KR20120061060A - Ｃｃｒ2의 4-아제티디닐-1-헤테로아릴-사이클로헥산 길항제 - Google Patents

Ｃｃｒ2의 4-아제티디닐-1-헤테로아릴-사이클로헥산 길항제 Download PDF

Info

Publication number
KR20120061060A
KR20120061060A KR1020117026815A KR20117026815A KR20120061060A KR 20120061060 A KR20120061060 A KR 20120061060A KR 1020117026815 A KR1020117026815 A KR 1020117026815A KR 20117026815 A KR20117026815 A KR 20117026815A KR 20120061060 A KR20120061060 A KR 20120061060A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
pyridin
optionally substituted
substituted
Prior art date
Application number
KR1020117026815A
Other languages
English (en)
Inventor
쑤큉 장
헤더 래이 후프나젤
차오종 카이
제임스 랜터
토마스 피. 마르코탠
지후아 수이
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20120061060A publication Critical patent/KR20120061060A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00271
.
상기 식에서, X, R1, R2, R3 및 R4는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한, II형 당뇨병, 비만 및 천식인 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한, 치료적 유효량의, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 투여에 의해 포유동물에서 CCR2 활성을 억제시키는 방법을 포함한다.

Description

ＣＣＲ2의 4-아제티디닐-1-헤테로아릴-사이클로헥산 길항제{4-AZETIDINYL-1-HETEROARYL-CYCLOHEXANE ANTAGONISTS OF CCR2}
본 발명은 주화성 사이토카인 수용체 2 (CCR2)에 대한 길항제인 치환된 다이피페리딘 화합물, 그의 약제학적 조성물, 및 사용 방법에 관한 것이다. 특히, CCR2 길항제는 CCR2 매개 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선에 유용한 치환된 피페리딜 아크릴아미드 화합물이다.
CCR2는 모두 공지된 케모카인 수용체인 GPCR 수용체 패밀리의 구성원이고, 단핵구 및 기억 T-림프구에 의해 발현된다. CCR2 신호화 캐스캐이드는 포스포리파아제 (PLCβ2), 단백질 키나아제 (PKC), 및 지질 키나아제 (PI-3 키나아제)의 활성화를 수반한다.
주화성 사이토카인 (즉, 케모카인)은 상대적으로 작은 단백질 (8-10 kD)이며, 세포의 이동을 자극한다. 케모카인 패밀리는 제 1 및 제 2의 고도로 보존된 시스테인 간의 아미노산 잔기의 수를 바탕으로 4개의 서브패밀리로 구분된다.
단핵구 주화성 단백질-1 (MCP-1)은 CC 케모카인 서브패밀리 (여기서, CC는 인접한 제 1 및 제 2 시스테인을 갖는 서브패밀리를 나타냄)의 구성원이고, 세포 표면 케모카인 수용체 2 (CCR2)에 결합된다. MCP-1은 강력한 주화성 인자로서, CCR2에 결합한 후 염증 부위로의 단핵구 및 림프구 이동 (즉, 주화성)을 매개한다. MCP-1은 또한 심장근 세포, 혈관 내피 세포, 섬유아세포, 연골 세포, 평활근 세포, 메산쥼 (mesangial) 세포, 폐포 세포, T-림프구, 대식 세포 등에 의해 발현된다.
단핵구가 염증 조직에 들어가고 대식 세포로 분화한 후, 단핵구 분화는 종양 괴사 인자-α (TNF-α), 인터루킨-1 (IL-1), IL-8 (CXC 케모카인 서브패밀리의 구성원, 여기서 CXC는 제 1 및 제 2 시스테인 간의 하나의 아미노산 잔기를 나타냄), IL-12, 아라키돈산 대사물 (예를 들어, PGE2 및 LTB4), 산소 유도 유리 라디칼, 매트릭스 메탈로프로테이나아제, 및 보체 성분을 포함한, 여러 전염증성 조절제의 제 2 공급원을 제공한다.
만성 염증성 질환의 동물 모델 연구에 의해, 길항제에 의한 MCP-1과 CCR2 사이의 결합의 억제가 염증 반응을 저해하는 것으로 입증되었다. MCP-1 및 CCR2 간의 상호작용은 염증성 질환 병태에서 나타났으며 (문헌 [Rollins B J, Monocyte chemoattractant protein 1: a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease, Mol. Med. Today, 1996, 2:198]; 및 [Dawson J, et al., Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expert Opin. Ther. Targets, 2003 Feb. 7 (1):35-48]), 이러한 염증성 질환 병태는 예를 들어, 건선, 포도막염, 죽상 동맥 경화증, 류마티스 관절염 (RA), 다발성 경화증, 크론병, 신장염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 신부전, II형 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 결핵, 사코이드증, 침습성 스타필로콕시아 (invasive staphylococcia), 백내장 수술 후의 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알러지성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 경부, 결장, 폐, 전립선, 및 위의 암종이 있다.
단핵구 이동은 관절염, 천식, 및 포도막염의 발생을 억제시키는 것으로 나타난 MCP-1 길항제 (MCP-1의 항체 또는 가용성, 불활성 단편)에 의해 억제된다. MCP-1 및 CCR2 녹아웃 (KO) 마우스는 염증 병변으로의 단핵구 침윤이 유의하게 감소됨을 나타내었다. 또한, 그러한 KO 마우스는 실험적 알러지성 뇌척수염 (EAE, 인간 MS 모델), 바퀴벌레 알러지원 유도 천식, 죽상 동맥 경화증, 및 포도막염의 발생에 대하여 내성을 나타낸다. 류마티스 관절염 및 크론병 환자는 MCP-1 발현 및 침윤성 대식 세포수의 감소와 상호연관된 용량 레벨에서 TNF-α 길항제 (예를 들어, 모노클로날 항체 및 가용성 수용체)를 사용한 치료 동안에 향상되었다.
MCP-1은 대부분의 먼지 진드기 알러지 환자의 코 점막에서 발견되었던, 계절성 및 만성 알러지성 비염의 병태에서 나타났다. MCP-1은 또한, 시험관 내에서 호염기구로부터의 히스타민 방출을 유도하는 것으로 발견되었다. 알러지성 병상 동안에, 알러지원 및 히스타민 둘 다 알러지성 비염을 가진 사람의 코 점막에서 MCP-1 및 다른 케모카인의 발현을 유도하는 (즉, 상향조절하는) 것으로 나타났으며, 이는 그러한 환자에서의 양성 피드백 루프의 존재를 제시한다.
염증 부위로의 MCP-1 유도 단핵구 및 림프구 이동으로 인한 CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 위해 소분자 CCR2 길항제가 필요하다.
본 명세서에 언급된 모든 문서는 참조로 포함된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 용매화물, 수화물, 토토머 (tautomer), 프로드럭 (prodrug) 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 F, NH2 또는 H이고;
R1은
Figure pct00002
피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리딘-2-오닐, 인돌릴, 피라지닐, 3-H-티아졸-2-오닐, 피리미딜, 벤조옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티오페닐, 푸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴 또는 [1,3,4]티아다이아졸릴이며; 여기서, 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티오페닐 또는 티아졸릴은 OC(1-4)알킬, OC(3-6)사이클로알킬, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3, N(C(1-4)알킬)2, C(1-4)알킬OH, Si(CH3)3,
Figure pct00003
, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, 피롤리디닐, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)알킬, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHC(1-4)알킬, NHCO2H, NHCO2C(1-4)알킬, NHCOC(1-4)알킬, NHCONH2, NHCONHC(1-4)알킬 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리딜은 하나의 OCH3 기 및 하나의 CH3으로 치환될 수 있으며; 상기 피리미딜은 임의의 탄소 원자상에서 하나의 N(C(1-4)알킬)2 기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리미디닐은 임의의 2개의 탄소 원자상에서 OH, OCH3 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환되고; 상기 티아졸릴은 CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)알킬 또는 OH로 치환되거나; 또는 상기 티아졸릴은 2개의 인접한 탄소 원자상에서 임의로 치환되어, 융합된 2환계 벤조티아졸-2-일을 형성하고, 상기 벤조티아졸-2-일은 Br 또는 OCH3으로 임의로 치환되며; 상기 피리딘-2-오닐은 CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 상기 피리딘-2-오닐은 2개의 메틸 기로 치환되며; 상기 [1,2,4]옥사다이아졸릴은 임의의 탄소 원자상에서 OH, CCl3 또는 피롤리디닐로 임의로 치환되고;
R2는 C(1-4)알킬, NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(C(1-4)알킬)2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, C(3-6)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OCF3, OCF2H, CF2H 또는 OC(1-4)알킬이며;
R3은 H, F, Cl, CF3 또는 OC(1-4)알킬이거나; 대안적으로, R2 및 R3은 이들이 부착된 페닐과 함께 벤조[1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로-벤조푸라닐 또는 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐 기를 형성할 수 있으며;
R4는 H, OC(1-4)알킬 또는 F이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 식에서, X, R1, R2, R3 및 R4 는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시형태는 화학식 Ia의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00005
상기 식에서, X, R1, R2, R3 및 R4 는 화학식 I에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 실시형태는
X가 F 또는 H이고;
R1이
Figure pct00006
피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리딘-2-오닐, 인돌릴, 피라지닐, 3-H-티아졸-2-오닐, 피리미딜, 메틸 치환된 이미다졸릴, Br로 임의로 치환된, 메틸 치환된 피라졸릴, Br로 임의로 치환된 티오페닐, 벤조옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴 또는 [1,3,4]티아다이아졸릴이며; 여기서, 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드 또는 티아졸릴이 OC(1-4)알킬, OC(3-6)사이클로알킬, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3, N(C(1-4)알킬)2, C(1-4)알킬OH, Si(CH3)3,
Figure pct00007
, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, 피롤리디닐, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)알킬, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CH3, NHC(O)CF3, NHC(1-4)알킬 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리딜이 하나의 OCH3 기 및 하나의 CH3으로 치환될 수 있고; 상기 피리미딜이 임의의 탄소 원자상에서 하나의 N(C(1-4)알킬)2 기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리미디닐이 임의의 2개의 탄소 원자상에서 하나의 OH 기 및 하나의 CH3으로 치환되며; 상기 티아졸릴이 CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)알킬 또는 OH로 치환되거나; 또는 상기 티아졸릴이 2개의 인접한 탄소 원자상에서 임의로 치환되어, 융합된 2환계 벤조티아졸-2-일을 형성하고, 상기 벤조티아졸-2-일이 Br 또는 OCH3으로 임의로 치환되며; 상기 피리딘-2-오닐이 CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 상기 피리딘-2-오닐이 2개의 메틸 기로 치환되며; 상기 [1,2,4]옥사다이아졸릴이 임의의 탄소 원자상에서 OH, CCl3 또는 피롤리디닐로 임의로 치환되고;
R2가 C(1-4)알킬, NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(C(1-4)알킬)2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, 피롤리디닐, OCF3, OCF2H, CF2H 또는 OC(1-4)알킬이고;
R3이 H, F, Cl, CF3 또는 OC(1-4)알킬이거나; 대안적으로, R2 및 R3은 이들이 부착된 페닐과 함께 벤조[1,3]다이옥솔릴 기를 형성할 수 있으며;
R4가 H, OCH3 또는 F인 화학식 I 및/또는 화학식 Ia의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 다른 실시형태는
X가 F 또는 H이고;
R1이
Figure pct00008
인돌릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리딘-2-오닐, 피리미딜, 피라지닐, 메틸 치환된 이미다졸릴, Br로 임의로 치환된, 메틸 치환된 피라졸릴, Br로 임의로 치환된 티오페닐, 벤조옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, 아이소티아졸릴 또는 [1,3,4]티아다이아졸릴이며; 여기서, 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드 또는 티아졸릴이 OH, OC(1-4)알킬, NHC(O)CH3, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHC(1-4)알킬, OC(3-6)사이클로알킬, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, C(1-4)알킬OH, Si(CH3)3,
Figure pct00009
, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, 피롤리디닐, NH2, NHCN 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리딜이 하나의 OCH3 기 및 하나의 CH3으로 치환될 수 있고; 상기 피리미딜이 임의의 탄소 원자상에서 하나의 N(C(1-4)알킬)2 기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리미디닐이 임의의 2개의 탄소 원자상에서 하나의 OH 기 및 하나의 CH3으로 치환되고; 상기 피리딘-2-오닐이 CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 상기 피리딘-2-오닐이 2개의 메틸 기로 치환되며; 상기 티아졸릴이 CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)알킬 또는 OH로 치환되거나; 또는 상기 티아졸릴이 2개의 인접한 탄소 원자상에서 임의로 치환되어, 융합된 2환계 벤조티아졸-2-일을 형성하고, 여기서 상기 벤조티아졸-2-일이 Br 또는 OCH3으로 임의로 치환되며; 상기 [1,2,4]옥사다이아졸릴이 임의의 탄소 원자상에서 OH, CCl3 또는 피롤리디닐로 임의로 치환되고;
R2가 NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(CH3)2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, 피롤리디닐 또는 OCH3이고;
R3이 H, F, Cl, CF3 또는 OCH3이거나; 대안적으로, R2 및 R3은 이들이 부착된 페닐과 함께 벤조[1,3]다이옥솔릴 기를 형성할 수 있으며;
R4가 H 또는 F인 화학식 I 및/또는 화학식 Ia의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 다른 실시형태는
X가 F 또는 H이고;
R1이
인돌릴, 피리미딜, 피리딘-2-오닐, 피라지닐, 티아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴 또는 피리딜이며, 여기서, 상기 피리딜이 임의의 탄소 원자상에서 OH, OC(1-4)알킬, NHC(O)CH3, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NH2, NHC(1-4)알킬, N(CH3)2, NHCN, SO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리딜이 임의의 2개의 탄소 원자상에서 하나의 OH 기 및 하나의 CH3으로 임의로 치환되고; 상기 피리미디닐이 임의의 탄소 원자상에서 하나의 N(CH3)2 기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리미디닐이 임의의 2개의 탄소 원자상에서 하나의 OH 기 및 하나의 CH3으로 치환되며; 상기 피리딘-2-오닐이 CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 상기 피리딘-2-오닐이 2개의 메틸 기로 치환되고; 상기 티아졸릴이 CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)알킬 또는 OH로 치환되며; 상기 [1,2,4]옥사다이아졸릴이 임의의 탄소 원자상에서 OH, CCl3 또는 피롤리디닐로 임의로 치환되고;
R2가 CF3, CN, F 또는 Cl이며;
R3이 H, Cl, CF3 또는 F이고;
R4가 H 또는 F인 화학식 I 및/또는 화학식 Ia의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 다른 실시형태는
X가 F 또는 H이고;
R1이
Figure pct00011
인돌릴, 피리미딜, 피리딘-2-오닐, 메틸 피리딘-2-오닐, 피라지닐, 티아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴 또는 피리딜이며, 여기서, 상기 피리딜이 임의의 탄소 원자상에서 OH, OCH3, NHC(O)CH3, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCN, SO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리딜이 임의의 2개의 탄소 원자상에서 하나의 OH 기 및 하나의 CH3으로 임의로 치환되고; 상기 피리미디닐이 임의의 탄소 원자상에서 하나의 N(CH3)2 기로 치환되며; 상기 피리딘-2-오닐이 CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 N 치환되거나, 또는 상기 피리딘-2-오닐이 2개의 메틸 기로 치환되고; 상기 티아졸릴이 CO2H, CONH2, NHCO2CH3 또는 OH로 치환되며; 상기 [1,2,4]옥사다이아졸릴이 임의의 탄소 원자상에서 OH, CCl3 또는 피롤리디닐로 임의로 치환되고;
R2가 CF3이며;
R3이 H 또는 F이고;
R4가 H인 화학식 I 및/또는 화학식 Ia의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 다른 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
본 발명의 또 다른 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
본 발명의 다른 실시형태는 하기의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00030
본 발명의 또 다른 실시형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
본 발명의 다른 실시형태는 하기 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00045
본 발명의 다른 실시형태는 화학식 I 및/또는 Ia의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 다른 실시형태는 본 명세서의 실시예 부분에 열거된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I 및/또는 Ia의 화합물, 또는 그의 형태, 조성물 또는 약제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, CCR2 매개 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 일 실시형태에서, CCR2 매개 증후군, 장애 또는 질환은 염증성 증후군, 장애 또는 질환이다.
본 발명은 또한, 치료적 유효량의 화학식 I 및/또는 Ia의 화합물, 또는 그의 형태, 조성물 또는 약제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선시키는 방법을 제공하며, 여기서, 증후군, 장애 또는 질환은 상승된 MCP-1 발현 또는 MCP-1 과발현과 관련되거나, 또는 상승된 MCP-1 발현 또는 MCP-1 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환을 수반하는 염증 병상이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I 및/또는 Ia의 화합물, 또는 그의 형태, 조성물 또는 약제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 증후군, 장애 또는 질환은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 신장염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 신부전, II형 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 비만, 체중 장애, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 결핵, 만성 폐쇄성 폐질환, 사코이드증, 침습성 스타필로콕시아, 백내장 수술 후의 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 천식, 알러지성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근 경색증, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 경부, 결장, 폐, 전립선, 또는 위의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 증후군, 장애 또는 질환은 안과 질환, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환, 알러지성 비염, 천식, 알러지성 천식 및 치주 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 유효량의 적어도 하나의 화학식 I 및/또는 Ia의 화합물을 투여함으로써 포유동물에서 CCR2 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 실시예 1 내지 실시예 64 중 임의의 실시예의 방법에 의해 제조된 생성물에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 실시예 1 내지 64 중 임의의 것의 보다 극성이 작은 이성질체인 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 화합물은 실시예 1의 보다 극성이 작은 이성질체이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물을 환원제의 존재 하에서 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 V]
Figure pct00046
[화학식 VI]
Figure pct00047
다른 실시형태에서, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된 생성물에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XIII의 화합물을 HOBt/EDCI 또는 Et3N의 존재 하에서 화학식 XII의 화합물과 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 XIII]
Figure pct00048
[화학식 XII]
Figure pct00049
상기 식에서, Ra는 OH 또는 Cl이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된 생성물에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 천식 또는 비만으로부터 선택되는 장애의 치료에서 이용하기 위하여 CCR2의 길항제를 동정하기 위한 hCCR2 녹-인 (knock-in) 마우스의 용도에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 실시예 67, 70 또는 71 중 임의의 실시예에 기재된 바와 같이 CCR2의 길항제를 동정하기 위한 hCCR2 녹-인 마우스의 용도에 관한 것이다.
정의
용어 "알킬"은 달리 나타내지 않으면 최대 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 최대 6개의 탄소 원자의 선형 및 분지쇄 라디칼 둘 모두를 말하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "C(a-b)"(여기서, a 및 b는 탄소 원자의 지정된 수를 말하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼 또는 알킬이 a 내지 b개의 탄소 원자를 포함하는 접두사 어근으로 나타나는 라디칼의 알킬 부분을 말한다. 예를 들어, C(1-4)는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 단일 고리 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 또는 부분 불포화 단환식 또는 이환식 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 라디칼에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 추가의 예에는 C(3-8)사이클로알킬, C(5-8)사이클로알킬, C(3-12)사이클로알킬, C(3-20)사이클로알킬, 데카하이드로나프탈레닐, 및 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인데닐이 포함된다.
용어 "옥소"는 작용기
Figure pct00050
를 말한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 1 내지 3개의 고리 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된 포화 또는 부분 불포화 단환식 사이클로알킬 고리 라디칼을 말한다. 상기 헤테로원자는 임의의 허용된 산화 상태로 존재할 수 있다. 라디칼은 탄소 또는 질소 원자로부터 수소를 제거함에 의해 유도될 수 있다. 전형적인 헤테로사이클릴 라디칼은 2H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-다이옥솔라닐, 2-이미다졸리닐 (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸릴로도 불림), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라졸릴, 피페리디닐, 1,4-다이옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-다이티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 헥사하이드로-1,4-다이아제피닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로 방향족" 또는 "헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원 단환식 또는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 말하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의의 허용가능한 산화 상태로 존재할 수 있다. 예에는, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴 및 티에닐이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로원자"는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 말하고, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의의 허용된 산화 상태로 존재할 수 있다.
약제에서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비-독성의 "약제학적으로 허용가능한 염"을 말한다. FDA가 승인한 약제학적으로 허용가능한 염 형태 (문헌[International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), p1] 참조)는 약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다.
본 명세서를 통해, 화합물은 분취용 박층 크로마토그래피, 또는 고압 또는 저압 액체 크로마토그래피도 사용될 수 있지만, 통상 실리카 겔 컬럼에 의해 분리되는 것으로 기재되어 있다. 일반적으로, 화합물을 실리카 겔형 분리 매체를 통해 용리하는 경우, 최소 극성을 갖는 화합물이 보다 극성이 큰 화합물보다 먼저 용리되는 것으로 인정된다. 따라서, 용어 "보다 극성이 작은 이성질체"는 실리카 겔형 분리 매체로부터 먼저 용리되는 이성질체를 말한다.
약어
하기의 약어가 본 명세서에서 그리고 본 출원서에 사용될 수 있다.
BOC 또는 Boc tert-부틸옥시카보닐
Bu 부틸
DAST 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드
DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC 다이사이클로헥실카보다이이미드
DCM 다이클로로메탄
DMF 다이메틸포름아미드
EDCI 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
HOBt 하이드록시벤조트라이아졸
IPA 아이소프로필 알코올
Me 메틸
Ms 메실레이트
OAc 아세테이트
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
PPh3 트라이페닐포스핀
iPr 아이소프로필
PyBrop 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TEA 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
Ts 토실레이트
약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염에는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트라이에티오다이드가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 유기 또는 무기 산에는 또한, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염에는, 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올 (또한, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "트리스 (TRIS)"로서 알려져 있음), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, LiOMe, L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨(수성), 프로카인, 퀴닌, 나트륨, 탄산나트륨, 나트륨-2-에틸헥사노에이트(SEH), 수산화나트륨, 트라이에탄올아민 또는 아연이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
사용 방법
본 발명은 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 형태, 조성물 또는 약제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, CCR2 매개 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선시키는 방법에 관한 것이다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물이 유용한 CCR2 매개 증후군, 장애 또는 질환의 예에는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 신장염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 신부전, I형 당뇨병, II형 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 과체중, 비만, 비만 관련 인슐린 내성, 결핵, 만성 폐쇄성 폐질환, 사코이드증, 침습성 스타필로콕시아, 백내장 수술 후의 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 천식, 알러지성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 경부, 결장, 폐, 전립선, 또는 위의 암종이 포함된다.
본 발명의 방법과 관련해서 용어 "투여하는"은, 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 형태, 조성물 또는 약제를 사용함으로써, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 증후군, 장애 또는 질환을 치료적으로 또는 예방적으로, 예방, 치료 또는 개선시키는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 유효량의 상기 화합물, 화합물 형태, 조성물 또는 약제를 치료 과정에서 다른 시간에 또는 배합 형태로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 모두 공지된 치료상 처치 요법을 포함하는 것으로 이해할 수 있다.
용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔던 동물, 전형적으로 포유동물, 전형적으로 인간일 수 있는 환자를 말한다. 본 발명의 한 측면에서, 대상은 상승된 MCP-1 발현 또는 MCP-1 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환이 발생할 위험에 있거나 (발생하기 쉽거나), 상승된 MCP-1 발현 또는 MCP-1 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환을 수반하는 염증 병상을 갖는 환자이다.
용어 "치료적 유효량"이란 연구원, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 증후군, 장애 또는 질환의 징후를 예방, 치료 또는 개선시키는 것을 포함하는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
용어 "포도막염"은 일반적으로 눈과 관련된 임의의 염증성 질환을 말한다. 포도막염은 염증이 존재하는 눈의 부분을 기준으로 임상적으로 구별되는 하위유형으로 구분될 수 있다 (%는 이들 범주에 맞춰지는 것으로 알려진 환자에 상응함): 전방부 (51%), 중간부 (13%), 후방부 (20%), 또는 범포도막염 (16%), 질환의 경과에 따라, 급성 (16%), 재발성 (26%), 또는 만성 (58%). 전부 포도막염의 경우 (19%)는 결국, 한쪽 눈멈 (9%), 양쪽 눈멈 (2%), 또는 한쪽 또는 양쪽 시력 장애 (8%)와 같이, 적극적인 치료에도 불구하고 회복불가능한 시력 손상을 발생시킨다. 포도막염의 대부분의 경우는 특발성 질환이지만, 알려진 원인은 감염 (예를 들어, 톡소플라스마증, 사이토메갈로바이러스 등) 또는 전신 염증성 및/또는 자가 면역 장애 (예를 들어, 소아 RA, HLA-B27 관련 척추관절병증, 사코이드증 등)의 구성분으로서의 발현이 포함된다. (HLA-B27: 인간 백혈구 항원 B*27-은 6번 염색체 상의 주요 조직 적합성 복합체 (MHC) 내의 B 유전자 좌에 의해 인코딩되는 부류 I 표면 항원이며, 미생물 항원을 T 세포에 제시한다. HLA-B27은 혈청 반응 음성 척추관절병증으로 불리우는 자가 면역 질환의 특정 세트와 크게 관련되어 있다).
CCR2 억제제로서 적용되는 경우, 본 발명의 화합물은 단일 또는 분리된 일일 용량으로서, 약 0.5㎎ 내지 약 10g, 바람직하게는 약 0.5㎎ 내지 약 5g의 용량 범위 내의 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 투여되는 용량은 투여 경로, 수용자의 건강, 체중 및 연령, 치료 빈도, 및 병용 및 무관한 치료의 여부와 같은 인자들에 의해 영향을 받을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 원하는 효과에 따라 변할 것임이 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여될 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도 및 병상의 진행 정도에 따라 변할 것이다. 또한, 대상 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 의해, 용량을 적절한 치료 레벨로 조정하는 것이 필요하게 될 것이다. 따라서, 상기 용량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 용량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 I 및/또는 Ia의 화합물은 임의의 공지의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 임의의 적절한 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제 및 등장제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 또한 제형의 성분일 수 있는 예시적인 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.
화학식 I 및/또는 Ia의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 사차 암모늄염을 포함한다. 그러한 산부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트 및 타르트레이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 다이사이클로헥실아미노 염과 같은 유기 염기와의 염 및 아르기닌과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 예를 들어, 알킬 할라이드로 사차화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그들의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강 (buccal) 또는 안구 경로에 의한 투여가 포함된다. 대안적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어, 수용성 염, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로오스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 포함한다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체를 본 발명의 임의의 화합물과 함께 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
다형체 및 용매화물
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정질 형태를 가질 수 있으며, 이들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물은 예를 들어, 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합과 관련된다. 경우에 따라서는, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 경우, 분리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 모두를 포함하고자 한다. 적절한 용매화물의 비한정적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 다형체 및 용매화물을 그의 범주 내에 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은, 본 발명의 화합물 또는 그의 다형체 또는 용매화물을 사용하여 본 명세서에 기술된 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 수단을 포함할 것이고, 이는 구체적으로 개시되지 않지만 본 발명의 범주 내에 명확하게 포함될 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 특히 CCR2 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 실시예에 기재된 화합물에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 상승된 또는 부적절한 CCR2 활성과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 실시예에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 생체 내에서, 요구되는 화합물로 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 명확히 개시된 화합물을 이용하거나 또는 명확히 개시되지 않았으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 이용하는, 기술된 다양한 질병의 치료를 포함할 것이다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", Ed. H.Bundgaard, Elsevier,1985]에 개시된다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 키랄 중심을 가지는 경우, 이에 따라서 그들은 에난티오머로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 가지는 경우, 그들은 게다가 다이어스테레오머로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체 이성질체의 혼합물을 형성하는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조되거나, 개별 에난티오머는 에난티오특이적 합성 (enantiospecific synthesis) 또는 분할 (resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 생성과, 이어서 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의한 다이어스테레오머 쌍의 생성에 의해 그들의 구성성분 에난티오머로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 다이어스테레오머 에스테르 또는 아미드의 생성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 중에, 임의의 관심 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌 [T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]과 같은 문헌에서 찾을 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
