JP5529124B2 - 有機化合物 - Google Patents
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Description
Qは
Wは−N(R8)C(O)−、−C(O)N(R8)−または直接結合から選択され;
nは1、2または3であり;
pは0、1、2から2nであり;
qは0、1、2または3であり;
R2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R3はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ヒドロキシまたは−N(R8)2であり;
R5およびR5aは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルから選択されるか;
またはR5およびR5aは一体となってオキソ(=O)基またはシクロアルキル(aklyl)を形成し;
R6はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであるか;
または隣接する炭素原子上のR5およびR6は、一体となってシクロアルキル(aklyl)またはアリールを形成し;
R7は水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり;そして
R8は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルである。〕
の化合物、その立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する。
ここに名称を挙げたある種の化学基は、その示す化学基に見られる総炭素原子数を示す略号を前に付けている。例えば、C7−C12アルキルは、合計7〜12個の炭素原子を有する下記で定義するアルキル基を言い、そしてC4−C12シクロアルキルアルキルは、合計4〜12個の炭素原子を有する、下記で定義するシクロアルキルアルキル基を言う。略号での炭素の総数は、当該基の置換基に存在し得る炭素は含まない。
“シアノ”は、−CN基を意味する;
“ヒドロキシ”は−OH基を意味する;
“ニトロ”は−NO2基を意味する;
“アミノ”は−NR14またはNR15基を意味する;
“メルカプト”は−SR基を意味する;
“酸”は−COOH基を意味する;
“トリフルオロメチル”は−CF3基を意味する;
“トリフルオロメトキシル”は−OCF3基を意味する;
“ハロアルキル”は、1個以上の上で定義したハロ基で置換されている、上で定義したアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1−ブロモメチル−2−ブロモエチルなどである。ハロアルキル基のアルキル部分は、上でアルキル基について定義した通りに置換されていてよい。
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような、しかしこれらに限定されない無機酸、および酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムシン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデセン酸などのような、しかしこれらに限定されない有機酸と形成される塩を意味する。
明細書および添付する特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”またはその変形、例えば“含み”、“含んで”、“包含する”または“包含した”は、記載する整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含するが、全ての多の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を排除することを意図せず、そして、さらなる要素の付加に関して無限である。
Pは
Qは
Wは−N(R8)C(O)−、−C(O)N(R8)−または直接結合から選択され;
nは1、2または3であり;
pは0、1、2から2nであり;
qは0、1、2または3であり;
R2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R3はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ヒドロキシルまたは−N(R8)2であり;
R5およびR5aは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルから選択されるか;
またはR5およびR5aは一体となってオキソ(=O)基またはシクロアルキル(aklyl)を形成し;
R6はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであるか;
または隣接する炭素原子上のR5およびR6は、一体となってシクロアルキル(aklyl)またはアリールを形成し;
R7は水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり;そして
R8は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルである。〕
の化合物、その立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグに関する。
Pは
Qは
Wは−N(R8)C(O)−、−C(O)N(R8)−または直接結合であり;
nは1、2または3であり;
pは0、1、2から2nであり;
qは0、1、2または3であり;
R2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R3はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ヒドロキシまたは−N(R8)2であり;
R5およびR5aは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルから選択されるか;
またはR5およびR5aは一体となってオキソ(=O)基またはシクロアルキル(aklyl)を形成し;
R6はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであるか;
または隣接する炭素原子上のR5およびR6は、一体となってシクロアルキル(aklyl)またはアリールを形成し;
R7は水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり;そして
R8は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルである。〕
の化合物、その立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグに関する。
R1が水素、C1−C7アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C7アルコキシ、ヒドロキシC1−C4アルキル、アルコキシC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、C6−C10アリール、ハロC1−C4アルキル、アラルキル、C2−C10ヘテロシクリル、C2−C10ヘテロシクリルC1−C4アルキル、C1−C10ヘテロアリールまたはC1−C10ヘテロアリールC1−C4アルキルであり;
R2が水素、C1−C7アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C7アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−C4アルキル、アルコキシC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、C6−C10アリール、ハロC1−C4アルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、C2−C10ヘテロシクリル、C2−C10ヘテロシクリルC1−C4アルキル、C1−C10ヘテロアリールまたはC1−C10ヘテロアリールC1−C4アルキルであり;
