-1H-吡啶-2-酮
如实例3的步骤A中所述，由5-溴-3-甲基-1H-吡啶-2-酮(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C14H17NO3的计算值：247；实测值：248(M+H)。
步骤B：3-甲基-5-(4-氧代-环己-1-烯基)-1H-吡啶-2-酮
使用实例2的步骤B中描述的程序，由5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-3-甲基-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.67(s，1H)，7.25(s，1H)，3.00(m，2H)，2.67(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)。
步骤C：3-甲基-5-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮
如实例1的步骤G中描述的程序，由3-甲基-5-(4-氧代-环己-1-烯基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)的氢化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.40(s，1H)，7.07(s，1H)，2.65(m，1H)，2.45(m，2H)，2.28(m，2H)，2.02(m，2H)，1.78(m，2H)。
步骤D：N-({1-[4-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-环己基]-氮 杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由3-甲基-5-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
44a：极性较低的异构体，
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.25(s，1H)，8.14(d，J＝6.6Hz，1H)，7.90(d，J＝6.5Hz，1H)，7.73(t，J＝6.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.12(s，1H)，4.48(m，1H)，4.02(s，2H)，3.68(t，J＝7.1Hz，2H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，2.41(m，2H)，2.15(s，3H)，1.75(m 4H)，1.54(m，4H)。
44b：极性较高的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.18(d，J＝6.5Hz，1H)，7.90(d，J＝6.6Hz，1H)，7.73(t，J＝6.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.10(s，1H)，4.45(m，1H)，4.05(s，2H)，3.70(m，J＝6.5Hz，2H)，3.10(m，J＝6.1Hz，2H)，2.45(m，2H)，2.10(s，3H)，2.01(m，4H)，1.90(m 2H)，1.44(m，2H)，1.20(m，2H)。
实例45：N-({1-[4-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-环己 基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：1，3-二甲基-5-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮
使用实例38的步骤B中描述的程序，用MeI甲基化3-甲基-5-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮(如实例44的步骤C中制备)来制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C13H17NO2的计算值：219；实测值：220(M+H)。
步骤B：N-({1-[4-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-环己 基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由1，3-二甲基-5-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
45a：极性较低的异构体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.11(d，J＝6.5Hz，1H)，7.99(m，1H)，7,72(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(t，J＝6.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，4.75(m，1H)，4.15(m，2H)，4.06(m，J＝6.5Hz，2H)，3.55(s，3H)，3.21(s，1H)，3.10(m，J＝6.1Hz，2H)，2.25(m，1H)，2.10(s，3H)，1.90(m，4H)，1.60(m，4H)。
45b：极性较高的异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，8.10(d，J＝5.8Hz，1H)，7.90(m，1H)，7,79(d，J＝6.0Hz，1H)，7.75(d，J＝5.5Hz，1H)，7.63(t，J＝6.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.70(m，1H)，4.15(t，J＝4.5Hz，2H)，3.80(t，J＝6.5Hz，2H)，3.62(m，1H)，3.48(s，3H)，3.15(m，2H)，2.75(m，1H)，2.25(m，2H)，2.14(s，3H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)，1.33(m，2H)。
实例46：N-({1-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-环己基]- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶
如实例3的步骤A中所述，由4-溴-吡啶制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝6.8Hz，2H)，7.28(d，J＝6.8Hz，2H)，6.26 9t，J＝3.5Hz，1H)，4.10(s，4H)，2.80(m，2H)，2.58(m，2H)，2.05(t，J＝6.0Hz，2H)。
步骤B：4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-甲基-碘化吡啶鎓
将MeI(约10mL)中的4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶(如前面步骤中制备，1.5g，6.91mmol)加热至回流直至沉淀完全溶解。将反应物冷却并过滤以收集标题化合物褐色固体。
步骤C：4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
在室温下将THF(5mL)和1N NaOH(5mL)中的4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-甲基-碘化吡啶鎓(如前面步骤中制备，864mg，2.40mmol)用K3Fe(CN)6(Aldrich，1.58g，4.80mmol)处理4小时。使所得反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到黄色油状物，随后使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash系统上的硅胶柱将其纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.82(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，5.95(m，1H)，4.02(s，4H)，2.55(m，2H)，2.47(s，br，2H)，1.90(t，J＝6.5Hz，2H)。
步骤D：4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
使用实例1的步骤G中描述的程序，由4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)的氢化来制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，J＝6.0Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.08(d，J＝6.5Hz，1H)，3.98(m，4H)，3.50(s，3H)，2.35(m，1H)，1.80(m，4H)，1.65(m，4H)。
步骤E：1-甲基-4-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮
使用实例2的步骤B中描述的程序，由4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝6.5Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.05(d，J＝6.3Hz，1H)，3.48(s，3H)，2.45(m，4H)，2.20(m，2H)，1.82(m，2H)。
步骤F：N-({1-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-环己基]-氮 杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由1-甲基-4-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
46a：极性较低的异构体，
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.25(s，1H)，8.11(d，J＝6.5Hz，1H)，7.82(d，J＝6.0Hz，1H)，7.65(t，J＝7.2Hz，1H)，7.21(d，J＝6.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，6.22(d，J＝6.5Hz，1H)，4.50(m，1H)，3.98(s，2H)，3.76(s，3H)，3.65(t，J＝7.5Hz，2H)，2.95(t，J＝7.2Hz，2H)，2.30(m，2H)，1.65(m，4H)，1.42(m，4H)。
46b：极性较高的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.21(s，1H)，8.18(d，J＝6.5Hz，1H)，7.92(d，J＝6.5Hz，1H)，7.73(t，J＝7.0Hz，1H)，7.50(d，J＝5.2Hz，1H)，6.38(s，1H)，6.35(d，J＝6.0Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.52(m，2H)，4.20(m，2H)，4.01(s，2H)，3.65(s，3H)，3.02(m，1H)，2.20(m，2H)，2.01(m，2H)，1.85(m，2H)，1.62(m，2H)。
实例47：N-({1-[4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：2-苯甲氧基-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶
如实例3的步骤A中所述，由2-苯甲氧基-6-溴-吡啶(TCI)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.43-7.55(m，3H)，7.28-7.41(m，3H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.03(s，4H)，2.75(d，J＝1.8Hz，2H)，2.52(d，J＝1.3Hz，2H)，1.94(t，J＝6.4Hz，2H)；LCMS(ESI，M/Z)：324(MH+)。
步骤B：6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡啶-2-酮
使用实例1的步骤G中描述的程序，由2-苯甲氧基-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶(如前面步骤中制备)的氢化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.26-11.60(m，1H)，7.33(dd，J＝9.1，6.8Hz，1H)，6.13(d，J＝9.1Hz，1H)，5.97(d，J＝6.6Hz，1H)，3.87(s，4H)，2.38-2.50(m，2H)，1.44-1.90(m，8H)；LCMS(ESI，M/Z)：236(MH+)。
步骤C：6-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮
使用实例2的步骤B中描述的程序，由6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
LCMS(ESI，M/Z)：192(MH+)。
步骤D：N-({1-[4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由6-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.53-9.72(m，1H)，9.06-9.24(m，1H)，8.52-8.66(m，1H)，8.11-8.28(m，2H)，7.87-8.01(m，1H)，7.70-7.83(m，1H)，7.28-7.47(m，1H)，6.13-6.21(m，1H)，5.98-6.10(m，1H)，4.52-4.68(m，1H)，4.37-4.51(m，2H)，3.99-4.21(m，3H)，3.81-3.98(m，3H)，1.69(无，8H)；LCMS(ESI，M/Z)：477(MH+)。
实例48：N-({1-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-环己基]- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
向3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-2-醇(如实例10的步骤B中制备，182mg，0.774mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物添加碳酸铯(367mg，1.13mmol)和碘甲烷(80μL，1.28mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，倾注于碳酸氢钠饱和溶液之上并用乙酸乙酯萃取。通过快速色谱(SiO2，0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化得到极性较强的物质2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮和极性较低的异构体O-甲基异构体。
LCMS(ESI，M/Z)：250(MH+)。
步骤B：1-甲基-3-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮
使用实例2的步骤B中描述的程序，由3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
LCMS(ESI，M/Z)：206(MH+)。
步骤C：N-({1-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-环己基]-氮 杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由1-甲基-3-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
LCMS(ESI，M/Z)：477(MH+)。
实例49：N-({1-[4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲 酰基}-甲基)-苯甲酰胺
步骤A：N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-苯甲酰胺TFA盐
使用实例1的步骤D和E中描述的程序，用EDCl偶联马尿酸(Fluka)和3-氨基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(BetaPharm)，然后通过TFA脱去N-Boc保护，制备标题化合物的TFA盐。
步骤B：N-({1-[4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰 基}-甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由4-(1H-吲哚-3-基)-环己酮(按照EP 345808 A119891213中描述的程序制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-苯甲酰胺TFA盐的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.859d，J＝6.5Hz，1H)，6.62(d，J＝6.6Hz，1H)，6.55(d，J＝6.4Hz，1H)，6.48(t，J＝6.8Hz，1H)，7.36(d，J＝6.5Hz，1H)，7.22(t，J＝6.4Hz，1H)，7.10(t，J＝6.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，5.45(s，br，1H)，4.52(m，1H)，4.15(d，J＝3.0Hz，2H)，3.55(t，J＝7.0Hz，2H)，2.90(m，1H)，2.88(t，J＝7.0Hz，2H)，1.98～1.55(m，8H)。
实例50：N-({1-[4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲 酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由4-(1H-吲哚-3-基)-环己酮(按照EP 345808 A119891213中描述的程序制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.25(s，1H)，8.20(d，J＝7.0Hz，1H)，7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.72(t，J＝6.8Hz，1H)，7.55(d，J＝6.4Hz，1H)，7.42(d，J＝5.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.15(t，J＝6.0Hz，1H)，7.02(t，J＝6.8Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.32(t，J＝7.4Hz，2H)，4.26(t，J＝7.5Hz，2H)，4.10(d，J＝3.2Hz，2H)，3.50(m，1H)，3.20(m，1H)，2.05～1.81(m，8H)。
实例51：[5-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环 丁烷-1-基}-环己基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
步骤A：[5-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-噻唑-2-基]-氨基甲 酸甲酯
在-78℃下用10分钟将n-BuLi溶液(己烷中2.5M，28mL，70mmol)缓慢滴加进噻唑-2-基-氨基甲酸甲酯(Aldrich，5.0g，31.6mmol)在THF(100mL)中的溶液中。将该反应物在-78℃下另外搅拌20分钟。将1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮(Aldrich，7.0g，45mmol)在THF(20mL)中的溶液缓慢滴加进该反应物中。添加后，将该反应物在-78℃下另外搅拌2小时。然后用NH4Cl稀溶液淬灭该反应，升温至室温。真空除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到黄色固体，使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash系统上的硅胶柱将其纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，4.02(m，4H)，3.87(s，3H)，2.10(m，2H)，2.05(m，4H)，1.72(m，2H)。
步骤B：[5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
使用实例1的步骤C中描述的程序，用伯吉斯试剂催化[5-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯(如前面步骤中制备)的脱水，然后按照实例1的步骤G中描述的程序氢化相应的烯烃，制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(s，1H)，3.98(s，4H)，3.85(s，3H)，2.78(m，1H)，2.02(m，2H)，1.85(m，4H)，1.70(m，2H)。
步骤C：[5-(4-氧代-环己基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
使用实例2的步骤B中描述的程序，由[5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯(如前面步骤中制备)的去保护制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(s，1H)，3.90(s，3H)，3.31(m，1H)，2.52(m，4H)，2.40(m，2H)，2.02(m，2H)。
步骤D：[5-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环 丁烷-1-基}-环己基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
使用实例1的步骤F中描述的程序，由[5-(4-氧代-环己基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
51a：极性较低的异构体，
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.25(s，1H)，8.20(d，J＝6.0Hz，1H)，7.88(d，J＝6.0Hz，1H)，7.69(t，J＝6.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，4.45(m，1H)，4.10(s，2H)，3.88(s，3H)，3.75(t，J＝4.0Hz，2H)，3.12(s，br，2H)，2.85(s，br，1H)，2.35(m，1H)，1.90(m，2H)，1.82(m，2H)，1.62(m，4H)。
51b：极性较高的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.23(s，1H)，8.16(d，J＝6.1Hz，1H)，7.87(d，J＝5.5Hz，1H)，7.72(t，J＝5.5Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.42(m，1H)，4.08(s，2H)，3.86(s，3H)，3.68(t，J＝5.0Hz，2H)，3.10(t，J＝5.2Hz，2H)，2.52(m，1H)，2.10(m，2H)，1.95(m，2H)，1.54(m，2H)，1.21(m，2H)。