일반적인 반응식
본 발명의 대표적인 화합물은 하기에 기재된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식은 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 의미되지 않는다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 요약된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00051
반응식 1은 화학식 I의 화합물을 생성하는 합성 루트를 예시한다. 시판용 아제티딘 (II)을 커플링 시약, 예컨대 EDCI/HOBt, PyBrop,또는 DCC의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 THF, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 중에서 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 산 (III) (여기서, (III)은 염화벤조일 대신에 시판용
Figure pct00052
로 치환하여, 문헌[Ingersoll, A. W. et. al., Organic Syntheses 1932, XII, 40-2]에 기재된 절차에 따라 제조됨)과 반응시켜, 대응하는 아미드 (IV)를 얻는다.
아미드 (IV)를 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에테르, THF, 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 산, 예컨대 1N HCl, 1N H2SO4 또는 트라이플루오로아세트산으로 처리하여, 아민 (V)을 얻는다.
아민 (V)을 환원제, 예컨대 NaBH4, NaBH(CN)3 또는 NaBH(OAc)3의 존재 하에 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이에틸프로필아민 또는 N-메틸모르폴린 중에서 분자체를 사용하거나 또는 사용하지 않고서, 유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄 또는 THF 중에서 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 적절히 치환된 케톤 (VI)과 반응시켜, 대응하는 아제티딘 (I)을 얻는다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 요약된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00053
시판용 아제티딘 (VII)을 환원제, 예컨대 NaBH4, NaBH(CN)3 또는 NaBH(OAc)3의 존재 하에 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이에틸프로필아민 또는 N-메틸모르폴린 중에서 분자체를 사용하거나 또는 사용하지 않고서, 유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄 또는 THF 중에서 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 적절히 치환된 케톤 (VI)과 반응시켜, 대응하는 아제티딘 (VIII)을 얻는다.
아제티딘 (VIII)을 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에테르, THF, 다이옥산 또는 다이클로로메탄 중에서 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 1N HCl, 1N H2SO4 또는 트라이플루오로아세트산으로 처리하여, 대응하는 아민 (IX)을 얻는다.
아민 (IX)을 커플링 시약, 예컨대 EDCI/HOBt, PyBrop 또는 DCC의 존재 하에 유기 용매, 예컨대 THF, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 중에서 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 산 (X)과 반응시켜, 대응하는 아제티딘 (XI)을 얻는다.
아제티딘 (XI)을 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에테르, THF 또는 다이옥산 중에서 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 1N HCl, H2SO4 또는 트라이플루오로아세트산으로 처리하여, 대응하는 아민 (XII)을 얻는다.
아민 (XII)을 산 (XIII)과 반응시킨다. Ra가 OH인 경우, 반응을 커플링 시약, 예컨대 EDCI/HOBt, PyBrop 또는 DCC의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 THF, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 중에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행한다. Ra가 Cl인 경우, 반응을 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이에틸프로필아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 THF, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 중에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행하여, 대응하는 아제티딘 (I)을 얻는다.
화학식 I의 화합물은 케톤 (VI)으로부터 유도될 수 있다. (VI)의 제법은 반응식 3에 요약되어 있다.
반응식 3
Figure pct00054
시판용 아릴 할라이드 또는 아릴 알칸 R1Z (여기서, R1은 화학식 I에 정의한 바와 같음)를 유기금속 물질 (organometalic agent), 예컨대 n-BuLi, i-PrMgBr 또는 i-PrMgCl의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 에테르, THF 또는 다이옥산 중에서, 약 -78℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서 시판용 케톤 (XIV)과 반응시켜, 대응하는 케탈 (XV)을 얻는다.
케탈 (XV)을 유기 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴 또는 THF 중에서 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 산, 예컨대 1N HCl 또는 1N H2SO4로 처리하여, 대응하는 케톤 (VI)을 얻는다.
화학식 I의 화합물은 케톤 (XIX)으로부터 유도될 수 있다. (XIX)의 제법은 반응식 4에 약술되어 있다.
반응식 4
Figure pct00055
케탈 (XVI)을 유기 용매, 예컨대 에테르, THF 또는 다이옥산 중에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 탈수제, 예컨대 버제스 (Burgess) 시약으로 처리하여, 대응하는 알켄 (XVII)을 얻는다.
알켄 (XVII)을 유기 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 약 25℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서, 5-10% Pd/C로 촉매작용시켜, 34.5 내지 344.7 ㎪ (5 내지 50 psi)의 압력 하에 수소 기체로 처리하여, 대응하는 알칸 (XVIII)을 얻는다
알칸 (XVIII)을 유기 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴 또는 THF 중에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 1N HCl 또는 1N H2SO4로 처리하여, 대응하는 케톤 (XIX)을 얻는다.
대안적으로, 화합물 (XVII)은 반응식 5에 요약된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00056
시판용 아릴 보론산 (XX) (여기서, R1은 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 촉매, 예컨대 Pd(Ph3P)4, PdCl2(Ph3P)2 또는 PdCl2(dppf) 및 염기, 예컨대 2N Na2CO3 또는 K2CO3의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 다이옥산 또는 THF 중에서, 약 80℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서, 문헌[Pearson, W. et. al., J. Org. Chem. 2004, 69, 9109-9122]의 절차에 따라 제조된 비닐 트라이플레이트 (XXI)와 반응시켜, 대응하는 알켄 (XVII)을 얻는다.
대안적으로, 시판용 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 R1Z를 Pd(Ph3P)4, PdCl2(Ph3P)2 또는 PdCl2 (dppf) 및 염기, 예컨대 2N Na2CO3 또는 K2CO3의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 다이옥산 또는 THF 중에서, 약 80℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서, Birch, A.M. 등의 PCT 국제 특허 출원 (2006) WO 2006064189호에 따라 제조된 비닐 보론산 에스테르 (XXII)와 반응시켜, 대응하는 알켄 (XVII)을 얻는다.
화학식 I의 화합물은 케톤 (XXIII)으로부터 유도될 수 있다. 케톤 (XXIII)은 반응식 6에 요약된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00057
케탈 (XVI)을 유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄, THF 또는 다이옥산 중에서, 약 -78℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서, 플루오르화제, 예컨대 DAST 또는 트라이플루오로설포닐 플루오라이드로 처리하여, 대응하는 플루오라이드 (XXIV)를 얻는다.
플루오라이드 (XXIV)를 유기 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴 또는 THF 중에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 산, 예컨대 1N HCl 또는 1N H2SO4로 처리하여, 대응하는 케톤 (XXIII)을 얻는다.
화학식 I의 화합물은 케톤 (XXV)으로부터 유도될 수 있다. 케톤 (XXV)은 반응식 7에 요약된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00058
시판용 2-메틸-프로판-2-설핀산 아미드를 커플링 시약, 예컨대 Ti(OEt)4 또는 CuSO4의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄, THF 또는 다이옥산 중에서, 약 25℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, 시판용 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-온과 반응시켜, 2-메틸-프로판-2-설핀산(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일리덴)-아미드를 얻는다.
2-메틸-프로판-2-설핀산(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일리덴)-아미드를 유기 용매, 예컨대 에테르, THF 또는 다이옥산 중에서, 약 -78℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 유기금속 물질, 예컨대 R1MgBr 또는 R1Li로 처리하여, 대응하는 설폰아미드 (XXVI)를 얻는다.
설폰아미드 (XXVI)를 유기 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴 또는 THF 중에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 산, 예컨대 1N HCl 또는 1N H2SO4로 처리하여, 대응하는 케톤 (XXV)을 얻는다.
화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 N 또는 O를 통해 사이클로헥실 고리와 연결됨)은 반응식 8에 요약된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00059
시판용 OH 또는 NH 치환된 R1을 무기 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3 또는 NaH의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서, 약 25℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, 알킬 토실레이트 또는 알킬 메실레이트 (XXVII)와 반응시켜, 대응하는 케탈 (XVIII)을 얻는다.
실시예
본 발명의 대표적인 화합물은 하기에 기재된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 의미되지 않는다.
실시예 1: N-({1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
단계 A: 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct00060
-78℃에서 THF 또는 에테르 (30 mL) 중의 5-브로모-2-메톡시-피리딘 (Aldrich, 5.0 g, 26.6 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 천천히 적가한 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 12 mL, 30 mmol)로 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 추가 20분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중의 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-온 (Aldrich, 4.37 g, 28 mmol)의 용액을 반응물에 천천히 적가하였다. 첨가 후에, 반응물을 -78℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하고 (quenched), 실온으로 가온시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 황색 고형물을 얻은 다음에, 헥산 및 에틸 아세테이트 (10% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 콤비플래시 (CombiFlash)® 시스템 (Teledyne Isco, Inc, Lincoln, NE) 상에서 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 황색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 3.95 (m, 4H), 2.35 (s, br, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
단계 B: 4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥사논
Figure pct00061
이전 단계에서 제조된 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-올 (4.00 g, 15.7 mmol)을 실온에서 4시간 동안 아세톤 (20 mL) 중의 1N HCl (약 16 mL)로 처리하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화하여, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 황색 고형물을 얻고, 헥산 및 에틸 아세테이트 (10% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 콤비플래시® 시스템 상에서 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 담황색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.90 (s, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.35 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.22 (m, 4H).
단계 C: 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥스-3-에논
Figure pct00062
THF (5 mL) 중의 4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 750 ㎎, 3.40 mmol)을 실온에서 버제스 시약 (Aldrich, 1.19 g, 5.0 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 10시간 동안 교반하였다.. 용매를 진공 하에 제거하여, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일을 얻은 다음에, 헥산 및 에틸 아세테이트 (10% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 콤비플래시® 시스템 상에서 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 백색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 6.72 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.02 (t, J = 4.3 ㎐, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.08 (d, J = 2.5 ㎐, 2H), 2.81 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.62 (t, J = 6.8 ㎐, 2H).
단계 D: 3-[2-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00063
3-아미노-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (AstaTech, 1.2 g, 6.97 mmol) 및 (3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-아세트산 (Bionet Building Blocks, 1.57 g, 6.36 mmol)을 실온에서 4시간 동안 DCM (10 mL) 중의 EDCI (Aldrich, 1.57 g, 6.36 mmol), HOBT (Aldrich, 1.22 g, 6.36 mmol)로 처리하였다. 반응 용액을 DCM과 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 황색 오일을 얻은 다음에, 헥산 및 에틸 아세테이트 (10% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 콤비플래시® 시스템 상에서 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 백색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.56 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.25 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.18 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.82 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 E: N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 유리 염기, HCl 및 TFA 염
Figure pct00064
실온에서 전단계에서 제조된 3-[2-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (7.5 g, 18.7 mmol)를 다이옥산 (5 mL) 및 MeOH (20 mL) 중의 4N HCl에 용해시켰다. 반응물을 추가로 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 잔류물을 건조시켜, HCl 염 (황색 폼 (foam))으로서의 표제 화합물을 얻었다.
실온에서 3-[2-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (2.10 g, 5.24 mmol)를 1:1의 TFA와 DCM의 혼합 용액 (10 mL)에 용해시켰다. 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 잔류물을 건조시켜, 추가의 TFA (무색 오일)를 함유하는 TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다.
MeOH 중의 염을 고형물 Na2CO3으로 하룻밤 동안 처리하여, 유리 염기를 얻었다. 고형물을 여과하여, 잔류물을 건조시켜, 분석 특성화를 위한 표제 화합물을 얻었다. HCl 또는 TFA 염을 추가의 반응에 통상 사용하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.55 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.2 ㎐, 2H), 3.95 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.52 (t, J = 7.0 ㎐, 2H).
단계 F: N-({1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥스-3-에닐]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00065
DCM (15 mL) 중의 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥스-3-에논 (단계 C에서 제조된 바와 같음, 1.02 g, 5.02 mmol) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 HCl 염 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 2.54 g, 7.53 mmol)을 실온에서 10분 동안 TEA (2.80 mL, 20 mmol)로 처리하고, 이어서 추가 4시간 동안 NaBH(OAc)3 (Aldrich, 3.20 g, 15 mmol)로 처리하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 클로로포름/IPA "칵테일" (약 3:1, v/v)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조생성물을 얻은 다음에, 용리액 (순수 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 중의 MeOH 중의 5% 7N NH3)으로서 에틸 아세테이트 및 MeOH 중의 7N NH3를 사용하여 콤비플래시® 시스템으로 정제하여, 백색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.02 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 6.70 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.58 (m,1H), 4.20 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.05 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.28 (m, 1H).
단계 G: N-({1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }-메틸)-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00066
MeOH (40 mL) 중의 단계 B로부터의 N-({1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥스-3-에닐]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 500 ㎎, 1.02 mmol)를 5% Pd/C 카트리지를 사용하여 실온에서 완전 수소 모드 하에서 H-큐브 (Cube)® 연속 흐름 수소화 반응기 (ThalesNano, Budapest, Hungary)를 통과하게 하였다. 생성된 용액을 농축시키고 용리액 (순수 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 중의 MeOH 중의 5% 7N NH3)으로서 에틸 아세테이트 및 MeOH 중의 7N NH3를 사용하여 콤비플래시® 시스템 상에서 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 백색 고형물로서의 2개의 표적 화합물을 얻었다.
1a: 실리카 겔 컬럼으로부터의 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.25 (s, br, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.65 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.90 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (m, 4H).
1b: 실리카 겔 컬럼으로부터의 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.19 9d, J = 4.5 ㎐, 2H), 3.65 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.02 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.36 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
실시예 2: N-({1-[4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
단계 A: 3-(1,4- 다이옥사 - 스피로[4.5]데크 -7-엔-8-일)-2- 메톡시 -피리딘
Figure pct00067
트라이플루오로-메탄설폰산 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일 에스테르 (문헌 [JOC, 69, 3943, 2004]에 따라 제조, 1.27 g, 3.47 mmol) 및 2-메톡시피리딘-3-보론산 (Aldrich, 637 ㎎, 4.17 mmol)의 혼합물에, 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐 (120 ㎎, 0.10 mmol), 다이옥산 (10 mL) 및 수성 탄산나트륨 (4.00 mL, 8.00 mmol, 2N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 16시간 동안 100℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-2-메톡시-피리딘을 무색의 오일로 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ : 8.04 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 7.3, 2.0 ㎐, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 4.9 ㎐, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.99 - 4.07 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.62 (d, J = 1.8 ㎐, 2H), 2.46 (d, J = 3.5 ㎐, 2H), 1.89 (t, J = 6.6 ㎐, 2H).
단계 B: 4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥스-3-에논
Figure pct00068
아세토니트릴 중의 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-2-메톡시-피리딘 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 211 ㎎, 0.854 mmol)의 혼합물에, 수성 HCl (5 mL, 5 mmol, 1M)을 첨가하였다. HPLC로 출발 물질의 소모가 나타날 때까지, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥스-3-에논을 얻었다.
LCMS (ESI, M/Z): 204 (MH+).
단계 C: N-({1-[4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥스-3-에닐]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00069
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥스-3-에논 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.12 (s, 1H), 7.98 - 8.07 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.52 - 7.63 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 4.9 ㎐, 1H), 5.76 - 5.82 (m, 1H), 4.52 - 4.64 (m, 1H), 4.19 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 3.86 - 3.98 (m, 4H), 3.69 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.40 (d, J = 3.0 ㎐, 4H), 1.76 - 1.98 (m, 2H), 1.41 (없음, 1H); LCMS (ESI, M/Z): 489 (MH+).
단계 D: N-({1-[4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00070
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, N-({1-[4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥스-3-에닐]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.13 (s, 1H), 7.95 - 8.06 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 7.38 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.10 - 7.22 (m, 1H), 6.76 - 6.88 (m, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 4.47 - 4.66 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.55 - 3.75 (m, 2H), 2.96 - 3.10 (m, 2H), 1.06 - 2.53 (m 계열, 9H); LCMS (ESI, M/Z): 491 (MH+).
실시예 3: N-({1-[4-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
단계 A: 2-(1,4- 다이옥사 - 스피로[4.5]데크 -7-엔-8-일)-피리딘-3-올
Figure pct00071
8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔 (PCT 국제 특허 출원 WO2006064189호에 기재된 바와 같이 제조, 0.292 g, 1.10 mmol), 2-아이오도-3-하이드록시피리딘 (Aldrich, 0.177 g, 0.801 mmol) 및 테트라키스 (트라이페닐포스피노)팔라듐(0) (Aldrich, 0.048 g, 0.042 mmol)을 1,4-다이옥산 (9 mL) 중에 용해시키고, 2M 수성 Na2CO3 (2.0 mL, 4.0 mmol)로 처리하고, 수 분 동안 아르곤으로 버블링시키고(bubbled), 환류 콘덴서 하에서 24시간 동안 100℃로 가열시켰다. 주위 온도로의 냉각 후에, 반응물을 물 (30 mL)로 희석시키고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 수성층을 약 pH 7로 산성화시키고, 다이클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 주황색 오일을 얻었다. 이를 실리카 겔 (EtOAc) 상에서 박층 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.16 (dd, J=4.5, 1.3 ㎐, 1 H), 7.22 (dd, J=8.1, 1.3 ㎐, 0 H), 7.07 (dd, J=8.2, 4.7 ㎐, 1 H), 5.95 - 6.09 (m, 2 H), 4.03 (s, 4 H), 2.73 (dddd, J=6.4, 4.4, 2.2, 2.0 ㎐, 2 H), 2.49 (d, J=2.8 ㎐, 2 H), 1.96 (t, J=6.6 ㎐, 2 H). ESI-MS (m/z): C13H15NO3에 대한 계산치: 233; 실측치: 234 (M+H).
단계 B: 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-올
Figure pct00072
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘-3-올 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.05 (dd, J=4.7, 1.4 ㎐, 1 H), 7.19 (dd, J=8.1, 1.5 ㎐, 1 H), 7.06 (dd, J=8.1, 4.5 ㎐, 1 H), 3.86 - 3.99 (m, 4 H), 3.12 (tt, J=11.7, 3.7 ㎐, 1 H), 1.72 - 1.94 (m, 6 H), 1.60 - 1.72 (m, 2 H). ESI-MS (m/z): C13H17NO3에 대한 계산치: 235; 실측치: 236 (M+H).
단계 C: 4-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-사이클로헥사논
Figure pct00073
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-올 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.94 (dd, J=4.7, 1.4 ㎐, 1 H), 7.28 (br. s., 1 H), 7.07 (dd, J=8.1, 1.5 ㎐, 1 H), 6.96 (dd, J=8.1, 4.5 ㎐, 1 H), 3.46 (tt, J=11.2, 3.7 ㎐, 1 H), 2.34 - 2.52 (m, 2 H), 2.22 - 2.34 (m, 2 H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 1.88 - 1.99 (m, 2 H). ESI-MS (m/z): C11H13NO2에 대한 계산치: 191; 실측치: 192 (M+H).
단계 D: N-({1-[4-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00074
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 4-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.95 (s, 1 H), 7.89 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.82 (dd, J=4.7, 1.4 ㎐, 1 H), 7.66 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 1 H), 7.33 (br. s., 1 H), 6.89 (dd, J=8.1, 1.3 ㎐, 1 H), 6.83 (br. s., 1 H), 6.78 (dd, J=8.0, 4.7 ㎐, 1 H), 4.18 (m, J=6.9, 6.9, 6.9, 6.9, 6.8 ㎐, 1 H), 3.75 (d, J=5.8 ㎐, 2 H), 3.42 (t, J=6.8 ㎐, 2 H), 2.82 - 2.89 (m, 1 H), 2.61 - 2.74 (m, 2 H), 2.18 (br. s., 1 H), 1.51 (br. s., 2 H), 1.15 - 1.38 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): C24H27N4O3F3에 대한 계산치: 476; 실측치: 477 (M+H).
단계 E: N-({1-[4-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 헤미석시네이트 염
선행 단계의 생성물 (0.556 g, 1.17 mmol) 및 석신산 (0.069 g, 0.585 mmol)을 2-프로판올에 용해시키고, 진공 하에 건조될 때까지 농축시키고, 아세토니트릴/물 (100 mL)에 용해시키고, 완전히 동결될 때까지 -78℃로 냉각시키고 (드라이 아이스/아세톤), 동결건조기 상에서 18시간 동안 동결 건조시켜, 플러피(fluffy) 백색 무정형 분말로서의 표제 화합물을 얻었다 (672 ㎎).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 9.63 (br. s., 1 H), 9.02 (t, J=5.8 ㎐, 1 H), 8.41 (d, J=7.1 ㎐, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.19 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.88 - 7.97 (m, 2 H), 7.75 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.08 (dd, J=8.1, 1.5 ㎐, 1 H), 6.99 (dd, J=8.0, 4.7 ㎐, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 3.88 (d, J=6.1 ㎐, 2 H), 3.77 (spt, J=6.1 ㎐, 0.5 H [2-PrOH]), 3.55 (t, J=6.8 ㎐, 2 H), 3.02 (m, 1 H), 2.86 (br. s., 2 H), 2.31 - 2.42 (m, 3 H), 1.79 - 1.96 (m, 2 H), 1.67 (m, 2 H), 1.29 - 1.51 (m, 4 H), 1.04 (d, J=6.1 ㎐, 3 H [2-PrOH]). ESI-MS (m/z): C24H27N4O3F3에 대한 계산치: 476; 실측치: 477 (M+H).
실시예 4: N-({1-[4-(5-하이드록시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 헤미석시네이트 염
Figure pct00075
표제 화합물을 실시예 3: 단계 A 내지 E에 기재된 바와 같이, 2-브로모-5-하이드록시피리딘 (Aldrich)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 9.54 (br. s., 1 H), 9.00 (t, J=5.8 ㎐, 1 H), 8.37 (d, J=7.3 ㎐, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.18 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 8.02 (dd, J=2.7, 0.6 ㎐, 1 H), 7.93 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.74 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 6.98 - 7.08 (m, 2 H), 4.28 (sxt, J=7.0 ㎐, 1 H), 3.88 (d, J=5.8 ㎐, 2 H), 3.53 (t, J=6.7 ㎐, 2 H), 2.76 - 2.91 (m, 2 H), 2.54 - 2.61 (m, 1 H), 2.39 (s, 2 H), 2.31 - 2.37 (m, 1 H), 1.72 - 1.90 (m, 2 H), 1.53 - 1.67 (m, 2 H), 1.33 - 1.50 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): C24H27N4O3F3에 대한 계산치: 476; 실측치: 477 (M+H).
실시예 5: N-({1-[4-(5- 하이드록시 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00076
표제 화합물을 실시예 3: 단계 A 내지 D에 기재된 바와 같이, 5-브로모-3-하이드록시피리딘 (Aldrich)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 8.15 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.93 (d, J=1.5 ㎐, 1 H), 7.87 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.70 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.17 (t, J=2.3 ㎐, 1 H), 7.10 (t, J=2.1 ㎐, 1 H), 4.52 (5중, J=7.2 ㎐, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.55 - 3.67 (m, 1 H), 2.47 - 2.57 (m, 1 H), 2.00 - 2.11 (m, 2 H), 1.71 - 1.93 (m, 4 H), 1.48 - 1.65 (m, 4 H), 1.33 - 1.48 (m, 2 H). ESI-MS (m/z): C24H27N4O3F3에 대한 계산치: 476; 실측치: 477 (M+H).
실시예 6: N-({1-[4-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00077
표제 화합물을 실시예 2: 단계 A 내지 D에 기재된 바와 같이, 5-브로모-3-하이드록시피리딘 (Ryan Scientific)으로부터 금색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.19 (s, 1 H), 8.11 (d, J=7.6 ㎐, 1 H), 7.78 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.59 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.39 (br. s., 1 H), 7.05 (d, J=8.6 ㎐, 1 H), 6.89 (d, J=8.3 ㎐, 1 H), 4.73 (s, 3 H), 4.25 (d, J=5.1 ㎐, 2 H), 3.71 (m, 4 H), 2.39 - 2.45 (m, 2 H), 1.96 - 2.08 (m, 2 H), 1.81 (m, 2 H), 1.51 - 1.76 (m, 5 H). ESI-MS (m/z): C25H29N4O3F3에 대한 계산치: 490; 실측치: 491 (M+H).
실시예 7: N-({1-[4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00078
