本発明はまた、必要としている患者に、治療上の有効量の式(I)及び/又は(Ia)の化合物、又はこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、CCR2介在性症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法を提供する。本発明の一実施形態において、CCR2介在性症候群、障害又は疾患は、炎症症候群、障害又は疾患である。
本発明はまた、必要としている患者に治療上の有効量の式(I)及び/又は(Ia)の化合物、あるいはこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、CCR2介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法を提供する。この症候群、障害又は疾患は、MCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連し、又はMCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う、炎症状態である。
本発明はまた、必要としている患者に治療上の有効量の式(I)の化合物、又はこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を、予防する、処置する又は寛解させる方法を提供し、ここで、上記症候群、障害又は疾患は:慢性閉塞性肺疾患(COPD)、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、2型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、肥満症、摂食障害(weight disorders)、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症(invasive staphyloccocia)、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎(periodonitis)、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌及び胃癌からなる群から選択される。好ましくは、症候群、障害又は疾患は:眼疾患、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性喘息及び歯周病からなる群から選択される。
他の実施形態では、本発明は、実施例#1〜64のいずれかの、より極性の低い異性体化合物に関する。好ましくは化合物は、実施例1の、より極性の低い異性体である。
他の実施形態では、本発明は、喘息又は肥満症から選択される障害の処理に使用するために、CCR2アンタゴニストを同定することを目的とした、hCCR2ノックインマウスの使用に関する。
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。代表的なシクロアルキルラジカルとしては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、C(3〜8)シクロアルキル、C(5〜8)シクロアルキル、C(3〜12)シクロアルキル、C(3〜20)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデニルが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」は、飽和された又は部分的に不飽和の単環式シクロアルキル環ラジカルを指し、ここで、1〜3個の環炭素原子は、N、O、又はSから選択されるヘテロ原子で置換されている。このヘテロ原子は、いずれかの許容される酸化状態で存在し得る。ラジカルは、炭素原子又は窒素原子からの水素原子の除去により生じ得る。一般的なヘテロシクリルラジカルとしては、限定するものではないが、2H−ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリジニル、1,3−ジオキソラニル、2−イミダゾリニル(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリルとも呼ばれる)、イミダゾリジニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピニルなどが挙げられる。
用語「複素環式芳香族」又は「ヘテロアリール」は、N、O、又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員若しくは7員の単環式、又は8員若しくは10員の二環式芳香環系を指し、このとき窒素及び硫黄原子は、許容されるいずれかの酸化状態で存在し得る。例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
薬剤での使用に関し、本発明の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容され得る塩」を指す。FDAにより認可された製薬上許容され得る塩形態(Ref.International J.Pharm.1986,33,201〜217;J.Pharm.Sci.,1977,Jan,66(1),p1)としては、製薬上許容できる酸性/アニオン性の又は塩基性/カチオン性の塩が挙げられる。
本明細書を通して、化合物はシリカゲルカラムで分離されるものとして記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性の低い化合物が、より極性の高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語「より極性が低い異性体」は、シリカゲル型の分離媒体から先に溶出する異性体を指す。
製薬上許容され得る酸性/アニオン性の塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
製薬上許容され得る塩基性/カチオン性の塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、トロメタン又は「TRIS」としても知られる)、アンモニア、ベンザチン、t−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、LiOMe、L−リジン、マグネシウム、メグルミン、NH3、NH4OH、N−メチル−D−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−t−ブトキシド、水酸化カリウム(水溶液)、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸ナトリウム(SEH)、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(TEA)又は亜鉛が挙げられる。
式(I)又は(Ia)の化合物が有用であるCCR2介在性症候群、障害又は疾患の例としては、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌が挙げられる。
本発明の方法に関して用語「投与」は、式(I)又は(Ia)の化合物、又はこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載のような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に予防する、処置する又は寛解させるための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは薬剤を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
用語「患者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってよい患者を指す。本発明の一態様では、患者はMCP−1発現の上昇若しくはMCP−1の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し(若しくは発症し易く)、又はMCP−1発現の上昇若しくはMCP−1の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者である。
用語「治療上の有効量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応(症候群、障害又は疾患の症状を予防する、処置する又は寛解させることを含む)を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
用語「ブドウ膜炎」は、通常、眼に関与するいずれかの炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部位に基づいて異なるサブタイプに臨床学的に分類することができる(百分率は、これらの分類区分に該当することが知られる患者についてのものである):前部(51%)、中間部(13%)、後部(20%)又は全て(16%)、並びに疾患の過程により、急性(16%)、反復性(26%)又は慢性(58%)。前部ブドウ膜炎を有するもの(・19%)は、積極的な処置にもかかわらず、単眼視力喪失(9%)、両眼視力喪失(2%)、又は単眼若しくは両眼視力損傷(8%)といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎の殆どのケースは原因が不明であるが、既知の原因には、感染(例えばトキソプラズマ症、サイトメガロウイルスなど)、又は全身性炎症及び/若しくは自己免疫疾患(例えば若年性RA、HLA−B27関連の脊椎関節症、サルコイドーシスなど)の要素としての発症が含まれる。(HLA−B27:ヒト白血球抗原B*27−染色体6上の主要組織適合性複合体(MHC)内のBローカスによりコードされ、T細胞に微生物抗原を提示するクラスI表面抗原。HLA−B27は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。)
CCR2阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約0.5mg〜約10g、好ましくは約0.5mg〜約5gの範囲の用量で、1日量を1回で又は分割して治療上の有効量で投与してもよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。
本発明の化合物又はその製薬学的組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。加えて、患者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、処置されている具体的な患者に関連する要因は、投与量を適切な治療濃度に調節する必要性をもたらす。したがって、上記投与量は平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量の範囲が有効となる、個々の例が存在し得、このようなものも本発明の範囲内である。
式(I)及び/又は(Ia)の化合物は、いずれかの既知の製薬上許容され得る担体を含む製薬学的組成物中に処方してよい。代表的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であることもできる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
式(I)及び/又は(Ia)の化合物の製薬上許容され得る塩としては、無機又は有機の酸又は塩基から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基を備えた塩並びにアルギニンなどのアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてよい。
本発明の製薬学的組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物(例えば、水溶性塩)の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかとともに混合することからなる製薬学的組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される製薬学的組成物を含む。本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じるいずれかの生成物を包含することを意図する。
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の処置方法における用語「投与」は、本発明の化合物、若しくは具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を処置、改善又は予防する手段を包含する。
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、特にCCR2媒介症候群、障害又は疾患を処置する薬剤として使用するための実施例又は式(I)若しくは式(Ia)に記載した化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、CCR2活性の上昇又は不適切なCCR2活性に関連する疾患の処置用の薬剤の調製のための、実施例に記載される式(I)又は式(Ia)の化合物の使用に関する。
本発明はその範囲に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物へとインビボで容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の処置法では、用語「投与」は、具体的に開示された化合物を用いた、又は具体的に開示されなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に変換される化合物を用いた、記載する種々の障害の処置を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来手順は、例えば、「Design of Prodrugs」(Ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)に記載されている。
本発明の化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべきエナンチオマーとして存在することができる。化合物が2つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。
本発明による化合物の調製方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば(−)−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸及び/又は(+)−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの構成要素である鏡像異性体に分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、キラルHPLCカラムを使用して化合物を分割してもよい。
本発明の化合物を調製する方法のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要がある、及び/又はその方が望ましい場合がある。これは、「Protective Groups in Organic Chemistry」(ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973、及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」(John Wiley & Sons,1991)に記載されるものなどの、従来の保護基により達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されてよい。
スキーム1は、式(I)の化合物に至る合成経路を示す。市販のアゼチジン(II)を、THF、ジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタン等の有機溶媒中、EDCI/HOBt、PyBrop又はDCC等のカップリング試薬の存在下で、約0℃〜約25℃の範囲内の温度にて酸(III)と反応させ、対応するアミド(IV)を得る。このスキームにおいて、酸(III)は、Ingersoll,A.W.et.al.,Organic Syntheses 1932,XII,40〜2により記載された手順に従い、塩化ベンゾイルの代わりに市販の
市販されているアゼチジン(VII)を、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン又はTHFなどの有機溶媒中で、分子ふるいを用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はN−メチルモルホリンなどの有機塩基中で、NaBH4、NaBH(CN)3又はNaBH(OAc)3などの還元剤の存在下で、0℃〜約25℃の範囲内の温度にて、好適に置換されたケトン(VI)と反応させて、対応するアゼチジン(VIII)を得る。
アゼチジン(VIII)を、ジエチルエーテル、THF、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約0℃〜約25℃の範囲内の温度にて、1N HCl、1N H2SO4又はトリフルオロ酢酸で処理して、対応するアミン(IX)を得る。
アミン(IX)を、THF、ジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で、EDCI/HOBt、PyBrop又はDCCなどのカップリング剤の存在下で、約0℃〜約25℃の範囲内の温度にて酸(X)と反応させて、対応するアゼチジン(XI)を得る。
ケタール(XVI)を、エーテル、THF又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約0℃〜約25℃の範囲内の温度にて、Burgess試薬などの脱水剤で処理して、対応するアルケン(XVII)を生成させる。
アルケン(XVII)を、5〜10% Pd/Cにより触媒される34.5〜344.7kPa(5〜50psi)の圧力下で、約25℃〜約50℃の範囲内の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で水素ガスで処理して、対応するアルカン(XVIII)を生成させる。
ケタール(XVI)を、ジクロロメタン、THF又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−78℃〜約0℃の範囲内の温度にてDAST又はトリフルオロスルホニルフッ化物などのフッ素化剤で処理して、対応するフッ化物(XXIV)を得る。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イリデン)−アミドを、エーテル、THF又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−78℃〜約25℃の範囲内の温度にてR1MgBr又はR1Liなどの有機金属剤で処理して、対応するスルホンアミド(XXVI)を生成させる。
本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的合成方法に従って合成することができる。式(I)の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
実施例1:N−({1−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
−78℃にて、n−BuLi(ヘキサン中2.5M,12mL,30mmol)を10分かけてゆっくり滴加することにより、5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン(Aldrich,5.0g,26.6mmol)のTHF又はエーテル(30mL)溶液を処理した。−78℃にて、反応物を更に20分にわたって撹拌した。1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オン(Aldrich,4.37g,28mmol)のTHF(10mL)溶液を反応物にゆっくり滴加した。添加後、反応物を−78℃で更に2時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、室温に加温した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル(10%酢酸エチル〜100%酢酸エチル)を使用して、CombiFlash(登録商標)システム(Teledyne Isco,Inc,Lincoln,NE)上のシリカゲルカラムにより固体を精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(s,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),3.95(m,4H),2.35(s,br,1H),2.10(m,1H),1.85(m,2H),1.65(m,2H)。
工程B:4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサノン
前述の工程で調製した8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール(4.00g,15.7mmol)を、1N HCl(およそ16mL)/アセトン(20mL)により室温で4時間にわたって処理した。反応物を飽和NaHCO3溶液で中和し、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得、ヘキサン及び酢酸エチル(10%酢酸エチル〜100%酢酸エチル)を使用して、CombiFlash(登録商標)システムのシリカゲルカラムにより固体を精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.30(s,1H),7.75(d,J=7.0Hz,1H),6.75(d,J=6.5Hz,1H),3.90(s,4H),2.91(m,2H),2.35(d,J=6.8Hz,2H),2.22(m,4H)。
工程C:4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサ−3−エノン
4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサノン(前述の工程で調製したもの,750mg,3.40mmol)/THF(5mL)を、室温にてBurgess’試薬(Aldrich,1.19g,5.0mmol)により処理した。反応物を10時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル(10%酢酸エチル〜100%酢酸エチル)を使用して、CombiFlash(登録商標)システムのシリカゲルカラムにより油を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(s,1H),7.61(d,J=7.2Hz,1H),6.72(d,J=7.0Hz,1H),6.02(t,J=4.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.08(d,J=2.5Hz,2H),2.81(t,J=6.5Hz,2H),2.62(t,J=6.8Hz,2H)。
工程D:3−[2−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−アミノ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(AstaTech,1.2g,6.97mmol)及び(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−酢酸(Bionet Building Blocks,1.57g,6.36mmol)のDCM(10mL)溶液を、室温にて4時間にわたってEDCI(Aldrich,1.57g,6.36mmol)及びHOBT(Aldrich,1.22g,6.36mmol)により処理した。反応溶液をDCMと水との間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル(10%酢酸エチル〜100%酢酸エチル)を使用して、CombiFlash(登録商標)システムのシリカゲルカラムにより油を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),8.02(d,J=6.6Hz,1H),7.80(d,J=6.8Hz,1H),7.56(t,J=6.5Hz,1H),4.61(m,1H),4.25(t,J=7.2Hz,2H),4.18(d,J=5.5Hz,2H),3.82(t,J=7.5Hz,2H),1.41(s,9H)。
工程E:N−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド遊離塩基,HCl塩及びTFA塩
3−[2−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(前述の工程で調製したもの,7.5g,18.7mmol)を、室温にて4NのHCl/ジオキサン(5mL)及びMeOH(20mL)に溶解させた。反応物を更に4時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物を乾燥させて、表題化合物をHCl塩(黄色発泡体)として得た。
3−[2−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.10g,5.24mmol)を、室温にて、TFAとDCMの1:1比の混合溶液(10mL)に溶解させた。反応物を更に2時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物を乾燥させて、表題化合物を、TFAを過剰に含有するTFA塩(無色油)として得た。
