KR20090040478A - ２-(피라진-２-일)-티아졸 및 ２-(１Ｈ-피라졸-３-일)-티아졸 유도체, 및 대사, 심혈관 및 기타 장애의 치료를 위한 스테아로일-ＣｏＡ 데새투라제(ＳＣＤ) 억제제로서의 관련 화합물 - Google Patents

２-(피라진-２-일)-티아졸 및 ２-(１Ｈ-피라졸-３-일)-티아졸 유도체, 및 대사, 심혈관 및 기타 장애의 치료를 위한 스테아로일-ＣｏＡ 데새투라제(ＳＣＤ) 억제제로서의 관련 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20090040478A
KR20090040478A KR1020097005864A KR20097005864A KR20090040478A KR 20090040478 A KR20090040478 A KR 20090040478A KR 1020097005864 A KR1020097005864 A KR 1020097005864A KR 20097005864 A KR20097005864 A KR 20097005864A KR 20090040478 A KR20090040478 A KR 20090040478A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
thiazole
carboxylic acid
pyrazol
fluoro
Prior art date
Application number
KR1020097005864A
Other languages
English (en)
Inventor
나탈리 데일즈
자이후이 장
Original Assignee
노파르티스 아게
제논 파마슈티칼스 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게, 제논 파마슈티칼스 인크. filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20090040478A publication Critical patent/KR20090040478A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 헤테로시클릭 유도체와 같은 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)의 억제제 분야 및 스테아로일-CoA 데새투라제 효소에 의해, 바람직하게는 SCD1에 의해 매개되는 질환을 비롯한 다양한 인간 질환, 특히 증가된 지질 수준, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만증, 대사 증후군, 피부 장애 등을 치료 및/또는 예방하는 데 있어서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 X는 N 또는 CH이고, Y는 NH, O, S 또는 N-CH3이고, Q는 화학식 (a), (b) 또는 (c)인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009017238127-PCT00255
Figure 112009017238127-PCT00256
(a) (b) (c)
스테아로일-CoA 데새투라제, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만증, 대사 증후군

Description

２-(피라진-２-일)-티아졸 및 ２-(１Ｈ-피라졸-３-일)-티아졸 유도체, 및 대사, 심혈관 및 기타 장애의 치료를 위한 스테아로일-ＣｏＡ 데새투라제 (ＳＣＤ) 억제제로서의 관련 화합물 {2-(PYRAZIN-2-YL)-THIAZOLE AND 2-(1H-PYRAZ0L-3-YL)-THIAZOLE DERIVATIVES AS WELL AS RELATED COMPOUNDS AS STEAROYL-COA DESATURASE (SCD) INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC, CARDIOVASCULAR AND OTHER DISORDERS}
본 발명은 일반적으로 스테아로일-CoA 데새투라제 (desaturase)의 억제제, 예를 들어 헤테로시클릭 유도체 분야 및 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD) 효소, 바람직하게는 SCD1에 의해 매개되는 질환을 비롯한 다양한 인간 질환, 특히 증가된 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관계 질환, 당뇨병, 비만증, 대사 증후군, 피부 질환 등의 치료 및/또는 예방에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
아실 데새투라제 효소는 식품으로부터 유래하거나 간에서의 드 노보(de novo) 합성으로부터 유래한 지방산 중의 이중 결합의 형성을 촉매한다. 포유동물에는 각각 9-10, 6-7 및 5-6 위치에 이중 결합을 도입하는 델타-9, 델타-6 및 델타-5의 구별되는 특이성을 가진 적어도 3종의 지방산 데새투라제가 존재한다.
스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)는 보조효소 A (CoA)와 결합할 때, 포화 지 방산의 C9-C10 위치 (델타 9)에 이중결합을 도입하기 위해서, NADPH, 시토크롬 b5, 시토크롬 b5 환원효소, Fe 및 O2 분자와 같은 보조인자 (다른 작용제)와 함께 작용한다. 바람직한 기질은 팔미토일-CoA (16:0) 및 스테아로일-CoA (18:0)로서, 이들은 각각 팔미톨레오일-CoA (16:1) 및 올레일-CoA (18:1)로 전환된다. 생성되는 모노-불포화 지방산은 지방산 연장효소에 의한 추가 대사, 또는 인지질, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르로의 혼입에 대한 기질이다. 다수의 포유류의 SCD 유전자를 클로닝하였다. 예를 들어, 인간에서는 2종의 인간 유전자 (hSCD1 및 hSCD5)가 확인되었고, 4종의 SCD 유전자 (SCD1, SCD2, SCD3 및 SCD4)가 마우스로부터 단리되었다. 1970년대 이후 래트 및 마우스에서의 SCD의 기본적인 생화학적 역할이 알려져 있지만 (문헌 [Jeffcoat, R. et al ., Eur . J. Biochem . (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439-445; de Antueno, R. et al ., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290] 참조), 최근에서야 비로소 인간 질환 과정과 직접적으로 관련지어졌다.