표제 화합물을 실시예 3: 단계 A 내지 D에 기재된 바와 같이, 4-아이오도-2-메톡시피리딘 (Aldrich)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.15 (s, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 2 H), 7.77 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.58 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.44 (br. s., 1 H), 6.82 (d, J=5.1 ㎐, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.50 - 4.66 (m, 1 H), 4.19 (d, J=5.1 ㎐, 2 H), 3.87 - 3.96 (m, 4 H), 3.63 - 3.82 (m, 2 H), 2.41 - 2.51 (m, 1 H), 1.79 - 1.97 (m, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 1.36 - 1.63 (m, 5 H). ESI-MS (m/z): C25H29N4O3F3에 대한 계산치: 490; 실측치: 491 (M+H).
실시예 8: N-({1-[4-(3- 메톡시 -피리딘-4-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00079
표제 화합물을 실시예 3: 단계 A 내지 D에 기재된 바와 같이, 4-브로모-3-메톡시피리딘 (Aldrich)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.22 (d, J=4.8 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.02 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.58 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.42 (t, J=4.5 ㎐, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 2 H), 4.56 (sxt, J=6.6 ㎐, 1 H), 4.14 - 4.21 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.60 (t, J=7.5 ㎐, 2 H), 2.84 - 3.04 (m, 3 H), 2.30 - 2.37 (m, 1 H), 1.88 (m, 3 H), 1.64 - 1.77 (m, 3 H), 1.47 - 1.54 (m, 2 H). ESI-MS (m/z): C25H29N4O3F3에 대한 계산치: 490; 실측치: 491 (M+H).
실시예 9: N-({1-[4-(3- 하이드록시 -피리딘-4-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00080
N-({1-[4-(3-메톡시-피리딘-4-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 (0.101 g, 0.206 mmol, 실시예 8에서 제조된 바와 같음)를 Ar 하에서 무수 다이클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 다이클로로메탄 (Aldrich, 2.00 mL, 1.66 mmol) 중의 0.83 N 보론 트라이브로마이드로 처리하고, 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭한 후에, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 3:1 EtOAc/2-프로판올로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 금색 고무를 얻었고, 이를 실리카 겔 상에서 분취용 박층 크로마토그래피 (암모니아 중의 0.6N, CH2Cl2 중의 15% MeOH)로 정제하여, 담황색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (s, 1 H), 9.01 (t, J=5.9 ㎐, 1 H), 8.39 (d, J=7.3 ㎐, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.18 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.89 - 7.99 (m, 2 H), 7.74 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.07 (d, J=5.1 ㎐, 1 H), 4.28 (sxt, J=7.0 ㎐, 1 H), 3.88 (d, J=5.8 ㎐, 2 H), 3.51 (t, J=6.6 ㎐, 2 H), 2.70 - 2.89 (m, 3 H), 2.26 - 2.38 (m, 1 H), 1.58 - 1.76 (m, 4 H), 1.31 - 1.50 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): C24H27N4O3F3에 대한 계산치: 476; 실측치: 477 (M+H).
실시예 10: N-({1-[4-(2- 하이드록시 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 2-벤질옥시-3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘
Figure pct00081
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이, 2-벤질옥시-3-브로모-피리딘 (Alfa Aesar)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
LCMS (ESI, M/Z): 324 (MH+).
단계 B: 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-2-올
Figure pct00082
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, 2-벤질옥시-3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
LCMS (ESI, M/Z): 236 (MH+).
단계 C: 4-(2-하이드록시-피리딘-3-일)-사이클로헥사논
Figure pct00083
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-2-올 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
LCMS (ESI, M/Z): 192 (MH+).
단계 D: N-({1-[4-(2-하이드록시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00084
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 4-(2-하이드록시-피리딘-3-일)-사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
LCMS (ESI, M/Z): 477 (MH+).
실시예 11: N-({1-[4-(4- 하이드록시 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘-4-올
Figure pct00085
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이, 4-하이드록시-3-브로모-피리딘 (SynChem)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ : 7.89 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 6.76 - 6.90 (m, 1H), 5.89 - 6.04 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 2.55 - 2.72 (m, 2H), 2.42 (br. s., 2H), 1.87 (s, 2H). LCMS (ESI, M/Z): 234 (MH+).
단계 B: 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-4-올
Figure pct00086
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘-4-올 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ : 7.81 - 7.94 (m, 2H), 6.98 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 3.88 - 4.04 (m, 4H), 2.92 - 3.10 (m, 1H), 1.80 - 2.02 (m, 4H), 1.52 - 1.80 (m, 4H). LCMS (ESI, M/Z): 236 (MH+).
단계 C: 4-(4-하이드록시-피리딘-3-일)-사이클로헥사논
Figure pct00087
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-4-올 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
LCMS (ESI, M/Z): 192 (MH+).
단계 D: N-({1-[4-(4-하이드록시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00088
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 4-(4-하이드록시-피리딘-3-일)-사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
LCMS (ESI, M/Z): 477 (MH+).
실시예 12: N-({1-[4-(4- 하이드록시 -피리딘-2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘-4-올
Figure pct00089
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이, 2-브로모-피리딘-4-올 (SynChem)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ : 8.05 - 8.14 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.97 - 7.06 (m, 1H), 6.54 - 6.69 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 2.83 - 2.95 (m, 1H), 2.58 - 2.69 (m, 2H), 2.52 (d, J = 1.8 ㎐, 2H), 1.90 (s, 2H). LCMS (ESI, M/Z): 234 (MH+).
단계 B: 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-4-올
Figure pct00090
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘-4-올 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ : 8.07 - 8.16 (m, 1H), 7.07 (없음, 2H), 3.50 (s, 4H), 2.82 - 3.01 (m, 0H), 1.94 - 2.04 (m, 2H), 1.84 (s, 4H), 1.57 - 1.76 (m, 2H). LCMS (ESI, M/Z): 236 (MH+).
단계 C: 4-(4-하이드록시-피리딘-2-일)-사이클로헥사논
Figure pct00091
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-4-올 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ : 8.34 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 6.71 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.65 (dd, J = 5.8, 2.3 ㎐, 1H), 2.66 - 2.81 (m, 1H), 1.60 - 2.04 (m 계열, 8H). LCMS (ESI, M/Z): 192 (MH+).
단계 D: N-({1-[4-(4- 하이드록시 -피리딘-2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00092
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 4-(4-하이드록시-피리딘-2-일)-사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
LCMS (ESI, M/Z): 477 (MH+).
실시예 13: N-({1-[4-(5-아세틸아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
단계 A: N-[6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드
Figure pct00093
6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일아민 (0.158 g, 0.675 mmol, 실시예 3: 단계 A 및 B에 기재된 바와 같이, 5-아미노-2-브로모피리딘으로부터 제조, Aldrich)을 무수 다이클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (Aldrich, 0.080 mL, 0.846 mmol)로 처리하고, Ar 하에서 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 표적 화합물을 담색의 고형물로 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.41 (d, J=2.5 ㎐, 1 H), 8.07 (dd, J=8.6, 2.5 ㎐, 1 H), 7.42 (br. s., 1 H), 7.17 (d, J=8.6 ㎐, 1 H), 3.98 (s, 4 H), 2.74 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.91 - 2.00 (m, 2 H), 1.77 - 1.91 (m, 4 H), 1.63 - 1.77 (m, 2 H). ESI-MS (m/z): C15H20N2O3에 대한 계산치: 276; 실측치: 277 (M+H).
단계 B: N-({1-[4-(5-아세틸아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00094
표제 화합물을 실시예 3: 단계 C 및 D에 기재된 바와 같이, N-[6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)로부터 제조하여, 담황색 고형물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.07 (s, 1 H), 9.03 (t, J=5.9 ㎐, 1 H), 8.57 (d, J=2.5 ㎐, 1 H), 8.41 (d, J=7.3 ㎐, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.19 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.86 - 7.98 (m, 2 H), 7.75 (t, J=7.7 ㎐, 1 H), 7.17 (d, J=8.6 ㎐, 1 H), 4.21 - 4.34 (m, 1 H), 3.88 (d, J=5.8 ㎐, 2 H), 3.49 - 3.62 (m, 2 H), 2.83 (br. s., 1 H), 2.56 - 2.69 (m, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 1.77 - 1.93 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.35 - 1.56 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): C26H30N5O3F3에 대한 계산치: 517; 실측치: 518 (M+H).
실시예 14: N-({1-[4-(5- 비스 -{ 메탄설포닐 }-아미노-피리딘-2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: N-[6-(1,4- 다이옥사 - 스피로[4.5]데크 -8-일)-피리딘-3-일]- 메탄설폰아미드 및 N-[6-(1,4- 다이옥사 - 스피로[4.5]데크 -8-일)-피리딘-3-일]- 비스 -( 메탄설포닐 )-아미드
Figure pct00095
Figure pct00096
6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일아민 (0.158 g, 0.675 mmol, 실시예 2: 단계 A 및 B에 기재된 바와 같이, 5-아미노-2-브로모피리딘으로부터 제조)을 무수 다이클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민 (0.20 mL, 1.43 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (Aldrich, 0.065 mL, 0.837 mmol)로 처리하고, Ar 하에서 2일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 건조될 때까지 농축시키고, 실리카 겔 상에서 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 (1:1 EtOAc:CH2Cl2), 천천히 이동하는 모노-설폰아미드를 백색 침상으로 얻었고, 빠르게 이동하는 비스-설폰아미드를 백색 무정형 분말로 얻었다.
N-[6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일]-메탄설폰아미드
ESI-MS (m/z): C14H20N2O4S에 대한 계산치: 312; 실측치: 313 (M+H).
N-[6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일]-비스-(메탄설포닐)-아미드
ESI-MS (m/z): C15H22N2O6S2에 대한 계산치: 390; 실측치: 391 (M+H).
단계 B: N-({1-[4-(5-비스-{메탄설포닐}-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00097
표제 화합물을 실시예 3: 단계 C 및 D에 기재된 바와 같이, N-[6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일]-비스-(메탄설포닐)-아미드 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)로부터 제조하고, 실리카 겔 (CH2Cl2 중의 15% MeOH) 상에서 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여, 황색-주황색 고형물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (t, J=5.9 ㎐, 1 H), 8.59 (d, J=2.3 ㎐, 1 H), 8.39 (d, J=7.3 ㎐, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.18 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.93 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.89 (dd, J=8.3, 2.5 ㎐, 1 H), 7.74 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.39 (d, J=8.3 ㎐, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 3.88 (d, J=6.1 ㎐, 2 H), 3.56 (s, 6 H), 3.49 (t, J=7.1 ㎐, 2 H), 2.77 (m, 3 H), 2.31 (br. s., 1 H), 1.83 - 1.97 (m, 2 H), 1.58 - 1.69 (m, 2 H), 1.39 - 1.58 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): C26H32N5O6F3S2에 대한 계산치: 631; 실측치: 632 (M+H).
실시예 15: N-({1-[4-(5-메탄설포닐-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00098
표제 화합물을 실시예 3: 단계 C 및 D에 기재된 바와 같이, N-[6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일]-메탄설폰아미드 (실시예 14, 단계 A에 기재된 바와 같음)로부터 제조하고, 실리카 겔 (CH2Cl2 중의 15% MeOH) 상에서 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고형물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 9.81 (br. s., 1 H), 9.02 (t, J=5.8 ㎐, 1 H), 8.39 (d, J=7.3 ㎐, 1 H), 8.32 (d, J=2.5 ㎐, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.18 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.93 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.74 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.53 (dd, J=8.5, 2.7 ㎐, 1 H), 7.22 (d, J=8.3 ㎐, 1 H), 4.27 (sxt, J=7.1 ㎐, 1 H), 3.88 (d, J=5.8 ㎐, 2 H), 3.50 (t, J=6.7 ㎐, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.78 (t, J=6.4 ㎐, 2 H), 2.56 - 2.70 (m, 1 H), 2.30 (br. s., 1 H), 1.75 - 1.93 (m, 2 H), 1.55 - 1.68 (m, 2 H), 1.35 - 1.55 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): C25H30N5O4F3S에 대한 계산치: 553; 실측치: 554 (M+H).
실시예 16: N-[(1-{4-[5-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-피리딘-2-일]-사이클로헥실}-아제티딘-3-일카바모일)-메틸]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
단계 A: N-[6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드
Figure pct00099
6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일아민 (0.148 g, 0.632 mmol, 실시예 3: 단계 A 및 B에 기재된 바와 같이, 5-아미노-2-브로모피리딘으로부터 제조)을 Ar 하에서 무수 다이클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산 무수물 (Aldrich, 0.100 mL, 0.720 mmol)로 처리하고, 3일 동안 50℃에서 환류 콘덴서 하에서 교반하였다. 반응물 주위 온도로 냉각시키고, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세정하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 담황색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C15H17N2O3F3에 대한 계산치: 330; 실측치: 331 (M+H)
단계 B: N-[(1-{4-[5-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-피리딘-2-일]-사이클로헥실}-아제티딘-3-일카바모일)-메틸]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00100
표제 화합물을 실시예 3: 단계 C 및 D에 기재된 바와 같이, N-[6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)로부터 제조하고, 실리카 겔 (3:2:1 MeCN:CH2Cl2:MeOH) 상에서 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고형물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 11.45 (br. s., 1 H), 9.07 (m, 1 H), 8.72 (d, J=2.5 ㎐, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.20 (d, J=7.6 ㎐, 1 H), 7.98 (dt, J=8.5, 2.9 ㎐, 1 H), 7.94 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.75 (t, J=7.6 ㎐, 1 H), 7.33 (d, J=8.6 ㎐, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 3.83 - 3.94 (m, 3 H), 2.58 - 2.79 (m, 1 H), 1.82 - 2.01 (m, 3 H), 1.39 - 1.74 (m, 5 H). ESI-MS (m/z): C26H27N5O3F6에 대한 계산치: 571; 실측치: 572 (M+H).
실시예 17: N-[(1-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-피리딘-2-일]-사이클로헥실}-아제티딘-3-일카바모일)-메틸]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
단계 A: N-[2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드
Figure pct00101
표제 화합물을 실시예 3: 단계 A 및 B, 및 실시예 16: 단계 A에 기재된 바와 같이, 3-아미노-2-브로모피리딘 (Aldrich)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C15H17N2O3F3에 대한 계산치: 330; 실측치: 331 (M+H)
단계 B: N-[(1-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-피리딘-2-일]-사이클로헥실}-아제티딘-3-일카바모일)-메틸]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00102
표제 화합물을 실시예 3: 단계 C 및 D에 기재된 바와 같이, N-[2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)로부터 제조하고, 실리카 겔 (3:2:1 MeCN:CH2Cl2:MeOH) 상에서 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여, 연한 복숭아색 고형물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.21 (br. s., 1 H), 9.08 (br. s., 1 H), 8.50 - 8.55 (m, 1 H), 8.39 - 8.50 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.20 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.94 (d, J=7.6 ㎐, 1 H), 7.75 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.68 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.32 (dd, J=6.9, 5.2 ㎐, 1 H), 4.20 - 4.55 (m, 1 H), 3.89 (d, J=5.6 ㎐, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 1.65 - 1.98 (m, 4 H), 1.16 - 1.64 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): C26H27N5O3F6에 대한 계산치: 571; 실측치: 572 (M+H).
실시예 18: N-({1-[4-(3-아세틸아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
단계 A: N-[2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드
Figure pct00103
표제 화합물을 실시예 2: 단계 A 및 B, 및 실시예 13: 단계 A에 기재된 바와 같이, 3-아미노-2-브로모피리딘 (Aldrich)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다. ESI-MS (m/z): C15H20N2O3에 대한 계산치: 276; 실측치: 277 (M+H)
단계 B: N-({1-[4-(3- 아세틸아미노 -피리딘-2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00104
표제 화합물을 실시예 3: 단계 C 및 D에 기재된 바와 같이, N-[2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)로부터 제조하고, 실리카 겔 상에서 분취용 박층 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 15% MeOH)로 정제하여, 담색의 고형물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1 H), 9.03 (t, J=5.6 ㎐, 1 H), 8.41 (d, J=6.8 ㎐, 1 H), 8.33 (dd, J=4.5, 1.3 ㎐, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.19 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.93 (d, J=7.6 ㎐, 1 H), 7.75 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.1 ㎐, 1 H), 7.17 (dd, J=8.0, 4.7 ㎐, 1 H), 4.18 - 4.38 (m, 1 H), 3.89 (d, J=5.8 ㎐, 2 H), 3.42 - 3.59 (m, 2 H), 2.94 (t, J=11.5 ㎐, 1 H), 2.66 - 2.88 (m, 2 H), 2.22 - 2.41 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1.90 (m, 2 H), 1.57 - 1.75 (m, 2 H), 1.33 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): C26H30N5O3F3에 대한 계산치: 517; 실측치: 518 (M+H).
실시예 19: N-({1-[4-(3- 메탄설포닐아미노 -피리딘-2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3-일 카바모 일}- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: N-[2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일]-메탄설폰아미드
Figure pct00105
2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일아민 (0.141 g, 0.603 mmol, 실시예 3: 단계 A 및 B에 기재된 바와 같이, 3-아미노-2-브로모피리딘으로부터 제조)을 Ar 하에서 무수 다이클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 메탄설포닐 클로라이드 (0.155 mL, 1.48 mmol), 몇 방울의 무수 피리딘으로 처리하고, 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 표적 화합물을 매우 흡습성인 황색 고형물로 얻었다. ESI-MS (m/z): C14H20N2O4S에 대한 계산치: 312; 실측치: 313 (M+H)
단계 B: N-({1-[4-(3- 메탄설포닐아미노 -피리딘-2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘-3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00106
표제 화합물을 실시예 3: 단계 C 및 D에 기재된 바와 같이, N-[2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-3-일]-메탄설폰아미드 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)로부터 담색의 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (t, J=5.8 ㎐, 1 H), 8.41 (dd, J=4.7, 1.6 ㎐, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.19 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.93 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.75 (t, J=7.7 ㎐, 1 H), 7.63 (dd, J=8.0, 1.6 ㎐, 1 H), 7.21 (dd, J=8.0, 4.7 ㎐, 1 H), 4.29 (sxt, J=6.8 ㎐, 1 H), 3.89 (d, J=5.8 ㎐, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.16 (m, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 2.82 (m, 2 H), 2.26 - 2.41 (m, 1 H), 1.83 - 2.00 (m, 2 H), 1.59 - 1.73 (m, 2 H), 1.37 - 1.51 (m, 2 H), 1.33 (m, 2 H). ESI-MS (m/z): C25H30N5O4F3S에 대한 계산치: 553; 실측치: 554 (M+H).
실시예 20: N-({1-[4-(3-아미노-피리딘-2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00107
N-[(1-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-피리딘-2-일]-사이클로헥실}-아제티딘-3-일카바모일)-메틸]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 (0.042 g, 0.073 mmol, 실시예 17: 단계 B에서 제조된 바와 같음)를 메탄올 (3 mL)에 용해시키고, 수 (3 mL) 중의 분말 탄산칼륨 (1.103, 0.730 mmol) 용액으로 처리하고, 주위 온도에서 5일 동안 교반한 다음, 환류 콘덴서 하에서 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 진공 하에 메탄올을 제거한 후에, 반응물을 물로 희석시키고, 3:1 EtOAc/2-PrOH로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 베이지색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 8.15 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.86 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.77 (dd, J=4.5, 1.5 ㎐, 1 H), 7.69 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.04 (dd, J=8.1, 1.5 ㎐, 1 H), 6.94 (dd, J=8.0, 4.7 ㎐, 1 H), 4.44 (5중, J=6.7 ㎐, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.64 (t, J=7.2 ㎐, 2 H), 2.92 - 3.04 (m, 2 H), 2.84 (tt, J=10.8, 3.6 ㎐, 1 H), 2.37 - 2.51 (m, 1 H), 1.92 - 2.08 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.47 - 1.65 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): C24H28N5O2F3에 대한 계산치: 475; 실측치: 476 (M+H).
실시예 21: N-({1-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00108
표제 화합물을 실시예 3: 단계 A 내지 D에 기재된 바와 같이, 5-아미노-2-브로모피리딘 (Aldrich)으로부터 황색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (br. s., 1 H), 8.47 - 8.75 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.21 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.93 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.83 (d, J=2.8 ㎐, 1 H), 7.75 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.00 (br. s., 1 H), 6.87 (dd, J=8.2, 2.7 ㎐, 1 H), 5.04 (br. s., 2 H), 4.31 - 4.56 (m, 1 H), 3.97 - 4.23 (m, 1 H), 3.90 (d, J=5.8 ㎐, 2 H), 2.54 - 2.62 (m, 1 H), 1.89 (m, 2 H), 1.35 - 1.75 (m, 6 H). ESI-MS (m/z): C24H28N5O2F3에 대한 계산치: 475; 실측치: 476 (M+H).
실시예 22: N-({1-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘-2-일아민
Figure pct00109
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이, 6-브로모-피리딘-2-일아민 (Aldrich)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.72 9d, J = 6.2 ㎐, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.31 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.32 (s, br, 1H), 4.02 9s, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.95 (t, J = 5.8 ㎐, 2H).
단계 B: 6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-2-일아민
Figure pct00110
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, 6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘-2-일아민 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C13H18N2O2에 대한 계산치: 234; 실측치: 235 (M+H).
단계 C: 4-(6-아미노-피리딘-2-일)- 사이클로헥사논
Figure pct00111
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-2-일아민 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C11H14N2O에 대한 계산치: 190; 실측치: 191 (M+H).
단계 D: N-({1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00112
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 4-(6-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
22a: 실리카 겔 컬럼으로부터의 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (MeOH) δ : 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.66 - 7.74 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 5.2 ㎐, 1H), 4.51 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.70 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.96 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.51 - 2.68 (m, 1H), 2.45 (br. s., 1H), 1.70 - 1.86 (m, 4H), 1.52 - 1.69 (m, 4H).
22b: 실리카 겔 컬럼으로부터의 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (MeOH) δ : 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.61 - 6.74 (m, 1H), 4.52 (5중, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.65 - 3.76 (m, 2H), 2.95 - 3.00 (m, 1H), 2.83 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.50 - 2.62 (m, 1H), 1.71 - 1.87 (m, 4H), 1.54 - 1.68 (m, 4H)
실시예 23: N-({1-[4-(6- 메틸아미노 -피리딘-2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: [6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘-2-일]-메틸-아민
Figure pct00113
DMF (10 mL) 중의 6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘-2-일아민 (실시예 22, 단계 A에서 제조된 바와 같음, 2.5 g, 10.8 mmol)을 0℃에서 NaH (Aldrich, 95%, 550 ㎎, 21.6 mmol)로 처리하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, MeI (Aldrich, 810 ㎕, 12 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. MeOH (약 1 mL)를 첨가하여 여분의 NaH를 켄칭하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일을 얻은 다음에, 헥산 및 에틸 아세테이트 (10% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 콤비플래시® 시스템 상에서 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 백색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.68 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.22 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.42 (s, br, 1H), 4.02 (s, 4H), 2.98 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 2.72 (t, J = 4.6 ㎐, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.92 (t, J = 6.2 ㎐, 2H).
단계 B: [6-(1,4- 다이옥사 - 스피로[4.5]데크 -8-일)-피리딘-2-일]- 메틸 -아민
Figure pct00114
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, 6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘-2-일]-메틸-아민 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C14H20N2O2에 대한 계산치: 248; 실측치: 249 (M+H).
단계 C: 4-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥사논
Figure pct00115
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, [6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-2-일]-메틸-아민 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C12H16N2O에 대한 계산치: 204; 실측치: 205 (M+H).
단계 D: N-({1-[4-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00116
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 4-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