MeOH中の塩をNa2CO3で一晩処理することにより、遊離塩基を得た。固体を濾過し、残留物を乾燥させて、分析的特性評価のための表題化合物を得た。更なる反応にはHCl又はTFA塩を一般使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),8.05(d,J=6.0Hz,1H),7.78(d,J=6.2Hz,1H),7.55(m,2H),4.78(m,1H),4.15(d,J=3.2Hz,2H),3.95(t,J=7.0Hz,2H),3.52(t,J=7.0Hz,2H)。
工程F:N−({1−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサ−3−エニル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサ−3−エノン(工程Cで調製したもの,1.02g,5.02mmol)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドHCl塩(前述の工程で調製したもの,2.54g,7.53mmol)のDCM(15mL)溶液を、TEA(2.80mL,20mmol)により10分にわたって処理し、次いで室温で更に4時間にわたってNaBH(OAc)3(Aldrich,3.20g,15mmol)により処理した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、反応をクエンチした。有機層を分離し、水層をクロロホルム/IPAの「カクテル」(およそ3:1,体積/体積)で3回抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いで溶離液として酢酸エチル及び7NのNH3/MeOH(純粋な酢酸エチル〜5%の7NのNH3/MeOH/酢酸エチル)を使用して、CombiFlash(登録商標)システムにより粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J=6.5Hz,1H),7.75(d,J=6.5Hz,1H),7.60(d,J=6.6Hz,1H),7.55(t,J=6.5Hz,1H),7.40(m,1H),7.02(d,J=6.3Hz,1H),6.70(d,J=6.5Hz,1H),5.92(m,1H),4.58(m,1H),4.20(d,J=4.5Hz,2H),3.90(s,3H),3.65(t,J=6.8Hz,2H),3.05(t,J=6.8Hz,2H),2.45(m,1H),2.30(m,2H),1.92(m,2H),1.45(m,1H),1.28(m,1H)。
工程G:N−({1−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
完全水素モード(full hydrogen mode)下で、5%のPd/Cカートリッジを使用して、室温にて、工程Bの、N−({1−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサ−3−エニル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(前述の工程で調製したもの,500mg,1.02mmol)/MeOH(40mL)に、H−Cube(登録商標)(連続フロー型の水素化リアクター)(ThalesNano,Budapest,Hungary)を通過させた。得られた溶液を、溶離液として酢酸エチル及び7NのNH3/MeOH(純粋な酢酸エチル〜5%の7NのNH3/MeOH/酢酸エチル)を使用して、CombiFlash(登録商標)システムのシリカゲルカラムにより濃縮、精製し、2種の表題化合物を白色固体として得た。
1a:シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(s,1H),8.05(d,J=7.0Hz,2H),7.85(s,1H),7.80(d,J=6.2Hz,1H),7.60(d,J=6.0Hz,1H),7.50(d,J=6.1Hz,1H),7.36(d,J=5.5Hz,1H),6.76(d,J=6.5Hz,1H),4.55(m,1H),4.25(s,br,2H),4.01(s,3H),3.65(t,J=5.8Hz,2H),2.90(t,J=5.5Hz,2H),2.48(m,1H),1.85(m,2H),1.70(m,2H),1.45(m,4H)。
1b:シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),8.02(d,J=6.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.78(d,J=5.5Hz,1H),7.60(t,J=6.5Hz,1H),6.80(m,1H),6.67(d,J=7.0Hz,1H),4.55(m,1H),4.19 9d,J=4.5Hz,2H),3.65(t,J=6.6Hz,2H),3.02(t,J=6.6Hz,2H),2.38(m,1H),1.90(m,4H),1.36(m,2H),1.15(m,2H)。
実施例2:N−({1−[4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−2−メトキシ−ピリジン
トリフルオロ−メタンスルホン酸1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イルエステル(JOC 69,3943,2004に従って調製,1.27g,3.47mmol)と2−メトキシピリジン−3−ボロン酸(Aldrich,637mg,4.17mmol)との混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(120mg,0.10mmol)、ジオキサン(10mL)、及び炭酸ナトリウム水溶液(4.00mL,8.00mmol,2N)を加えた。反応混合物をアルゴン下で16時間にわたって100℃に加熱し、次いで室温に冷却して酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,0〜10% MeOH/CH2Cl2)により精製して、3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−2−メトキシ−ピリジンを無色の油として得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.04(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),7.44(dd,J=7.3,2.0Hz,1H),6.83(dd,J=7.2,4.9Hz,1H),5.80(s,1H),3.99〜4.07(m,4H),3.70(s,3H),2.62(d,J=1.8Hz,2H),2.46(d,J=3.5Hz,2H),1.89(t,J=6.6Hz,2H)。
工程B:4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサ−3−エノン
3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−2−メトキシ−ピリジン(前述の工程で調製したもの,211mg,0.854mmol)とアセトニトリルの混合物に、HCl水溶液(5mL,5mmol,1M)を添加した。HPLCが出発物質の消費を示すまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,0〜10% MeOH/CH2Cl2)により精製して、4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサ−3−エノンを得た。
LCMS(ESI,M/Z):204(MH+)。
工程C:N−({1−[4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサ−3−エニル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサ−3−エノン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.12(s,1H),7.98〜8.07(m,2H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.52〜7.63(m,2H),7.39(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),7.19〜7.26(m,1H),6.83(dd,J=7.2,4.9Hz,1H),5.76〜5.82(m,1H),4.52〜4.64(m,1H),4.19(d,J=4.8Hz,2H),3.86〜3.98(m,4H),3.69(d,J=8.1Hz,2H),3.03(s,2H),2.40(d,J=3.0Hz,4H),1.76〜1.98(m,2H),1.41(none,1H);LCMS(ESI,M/Z):489(MH+)。
工程D:N−({1−[4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、N−({1−[4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサ−3−エニル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(前述の工程で調製したもの)の水素化により、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.13(s,1H),7.95〜8.06(m,2H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.58(t,J=7.6Hz,1H),7.49(br.s.,1H),7.38(d,J=1.8Hz,1H),7.10〜7.22(m,1H),6.76〜6.88(m,1H),5.78(br.s.,1H),4.47〜4.66(m,1H),4.19(dd,J=4.8,1.8Hz,2H),3.94(s,3H),3.55〜3.75(m,2H),2.96〜3.10(m,2H),1.06〜2.53(series of m,9H);LCMS(ESI,M/Z):491(MH+)。
実施例3:N−({1−[4−(3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−3−オール
8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン(国際公開第2006064189号に記載のように調製,0.292g,1.10mmol)、2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン(Aldrich,0.177g,0.801mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(Aldrich,0.048g,0.042mmol)を1,4−ジオキサン(9mL)に溶解させ、2MのNa2CO3(2.0mL,4.0mmol)水溶液で処理し、数分間アルゴンによりバブリングし、還流冷却器内で24時間にわたって100℃に加熱した。周囲温度へと冷却した後、反応物を水で(30mL)希釈し、ジクロロメタンにより3回抽出し、水層をpH約7に酸性化し、ジクロロメタンで2回以上抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。この油をシリカゲル(EtOAc)上で薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 8.16(dd,J=4.5,1.3Hz,1H),7.22(dd,J=8.1,1.3Hz,0H),7.07(dd,J=8.2,4.7Hz,1H),5.95〜6.09(m,2H),4.03(s,4H),2.73(dddd,J=6.4,4.4,2.2,2.0Hz,2H),2.49(d,J=2.8Hz,2H),1.96(t,J=6.6Hz,2H)。ESI−MS(m/z):C13H15NO3に対する質量計算値:233;実測値:234(M+H)。
工程B:2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−オール
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−3−オール(前述の工程で調製したもの)を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δ 8.05(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),7.19(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.06(dd,J=8.1,4.5Hz,1H),3.86〜3.99(m,4H),3.12(tt,J=11.7,3.7Hz,1H),1.72〜1.94(m,6H),1.60〜1.72(m,2H)。ESI−MS(m/z):C13H17NO3に対する質量計算値:235;実測値:236(M+H)。
工程C:4−(3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサノン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−オール(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δ 7.94(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),7.28(br.s.,1H),7.07(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.96(dd,J=8.1,4.5Hz,1H),3.46(tt,J=11.2,3.7Hz,1H),2.34〜2.52(m,2H),2.22〜2.34(m,2H),1.99〜2.07(m,2H),1.88〜1.99(m,2H)。ESI−MS(m/z):C11H13NO2に対する質量計算値:191;実測値:192(M+H)。
工程D:N−({1−[4−(3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、4−(3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサノン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δ 7.95(s,1H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),7.82(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.42〜7.52(m,1H),7.33(br.s.,1H),6.89(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),6.83(br.s.,1H),6.78(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),4.18(m,J=6.9,6.9,6.9,6.9,6.8Hz,1H),3.75(d,J=5.8Hz,2H),3.42(t,J=6.8Hz,2H),2.82〜2.89(m,1H),2.61〜2.74(m,2H),2.18(br.s.,1H),1.51(br.s.,2H),1.15〜1.38(m,4H)。ESI−MS(m/z):C24H27N4O3F3に対する質量計算値:476;実測値:477(M+H)。
工程E:N−({1−[4−(3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドヘミスクシナート塩
前述の工程の生成物(0.556g,1.17mmol)とこはく酸(0.069g,0.585mmol)を2−プロパノールに溶解し、減圧下で濃縮して乾燥させ、アセトニトリル/水(100mL)に溶解し、十分に凍結するまでの間−78℃(ドライアイス/アセトン)に冷却し、凍結乾燥器で18時間にわたって凍結乾燥させて、表題化合物をふわふわした白色の非晶質の粉末として得た(672mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.63(br.s.,1H),9.02(t,J=5.8Hz,1H),8.41(d,J=7.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.19(d,J=7.8Hz,1H),7.88〜7.97(m,2H),7.75(t,J=7.8Hz,1H),7.08(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.99(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),4.29(m,1H),3.88(d,J=6.1Hz,2H),3.77(spt,J=6.1Hz,0.5H[2−PrOH]),3.55(t,J=6.8Hz,2H),3.02(m,1H),2.86(br.s.,2H),2.31〜2.42(m,3H),1.79〜1.96(m,2H),1.67(m,2H),1.29〜1.51(m,4H),1.04(d,J=6.1Hz,3H[2−PrOH])。ESI−MS(m/z):C24H27N4O3F3に対する質量計算値:476;実測値:477(M+H)。
実施例4:N−({1−[4−(5−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドヘミスクシナート塩
実施例3の工程A〜Eに記載のようにして、表題化合物を、2−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(Aldrich)から白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.54(br.s.,1H),9.00(t,J=5.8Hz,1H),8.37(d,J=7.3Hz,1H),8.23(s,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),8.02(dd,J=2.7,0.6Hz,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),6.98〜7.08(m,2H),4.28(sxt,J=7.0Hz,1H),3.88(d,J=5.8Hz,2H),3.53(t,J=6.7Hz,2H),2.76〜2.91(m,2H),2.54〜2.61(m,1H),2.39(s,2H),2.31〜2.37(m,1H),1.72〜1.90(m,2H),1.53〜1.67(m,2H),1.33〜1.50(m,4H)。ESI−MS(m/z):C24H27N4O3F3に対する質量計算値:476;実測値:477(M+H)。
実施例5:N−({1−[4−(5−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例3の工程A〜Dに記載のようにして、表題化合物を、5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン(Aldrich)から白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ ppm 8.22(s,1H),8.15(d,J=7.8Hz,1H),7.93(d,J=1.5Hz,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.70(t,J=7.8Hz,1H),7.17(t,J=2.3Hz,1H),7.10(t,J=2.1Hz,1H),4.52(quin,J=7.2Hz,1H),4.04(s,2H),3.55〜3.67(m,1H),2.47〜2.57(m,1H),2.00〜2.11(m,2H),1.71〜1.93(m,4H),1.48〜1.65(m,4H),1.33〜1.48(m,2H)。ESI−MS(m/z):C24H27N4O3F3に対する質量計算値:476;実測値:477(M+H)。
実施例6:N−({1−[4−(3−ヒドロキシ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例2の工程A〜Dに記載のようにして、表題化合物を、5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン(Ryan Scientific)から金色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.19(s,1H),8.11(d,J=7.6Hz,1H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.39(br.s.,1H),7.05(d,J=8.6Hz,1H),6.89(d,J=8.3Hz,1H),4.73(s,3H),4.25(d,J=5.1Hz,2H),3.71(m,4H),2.39〜2.45(m,2H),1.96〜2.08(m,2H),1.81(m,2H),1.51〜1.76(m,5H)。ESI−MS(m/z):C25H29N4O3F3に対する質量計算値:490;実測値:491(M+H)。
実施例7:N−({1−[4−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例3の工程A〜Dに記載のようにして、表題化合物を、4−ヨード−2−メトキシピリジン(Aldrich)から白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.15(s,1H),8.00〜8.08(m,2H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.58(t,J=7.8Hz,1H),7.44(br.s.,1H),6.82(d,J=5.1Hz,1H),6.64(s,1H),4.50〜4.66(m,1H),4.19(d,J=5.1Hz,2H),3.87〜3.96(m,4H),3.63〜3.82(m,2H),2.41〜2.51(m,1H),1.79〜1.97(m,3H),1.70(m,2H),1.36〜1.63(m,5H)。ESI−MS(m/z):C25H29N4O3F3に対する質量計算値:490;実測値:491(M+H)。
実施例8:N−({1−[4−(3−メトキシ−ピリジン−4−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例3の工程A〜Dに記載のように、表題化合物を、4−ブロモ−3−メトキシピリジン(Aldrich)から白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.22(d,J=4.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.58(t,J=7.8Hz,1H),7.42(t,J=4.5Hz,1H),7.14〜7.22(m,2H),4.56(sxt,J=6.6Hz,1H),4.14〜4.21(m,2H),3.91(s,3H),3.60(t,J=7.5Hz,2H),2.84〜3.04(m,3H),2.30〜2.37(m,1H),1.88(m,3H),1.64〜1.77(m,3H),1.47〜1.54(m,2H)。ESI−MS(m/z):C25H29N4O3F3に対する質量計算値:490;実測値:491(M+H)。
実施例9:N−({1−[4−(3−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−({1−[4−(3−メトキシ−ピリジン−4−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(0.101g,0.206mmol,実施例8に記載のように調製)をAr下で無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、0.83Nの三臭化ホウ素/ジクロロメタン(Aldrich,2.00mL,1.66mmol)で処理し、周囲温度で24時間にわたって撹拌した。飽和NaHCO3水溶液でクエンチした後、反応物を周囲温度で30分にわたって撹拌し、3:1比のEtOAc/2−プロパノールで3回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して金色の粘性物質を得、これをシリカゲル上での薄層クロマトグラフィー(15%のMeOH/CH2Cl2/0.6Nのアンモニア)により精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.65(s,1H),9.01(t,J=5.9Hz,1H),8.39(d,J=7.3Hz,1H),8.23(s,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.89〜7.99(m,2H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.07(d,J=5.1Hz,1H),4.28(sxt,J=7.0Hz,1H),3.88(d,J=5.8Hz,2H),3.51(t,J=6.6Hz,2H),2.70〜2.89(m,3H),2.26〜2.38(m,1H),1.58〜1.76(m,4H),1.31〜1.50(m,4H)。ESI−MS(m/z):C24H27N4O3F3に対する質量計算値:476;実測値:477(M+H)。
実施例10:N−({1−[4−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:2−ベンジルオキシ−3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン
実施例3の工程Aに記載のようにして、表題化合物を、2−ベンジルオキシ−3−ブロモ−ピリジン(Alfa Aesar)から白色の固体として調製した。
LCMS(ESI,M/Z):324(MH+)。
工程B:3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−2−オール
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、2−ベンジルオキシ−3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン(前述の工程で調製したもの)を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