实例52：5-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环 丁烷-1-基}-环己基)-噻唑-2-羧酸
步骤A：2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-噻唑
如实例3的步骤A中所述，由2-溴-噻唑(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.18(s，1H)，6.52(t，J＝3.5Hz，1H)，4.01(s，4H)，2.82(t，J＝4.1Hz，2H)，2.50(m，2H)，1.92(t，J＝4.0Hz，2H)。
步骤B：2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-噻唑
使用实例1的步骤G中描述的程序，由2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-噻唑(如前面步骤中制备)的氢化制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C11H15NO2S的计算值：225；实测值：226(M+H)。
步骤C：2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-噻唑-5-羧酸
在-78℃下将n-BuLi的溶液(己烷中2.5M，5mL，12mmol)滴加进THF(10mL)中的2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-噻唑(2.50g，11mmol)中。将该反应物保持在-78℃下30分钟。将该溶液滴加至固体干冰(约5g)。添加后，用1小时将该反应物缓慢升温至室温，用1N NaOH(约10mL)溶液淬灭。除去溶剂，使残余物在乙醚和水之间分配。用5％HCl将水层调节至pH＝6，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.9(s，br，1H)，8.38(s，1H)，4.01(s，4H)，3.15(m，1H)，2.21(m，2H)，1.95(m，4H)，.76(m，2H)。
步骤D：5-(4-氧代-环己基)-噻唑-2-羧酸
使用实例2的步骤B中描述的程序，由2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-噻唑-5-羧酸(如前面步骤中制备)去保护制备标题化合物的白色固体。
ESI-MS(m/z)：C10H11NO3S的计算值：225；实测值：226(M+H)。
步骤E：5-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁 烷-1-基}-环己基)-噻唑-2-羧酸
使用实例1的步骤F中描述的程序，由5-(4-氧代-环己基)-噻唑-2-羧酸(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
52a：极性较低的异构体，
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.25(s，1H)，8.20(d，J＝6.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.88(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(t，J＝6.0Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.20(t，J＝6.0Hz，2H)，4.08(s，2H)，3.78(t，J＝6.5Hz，2H)，3.02(m，1H)，2.35(s，br，1H)，2.25(m，4H)，1.82(m，4H)。
52b：极性较高的异构体
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.20(s，1H)，8.16(d，J＝6.5Hz，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.68(t，J＝6.1Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.23(t，J＝6.8Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.86(t，J＝6.0Hz，2H)，3.18(m，1H)，2.97(m，1H)，2.21(m，2H)，1.85(m，4H)，1.64(m，1H)，1.35(m，1H)。
实例53：5-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环 丁烷-1-基}-环己基)-噻唑-2-甲酰胺
步骤A：2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-噻唑-5-甲酰胺
将2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-噻唑-5-羧酸(如实例52的步骤C中制备，700mg，2.60mmol)、EDCI(600mg，3.12mmol)、HOBT(420mg，3.12mmol)和TEA(490μL，3.50mmol)在DCM(10mL)中的溶液用二烷(2mL)中的2N NH3室温下处理过夜。真空除去溶剂，使用己烷和乙酸乙酯通过CombiFlash系统纯化残余物得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，5.85(s，br，2H)，3.98(s，4H)，3.03(m，2H)，2.20(m，2H)，1.92(m，4H)，2.75(m，2H)。
步骤B：2-(4-氧代-环己基)-噻唑-5-甲酰胺
使用实例2的步骤B中描述的程序，由2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-噻唑-5-甲酰胺(如前面步骤中制备)去保护制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，5.95(s，br，2H)，3.38(m，1H)，2.51(m，4H)，2.15(m，2H)，2.00(m，2H)。
步骤C：5-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁 烷-1-基}-环己基)-噻唑-2-甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由2-(4-氧代-环己基)-噻唑-5-甲酰胺(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.18(s，1H)，8.15(s，1H)，8.05(d，J＝6.3Hz，1H)，7.78(d，J＝6.5Hz，1H)，7.59(t，J＝6.0Hz，1H)，4.37(m，1H)，3.99(s，2H)，3.58(t，J＝7.0Hz，2H)，3.08(m，1H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，2.25(s，br，1H)，2.05(m，2H)，1.82(m，2H)，1.45(m，4H)。
实例54：N-({1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-噻唑-5-基)-环己基]-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：8-(2-甲氧基-噻唑-5-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
使用实例51的步骤A中描述的程序，由2-甲氧基-噻唑(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(s，1H)，4.05(s，3H)，3.95(m，4H)，2.10(m，2H)，2.00(m，4H)，1.69(m，2H)。
步骤B：5-(4-氧代-环己-1-烯基)-3H-噻唑-2-酮
将8-(2-甲氧基-噻唑-5-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(如前面步骤中制备，1.05g，3.87mmol)用THF(5mL)中的6N HCl(约2mL)室温下处理4小时。将反应物用NaHCO3饱和溶液中和，并除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到黄色固体，使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash系统上的硅胶柱将其纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(s，br，1H)，6.55(s，1H)，5.78(m，1H)，2.98(s，br，1H)，2.65(，2H)，2.58(m，2H)。
步骤C：5-(4-氧代-环己基)-3H-噻唑-2-酮
使用实例1的步骤G中描述的程序，由5-(4-氧代-环己-1-烯基)-3H-噻唑-2-酮(如前面步骤中制备)的氢化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.65(s，br，1H)，6.38(s，1H)，2.45(m，5H)，2.31(m，2H)，1.87(m，2H)。
步骤D：N-({1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-噻唑-5-基)-环己基]-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
使用实例1的步骤F中描述的程序，由5-(4-氧代-环己基)-3H-噻唑-2-酮(如前面步骤中制备)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺的还原性胺化制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(s，br，1H)，8.10(s，1H)，6.25(s，1H)，4.50(m，1H)，4.18(d，J＝4.0Hz，2H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，3.05(d，J＝6.5Hz，2H)，2.35(m，1H)，2.30(m，1H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.60(m，2H)，158(m，2H)。
丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-丙二腈
通过Dunham等人(Synthesis 2006(4)，680)的方法制备标题化合物。将1，4-环己二酮乙二醇单缩酮(3.15g，20.0mmol)溶解于无水2-丙醇(20mL)中，通过注射器用温热的丙二腈(Aldrich，0.70mL，11.1mmol)处理，将该反应物在冰中冷却并用粉末状硼氢化钠(Aldrich，0.42g，11.1mmol)处理。在冰中搅拌2小时后，用水淬灭该反应并用1N HCl水溶液酸化至pH6，用二氯甲烷萃取所得的悬浮液三次。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩以得到浅黄色油状物，将其在硅胶上通过快速柱层析纯化(梯度洗脱，己烷中30至80％EtOAc)，从而得到标题化合物的浅黄色结晶固体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.96(t，J＝3.7Hz，4H)，3.59(d，J＝6.8Hz，1H)，2.00(m，3H)，1.80-1.91(m，2H)，1.57-1.73(m，4H)。