23a: 실리카 겔 컬럼으로부터의 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (s, br, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.45 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.25 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.21 (d, J = 4.0 ㎐, 2H), 3.75 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.40 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.95 (d, J = 3.5 ㎐, 3H), 2.70 (s, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (4H).
23b: 실리카 겔 컬럼으로부터의 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.85 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 7.75 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.21 (d, J = 4.0 ㎐, 2H), 3.80 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.40 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.85 (d, J = 3.0 ㎐, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.35 (4H).
실시예 24: N-[(1-{4-[6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 아세틸아미노 )-피리딘-2-일]- 사이클로헥실 }- 아제티딘 -3- 일카바모일 )- 메틸 ]-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00117
표제 화합물을 실시예 16의 단계 A에 기재된 절차를 사용하여, N-({1-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 트라이플루오로아세틸화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 6.26 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.60 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.06 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).
실시예 25: N-({1-[4-(6- 시아노아미노 -피리딘-2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일 카바모일}- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00118
DMF (2 mL) 중의 N-({1-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 (120 ㎎, 0.25 mmol)의 용액을 0℃에서 NaH (95%, 10 ㎎, 0.40 mmol)로 처리하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, BrCN (Aldrich, 32 ㎎, 0.30 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. MeOH (약 0.2 mL)를 첨가하여 여분의 NaH를 켄칭하였다. 반응 용액을 DCM과 물에 분배하였다. 수성층을 클로로포름/IPA "칵테일" (3:1 v/v)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일을 얻었으며, 이를 용리액 (순수 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 중의 MeOH 중의 5% 7N NH3)으로서 에틸 아세테이트 및 MeOH 중의 7N NH3를 사용하여 콤비플래시® 시스템 상의 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 백색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (s, br, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.72 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.00 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 6.32 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.70 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.91 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.70 (m, 4H).
실시예 26: N-({1-[4-(6- 메탄설포닐아미노 -피리딘-2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3-일 카바모 일}- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00119
표제 화합물을 실시예 19의 단계 A에 기재된 절차를 사용하여, N-({1-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 메실화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.79 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7,62 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.53 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.65 (m, 4H).
실시예 27: N-({1-[4-(4-아미노-피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘-4-일아민
Figure pct00120
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이, 3-브로모-피리딘-4-일아민 (Aldrich)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.25 (s, br, 1H), 4.02 (s, 4H), 2.45 (m, 4H), 1.90 (t, J = 7.0 ㎐, 2H).
단계 B: 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-4-일아민
Figure pct00121
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘-4-일아민 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C13H18N2O2에 대한 계산치: 234; 실측치: 235 (M+H).
단계 C: 4-(4-아미노-피리딘-3-일)- 사이클로헥사논
Figure pct00122
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-4-일아민 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C11H14N2O에 대한 계산치: 190; 실측치: 191 (M+H).
단계 D: N-({1-[4-(4-아미노-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00123
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 4-(4-아미노-피리딘-3-일)-사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
27a: 실리카 겔 컬럼으로부터의 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.5 ㎐, 1H),8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.60 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.65 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 4H).
27b: 실리카 겔 컬럼으로부터의 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.21 (s, 1H), 8.18 9d, J = 6.1 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 7.70 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 6.65 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.75 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.10 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.24 (m, 2H).
실시예 28: N-({1-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-4- 플루오로 -3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00124
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 4-(6-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥사논 (실시예 22, 단계 C에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 (문헌[Organic Synthesis XII, 40-2, 1932]에 기재된 절차에 따라 유사한 합성)의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (MeOH) δ : 8.17 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 2.4 ㎐, 1H), 7.37 (t, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.27 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.37 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.55 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 2.20 - 2.34 (m, 1H), 1.70 - 1.85 (m, 2H), 1.61 (d, J = 15.2 ㎐, 2H), 1.46 - 1.55 (m, 2H), 1.34 - 1.46 (m, 2H).
실시예 29: N-({1-[4-(4- 메틸아미노 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드 및 N-({1-[4-(4- 다이메틸아미노 -피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00125
Figure pct00126
표제 화합물을 실시예 23의 단계 A에 기재된 절차를 사용하여, N-({1-[4-(4-아미노-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 (실시예 27에서 제조된 바와 같음)의 NaH 유도된 메틸화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
29a: 실리카 겔 컬럼으로부터의 보다 극성이 큰 분획
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.5 ㎐, 2H),8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.59 (m, J = 6.6 ㎐, 2H), 6.50 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.65 (s, br, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.55 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 4H).
29b: 실리카 겔 컬럼으로부터의 보다 극성이 작은 분획
ESI-MS (m/z): C26H32F3N5O2에 대한 계산치: 503; 실측치: 504 (M+H).
실시예 30: N-({1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 5-(1,4- 다이옥사 - 스피로[4.5]데크 -7-엔-8-일)-피리딘-2- 일아민
Figure pct00127
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이, 5-브로모-피리딘-2-일아민 (Aldrich)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 6.45 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.55 (s, br, 2H), 4.02 (s, 4H), 2.59 (t, J = 3.5 ㎐, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.90 (t, J = 6.0 ㎐, 2H).
단계 B: 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-2-일아민
Figure pct00128
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘-2-일아민 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C13H18N2O2에 대한 계산치: 234; 실측치: 235 (M+H).
단계 C: 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-사이클로헥사논
Figure pct00129
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-2-일아민 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C13H18N2O2에 대한 계산치: 234; 실측치: 235 (M+H).
단계 D: N-({1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00130
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
30a: 실리카 겔 컬럼으로부터의 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.45 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.05 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.95 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.73 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).
30b: 실리카 겔 컬럼으로부터의 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.78 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.5 ㎐, 2H), 3.60 (m, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.20 (m, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.64 (m, 2H).
실시예 31: N-({1-[4-(2-아미노-피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00131
표제 화합물을 실시예 3: 단계 A 내지 D에 기재된 절차에 따라, 3-브로모-피리딘-2-일아민 (Lancaster)으로부터 황색 고형물로서 제조하였다.
31a: 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (MeOH) δ : 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.39 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.50 (5중, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.68 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.46 - 2.62 (m, 1H), 2.42 (t, J = 3.5 ㎐, 1H), 1.84 - 1.98 (m, 2H), 1.68 - 1.81 (m, 2H), 1.49 - 1.68 (m, 4H).
31b: 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (MeOH) δ : 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.57 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.39 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.49 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.68 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.96 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.52 - 2.60 (m, 1H), 2.42 (t, J = 3.3 ㎐, 1H), 1.83 - 1.99 (m, 2H), 1.72 (d, J = 13.6 ㎐, 2H), 1.63 (br. s., 2H), 1.44 - 1.60 (m, 2H)
실시예 32: N-({1-[4-(5-아미노-피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00132
표제 화합물을 실시예 3: 단계 A 내지 D에 기재된 절차에 따라, 5-브로모-피리딘-3-일아민 (Aldrich)으로부터 황색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (MeOH) δ : 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 - 7.77 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.38 - 4.57 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.62 - 3.76 (m, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.95 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.38 - 2.47 (m, 2H), 1.79 - 1.92 (m, 2H), 1.74 (br. s., 2H), 1.50 - 1.67 (m, 4H).
실시예 33: N-({1-[4-(4-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00133
표제 화합물을 실시예 3: 단계 A 내지 D에 기재된 절차에 따라, 2-브로모-피리딘-4-일아민 (Aldrich)으로부터 황색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (MeOH) δ : 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.66 - 7.77 (m, 2H), 7.05 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.43 - 4.59 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.92 (br. s., 2H), 3.74 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.96 - 3.08 (m, 1H), 2.46 - 2.59 (m, 1H), 1.85 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 1.76 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 1.46 - 1.67 (m, 4H).
실시예 34: N-({1-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00134
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 4-(6-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥사논 (실시예 22, 단계 C에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-5-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 (문헌[Organic Synthesis XII, 40-2, 1932]에 기재된 절차에 따라 유사한 합성)의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (MeOH) δ : 7.97 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.15 - 7.34 (m, 1H), 6.37 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.29 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.23 - 4.46 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.54 - 3.69 (m, 2H), 2.74 - 2.89 (m, 2H), 2.50 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.12 (br. s., 2H), 1.87 (br. s., 2H), 1.82 (br. s., 4H).
실시예 35: N-{[1-(4-피라진-2-일- 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3- 일카바모일 ]- 메틸 }-3-트라이플루오로메틸- 벤즈아미드
단계 A: 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피라진
Figure pct00135
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이, 2-아이오도-피라진 (Aldrich)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C12H14N2O2에 대한 계산치: 218; 실측치: 219 (M+H).
단계 B: 2-(1,4- 다이옥사 - 스피로[4.5]데크 -8-일)-피라진
Figure pct00136
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피라진 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C12H16N2O2에 대한 계산치: 220; 실측치: 221 (M+H).
단계 C: 4-피라진-2-일-사이클로헥사논
Figure pct00137
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피라진 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 8.47 (s, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.15 (m, 2H).
단계 D: N-{[1-(4-피라진-2-일- 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3- 일카바모일 ]- 메틸 }-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00138
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 4-피라진-2-일-사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
35a: 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H0, 8.05 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.0 ㎐, 2H), 3.60 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.05 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
35b: 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.40 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.75 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.21 (d, J = 4.0 ㎐, 2H), 3.60 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 22.80 (m, 1H), 2.30 (s, br, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.31 (m, 2H).
실시예 36: N-({1-[4-(2- 다이메틸아미노 -피리미딘-5-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘-3-일 카바모 일}- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: [5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리미딘-2-일]-다이메틸-아민
Figure pct00139
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이, (5-브로모-피리미딘-2-일)-다이메틸-아민 (Aldrich)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C14H19N3O2에 대한 계산치: 261; 실측치: 262 (M+H).
단계 B: [5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리미딘-2-일]-다이메틸-아민
Figure pct00140
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, [5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리미딘-2-일]-다이메틸-아민 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.17 (s, 6H), 2.42 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.70 (m, 4H).
단계 C: 4-(2-다이메틸아미노-피리미딘-5-일)-사이클로헥사논
Figure pct00141
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, [5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리미딘-2-일]-다이메틸-아민 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 3.20 (s, 6H), 2.90 (m, 1H), 2.50 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).
단계 D: N-({1-[4-(2- 다이메틸아미노 -피리미딘-5-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00142
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 4-(2-다이메틸아미노-피리미딘-5-일)-사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
36a: 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.0 ㎐, 2H), 3.65 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.20 (s, 6H), 2.85 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 4H).
36b: 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.0 ㎐, 2H), 3.65 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.20 (s, 6H), 3.10 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).
실시예 37: N-({1-[4-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
단계 A: 5-(1,4- 다이옥사 - 스피로[4.5]데크 -7-엔-8-일)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00143
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이, 5-아이오도-1H-피리딘-2-온 (Aldrich)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.52 ( d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.42 (t, J = 6.2 ㎐, 1H), 6.45 (t, J = 4.5 ㎐, 1H), 4.02 (s, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
단계 B: 5-(4-옥소-사이클로헥스-1-에닐)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00144
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.61 (s, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.98 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.75 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.66 (t, J = 6.3 ㎐, 2H).
단계 C: 5-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00145
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, 5-(4-옥소-사이클로헥스-1-에닐)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 1.67 (m, 4H).
단계 D: N-({1-[4-(6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3-일 카바모 일}- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00146
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 5-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
37a: 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (s, br, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.61 (t, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.52 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.21 (d, J = 4.3 ㎐, 2H), 3.58 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 2.99 (t, J = 4.2 ㎐, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 4H).
37b: 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.35 (s, br, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.55 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.15 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 3.68 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.25 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.80 (4, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
실시예 38: N-({1-[4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
단계 A: 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00147
에틸 아세테이트 (30 mL) 중의 실시예 37의 단계 A로부터의 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1H-피리딘-2-온 (5.2 g, 22.1 mmol)을 실온에서 5% Pd/C (Aldrich, 2.6 g)로 처리하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 수소 풍선(hydrogen balloon)으로 충전시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과시킴으로써 촉매를 제거하였다. 여액을 농축시켜 조생성물을 얻었으며, 이어서 이를 실리카 겔 컬럼과 용리액으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래시® 시스템으로 정제하여, 백색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C13H17NO3에 대한 계산치: 235; 실측치: 236 (M+H), 258 (M+Na).
단계 B: 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00148
DMF (5mL) 중의 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 750 ㎎, 3.19 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 Cs2CO3 (Aldrich, 1.56 g, 4.80 mmol)로 처리하였다. MeI (Aldrich, 330 ㎕, 4.80 mmol)을 반응 용액에 첨가하고, 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일을 얻은 다음, 헥산 및 에틸 아세테이트(10% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 콤비플래시® 시스템 상에서 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여, O-알릴화 생성물, 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-2-메톡시-피리딘과 함께 백색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C14H19NO3에 대한 계산치: 249; 실측치: 250 (M+H).
단계 C: 1- 메틸 -5-(4-옥소- 사이클로헥실 )-1H-피리딘-2-온
Figure pct00149
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.57 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.44 (d, J = 6.0 ㎐, 4H), 2.21 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
단계 D: N-({1-[4-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]-아제티딘-3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00150
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 1-메틸-5-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
38a: 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.20 9s, br, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.18 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 3.58 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.69 (m, 4H), 1.45 (m, 4H).
38b: 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.56 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.33 (s, br, 1H), 7.18 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.48 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.12 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 3.60 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.25 (m, 2H), 1.10 (m, 2H).
실시예 39: N-({1-[4-(1-에틸-6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1-에틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00151
표제 화합물을 실시예 38의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1H-피리딘-2-온과 EtI (Aldrich)의 에틸화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 6.60 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.00 (q, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.98 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.45 (t, J = 6.5 ㎐, 3H).
단계 B: 1-에틸-5-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00152
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1-에틸-1H-피리딘-2-온의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.60 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
단계 C: N-({1-[4-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00153
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 1-에틸-5-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 7.02 (d, J = 3.0 ㎐, 2H), 6.05 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.05 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 40: N-({1-[4-(1- 아이소프로필 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 5-아이오도-1-아이소프로필-1H-피리딘-2-온 및 5-아이오도-2-아이소프로폭시-피리딘
Figure pct00154
표제 화합물을 실시예 38의 단계 A에 기재된 절차를 사용하여, 5-아이오도-1H-피리딘-2-온과 i-PrI (Aldrich)의 아이소-프로필화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
5-아이오도-1-아이소프로필-1H-피리딘-2-온
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.38 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.02 (m, 1H), 1.42 (d, J = 8.5 ㎐, 6H).
5-아이오도-2-아이소프로폭시-피리딘
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.48 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 5.22 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.5 ㎐, 6H).
단계 B: 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1-아이소프로필-1H-피리딘-2-온
Figure pct00155
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이, 이전 단계에서 제조된 바와 같은 5-아이오도-1-아이소프로필-1H-피리딘-2-온으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.50 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.33 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.95 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 1.35 (d, J = 7.2 ㎐, 6H).
단계 C: 1-아이소프로필-5-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00156
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1-아이소프로필-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화에 이어서, 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 상응하는 케탈의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C14H19NO2에 대한 계산치: 233; 실측치: 234 (M+H).
단계 D: N-({1-[4-(1- 아이소프로필 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00157
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 1-아이소프로필-5-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
40a: 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.72 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.51 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.02 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.38 (d, J = 7.5 ㎐, 6H).
40b: 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 6.0 ㎐,1 H), 7.05 (s, 1H), 6.52 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.5 ㎐, 2H), 3.67 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.00 (m, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.0 ㎐, 6H), 1.25 (m, 2H).
실시예 41: N-({1-[4-(1- 시아노메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: (5-아이오도-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세토니트릴
Figure pct00158
표제 화합물을 실시예 38의 단계 A에 기재된 절차를 사용하여, 5-아이오도-1H-피리딘-2-온과 CNCH2I의 알킬화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 6.45 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.79 (s, 2H).