2종의 인간 SCD 유전자, 즉, hSCD1이 브라운리(Brownlie) 등에 의한 PCT 특허출원공개 제WO 01/62954호 (이의 개시내용은 전체가 본원에 참고로 도입됨)에 기재되었고, hSCD2가 브라운리에 의한 PCT 특허출원공개 제WO 02/26944호 (이의 개시내용은 전체가 본원에 참고로 도입됨)에 기재되어 있다.
현재까지, SCD의 활성을 특이적으로 억제하거나 조절하는 것으로 알려진, 유일한 소분자 약물성 화합물은 하기 PCT 특허출원공개에서 확인된다: 제WO 06/034338호, 제WO 06/034446호, 제WO 06/034441호, 제WO 06/034440호, 제WO 06/034341호, 제WO 06/034315호, 제WO 06/034312호, 제WO 06/034279호, 제WO 06/014168호, 제WO 05/011657호, 제WO 05/011656호, 제WO 05/011655호, 제WO 05/011654호, 제WO 05/011653호, 제WO 06/130986호, 제WO 07/009236호, 제WO 06/086447호, 제WO 06/101521호, 제WO 06/125178호, 제WO 06/125179호, 제WO 06/125180호, 제WO 06/125181호, 제WO 06/125194호, 제WO 07/044085호, 제WO 07/046867호, 제WO 07/046868호, 제WO 07/050124호 및 제WO 07/056846호. SCD 억제제는 또한 문헌 [Zhao et al. "Discovery of 1-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-arylaminoethanone stearoyl CoA desaturase 1 inhibitors", Biorg. Med. Chem. Lett., (2007), 17(12), 3388-3391] 및 [Liu et al. "Discovery of potent, orally bioavailable stearoyl-CoA desaturase 1 inhibitors", J. Med. Chem., (2007), 50(13), 3086-3100]에 기재되어 있다. 상기 화합물을 발견하기 이전에는, 특정 장쇄 탄화수소인 기질 스테아르산의 유사체만이 SCD 활성 연구에 사용되었다. 공지된 예로는 티아-지방산, 시클로프로페노이드 지방산 및 특정 공액 리놀레산 이성질체 등이 있다. 구체적으로는, 시스-12, 트랜스-10 공액 리놀레산은 SCD 효소 활성을 억제하고, SCD1 mRNA의 양을 감소시키는 반면, 시스-9, 트랜스-11 공액 리놀레산은 그러한 작용을 하지 못하는 것으로 여겨진다. 시클로프로페노이드 지방산, 예를 들어 스테르쿨라 (stercula) 및 목화씨에서 발견되는 것 또한 SCD 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 스테르쿨린산 (8-(2-옥틸시클로프로페닐)옥탄산) 및 말발린산 (7-(2-옥틸시클로프로페닐)헵탄산)은 각각 스테르쿨로일 및 말발로일 지방산의 C18 및 C16 유도체들이며, C9-C10 위치에 시클로프로펜 고리를 가진다. 이러한 작용제들이 억제제로 작용하기 위해서는 반드시 CoA와 커플링되어야 하고, 효소 복합체와 직접 상호작용하여 SCD 효소 활성을 억제함으로써 델타-9 탈포화 (desaturation)를 억제하는 것으로 여겨진다. SCD 활성을 억제할 수 있는 다른 작용제로는 9-티아스테아르산 (8-노닐티오옥탄산으로도 불림)과 같은 티아-지방산 및 기타 지방산이 포함된다.
SCD 활성이 통상의 인간 질환의 진행 과정과 직접적으로 관련이 있다는 명백한 증거가 존재하기 때문에, 아직 목표가 달성되지 않은, SCD 효소 활성의 소분자 억제제에 대한 필요성이 크다: 예를 들어 문헌 [Attie, A.D. et al., "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia", J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907]; [Cohen, P. et al., "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin mediated weight loss", Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3]; [Ntambi, J. M. et al., "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6]을 참조한다.