LCMS(ESI,M/Z):236(MH+)。
工程C:4−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサノン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−2−オール(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
LCMS(ESI,M/Z):192(MH+)。
工程D:N−({1−[4−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、4−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサノン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
LCMS(ESI,M/Z):477(MH+)。
実施例11:N−({1−[4−(4−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−4−オール
実施例3の工程Aに記載のようにして、表題化合物を、4−ヒドロキシ−3−ブロモ−ピリジン(SynChem)から白色の固体として調製した。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.89(s,1H),7.79(m,1H),6.76〜6.90(m,1H),5.89〜6.04(m,1H),3.99(s,4H),2.55〜2.72(m,2H),2.42(br.s.,2H),1.87(s,2H)。LCMS(ESI,M/Z):234(MH+)。
工程B:3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−4−オール
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−4−オール(前述の工程で調製したもの)を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.81〜7.94(m,2H),6.98(d,J=6.3Hz,1H),3.88〜4.04(m,4H),2.92〜3.10(m,1H),1.80〜2.02(m,4H),1.52〜1.80(m,4H)。LCMS(ESI,M/Z):236(MH+)。
工程C:4−(4−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサノン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−4−オール(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
LCMS(ESI,M/Z):192(MH+)。
工程D:N−({1−[4−(4−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、4−(4−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサノン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
LCMS(ESI,M/Z):477(MH+)。
実施例12:N−({1−[4−(4−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−4−オール
実施例3の工程Aに記載のようにして、表題化合物を、2−ブロモ−ピリジン−4−オール(SynChem)から白色の固体として調製した。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.05〜8.14(m,1H),7.11(s,1H),6.97〜7.06(m,1H),6.54〜6.69(m,1H),3.99(s,4H),2.83〜2.95(m,1H),2.58〜2.69(m,2H),2.52(d,J=1.8Hz,2H),1.90(s,2H)。LCMS(ESI,M/Z):234(MH+)。
工程B:2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−4−オール
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−4−オール(前述の工程で調製したもの)を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.07〜8.16(m,1H),7.07(none,2H),3.50(s,4H),2.82〜3.01(m,0H),1.94〜2.04(m,2H),1.84(s,4H),1.57〜1.76(m,2H)。LCMS(ESI,M/Z):236(MH+)。
工程C:4−(4−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサノン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−4−オール(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.34(d,J=5.8Hz,1H),6.71(d,J=2.3Hz,1H),6.65(dd,J=5.8,2.3Hz,1H),2.66〜2.81(m,1H),1.60〜2.04(一連のm,8H)。LCMS(ESI,M/Z):192(MH+)。
工程D:N−({1−[4−(4−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、4−(4−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサノン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
LCMS(ESI,M/Z):477(MH+)。
実施例13:N−({1−[4−(5−アセチルアミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:N−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イルアミン(5−アミノ−2−ブロモピリジン(Aldrich)から実施例3の工程A〜Bに記載のように調製,0.158g,0.675mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解し、無水酢酸(Aldrich,0.080mL,0.846mmol)で処理し、周囲温度でAr下で18時間にわたって撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄しNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を青みがかった固体として得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.41(d,J=2.5Hz,1H),8.07(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.42(br.s.,1H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),3.98(s,4H),2.74(m,1H),2.19(s,3H),1.91〜2.00(m,2H),1.77〜1.91(m,4H),1.63〜1.77(m,2H)。ESI−MS(m/z):C15H20N2O3に対する質量計算値:276;実測値:277(M+H)。
工程B:N−({1−[4−(5−アセチルアミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例3の工程C〜Dに記載のように、表題化合物を、N−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド(前述の工程で調製したもの)から淡黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.07(s,1H),9.03(t,J=5.9Hz,1H),8.57(d,J=2.5Hz,1H),8.41(d,J=7.3Hz,1H),8.23(s,1H),8.19(d,J=7.8Hz,1H),7.86〜7.98(m,2H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),4.21〜4.34(m,1H),3.88(d,J=5.8Hz,2H),3.49〜3.62(m,2H),2.83(br.s.,1H),2.56〜2.69(m,1H),2.05(s,3H),1.77〜1.93(m,2H),1.62(m,2H),1.35〜1.56(m,4H)。ESI−MS(m/z):C26H30N5O3F3に対する質量計算値:517;実測値:518(M+H)。
実施例14:N−({1−[4−(5−ビス−{メタンスルホニル}−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:N−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド及びN−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イル]−ビス−(メタンスルホニル)−アミド
6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イルアミン(実施例2の工程A〜Bに記載のようにして5−アミノ−2−ブロモピリジンから調製したもの,0.158g,0.675mmol,)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.20mL,1.43mmol)及びメタンスルホン酸クロリド(Aldrich,0.065mL,0.837mmol)で処理し、Ar下で周囲温度で2日間にわたって撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して乾燥させ、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(1:1比EtOAc:CH2Cl2)により精製し、展開の遅い側(slow-running)ではモノスルホンアミドを白色の針状固体として、展開の速い側(fast-running)ではビス−スルホンアミドを白色の非晶質の粉末として得た。
N−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド
ESI−MS(m/z):C14H20N2O4Sに対する質量計算値:312;実測値:313(M+H)。
N−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イル]−ビス−(メタンスルホニル)−アミド
ESI−MS(m/z):C15H22N2O6S2に対する質量計算値:390;実測値:391(M+H)。
工程B:N−({1−[4−(5−ビス−{メタンスルホニル}−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例3の工程C〜Dに記載のようにして、表題化合物を、N−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イル]−ビス−(メタンスルホニル)−アミド(前述の工程で調製したもの)から生成させ、シリカゲル上での薄層分取クロマトグラフィー(15%のMeOH/CH2Cl2)により精製して黄橙色の固体を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.01(t,J=5.9Hz,1H),8.59(d,J=2.3Hz,1H),8.39(d,J=7.3Hz,1H),8.23(s,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.89(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),4.27(m,1H),3.88(d,J=6.1Hz,2H),3.56(s,6H),3.49(t,J=7.1Hz,2H),2.77(m,3H),2.31(br.s.,1H),1.83〜1.97(m,2H),1.58〜1.69(m,2H),1.39〜1.58(m,4H)。ESI−MS(m/z):C26H32N5O6F3S2に対する質量計算値:631;実測値:632(M+H)。
実施例15:N−({1−[4−(5−メタンスルホニル−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例3の工程C〜Dに記載のようにして、表題化合物を、N−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド(実施例14の工程Aに記載されるもの)から調製し、シリカゲル上での薄層分取クロマトグラフィー(15%のMeOH/CH2Cl2)により精製して淡黄色の固体を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.81(br.s.,1H),9.02(t,J=5.8Hz,1H),8.39(d,J=7.3Hz,1H),8.32(d,J=2.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.18(d,J=8.1Hz,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.53(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),4.27(sxt,J=7.1Hz,1H),3.88(d,J=5.8Hz,2H),3.50(t,J=6.7Hz,2H),3.01(s,3H),2.78(t,J=6.4Hz,2H),2.56〜2.70(m,1H),2.30(br.s.,1H),1.75〜1.93(m,2H),1.55〜1.68(m,2H),1.35〜1.55(m,4H)。ESI−MS(m/z):C25H30N5O4F3Sに対する質量計算値:553;実測値:554(M+H)。
実施例16:N−[(1−{4−[5−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−シクロヘキシル}−アゼチジン−3−イルカルバモイル)−メチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:N−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イルアミン(実施例3の工程A〜Bに記載のように5−アミノ−2−ブロモピリジンから調製,0.148g,0.632mmol)をAr下で無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸(Aldrich,0.100mL,0.720mmol)で処理し、還流冷却器内で50℃で3日間にわたって撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで2回抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を淡黄色の固体として得た。
ESI−MS(m/z):C15H17N2O3F3に対する質量計算値:330;実測値:331(M+H)。
工程B:N−[(1−{4−[5−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−シクロヘキシル}−アゼチジン−3−イルカルバモイル)−メチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例3の工程C〜Dに記載のようにして、表題化合物をN−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(前述の工程で調製したもの)から調製し、シリカゲル上での薄層分取クロマトグラフィー(3:2:1比MeCN:CH2Cl2:MeOH)により精製して、淡黄色の固体を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 11.45(br.s.,1H),9.07(m,1H),8.72(d,J=2.5Hz,1H),8.45(m,1H),8.24(s,1H),8.20(d,J=7.6Hz,1H),7.98(dt,J=8.5,2.9Hz,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.75(t,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),4.37(m,1H),3.83〜3.94(m,3H),2.58〜2.79(m,1H),1.82〜2.01(m,3H),1.39〜1.74(m,5H)。ESI−MS(m/z):C26H27N5O3F6に対する質量計算値:571;実測値:572(M+H)。
実施例17:N−[(1−{4−[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−シクロヘキシル}−アゼチジン−3−イルカルバモイル)−メチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:N−[2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
実施例3の工程A〜Bに及び実施例16の工程A記載のようにして、表題化合物を、3−アミノ−2−ブロモピリジン(Aldrich)から白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C15H17N2O3F3に対する質量計算値:330;実測値:331(M+H)
工程B:N−[(1−{4−[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−シクロヘキシル}−アゼチジン−3−イルカルバモイル)−メチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例3の工程C〜Dに記載のようにして、表題化合物を、N−[2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(前述の工程で調製したもの)から調製し、シリカゲル上での薄層分取クロマトグラフィー(3:2:1比MeCN:CH2Cl2:MeOH)により精製して、明るい桃色の固体を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.21(br.s.,1H),9.08(br.s.,1H),8.50〜8.55(m,1H),8.39〜8.50(m,1H),8.24(s,1H),8.20(d,J=7.8Hz,1H),7.94(d,J=7.6Hz,1H),7.75(t,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.32(dd,J=6.9,5.2Hz,1H),4.20〜4.55(m,1H),3.89(d,J=5.6Hz,2H),2.83(m,1H),1.65〜1.98(m,4H),1.16〜1.64(m,4H)。ESI−MS(m/z):C26H27N5O3F6に対する質量計算値:571;実測値:572(M+H)。
実施例18:N−({1−[4−(3−アセチルアミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:N−[2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
実施例2の工程A〜B及び実施例13の工程Aに記載のようにして、表題化合物を、3−アミノ−2−ブロモピリジン(Aldrich)から白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C15H20N2O3に対する質量計算値:276;実測値:277(M+H)
工程B:N−({1−[4−(3−アセチルアミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例3の工程C〜Dに記載のようにして、表題化合物をN−[2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド(前述の工程で調製したもの)から調製し、シリカゲル上での薄層分取クロマトグラフィー(15%のMeOH/CH2Cl2)により精製して、青みがかった固体を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.49(s,1H),9.03(t,J=5.6Hz,1H),8.41(d,J=6.8Hz,1H),8.33(dd,J=4.5,1.3Hz,1H),8.23(s,1H),8.19(d,J=7.8Hz,1H),7.93(d,J=7.6Hz,1H),7.75(t,J=7.8Hz,1H),7.68(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),4.18〜4.38(m,1H),3.89(d,J=5.8Hz,2H),3.42〜3.59(m,2H),2.94(t,J=11.5Hz,1H),2.66〜2.88(m,2H),2.22〜2.41(m,1H),2.07(s,3H),1.90(m,2H),1.57〜1.75(m,2H),1.33(m,4H)。ESI−MS(m/z):C26H30N5O3F3に対する質量計算値:517;実測値:518(M+H)。
実施例19:N−({1−[4−(3−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:N−[2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド
2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イルアミン(実施例3の工程A〜Bに記載のように3−アミノ−2−ブロモピリジンから調製,0.141g,0.603mmol)をAr下で無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、メタンスルホン酸クロリド(0.155mL,1.48mmol)、数滴の無水ピリジンで処理し、周囲温度で24時間にわたって撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、水層をジクロロメタンで3回抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を非常に吸湿性の黄色の固体として得た。ESI−MS(m/z):C14H20N2O4Sに対する質量計算値:312;実測値:313(M+H)
工程B:N−({1−[4−(3−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例3の工程C〜Dに記載のように、表題化合物をN−[2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド(前述の工程で調製したもの)から青みがかった固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.03(t,J=5.8Hz,1H),8.41(dd,J=4.7,1.6Hz,2H),8.23(s,1H),8.19(d,J=7.8Hz,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),7.63(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.21(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),4.29(sxt,J=6.8Hz,1H),3.89(d,J=5.8Hz,2H),3.52(m,2H),3.16(m,1H),3.00(s,3H),2.82(m,2H),2.26〜2.41(m,1H),1.83〜2.00(m,2H),1.59〜1.73(m,2H),1.37〜1.51(m,2H),1.33(m,2H)。ESI−MS(m/z):C25H30N5O4F3Sに対する質量計算値:553;実測値:554(M+H)。
実施例20:N−({1−[4−(3−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−[(1−{4−[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−シクロヘキシル}−アゼチジン−3−イルカルバモイル)−メチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例17の工程Bに記載のように調製,0.042g,0.073mmol)をメタノール(3mL)に溶解させ、粉末炭酸カリウム(1.103,0.730mmol)/水(3mL)溶液で処理し、周囲温度で5日間にわたって撹拌し、次いで還流冷却器内で18時間にわたって70℃に加熱した。減圧下でメタノールを除去した後、反応物を水で希釈し、3:1比のEtOAc/2−PrOHで3回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ ppm 8.22(s,1H),8.15(d,J=8.1Hz,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.77(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),7.69(t,J=7.8Hz,1H),7.04(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.94(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),4.44(quin,J=6.7Hz,1H),4.05(s,2H),3.64(t,J=7.2Hz,2H),2.92〜3.04(m,2H),2.84(tt,J=10.8,3.6Hz,1H),2.37〜2.51(m,1H),1.92〜2.08(m,2H),1.78(m,2H),1.47〜1.65(m,4H)。ESI−MS(m/z):C24H28N5O2F3に対する質量計算値:475;実測値:476(M+H)。