단계 B: [5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세토니트릴
Figure pct00159
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 절차를 사용하여, (5-아이오도-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세토니트릴 (Aldrich)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.58 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.01 (s, 4H), 2.50 (t, J = 3.5 ㎐, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.92 (t, J = 6.5 ㎐, 2H).
단계 C: [2-옥소-5-(4-옥소-사이클로헥실)-2H-피리딘-1-일]-아세토니트릴
Figure pct00160
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여 [5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세토니트릴 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화에 이어서, 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 상응하는 케탈의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C13H14N2O2에 대한 계산치: 230; 실측치: 231 (M+H).
단계 D: N-({1-[4-(1- 시아노메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00161
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, [2-옥소-5-(4-옥소-사이클로헥실)-2H-피리딘-1-일]-아세토니트릴 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.70 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.41 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.50 (m, 4H).
실시예 42: N-[(1-{4-[6-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일]- 사이클로헥실 }- 아제티딘 -3- 일카바모일 )- 메틸 ]-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 5-아이오도-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피리딘-2-온 및 5-아이오도-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘
Figure pct00162
표제 화합물을 실시예 38의 단계 A에 기재된 절차를 사용하여, 5-아이오도-1H-피리딘-2-온과 CF3CH2I (Aldrich)의 알킬화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
5-아이오도-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피리딘-2-온
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.42 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.55 (q, J = 6.5 ㎐, 2H).
5-아이오도-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.68 9d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.71 (q, J = 6.8 ㎐, 2H).
단계 B: 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00163
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이, 5-아이오도-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C15H16F3NO3에 대한 계산치: 315; 실측치: 316 (M+H).
단계 C: 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00164
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.36 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.42 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.95 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 2.105(m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
단계 D: 5-(4-옥소- 사이클로헥실 )-1-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00165
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C13H14F3NO2에 대한 계산치: 273; 실측치: 274 (M+H).
단계 E: N-[(1-{4-[6-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일]- 사이클로헥실 }- 아제티딘 -3- 일카바모일 )- 메틸 ]-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00166
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 5-(4-옥소-사이클로헥실)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
42a: 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.73 (t, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 6.4 ㎐,1H), 7.42 (s, 1H), 6.55 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.80 (q, J= 9.5 ㎐, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.70 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.02 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.58 (m, 4H).
42b: 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.32 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 6.55 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 4.63 (q, J= 8.5 ㎐, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.65 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.10 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).
실시예 43: N-[(1-{4-[1-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일]- 사이클로헥실 }- 아제티딘 -3- 일카바모일 )- 메틸 ]-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A:1-[2-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-아이오도-1H-피리딘-2-온
Figure pct00167
표제 화합물을 실시예 38의 단계 A에 기재된 절차를 사용하여, 5-아이오도-1H-피리딘-2-온과 BrCH2CH2OTBS (Aldrich)의 알킬화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C13H22INO2Si에 대한 계산치: 379; 실측치: 380 (M+H).
단계 B:1-[2-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00168
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이, 1-[2-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-아이오도-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.58 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.15 (t, J = 4.5 ㎐, 2H), 4.10 (s, 4H), 4.02 9t, J = 4.6 ㎐, 2H), 2.58 (t, J = 3.5 ㎐, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.98 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 0.92 (s, 9H).
단계 C: 1-(2-하이드록시-에틸)-5-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00169
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여 1-[2-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화에 이어서, 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 상응하는 케탈의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): Calcd. C13H17NO3에 대한 계산치: 235; 실측치: 236 (M+H).
단계 D: N-[(1-{4-[1-(2- 하이드록시 -에틸)-6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일]-사이클로헥실}- 아제티딘 -3- 일카바모일 )- 메틸 ]-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00170
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 1-(2-하이드록시-에틸)-5-(-4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.73 (t, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.50 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.80 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.98 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.45 (m, 4H).
실시예 44: N-({1-[4-(5- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-3-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00171
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이, 5-브로모-3-메틸-1H-피리딘-2-온 (Aldrich)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C14H17NO3에 대한 계산치: 247; 실측치: 248 (M+H).
단계 B: 3-메틸-5-(4-옥소-사이클로헥스-1-에닐)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00172
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-3-메틸-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 7.67 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 ㎐, 2H).
단계 C: 3-메틸-5-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00173
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, 3-메틸-5-(4-옥소-사이클로헥스-1-에닐)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 7.40 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
단계 D: N-({1-[4-(5- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]-아제티딘-3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00174
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 3-메틸-5-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
44a: 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.73 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.68 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.75 (m 4H), 1.54 (m, 4H).
44b: 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.73 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.70 (m, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.10 (m, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (m, 4H), 1.90 (m 2H), 1.44 (m, 2H), 1.20 (m, 2H).
실시예 45: N-({1-[4-(1,5- 다이메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 1,3-다이메틸-5-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00175
표제 화합물을 실시예 38의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 3-메틸-5-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (실시예 44의 단계 C에서 제조된 바와 같음)과 MeI의 메틸화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C13H17NO2에 대한 계산치: 219; 실측치: 220 (M+H).
단계 B: N-({1-[4-(1,5- 다이메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00176
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 1,3-다이메틸-5-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
45a: 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.99 (m, 1H), 7,72 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.06 (m, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.10 (m, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (m, 4H), 1.60 (m, 4H).
45b: 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 7.90 (m, 1H), 7,79 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.15 (t, J = 4.5 ㎐, 2H), 3.80 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.33 (m, 2H).
실시예 46: N-({1-[4-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로 -피리딘-4-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 4-(1,4-다이옥사 스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘
Figure pct00177
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이, 4-브로모-피리딘으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 7.28 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 6.26 9t, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.10 (s, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.05 (t, J = 6.0 ㎐, 2H).
단계 B: 4-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1-메틸-피리디늄 아이오다이드
Figure pct00178
MeI (약 10 mL) 중의 4-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 1.5 g, 6.91 mmol)을 침전물이 완전히 용해될 때까지 가열 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 여과하여, 표제 화합물로서 갈색 고형물을 수집하였다.
단계 C: 4-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00179
THF (5 mL) 및 1N NaOH (5 mL) 중의 4-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1-메틸-피리디늄 아이오다이드 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 864 ㎎, 2.40 mmol)를 실온에서 4시간 동안 K3Fe(CN)6 (Aldrich, 1.58 g, 4.80 mmol)으로 처리하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 황색 오일을 얻은 다음에, 헥산 및 에틸 아세테이트 (10% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 콤비플래시® 시스템 상에서 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 백색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 7.82 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.02 (s, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.47 (s, br, 2H), 1.90 (t, J = 6.5 ㎐, 2H).
단계 D: 4-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00180
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, 4-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.98 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.65 (m, 4H).
단계 E: 1-메틸-4-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00181
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 4-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.05 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.82 (m, 2H).
단계 F: N-({1-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00182
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 1-메틸-4-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
46a: 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.25 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.22 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.42 (m, 4H).
46b: 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.73 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.35 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.62 (m, 2H).
실시예 47: N-({1-[4-(6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 2-벤질옥시-6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘
Figure pct00183
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이, 2-벤질옥시-6-브로모-피리딘 (TCI)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ : 7.43 - 7.55 (m, 3H), 7.28 - 7.41 (m, 3H), 6.96 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.03 (s, 4H), 2.75 (d, J = 1.8 ㎐, 2H), 2.52 (d, J = 1.3 ㎐, 2H), 1.94 (t, J = 6.4 ㎐, 2H); LCMS (ESI, M/Z): 324 (MH+).
단계 B: 6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00184
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, 2-벤질옥시-6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ : 11.26 - 11.60 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 9.1, 6.8 ㎐, 1H), 6.13 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 5.97 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 3.87 (s, 4H), 2.38 - 2.50 (m, 2H), 1.44 - 1.90 (m, 8H); LCMS (ESI, M/Z): 236 (MH+).
단계 C: 6-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00185
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 6-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
LCMS (ESI, M/Z): 192 (MH+).
단계 D: N-({1-[4-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00186
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 6-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ : 9.53 - 9.72 (m, 1H), 9.06 - 9.24 (m, 1H), 8.52 - 8.66 (m, 1H), 8.11 - 8.28 (m, 2H), 7.87 - 8.01 (m, 1H), 7.70 - 7.83 (m, 1H), 7.28 - 7.47 (m, 1H), 6.13 - 6.21 (m, 1H), 5.98 - 6.10 (m, 1H), 4.52 - 4.68 (m, 1H), 4.37 - 4.51 (m, 2H), 3.99 - 4.21 (m, 3H), 3.81 - 3.98 (m, 3H), 1.69 (없음, 8H); LCMS (ESI, M/Z): 477 (MH+).
실시예 48: N-({1-[4-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00187
무수 DMF (5 mL) 중의 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-피리딘-2-올 (실시예 10의 단계 B에서 제조된 바와 같음, 182 ㎎, 0.774 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (367 ㎎, 1.13 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (80 ㎕, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의한 정제로, 보다 극성이 작은 이성질체로서의 O-메틸 이성질체와 함께 보다 극성이 큰 이성질체로서의 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1-메틸-1H-피리딘-4-온을 얻었다.
LCMS (ESI, M/Z): 250 (MH+).
단계 B: 1-메틸-3-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00188
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
LCMS (ESI, M/Z): 206 (MH+).
단계 C: N-({1-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00189
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 1-메틸-3-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
LCMS (ESI, M/Z): 477 (MH+).
실시예 49: N-({1-[4-(1H-인돌-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-벤즈아미드
단계 A: N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-벤즈아미드 TFA 염
Figure pct00190
표제 화합물을 실시예 1, 단계 D 및 E에 기재된 절차를 사용하여, 히푸르산 (Fluka) 및 3-아미노-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (BetaPharm)의 EDCI 커플링에 이어서 TFA에 의한 N-Boc의 탈보호로부터 TFA 염으로서 제조하였다.
단계 B: N-({1-[4-(1H-인돌-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸-벤즈아미드
Figure pct00191
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 4-(1H-인돌-3-일)-사이클로헥사논 (EP 345808 A119891213호에 기재된 절차를 사용하여 제조) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-벤즈아미드 TFA 염의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.85 9d, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.62 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 6.55 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 6.48 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.22 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.10 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.45 (s, br, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.0 ㎐, 2H), 3.55 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.88 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.98~1.55 (m, 8H).
실시예 50: N-({1-[4-(1H-인돌-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00192
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 4-(1H-인돌-3-일)-사이클로헥사논 (제EP 345808 A119891213호에 기재된 절차를 사용하여 제조 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.72 (t, J = 6.8 ㎐,1H), 7.55 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.15 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.02 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.32 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 4.26 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 4.10 (d, J = 3.2 ㎐, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.05~1.81 (m, 8H).
실시예 51: [5-(4-{3-[2-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}- 사이클로헥실 )-티아졸-2-일]- 카밤산 메틸 에스테르
단계 A: [5-(8-하이드록시-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스테르
Figure pct00193
-78℃에서 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 28 mL, 70 mmol)의 용액을 THF (100 mL) 중의 티아졸-2-일-카밤산 메틸 에스테르 (Aldrich, 5.0 g, 31.6 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가 20분 동안 교반하였다. THF (20 mL) 중의 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-온 (Aldrich, 7.0 g, 45 mmol)의 용액을 반응물에 천천히 적가하였다. 첨가 후에, 반응물을 -78 ℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH4Cl 희석 용액으로 켄칭하고, 실온으로 가온시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일을 얻은 다음에, 헥산 및 에틸 아세테이트 (10% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 콤비플래시® 시스템 상에서 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 백색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.72 (m, 2H).
단계 B: [5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스테르
Figure pct00194
표제 화합물을 실시예 1의 단계 C에 기재된 절차를 사용한 [5-(8-하이드록시-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 버제스 시약 촉매작용된 탈수에 이어서, 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차에 따른 상응하는 알켄의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.70 (m, 2H).
단계 C: [5-(4-옥소-사이클로헥실)-티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스테르
Figure pct00195
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 [5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스테르(이전 단계에 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.52 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.02 (m, 2H).
단계 D: [5-(4-{3-[2-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥실)-티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스테르
Figure pct00196
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여 [5-(4-옥소-사이클로헥실)-티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
51a: 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.69 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.0 ㎐, 2H), 3.12 (s, br, 2H), 2.85 (s, br, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.62 (m, 4H).
51b: 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.72 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.10 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.21 (m, 2H).
실시예 52: 5-(4-{3-[2-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥실)-티아졸-2-카복실산
단계 A: 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-티아졸
Figure pct00197
표제 화합물을 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이, 2-브로모-티아졸 (Aldrich)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.52 (t, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.01 (s, 4H), 2.82 (t, J = 4.1 ㎐, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.92 (t, J = 4.0 ㎐, 2H).
단계 B: 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-티아졸
Figure pct00198
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-티아졸 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C11H15NO2S에 대한 계산치: 225; 실측치: 226 (M+H).
단계 C: 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-티아졸-5-카복실산
Figure pct00199
-78℃에서, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 5 mL, 12 mmol)의 용액을 THF (10 mL) 중의 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-티아졸 (2.50 g, 11 mmol)에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 유지시켰다. 용액을 고형물 드라이 아이스(약 5g)에 적가하였다. 첨가 후에, 반응물을 1시간에 걸쳐 천천히 실온으로 가온시키고, 1 N NaOH (약 10 mL) 용액으로 켄칭하였다. 용매를 제거하여, 잔류물을 에테르와 물에 분배하였다. 5% HCl을 사용하여 수성층을 pH 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.9 (s, br, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), .76 (m, 2H).
단계 D: 5-(4-옥소-사이클로헥실)-티아졸-2-카복실산
Figure pct00200
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-티아졸-5-카복실산 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C10H11NO3S에 대한 계산치: 225; 실측치: 226 (M+H).
단계 E: 5-(4-{3-[2-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥실)-티아졸-2-카복실산
Figure pct00201
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 5-(4-옥소-사이클로헥실)-티아졸-2-카복실산 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
52a: 보다 극성이 작은 이성질체
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.70 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.20 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.78 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.35 (s, br, 1H), 2.25 (m, 4H), 1.82 (m, 4H).
52b: 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (t, J = 6.1 ㎐, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.23 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.86 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.35 (m, 1H).
실시예 53: 5-(4-{3-[2-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥실)-티아졸-2-카복실산 아미드
단계 A: 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-티아졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00202
DCM (10 mL) 중의 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-티아졸-5-카복실산 (실시예 52 단계 C에서 제조된 바와 같음, 700 ㎎, 2.60 mmol), EDCI (600 ㎎, 3.12 mmol), HOBT (420 ㎎, 3.12 mmol) 및 TEA (490 ㎕, 3.50 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 다이옥산 (2 mL) 중의 2N NH3로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래시® 시스템으로 정제하여, 백색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 5.85 (s, br, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 2.75 (m, 2H).
단계 B: 2-(4-옥소-사이클로헥실)-티아졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00203
표제 화합물을 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여, 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-티아졸-5-카복실산 아미드 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 5.95 (s, br, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.00 (m, 2H).
단계 C: 5-(4-{3-[2-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥실)-티아졸-2-카복실산 아미드
Figure pct00204
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 2-(4-옥소-사이클로헥실)-티아졸-5-카복실산 아미드 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.59 (t, J = 6.0㎐, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.98 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.25 (s, br, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.45 (m, 4H).
실시예 54: N-({1-[4-(2-옥소-2,3- 다이하이드로 -티아졸-5-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 8-(2-메톡시-티아졸-5-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct00205
표제 화합물을 실시예 51의 단계 A에 기재된 절차를 사용하여, 2-메톡시-티아졸 (Aldrich)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.69 (m, 2H).
단계 B: 5-(4-옥소-사이클로헥스-1-에닐)-3H-티아졸-2-온
Figure pct00206
8-(2-메톡시-티아졸-5-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-올 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 1.05 g, 3.87 mmol)을 실온에서 4시간 동안 THF (5 mL) 중의 6N HCl (약 2 mL)로 처리하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화하여, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고형물을 얻은 다음에, 헥산 및 에틸 아세테이트 (10% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 콤비플래시® 시스템 상에서 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 백색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.78 (s, br, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.78 (m, 1H), 2.98 (s, br, 1H), 2.65 (, 2H), 2.58 (m, 2H)
단계 C: 5-(4-옥소-사이클로헥실)-3H-티아졸-2-온
Figure pct00207