본 발명은 SCD 활성을 조절하고 지질 수준, 특히 혈장 지질 수준을 조절하는데 유용하고, SCD-매개 질환, 예를 들어 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애, 특히, 증가된 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만증, 대사 증후군 등을 치료하는데 유용한 새로운 부류의 약물성 화합물을 제공함으로써 이러 한 문제를 해결한다.
발명의 요약
본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 헤테로시클릭 유도체를 제공한다. 이러한 유도체를 사용하여 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 방법 및 이러한 유도체를 포함하는 제약 조성물이 또한 본 발명에 포함된다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 제약 조성물, 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112009017238127-PCT00001
식 중,
X는 N 또는 CH이고;
Y는 NH, O, S 또는 N-CH3이고;
Q는
Figure 112009017238127-PCT00002
이고,
여기서, Q가
Figure 112009017238127-PCT00003
인 경우,
W는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(R6)-, -OS(O)tN(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
V는 -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -OC(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -O-, -N(R5)-, -S-, -S(O)t-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)2N(R5)-, -OS(O)2N(R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CR5C(O)N(R5)-, -(CR5 2)nC(O)-, -(CR5 2)nO-, -(CR5 2)nN(R6)-, -(CR5 2)nN(R5)C(O)-, -(CR5 2)nN(R5)C(O)O-, -(CR5 2)nN(R5)S(O)t-, -N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)((R5a)N=)C-, -C(=N(R5a))N(R5)-, -(CR5)nCR5=CR5, 알키닐렌, 알케닐렌, 알키닐, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
t는 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
n은 1 내지 6이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리들을 갖는 다중고리 구조이고, 여기에서 고리들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리를 가지는 다중고리 구조이고, 여기에서 고리들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;
R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메 틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 -N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 할로, -N(R6)2, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, -N(R2)2, 시클로알킬알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6는 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5a 및 R6a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Q가
Figure 112009017238127-PCT00004
인 경우,
W는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(R6)-, -OS(O)tN(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
V는 -C(O)N(R5)-, -S(O)t-, -S(O)2N(R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R5)-, -CR5 2C(O)N(R5)-, -(CR5 2)nC(O)-, -(CR5 2)nO-, -(CR5 2)nN(R6)-, -(CR5 2)nN(R5)C(O)-, -(CR5 2)nN(R5)C(O)O-, -(CR5 2)nN(R5)S(O)t-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
t는 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
n은 1 내지 6이고;
R1는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리를 가지는 다중고리 구조이고, 여기에서 고리들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리를 가지는 다중고리 구조이고, 여기에서 고리들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;
R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 -N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, -N(R2)2, 시클로알킬알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6는 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5a 및 R6a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 SCD-매개 질환 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 SCD-매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 SCD 생물학적 활성과 관련된 질환 또는 상태, 예를 들어 심혈관 장애 및/또는 대사 증후군이 포함되는 질환 (이상지혈증, 인슐린 내성 및 비만증을 포함함)을 치료하고/거나, 예방하고/거나 진단하는데 유용한 화합물 또는 제약 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 증가된 지질 수준, 예를 들어 혈장 지질 수준, 특히 증가된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준으로 고통받는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 증가된 지질 수준과 관련된 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 동물 내 지질 수준, 특히 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준을 감소시킬 수 있는 치료 효과를 갖는 신규 화합물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을, 트리글리세리드 수준을 조절하거나 또는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는데 유효한 양으로 제약상 허용되는 담체 중에 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 실시양태에서, 환자는 상기 화합물의 투여 전에 증가된 지질 수준, 예를 들어 증가된 혈장 트리글리세리드 또는 콜레스테롤을 가지며, 상기 화합물은 증가된 지질 수준을 낮추는데 유효한 양으로 존재한다.
다른 측면에서, 본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)에 의해 매개되는 질환 또는 상태로 고통받거나 그러한 질환 또는 상태가 발병할 위험이 있는 환 자에게, 투여시에 환자에서 SCD의 활성을 억제하는 화합물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 환자를 치료하거나 환자에게서 그러한 질환 또는 상태가 발병하는 것을 막는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 개시된 방법으로 확인된 화합물을 이용하여 지질 대사 및/또는 지질 항상성에 관련한 광범위한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이에 따라, 상기 SCD의 생물학적 활성을 조절하고, 지질, 예를 들어 트리글리세리드, VLDL, HDL, LDL 및/또는 총 콜레스테롤의 혈청 수준과 관련이 있는 인간 장애 또는 상태를 치료하는데 유용한 치료제를 시험 화합물의 라이브러리로부터 확인하는 스크리닝 분석을 기초로 한, 상기 활성을 갖는 광범위한 화합물이 상기 개시되어 있다.