R3がC1−C7アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C7アルコキシ、ヒドロキシC1−C4アルキル、アルコキシC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、C2−C10ヘテロシクリル、C6−C10アリール、アラルキル、C1−C10ヘテロアリール、ハロ、ハロC1−C4アルキル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ヒドロキシまたは−N(R8)2であり;
R5およびR5aが独立して水素、C1−C7アルキル、ハロC1−C4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−C4アルキル、C1−C7アルコキシ、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキルまたはアラルキルから選択されるか;
またはR5およびR5aが一体となってオキソ(=O)基またはC3−C7シクロアルキルを形成し;
R6がC1−C7アルキル、C6−C10アリール、C3−C7シクロアルキル、C1−C10ヘテロアリール、C2−C10ヘテロシクリル、ヒドロキシC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルキル、C1−C7アルコキシ、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキルまたはアラルキルであるか;
または隣接する炭素原子上のR5およびR6が一体となってC3−C7シクロアルキルまたはC6−C10アリールを形成し;
R7が水素、C1−C7アルキル、ハロC1−C4アルキル、C6−C10アリール、C3−C7シクロアルキル、C1−C10ヘテロアリール、C2−C10ヘテロシクリル、ヒドロキシC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキルまたはアラルキルであり;そして
R8が水素、C1−C7アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、C6−C10アリール、C1−C10ヘテロアリール、C2−C10ヘテロシクリルまたはアラルキルである;
式(I)の化合物、その立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグである。
Pは
Q’が−N(R8)C(O)−、
Wは−N(R8)C(O)−、−C(O)N(R8)−または直接結合であり;
Vは直接結合であり;
nは1、2または3であり;
pは0、1、2から2nであり;
qは0、1、2または3であり;
R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R3はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ヒドロキシルまたは−N(R8)2であり;
R5およびR5aは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルから選択されるか;
またはR5およびR5aは一体となってオキソ(=O)基またはシクロアルキル(aklyl)を形成し;
R6はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル;
または隣接する炭素原子上のR5およびR6は、一体となってシクロアルキル(aklyl)またはアリールを形成し;
R7は水素、アルキル、トリフルオロメチル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり;
そしてR8は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルである。〕
その立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグである。
Pは
Q’は−N(R8)C(O)−、
Wは−N(R8)C(O)−、−C(O)N(R8)−または直接結合であり;
nは1、2または3であり;
pは0、1、2から2nであり;
qは0、1、2または3であり;
R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R3はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ヒドロキシまたは−N(R8)2であり;
R5およびR5aは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルから選択されるか;
またはR5およびR5aは一体となってオキソ(=O)基またはシクロアルキル(aklyl)を形成し;
R6はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル;
または隣接する炭素原子上のR5およびR6は、一体となってシクロアルキル(aklyl)またはアリールを形成し;
R7は水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり;
そしてR8は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルである。〕
の化合物、その立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグである。
R1が水素、C1−C7アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C7アルコキシ、ヒドロキシC1−C4アルキル、アルコキシC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、C6−C10アリール、ハロC1−C4アルキル、アラルキル、C2−C10ヘテロシクリル、C2−C10ヘテロシクリルC1−C4アルキル、C1−C10ヘテロアリールまたはC1−C10ヘテロアリールC1−C4アルキルであり;
R2が水素、C1−C7アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C7アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−C4アルキル、アルコキシC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、C6−C10アリール、ハロC1−C4アルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、C2−C10ヘテロシクリル、C2−C10ヘテロシクリルC1−C4アルキル、C1−C10ヘテロアリールまたはC1−C10ヘテロアリールC1−C4アルキルであり;
R3がC1−C7アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C7アルコキシ、ヒドロキシC1−C4アルキル、アルコキシC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、C2−C10ヘテロシクリル、C6−C10アリール、アラルキル、C1−C10ヘテロアリール、ハロ、ハロC1−C4アルキル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ヒドロキシまたは−N(R8)2であり;
R5およびR5aが独立して水素、C1−C7アルキル、ハロC1−C4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−C4アルキル、C1−C7アルコキシ、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキルまたはアラルキルから選択されるか;
またはR5およびR5aが一体となってオキソ(=O)基またはC3−C7シクロアルキルを形成し;