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G에 기재된 절차를 사용하여, 5-(4-옥소-사이클로헥스-1-에닐)-3H-티아졸-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)의 수소화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.65 (s, br, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.45 (m, 5H), 2.31 (m, 2H), 1.87 (m, 2H).
단계 D: N-({1-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-티아졸-5-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00208
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 절차를 사용하여, 5-(4-옥소-사이클로헥실)-3H-티아졸-2-온 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 환원적 아미노화로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.80 (s, br,1H), 8.10 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.18 (d, J = 4.0 ㎐, 2H), 3.60 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.05 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 158 (m, 2H).
실시예 55: N-({1-[4-(3,5- 다이이미노 - 아이속사졸리딘 -4-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-말로노니트릴
Figure pct00209
표제 화합물을 던햄(Dunham) 등의 방법 (Synthesis 2006 (4), 680)으로 제조하였다. 1,4-사이클로헥산다이온 모노에틸렌 케탈 (3.15 g, 20.0 mmol)을 무수 2-프로판올 (20 mL)에 용해시키고, 주사기를 통해 따뜻한 말로노니트릴 (Aldrich, 0.70 mL, 11.1 mmol)로 처리하고, 반응물을 얼음에서 냉각시키고, 분말 소듐 보로하이드라이드 (Aldrich, 0.42 g, 11.1 mmol)로 처리하였다. 얼음에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 생성된 현탁액을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 담황색 오일을 얻었으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중의 30 내지 80% EtOAc)로 정제하여, 담황색 결정질 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.96 (t, J=3.7 ㎐, 4 H), 3.59 (d, J=6.8 ㎐, 1 H), 2.00 (m, 3H), 1.80 - 1.91 (m, 2H), 1.57 - 1.73 (m, 4H).
단계 B: 4-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아이속사졸리딘-3,5-다이일리덴다이아민
Figure pct00210
무수 피리딘 (5 mL) 중의 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-말로노니트릴 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 0.207 g, 1.00 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (Aldrich, 0.107 g, 1.54 mmol)의 용액을 100℃에서 환류 콘덴서 하에 18시간 동안 가열하였다. 주위 온도로의 냉각 및 진공 하에서의 용매의 증발 후에, 조생성물을 실리카 겔 상에서 박층 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 정제하여, 주황색의 고형물로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.68 (br. s., 1 H), 7.47 (br. s., 1 H), 5.70 (s, 1 H), 3.84 (s, 4 H), 3.58 (d, J=7.1 ㎐, 1 H), 1.83 - 2.03 (m, 1 H), 1.55 - 1.83 (m, 4 H), 1.25 - 1.55 (m, 4 H). ESI-MS (m/z): C11H17N3O3에 대한 계산치: 239; 실측치: 240 (M+H).
단계 C: 4-(3,5-다이이미노-아이속사졸리딘-4-일)-사이클로헥사논
Figure pct00211
아세토니트릴 (10 mL) 중의 4-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아이속사졸리딘-3,5-다이일리덴다이아민 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 0.078 g, 0.326 mmol)의 용액을 1N 수성 HCl (3.2 mL, 3.2 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 진공 하에 MeCN을 제거한 후에, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (약 7 mL)로 처리하고, 주위 온도에서 밤새 교반하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 주황색 고무로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 6.47 (br. s., 1 H), 6.06 (br. s., 1 H), 4.70 (br. s., 0 H), 3.52 (d, J=6.6 ㎐, 1 H), 2.34 - 2.55 (m, 3 H), 2.18 - 2.34 (m, 2 H), 1.97 - 2.12 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H). ESI-MS (m/z): C9H13N3O2에 대한 계산치: 195; 실측치: 196 (M+H).
단계 D: N-({1-[4-(3,5-다이이미노-아이속사졸리딘-4-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00212
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 바와 같이, 4-(3,5-다이이미노-아이속사졸리딘-4-일)-사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)을 담황색 고형물로 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.06 (s, 1 H), 8.01 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.60 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.48 (br. s., 1 H), 6.93 (d, J=5.8 ㎐, 1 H), 6.40 (br. s., 1 H), 5.97 (br. s., 1 H), 4.26 (sxt, J=7.0 ㎐, 1 H), 3.86 (d, J=5.8 ㎐, 2 H), 3.48 (t, J=7.3 ㎐, 2 H), 3.32 (d, J=7.3 ㎐, 1 H), 2.72 (t, J=7.1 ㎐, 2 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 1.37 - 1.60 (m, 5 H), 1.22 - 1.37 (m, 3 H). ESI-MS (m/z): C22H27N6O3F3에 대한 계산치: 480; 실측치: 481 (M+H).
실시예 56: N-({1-[4-(1-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00213
표제 화합물을 실시예 3: 단계 A 내지 D에 기재된 바와 같이, 5-브로모-1-메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (Aldrich)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.15 (br. s., 1 H), 9.00 (br. s., 1 H), 8.35 (d, J=7.3 ㎐, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.18 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.93 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.74 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 4.24 (br. s., 1 H), 3.87 (d, J=5.6 ㎐, 2 H), 3.49 (br. s., 2 H), 3.23 (s, 3 H), 2.74 (br. s., 2 H), 2.20 - 2.43 (m, 2 H), 1.57 - 1.71 (m, 2 H), 1.27 - 1.57 (m, 5 H). ESI-MS (m/z): C25H29N4O3F3에 대한 계산치: 490; 실측치: 491 (M+H).
실시예 57: N-({1-[4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
단계 A: N-{[1-(4-시아노-사이클로헥실)-아제티딘-3-일카바모일]-메틸}-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00214
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에서의 일반 환원 아미노화 절차에 따라 4-옥소-사이클로헥산카보니트릴 (트렘블래이, 막심(Tremblay, Maxime)의 PCT 국제 특허 출원 (2007), WO 2007013848호로부터의 절차에 따라 제조)로부터 제조하였다.
시스(cis)/트랜스(trans) 이성질체의 혼합물. LC/MS: 409.0 [M+H].
단계 B: N-({1-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00215
밀봉된 튜브에서 에탄올 (10 mL) 중의 단계 A로부터의 상기 중간체 (1 g, 2.4 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (Aldrich, 0.51 g, 7.32 mmol) 및 K2CO3 (0.67 g, 4.88 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 86℃로 가열하였다. 증발에 의한 유기 용매의 제거 후에, 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 건조시까지의 증발로, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서의 생성물을 얻었다.
LC/MS: 442.2 [M+H].
단계 C: N-({1-[4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
CH3CN (1 mL) 중의 단계 B로부터의 상기 중간체 (0.044 g, 0.1 mmol), 1,1'-카보닐다이이미다졸 (Aldrich, 0.0178 g, 0.11 mmol), DBU (Acros, 0.06 mL, 0.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조생성물을 HPLC로 정제하여, 황색을 띠는 고형물로서의 TFA 염을 얻었다.
LC/MS: 468.2 [M+H].
실시예 58: N-({1-[4-(5-트라이클로로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
단계 A: N-하이드록시-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-카복사미딘
Figure pct00217
밀봉된 튜브에서 에탄올 (1.5 mL) 중의 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (0.40 g, 2.4 mmol, 트렘블래이, 막심의 PCT 국제 특허 출원 (2007), WO 2007013848호로부터의 절차에 따라 제조) 및 하이드록실아민 (Aldrich, H2O 중의 50%, 0.7 mL, 9.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 증발에 의한 유기 용매의 제거 후에, 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 건조시까지의 증발로, 백색 고형물로서의 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 4.5 (2H, br s), 3.92-3.97 (4H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 1.57-1.90 (8H, m).
단계 B: 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-5-트라이클로로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸 및 4-(5-트라이클로로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥사논
Figure pct00218
Ar 하에서, 톨루엔 (11 mL) 중의 단계 A로부터의 상기 중간체 (0.34 g, 1.7 mmol)의 혼합물에 트라이클로로아세트산 무수물 (Fluka, 0.36 mL, 1.97 mmol)을 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에, 이어서 이를 얼음-희석된 NaHCO3 용액에 붓고, 분리시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 10% 내지 30% EtOAc)에 의한 정제로, 표제 화합물로서의 탈보호된 케톤뿐 아니라 케탈을 얻었다.
케탈
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 3.96-3.99 (4H, m), 2.88-2.96 (1H, m), 2.10-2.14 (2H, m), 1.86-2.03 (4H, m), 1.64-1.72 (2H, m).
4-(5-트라이클로로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥사논
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 3.33-3.40 (1H, m), 2.37-2.63 (6H, m), 2.15-2.26 (2H, m).
단계 C: {1-[4-(5-트라이클로로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00219
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 일반 환원 아미노화 절차에 따라 4-(5-트라이클로로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 아제티딘-3-일-카본산 tert-부틸 에스테르 (Beta Pharma)로부터 제조하였다.
시스/트랜스 이성질체의 혼합물: LC/MS: 439.2 [M+H].
단계 D: 1-[4-(5-트라이클로로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일아민
Figure pct00220
{1-[4-(5-트라이클로로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)를 실온에서 1:1 비의 DCM 및 TFA로 처리하였다. 2시간 후에, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 밤새 건조시켜, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다(무색의 오일).
시스/트랜스 이성질체의 혼합물: LC/MS: 339.0 [M+H].
단계 E: N-({1-[4-(5-트라이클로로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00221
표제 화합물을 1-[4-(5-트라이클로로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일아민 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 (3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-아세트산 (Bionet Building Blocks)의 EDCI 커플링으로 제조하였다. HPLC에 의한 정제로, 시스 및 트랜스 이성질체를 얻었다.
LC/MS: 568.0 [M+H].
실시예 59: N-({1-[4-(5- 피롤리딘 -1-일-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 사이클로헥실 ]-아제티딘-3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 4-(5-피롤리딘-1-일-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥사논
Figure pct00222
메탄올 (30 mL) 중의 실시예 58, 단계 B로부터의 중간체 3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-5-트라이클로로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸 (0.2 g, 0.6 mmol) 및 피롤리딘 (Aldrich, 0.45 mL, 5.4 mmol)의 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매의 증발 후에, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc 내지 DCM 중의 10% MeOH)로 정제하여, 0.08 g의 케탈을 얻었으며, 이를 CH3CN (5 mL) 및 2N HCl (5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 증발에 의한 휘발물질의 제거로, HCl 염으로서의 생성물을 얻었다.
LC/MS: 236.0 [M+H].
단계 B: N-({1-[4-(5-피롤리딘-1-일-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00223
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F의 일반 환원 아미노화 절차에 따라 4-(5-피롤리딘-1-일-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)으로부터 제조하였다.
시스/트랜스 (1:1) 이성질체의 혼합물. LC/MS: 521.3 [M+H].
실시예 60: N-({1-[4-(4- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리미딘-2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: [1-(4-시아노-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00224
DCM (20 mL) 중의 4-옥소-사이클로헥산카보니트릴 (2.66 g, 21.5 mmol, 트렘블래이, 막심의 PCT 국제 특허 출원 (2007), WO 2007013848호로부터의 절차에 따라 제조함) 및 아제티딘-3-일-카본산 tert-부틸 에스테르 (Beta Pharma, 3.70 g, 21.5 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (Aldrich, 6.84 g, 32.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3로 켄칭하였다. 후속작업과 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 80% EtOAc 내지 EtOAc 단독)에 의한 정제로, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서의 생성물을 얻었다. LC/MS: 280.2 [M+H].
단계 B: {1-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00225
밀봉된 튜브에서 에탄올 (4 mL) 중의 상기 중간체 (1.68 g, 6 mmol) 및 하이드록실아민 (Aldrich, H2O 중의 50%, 1.75 mL, 24 mmol)의 혼합물을 86℃에서 6시간 동안 가열하였다. 증발에 의한 유기 용매의 제거 후에, 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 건조시까지의 증발로, 백색 고형물로서의 시스/트랜스 이성질체의 혼합물을 얻었다.
LC/MS: 313.3 [M+H].
단계 C: [1-(4-카밤이미도일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00226
HOAc (14 mL) 및 아세트산 무수물 (0.6 mL) 중의 상기 중간체 (1.30 g, 4.16 mmol) 및 10% Pd-C (0.1 g)의 혼합물을 파르 쉐이커(Parr shaker) 상에서 379.2 ㎪ (55 psi)에서, 실온에서 밤새 수소화시켰다. 여과 및 건조시까지의 증발로, HOAc 염으로서의 시스/트랜스 이성질체의 혼합물을 얻었다.
LC/MS: 270.2 [M+H].
단계 D: {1-[4-(4-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00227
밀봉된 튜브에서 에탄올 (6 mL) 중의 상기 중간체 (0.2 mmol), 에틸 아세토아세테이트 (Fluka, 0.025 mL, 0.2 mmol) 및 NaOH (0.018 g, 0.44 mmol)의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 증발에 의한 유기 용매의 제거 후에, 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 건조시까지의 증발로, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서의 생성물을 얻었다.
LC/MS: 363.3 [M+H].
단계 E: N-({1-[4-(4-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00228
표제 화합물을 실시예 58의 단계 D 및 E에 기재된 탈보호 및 커플링 절차에 따라 {1-[4-(4-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)로부터 제조하였다.
TFA 염, 시스/트랜스 (1:1) 이성질체의 혼합물: LC/MS: 492.3 [M+H].
실시예 61: N-({1-[4-(4-옥소-3,4,5,6,7,8- 헥사하이드로 - 퀴나졸린 -2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: {1-[4-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-퀴나졸린-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00229
표제 화합물을 실시예 60, 단계 D에 기재된 절차에 따라, 에탄올 (16 mL) 중의 에틸 2-사이클로헥사논 카복실레이트 (Aldrich, 0.1 mL, 0.6 mmol), 중간체 [1-(4-카밤이미도일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 60, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조, 0.6 mmol), NaOH (0.53 g, 1.32 mmol)를 사용함으로써 제조하였다.
LC/MS: 403.3 [M+H].
단계 B: N-({1-[4-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-퀴나졸린-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00230
표제 화합물을 실시예 58의 단계 D 및 E의 일반 탈보호 및 커플링 절차에 따라 {1-[4-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-퀴나졸린-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)로부터 제조하였다.
TFA 염, 시스/트랜스 (1:1) 이성질체의 혼합물: LC/MS: 532.3 [M+H].
실시예 62: N-({1-[4-(5- 클로로 -[1,2,4] 티아다이아졸 -3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3- 일카바모일 }- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: 5-클로로-3-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-[1,2,4]티아다이아졸
Figure pct00231
5℃에서 무수 톨루엔 (2 mL) 중의 NH4Cl (0.29 g, 5.4 mmol)의 교반 현탁액에, Ar 하에서 톨루엔 (Aldrich, 2M, 2.5 mL, 5 mmol) 중의 트라이메틸알루미늄 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 기체 발생이 중지될 때까지 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 톨루엔 (1 mL) 중의 중간체 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (0.50 g, 3 mmol, 트렘블래이, 막심의 PCT 국제 특허 출원 (2007)에 따라 제조)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 CHCl3 (5 mL) 중의 실리카 겔 (1.5 g)의 슬러리에 천천히 붓고, 5분 동안 교반하였다. 실리카 겔을 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 1/3 부피로 농축시키고, 다시 여과하였다. 여액을 건조시까지 증발시켜, HCl 염으로서의 미정제 중간체를 얻었으며, 이를 NaOH 용액 (5N, 3.48 mL, 17.4 mmol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 퍼클로로메틸 머캅탄 (Aldrich, 0.39 mL, 3.6 mmol)의 용액의 첨가로 이어졌다. 혼합물을 밤새 실온에서 격렬하게 교반하였다. 수성 후속작업 및 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산, 1:6)에 의한 정제로, 생성물을 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 3.95-3.97 (4H, m), 2.98-3.03 (1H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 1.98-2.04 (2H, m), 1.83-1.88 (2H, m), 1.53-1.70 (2H, m).
단계 B: 4-(5-클로로-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-사이클로헥사논
Figure pct00232
상기 중간체 케탈 (0.08 g, 0.3 mmol)을 CH3CN (6 mL)에 용해시키고, 8N HCl 용액 (6 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, NaOH를 사용하여 pH 약 7로 천천히 중화시키고, 농축시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 건조시까지의 증발로, HCl 염으로서의 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS: 217.0 [M+H].
단계 C: N-({1-[4-(5-클로로-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00233
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F의 일반 환원 아미노화 절차에 따라 4-(5-클로로-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)으로부터 제조하였다.
시스/트랜스 이성질체의 혼합물. LC/MS: 502.0 [M+H].
실시예 63: N-({1-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
단계 A: 4-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로헥사논
Figure pct00234
CH3CN (20 mL) 및 2N HCl (30 mL) 중의 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (1.05 g, 4 mmol, 문헌 [Quanrui Wang, Atef Amer, Susanne Mohr, Eveline Ertel, Johannes C. Jochims, Tetrahedron, 1993, 49(44), 9973-9986]의 절차에 따라 제조)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 건조시까지의 증발로, HCl 염으로서의 중간체를 얻었다.
LC/MS: 220.0 [M+H].
단계 B: N-({1-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00235
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F에 기재된 일반 환원 아미노화 절차에 따라 4-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조된 바와 같음)으로부터 제조하였다.
시스/트랜스 (1:3) 이성질체의 혼합물. LC/MS: 505.3 [M+H].
실시예 64: N-({1-[4- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘-3-일 카바모 일}- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
단계 A: N-({1-[4- 하이드록시 -4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘-3-일 카바모 일}- 메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00236
실온에서 DCM (5 mL) 중의 4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥사논 (300 ㎎, 1.36 mmol) 및 N-(아제티딘-3-일카바모일메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 HCl 염 (460 ㎎, 1.36 mmol)의 용액을 TEA (1 mL, 7.12 mmol)로 10 분간 처리한 다음에 NaBH(OAc)3 (860 ㎎, 4.07 mmol)으로 추가 4시간 동안 처리하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 클로로포름/IPA "칵테일" (약 3:1, v/v)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조생성물을 얻고, 용리액 (순수 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 중의 MeOH 중의 5% 7N NH3)으로서 에틸 아세테이트 및 MeOH 중의 7N NH3을 사용하여 콤비플래시® 시스템으로 정제하여, 백색 고형물로서의 2개의 표제 화합물을 얻었다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 보다 극성이 작은 이성질체,
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.57 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.70 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.51 (m,1H), 4.20 (d, J = 3.2 ㎐, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.92 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
실리카 겔 컬럼으로부터의 보다 극성이 큰 이성질체
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.62(d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 6.70 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.5 ㎐, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.08 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.85~1.50 (m, 8H).
Figure pct00237
DCM (5 mL) 중의 N-({1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카바모일}-메틸)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 (300 ㎎, 0.60 mmol)의 용액을 -78℃에서 4시간 동안 DAST (Aldrich, 292 ㎕, 3.0 mmol)로 점적으로 처리하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 실온으로 가온시키고, DCM과 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 용리액 (순수 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 중의 MeOH 중의 5% 7N NH3)으로서 에틸 아세테이트 및 MeOH 중의 7N NH3을 사용하여 콤비플래시® 시스템으로 정제하여, 백색 고형물로서의 2개의 표제 화합물을 얻었다.
64a: 실리카 겔 컬럼으로부터의 보다 극성이 작은 분획
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.65 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 6.5 ㎐ 1H), 6.72 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.0 ㎐, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.90 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.20~ 2.01 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.0 ㎐, 2H).
64b: 실리카 겔 컬럼으로부터의 보다 극성이 큰 분획
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (s, 2H), 8.05 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.24 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.72 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.21 (d, J = 3.0 ㎐, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 3.02 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.75 (m, 3H), 1.55 (m, 2H).
실시예 65: 시험관 내에서의 생물학적 데이터
본 발명의 화합물에 대하여 다양한 대표적인 생물학적 시험을 행하였다.
이들 시험의 결과는 본 발명을 비한정적인 방식으로 예시하고자 한다.
THP-1 세포에서의 MCP-1 수용체 결합 분석
인간 단핵구 세포주 THP-1 세포를 아메리칸 타입 컬처 컬렉션 (American Type Culture Collection) (Manassas, Va., USA)으로부터 수득하였다. THP-1 세포를, 10% 우태아 혈청이 보충된 RPMI-1640(RPMI: 록스웰 파크 메모리얼 인스티튜트 배지(Roswell Park Memorial Institute Medium)-세포 배양 배지) 내에서, 습도조절된 5% CO2 분위기, 37℃에서 배양하였다. 세포 밀도를 0.5ㅧ106개 세포/mL로 유지하였다.
THP-1 세포를 다양한 농도의 비표지된 MCP-1 (R & D Systems, Minneapolis, Minn.) 또는 시험 화합물의 존재 하에 96 웰 플레이트에서 30℃에서 2시간 동안 0.5 nM 125I 표지된 MCP-1 (Perkin-Elmer Life Sciences, Inc. Boston, Mass.)과 함께 인큐베이션시켰다. 그 다음에, 세포를 필터 플레이트 상에서 수확하고, 건조시켜, 20㎕의 마이크로신트 (Microscint) 20을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 탑카운트 NXT(TopCount NXT), 마이크로플레이트 신실레이션 및 발광 계수기(Microplate Scintillation & Luminescence Counter)(Perkin-Elmer Life Sciences, Inc. Boston, Mass.) 내에서 계수하였다. 블랭크 값(완충제 단독)을 모든 값에서 제하였고, 약물 처리된 값을 비히클 처리된 값과 비교하였다. 1 μM 냉각 MCP-1을 비특이적인 결합에 대해 사용하였다.
표 1은 본 발명의 시험 화합물에 대해 수득된, MCP-1의, CCR2에의 결합 억제에 대한 IC50 값을 열거한다. IC50 값이 특정 화합물에 대하여 얻어지지 않은 경우, 억제율은 25 μM의 시험 농도에서 제공된다.
[표 1]
Figure pct00238
Figure pct00239
실시예 66: 동물.
C57BL/6 마우스에 주입된 표적 129Sv/Evbrd 배아 줄기 세포 클론을 사용하여, 마우스 CCR2 녹아웃 (knock-out) / 인간 CCR2 녹인 마우스를 발생시켰다. hCCR2 전사물 (transcript)의 발현을 동형 접합 hCCR2 녹인 마우스의 비장 및 혈액의 전체 RNA에 대하여 행해진 정량적 역전사-중합효소 연쇄 반응에 의해 확인하였다. C57BL/6 유전적 배경으로의 역교배를 제 8 대까지 계속하였다. 12시간의 명/12시간의 암 사이클로 유지되는 특정 병원체를 포함하지 않는 온도 제어된 기관에 트랜스제닉 (transgenic) 마우스를 수용하였다. 마우스는 물 및 음식물에 자유로이 접근할 수 있었다. 실험 절차는 동물 관리에 대한 제도적 규범에 따라 행해졌으며, 기관의 동물 관리 및 사용 위원회에 의해 승인되었다.
실시예 67: 뮤린의 생체 내에서의 세포 이동 분석.
동물에게 비히클 또는 CCR2 길항제를 3, 10 및 30 ㎎/㎏로 1일 2회 경구 투여하였다. 동물을 마취하여 개복을 행하였다. 소장 (길이 5 cm)의 말단 루프를 촉촉한 멸균 거즈 상에 조심스럽게 노출 (eventration)시켰다. 합성 인간 MCP-1 (1 ㎎/100 ml 멸균 PBS) 또는 단독의 PBS를 노출된 루프의 장막에 적하 투여하였다. 치료 부위의 말단부를 표시하도록 봉합 매듭을 장간막에 두었다. 24시간 후에, 동물을 희생시켰으며, 장의 일부 및 인접 부위를 제거하였다. 장간막 가장자리 (border)를 따라 조직을 개방하여, 편평하게 핀으로 고정시켜, 점막을 제거하였다. 남아있는 근육층을 잠시 100% EtOH에 고정시킨 다음에, 행커-예이츠 (Hanker-Yates) 시약을 사용하여 염색하여, 골수세포형 과산화효소 함유 면역 세포를 검출하였다. 10 mpk, 1일 2회 경구 투여시에, 세포 이동의 억제가 비히클로 치료된 동물과 비교하여, 30%에 도달한 경우에는 화합물이 효과적인 것으로 여겨진다.
실시예 68: 마우스에 있어서의 티오글리콜레이트로 유도된 복막염.
동물에게 비히클 또는 CCR2 길항제를 3, 10, 30 및 100 ㎎/㎏로 1일 2회 경구 투여하였다. 1시간 후에, 복막염 유발에 대하여 동물에게 멸균 티오글리콜레이트 (25 mL/㎏, ip, Sigma)를 복강내 주사하였다. 동물에게 1일 2회 비히클 또는 CCR2 길항제로 경구 치료하였다. 72시간 시점에서, 복막강을 멸균 식염수 10 mL로 세척하였다. 복막 세척액 중의 총 세포 계수를 현미경을 사용하여 행하고, 세포 분화를 김자액 (Giemsa) 염색 (Hema Tek 2000) 후에 사이토스핀 분석을 이용하여 행하였다. 티오글리콜레이트로 유도된 복막염의 억제율을 CCR2 길항제로 치료된 마우스 대 비히클로 치료된 마우스의 백혈구수의 변화를 비교함으로써 계산하였다.
실시예 69: 마우스의 기도에로의 MCP -1 유도된 단핵구 동원.
동물에게 비히클 또는 CCR2 길항제를 3, 10, 및 30 ㎎/㎏으로 1일 2회 경구 치료하였다. 1시간 후에, 동물에게 멸균 식염수 중의 4 ㎍의 MCP-1을 비강내로 투여하였다. 동물에게 1일 2회 비히클 또는 CCR2 길항제로 경구 치료하였다. 48시간 후에, 마취 용액 (슬립어웨이 (Sleepaway)-펜토바르비탈나트륨)의 복강내 주사에 의해 마우스를 안락사시켰다. 전체 기관지 폐포 세척 (BAL)을 3 mM EDTA를 함유하는 빙냉 PBS 1.4 ml를 사용하여 행하였다. 기관지 폐포 세척액 중의 총 세포 계수를 현미경을 사용하여 행하고, 세포 분화를 김자액 염색 (Hema Tek 2000) 후에 사이토스핀 분석을 이용하여 행하였다. 억제율을 화합물로 치료된 마우스 대 비히클로 치료된 마우스의 총 백혈구수 (단핵구/대식 세포 및 림프구 포함)의 변화를 비교함으로써 계산하였다. 억제율이 30%에 도달한 경우에는 화합물이 효과적인 것으로 여겨진다.
실시예 70: 마우스의 고지방식으로 유도된 비만 및 인슐린 내성.
7주령의 동물에서 10 내지 24 주간 지방질 (D-12492; Research Diets Inc.) 로부터 약 60% 칼로리를 생성한 고지방식에 의해 비만을 유도하였다. 7주령 이전에, 칼로리 중 5%가 지방으로서 주어진 표준 펠릿 음식물을 동물에게 주었다. 체중 및 지방량에 의해 비만 동물을 무작위로 추출하였다. 비히클 또는 CCR2 길항제를 3, 10, 및 30 ㎎/㎏으로 1일 2회 경구 투여하여 비만 동물을 경구 치료하였다. 체중 및 음식물 섭취 및 공복시 혈당치를 모니터링하였다. 체질량 (body mass)을 NMR 분석기 (Burker MiniSpec)로 측정하였다. 인슐린 내성 시험을 3시간 동안 금식시킨 동물에서 행하였다. 재조합 인간 인슐린 (1.5 U/㎏)의 복강내 일시 주사 후에, 글루코미터 (Glucometer)를 사용하여 주사전 및 주사후 15, 30, 45, 60, 90 및 120 분후에 혈당 농도를 측정하였다. 하룻밤 동안 (17시간) 금식시킨 후에, 포도당 부하 시험을 행하였다. 물 (1g/㎏)에 용해된 포도당의 경구 투여 전 및 경구 투여 후 15, 30, 60, 90, 120 분 후에, 혈당 농도를 측정하였다. 에너지 소비량 분석을 완전한 실험 동물 모니터링 시스템에 의해 모니터링하였다. 비히클 또는 CCR2 길항제 치료 40일 후에, CO2 질식에 의해 동물을 희생시켰다. 화합물로 치료한 마우스와 비히클로 치료한 마우스의 체중 변화를 비교하여, 체중 감소율을 계산하였다.
실시예 71: 알러지성 천식의 마우스 모델.
0 및 5일째에 100 ㎕ 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 1 ㎎ 임젝트 (Imject)® 에 흡수된 10 ㎍ 계란 알부민 (OVA)의 복강내 주사에 의해 동물을 감작시켰다. 대조군 동물에 PBS를 복강내 제공하였다. 12, 16 및 20일째에 초음파 분무기에 의해 10 분에 걸친 0.5% OVA 에어로졸의 흡입에 의해 OVA 면역화 동물을 접종하였다. 대조군 동물을 유사한 방식으로 PBS로 접종하였다. 비히클 (0.5% 메토셀) 또는 CCR2 길항제를 9 내지 20일부터, 1일 2회, 그리고 21일째 희생되기 2시간 전에 1일 1회 3, 10, 30 mg/kg으로 OVA로 감작된 동물에게 경구로 투여하였다. 덱사메타손 (5 ㎎/㎏) 및 몬테루카스 (1 ㎎/㎏)를 1일 1회 경구 투여하였다. 21일 째에, CCR2 화합물의 최종 투여 2 시간 후에, 북스코 (Buxco) 전신 혈량측정법을 이용하여, 에어로졸화된 메타콜린에 대한 기관지 반응성을 측정하였다. 21일째에, 동물을 희생시켰다. 기관지폐포 세척액을 수집하여 (1 mL), 총세포수를 계산하였다. 호산구, 림프구, 단핵구 및 호중구의 수를 김자액 염색 (Hema Tek 2000) 후에 사이토스핀 분석을 이용하여 측정하였다. 화합물로 치료된 마우스를 비히클로 치료된 마우스와 비교함으로써 총 BAL 백혈구수 (및 호산구수)의 억제율을 계산하였다. 억제율이 30%에 도달한 경우에는 화합물이 효과적인 것으로 여겨진다.
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (22)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머 (tautomer), 프로드럭 (prodrug) 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00240