将2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-丙二腈(如前面步骤中制备，0.207g，1.00mmol)和盐酸羟胺(Aldrich，0.107g，1.54mmol)在无水吡啶(5mL)中的溶液在回流冷凝器下加热至100℃持续18小时。在冷却至环境温度并真空蒸除溶剂后，通过硅胶上的薄层色谱(二氯甲烷中的10％甲醇)纯化粗产物，从而得到标题化合物的橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(br.s.，1H)，7.47(br.s.，1H)，5.70(s，1H)，3.84(s，4H)，3.58(d，J＝7.1Hz，1H)，1.83-2.03(m，1H)，1.55-1.83(m，4H)，1.25-1.55(m，4H)。ESI-MS(m/z)：C11H17N3O3的计算值：239；实测值：240(M+H)。
将4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-异唑烷-3，5-二亚基二胺(如前面步骤中制备，0.078g，0.326mmol)在乙腈(10mL)中的溶液用1N HCl水溶液(3.2mL，3.2mmol)处理，并在环境温度下搅拌6小时。在真空除去MeCN后，用NaHCO3饱和水溶液(大约7mL)处理该反应物，在环境温度下搅拌过夜，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩而得到标题化合物的橙色胶状物。
1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ6.47(br.s.，1H)，6.06(br.s.，1H)，4.70(br.s.，0H)，3.52(d，J＝6.6Hz，1H)，2.34-2.55(m，3H)，2.18-2.34(m，2H)，1.97-2.12(m，2H)，1.61(m，2H)。ESI-MS(m/z)：C9H13N3O2的计算值：195；实测值：196(M+H)。
丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
如实例1的步骤F中所述，从4-(3，5-二亚胺基-异唑烷-4-基)-环己酮(如前面步骤中制备)制备标题化合物的浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.06(s，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(br.s.，1H)，6.93(d，J＝5.8Hz，1H)，6.40(br.s.，1H)，5.97(br.s.，1H)，4.26(sxt，J＝7.0Hz，1H)，3.86(d，J＝5.8Hz，2H)，3.48(t，J＝7.3Hz，2H)，3.32(d，J＝7.3Hz，1H)，2.72(t，J＝7.1Hz，2H)，2.16-2.23(m，1H)，1.37-1.60(m，5H)，1.22-1.37(m，3H)。ESI-MS(m/z)：C22H27N6O3F3的计算值：480；实测值：481(M+H)。
实例56：N-({1-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-环 己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
如实例3的步骤A-D中所述，从5-溴-1-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(Aldrich)制备标题化合物的白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.15(br.s.，1H)，9.00(br.s.，1H)，8.35(d，J＝7.3Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，4.24(br.s.，1H)，3.87(d，J＝5.6Hz，2H)，3.49(br.s.，2H)，3.23(s，3H)，2.74(br.s.，2H)，2.20-2.43(m，2H)，1.57-1.71(m，2H)，1.27-1.57(m，5H)。ESI-MS(m/z)：C25H29N4O3F3的计算值：490；实测值：491(M+H)。
氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：N-{[1-(4-氰基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基]-甲 基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实例1的步骤F中的一般还原性胺化方法，从4-氧代-环己烷甲腈(根据Tremblay，Maxime，PCT国际专利申请(2007)WO2007013848的方法制备)制备标题化合物。
顺/反异构体的混合物。LC/MS：409.0[M+H].
步骤B：N-({1-[4-(N-羟基甲脒基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲 酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将密封管中上面来自步骤A的中间体(1g，2.4mmol)、盐酸羟胺(Aldrich，0.51g，7.32mmol)和K2CO3(0.67g，4.88mmol)在乙醇(10mL)中的混合物加热至86℃持续18小时。在蒸发除去有机溶剂后，将残余物溶于水中，用EtOAc萃取并在Na2SO4上干燥。过滤并蒸发至干燥得到作为顺/反异构体的混合物的产物。
LC/MS：442.2[M+H].
氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将上面来自步骤B的中间体(0.044g，0.1mmol)、1，1′-羰基二咪唑(Aldrich，0.0178g，0.11mmol)、DBU(Acros，0.06mL，0.4mmol)在CH3CN(1mL)中的混合物室温下搅拌过夜。通过HPLC纯化粗产物而得到TFA盐的浅黄色固体。
LC/MS：468.2[M+H].
环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：N-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲脒
将密封管中1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(0.40g，2.4mmol，根据Tremblay，Maxime.PCT国际专利申请(2007)WO 2007013848的方法制备)和羟胺(Aldrich，H2O中50％，0.7mL，9.6mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物加热至80℃持续6小时。在蒸发除去有机溶剂后，将残余物溶于水中，用EtOAc萃取并在Na2SO4上干燥。过滤并蒸发至干燥得到产物的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.5(2H，br s)，3.92-3.97(4H，m)，2.13-2.20(1H，m)，1.57-1.90(8H，m)。
在Ar下向上面来自步骤A的中间体(0.34g，1.7mmol)在甲苯(11mL)中的混合物滴加三氯乙酸酐(Fluka，0.36mL，1.97mmol)。然后将所得的混合物在80℃加热至回流2小时。在将反应物冷却至室温后，然后将其倾注于冰稀释的NaHCO3溶液中并分离。用EtOAc萃取水相，将合并的有机层在Na2SO4上干燥。通过柱层析纯化(洗脱液：己烷中10％至30％EtOAc)得到该缩酮，以及作为标题化合物的去保护的酮。
缩酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.96-3.99(4H，m)，2.88-2.96(1H，m)，2.10-2.14(2H，m)，1.86-2.03(4H，m)，1.64-1.72(2H，m)。
4-(5-三氯甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-环己酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.33-3.40(1H，m)，2.37-2.63(6H，m)，2.15-2.26(2H，m)。
烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实例1的步骤F中描述的一般还原性胺化方法，由4-(5-三氯甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-环己酮(如前面步骤中制备)和氮杂环丁烷-3-基-碳酸叔丁酯(Beta Pharma)制备标题化合物。
顺/反异构体的混合物：LC/MS：439.2[M+H].
烷-3-基胺
在室温下用比例为1∶1的DCM和TFA处理{1-[4-(5-三氯甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(如前面步骤中制备)。2小时后，真空除去溶剂并将残余物干燥过夜以得到标题化合物的TFA盐(无色油状物)。
顺/反异构体的混合物：LC/MS：339.0[M+H].
环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
通过1-[4-(5-三氯甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基胺(如前面步骤中制备)和(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸(BionetBuilding Blocks)的EDCI偶联制备标题化合物。通过HPLC纯化得到顺反异构体。
LC/MS：568.0[M+H].
杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将来自实例58的步骤B的中间体3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-5-三氯甲基-[1，2，4]二唑(0.2g，0.6mmol)和吡咯烷(Aldrich，0.45mL，5.4mmol)在甲醇(30mL)中的溶液在室温下搅拌2天。蒸除溶剂后，通过柱层析纯化残余物(洗脱液：EtOAc至DCM中的10％MeOH)，得到0.08g缩酮，将其溶解于CH3CN(5mL)和2N HCl(5mL)中，室温下搅拌过夜。蒸发除去挥发性物质后得到产物的HCl盐。
LC/MS：236.0[M+H].
杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实例1的步骤F中的一般还原性胺化方法，由4-(5-吡咯烷-1-基-[1，2，4]二唑-3-基)-环己酮(如前面步骤中制备)制备标题化合物。
顺/反(1∶1)异构体的混合物。LC/MS：521.3[M+H].
实例60：N-({1-[4-(4-甲基-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-2-基)-环己基]- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：[1-(4-氰基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
向4-氧代-环己烷甲腈(2.66g，21.5mmol，根据Tremblay，Maxime，PCT国际专利申请(2007)WO 2007013848的方法制备)和氮杂环丁烷-3-基-碳酸叔丁酯(Beta Pharma，3.70g，21.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加NaBH(OAc)3(Aldrich，6.84g，32.25mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌6小时并用饱和NaHCO3淬灭。后处理(Workup)和通过柱层析纯化(洗脱液：己烷中的80％EtOAc至仅EtOAc)得到作为顺/反异构体的混合物的产物。LC/MS：280.2[M+H].