実施例21:N−({1−[4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例3の工程A〜Dに記載のように、表題化合物を5−アミノ−2−ブロモピリジン(Aldrich)から黄色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.11(br.s.,1H),8.47〜8.75(m,1H),8.25(s,1H),8.21(d,J=7.8Hz,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.83(d,J=2.8Hz,1H),7.75(t,J=7.8Hz,1H),7.00(br.s.,1H),6.87(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),5.04(br.s.,2H),4.31〜4.56(m,1H),3.97〜4.23(m,1H),3.90(d,J=5.8Hz,2H),2.54〜2.62(m,1H),1.89(m,2H),1.35〜1.75(m,6H)。ESI−MS(m/z):C24H28N5O2F3に対する質量計算値:475;実測値:476(M+H)。
実施例22:N−({1−[4−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−2−イルアミン
実施例3の工程Aに記載のようにして、表題化合物を、6−ブロモ−ピリジン−2−イルアミン(Aldrich)から白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(t,J=6.5Hz,1H),6.72 9d,J=6.2Hz,1H),6.51(m,1H),6.31(d,J=6.2Hz,1H),4.32(s,br,1H),4.02 9s,4H),2.70(m,2H),2.41(s,2H),1.95(t,J=5.8Hz,2H)。
工程B:6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−2−イルアミン
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−2−イルアミン(前述の工程で調製したもの)を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C13H18N2O2に対する質量計算値,234;実測値:235(M+H)。
工程C:4−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサノン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−2−イルアミン(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C11H14N2Oに対する質量計算値190;実測値:191(M+H)。
工程D:N−({1−[4−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、4−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサノン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
22a:シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1H NMR(MeOH):8.24(s,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.76(d,J=6.8Hz,1H),7.66〜7.74(m,1H),7.48(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),6.65(dd,J=7.5,5.2Hz,1H),4.51(t,J=6.9Hz,1H),4.06(s,2H),3.70(t,J=7.6Hz,2H),2.96(t,J=7.7Hz,2H),2.51〜2.68(m,1H),2.45(br.s.,1H),1.70〜1.86(m,4H),1.52〜1.69(m,4H)。
22b:シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1H NMR(MeOH)δ:8.24(s,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.89(d,J=7.6Hz,1H),7.75〜7.80(m,1H),7.67〜7.75(m,1H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),6.61〜6.74(m,1H),4.52(quin,J=7.3Hz,1H),4.06(s,2H),3.65〜3.76(m,2H),2.95〜3.00(m,1H),2.83(t,J=6.8Hz,2H),2.50〜2.62(m,1H),1.71〜1.87(m,4H),1.54〜1.68(m,4H)
実施例23:N−({1−[4−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン
6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−2−イルアミン(実施例22の工程Aに記載のように調製,2.5g,10.8mmol)/DMF(10mL)を、0℃でNaH(Aldrich,95%,550mg,21.6mmol)により処理した。反応物を20分にわたって撹拌し、MeI(Aldrich,810μL,12mmol)をゆっくりと加えた。2時間かけて反応物を室温に加温した。MeOH(およそ1mL)を添加して、過剰なNaHをクエンチした。反応溶液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル(10%酢酸エチル〜100%酢酸エチル)を使用して、CombiFlash(登録商標)システムのシリカゲルカラムによりこの油を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(t,J=6.5Hz,1H),6.68(d,J=6.6Hz,1H),6.55(m,1H),6.22(d,J=6.5Hz,1H),4.42(s,br,1H),4.02(s,4H),2.98(d,J=4.5Hz,3H),2.72(t,J=4.6Hz,2H),2.50(s,2H),1.92(t,J=6.2Hz,2H)。
工程B:[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン(前述の工程で調製したもの)を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C14H20N2O2に対する質量計算値,248;実測値:249(M+H)。
工程C:4−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサノン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C12H16N2Oに対する質量計算値,204;実測値:205(M+H)。
工程D:N−({1−[4−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、4−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサノン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
23a:シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(s,br,2H),8.20(s,1H),8.05(d,J=6.5Hz,1H),7.75(d,J=6.6Hz,1H),7.55(t,J=6.6Hz,1H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),6.45(d,J=6.8Hz,1H),6.25(d,J=6.8Hz,1H),4.58(m,1H),4.21(d,J=4.0Hz,2H),3.75(t,J=6.0Hz,2H),3.40(t,J=6.0Hz,2H),2.95(d,J=3.5Hz,3H),2.70(s,1H),2.58(m,1H),1.98(m,2H),1.80(m,2H),1.55(4H)。
23b:シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),8.10(m,1H),7.85(d,J=6.5Hz,2H),7.75(t,J=6.6Hz,1H),7.70(d,J=6.0Hz,1H),7.55(t,J=6.6Hz,1H),4.58(m,1H),4.21(d,J=4.0Hz,2H),3.80(t,J=6.0Hz,2H),3.40(t,J=6.0Hz,2H),2.85(d,J=3.0Hz,3H),2.60(s,1H),2.48(m,1H),1.98(m,2H),1.50(m,2H),1.35(4H)。
実施例24:N−[(1−{4−[6−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−シクロヘキシル}−アゼチジン−3−イルカルバモイル)−メチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例16の工程Aに記載の手順を用いて、N−({1−[4−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドをトリフルオロアセチル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.11(s,1H),8.00(d,J=6.6Hz,1H),7.70(d,J=6.5Hz,1H),7.62(t,J=6.0Hz,1H),7.60(d,J=6.1Hz,1H),6.95(d,J=6.0Hz,1H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),4.35(m,1H),3.98(s,2H),3.60(t,J=7.0Hz,2H),3.06(t,J=6.1Hz,2H),3.00(m,1H),2.35(m,1H),1.95(m,2H),1.88(m,2H),1.65(m,4H)。
実施例25:N−({1−[4−(6−シアノアミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−({1−[4−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(120mg,0.25mmol)/DMF(2mL)溶液を、0℃でNaH(95%,10mg,0.40mmol)により処理した。反応物を20分にわたって撹拌し、BrCN(Aldrich,32mg,0.30mmol)をゆっくり加えた。2時間かけて反応物を室温に加温した。MeOH(およそ0.2mL)を添加し、過剰なNaHをクエンチした。反応溶液をDCMと水との間で分画した。水層をクロロホルムとIPAの「カクテル」(3:1比,体積/体積)で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、次いで溶離液として酢酸エチル及び7NのNH3/MeOH(純粋な酢酸エチル〜5%の7NのNH3/MeOH/酢酸エチル)を使用して、CombiFlash(登録商標)システムのシリカゲルカラムにより油を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(s,br,1H),8.15(s,1H),8.02(d,J=6.5Hz,1H),7.80(m,1H),7.72(d,J=6.6Hz,1H),7.63(m,2H),7.00(d,J=6.0Hz,1H),6.32(d,J=6.2Hz,1H),4.65(m,1H),4.25(m,2H),3.70(t,J=6.5Hz,2H),3.25(m,1H),2.91(t,J=6.1Hz,2H),2.60(m,1H),1.90(m,4H),1.70(m,4H)。
実施例26:N−({1−[4−(6−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例19の工程Aに記載の手順を用いて、N−({1−[4−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドをメシル化することにより、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),8.05(m,2H),7.79(d,J=6.2Hz,1H),7,62(d,J=3.6Hz,1H),7.53(t,J=6.6Hz,1H),7.30(s,1H),4.65(m,1H),4.20(m,2H),3.85(m,2H),3.20(s,3H),3.10(m,2H),2.55(m,1H),1.90(m,4H),1.65(m,4H)。
実施例27:N−({1−[4−(4−アミノ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−4−イルアミン
実施例3の工程Aに記載のようにして、表題化合物を3−ブロモ−ピリジン−4−イルアミン(Aldrich)から白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=5.6Hz,2H),6.51(s,1H),5.68(m,1H),4.25(s,br,1H),4.02(s,4H),2.45(m,4H),1.90(t,J=7.0Hz,2H)。
工程B:3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−4−イルアミン
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−4−イルアミン(前述の工程で調製したもの)を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C13H18N2O2に対する質量計算値,234;実測値:235(M+H)。
工程C:4−(4−アミノ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサノン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−4−イルアミン(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C11H14N2Oに対する質量計算値,190;実測値:191,(M+H)。
工程D:N−({1−[4−(4−アミノ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、4−(4−アミノ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサノン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
27a:シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.12(s,1H),8.06(d,J=6.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.95(d,J=5.2Hz,1H),7.78(d,J=6.6Hz,1H),7.60(t,J=6.6Hz,1H),7.32(m,1H),6.60(d,J=6.8Hz,1H),4.45(m,1H),4.05(s,2H),3.65(t,J=7.0Hz,2H),2.95(t,J=7.0Hz,2H),2.45(m,1H),2.40(s,1H),1.95(m,2H),1.80(m,2H),1.55(m,4H)。
27b:シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.21(s,1H),8.18 9d,J=6.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.90(d,J=6.5Hz,2H),7.70(t,J=6.6Hz,1H),6.65(d,J=6.8Hz,1H),4.50(m,1H),4.08(s,2H),3.75(t,J=7.0Hz,2H),3.10(t,J=7.0Hz,2H),2.55(m,1H),2.25(m,1H),2.02(m,4H),1.55(m,2H),1.24(m,2H)。
実施例28:N−({1−[4−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、4−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサノン(実施例22の工程Cに記載のように調製)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(Organic Synthesis XII,40〜2(1932)に記載の手順に従うことによりアナログ合成(analog synthesis))を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(MeOH)δ:8.17(d,J=6.6Hz,1H),8.10(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.37(t,J=9.5Hz,1H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),6.45(d,J=7.3Hz,1H),6.27(d,J=8.3Hz,1H),4.37(t,J=7.1Hz,1H),3.93(s,2H),3.55(t,J=7.6Hz,2H),2.83(t,J=7.6Hz,2H),2.35〜2.46(m,1H),2.20〜2.34(m,1H),1.70〜1.85(m,2H),1.61(d,J=15.2Hz,2H),1.46〜1.55(m,2H),1.34〜1.46(m,2H)。
実施例29:N−({1−[4−(4−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド及びN−({1−[4−(4−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例23の工程Aに記載の手順を用いて、N−({1−[4−(4−アミノ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例27に記載のように調製)にNaH誘導型のメチル化を行うことにより、表題化合物を白色の固体として調製した。
29a:シリカゲルカラムからの、より極性の高い分画
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),8.12(s,1H),8.06(d,J=6.5Hz,2H),8.02(s,1H),7.75(d,J=5.2Hz,1H),7.59(m,J=6.6Hz,2H),6.50(d,J=5.8Hz,1H),4.65(s,br,1H),4.48(m,1H),4.20(s,2H),3.55(t,J=7.0Hz,2H),2.95(t,J=7.0Hz,2H),2.55(m,1H),2.30(s,1H),2.28(s,3H),1.95(m,2H),1.80(m,2H),1.55(m,4H)。
29b:シリカゲルカラムからの、より極性の低い分画
ESI−MS(m/z):C26H32F3N5O2に対する質量計算値,503;実測値:504(M+H)。
実施例30:N−({1−[4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−2−イルアミン
実施例3の工程Aに記載のようにして、5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミン(Aldrich)から表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.42(d,J=6.2Hz,1H),6.45(d,J=6.5Hz,1H),5.86(m,1H),4.55(s,br,2H),4.02(s,4H),2.59(t,J=3.5Hz,2H),2.42(s,2H),1.90(t,J=6.0Hz,2H)。
工程B:5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−2−イルアミン
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−2−イルアミン(前述の工程で調製したもの)を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C13H18N2O2に対する質量計算値,234;実測値:235(M+H)。
工程C:4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサノン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−2−イルアミン(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C13H18N2O2に対する質量計算値,234;実測値:235(M+H)。
工程D:N−({1−[4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサノン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
30a:シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),8.05(d,J=6.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.78(d,J=6.5Hz,1H),7.65(t,J=6.5Hz,1H),7.34(d,J=6.5Hz,1H),6.45(d,J=5.5Hz,1H),4.48(m,1H),4.05(d,J=4.5Hz,2H),3.65(t,J=6.5Hz,2H),2.95(t,J=6.5Hz,2H),2.56(m,2H),2.35(m,1H),1.73(m,4H),1.35(m,4H)。
30b:シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),8.05(d,J=6.5Hz,1H),7.90(m,1H),7.78(d,J=6.6Hz,1H),7.63(t,J=6.6Hz,1H),7.35(d,J=6.0Hz,1H),4.65(m,1H),4.15(d,J=3.5Hz,2H),3.60(m,J=6.5Hz,2H),3.20(m,J=6.1Hz,2H),2.35(m,2H),2.10(m,1H),2.00(m,2H),1.90(m,4H),1.64(m,2H)。
実施例31:N−({1−[4−(2−アミノ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例3の工程A〜Dに記載の手順に従って、表題化合物を3−ブロモ−ピリジン−2−イルアミン(Lancaster)から黄色の固体として調製した。
31a:より極性の低い異性体
1H NMR(MeOH)δ:8.24(s,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),7.71(t,J=8.0Hz,1H),7.40(t,J=7.8Hz,1H),6.57(d,J=7.6Hz,1H),6.39(d,J=8.1Hz,1H),4.50(quin,J=7.1Hz,1H),4.06(s,2H),3.68(t,J=7.7Hz,2H),2.96(t,J=7.6Hz,2H),2.46〜2.62(m,1H),2.42(t,J=3.5Hz,1H),1.84〜1.98(m,2H),1.68〜1.81(m,2H),1.49〜1.68(m,4H)。
31b:より極性の高い異性体
1H NMR(MeOH)δ:8.24(s,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.71(t,J=7.8Hz,1H),7.39(t,J=7.8Hz,1H),6.57(d,J=7.3Hz,1H),6.39(d,J=8.1Hz,1H),4.49(t,J=7.1Hz,1H),4.06(s,2H),3.68(t,J=7.5Hz,2H),2.96(t,J=7.5Hz,2H),2.52〜2.60(m,1H),2.42(t,J=3.3Hz,1H),1.83〜1.99(m,2H),1.72(d,J=13.6Hz,2H),1.63(br.s.,2H),1.44〜1.60(m,2H)
実施例32:N−({1−[4−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例3の工程A〜Dに記載の手順に従って、表題化合物を5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミン(Aldrich)から黄色の固体として調製した。
1H NMR(MeOH)δ:8.24(s,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.65〜7.77(m,2H),7.05(s,1H),4.38〜4.57(m,1H),4.05(s,2H),3.62〜3.76(m,2H),3.03(br s,2H),2.95(t,J=7.7Hz,2H),2.38〜2.47(m,2H),1.79〜1.92(m,2H),1.74(br.s.,2H),1.50〜1.67(m,4H)。
実施例33:N−({1−[4−(4−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例3の工程A〜Dに記載の手順に従って、表題化合物を2−ブロモ−ピリジン−4−イルアミン(Aldrich)から黄色の固体として調製した。
1H NMR(MeOH)δ:8.24(s,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.88(d,J=8.6Hz,1H),7.79(d,J=2.8Hz,1H),7.66〜7.77(m,2H),7.05(t,J=2.0Hz,1H),4.43〜4.59(m,1H),4.06(s,2H),3.92(br.s.,2H),3.74(t,J=7.8Hz,2H),2.96〜3.08(m,1H),2.46〜2.59(m,1H),1.85(d,J=12.1Hz,2H),1.76(d,J=12.6Hz,2H),1.46〜1.67(m,4H)。