    상기 식에서,
    X는 F, NH2 또는 H이고;
    R1은
    Figure pct00241
    피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리딘-2-오닐, 인돌릴, 피라지닐, 3-H-티아졸-2-오닐, 피리미딜, 벤조옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티오페닐, 푸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴 또는 [1,3,4]티아다이아졸릴이며; 여기서, 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티오페닐 또는 티아졸릴은 OC(1-4)알킬, OC(3-6)사이클로알킬, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3, N(C(1-4)알킬)2, C(1-4)알킬OH, Si(CH3)3,
    Figure pct00242
    , SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, 피롤리디닐, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)알킬, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHC(1-4)알킬, NHCO2H, NHCO2C(1-4)알킬, NHCOC(1-4)알킬, NHCONH2, NHCONHC(1-4)알킬 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리딜은 하나의 OCH3 기 및 하나의 CH3으로 치환될 수 있고; 상기 피리미딜은 임의의 탄소 원자상에서 하나의 N(C(1-4)알킬)2 기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리미디닐은 임의의 2개의 탄소 원자상에서 OH, OCH3 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환되며; 상기 티아졸릴은 CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)알킬 또는 OH로 치환되거나; 또는 상기 티아졸릴은 2개의 인접한 탄소 원자상에서 임의로 치환되어, 융합된 2환계 벤조티아졸-2-일을 형성하고, 상기 벤조티아졸-2-일은 Br 또는 OCH3으로 임의로 치환되며; 상기 피리딘-2-오닐은 CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 상기 피리딘-2-오닐은 2개의 메틸 기로 치환되고; 상기 [1,2,4]옥사다이아졸릴은 임의의 탄소 원자상에서 OH, CCl3 또는 피롤리디닐로 임의로 치환되며;
    R2는 C(1-4)알킬, NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(C(1-4)알킬)2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, C(3-6)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OCF3, OCF2H, CF2H 또는 OC(1-4)알킬이고;
    R3은 H, F, Cl, CF3 또는 OC(1-4)알킬이거나; 대안적으로, R2 및 R3은 이들이 부착된 페닐과 함께 벤조[1,3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로-벤조푸라닐 또는 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐 기를 형성할 수 있으며;
    R4는 H, OC(1-4)알킬 또는 F이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00243
    피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리딘-2-오닐, 인돌릴, 피라지닐, 3-H-티아졸-2-오닐, 피리미딜, 메틸 치환된 이미다졸릴, Br로 임의로 치환된, 메틸 치환된 피라졸릴, Br로 임의로 치환된 티오페닐, 벤조옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴 또는 [1,3,4]티아다이아졸릴이며; 여기서, 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드 또는 티아졸릴이 OC(1-4)알킬, OC(3-6)사이클로알킬, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3, N(C(1-4)알킬)2, C(1-4)알킬OH, Si(CH3)3,
    Figure pct00244
    , SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, 피롤리디닐, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)알킬, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CH3, NHC(O)CF3, NHC(1-4)알킬 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리딜이 하나의 OCH3 기 및 하나의 CH3으로 치환될 수 있고; 상기 피리미딜이 임의의 탄소 원자상에서 하나의 N(C(1-4)알킬)2 기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리미디닐이 임의의 2개의 탄소 원자상에서 하나의 OH 기 및 하나의 CH3으로 치환되며; 상기 티아졸릴이 CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)알킬 또는 OH로 치환되거나; 또는 상기 티아졸릴이 2개의 인접한 탄소 원자상에서 임의로 치환되어, 융합된 2환계 벤조티아졸-2-일을 형성하고, 상기 벤조티아졸-2-일이 Br 또는 OCH3으로 임의로 치환되며; 상기 피리딘-2-오닐이 CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 상기 피리딘-2-오닐이 2개의 메틸 기로 치환되고; 상기 [1,2,4]옥사다이아졸릴이 임의의 탄소 원자상에서 OH, CCl3 또는 피롤리디닐로 임의로 치환되며;
    R2가 C(1-4)알킬, NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(C(1-4)알킬)2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, 피롤리디닐, OCF3, OCF2H, CF2H 또는 OC(1-4)알킬이고;
    R3이 H, F, Cl, CF3 또는 OC(1-4)알킬이거나; 대안적으로, R2 및 R3은 이들이 부착된 페닐과 함께 벤조[1,3]다이옥솔릴 기를 형성할 수 있으며;
    R4가 H, OCH3 또는 F인 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00245
    인돌릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리딘-2-오닐, 피리미딜, 피라지닐, 메틸 치환된 이미다졸릴, Br로 임의로 치환된, 메틸 치환된 피라졸릴, Br로 임의로 치환된 티오페닐, 벤조옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, 아이소티아졸릴 또는 [1,3,4]티아다이아졸릴이며; 여기서, 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드 또는 티아졸릴이 OH, OC(1-4)알킬, NHC(O)CH3, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHC(1-4)알킬, OC(3-6)사이클로알킬, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, C(1-4)알킬OH, Si(CH3)3,
    Figure pct00246
    , SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, 피롤리디닐, NH2, NHCN 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리딜이 하나의 OCH3 기 및 하나의 CH3으로 치환될 수 있고; 상기 피리미딜이 임의의 탄소 원자상에서 하나의 N(C(1-4)알킬)2 기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리미디닐이 임의의 2개의 탄소 원자상에서 하나의 OH 기 및 하나의 CH3으로 치환되며; 상기 피리딘-2-오닐이 CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 상기 피리딘-2-오닐이 2개의 메틸 기로 치환되고; 상기 티아졸릴이 CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)알킬 또는 OH로 치환되거나; 또는 상기 티아졸릴이 2개의 인접한 탄소 원자상에서 임의로 치환되어, 융합된 2환계 벤조티아졸-2-일을 형성하며, 상기 벤조티아졸-2-일이 Br 또는 OCH3으로 임의로 치환되고; 상기 [1,2,4]옥사다이아졸릴이 임의의 탄소 원자상에서 OH, CCl3 또는 피롤리디닐로 임의로 치환되며;
    R2가 NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(CH3)2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, 피롤리디닐 또는 OCH3이고;
    R3이 H, F, Cl, CF3 또는 OCH3이거나; 대안적으로, R2 및 R3은 이들이 부착된 페닐과 함께 벤조[1,3]다이옥솔릴 기를 형성할 수 있으며;
    R4가 H 또는 F인 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00247
    인돌릴, 피리미딜, 피리딘-2-오닐, 피라지닐, 티아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴 또는 피리딜이며, 여기서, 상기 피리딜이 임의의 탄소 원자상에서 OH, OC(1-4)알킬, NHC(O)CH3, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NH2, NHC(1-4)알킬, N(CH3)2, NHCN, SO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리딜이 임의의 2개의 탄소 원자상에서 하나의 OH 기 및 하나의 CH3으로 임의로 치환되고; 상기 피리미디닐이 임의의 탄소 원자상에서 하나의 N(CH3)2 기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리미디닐이 임의의 2개의 탄소 원자상에서 하나의 OH 기 및 하나의 CH3으로 치환되며; 상기 피리딘-2-오닐이 CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 상기 피리딘-2-오닐이 2개의 메틸 기로 치환되고; 상기 티아졸릴이 CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)알킬 또는 OH로 치환되며; 상기 [1,2,4]옥사다이아졸릴이 임의의 탄소 원자상에서 OH, CCl3 또는 피롤리디닐로 임의로 치환되고;
    R2가 CF3, CN, F 또는 Cl이며;
    R3이 H, Cl, CF3 또는 F이고;
    R4가 H 또는 F인 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    X가 F 또는 H이고;
    R1이
    Figure pct00248
    인돌릴, 피리미딜, 피리딘-2-오닐, 메틸 피리딘-2-오닐, 피라지닐, 티아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴 또는 피리딜이며, 여기서, 상기 피리딜이 임의의 탄소 원자상에서 OH, OCH3, NHC(O)CH3, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCN, SO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 상기 피리딜이 임의의 2개의 탄소 원자상에서 하나의 OH 기 및 하나의 CH3으로 임의로 치환되고; 상기 피리미디닐이 임의의 탄소 원자상에서 하나의 N(CH3)2 기로 치환되며; 상기 피리딘-2-오닐이 CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 N 치환되거나, 또는 상기 피리딘-2-오닐이 2개의 메틸 기로 치환되고; 상기 티아졸릴이 CO2H, CONH2, NHCO2CH3 또는 OH로 치환되며; 상기 [1,2,4]옥사다이아졸릴이 임의의 탄소 원자상에서 OH, CCl3 또는 피롤리디닐로 임의로 치환되고;
    R2가 CF3이며;
    R3이 H 또는 F이고;
    R4가 H인 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00249