R6がC1−C7アルキル、C6−C10アリール、C3−C7シクロアルキル、C1−C10ヘテロアリール、C2−C10ヘテロシクリル、ヒドロキシC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルキル、C1−C7アルコキシ、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキルまたはアラルキルであるか;
または隣接する炭素原子上のR5およびR6が一体となってC3−C7シクロアルキルまたはC6−C10アリールを形成し;
R7が水素、C1−C7アルキル、ハロC1−C4アルキル、C6−C10アリール、C3−C7シクロアルキル、C1−C10ヘテロアリール、C2−C10ヘテロシクリル、ヒドロキシC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキルまたはアラルキルであり;そして
R8が水素、C1−C7アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、C6−C10アリール、C1−C10ヘテロアリール、C2−C10ヘテロシクリルまたはアラルキルである;
化合物、その立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグである。
N−ベンジル−2−(3−メトキシベンズアミド)イソニコチンアミド;
N−ベンジル−2−(3,5−ジフルオロベンズアミド)イソニコチンアミド;
N−ベンジル−2−(4−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)イソニコチンアミド;
N−(4−(4−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(オキサゾール−4−イルメチル)イソニコチンアミド;
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチルピラジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド;
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)イソニコチンアミド;
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)イソニコチンアミド;
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)イソニコチンアミドジヒドロクロライド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド;
2−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)イソニコチンアミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(2−オキソ−3−(ピリジン−3−イルメチル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド;
2−(3−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−イソニコチンアミド;
2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−イソニコチンアミド;
N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)−ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド;
2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−イソニコチンアミド;
N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)−ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド;
2−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−イソニコチンアミド;
2−(3−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−イソニコチンアミド;
2−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−イソニコチンアミド;
2−(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−イソニコチンアミド;
2−(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−イソニコチンアミド;
2−(3−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド;
2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)−ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド;または
2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)−ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド。
本発明は、化合物、医薬組成物および該化合物および医薬組成物のステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)、特にヒトCD(hSCD)が介在する疾患、好ましくは異脂肪血症および脂質代謝の障害に関連する疾患、および特に高血漿脂質レベルと関連する疾患、特に心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリック症候群、皮膚科疾患などの処置および/または予防における使用方法であって、かかる処置を必要とする患者に有効量のSCD調節剤、特に阻害剤を投与することによる方法への使用に関する。
SCDを調節する、特に阻害する本発明の化合物の一般的な価値は、実施例27に下記のアッセイを使用して測定できる。
本発明はまた、ここに開示した本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に、そして動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときに、トリグリセリドレベルを調節するのにまたは異脂肪血症および脂質代謝の障害に関連する疾患を処置するのに有効な量で含む、組成物に関する。かかる態様の組成物において、該本発明の化合物投与前は、脂質レベルが上昇しており、例えば血漿トリグリセリド類またはコレステロールが上昇しており、本発明の化合物を、該脂質レベルの低下に有効な量で提供する。
治療的投与量は、一般に、動物試験からもたらされた予備試験結果に基づくヒトでの投与量範囲試験によって決定される。投与量は、患者に望ましくない副作用を引き起こすことなく望む治療的利益をもたらすのに十分でなければならない。動物についての好ましい投与量範囲は0.001mg/Kg〜10,000mg/Kgであり、0.5mg/Kg、1.0mg/Kg、2.0mg/Kg、5.0mg/Kg、10mg/Kgおよび20mg/Kgを含むが、この範囲該の投与量が許容され得る。投与スケジュールは1日1回または2回であり得るが、これより多くても少なくても十分であり得る。
下記で、記載した式の置換基および/または可変基の組み合わせは、かかる寄与が安定な化合物をもたらす場合のみ許されることは理解されるべきである。
エチル2−アミノイソニコチネートを2−クロロエチルイソシアネートと反応させて、化合物(101)を得て、それを炭酸カリウムのようなしかしこれに限定されない塩基の存在下、分子内環化させて、環化したウレア化合物(102)を得る。化合物(102)をハライド(X−R2)化合物(103)とアルキル化条件下反応させて化合物(104)を得て、それを当業者に既知の標準的加水分解して、カルボン酸(105)を得る。次いで、化合物(105)をアミン化合物(106)と標準的アミド形成反応に付して、Wが−N(R8)C(O)−であり、Pが
エチル2−アミノイソニコチネートと4−ニトロフェニルクロロホルメート、次いでヒドラジンを反応ささせて、化合物(201)を得て、それをオルトギ酸トリメチルおよびp−トルエンスルホン酸の存在下分子内環化させて、トリアゾロン化合物(202)を得る。化合物(202)をアルキルハライド(X−R2)化合物(103)とアルキル化条件下で反応させて、化合物(203)を得て、それを当業者に既知の標準的加水分解して、カルボン酸化合物(204)を得る。次いで化合物(204)をアミン化合物(106)と標準的アミド形成反応に付して、W、Wが−N(R8)C(O)−であり、Pが
エチル2−アミノイソニコチネートと酸クロライド(301)を、ピリジンのような、しかしこれに限定されない塩基の存在下反応させて、化合物(302)を得て、これを当業者に既知の標準的加水分解して、化合物(303)を得る。化合物(303)をアミン化合物(106)と当業者に既知の標準的アミド形成反応条件下反応させて、Wが−N(R8)C(O)−であり、Pが
2−アミノイソニコチン酸とアミン化合物(401)を、当業者に既知の標準的アミド形成反応条件下で反応させて、化合物(402)を得る。化合物(402)を酸クロライド化合物(301)と、ピリジンのような、しかしこれに限定されない塩基の存在下で反応させて、Wが−N(R8)C(O)−であり、R8が水素であり、Pが
2−クロロイソニコチン酸とアミン化合物(401)を、当業者に既知の標準的アミド形成反応条件下反応させて、化合物(502)を得る。化合物(502)をピペリジン−2−オンと、当業者に既知の金属触媒カップリング条件下で反応させて、化合物(503)を得る。化合物(503)をハライド化合物(103)と、ビス(トリエチルシリル)アミドのような、しかしこれに限定されない塩基の存在下で反応させて、Wが−N(R8)C(O)−であり、R8が水素であり、Pが
2−クロロ−6−メトキシイソニコチン酸をアミン化合物(401)と当業者に既知の標準的アミド形成反応条件下反応させて、化合物(601)を得る。化合物(601)をベンゾフェノンイミンと、当業者に既知の金属触媒カップリング条件下反応させ、続いて酸の存在下で加水分解して、化合物(602)を得る。化合物(602)を、酸クロライド(301)で、ピリジンのような、しかしこれに限定されない塩基の存在下アシル化して、Wが−N(R8)C(O)−であり、R8が水素であり、Pが
カルボン酸化合物(303)をジアミン化合物(701)とオキシ塩化リンの存在下で反応させて、化合物(702)を得て、それを塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドのような、しかしこれらに限定されない酸化剤の存在下酸化反応に付して、Wが直接結合であり、Pが
カルボン酸(303)を、置換1,2−ジアミノベンゼン(801)と、当業者に既知の標準的アミド形成条件下で反応させて、化合物(802)を得て、それをオキシ塩化リンの存在下環化させて、Wが直接結合であり、Pが
カルボン酸(303)を、塩化オキサリルと反応させ、続いてヒドラジド化合物(901)と反応させて、化合物(902)を得る化合物(902)を、Burgess試薬により脱水して、R1が置換1,3,4−オキサジアゾールであり、Wが直接結合であり、Pが
クロロイソニコチンアミド化合物(502)を、ピペリジノン化合物(1001)と、当業者に既知の金属触媒カップリング条件下でカップリングさせて、Wが−N(R8)C(O)−であり、R8が水素であり、Pが
エチル2−ベンズアミドイソニコチネートの製造
エチル2−ベンズアミドイソニコチネート(1.38g、5.09mmol)および水酸化リチウム一水和物(1.07g、24.45mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)および水(15mL)混合物中の溶液を、環境温度で4時間撹拌し、有機溶媒を真空で除去した。水性溶液を、pH7になるまで10%水性塩酸溶液で酸性化した。無色固体を回収し、真空で乾燥させて、2−ベンズアミドイソニコチン酸を無色固体として得た(1.10g、89%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.69 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57-8.56 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 4H);MS (ES+) m/z 243.1 (M + 1)。
2−ベンズアミドイソニコチン(イソブチル炭酸)無水物の製造
N−ベンジル−2−クロロイソニコチンアミドの製造
N−ベンジル−2−(2−オキソピペリジン−1−イル)イソニコチンアミドの製造
2−アミノ−N−ベンジルイソニコチンアミドの製造
N−ベンジル−2−クロロ−6−メトキシイソニコチンアミドの製造
2−アミノ−N−ベンジル−6−メトキシイソニコチンアミドの合成
メチル2−アミノ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパノエートヒドロクロライドの製造
2−アミノ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパンアミドの製造
ペンタン−1,2−ジアミンの製造
(S)−3−フェニルプロパン−1,2−ジアミンの製造
(S)−4−メチルペンタン−1,2−ジアミンの製造
3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1,2−ジアミンの製造
1−フェニルエタン−1,2−ジアミンの製造
メチル2−(3−((4−(ジフルオロメチル)フェニル)ジフルオロメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチネートの製造
N−(4−(2−ベンゾイルヒドラジンカルボニル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの製造
N−(4−(2−(2−フェニルアセチル)ヒドラジンカルボニル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの製造
メチル2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチネートの製造
メチル2−(ヒドラジンカルボキサミド)イソニコチネートの製造
メチル2−(5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)イソニコチネートの製造
メチル2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチネートの製造
メチル2−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチネートの製造
メチル2−(2−オキソ−3−(ピリジン−2−イルメチル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチネートの製造
メチル2−(2−オキソ−3−(ピリジン−4−イルメチル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチネートの製造
メチル2−(2−オキソ−3−(ピリジン−3−イルメチル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチネートの製造
メチル2−(1−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)イソニコチネートの製造
メチル2−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)イソニコチネートの製造
メチル2−(3−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチネートの製造
メチル2−(3−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチネートの製造
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチン酸の製造
2−ベンズアミド−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−(3,5−ジクロロベンジル)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−(4−メチルベンジル)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−[2−(2−クロロフェニル)エチル]イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−フェネチルイソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−(3−フェニルプロピル)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−(3−クロロベンジル)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−(4−クロロベンジル)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−(4−メトキシベンジル)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−(3−フルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−(2−メトキシベンジル)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−(2−メチルベンジル)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−(3−メトキシベンジル)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−(2−フルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−(2−クロロベンジル)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−(4−フルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−(3,5−ジフルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
N−(2−アミノフェニル)−2−ベンズアミドイソニコチンアミドの合成
N−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの合成
2−ベンズアミド−N−ベンジルイソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(4−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(3−フェニルプロパンアミド)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(2−フルオロベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(3−フルオロベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(シクロペンタンカルボキサミド)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(チオフェン−2−カルボキサミド)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(3−メトキシベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(4−メトキシベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(2−メトキシベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
2−(1−ナフトアミド)−N−ベンジルイソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(3,5−ジフルオロベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(2−クロロ−5−フルオロベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(4−シアノベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(4−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルアセトアミド)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(3−(メチルスルホニル)ベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(4−フルオロベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−ベンジル−6−メトキシイソニコチンアミドの合成
2−ベンズアミド−N−ベンジルイソニコチンアミド−1−N−オキシドの合成
2−ベンズアミド−N−ベンジル−6−ヒドロキシイソニコチンアミドの合成
N−(4−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの合成
N−(4−(4−プロピル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの合成
N−(4−(4−ベンジル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの合成
N−(4−(4−イソブチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの合成
N−(4−(4−(3,5−ジフルオロベンジル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの合成
N−(4−(4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの合成
N−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの合成
N−(4−(4−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの合成
N−(4−(4−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの合成
N−(4−(4−イソブチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの合成
N−(4−(4−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの合成
N−(4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの合成
N−(4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの合成
N−[4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピリジン−2−イル]ベンズアミドの合成
N−[4−(3−ベンジル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−メチルイソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(オキサゾール−4−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(チアゾール−5−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチルピラジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(オキサゾール−2−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
N−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
N−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミドの合成
(R)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(イソキサゾール−3−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((4−メチル−2−フェニルチアゾール−5−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)イソニコチンアミドジヒドロクロライドの合成
N−(4−フルオロベンジル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミドの合成
N−(シクロプロピルメチル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(4−フルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
N−(2−シクロプロピルエチル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(1−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)イソニコチンアミドの合成
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミドの合成
N−(4−フルオロベンジル)−2−(2−オキソ−3−(ピリジン−2−イルメチル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミドの合成
N−(4−フルオロベンジル)−2−(2−オキソ−3−(ピリジン−4−イルメチル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミドの合成
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(2−オキソ−3−(ピリジン−3−イルメチル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミドの合成
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(2−オキソ−3−(ピリジン−2−イルメチル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(2−オキソ−3−(ピリジン−4−イルメチル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(4−フルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−((4−(ジフルオロメチル)フェニル)ジフルオロメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(4−フルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(4−フルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)イソニコチンアミドの合成
N−ベンジル−2−(2−オキソ−4−フェニルピリジン−1(2H)−イル)イソニコチンアミドの合成
2−オキソ−4−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−カルボン酸ベンジルアミドの合成
4−ベンジルオキシ−2−オキソ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−カルボン酸ベンジルアミドの合成
4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−カルボン酸ベンジルアミドの合成
N−ベンジル−2−(3−ベンジル−2−オキソピペリジン−1−イル)イソニコチンアミドの合成
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミドの合成
2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
2−(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−イソニコチンアミドの合成
2−(3−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−イソニコチンアミドの合成
マウス肝臓ミクロソームを使用した試験化合物のステアロイル−CoAデサチュラーゼ阻害活性の測定
本発明の化合物のSCD阻害剤としての同定は、Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514に記載されたSCDミクロソームアッセイ法を使用して容易に達成された。
高炭水化物、低脂肪餌で飼育した雄ICR異系交配マウスを、軽いハロタン(鉱油中15%)麻酔下、高酵素活性の期間に放血により屠殺する。肝臓を直ぐに冷0.9%NaCl溶液で濯ぎ、秤量し、鋏で切断する。全ての工程を、断りのない限り4℃で行う。肝臓を0.25M スクロース、62mM カリウムホスフェート緩衝液(pH7.0)、0.15M KCl、15mM N−アセチルシステイン(acethyleysteine)、5mM MgCl2、および0.1mM EDTAを含む溶液(1/3w/v)中、Potter-Elvehjem組織ホモゲナイザーの4ストロークを使用して均質化する。均質化物を10,400×gで20分間遠心分離し、ミトコンドリアおよび細胞残骸を除去する。上清を3層チーズクロスを通して濾過し、105,000×gで60分間遠心分離する。ミクロソームペレットを同じ均質化溶液中に、小さいガラス/テフロンホモゲナイザーを用いて穏やかに再懸濁し、−70℃で貯蔵する。ミトコンドリア不純物の不存在を酵素的に評価する。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを使用して測定する。
デサチュラーゼ活性を、[9,10−3H]ステアロイル−CoAからの3H2O有利として測定する。アッセイ点条件下あたりの反応は次の通りである:2μL 1.5mM ステアロイル−CoA、0.25μL 1mCi/mL 3HステアロイルCoA、10μL 20mM NADH、36.75μL 0.1M PK緩衝液(K2HPO4/NaH2PO4、pH7.2)。試験化合物またはコントロール溶液を1μL体積で添加する。50μLのミクロソーム(1.25mg/mL)添加により反応を開始させる。プレートを混合し、15分間、加熱ブロック(25℃)上でのインキュベーション後、10μL 60%PCAの添加により反応を停止させる。次いで100μL量を炭で前処理したフィルタープレートに移し、プレートを4000rpmで1分間遠心分離する。SCD1不飽和化反応により遊離される3H2O含有フロー・スルーをシンチレーション液に添加し、放射活性をPackard TopCountで測定する。データを分析して、試験化合物および参照化合物のIC50を同定する。
Claims (15)
- 式(I’):
Qは
R1は水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルC1−C6−アルキル、フェニルC1−C6−アルキル(場合によりハロおよびヒドロキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)、イミダゾリルC1−C6アルキル(場合により1個以上のC1−C6アルキルで置換されていてよい)、イソオキサゾリルC1−C6アルキル(場合によりC1−C6アルキル、ハロおよびフェニルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)、オキサジアゾリルC1−C6アルキル(場合により1個以上のC1−C6アルキルで置換されていてよい)、オキサゾリルC1−C6アルキル、ピラジニルC1−C6アルキル(場合により1個以上のC1−C6アルキルで置換されていてよい)、ピリジニルC1−C6アルキル、チアゾリルC1−C6アルキル(場合によりC1−C6アルキル、ハロ、ハロC1−C6アルキルおよびフェニルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)またはピラゾリルC1−C6アルキル(場合により1個以上のC1−C6アルキルで置換されていてよい);であり;
R2は(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル、フェニルC1−C6アルキル(場合によりハロ、ハロC1−C6アルキルまたはハロC1−C6アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)であり;
R8は水素またはC1−C6アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1が水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルC1−C6アルキルである、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1がフェニルC1−C6−アルキル(場合によりハロおよびヒドロキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)である、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1がイミダゾリルC1−C6アルキル(場合により1個以上のC1−C6アルキルで置換されていてよい)、イソオキサゾリルC1−C6アルキル(場合によりC1−C6アルキル、ハロおよびフェニルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)、オキサジアゾリルC1−C6アルキル(場合により1個以上のC1−C6アルキルで置換されていてよい)、オキサゾリルC1−C6アルキル、ピラジニルC1−C6アルキル(場合により1個以上のC1−C6アルキルで置換されていてよい)、ピリジニルC1−C6アルキル、チアゾリルC1−C6アルキル(場合によりC1−C6アルキル、ハロ、ハロC1−C6アルキルおよびフェニルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)またはピラゾリルC1−C6アルキル(場合により1個以上のC1−C6アルキルで置換されていてよい)である、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 次のものの一つである、請求項2に記載の化合物:
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−メチルイソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(オキサゾール−4−イルメチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(チアゾール−5−イルメチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチルピラジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(オキサゾール−2−イルメチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)イソニコチンアミド、
N−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)イソニコチンアミド、
N−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
(R)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(イソキサゾール−3−イルメチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−イル)メチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((4−メチル−2−フェニルチアゾール−5−イル)メチル)イソニコチンアミド、
N−ベンジル−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)イソニコチンアミドジヒドロクロライド、
N−(4−フルオロベンジル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
N−(シクロプロピルメチル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
2−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(4−フルオロベンジル)イソニコチンアミド、
N−(2−シクロプロピルエチル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
N−ベンジル−2−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
2−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)イソニコチンアミド、
N−ベンジル−2−(1−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)イソニコチンアミド、
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−2−(2−オキソ−3−(ピリジン−2−イルメチル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−2−(2−オキソ−3−(ピリジン−4−イルメチル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(2−オキソ−3−(ピリジン−3−イルメチル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(2−オキソ−3−(ピリジン−2−イルメチル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
N−ベンジル−2−(2−オキソ−3−(ピリジン−4−イルメチル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
2−(3−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(4−フルオロベンジル)イソニコチンアミド、
2−(3−((4−(ジフルオロメチル)フェニル)ジフルオロメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(4−フルオロベンジル)イソニコチンアミド、
2−(3−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(4−フルオロベンジル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)イソニコチンアミド、
2−(3−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)イソニコチンアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
2−(3−(ベンゾ[c][1,2,5]−チアジアゾール−5−イルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−ベンジルイソニコチンアミド、
N−((1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
2−(3−(ベンゾ[c][1,2,5]−オキサジアゾール−5−イルメチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−ベンジルイソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(1−フェニルエチル)−イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)キノリン−4−カルボキサミド、
N−((3−ブロモイソキサゾール−5−イル)メチル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−フェニルイソキサゾール−3−イル)メチル)−イソニコチンアミド、
N−((2−クロロチアゾール−5−イル)メチル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)−ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(チアゾール−5−イルメチル)−イソニコチンアミド、
2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−イソニコチンアミド、
2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−イソニコチンアミド、
2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)−ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(チアゾール−5−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−((2−クロロチアゾール−5−イル)メチル)−2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)−ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
2−(3−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−イソニコチンアミド、
2−(3−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(チアゾール−5−イルメチル)−イソニコチンアミド、
2−(3−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)−イソニコチンアミド、
2−(3−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)−ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)−ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、
N−((2−クロロチアゾール−5−イル)メチル)−2−(3−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド、および
N−((2−クロロチアゾール−5−イル)メチル)−2−(2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)−ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)イソニコチンアミド
またはその薬学的に許容される塩。 - R1が水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルC1−C6アルキルである、請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1がフェニルC1−C6−アルキル(場合によりハロおよびヒドロキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)である、請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1がイミダゾリルC1−C6アルキル(場合により1個以上のC1−C6アルキルで置換されていてよい)、イソオキサゾリルC1−C6アルキル(場合によりC1−C6アルキル、ハロおよびフェニルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)、オキサジアゾリルC1−C6アルキル(場合により1個以上のC1−C6アルキルで置換されていてよい)、オキサゾリルC1−C6アルキル、ピラジニルC1−C6アルキル(場合により1個以上のC1−C6アルキルで置換されていてよい)、ピリジニルC1−C6アルキルまたはチアゾリルC1−C6アルキル(場合によりC1−C6アルキル、ハロ、ハロC1−C6アルキルおよびフェニルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)である、請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 次のものの一つである、請求項7に記載の化合物:
N−ベンジル−2−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)イソニコチンアミド;
2−(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−イソニコチンアミド;
2−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)−イソニコチンアミド;
2−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−イソニコチンアミド;
2−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(チアゾール−5−イルメチル)−イソニコチンアミド;
2−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−イソニコチンアミド;
2−(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)−イソニコチンアミド;および
2−(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−イソニコチンアミド
またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載する式(I’)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I’)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- メタボリック症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、再灌流傷害、血管形成(angiplastic)再狭窄、血栓症、糖耐性低下、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病性合併症、体重減少、レプチン関連疾患またはアクネの処置のための、請求項12に記載の医薬組成物。
- 異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、高尿酸血症(hyperuricaemia)、または凝固性亢進であるメタボリック症候群の処置のための、請求項14に記載の医薬組成物。
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