화학식 (I)의 화합물과 관련된 본 발명의 범위는 하기 공개문헌에 개시되고/거나 청구된 임의의 특정 화합물 (이에 제한되지 않음)을 비롯한 공지의 화합물을 포함하지 않는 것으로 이해된다:
PCT 특허출원공개, 제WO 00/25768호;
PCT 특허출원공개, 제WO 99/47507호;
PCT 특허출원공개, 제WO 01/60458호;
PCT 특허출원공개, 제WO 01/60369호;
PCT 특허출원공개, 제WO 94/26720호;
유럽 특허출원공개, 제0 438 230호;
유럽 특허출원공개, 제1 184 442호;
CA 제2,114,178호; 미국 특허 제5,334,328호;
미국 특허 제5,310,499호; 및
미국 특허출원공개 제2003/0127627호.
정의
본원에서 명명되는 특정 화학기 앞에는 제시된 화학기에서 발견되는 총 탄소 원자 수를 나타내는 약칭 표기가 기재된다. 예를 들어, C7-C12알킬은 총 7개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의한 바와 같은 알킬기를 나타내고, C4-C12시클로알킬알킬은 총 4개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의한 바와 같은 시클로알킬알킬기를 나타낸다. 약칭 표기에서의 총 탄소수는 기재된 화학기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소는 포함하지 않는다.
따라서, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
"알킬"은 탄소와 수소 원자만으로 구성되고, 불포화 구조를 가지지 않으며, 1개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 8개, 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합으로 해당 분자의 다른 부분에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 알킬기는 임의로 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -S(O)tOR16, -SR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2의 기 중 하나 이상으로 치환될 수 있고, 여기에서 각 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알케닐"은 탄소와 수소 원자만으로 구성되고, 최소한 1개의 이중 결합을 포함하고, 2개 내지 12개, 바람직하게는 2개 내지 8개, 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지고, 단일 결합으로 해당 분자의 나머지 부분에 부착되는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 알케닐기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -S(O)tOR16, -SR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 여기에서 각 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐"은 탄소와 수소 원자만으로 구성되고, 최소한 1개의 삼중 결합을 포함하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 8개의 탄소 원자 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합으로 해당 분자의 나머지 부분에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 알키닐기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -S(O)tOR16, -SR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 여기에서 각 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알킬렌" 및 "알킬렌 쇄"는 탄소와 수소 원자만으로 구성되고, 불포화 구조를 가지지 않으며, 1개 내지 12개, 바람직하게는 1개 내지 8개, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 라디칼 기에 해당 분자의 나머지 부분을 연결하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 사슬 내 1개의 탄소를 이용하여, 또는 사슬 내 2개의 탄소를 이용하여 해당 분자의 나머지 부분 및 라디칼기에 부착될 수 있다. 알킬렌 사슬은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -S(O)tOR16, -SR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 여기에서 각 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R16는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알케닐렌" 및 "알케닐렌 쇄"는 탄소와 수소 원자만으로 구성되고, 최소한 1개의 이중 결합을 포함하고, 2개 내지 12개 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 라디칼기에 해당 분자의 나머지 부분을 연결하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예를 들어, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 알케닐렌 쇄는 알킬, 알케닐, 할로, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -S-, -S(O)tOR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 여기에서 각 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐렌" 및 "알키닐렌 쇄"는 탄소와 수소 원자만으로 구성되고, 최소한 1개의 삼중 결합을 포함하고, 2개 내지 12개 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 라디칼기에 해당 분자의 나머지 부분을 연결하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예를 들어, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 알키닐렌 사슬은 알킬, 알케닐, 할로, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -S-, -S(O)tOR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 여기에서 각 R14은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알콕시"는 화학식 -ORa (여기서, Ra는 상기에 개괄적으로 정의한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 알콕시 라디칼의 알킬 부분은 알킬 라디칼에 대해 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시알킬"은 화학식 -Ra-O-Ra (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 산소 원자는 알킬 라디칼 중의 임의의 탄소에 결합될 수 있다. 알콕시알킬 라디칼의 각 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소와 탄소 원자만으로 구성되고, 6개 내지 19개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는, 부분적으로 포화될 수 있는 방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 아릴기는 플루오레닐, 페닐 및 나프틸과 같은 기를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-" (예를 들어, "아랄킬"에서)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16), -R15-S(O)tOR16, -R15-SR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하고, 여기에서 각 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R15는 독립적으로 직접결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 각 R16은 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아랄킬"은 화학식 -RaRb (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rb는 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 아릴 라디칼임)의 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등을 지칭한다. 아랄킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아랄킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴옥시"는 화학식 -ORb (여기서, Rb는 상기 정의한 바와 같은 아릴기임)의 라디칼을 지칭한다. 아릴옥시 라디칼의 아릴 부분은 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 탄소와 수소 원자만으로 구성되고, 3개 내지 15개, 바람직하게는 3개 내지 12개, 또는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 가진, 포화 또는 불포화된, 그리고 단일 결합으로 해당 분자의 나머지 부분에 부착된, 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데칼리닐 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, 옥소, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16), -R15-S(O)tOR16, -R15-SR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 시클로알킬 라디칼을 포함하고, 여기에서 각 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R15는 독립적으로 직접결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 각 R16는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -RaRd (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rd는 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 시클로알킬 라디칼의 시클로알킬 부분은 시클로알킬 라디칼에 대해 상기 정의된 대로 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 라디칼에 대해 상기 정의한 대로 임의로 치환될 수 있다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼로서, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 3원 내지 18원의 안정한 비-방향족 고리 라디칼을 지칭하는데, 이 라디칼은 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자로 구성된다. 본 발명의 목적상, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있고, 부분적으로 불포화될 수 있는 융합되거나 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 알킬화/치환될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 디옥솔라닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 및 퀴누클리디닐을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로시클릴"은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16), -R15-S(O)tOR16, -R15-SR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 상기 정의된 헤테로시클릴 라디칼을 포함하고, 여기에서 각 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R15는 독립적으로 직접결합이거나, 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 각 R16는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 상기 각각의 치환기는 비치환된다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -RaRe (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고, Re는 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼임)의 라디칼을 지칭하며, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우, 상기 헤테로시클릴은 질소 또는 탄소 원자 위치에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 5원 내지 18원의 방향족 고리 라디칼을 지칭하는데, 이 라디칼은 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로 원자로 구성된다. 본 발명의 목적상, 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있고, 부분적으로 포화될 수 있는 융합되거나 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 알킬화/치환될 수 있다. 이러한 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조나프노푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16), -R15-S(O)tOR16, -R15-SR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 포함하고, 여기에서 각 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R15는 독립적으로 직접결합, 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 각 R16는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RaRf (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rf는 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"히드록시알킬"은 화학식 -Ra-OH (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 히드록시기는 알킬 라디칼 내 임의의 탄소 상에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 히드록시알킬기의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환할 수 있다.
"다중고리 구조"는 상기 정의된 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리로 구성된 다중시클릭 고리계를 지칭한다. 각 시클로알킬은 시클로알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각 아릴은 아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각 헤테로시클릴은 헤테로시클릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각 헤테로아릴은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 고리들은 직접결합으로 서로 부착되거나, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있다.
"전구약물"은 생리적 조건 하에서 또는 가용매반응에 의해 생물학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것으로 한다. 따라서, 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 지칭한다. 전구약물은 실험대상에 투여되었을 때는 비활성일 수 있으나, 생체 내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 전형적으로, 예를 들어 혈액 내 가수분해에 의해서나 장 또는 간에서의 전환에 의해서, 생체 내에서 빠르게 변환되어 본 발명의 모 (parent) 화합물을 수득한다. 전구약물 화합물은 종종 포유류 유기체에 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조).
전구약물에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987] (둘 다 전체가 본원에 참고로 도입됨)에 제공되어 있다.
용어 "전구약물"은 또한, 이러한 전구약물이 포유류 대상체에게 투여되는 경우에 본 발명의 활성 화합물을 생체내에서 방출시키는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 한다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 변형이 통상적인 조작법을 통하거나 또는 생체내에서 제거되어 본 발명의 모 화합물이 되도록 하는 방식으로 본 발명의 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조할 수 있다. 전구약물은, 본 발명의 화합물의 전구약물이 포유류 대상체에게 투여될 때 절단되어 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 또는 산 기를 형성하는 임의의 기에 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 또는 산 기가 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 본 발명의 화합물의 아민 관능기의 알콜 또는 아미드 등의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도 등급으로 단리될 수 있고, 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 견고한 화합물을 나타내는 것으로 한다. 당업자는 치환기의 불안정한 조합을 인지할 것이다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 이후에 기재되는 상황의 사건이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있으며, 기재사항은 그러한 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수도, 치환되지 않을 수도 있으며, 이러한 기재는 치환된 아릴 라디칼과 치환되지 않은 아릴 라디칼 모두를 포함함을 의미한다.
"제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식품의약품안전청 (United States Food and Drug Administration)으로부터 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산화제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제 (이에 제한되지 않음)를 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 산 부가염 및 염기 부가염을 모두 포함한다.
"제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 (이에 한정되지 않음)과 같은 무기 산과 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바신산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등 (이에 한정되지 않음)과 같은 유기 산을 이용하여 형성된다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로도 또는 다른 면으로도 바람직한 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 가진 염을 지칭한다. 이러한 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 조제한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
흔히 결정화 결과, 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 하나 이상의 본 발명의 화합물의 분자로 구성되는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있으며, 이 경우 상기 용매화물은 수화물이다. 별법으로, 용매로 유기 용매를 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 1.5배 수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 비롯한 수화물뿐만 아니라, 상응하는 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 순수한 용매화물일 수 있는 반면, 다른 경우, 본 발명의 화합물은 단지 우연히 얻은 물을 포함하거나, 물 및 우연으로 인한 몇몇 용매의 혼합물일 수도 있다.
"제약 조성물"은 본 발명의 화합물 및 예를 들어 인간과 같은 포유동물에게 생물학적으로 활성인 화합물의 전달에 대해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 매질은 모든 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"치료적 유효량"은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여할 때, 상기 포유동물, 바람직하게는 인간의 SCD-매개 질환 또는 상태의 치료 (하기 정의한 바와 같음)에 영향을 줄 수 있을 정도로 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"을 이루는 본 발명의 화합물의 양은 해당 화합물, 치료받을 포유동물의 상태, 중증도, 연령 및 체중에 따라 변화할 것이나, 원래 이에 대한 지식을 갖고 있거나 본 개시내용으로부터 알게 된 당업자가 통상적으로 결정할 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료하는" 또는 "치료"는 관심 질환 또는 상태를 가진 포유동물, 바람직하게는 인간의 관심 질환 또는 상태의 치료를 망라하고, 이는 (i) 포유동물에게 상기 질환 또는 상태가 발생하지 않도록 예방하는 것, 특히 상기 포유동물이 해당 상태가 되기 쉽지만 아직은 그 상태인 것으로 진단받지는 않은 경우; (ii) 상기 질환 또는 상태를 억제하는 것, 즉 그의 진행을 중지시키는 것; 또는 (iii) 상기 질환 또는 상태를 경감시키는 것, 즉 상기 질환 또는 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "질환" 및 "상태"는 상호교환하여 사용되거나, 특정 질병 또는 상태가 공지된 원인 인자를 갖지 않을 수 있어서 (따라서, 발병기전이 아직 밝혀지지 않음), 그 결과 아직 질환으로 인식되는 것이 아니라, 단지 바람직하지 않은 상태 또는 증후군으로 인식되고, 어느 정도의 구체적인 일련의 증상들만 임상의에 의해 확인된 경우에는 서로 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 절대 입체화학의 견지에서 (R)- 또는 (S)-로, 또는 아미노산의 경우에는 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태가 생성될 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라, 이들의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 한다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC와 같은 통상의 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 가진 경우, 달리 명시되지 않는 한, 상기 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 역시 포함하는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일 결합에 의해 결합된 동일 원자들로 구성되었으나, 상이한 3차원 구조를 가지므로, 상호 교환될 수 없는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 서로 포개지지 않는 거울상의 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
본 발명의 범위에는 화학식 (I)의 중간체 화합물 및 상기 언급한 화학종 및 그 결정형의 모든 동질이상체가 포함된다.
본원에서 사용되는 화학물질 명명 프로토콜 및 구조 다이아그램은 ISIS 드로우 (Draw) 버전 2.5 (엠디엘 인포메이션 시스템즈, 인크. (MDL Information Systems, Inc.)로부터 입수가능함)에서 이용하는 화학물질 명명 특징을 이용하고 그에 따른다.