步骤B：{1-[4-(N-羟基甲脒基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-氨基甲 酸叔丁酯
将密封管中上面的中间体(1.68g，6mmol)和羟胺(Aldrich，H2O中50％，1.75mL，24mmol)在乙醇(4mL)中的混合物在86℃下加热6小时。在蒸发除去有机溶剂后，将残余物溶于水中，用EtOAc萃取并在Na2SO4上干燥。过滤并蒸发至干燥得到顺/反异构体的混合物的白色固体。
LC/MS：313.3[M+H].
步骤C：[1-(4-甲脒基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在室温下将上面的中间体(1.30g，4.16mmol)和HOAc(14mL)中的10％Pd-C(0.1g)以及乙酸酐(0.6mL)的混合物在55psi的Parr振荡器上氢化过夜。过滤并蒸发至干燥得到顺/反异构体的混合物的HOAc盐。
LC/MS：270.2[M+H]：
步骤D：{1-[4-(4-甲基-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-2-基)-环己基]-氮杂 环丁烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
将密封管中上面的中间体(0.2mmol)、乙酰乙酸乙酯(Fluka，0.025mL，0.2mmol)和NaOH(0.018g，0.44mmol)在乙醇(6mL)中的混合物在80℃下加热8小时。在蒸发除去有机溶剂后，将残余物溶于水中，用EtOAc萃取并在Na2SO4上干燥。过滤并蒸发至干燥得到作为顺/反异构体的混合物的产物。
LC/MS：363.3[M+H].
步骤E：N-({1-[4-(4-甲基-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-2-基)-环己基]-氮 杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实例58的步骤D和E的去保护和偶联程序，由{1-[4-(4-甲基-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(如前面步骤中制备)制备标题化合物。
TFA盐，顺/反(1∶1)异构体的混合物：LC/MS：492.3[M+H].
实例61：N-({1-[4-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢-喹唑啉-2-基)-环己基]- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：{1-[4-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢-喹唑啉-2-基)-环己基]-氮杂 环丁烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实例60的步骤D中描述的程序，通过使用乙醇(16mL)中的2-环己酮甲酸乙酯(Aldrich，0.1mL，0.6mmol)、中间体[1-(4-甲脒基-环己基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(如实例60的步骤C中所述制备，0.6mmol)、NaOH(0.53g，1.32mmol)制备标题化合物。
LC/MS：403.3[M+H].
步骤B：N-({1-[4-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢-喹唑啉-2-基)-环己基]- 氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实例58的步骤D和E的一般去保护和偶联程序，由{1-[4-(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢-喹唑啉-2-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(如前面步骤中制备)制备标题化合物。
TFA盐，顺/反(1∶1)异构体的混合物：LC/MS：532.3[M+H].
实例62：N-({1-[4-(5-氯-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：5-氯-3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-[1，2，4]噻二唑
在Ar下于5℃向NH4Cl(0.29g，5.4mmol)在无水甲苯(2mL)中的搅拌悬浮液缓慢滴加三甲基铝在甲苯(Aldrich，2M，2.5mL，5mmol)中的溶液。添加后，将该混合物升温至室温并搅拌2小时直至气体逸出停止。然后添加中间体1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(0.50g，3mmol，根据Tremblay，Maxime.PCT国际专利申请(2007)的程序制备)在甲苯(1mL)中的溶液并将该混合物加热至80℃持续18小时。将反应混合物缓慢倾注至硅胶(1.5g)在CHCl3(5mL)中的浆料中并搅拌5分钟。过滤硅胶并用甲醇洗涤。将滤液浓缩至1/3体积并再次过滤。将滤液蒸发至干燥而得到粗中间体的HCl盐，将其溶解于NaOH溶液(5N，3.48mL，17.4mmol)并冷却至0℃，然后添加全氯甲硫醇(Aldrich，0.39mL，3.6mmol)。将该混合物在室温下剧烈搅拌过夜。水后续处理和通过柱层析纯化(洗脱液：EtOAc/己烷为1∶6)得到产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.95-3.97(4H，m)，2.98-3.03(1H，m)，2.08-2.14(2H，m)，1.98-2.04(2H，m)，1.83-1.88(2H，m)，1.53-1.70(2H，m)。
步骤B：4-(5-氯-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己酮
将上面的中间体缩酮(0.08g，0.3mmol)溶解于CH3CN(6mL)中并添加至8N HCl溶液(6mL)。将所得的溶液在室温下搅拌3小时并用NaOH小心中和至pH约为7，并浓缩。用EtOAc萃取水相并在Na2SO4上干燥。过滤并蒸发至干燥得到标题化合物的HCl盐。
LC/MS：217.0[M+H].
步骤C：N-({1-[4-(5-氯-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实例1的步骤F中描述的一般还原性胺化方法，由4-(5-氯-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己酮(如前面步骤中制备)制备标题化合物。
顺/反异构体的混合物。LC/MS：502.0[M+H].
实例63：N-({1-[4-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)- 环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：4-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环己酮
将2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(1.05g，4mmol，根据文献程序制备：Quanrui Wang，Atef Amer，Susanne Mohr，Eveline Ertel，Johannes C.Jochims，Tetrahedron，1993，49(44)，9973-9986)在CH3CN(20mL)和2N HCl(30mL)中的溶液室温下搅拌2小时。蒸发至干燥得到该中间体的HCl盐。
LC/MS：220.0[M+H].
步骤B：N-({1-[4-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环 己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实例1的步骤F中的一般还原性胺化方法，由4-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环己酮(如前面步骤中制备)制备标题化合物。
顺/反(1∶3)异构体的混合物。LC/MS：505.3[M+H].
实例64：N-({1-[4-氟-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷 -3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤A：N-({1-[4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁 烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
在室温下将4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己酮(300mg，1.36mmol)和N-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺HCl盐(460mg，1.36mmol)在DCM(5mL)中的溶液用TEA(1mL，7.12mmol)处理10分钟，然后用NaBH(OAc)3(860mg，4.07mmol)处理另外4小时。用饱和的碳酸氢钠淬灭反应。分离有机层，水层用氯仿/IPA“混合物”(约3∶1，v/v)萃取3次。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，使用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)通过CombiFlash系统将其纯化，得到两种标题化合物的白色固体：
得自硅胶柱的极性较小的异构体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，8.11(s，1H)，8.05(d，J＝5.8Hz，1H)，7.78(d，J＝6.5Hz，1H)，7.70(d，J＝6.5Hz，1H)，7.57(t，J＝6.8Hz，1H)，6.70(d，J＝6.5Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.20(d，J＝3.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.65(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92(t，J＝5.8Hz，2H)，2.20(m，2H)，1.85(m，2H)，1.56(m，2H)，1.45(m，2H)。
得自硅胶柱的极性较大的异构体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80(d，J＝6.4Hz，1H)，7.71(d，J＝6.5Hz，1H)，7.62(d，J＝6.5Hz，1H)，7.60(t，J＝6.8Hz，1H)，7.37(d，J＝6.2Hz，1H)，6.70(d，J＝6.8Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.20(d，J＝3.5hz，2H)，3.65(t，J＝6.5Hz，2H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，1.85～1.50(m，8H)。
将N-({1-[4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(300mg，0.60mmol)在DCM(5mL)中的溶液用在-78℃下滴加的DAST(Aldrich，292μL，3.0mmol)处理4小时。用MeOH淬灭该反应，升温至室温并在DCM和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩并将残余物通过用乙酸乙酯和7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液(从纯乙酸乙酯至乙酸乙酯中5％的7N NH3的MeOH溶液)的CombiFlash系统纯化，得到两种标题化合物的白色固体。
64a：来自硅胶柱的极性较低的级分，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.15(s，1H)，8.05(d，J＝6.4Hz，1H)，7.80(d，J＝6.6Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.65(d，J＝6.4Hz，1H)，7.55(t，J＝7.1Hz，1H)，7.28(d，J＝6.5Hz 1H)，6.72(d，J＝6.8Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.20(d，J＝3.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.62(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90(t，J＝6.6Hz，2H)，2.20～2.01(m，2H)，1.80(m，4H)，1.55(d，J＝6.0Hz，2H)。
64b：来自硅胶柱的极性较高的级分
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，2H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.80(d，J＝6.2Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.24(d，J＝6.5Hz，1H)，6.72(d，J＝6.6Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.21(d，J＝3.0Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.70(t，J＝6.9Hz，2H)，3.02(t，J＝6.8Hz，2H)，2.10(m，3H)，1.75(m，3H)，1.55(m，2H)。
实例65：体外生物学数据
将本发明的化合物进行多种代表性的生物学测试。
这些测试的结果旨在以非限制性的方式说明本发明。
THP-1细胞中的MCP-1受体结合测定
人单核细胞系THP-1细胞从美国典型培养物保藏中心(AmericanType Culture Collection，Manassas，Va.，USA)获得。在37℃下将THP-1细胞在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640(RPMI：Roswell ParkMemorial Institute Medium-细胞培养生长培养基)中在潮湿的5％CO2气氛中培养。将细胞密度维持在0.5×106个细胞/mL。
在30℃下将THP-1细胞与0.5nM 125I标记的MCP-1(Perkin-ElmerLife Sciences，Inc.Boston，Mass.)在存在不同浓度的未标记的MCP-1(R&D Systems，Minneapolis，Minn.)或测试化合物的情况下在96孔平板中一起孵育2小时。随后将细胞收获至滤板上，干燥，并将20μM的Microscint 20加到每孔。将平板在TopCount NXT(微孔板闪烁发光计数仪(Microplate Scintillation & Luminescence Counter，Perkin-Elmer Life Sciences，Inc.Boston，Mass.)中计数。从所有值减去空白值(仅有缓冲液)并将药物处理值与溶媒处理值进行比较。将1μM冷MCP-1用于非特异性结合。
表1列出了针对本发明的测试化合物获得的抑制MCP-1与CCR2结合的IC50值。如果对于某种特定化合物未获得IC50值，则百分比抑制值以25μM的测试浓度提供。
表1：MCP-1结合抑制的IC 50
  实例   CCR2结合(nM)
  1a   7.0
  2   210
  3   24
  4   13
  5   260
  6   50
  7   32
  8   25
  9   52
  10   970
  11   460
  12   ＞25,000
  13   90
  14   280
  15   230
  16   95
  17   920
  18   380
  19   1,900
  20   43
  21   85
  22a   25
  23a   72
  24   60
  25   210
  26   840
  27a   2,700
  28   89
  29a   1,200
  29b   10,000
  30a   189
  31a   150
  32   320
  33   250
  34   120
  35a   44
  36a   31
  37a   170
  38a   46
  39a   37
  40a   330
  41   130
  42a   150
  43   330
  44a   250
  45a 61
  46a 550
  47 180
  48 630
  49 ＞25,000
  50 920
  51a 340
  52a 2,800
  53 1,000
  54 340
  55 125
  56 5,800
  57 1,100
  58 510
  59 400
  60 3,900
  61 4,000
  62 390
  63 1,500
  64a 110
实例66：动物。