    Figure pct00250

    Figure pct00251

    Figure pct00252

    Figure pct00253

    Figure pct00254

    Figure pct00255

    Figure pct00256

    Figure pct00257

    Figure pct00258

    Figure pct00259

    Figure pct00260

    Figure pct00261
  7. 제6항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00262

    Figure pct00263

    Figure pct00264

    Figure pct00265
  8. 제7항에 있어서, 하기의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00266
  9. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물.
  11. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  12. 화학식 V의 화합물을 환원제의 존재 하에서 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 제1항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 V]
    Figure pct00267

    [화학식 VI]
    Figure pct00268
  13. 제12항의 방법에 의해 제조된 생성물.
  14. 화학식 XIII의 화합물을 HOBt/EDCI 또는 Et3N의 존재 하에서
    Figure pct00269
    과 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 제1항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 XIII]
    Figure pct00270

    상기 식에서, Ra는 OH 또는 Cl이다.
  15. 제14항의 방법에 의해 제조된 생성물.
  16. 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, CCR2 매개 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선시키는 방법.
  17. 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 상승된 MCP-1 발현 또는 MCP-1 과발현과 연관되거나, 또는 상승된 MCP-1 발현 또는 MCP-1 과발현과 연관된 증후군, 장애 또는 질환을 수반하는 염증 병상인 CCR2 매개 염증 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선시키는 방법.
  18. 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 신장염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 신부전, I형 당뇨병, II형 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 과체중, 비만, 비만 관련 인슐린 내성, 결핵, 만성 폐쇄성 폐질환, 사코이드증, 침습성 스타필로콕시아 (invasive staphylococcia), 백내장 수술 후의 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 천식, 알러지성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근 경색증, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 경부, 결장, 폐, 전립선, 또는 위의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선시키는 방법.
  19. 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, II형 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 비만, 천식 및 알러지성 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선시키는 방법.
  20. 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, II형 당뇨병, 비만 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 64 중 임의의 실시예의 보다 극성이 작은 이성질체인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 실시예 1의 보다 극성이 작은 이성질체인 화합물.
KR1020117026815A 2009-04-16 2010-04-15 Ｃｃｒ2의 4-아제티디닐-1-헤테로아릴-사이클로헥산 길항제 KR20120061060A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16987609P 2009-04-16 2009-04-16
US61/169,876 2009-04-16
PCT/US2010/031212 WO2010121011A1 (en) 2009-04-16 2010-04-15 4-azetidinyl-1-heteroaryl-cyclohexane antagonists of ccr2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120061060A true KR20120061060A (ko) 2012-06-12

Family

ID=42154522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117026815A KR20120061060A (ko) 2009-04-16 2010-04-15 Ｃｃｒ2의 4-아제티디닐-1-헤테로아릴-사이클로헥산 길항제

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8269015B2 (ko)
EP (1) EP2419417B1 (ko)
JP (1) JP5685580B2 (ko)
KR (1) KR20120061060A (ko)
CN (1) CN102459225B (ko)
AR (1) AR076310A1 (ko)
AU (1) AU2010236393B2 (ko)
BR (1) BRPI1016207A2 (ko)
CA (1) CA2758918A1 (ko)
ES (1) ES2539161T3 (ko)
MX (1) MX2011010919A (ko)
NZ (1) NZ595431A (ko)
TW (1) TW201105649A (ko)
WO (1) WO2010121011A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011006226A (es) * 2008-12-10 2011-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de 4-azetidinil-1-heteroaril-ciclohexanol del receptor 2 de citocina quimioatrayente.
KR20120006051A (ko) * 2009-04-17 2012-01-17 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃｃｒ2의 4-아제티디닐-1-헤테로원자 연결된 사이클로헥산 길항제
EP2419419B1 (en) * 2009-04-17 2014-12-03 Janssen Pharmaceutica NV 4-azetidinyl-1-phenyl-cyclohexane antagonists of ccr2
TW201211027A (en) * 2010-06-09 2012-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclohexyl-azetidinyl antagonists of CCR2
CN103097375B (zh) 2010-06-17 2015-08-12 詹森药业有限公司 Ccr2的环己基-氮杂环丁烷拮抗剂
EP2771484A1 (en) 2011-10-28 2014-09-03 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
MX2017014375A (es) 2015-05-21 2018-06-20 Chemocentryx Inc Moduladores del ccr2.
EP3687525A4 (en) 2017-09-25 2021-10-13 ChemoCentryx, Inc. POLYTHERAPY USING A CHEMIOKIN RECEPTOR 2 (CCR2) ANTAGONIST AND A PD-1 / PD-L1 INHIBITOR
CA3087765A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
US20190269664A1 (en) 2018-01-08 2019-09-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037354A (en) 1997-06-18 2000-03-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
EP1201239A4 (en) 1999-08-04 2004-12-08 Teijin Ltd CYCLIC AMINES AS CCR3 ANTAGONISTS
US6245799B1 (en) 1999-11-08 2001-06-12 American Home Products Corp [(Indol-3-yl)-cycloalkyl]-3-substituted azetidines for the treatment of central nervous system disorders
CA2432369A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CN102153539B (zh) * 2002-11-27 2016-01-13 因塞特控股公司 作为趋化因子受体调节剂的3-氨基吡咯烷衍生物
CN1741994A (zh) * 2002-11-27 2006-03-01 因塞特公司 作为趋化因子受体调节剂的3－氨基吡咯烷衍生物
GB0417801D0 (en) * 2004-08-10 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
EA200700757A1 (ru) 2004-09-28 2007-10-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещённые дипиперидиновые антагонисты ccr2
PA8653301A1 (es) * 2004-11-22 2006-11-09 Incyte Corp Incyte Corp Sales de la n-[2-({(3r)-1-[trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il) ciclohexil)pirrolidin
WO2007053498A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
WO2007130712A1 (en) 2006-01-31 2007-11-15 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted dipiperidine as ccr2 antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US8569282B2 (en) * 2007-12-11 2013-10-29 Cytopathfinder, Inc. Carboxamide compounds and their use
MX2011006226A (es) 2008-12-10 2011-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de 4-azetidinil-1-heteroaril-ciclohexanol del receptor 2 de citocina quimioatrayente.
KR20120006051A (ko) 2009-04-17 2012-01-17 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃｃｒ2의 4-아제티디닐-1-헤테로원자 연결된 사이클로헥산 길항제
EP2419419B1 (en) 2009-04-17 2014-12-03 Janssen Pharmaceutica NV 4-azetidinyl-1-phenyl-cyclohexane antagonists of ccr2

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011010919A (es) 2011-11-02
JP2012524107A (ja) 2012-10-11
JP5685580B2 (ja) 2015-03-18
NZ595431A (en) 2013-12-20
CN102459225B (zh) 2014-08-20
AU2010236393A1 (en) 2011-11-03
WO2010121011A1 (en) 2010-10-21
BRPI1016207A2 (pt) 2016-04-26
US20100267688A1 (en) 2010-10-21
ES2539161T3 (es) 2015-06-26
AR076310A1 (es) 2011-06-01
EP2419417B1 (en) 2015-03-25
EP2419417A1 (en) 2012-02-22
CA2758918A1 (en) 2010-10-21
US8269015B2 (en) 2012-09-18
AU2010236393B2 (en) 2014-11-13
CN102459225A (zh) 2012-05-16
TW201105649A (en) 2011-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2419417B1 (en) 4-azetidinyl-1-heteroaryl-cyclohexane antagonists of ccr2
EP1740581B1 (en) 2, 4, 6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US8586751B2 (en) Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
CA2745969C (en) 4-azetidinyl-1-heteroaryl-cyclohexanol antagonists of ccr2
KR20120006051A (ko) Ｃｃｒ2의 4-아제티디닐-1-헤테로원자 연결된 사이클로헥산 길항제
KR20120006544A (ko) Ｃｃｒ2의 4-아제티디닐-1-페닐-사이클로헥산 길항제
EP2580208B1 (en) Cyclohexyl-azetidinyl antagonists of ccr2
KR20130121891A (ko) Ｃｃｒ２의 4-치환된-사이클로헥실아미노-4-피페리디닐-아세트아미드길항제

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid