JP2012524107A5

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Publication number: JP2012524107A5
Application number: JP2012506216A
Authority: JP
Filing date: 2010-04-15
Publication date: 2013-05-30
Anticipated expiration: 2030-04-15

Claims

式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ若しくは製薬上許容され得る塩

（式中、
ＸはＦ、ＮＨ₂、又はＨであり；
Ｒ¹は

ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、インドリル、ピラジニル、３−Ｈ−チアゾール−２−オンイル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル又はチアゾリルは場合により、ＯＣ₍₁〜₄₎アルキル、ＯＣ₍₃〜₆₎シクロアルキル、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＮ、Ｃ₍₁〜₄₎アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｎ（Ｃ₍₁〜₄₎アルキル）₂、Ｃ₍₁〜₄₎アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ₃、Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＨＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯ₂Ｃ₍₁〜₄₎アルキル、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）₂、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、ＮＨＣ₍₁〜₄₎アルキル、ＮＨＣＯ₂Ｈ、ＮＨＣＯ₂Ｃ₍₁〜₄₎アルキル、ＮＨＣＯＣ₍₁〜₄₎アルキル、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＣ₍₁〜₄₎アルキル及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は前記ピリジルは１個のＯＣＨ₃基及び１個のＣＨ₃により置換されていてもよく；前記ピリミジルは場合によりいずれかの炭素原子にて１個のＮ（Ｃ₍₁〜₄₎アルキル）₂基により置換されており；又は前記ピリミジニルは、いずれかの２個の炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣＨ₃及びＣＨ₃からなる群から独立して選択された２個の置換基により置換されており；前記チアゾリルはＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯ₂Ｃ₍₁〜₄₎アルキル又はＯＨにより置換されており；又は
前記チアゾリルは、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、前記ベンゾチアゾール−２−イルは、場合によりＢｒ又はＯＣＨ₃により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルは場合により、ＣＨ₂ＣＮ、Ｃ₍₁〜₄₎アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、及びＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルは２個のメチル基により置換されており；［１，２，４］オキサジアゾリルは、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ₃、又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ²はＣ₍₁〜₄₎アルキル、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ（Ｃ₍₁〜₄₎アルキル）₂、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）₂、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、Ｃ₍₃〜₆₎シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₂Ｈ又はＯＣ₍₁〜₄₎アルキルであり；
Ｒ³はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃又はＯＣ₍₁〜₄₎アルキルであり；あるいは、Ｒ²及びＲ³はこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基を形成してもよく；
Ｒ⁴はＨ、ＯＣ₍₁〜₄₎アルキル、又はＦである）。
Ｒ¹が

ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、インドリル、ピラジニル、３−Ｈ−チアゾール−２−オンイル、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりＢｒで置換されたメチル置換ピラゾリル、場合によりＢｒで置換されたチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、又はチアゾリルが場合により、ＯＣ₍₁〜₄₎アルキル、ＯＣ₍₃〜₆₎シクロアルキル、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ₂ＣＮ、Ｃ₍₁〜₄₎アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｎ（Ｃ₍₁〜₄₎アルキル）₂、Ｃ₍₁〜₄₎アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ₃、Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＨＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯ₂Ｃ₍₁〜₄₎アルキル、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）₂、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、ＮＨＣ₍₁〜₄₎アルキル、及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は前記ピリジルは１個のＯＣＨ₃基及び１個のＣＨ₃基により置換されていてもよく；前記ピリミジルは、場合によりいずれかの炭素原子にて、１個のＮ（Ｃ₍₁〜₄₎アルキル）₂基により置換されており；前記ピリミジニルは、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ₃基により置換されており；前記チアゾリルがＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯ₂Ｃ₍₁〜₄₎アルキル又はＯＨにより置換されており；又は前記チアゾリルが、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、前記ベンゾチアゾール−２−イルが、場合によりＢｒ又はＯＣＨ₃により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルが場合により、ＣＨ₂ＣＮ、Ｃ₍₁〜₄₎アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、及びＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルが２個のメチル基により置換されており；前記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ₃、又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ²がＣ₍₁〜₄₎アルキル、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ（Ｃ₍₁〜₄₎アルキル
）₂、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）₂、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ピロリジニル、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₂Ｈ、又はＯＣ₍₁〜₄₎アルキルであり；
Ｒ³がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、又はＯＣ₍₁〜₄₎アルキルであり；あるいは、Ｒ²及びＲ³がこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ⁴がＨ、ＯＣＨ₃又はＦである、請求項１に記載の化合物、
又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ若しくは製薬上許容され得る塩。
Ｒ¹が

インドリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、ピリミジル、ピラジニル、メチル置換イミダゾリル、場合によりＢｒで置換されたメチル置換ピラゾリル、場合によりＢｒで置換されたチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、イソチアゾリル、又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、又はチアゾリルが場合により、ＯＨ、ＯＣ₍₁〜₄₎アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）₂、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、ＮＨＣ₍₁〜₄₎アルキル、ＯＣ₍₃〜₆₎シクロアルキル、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ₍₁〜₄₎アルキル、Ｎ（Ｃ₍₁〜₄₎アルキル）₂、Ｃ₍₁〜₄₎アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ₃、Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ピロリジニル、ＮＨ₂、ＮＨＣＮ、及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は前記ピリジルが１個のＯＣＨ₃基及び１個のＣＨ₃により置換されていてもよく；前記ピリミジルが、場合によりいずれかの炭素原子にて１個のＮ（Ｃ₍₁〜₄₎アルキル）₂基により置換されており；又は前記ピリミジニルが、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ₃基により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルが場合により、ＣＨ₂ＣＮ、Ｃ₍₁〜₄₎アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、及びＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルが２個のメチル基により置換されており；前記チアゾリルがＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯ₂Ｃ₍₁〜₄₎アルキル又はＯＨにより置換されており；又は前記チアゾリルが、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、前記ベンゾチアゾール−２−イルが、場合によりＢｒ又はＯＣＨ₃により置換されており；前記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ₃、又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ²がＮＨ₂、ＮＯ₂、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）₂、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ピロリジニル又はＯＣＨ₃であり；
Ｒ³がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃又はＯＣＨ₃であり；あるいは、Ｒ²及びＲ³がこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ⁴がＨ又はＦである、請求項２に記載の化合物、
又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ若しくは製薬上許容され得る塩。
Ｒ¹が

インドリル、ピリミジル、ピリジン−２−オンイル、ピラジニル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、又はピリジルであり、前記ピリジルが場合により、いずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣ₍₁〜₄₎アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）₂、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、ＮＨ₂、ＮＨＣ₍₁〜₄₎アルキル、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＣＮ、ＳＯ₂ＣＨ₃からなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は
前記ピリジルが、場合によりいずれかの２個の炭素原子にて１個のＯＨ基及び１個のＣＨ₃により置換されており；前記ピリミジニルが場合によりいずれかの炭素原子にて、１個のＮ（ＣＨ₃）₂基により置換されており；又は前記ピリミジニルが、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ₃基により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルが場合により、ＣＨ₂ＣＮ、Ｃ₍₁〜₄₎アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、及びＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルが２個のメチル基により置換されており；前記チアゾリルがＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯ₂Ｃ₍₁〜₄₎アルキル又はＯＨにより置換されており；前記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ₃又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ²がＣＦ₃、ＣＮ、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ³がＨ、Ｃｌ、ＣＦ₃又はＦであり；
Ｒ⁴がＨ又はＦである、請求項３に記載の化合物、
又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ若しくは製薬上許容され得る塩。
ＸがＦ又はＨであり；
Ｒ¹が

インドリル、ピリミジル、ピリジン−２−オンイル、メチルピリジン−２−オンイル、ピラジニル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、又はピリジルであり、前記ピリジルが場合により、いずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）₂、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＣＮ、ＳＯ₂ＣＨ₃からなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は前記ピリジルが、場合によりいずれかの２個の炭素原子にて１個のＯＨ基及び１個のＣＨ₃により置換されており；前記ピリミジニルが、いずれかの炭素原子にて１個のＮ（ＣＨ₃）₂基により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルがＣＨ₂ＣＮ、Ｃ₍₁〜₄₎アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃及びＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨからなる群から選択された１個の置換基によりＮ置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルが２個のメチル基により置換されており；前記チアゾリルがＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯ₂ＣＨ₃又はＯＨにより置換されており；前記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ₃、又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ²がＣＦ₃であり、
Ｒ³がＨ又はＦであり、
Ｒ⁴がＨである、請求項４に記載の化合物、
又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ若しくは製薬上許容され得る塩。
以下のもの：

からなる群から選択される化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ若しくは製薬上許容され得る塩。
以下のもの：

からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ若しくは製薬上許容され得る塩。
次の化学構造：

を有する、請求項７に記載の化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ若しくは製薬上許容され得る塩。
請求項１に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。
請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することにより製造される、製薬学的組成物。
請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、製薬学的組成物の製造プロセス。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製するためのプロセスであって、還元剤の存在下で、式（Ｖ）の化合物

を式（ＶＩ）の化合物

と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、プロセス。
請求項１２に記載のプロセスにより製造される生成物。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ又はＥｔ₃Ｎの存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物

と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、式中、Ｒ_aがＯＨ又はＣｌである、プロセス。
請求項１４のプロセスにより製造される生成物。
有効成分として請求項１に記載の化合物を含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるため製薬学的製剤。
前記症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、請求項１６に記載の製薬学的製剤。
前記症候群、障害又は疾患が：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病患者、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、請求項１６又は１７に記載の製薬学的製剤。
前記症候群、障害又は疾患が：２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満症、喘息、並びにアレルギー性喘息からなる群から選択される、請求項１６に記載の製薬学的製剤。
有効成分として請求項１に記載の化合物を含む、２型糖尿病、肥満及び喘息からなる群から選択される障害を処置するための製薬学的製剤。