利用注射进C57BL/6小鼠中的靶向129Sv/Evbrd胚胎干细胞克隆产生小鼠CCR2敲除/人CCR2敲入小鼠。通过在来自纯合hCCR2敲入小鼠的脾脏和血液总RNA上进行的定量反转录聚合酶链反应来确认hCCR2转录物的表达。向C57BL/6遗传背景的回交继续进行到第八代。转基因小鼠在维持12小时光照/12小时黑暗周期的没有特定病原体的温控设施中圈养。小鼠自由饮水进食。实验程序根据动物管理的机构标准来实施，并由机构动物管理和使用委员会批准。
实例67：鼠体内细胞迁移测定。
每日两次以3、10和30mg/kg向动物经口给予溶媒(vehicle)或CCR2拮抗剂。将动物进行麻醉和剖腹手术。将小肠的远端襻(distalloop)(5cm长)轻轻从腹腔取出至湿润消毒纱布上。将合成的人MCP-1(1mg/100mL无菌PBS)或单独的PBS逐滴施用至取出的肠襻的绒毛膜上。将缝线结设置到肠系膜中以标记处理的区域的末端。二十四小时后，处死动物，并移出该肠节段及相邻区域。沿肠系膜边界打开组织，钉平并移除粘膜。剩余的肌肉层在100％EtOH中稍作固定，然后使用Hanker-Yates试剂染色，以检测含有髓过氧化物酶的免疫细胞。在以10mg/kg，一日两次经口施用时，如果与溶媒处理动物相比细胞迁移的抑制达到30％，则认为化合物是有效的。
实例68：小鼠中巯基乙酸盐诱导的腹膜炎。
每日两次以3、10、30和100mg/kg向动物经口给予溶媒或CCR2拮抗剂。在一小时后，给动物腹腔内注射无菌巯基乙酸盐(25mL/kg，腹膜内，Sigma)以诱导腹膜炎。每天用溶媒或CCR2拮抗剂经口处理动物两次。在72小时时间点后，用10mL的无菌盐水灌洗腹腔。使用显微镜进行腹腔灌洗液中的总细胞计数并在Giemsa染色(Hema Tek2000)后利用细胞离心涂片器(cytospin)分析进行细胞区别。通过比较CCR2拮抗剂处理小鼠与溶媒处理小鼠的白细胞数变化，计算对巯基乙酸盐诱导的腹膜炎的抑制百分比。
实例69：MCP-1-诱导的单核细胞向小鼠气道的募集。
以每日两次以3、10和30mg/kg用溶媒或CCR2拮抗剂经口处理动物。一小时后，将动物鼻内给予在无菌盐水中的4μg MCP-1。每天用溶媒或CCR2拮抗剂经口处理动物两次。在48小时后，通过腹膜内注射麻醉溶液(Sleepaway-戊巴比妥钠)对小鼠实施安乐死。使用1.4ml含有3mM EDTA的冰冷PBS进行整个支气管肺泡灌洗(BAL)。使用显微镜进行BAL灌洗液中的总细胞计数并在Giemsa染色(HemaTek 2000)后利用细胞离心涂片器分析进行细胞区别。通过比较化合物处理小鼠和溶媒处理小鼠的总白细胞计数(包括单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞)的变化来计算抑制百分比。如果抑制百分比达到30％，则认为化合物是有效的。
实例70：小鼠中高脂肪饮食诱导的肥胖症和胰岛素抗性。
在第7周龄时在动物中通过高脂肪饮食(D-12492；Research DietsInc.)诱导肥胖症持续10-24周，该高脂肪饮食大约60％的卡路里来自脂质。在7周龄之前，给动物喂养标准颗粒食物，其中5％的卡路里作为脂肪提供。将肥胖动物以体重和脂肪量随机化。以3、10和30mg/kg每日两次口用溶媒或CCR2拮抗剂经口处理肥胖动物。监测体重和食物摄入和空腹血糖水平。通过NMR分析器(Burker MiniSpec)来确定体重指数。在禁食3小时的动物中进行胰岛素耐受性测试。在腹膜内弹丸式注射重组人胰岛素(1.5U/kg)之后，使用血糖测计仪在注射之前和在注射后15、30、45、60、90和120分钟测量血糖浓度。在过夜(17小时)禁食之后进行葡萄糖耐受性测试。在经口给予溶于水的葡萄糖(1g/kg)之前和之后15、30、60、90、120分钟测量血糖浓度。通过完备的实验室动物监测系统监测能量消耗分析。在用溶媒或CCR2拮抗剂处理40天之后，通过CO2窒息处死动物。通过比较化合物处理小鼠和溶媒处理小鼠的体重变化，计算体重减少的百分比。
实例71：过敏性哮喘的小鼠模型。
通过在第0天和第5天腹膜内注射在100μL磷酸盐缓冲盐水(PBS)中吸收至1mg Imject的10μg鸡蛋清蛋白(OVA)而使动物敏化。对照动物腹膜内接受PBS。在第12、16和20天，利用超声雾化器通过吸入0.5％OVA气雾剂10分钟来攻击OVA免疫动物。对照动物以类似方式用PBS来攻击。OVA敏化动物从第9-20天每天两次且在第21天每天一次(处死前2小时)，以3、10、30mg/kg经口接受溶媒(0.5％Methocel)或CCR2拮抗剂。每天一次经口给予地塞米松(5mg/kg)和孟鲁斯特(1mg/kg)。在21天，在最后一次给予CCR2化合物后2小时，用Buxco全身体积描记术测量对气雾化乙酰甲胆碱的支气管反应性。在第21天，处死动物。收集支气管肺泡罐洗液(1mL)，并对总细胞进行计数。在Giemsa染色(Hema Tek 2000)后用细胞离心涂片器分析来确定嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞的数量。通过将化合物处理小鼠与溶媒处理小鼠相比来计算对总BAL白细胞计数(和嗜酸性粒细胞计数)的抑制百分比。如果抑制百分比达到30％，则认为化合物是有效的。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (19)

1.一种式(I)化合物及其可药用盐，
式(I)
其中：
X为F、NH2或H；
R1为
吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡啶-2-酮基、吲哚基、吡嗪基、3-H-噻唑-2-酮基、嘧啶基、苯并唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、[1,2,4]二唑基或[1,3,4]噻二唑基；其中所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或噻唑基任选被一个选自如下的取代基取代：OC(1-4)烷基、OC(3-6)环烷基、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、Cl、OCF3、CF3、CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3、N(C(1-4)烷基)2、C(1-4)烷基OH、Si(CH3)3、、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、吡咯烷基、OH、NH2、NHCN、CO2H、CONH2、NHCO2C(1-4)烷基、N(SO2CH3)2、NHSO2CH3、NHC(O)CF3、NHC(1-4)烷基、NHCO2H、NHCO2C(1-4)烷基、NHCOC(1-4)烷基、NHCONH2、NHCONHC(1-4)烷基和Br；或者所述吡啶基可被一个OCH3基团和一个CH3取代；其中所述嘧啶基任选在任何碳原子上被一个N(C(1-4)烷基)2基团取代；或者所述嘧啶基在任何两个碳原子上被两个独立地选自如下的取代基取代：OH、OCH3和CH3；其中所述噻唑基被CO2H、CONH2、NHCO2C(1-4)烷基或OH取代；或者所述噻唑基任选在两个相邻碳原子上被取代以形成稠合的二环体系苯并噻唑-2-基，其中所述苯并噻唑-2-基任选被Br或OCH3取代；其中所述吡啶-2-酮基任选被一个选自如下的取代基取代：CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3和CH2CH2OH，或者所述吡啶-2-酮基被2个甲基基团取代；其中所述[1,2,4]二唑基任选在任何碳原子上被OH、CCl3或吡咯烷基取代；
R2为C(1-4)烷基、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1-4)烷基)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、C(3-6)环烷基、OCF3、OCF2H、CF2H或OC(1-4)烷基；
R3为H、F、Cl、CF3或OC(1-4)烷基；或者，R2和R3可与它们连接的苯基合在一起形成苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并呋喃基或2,3-二氢-苯并[1,4]二英基基团；
R4为H、OC(1-4)烷基或F。
2.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其中：
R1为
吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡啶-2-酮基、吲哚基、吡嗪基、3-H-噻唑-2-酮基、嘧啶基、甲基取代的咪唑基、任选被Br取代的甲基取代的吡唑基、任选被Br取代的噻吩基、苯并唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、[1,2,4]二唑基或[1,3,4]噻二唑基；其中所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物或噻唑基任选被一个选自如下的取代基取代：OC(1-4)烷基、OC(3-6)环烷基、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3、N(C(1-4)烷基)2、C(1-4)烷基OH、Si(CH3)3、、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、吡咯烷基、OH、NH2、NHCN、CO2H、CONH2、NHCO2C(1-4)烷基、N(SO2CH3)2、NHSO2CH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CF3、NHC(1-4)烷基和Br；或者所述吡啶基可被一个OCH3基团和一个CH3取代；其中所述嘧啶基任选在任何碳原子上被一个N(C(1-4)烷基)2基团取代；或者所述嘧啶基在任何两个碳原子上被一个OH基团和一个CH3取代；其中所述噻唑基被CO2H、CONH2、NHCO2C(1-4)烷基或OH取代；或者所述噻唑基任选在两个相邻碳原子上被取代以形成稠合的二环体系苯并噻唑-2-基，其中所述苯并噻唑-2-基任选被Br或OCH3取代；其中所述吡啶-2-酮基任选被一个选自如下的取代基取代：CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3和CH2CH2OH，或者所述吡啶-2-酮基被2个甲基基团取代；其中所述[1,2,4]二唑基任选在任何碳原子上被OH、CCl3或吡咯烷基取代；
R2是C(1-4)烷基、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1-4)烷基)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、吡咯烷基、OCF3、OCF2H、CF2H或OC(1-4)烷基；
R3为H、F、Cl、CF3或OC(1-4)烷基；或者，R2和R3可与它们连接的苯基合在一起形成苯并[1,3]二氧杂环戊烯基基团；
R4为H、OCH3或F。
3.根据权利要求2所述的化合物及其可药用盐，其中：
R1为
吲哚基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡啶-2-酮基、嘧啶基、吡嗪基、甲基取代的咪唑基、任选被Br取代的甲基取代的吡唑基、任选被Br取代的噻吩基、苯并唑基、唑基、噻唑基、[1,2,4]二唑基、异噻唑基或[1,3,4]噻二唑基；其中所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物或噻唑基任选被一个选自如下的取代基取代：OH、OC(1-4)烷基、NHC(O)CH3、N(SO2CH3)2、NHSO2CH3、NHC(O)CF3、NHC(1-4)烷基、OC(3-6)环烷基、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、C(1-4)烷基OH、Si(CH3)3、、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、吡咯烷基、NH2、NHCN和Br；或者所述吡啶基可被一个OCH3基团和一个CH3取代；其中所述嘧啶基任选在任何碳原子上被一个N(C(1-4)烷基)2基团取代；或者所述嘧啶基在任何两个碳原子上被一个OH基团和一个CH3取代；其中所述吡啶-2-酮基任选被一个选自如下的取代基取代：CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3和CH2CH2OH，或者所述吡啶-2-酮基被2个甲基基团取代；其中所述噻唑基被CO2H、CONH2、NHCO2C(1-4)烷基或OH取代；或者所述噻唑基任选在两个相邻碳原子上被取代以形成稠合的二环体系苯并噻唑-2-基，其中所述苯并噻唑-2-基任选被Br或OCH3取代；其中所述[1,2,4]二唑基任选在任何碳原子上被OH、CCl3或吡咯烷基取代；
R2为NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、吡咯烷基或OCH3；
R3为H、F、Cl、CF3或OCH3；或者，R2和R3可与它们连接的苯基合在一起形成苯并[1,3]二氧杂环戊烯基基团；
R4为H或F。
4.根据权利要求3所述的化合物及其可药用盐，其中：
R1为
吲哚基、嘧啶基、吡啶-2-酮基、吡嗪基、噻唑基、[1,2,4]二唑基或吡啶基，其中所述吡啶基任选在任何碳原子被一个选自如下的取代基取代：OH、OC(1-4)烷基、NHC(O)CH3、N(SO2CH3)2、NHSO2CH3、NHC(O)CF3、NH2、NHC(1-4)烷基、N(CH3)2、NHCN、SO2CH3；或者所述吡啶基任选在任何两个碳原子上被一个OH基团和一个CH3基团取代；其中所述嘧啶基任选在任何碳原子上被一个N(CH3)2基团取代；或者所述嘧啶基在任何两个碳原子上被一个OH基团和一个CH3基团取代；其中所述吡啶-2-酮基任选被一个选自如下的取代基取代：CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3和CH2CH2OH，或者所述吡啶-2-酮基被2个甲基基团取代；其中所述噻唑基被CO2H、CONH2、NHCO2C(1-4)烷基或OH取代；其中所述[1,2,4]二唑基任选在任何碳原子上被OH、CCl3或吡咯烷基取代；
R2为CF3、CN、F或Cl；
R3为H、Cl、CF3或F；
R4为H或F。
5.根据权利要求4所述的化合物及其可药用盐，其中：
X为F或H；
R1为
吲哚基、嘧啶基、吡啶-2-酮基、甲基吡啶-2-酮基、吡嗪基、噻唑基、[1,2,4]二唑基或吡啶基，其中所述吡啶基任选在任何碳原子上被一个选自如下的取代基取代：OH、OCH3、NHC(O)CH3、N(SO2CH3)2、NHSO2CH3、NHC(O)CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCN、SO2CH3；或者所述吡啶基任选在任何两个碳原子上被一个OH基团和一个CH3基团取代；其中所述嘧啶基在任何碳原子上被一个N(CH3)2基团取代；其中所述吡啶-2-酮基被一个选自如下的取代基取代：CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3和CH2CH2OH，或者所述吡啶-2-酮基被2个甲基基团取代；其中所述噻唑基被CO2H、CONH2、NHCO2CH3或OH取代；其中所述[1,2,4]二唑基任选在任何碳原子上被OH、CCl3或吡咯烷基取代；
R2为CF3；
R3为H或F；
R4为H。
6.一种化合物及其可药用盐，所述化合物选自：
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7.根据权利要求6所述的化合物及其可药用盐，所述化合物选自：
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；
。
8.根据权利要求7所述的化合物及其可药用盐，所述化合物为
。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物和可药用载体。
10.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。
11.一种用于制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(V)化合物与式(VI)化合物
在存在还原剂的情况下反应，以提供式(I)化合物，
其中R1-R4和X的定义与权利要求1中的相同。
12.一种用于制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括使其中Ra为OH或Cl的式(XIII)化合物与在存在HOBt/EDCI或Et3N的情况下反应，以提供式(I)化合物，
其中R1-R4和X的定义与权利要求1中的相同。
13.根据权利要求1所述的化合物在制备用于预防、治疗或改善受试者中CCR2介导的综合征、障碍或疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求1所述的化合物在制备用于预防、治疗或改善受试者中CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的药物中的用途，其中所述综合征、障碍或疾病与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关，或者为伴随与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症。
15.根据权利要求1所述的化合物在制备用于预防、治疗或改善受试者中综合征、障碍或疾病的药物中的用途，其中所述综合征、障碍或疾病选自：慢性阻塞性肺部疾病、眼科疾病、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、体重过重、肥胖症、肥胖症相关胰岛素抵抗、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、实体瘤和癌症、以及何杰金氏病。
16.权利要求15的用途，其中所述综合征、障碍或疾病选自：葡萄膜炎、过敏性哮喘、牙周病、龈炎、肾小球肾炎、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌。
17.权利要求15的用途，其中所述综合征、障碍或疾病为牙周炎。
18.根据权利要求1所述的化合物在制备用于预防、治疗或改善受试者中综合征、障碍或疾病的药物中的用途，其中所述综合征、障碍或疾病选自：II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肥胖症、哮喘和过敏性哮喘。
19.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗受试者中障碍的药物中的用途，所述障碍选自：II型糖尿病、肥胖症和哮喘。
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