実施例34:N−({1−[4−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、4−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサノン(実施例22の工程Cに記載のように調製)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−5−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(Organic Synthesis XII,40〜2(1932)に記載の手順に従うことによりアナログ合成)を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(MeOH)δ:7.97(br.s.,1H),7.82(d,J=9.3Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.15〜7.34(m,1H),6.37(d,J=6.8Hz,1H),6.29(d,J=8.1Hz,1H),4.23〜4.46(m,1H),3.93(s,2H),3.54〜3.69(m,2H),2.74〜2.89(m,2H),2.50(d,J=7.3Hz,1H),2.18(s,1H),2.12(br.s.,2H),1.87(br.s.,2H),1.82(br.s.,4H)。
実施例35:N−{[1−(4−ピラジン−2−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イルカルバモイル]−メチル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピラジン
実施例3の工程Aに記載のようにして、表題化合物を2−ヨード−ピラジン(Aldrich)から白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C12H14N2O2に対する質量計算値,218;実測値:219(M+H)。
工程B:2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピラジン
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピラジン(前述の工程で調製したもの)を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C12H16N2O2に対する質量計算値,220;実測値:221(M+H)。
工程C:4−ピラジン−2−イル−シクロヘキサノン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピラジン(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(d,J=6.0Hz,2H),8.47(s,1H),3.25(m,1H),2.51(m,4H),2.30(m,2H),2.15(m,2H)。
工程D:N−{[1−(4−ピラジン−2−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イルカルバモイル]−メチル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、4−ピラジン−2−イル−シクロヘキサノン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
35a:より極性の低い異性体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(m,2H),8.40(s,1H),8.15(s,1H0,8.05(d,J=6.5Hz,1H),7.75(d,J=6.6Hz,1H),7.55(t,J=6.6Hz,1H),4.50(m,1H),4.20(d,J=4.0Hz,2H),3.60(t,J=7.0Hz,2H),3.05(t,J=7.0Hz,2H),2.80(m,1H),2.40(s,1H),2.02(m,4H),1.70(m,2H),1.45(m,2H)。
35b:より極性の高い異性体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(m,2H),8.38(s,1H),8.30(s,1H),8.25(d,J=6.5Hz,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J=6.5Hz,1H),7.90(d,J=6.6Hz,1H),7.75(t,J=6.6Hz,1H),7.58(t,J=6.6Hz,1H),4.52(m,1H),4.21(d,J=4.0Hz,2H),3.60(t,J=7.0Hz,2H),2.95(t,J=7.0Hz,2H),22.80(m,1H),2.30(s,br,1H),2.05(m,2H),1.75(m,2H),1.50(m,2H),1.31(m,2H)。
実施例36:N−({1−[4−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:[5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリミジン−2−イル]−ジメチル−アミン
実施例3の工程Aに記載のようにして、表題化合物を(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ジメチル−アミン(Aldrich)から白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C14H19N3O2に対する質量計算値,261;実測値:262(M+H)。
工程B:[5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリミジン−2−イル]−ジメチル−アミン
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、[5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリミジン−2−イル]−ジメチル−アミン(前述の工程で調製したもの)を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(s,1H),3.98(s,4H),3.17(s,6H),2.42(m,1H),1.85(m,4H),1.70(m,4H)。
工程C:4−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−シクロヘキサノン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、[5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリミジン−2−イル]−ジメチル−アミン(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),3.20(s,6H),2.90(m,1H),2.50(m,4H),2.18(m,2H),1.92(m,2H)。
工程D:N−({1−[4−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、4−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−シクロヘキサノン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
36a:より極性の低い異性体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,2H),8.10(s,1H),8.00(d,J=6.5Hz,1H),7.80(d,J=6.6Hz,1H),7.52(m,2H),7.20(m,1H),7.15(d,J=5.1Hz,1H),4.55(m,1H),4.20(d,J=4.0Hz,2H),3.65(t,J=7.0Hz,2H),3.20(s,6H),2.85(t,J=7.0Hz,2H),2.35(m,1H),2.30(s,1H),1.80(m,2H),1.65(m,2H),1.48(m,4H)。
36b:より極性の高い異性体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(s,1H),8.18(s,1H),8.08(d,J=6.5Hz,1H),7.78(d,J=6.6Hz,1H),7.55(m,2H),7.45(m,1H),4.52(m,1H),4.20(d,J=4.0Hz,2H),3.65(t,J=7.0Hz,2H),3.20(s,6H),3.10(t,J=7.0Hz,2H),2.60(m,1H),2.30(s,1H),2.02(m,2H),1.70(m,2H),1.55(m,2H),1.26(m,2H)。
実施例37:N−({1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例3の工程Aに記載のようにして、表題化合物を5−ヨード−1H−ピリジン−2−オン(Aldrich)から白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(d,J=6.5Hz,1H),7.52(d,J=6.2Hz,1H),7.48(d,J=5.0Hz,1H),7.42(t,J=6.2Hz,1H),6.45(t,J=4.5Hz,1H),4.02(s,4H),2.35(m,2H),2.27(m,2H),1.75(m,2H)。
工程B:5−(4−オキソ−シクロヘキサ−1−エニル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(d,J=6.8Hz,1H),7.40(s,1H),6.61(s,J=7.0Hz,1H),5.98(m,1H),3.05(s,2H),2.75(t,J=5.8Hz,2H),2.66(t,J=6.3Hz,2H)。
工程C:5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、5−(4−オキソ−シクロヘキサ−1−エニル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.52(d,J=6.6Hz,1H),7.23(d,J=6.5Hz,1H),2.55(m,4H),2.25(m,1H),1.67(m,4H)。
工程D:N−({1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
37a:より極性の低い異性体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(s,br,1H),8.20(s,1H),8.09(d,J=6.0Hz,1H),7.78(d,J=6.2Hz,1H),7.61(t,J=6.2Hz,1H),7.45(m,1H),7.40(d,J=6.2Hz,1H),7.18(s,1H),6.52(d,J=6.4Hz,1H),4.55(m,1H),4.21(d,J=4.3Hz,2H),3.58(t,J=5.2Hz,2H),2.99(t,J=4.2Hz,2H),2.35(m,2H),1.80(m,2H),1.65(m,2H),1.48(m,4H)。
37b:より極性の高い異性体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.35(s,br,1H),8.15(s,1H),8.05(d,J=6.2Hz,1H),7.80(d,J=6.2Hz,1H),7.60(t,J=6.5Hz,1H),7.40(d,J=6.5Hz,1H),7.10(s,1H),6.55(d,J=6.4Hz,1H),4.58(m,1H),4.15(d,J=4.5Hz,2H),3.68(t,J=6.5Hz,2H),3.25(t,J=6.0Hz,2H),2.36(m,1H),2.32(m,1H),1.80(4,2H),1.56(m,2H),1.32(m,2H)。
実施例38:N−({1−[4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例37の工程Aの5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1H−ピリジン−2−オン(5.2g,22.1mmol)/酢酸エチル(30mL)を、室温で5% Pd/C(Aldrich,2.6g)により処理した。次いで反応混合物を水素バルーンによりチャージし、2時間にわたって撹拌した。反応物をセライトパッドにより濾過することで、触媒を除去した。濾液を濃縮して粗生成物を得、次いで溶離液として40%の酢酸エチル/ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムを用いるCombiFlash(登録商標)システムにより粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
ESI−MS(m/z):C13H17NO3に対する質量計算値,235;実測値:236(M+H),258(M+Na)。
工程B:5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの,750mg,3.19mmol)のDMF(5mL)溶液を、室温で10分にわたってCs2CO3(Aldrich,1.56g,4.80mmol)により処理した。反応溶液にMeI(Aldrich,330μL,4.80mmol)を添加し、70℃で6時間にわたって加熱した。反応溶液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル(10%酢酸エチル〜100%酢酸エチル)を使用してCombiFlash(登録商標)システムのシリカゲルカラムにより精製し、O−アリル化生成物である5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−メトキシ−ピリジンと共に、表題化合物を白色の固体として得た。
ESI−MS(m/z):C14H19NO3に対する質量計算値,249;実測値:250(M+H)。
工程C:1−メチル−5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31(d,J=6.5Hz,1H),7.18(s,1H),6.57(d,J=6.5Hz,1H),3.52(s,3H),2.80(m,1H),2.44(d,J=6.0Hz,4H),2.21(m,2H),1.80(m,2H)。
工程D:N−({1−[4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、1−メチル−5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
38a:より極性の低い異性体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(s,1H),8.02(d,J=6.2Hz,1H),7.78(d,J=6.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.57(t,J=6.5Hz,1H),7.30(d,J=6.6Hz,1H),7.20 9s,br,1H),7.08(s,1H),7.48(d,J=6.7Hz,1H),4.52(m,1H),4.18(d,J=4.5Hz,2H),3.58(t,J=6.0Hz,2H),3.48(s,3H),2.80(t,J=6.0Hz,2H),2.25(m,1H),1.69(m,4H),1.45(m,4H)。
38b:より極性の高い異性体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),8.04(d,J=6.2Hz,1H),7.70(d,J=6.5Hz,1H),6.65(s,1H),6.56(t,J=7.0Hz,1H),7.33(s,br,1H),7.18(d,J=6.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.48(d,J=6.6Hz,1H),4.50(m,1H),4.12(d,J=4.5Hz,2H),3.60(d,J=7.1Hz,2H),3.42(s,3H),3.05(t,J=7.0Hz,2H),2.20(m,1H),1.85(m,4H),1.25(m,2H),1.10(m,2H)。
実施例39:N−({1−[4−(1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン
実施例38の工程Bに記載の手順を用いて、5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1H−ピリジン−2−オンをEtI(Aldrich)でエチル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(s,1H),7.75(d,J=6.0Hz,1H),6.60(d,J=6.2Hz,1H),4.00(q,J=6.5Hz,2H),3.98(m,4H),2.75(m,1H),2.10(m,2H),1.75(m,4H),1.64(m,2H),1.45(t,J=6.5Hz,3H)。
工程B:1−エチル−5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−エチル−1H−ピリジン−2−オンを脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(s,1H),7.80(d,J=6.5Hz,1H),6.60(d,J=6.8Hz,1H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),2.80(m,1H),2.65(m,2H),2.34(m,2H),2.05(m,4H),1.42(t,J=7.0Hz,3H)。
工程C:N−({1−[4−(1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、1−エチル−5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.18(s,1H),8.08(d,J=6.5Hz,1H),7.78(d,J=6.4Hz,1H),7.60(t,J=6.5Hz,1H),7.15(d,J=7.0Hz,2H),7.02(d,J=3.0Hz,2H),6.05(d,J=7.0Hz,1H),4.51(m,1H),4.25(s,2H),4.10(s,2H),3.98(q,J=7.5Hz,2H),3.60(t,J=6.5Hz,2H),3.05(t,J=6.0Hz,2H),2.48(m,1H),2.45(m,1H),1.75(m,4H),1.55(m,4H),1.32(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例40:N−({1−[4−(1−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:5−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピリジン−2−オン及び5−ヨード−2−イソプロポキシ−ピリジン
実施例38の工程Aに記載の手順を用いて、5−ヨード−1H−ピリジン−2−オンをi−PrI(Aldrich)によりイソ−プロピル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
5−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60(s,1H),7.48(d,J=6.5Hz,1H),6.38(d,J=6.6Hz,1H),5.02(m,1H),1.42(d,J=8.5Hz,6H)。
5−ヨード−2−イソプロポキシ−ピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(s,1H),7.75(d,J=6.8Hz,1H),6.48(d,J=6.5Hz,1H),5.22(m,1H),1.36(d,J=6.5Hz,6H)。
工程B:5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1−イソプロピル−1H−ピリジン−2−オン
実施例3の工程Aに記載のようにして、前述の工程で調製した5−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピリジン−2−オンから表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(d,J=6.4Hz,1H),7.20(s,1H),6.50(d,J=7.0Hz,1H),5.85(m,1H),5.25(m,1H),4.05(s,4H),3.33(m,1H),2.48(m,2H),2.42(s,2H),1.95(t,J=5.5Hz,2H),1.35(d,J=7.2Hz,6H)。
工程C:1−イソプロピル−5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1−イソプロピル−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)を水素化し、次いで実施例2の工程Bに記載の手順を用いて対応するケタールを脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C14H19NO2に対する質量計算値,233;実測値:234(M+H)。
工程D:N−({1−[4−(1−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、1−イソプロピル−5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
40a:より極性の低い異性体
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.25(s,1H),8.18(d,J=6.5Hz,1H),7.90(d,J=6.4Hz,1H),7.72(t,J=6.5Hz,1H),7.51(s,1H),7.48(d,J=7.0Hz,1H),6.51(d,J=7.0Hz,1H),5.25(m,1H),4.55(m,1H),4.15(s,2H),3.75(t,J=6.5Hz,2H),3.02(t,J=6.0Hz,2H),2.48(m,1H),1.75(m,4H),1.55(m,4H),1.38(d,J=7.5Hz,6H)。
40b:より極性の高い異性体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(s,1H),8.05(d,J=6.5Hz,1H),7.80(d,J=6.1Hz,1H),7.61(d,J=6.6Hz,1H),7.55(t,J=6.6Hz,1H),7.21(d,J=6.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.52(d,J=6.5Hz,1H),5.27(m,1H),4.65(m,1H),4.20(d,J=3.5Hz,2H),3.67(t,J=6.5Hz,2H),3.00(m,J=6.1Hz,2H),2.40(m,1H),2.25(m,1H),2.10(m,2H),1.90(m,2H),1.40(m,2H),1.35(d,J=7.0Hz,6H),1.25(m,2H)。
実施例41:N−({1−[4−(1−シアノメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:(5−ヨード−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−アセトニトリル
実施例38の工程Aに記載の手順を用いて、5−ヨード−1H−ピリジン−2−オンをCNCH2Iによりアルキル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61(s,1H),7.45(d,J=6.6Hz,1H),6.45(d,J=6.6Hz,1H),4.79(s,2H)。
工程B:[5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−アセトニトリル
実施例3の工程Aに記載の手順を用いて、(5−ヨード−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−アセトニトリル(Aldrich)から表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(d,J=6.5Hz,1H),7.30(s,1H),6.58(d,J=6.5Hz,1H),5.89(m,1H),4.85(s,2H),4.01(s,4H),2.50(t,J=3.5Hz,2H),2.45(s,2H),1.92(t,J=6.5Hz,2H)。
工程C:[2−オキソ−5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−2H−ピリジン−1−イル]−アセトニトリル
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて[5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−アセトニトリル(前述の工程で調製したもの)を水素化し、次いで実施例2の工程Bに記載の手順を用いて対応するケタールを脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C13H14N2O2に対する質量計算値,230;実測値:231(M+H)。
工程D:N−({1−[4−(1−シアノメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、[2−オキソ−5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−2H−ピリジン−1−イル]−アセトニトリル(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.18(s,1H),8.11(d,J=6.5Hz,1H),7.88(d,J=6.4Hz,1H),7.70(t,J=6.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.37(d,J=7.0Hz,1H),6.41(d,J=7.0Hz,1H),4.80(s,2H),4.45(m,1H),4.03(s,2H),3.65(t,J=6.5Hz,2H),2.98(t,J=6.0Hz,2H),2.38(m,1H),1.80(m,4H),1.50(m,4H)。
実施例42:N−[(1−{4−[6−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−シクロヘキシル}−アゼチジン−3−イルカルバモイル)−メチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:5−ヨード−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン及び5−ヨード−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン
実施例38の工程Aに記載の手順を用いて、5−ヨード−1H−ピリジン−2−オンをCF3CH2I(Aldrich)によりアルキル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
5−ヨード−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(s,1H),7.45(d,J=6.8Hz,1H),6.42(d,J=6.8Hz,1H),4.55(q,J=6.5Hz,2H)。
5−ヨード−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(s,1H),7.85(d,J=6.5Hz,1H),6.68 9d,J=6.6Hz,1H),4.71(q,J=6.8Hz,2H)。
工程B:5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例3の工程Aに記載のようにして、5−ヨード−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)から表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C15H16F3NO3に対する質量計算値,315;実測値:316(M+H)。
工程C:5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(s,1H),7.40(d,J=6.5Hz,1H),6.36(d,J=6.5Hz,1H),4.42(q,J=7.5Hz,2H),3.95(m,4H),2.70(m,1H),2.105(m,2H),1.70(m,4H),1.55(m,2H)。
工程D:5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C13H14F3NO2に対する質量計算値,273;実測値:274(M+H)。
工程E:N−[(1−{4−[6−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−シクロヘキシル}−アゼチジン−3−イルカルバモイル)−メチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
42a:より極性の低い異性体
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.25(s,1H),8.14(d,J=6.2Hz,1H),7.87(d,J=6.0Hz,1H),7.73(t,J=6.2Hz,1H),7.65(d,J=6.4Hz,1H),7.42(s,1H),6.55(d,J=6.5Hz,1H),4.80(q,J=9.5Hz,2H),4.45(m,1H),4.08(s,2H),3.70(t,J=7.5Hz,2H),3.02(t,J=7.2Hz,2H),2.45(m,2H),1.75(m,4H),1.58(m,4H)。
42b:より極性の高い異性体。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.15(s,1H),8.02(d,J=6.5Hz,1H),7.82(d,J=5.0Hz,1H),7.65(t,J=7.2Hz,1H),7.60(m,1H),7.32(d,J=6.1Hz,1H),6.55(d,J=6.1Hz,1H),4.63(q,J=8.5Hz,2H),4.52(m,1H),4.18(s,2H),3.65(t,J=7.5Hz,2H),3.10(t,J=7.2Hz,2H),2.85(m,1H),2.30(m,3H),2.21(m,2H),1.65(m,2H),1.42(m,2H)。
実施例43:N−[(1−{4−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−シクロヘキシル}−アゼチジン−3−イルカルバモイル)−メチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−5−ヨード−1H−ピリジン−2−オン
実施例38の工程Aに記載の手順を用いて、5−ヨード−1H−ピリジン−2−オンをBrCH2CH2OTBS(Aldrich)によりアルキル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C13H22INO2Siに対する質量計算値,379;実測値:380(M+H)。
工程B:1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例3の工程Aに記載のようにして、1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−5−ヨード−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)から表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55(d,J=5.5Hz,1H),7.33(s,1H),6.58(d,J=6.8Hz,1H),5.90(m,1H),4.15(t,J=4.5Hz,2H),4.10(s,4H),4.02 9t,J=4.6Hz,2H),2.58(t,J=3.5Hz,2H),2.45(s,2H),1.98(t,J=6.1Hz,2H),0.92(s,9H)。
工程C:1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)を水素化し、次いで実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、対応するケタールを脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C13H17NO3に対する質量計算値,235;実測値:236(M+H)。
工程D:N−[(1−{4−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−シクロヘキシル}−アゼチジン−3−イルカルバモイル)−メチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.25(s,1H),8.14(d,J=6.2Hz,1H),7.87(d,J=6.0Hz,1H),7.73(t,J=6.2Hz,1H),7.62(d,J=6.4Hz,1H),7.42(s,1H),6.50(d,J=6.5Hz,1H),4.45(m,1H),4.12(t,J=6.3Hz,2H),4.08(s,2H),3.80(t,J=5.5Hz,2H),3.61(m,2H),3.43(m,1H),2.98(t,J=5.2Hz,2H),2.35(m,2H),1.80(m,4H),1.45(m,4H)。
実施例44:N−({1−[4−(5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−3−メチル−1H−ピリジン−2−オン
実施例3の工程Aに記載のようにして、5−ブロモ−3−メチル−1H−ピリジン−2−オン(Aldrich)から表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C14H17NO3に対する質量計算値,247;実測値:248(M+H)。
工程B:3−メチル−5−(4−オキソ−シクロヘキサ−1−エニル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−3−メチル−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 7.67(s,1H),7.25(s,1H),3.00(m,2H),2.67(t,J=6.0Hz,2H),2.66(t,J=6.4Hz,2H)。
工程C:3−メチル−5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、3−メチル−5−(4−オキソ−シクロヘキサ−1−エニル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 7.40(s,1H),7.07(s,1H),2.65(m,1H),2.45(m,2H),2.28(m,2H),2.02(m,2H),1.78(m,2H)。
工程D:N−({1−[4−(5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、3−メチル−5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
44a:より極性の低い異性体,
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.25(s,1H),8.14(d,J=6.6Hz,1H),7.90(d,J=6.5Hz,1H),7.73(t,J=6.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.12(s,1H),4.48(m,1H),4.02(s,2H),3.68(t,J=7.1Hz,2H),2.95(t,J=7.0Hz,2H),2.41(m,2H),2.15(s,3H),1.75(m 4H),1.54(m,4H)。
44b:より極性の高い異性体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),8.18(d,J=6.5Hz,1H),7.90(d,J=6.6Hz,1H),7.73(t,J=6.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.10(s,1H),4.45(m,1H),4.05(s,2H),3.70(m,J=6.5Hz,2H),3.10(m,J=6.1Hz,2H),2.45(m,2H),2.10(s,3H),2.01(m,4H),1.90(m 2H),1.44(m,2H),1.20(m,2H)。
実施例45:N−({1−[4−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:1,3−ジメチル−5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例38の工程Bに記載の手順を用いて、3−メチル−5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン(実施例44の工程Cに記載のように調製)をMeIによりメチル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C13H17NO2に対する質量計算値,219;実測値:220(M+H)。
工程B:N−({1−[4−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、1,3−ジメチル−5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
45a:より極性の低い異性体,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),8.11(d,J=6.5Hz,1H),7.99(m,1H),7,72(d,J=6.6Hz,1H),7.63(t,J=6.6Hz,1H),7.20(s,1H),4.75(m,1H),4.15(m,2H),4.06(m,J=6.5Hz,2H),3.55(s,3H),3.21(s,1H),3.10(m,J=6.1Hz,2H),2.25(m,1H),2.10(s,3H),1.90(m,4H),1.60(m,4H)。
45b:より極性の高い異性体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(s,1H),8.10(d,J=5.8Hz,1H),7.90(m,1H),7,79(d,J=6.0Hz,1H),7.75(d,J=5.5Hz,1H),7.63(t,J=6.6Hz,1H),7.15(s,1H),4.70(m,1H),4.15(t,J=4.5Hz,2H),3.80(t,J=6.5Hz,2H),3.62(m,1H),3.48(s,3H),3.15(m,2H),2.75(m,1H),2.25(m,2H),2.14(s,3H),1.90(m,2H),1.75(m,2H),1.33(m,2H)。
実施例46:N−({1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:4−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン
実施例3の工程Aに記載のようにして、4−ブロモ−ピリジンから表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(d,J=6.8Hz,2H),7.28(d,J=6.8Hz,2H),6.26 9t,J=3.5Hz,1H),4.10(s,4H),2.80(m,2H),2.58(m,2H),2.05(t,J=6.0Hz,2H)。
工程B:4−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1−メチル−ピリジニウムヨージド
4−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン(前述の工程で調製したもの,1.5g,6.91mmol)/MeI(およそ10mL)を加熱して、沈殿物が完全に溶解するまで還流させた。反応物を冷却し、濾過して茶色の固体を表題化合物として回収した。
工程C:4−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
4−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1−メチル−ピリジニウムヨージド(前述の工程で調製したもの,864mg,2.40mmol)/THF(5mL)及び1NのNaOH(5mL)を、K3Fe(CN)6(Aldrich,1.58g,4.80mmol)により室温で4時間にわたって処理した。反応溶液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル(10%酢酸エチル〜100%酢酸エチル)を使用して、CombiFlash(登録商標)システムのシリカゲルカラムによりこの油を精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 7.82(d,J=7.0Hz,1H),7.45(d,J=6.0Hz,1H),7.36(s,1H),5.95(m,1H),4.02(s,4H),2.55(m,2H),2.47(s,br,2H),1.90(t,J=6.5Hz,2H)。
工程D:4−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、4−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20(d,J=6.0Hz,1H),6.40(s,1H),6.08(d,J=6.5Hz,1H),3.98(m,4H),3.50(s,3H),2.35(m,1H),1.80(m,4H),1.65(m,4H)。
工程E:1−メチル−4−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、4−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25(d,J=6.5Hz,1H),6.42(s,1H),6.05(d,J=6.3Hz,1H),3.48(s,3H),2.45(m,4H),2.20(m,2H),1.82(m,2H)。
工程F:N−({1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、1−メチル−4−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
46a:より極性の低い異性体,
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.25(s,1H),8.11(d,J=6.5Hz,1H),7.82(d,J=6.0Hz,1H),7.65(t,J=7.2Hz,1H),7.21(d,J=6.2Hz,1H),6.25(s,1H),6.22(d,J=6.5Hz,1H),4.50(m,1H),3.98(s,2H),3.76(s,3H),3.65(t,J=7.5Hz,2H),2.95(t,J=7.2Hz,2H),2.30(m,2H),1.65(m,4H),1.42(m,4H)。
46b:より極性の高い異性体。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.21(s,1H),8.18(d,J=6.5Hz,1H),7.92(d,J=6.5Hz,1H),7.73(t,J=7.0Hz,1H),7.50(d,J=5.2Hz,1H),6.38(s,1H),6.35(d,J=6.0Hz,1H),4.72(m,1H),4.52(m,2H),4.20(m,2H),4.01(s,2H),3.65(s,3H),3.02(m,1H),2.20(m,2H),2.01(m,2H),1.85(m,2H),1.62(m,2H)。
実施例47:N−({1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:2−ベンジルオキシ−6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン
実施例3の工程Aに記載のようにして、2−ベンジルオキシ−6−ブロモ−ピリジン(TCi)から表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.43〜7.55(m,3H),7.28〜7.41(m,3H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.71(s,1H),6.64(d,J=8.1Hz,1H),5.41(s,2H),4.03(s,4H),2.75(d,J=1.8Hz,2H),2.52(d,J=1.3Hz,2H),1.94(t,J=6.4Hz,2H);LCMS(ESI,M/Z):324(MH+)。
工程B:6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、2−ベンジルオキシ−6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン(前述の工程で調製したもの)を水素化することで表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(DMSO−d6)δ:11.26〜11.60(m,1H),7.33(dd,J=9.1,6.8Hz,1H),6.13(d,J=9.1Hz,1H),5.97(d,J=6.6Hz,1H),3.87(s,4H),2.38〜2.50(m,2H),1.44〜1.90(m,8H);LCMS(ESI,M/Z):236(MH+)。
工程C:6−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
LCMS(ESI,M/Z):192(MH+)。
工程D:N−({1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、6−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(DMSO−d6)δ:9.53〜9.72(m,1H),9.06〜9.24(m,1H),8.52〜8.66(m,1H),8.11〜8.28(m,2H),7.87〜8.01(m,1H),7.70〜7.83(m,1H),7.28〜7.47(m,1H),6.13〜6.21(m,1H),5.98〜6.10(m,1H),4.52〜4.68(m,1H),4.37〜4.51(m,2H),3.99〜4.21(m,3H),3.81〜3.98(m,3H),1.69(none,8H);LCMS(ESI,M/Z):477(MH+)。
実施例48:N−({1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−2−オール(実施例10の工程Bに記載のように調製,182mg,0.774mmol)と乾燥DMF(5mL)の混合物に炭酸セシウム(367mg,1.13mmol)及びよう化メチル(80μL,1.28mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間にわたって撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,0〜10% MeOH/CH2Cl2)により精製することで、より極性の低い異性体としてのO−メチル異性体と共に、より極性の高い物質として2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−メチル−1H−ピリジン−4−オンを得た。
LCMS(ESI,M/Z):250(MH+)。
工程B:1−メチル−3−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
LCMS(ESI,M/Z):206(MH+)。
工程C:N−({1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、1−メチル−3−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピリジン−2−オン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
LCMS(ESI,M/Z):477(MH+)。
実施例49:N−({1−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−ベンズアミド
工程A:N−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−ベンズアミドTFA塩
実施例1の工程D及びEに記載の手順を用いて、馬尿酸(Fluka)及び3−アミノ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(BetaPharm)をEDCIカップリングさせ、次いでTFAによりN−Bocを脱保護することで、表題化合物をTFA塩として調製した。
工程B:N−({1−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキサノン(EP345808 A119891213に記載の手順により調製)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−ベンズアミドTFA塩を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),7.85 9d,J=6.5Hz,1H),6.62(d,J=6.6Hz,1H),6.55(d,J=6.4Hz,1H),6.48(t,J=6.8Hz,1H),7.36(d,J=6.5Hz,1H),7.22(t,J=6.4Hz,1H),7.10(t,J=6.6Hz,1H),7.01(s,1H),5.45(s,br,1H),4.52(m,1H),4.15(d,J=3.0Hz,2H),3.55(t,J=7.0Hz,2H),2.90(m,1H),2.88(t,J=7.0Hz,2H),1.98〜1.55(m,8H)。
実施例50:N−({1−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキサノン(EP345808 A119891213号に記載の手順により調製)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.25(s,1H),8.20(d,J=7.0Hz,1H),7.88(d,J=6.5Hz,1H),7.72(t,J=6.8Hz,1H),7.55(d,J=6.4Hz,1H),7.42(d,J=5.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.15(t,J=6.0Hz,1H),7.02(t,J=6.8Hz,1H),4.68(m,1H),4.32(t,J=7.4Hz,2H),4.26(t,J=7.5Hz,2H),4.10(d,J=3.2Hz,2H),3.50(m,1H),3.20(m,1H),2.05〜1.81(m,8H)。
実施例51:[5−(4−{3−[2−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキシル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル
工程A:[5−(8−ヒドロキシ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル
−78℃にて、n−BuLi(ヘキサン中2.5M,28mL,70mmol)溶液を、チアゾール−2−イル−カルバミン酸メチルエステル(Aldrich,5.0g,31.6mmol)のTHF(100mL)溶液に10分かけてゆっくりと滴加した。反応物を−78℃にて更に20分間撹拌した。1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オン(Aldrich,7.0g,45mmol)のTHF(20mL)溶液を反応物にゆっくり滴加した。添加後、反応物を−78℃で更に2時間撹拌した。次いで、希釈したNH4Cl溶液で反応物をクエンチし、室温に加温した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル(10%酢酸エチル〜100%酢酸エチル)を使用して、CombiFlash(登録商標)システムのシリカゲルカラムによりこの個体を精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21(s,1H),4.02(m,4H),3.87(s,3H),2.10(m,2H),2.05(m,4H),1.72(m,2H)。
工程B:[5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル
実施例1の工程Cに記載の手順を用いて、Burgess試薬により[5−(8−ヒドロキシ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル(前述の工程で調製したもの)の脱水反応を触媒し、次いで実施例1の工程Gに記載の手順を用いて対応するアルケンを水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.05(s,1H),3.98(s,4H),3.85(s,3H),2.78(m,1H),2.02(m,2H),1.85(m,4H),1.70(m,2H)。
工程C:[5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、[5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.15(s,1H),3.90(s,3H),3.31(m,1H),2.52(m,4H),2.40(m,2H),2.02(m,2H)。
工程D:[5−(4−{3−[2−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキシル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、[5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステル(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
51a:より極性の低い異性体,
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.25(s,1H),8.20(d,J=6.0Hz,1H),7.88(d,J=6.0Hz,1H),7.69(t,J=6.0Hz,1H),7.10(s,1H),4.45(m,1H),4.10(s,2H),3.88(s,3H),3.75(t,J=4.0Hz,2H),3.12(s,br,2H),2.85(s,br,1H),2.35(m,1H),1.90(m,2H),1.82(m,2H),1.62(m,4H)。
51b:より極性の高い異性体
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.23(s,1H),8.16(d,J=6.1Hz,1H),7.87(d,J=5.5Hz,1H),7.72(t,J=5.5Hz,1H),7.02(s,1H),4.42(m,1H),4.08(s,2H),3.86(s,3H),3.68(t,J=5.0Hz,2H),3.10(t,J=5.2Hz,2H),2.52(m,1H),2.10(m,2H),1.95(m,2H),1.54(m,2H),1.21(m,2H)。
実施例52:5−(4−{3−[2−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキシル)−チアゾール−2−カルボン酸
工程A:2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−チアゾール
実施例3の工程Aに記載のようにして、2−ブロモ−チアゾール(Aldrich)表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72(s,1H),7.18(s,1H),6.52(t,J=3.5Hz,1H),4.01(s,4H),2.82(t,J=4.1Hz,2H),2.50(m,2H),1.92(t,J=4.0Hz,2H)。
工程B:2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−チアゾール
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−チアゾール(前述の工程で調製したもの)を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C11H15NO2Sに対する質量計算値,225;実測値:226(M+H)。
工程C:2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−チアゾール−5−カルボン酸
−78℃にて、n−BuLi(ヘキサン中2.5M,5mL,12mmol)溶液を2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−チアゾール(2.50g,11mmol)/THF(10mL)に滴加した。反応物を30分にわたって−78℃に維持した。この溶液を固形のドライアイス(約5g)に滴加した。添加後、反応物を1時間かけてゆっくりと室温に加温し、1NのNaOH(約10mL)溶液でクエンチした。溶媒を除去し、残留物をエーテルと水の間で分画した。5% HClで水層をpH=6に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.9(s,br,1H),8.38(s,1H),4.01(s,4H),3.15(m,1H),2.21(m,2H),1.95(m,4H),0.76(m,2H)。
工程D:5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−チアゾール−2−カルボン酸
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−チアゾール−5−カルボン酸(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C10H11NO3Sに対する質量計算値,225;実測値:226(M+H)。
工程E:5−(4−{3−[2−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキシル)−チアゾール−2−カルボン酸
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−チアゾール−2−カルボン酸(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
52a:より極性の低い異性体,
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.25(s,1H),8.20(d,J=6.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.88(d,J=6.0Hz,1H),7.70(t,J=6.0Hz,1H),4.62(m,1H),4.20(t,J=6.0Hz,2H),4.08(s,2H),3.78(t,J=6.5Hz,2H),3.02(m,1H),2.35(s,br,1H),2.25(m,4H),1.82(m,4H)。
52b:より極性の高い異性体
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.20(s,1H),8.16(d,J=6.5Hz,1H),7.90(d,J=6.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.68(t,J=6.1Hz,1H),4.70(m,1H),4.23(t,J=6.8Hz,2H),4.10(s,2H),3.86(t,J=6.0Hz,2H),3.18(m,1H),2.97(m,1H),2.21(m,2H),1.85(m,4H),1.64(m,1H),1.35(m,1H)。
実施例53:5−(4−{3−[2−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキシル)−チアゾール−2−カルボン酸アミド
工程A:2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−チアゾール−5−カルボン酸アミド
2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−チアゾール−5−カルボン酸(実施例52の工程Cに記載のように調製,700mg,2.60mmol)/EDCI(600mg,3.12mmol)/HOBt(420mg,3.12mmol)/TEA(490μL,3.50mmol)/DCM(10mL)溶液を、2NのNH3/ジオキサン(2mL)により室温で一晩処理した。減圧下で溶媒を除去し、ヘキサン及び酢酸エチルを使用して、残留物をCombiFlash(登録商標)システムにより精製することで、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),5.85(s,br,2H),3.98(s,4H),3.03(m,2H),2.20(m,2H),1.92(m,4H),2.75(m,2H)。
工程B:2−(4−オキソ−シクロヘキシル)−チアゾール−5−カルボン酸アミド
実施例2の工程Bに記載の手順を用いて、2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−チアゾール−5−カルボン酸アミド(前述の工程で調製したもの)を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),5.95(s,br,2H),3.38(m,1H),2.51(m,4H),2.15(m,2H),2.00(m,2H)。
工程C:5−(4−{3−[2−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキシル)−チアゾール−2−カルボン酸アミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、2−(4−オキソ−シクロヘキシル)−チアゾール−5−カルボン酸アミド(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ 8.18(s,1H),8.15(s,1H),8.05(d,J=6.3Hz,1H),7.78(d,J=6.5Hz,1H),7.59(t,J=6.0Hz,1H),4.37(m,1H),3.99(s,2H),3.58(t,J=7.0Hz,2H),3.08(m,1H),2.98(t,J=7.0Hz,2H),2.25(s,br,1H),2.05(m,2H),1.82(m,2H),1.45(m,4H)。
実施例54:N−({1−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:8−(2−メトキシ−チアゾール−5−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
実施例51の工程Aに記載の手順を用いて、2−メトキシ−チアゾール(Aldrich)から表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.95(s,1H),4.05(s,3H),3.95(m,4H),2.10(m,2H),2.00(m,4H),1.69(m,2H)。
工程B:5−(4−オキソ−シクロヘキサ−1−エニル)−3H−チアゾール−2−オン
8−(2−メトキシ−チアゾール−5−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール(前述の工程で調製したもの,1.05g,3.87mmol)を、室温で4時間にわたって6NのHCl(約2mL)/THF(5mL)により処理した。反応物を飽和NaHCO3溶液で中和し、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル(10%酢酸エチル〜100%酢酸エチル)を使用して、CombiFlash(登録商標)システムのシリカゲルカラムによりこの固体を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.78(s,br,1H),6.55(s,1H),5.78(m,1H),2.98(s,br,1H),2.65(,2H),2.58(m,2H)
工程C:5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−3H−チアゾール−2−オン
実施例1の工程Gに記載の手順を用いて、5−(4−オキソ−シクロヘキサ−1−エニル)−3H−チアゾール−2−オン(前述の工程で調製したもの)を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.65(s,br,1H),6.38(s,1H),2.45(m,5H),2.31(m,2H),1.87(m,2H)。
工程D:N−({1−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の手順を用いて、5−(4−オキソ−シクロヘキシル)−3H−チアゾール−2−オン(前述の工程で調製したもの)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.80(s,br,1H),8.10(s,1H),6.25(s,1H),4.50(m,1H),4.18(d,J=4.0Hz,2H),3.60(t,J=7.0Hz,2H),3.05(d,J=6.5Hz,2H),2.35(m,1H),2.30(m,1H),2.10(m,2H),1.85(m,2H),1.60(m,2H),158(m,2H)。
実施例55:N−({1−[4−(3,5−ジイミノ−イソオキサゾリジン−4−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−マロノニトリル
Dunham et al.(Synthesis 2006(4),680)の方法により表題化合物を調製した。1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(3.15g,20.0mmol)を無水2−プロパノール(20mL)に溶解し、シリンジにより温マロノニトリル(Aldrich,0.70mL,11.1mmol)で処理し、反応物を氷中で冷却し、粉末状の水素化ホウ素ナトリウム(Aldrich,0.42g,11.1mmol)で処理した。氷中で2時間にわたって撹拌した後、反応物を水でクエンチし、1NのHCl水溶液によりpH6へと酸性化し、得られた懸濁液をジクロロメタンで3回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶離;30〜80%のEtOAc/ヘキサン)により精製することで、表題化合物を淡黄色の結晶質の固体として得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ3.96(t,J=3.7Hz,4H),3.59(d,J=6.8Hz,1H),2.00(m,3H),1.80〜1.91(m,2H),1.57〜1.73(m,4H)。
工程B:4−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−イソオキサゾリジン−3,5−ジイリデンジアミン
2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−マロノニトリル(前述の工程で調製したもの,0.207g,1.00mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(Aldrich,0.107g,1.54mmol)の無水ピリジン(5mL)溶液を、還流冷却器内で18時間にわたって100℃に加熱した。周囲温度へと冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルでの薄層クロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.68(br.s.,1H),7.47(br.s.,1H),5.70(s,1H),3.84(s,4H),3.58(d,J=7.1Hz,1H),1.83〜2.03(m,1H),1.55〜1.83(m,4H),1.25〜1.55(m,4H)。ESI−MS(m/z):C11H17N3O3に対する質量計算値:239;実測値:240(M+H)。
工程C:4−(3,5−ジイミノ−イソオキサゾリジン−4−イル)−シクロヘキサノン
4−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−イソオキサゾリジン−3,5−ジイリデンジアミン(前述の工程で調製したもの,0.078g,0.326mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液を1NのHCl水溶液(3.2mL,3.2mmol)により処理し、周囲温度で6時間にわたって撹拌した。減圧下でMeCNを除去した後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(約7mL)により処理し、周囲温度で一晩撹拌し、EtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色の粘性物質として得た。
1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δ 6.47(br.s.,1H),6.06(br.s.,1H),4.70(br.s.,0H),3.52(d,J=6.6Hz,1H),2.34〜2.55(m,3H),2.18〜2.34(m,2H),1.97〜2.12(m,2H),1.61(m,2H)。ESI−MS(m/z):C9H13N3O2に対する質量計算値:195;実測値:196(M+H)。
工程D:N−({1−[4−(3,5−ジイミノ−イソオキサゾリジン−4−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載のようにして、4−(3,5−ジイミノ−イソオキサゾリジン−4−イル)−シクロヘキサノン(前述の工程で調製したもの)から表題化合物を淡黄色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δ 8.06(s,1H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.60(t,J=7.8Hz,1H),7.48(br.s.,1H),6.93(d,J=5.8Hz,1H),6.40(br.s.,1H),5.97(br.s.,1H),4.26(sxt,J=7.0Hz,1H),3.86(d,J=5.8Hz,2H),3.48(t,J=7.3Hz,2H),3.32(d,J=7.3Hz,1H),2.72(t,J=7.1Hz,2H),2.16〜2.23(m,1H),1.37〜1.60(m,5H),1.22〜1.37(m,3H)。ESI−MS(m/z):C22H27N6O3F3に対する質量計算値:480;実測値:481(M+H)。
実施例56:N−({1−[4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例3の工程A〜Dに記載のようにして、5−ブロモ−1−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(Aldrich)から表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.15(br.s.,1H),9.00(br.s.,1H),8.35(d,J=7.3Hz,1H),8.22(s,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.33(s,1H),4.24(br.s.,1H),3.87(d,J=5.6Hz,2H),3.49(br.s.,2H),3.23(s,3H),2.74(br.s.,2H),2.20〜2.43(m,2H),1.57〜1.71(m,2H),1.27〜1.57(m,5H)。ESI−MS(m/z):C25H29N4O3F3に対する質量計算値:490;実測値:491(M+H)。
実施例57:N−({1−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:N−{[1−(4−シアノ−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イルカルバモイル]−メチル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の一般的な還元的アミノ化手順に従い、4−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル(PCT出願公開(2007),WO第2007013848号(Tremblay,Maxime)に記載の手順に従って調製)より表題化合物を調製した。
シス/トランス異性体混合物。LC/MS:409.0[M+H]。
工程B:N−({1−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
上記工程Aの中間体(1g,2.4mmol)/ヒドロキシルアミン塩酸塩(Aldrich,0.51g,7.32mmol)/K2CO3(0.67g,4.88mmol)/エタノール(10mL)混合物を、密閉した試験管内で18時間にわたって86℃に加熱した。有機溶媒を蒸発させ除去した後、残留物を水に溶解させ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、蒸発させて乾燥させ、シス/トランス異性体混合物として生成物を得た。
LC/MS:442.2[M+H]。
工程C:N−({1−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Bから得た上記中間体(0.044g,0.1mmol)/1,1’−カルボニルジイミダゾール(Aldrich,0.0178g,0.11mmol)/DBU(Acros,0.06mL,0.4mmol)/CH3CN(1mL)混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をHPLCにより精製し、TFA塩を黄色味がかった固体として得た。
LC/MS:468.2[M+H]。
実施例58:N−({1−[4−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:N−ヒドロキシ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボアミジン
1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(0.40g,2.4mmol,PCT出願公開(2007),WO第2007013848号(Tremblay,Maxime)に記載の手順に従って調製)及びヒドロキシルアミン(Aldrich,50%/H2O,0.7mL,9.6mmol)とエタノール(1.5mL)の混合物を、密閉した試験管内で6時間にわたって80℃に加熱した。有機溶媒を蒸発させ除去した後、残留物を水に溶解させ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、蒸発させて乾燥させ、生成物を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.5(2H,br s),3.92〜3.97(4H,m),2.13〜2.20(1H,m),1.57〜1.90(8H,m)。
工程B:3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール及び4−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサノン
Ar下で、工程A(0.34g,1.7mmol)から得た上記中間体とトルエン(11mL)の混合物に、トリクロロ酢酸無水物(Fluka,0.36mL,1.97mmol)を滴加した。次いで、得られた混合物を加熱して、80℃で2時間にわたって還流させた。反応物を室温に冷却した後、次いで氷で希釈したNaHCO3溶液に注ぎ、分離させた。水相をEtOAcで抽出し、組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(溶離液:10%〜30%のEtOAc/ヘキサン)により精製することで、ケタール並びに脱保護されたケトンを表題化合物として得た。
ケタール
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.96〜3.99(4H,m),2.88〜2.96(1H,m),2.10〜2.14(2H,m),1.86〜2.03(4H,m),1.64〜1.72(2H,m)。
4−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサノン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.33〜3.40(1H,m),2.37〜2.63(6H,m),2.15〜2.26(2H,m)。
工程C:{1−[4−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例1の工程Fに記載の一般的な還元的アミノ化手順に従い、4−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサノン(前述の工程で調製したもの)及びアゼチジン−3−イル−炭酸tert−ブチルエステル(Beta Pharma)より表題化合物を調製した。
シス/トランス異性体混合物:LC/MS:439.2[M+H]。
工程D:1−[4−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルアミン
{1−[4−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(前述の工程で調製したもの)を、室温にて1:1比のDCM及びTFAにより処理した。2時間後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を一晩乾燥させ、表題化合物をTFA塩(無色の油)として得た。
シス/トランス異性体混合物:LC/MS:339.0[M+H]。
工程E:N−({1−[4−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
1−[4−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルアミン(前述の工程で調製したもの)及び(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−酢酸(Bionet Building Blocks)をEDCIカップリングさせることで、表題化合物を調製した。HPLCにより精製し、シス及びトランス異性体を得た。
LC/MS:568.0[M+H]。
実施例59:N−({1−[4−(5−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:4−(5−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサノン
実施例58の工程Bから得た3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール中間体(0.2g,0.6mmol)/ピロリジン(Aldrich,0.45mL,5.4mmol)/メタノール(30mL)溶液を、室温にて2日間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc〜10%のMeOH/DCM)により精製し、0.08gのケタールを得、これをCH3CN(5mL)及び2NのHCl(5mL)に溶解させ、室温で一晩攪拌した。揮発物を蒸発させて除去し、生成物をHCl塩として得た。
LC/MS:236.0[M+H]。
工程B:N−({1−[4−(5−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fの一般的な還元的アミノ化手順に従い、4−(5−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサノン(前述の工程で調製したもの)から表題化合物を調製した。
シス/トランス(1:1)異性体LC/MS:521.3[M+H]。
実施例60:N−({1−[4−(4−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:[1−(4−シアノ−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル(2.66g,21.5mmol,PCT出願公開(2007),WO第2007013848号(Tremblay,Maxime)に記載の手順に従って調製)及びアゼチジン−3−イル−炭酸tert−ブチルエステル(Beta Pharma,3.70g,21.5mmol)とDCM(20mL)の溶液に、NaBH(OAc)3(Aldrich,6.84g,32.25mmol)を添加した。得られた混合物を室温で6時間にわたって撹拌し、飽和NaHCO3でクエンチした。カラムクロマトグラフィー(溶離液:80% EtOAc/ヘキサン〜純粋EtOAc)により後処理及び精製し、シス/トランス異性体混合物として生成物を得た。LC/MS:280.2[M+H]。
工程B:{1−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
上記中間体(1.68g,6mmol)/ヒドロキシルアミン(Aldrich,50%/H2O,1.75mL,24mmol)/エタノール(4mL)の混合物を、密閉した試験管内で、6時間にわたって86℃に加熱した。有機溶媒を蒸発させ除去した後、残留物を水に溶解させ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、蒸発させてシス/トランス異性体混合物を白色の固体として得た。
LC/MS:313.3[M+H]。
工程C:[1−(4−カルバミミドイル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
上記中間体(1.30g,4.16mmol)/10%のPd−C(0.1g)/HOAc(14mL)/酢酸無水物(0.6mL)の混合物を、Parr振とう器で379.2kPa(55psi)にて室温で一晩水素化させた。濾過し、蒸発させてシス/トランス異性体混合物をHOAc塩として得た。
LC/MS:270.2[M+H]。
工程D:{1−[4−(4−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
上記中間体(0.2mmol)/アセト酢酸エチル(Fluka,0.025mL,0.2mmol)/NaOH(0.018g,0.44mmol)/エターノル(6mL)の混合物を、密閉した試験管内で8時間にわたって80℃に加熱した。有機溶媒を蒸発させ除去した後、残留物を水に溶解させ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、蒸発させて乾燥させ、シス/トランス異性体混合物として生成物を得た。
LC/MS:363.3[M+H]。
工程E:N−({1−[4−(4−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例58の工程D及びEに記載の脱保護及びカップリング手順に従い、{1−[4−(4−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(前述の工程で調製したもの)より表題化合物を調製した。
TFA塩,シス/トランス(1:1)異性体混合物:LC/MS:492.3[M+H]。
実施例61:N−({1−[4−(4−オキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キナゾリン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:{1−[4−(4−オキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キナゾリン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エチル2−シクロヘキサノンカルボキシラート(Aldrich,0.1mL,0.6mmol)/中間体[1−(4−カルバミミドイル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例60の工程Cに記載のように調製,0.6mmol)/NaOH(0.53g,1.32mmol)/エターノル(16mL)を用いて、実施例60の工程Dに記載の手順に従い表題化合物を調製した。
LC/MS:403.3[M+H]。
工程B:N−({1−[4−(4−オキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キナゾリン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例58の工程D及びEに記載の一般的な脱保護及びカップリング手順に従い、{1−[4−(4−オキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キナゾリン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(前述の工程で調製したもの)より表題化合物を調製した。
TFA塩,シス/トランス異性体混合物(1:1):LC/MS:532.3[M+H]。
実施例62:N−({1−[4−(5−クロロ−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:5−クロロ−3−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−[1,2,4]チアジアゾール
5℃で、NH4Cl(0.29g,5.4mmol)の乾燥トルエン(2mL)懸濁液を撹拌し、Ar下で、トリメチルアルミニウムのトルエン(Aldrich,2M,2.5mL,5mmol)溶液をゆっくり加えた。添加後に、混合物を室温に加温し、ガスの発生が治まるまでの間2時間にわたって撹拌した。次いで中間体1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(0.50g,3mmol,PCT出願公開(2007),(Tremblay,Maxime)に記載の手順に従って調製))のトルエン(1mL)溶液を添加し、混合物を18時間にわたって80℃に加熱した。反応混合物をシリカゲル(1.5g)/CHCl3(5mL)スラリーにゆっくりと注ぎ込み、5分にわたって撹拌した。シリカゲルを濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を1/3容量に濃縮し、再度濾過した。濾液を蒸発させて乾燥させ、HCl塩として粗中間体を得、これをNaOH溶液(5N,3.48mL,17.4mmol)に溶解させ、0℃に冷却し、ペルクロロメチルメルカプタン(Aldrich,0.39mL,3.6mmol)溶液を添加した。混合物を室温で一晩激しく攪拌した。水相をカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/ヘキサン,1:6)により後処理及び精製し、生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.95〜3.97(4H,m),2.98〜3.03(1H,m),2.08〜2.14(2H,m),1.98〜2.04(2H,m),1.83〜1.88(2H,m),1.53〜1.70(2H,m)。
工程B:4−(5−クロロ−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキサノン
上記中間体ケタール(0.08g,0.3mmol)をCH3CN(6mL)に溶解させ、8NのHCl溶液(6mL)に加えた。得られた溶液を室温にて3時間にわたって撹拌し、NaOHによりpH約7へと注意深く中和し、濃縮した。水相をEtOAcにより抽出し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、蒸発させて乾燥させ、表題化合物をHCl塩として得た。
LC/MS:217.0[M+H]。
工程C:N−({1−[4−(5−クロロ−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載の一般的な還元的アミノ化手順に従って、4−(5−クロロ−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキサノン(前述の工程で調製したもの)から表題化合物を調製した。
シス/トランス異性体混合物。LC/MS:502.0[M+H]。
実施例63:N−({1−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−シクロヘキサノン
2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(1.05g,4mmol,文献:Quanrui Wang,Atef Amer,Susanne Mohr,Eveline Ertel,Johannes C.Jochims,Tetrahedron,1993,49(44),9973〜9986に従って調製)/CH3CN(20mL)及び2NのHCl(30mL)溶液を室温で2時間にわたって撹拌した。蒸発させて乾燥させ、中間体をHCl塩として得た。
LC/MS:220.0[M+H]。
工程B:N−({1−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例1の工程Fに記載されるような一般的な還元的アミノ化手順に従い、4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−シクロヘキサノン(前述の工程で調製したもの)から表題化合物を調製した。
シス/トランス(1:3)異性体LC/MS:505.3[M+H]。
実施例64:N−({1−[4−フルオロ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程A:N−({1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキサノン(300mg,1.36mmol)及びN−(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドHCl塩(460mg,1.36mmol)のDCM(5mL)溶液を10分にわたってTEA(1mL,7.12mmol)により処理し、室温で更に4時間にわたってNaBH(OAc)3(860mg,4.07mmol)で処理した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、反応をクエンチした。有機層を分離し、水性層をクロロホルム/IPA「カクテル」(約3:1,体積/体積)で3回抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、溶離液として酢酸エチル及び7NのNH3/MeOH(純粋な酢酸エチル〜5%の7NのNH3/MeOH/酢酸エチル)を使用してCombiFlash(登録商標)システムにより精製し、2種の表題化合物を白色の固体として得た:
シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(s,1H)、8.11(s,1H)、8.05(d,J=5.8Hz,1H)、7.78(d,J=6.5Hz,1H)、7.70(d,J=6.5Hz,1H)、7.57(t,J=6.8Hz,1H)、6.70(d,J=6.5Hz,1H)、4.51(m,1H)、4.20(d,J=3.2Hz,2H)、3.88(s,3H)、3.65(t,J=6.0Hz,2H)、2.92(t,J=5.8Hz,2H)、2.20(m,2H)、1.85(m,2H)、1.56(m,2H)、1.45(m,2H)。
シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(s,1H)、8.10(s,1H)、8.05(d,J=6.5Hz,1H)、7.80(d,J=6.4Hz,1H)、7.71(d,J=6.5Hz,1H)、7.62(d,J=6.5Hz,1H)、7.60(t,J=6.8Hz,1H)、7.37(d,J=6.2Hz,1H)、6.70(d,J=6.8Hz,1H)、4.55(m,1H)、4.20(d,J=3.5Hz,2H)、3.65(t,J=6.5Hz,2H)、3.08(t,J=6.5Hz,2H)、1.85〜1.50(m,8H)。
−78℃にて、N−({1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(300mg,0.60mmol)/DCM(5mL)溶液に、DAST(Aldrich,292μL,3.0mmol)を4時間にわたって滴加した。反応物をMeOHでクエンチし、室温に加温し、DCM及び水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液として酢酸エチル及び7NのNH3/MeOH(純粋な酢酸エチル〜5%の7NのNH3/MeOH/酢酸エチル)を使用してCombiFlash(登録商標)システムにより残留物を精製し、2種の表題化合物を白色の固体として得た。
64a:シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),8.15(s,1H),8.05(d,J=6.4Hz,1H),7.80(d,J=6.6Hz,1H),7.68(m,1H),7.65(d,J=6.4Hz,1H),7.55(t,J=7.1Hz,1H),7.28(d,J=6.5Hz 1H),6.72(d,J=6.8Hz,1H),4.51(m,1H),4.20(d,J=3.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.62(t,J=6.8Hz,2H),2.90(t,J=6.6Hz,2H),2.20〜2.01(m,2H),1.80(m,4H),1.55(d,J=6.0Hz,2H)。
64b:シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,2H),8.05(d,J=6.0Hz,1H),7.80(d,J=6.2Hz,1H),7.65(m,2H),7.24(d,J=6.5Hz,1H),6.72(d,J=6.6Hz,1H),4.55(m,1H),4.21(d,J=3.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.70(t,J=6.9Hz,2H),3.02(t,J=6.8Hz,2H),2.10(m,3H),1.75(m,3H),1.55(m,2H)。
実施例65:インビトロでの生物学的データ
本発明の化合物を、種々の代表的な生物試験にかけた。
これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。
THP−1細胞におけるMCP−1受容体結合アッセイ
ヒト単球細胞系統THP−1細胞をAmerican Type Culture Collection(Manassas,Va.,USA)から得た。37℃の加湿5% CO2雰囲気中で10%ウシ胎児血清を添加したRPMI−1640(RPMI:Roswell Park Memorial Institute Medium−細胞培養用増殖培地)でTHP−1細胞を増殖させた。細胞密度を0.5×106細胞数/mLの間に維持した。
未標識のMCP−1(R & D Systems(Minneapolis,Minn.))か又は試験化合物のいずれかが様々な濃度で存在する中で、96ウェルプレートで30℃において2時間にわたって、THP−1細胞を0.5nMの125Iで標識されたMCP−1(Perkin−Elmer Life Sciences,Inc.(Boston,Mass.))とともに培養した。次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、20μLのMicroscint 20をそれぞれのウェルに加えた。プレートをTopCount NXT,Microplate Scintillation & Luminescence Counter(Perkin−Elmer Life Sciences,Inc.(Boston,Mass.))で計数した。全ての値からブランク値(緩衝液のみの値)を減算し、薬剤処理値を分散媒処理値と比較した。1μMの冷却MCP−1を非特異性結合に使用した。
表1は、本発明の試験化合物のために得られた、CCR2へのMCP−1の結合の阻害に関するIC50値を列挙する。特定の化合物についてIC50値が得られなかった場合、阻害率は25μMの試験濃度において提供される。
実施例66:動物
C57BL/6マウスに注入した標的129Sv/Evbrd胚幹細胞クローンを使用して、マウスCCR2ノックアウト/ヒトCCR2ノックインマウスを作成した。hCCR2転写産物の発現を、ホモ接合hCCR2ノックインマウスからの脾臓及び血液の全RNA上で行われた定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応により確認した。トランスジェニックマウスを、12時間の明/12時間の暗のサイクルを維持する特定病原フリーの温度制御された施設内に収容した。マウスは、水及び食物に対する自由なアクセスを有した。実験手順は、動物愛護に関する制度基準に従って実行され、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認された。
実施例67:マウスのインビボでの細胞遊走アッセイ
動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを経口投与する(3,10及び30mg/kg bid)。動物に麻酔及び開腹手術を行う。小腸の遠位ループ(長さ5cm)を湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移す。合成ヒトMCP−1(1mg/100ml無菌PBS)又はPBS単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。24時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って切り開きし、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を100% EtOH中で短時間固定した後、Hanker−Yates試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。10mpk、P.O.bidにおいて、ビヒクル処置動物と比較して細胞遊走阻害率が10%に達した場合、この化合物は有効であると見なされる。
実施例68:マウスにおけるチオグリコレート誘発による腹膜炎
動物にはビヒクル又はCCR2アンタゴニストを経口投与する(3,10,30及び100mg/kg bid)。1時間後、動物に無菌チオグリコレート(25mL/kg、ip、Sigma)を腹腔内注射して腹膜炎を誘発させる。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置する。72時間の時点で、腹膜腔を10mLの無菌生理食塩水で洗浄する。顕微鏡を使用して腹膜洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。CCR2アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎の阻害率を計算する。
実施例69:MCP−1誘発によるマウス気道への単球のリクルートメント
動物を、ビヒクル又はCCR2アンタゴニスト(3、10、及び30mg/kg bid)で経口処置する。1時間後、動物に無菌生理食塩中の4μgのMCP−1を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置する。48時間後、マウスを麻酔溶液(Sleepaway−ペントバルビタールナトリウム)の腹腔内注射により安楽死させる。3mMのEDTAを含有する1.4mlの氷冷PBSを使用して、全気管支肺胞洗浄(BAL)を行う。顕微鏡を使用してBAL洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数(単球/マクロファージ及びリンパ球を含む)の変化を比較することにより、阻害率を計算する。阻害率が30%に達した場合、化合物は有効と見なされる。
実施例70:マウスにおける高脂肪飼料により誘発された肥満及びインスリン抵抗性
脂質からおよそ60%のカロリーを引き出す高脂肪飼料(D−12492、Research Diets Inc.)により、7週齢の動物に10〜24週間にわたって肥満を誘発させる。7週齢前に、動物には5%のカロリーが脂肪として提供される標準的なペレット試料を与える。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダム化した。肥満動物を、ビヒクル又はCCR2アンタゴニストで経口処置する(3,10,及び30mg/kg bid)。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターした。体質量(Body mass)をNMR分析装置(Burker MiniSpec)により測定した。3時間断食させた動物にインスリン負荷試験を行う。組み換えヒトインスリン(1.5U/kg)の腹腔内ボーラス注射後、Glucometerを使用して、血中ブドウ糖濃度を、注射の前及び注射から15、30、45、60、90及び120分後に測定する。一晩(17時間)断食させた後にブドウ糖負荷試験を行う。水に溶解したブドウ糖(1g/kg)の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から15、30、60、90、120分後に測定する。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムにより監視した。ビヒクル又はCCR2アンタゴニストによる40日間の処置後、動物をCO2により窒息死させる。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算する。
実施例71:アレルギー性喘息のマウスモデル
0日目及び5日目に、100μLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の1mgのImject(登録商標)に吸収させた10μgの鶏卵アルブミン(OVA)を腹腔内注射することにより、動物を感作する。対照動物にはPBSを腹腔内投与した。12、16及び20日目に、超音波ネブライザーによる0.5% OVAエアロゾルの10分間の吸入によりOVA免疫化動物を曝露した。対照動物を同様にPBSにより曝露した。OVA感作動物に、ビヒクル(0.5% Methocel)又はCCR2アンタゴニストを9〜20日目に1日2回、21日目に1日1回(すなわち屠殺の2時間前)に、3、10、30mg/kgで経口的に与える。デキサメタゾン(5mg/kg)及びモンテルカスト(1mg/kg)を1日1回経口的に与える。21日目、CCR2化合物の最終投与から2時間後、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Buxco全身プレチスモグラフを使用して測定する。21日目に、動物を屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し(1mL)、全細胞を計数する。Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処理マウスをビヒクル処理マウスと比較することにより、全BAL白血球カウント(及び好酸球カウント)の阻害率を計算する。阻害率が30%に達した場合、化合物は有効と見なされる。
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の「特許請求の範囲」及びそれらの等価物の範囲内に含まれるすべての通常の変形、改作及び/又は修正を包含することが理解されるであろう。