본 발명의 실시양태
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 제약 조성물 또는 전구약물이다:
<화학식 I>
Figure 112009017238127-PCT00005
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
Y는 NH, O, S 또는 N-CH3이고;
Q는
Figure 112009017238127-PCT00006
이고,
여기서, Q가
Figure 112009017238127-PCT00007
일 때,
W는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(R6)-, -OS(O)tN(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
V는 -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -OC(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -O-, -N(R5)-, -S-, -S(O)t-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)2N(R5)-, -OS(O)2N(R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CR5C(O)N(R5)-, -(CR5 2)nC(O)-, -(CR5 2)nO-, -(CR5 2)nN(R6)-, -(CR5 2)nN(R5)C(O)-, -(CR5 2)nN(R5)C(O)O-, -(CR5 2)nN(R5)S(O)t-, -N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)((R5a)N=)C-, -C(=N(R5a))N(R5)-, -(CR5)nCR5=CR5-, 알키닐렌, 알케닐렌, 알키닐, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
t는 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
n은 1 내지 6이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1은 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 내지 4개의 고리를 가진 다중고리 구조이고, 여기에서 일부 또는 모든 고리는 서로 융합될 수 있고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 내지 4개의 고리를 가진 다중고리 구조이고, 여기에서 일부 또는 모든 고리는 서로 융합될 수 있고;
R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 -N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 할로, -N(R6)2, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, -N(R2)2, 시클로알킬알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5a 및 R6a는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q가
Figure 112009017238127-PCT00008
일 때,
W는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(R6)-, -OS(O)tN(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
V는 -C(O)N(R5)-, -S(O)t-, -S(O)2N(R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R5)-, -CR5 2C(O)N(R5)-, -(CR5 2)nC(O)-, -(CR5 2)nO-, -(CR5 2)nN(R6)-, -(CR5 2)nN(R5)C(O)-, -(CR5 2)nN(R5)C(O)O-, -(CR5 2)nN(R5)S(O)t-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
t는 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
n은 1 내지 6이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리를 가진 다중고리 구조이고, 여기에서 일부 또는 모든 고리는 서로 융합될 수 있고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리를 가진 다중고리 구조이고, 여기에서 일부 또는 모든 고리는 서로 융합될 수 있고;
R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 -N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, -N(R2)2, 시클로알킬알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6는 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5a 및 R6a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
더욱 바람직한 한 실시양태는:
Q는
Figure 112009017238127-PCT00009
이고;
V는 아릴, -N(R5)-, -O-, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
W는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)O- 또는 직접결합으로부터 선택되고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 S이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R1은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 또는 알킬이고;
R6는 수소 또는 알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
더욱 바람직한 한 실시양태는:
Q는
Figure 112009017238127-PCT00010
이고;
V는 아릴, -N(R5)-, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
W는 -N(R6)C(O)- 또는 -C(O)O-로부터 선택되고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 S이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R1은 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 또는 알킬이고;
R6는 수소 또는 알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
더욱 바람직한 한 실시양태는:
Q는
Figure 112009017238127-PCT00011
이고;
V는 알킬렌 또는 직접결합이고;
W는 -N(R6)C(O)-이고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 S이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R1은 알킬, 아릴, 아랄킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 알킬이고;
R6는 수소인 화학식 (I)의 화합물이다.
더욱 바람직한 한 실시양태는:
Q는
Figure 112009017238127-PCT00012
이고,
V는 -(CR5 2)nO-, 아릴, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
W는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)O- 또는 직접결합으로부터 선택되고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 S이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R1은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R6는 수소 또는 알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
더욱 바람직한 한 실시양태는:
Q는
Figure 112009017238127-PCT00013
이고,
V는 -(CR5 2)nO-, 아릴, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
W는 -N(R6)C(O)- 또는 -C(O)O-로부터 선택되고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 S이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R1은 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R6는 수소 또는 알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
더욱 바람직한 한 실시양태는 화학식 (I)에서:
Q는
Figure 112009017238127-PCT00014
이고;
V는 -(CR5 2)nO- 또는 직접결합이고;
W는 -N(R6)C(O)-이고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 S이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R1은 알킬, 아릴, 아랄킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 알킬이고;
R6는 수소인 화학식 (I)의 화합물이다.
더욱 바람직한 한 실시양태는:
Q는
Figure 112009017238127-PCT00015
이고;
V는 -(CR5 2)nO-, 아릴, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
W는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)O- 또는 직접결합으로부터 선택되고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 S이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
R1은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R6는 수소 또는 알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD), 특히 인간의 SCD (hSCD)에 의해 매개되는 질환, 바람직하게는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애 및 특히 증가된 혈장 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만증, 대사 증후군, 피부과 장애 등을 치료하고/거나 예방하는 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을, 트리글리세리드 수준을 조절하거나, 또는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하기에 유효한 양으로 제약상 허용되는 담체 중에 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 한 실시양태에서, 환자는 상기 본 발명의 화합물을 투여하기 전에 증가된 지질 수준, 예를 들어 증가된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤을 가지며, 본 발명의 화합물은 증가된 지질 수준을 낮추기에 효과적인 양으로 존재한다.
본 발명의 화합물의 유용성 및 실험
본 발명은 화합물, 제약 조성물 및 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD), 특히 인간 SCD (hSCD)에 의해 매개되는 질환, 바람직하게는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질대사 장애, 특히 증가된 혈장 지질 수준과 관련된 질환, 특히 심혈관 질환, 당뇨병, 비만증, 대사 증후군, 피부과 장애 등의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 유효량의 SCD 조절제, 특히 억제제를 투여함으로써 이러한 질환을 치료하고/거나 예방하는데 있어서 상기 화합물 및 제약 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명은 동물, 예를 들어 포유동물, 특히 인간 환자에게 SCD, 바람직하게는 인간 SCD1의 활성을 조절하는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이상지혈증과 관련된 질환 및/또는 지질대사 장애에 대하여 환자를 치료하거나 또는 환자에서 그러한 질환 또는 상태가 발병하는 것을 막는 방법을 제공하는데, 여기에서 상기 동물, 특히 인간에서의 지질 수준은 정상 범위를 벗어나 있고 (즉, 증가된 혈장 지질 수준과 같은 비정상적인 지질 수준), 특히 정상보다 높은 수준을 보이며, 상기 지질은 바람직하게는 유리 또는 복합 지방산과 같은 지방산, 트리글리세리드, 인지질 또는 콜레스테롤이고, 콜레스테롤의 경우 LDL-콜레스테롤 수준이 증가되거나, HDL-콜레스테롤 수준이 저하되거나, 또는 이들의 임의의 조합이고, 상기 지질과 관련된 상태 또는 질환은 SCD-매개 질환 또는 상태이다.
본 발명의 화합물은 인간 SCD 효소, 특히 인간 SCD1의 활성을 조절, 바람직하게는 억제한다.
SCD 활성을 조절, 특히 억제하는데 있어서 본 발명의 화합물의 일반적인 가치는 하기 실시예 97에 기재된 분석법을 이용하여 측정할 수 있다.
별법으로, 장애 및 질환을 치료하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 일반적인 가치를 비만증, 당뇨병 또는 증가된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준을 치료하거나 글루코즈 내성을 개선하는데 있어서의 화합물의 효능을 입증하기 위한 산업 표준 동물 모델로부터 확인할 수 있다. 이러한 모델로는 식이-유도된 비만증에 대한 모델에서 사용되는 바와 같이 (문헌 [Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963]), 죽커(Zucker) 비만 fa/fa 래트 (하를란 스프라그 돌리, 인크.(Harlan Sprague Dawley, Inc.) (미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)로부터 입수가능함) 또는 죽커 당뇨병성 지방과다 래트 (ZDF/GmiCrl-fa/fa) (찰스 리버 래보래토리즈(Charles River Laboratories) (캐나다 퀘벡주 몬트리올 소재)로부터 입수가능함) 및 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트 (찰스 리버)가 포함된다. 마우스 및 루이스(Lewis) 래트에서도 유사한 모델이 개발되었다.
본 발명의 화합물은 델타-9 데새투라제의 억제제로서, 인간 및 다른 유기체에서 비정상적인 델타-9 데새투라제의 생물학적 활성으로 인한 것이거나, 델타-9 데새투라제의 생물학적 활성을 조절하여 개선될 수 있는 인간의 질환 및 장애를 비롯한 인간 및 기타 유기체의 질환 및 상태를 치료하는데 효과적이다.
본원에서 정의한 대로, SCD-매개 질환 또는 상태는 SCD 활성이 증가되고/되거나, SCD 활성의 억제가 상기와 같은 치료를 받은 개체의 증상 개선을 초래하는 것으로 입증될 수 있는 임의의 질환 또는 상태로 정의된다. 본원에서 정의한 대로, SCD-매개 질환 또는 상태로는 심혈관 질환, 이상지혈증 (트리글리세리드의 혈청 수준 장애, 과트리글리세리드혈증, VLDL, HDL, LDL, 지방산 탈포화 지수 (예를 들어, 18:1/18:0 지방산, 또는 본원의 다른 부분에서 정의한 바와 같은 기타 지방산들의 비율), 콜레스테롤, 총 콜레스테롤, 고콜레스테롤혈증 및 콜레스테롤 장애 (역 콜레스테롤 수송의 결손을 특징으로 하는 장애를 포함함)), 가족형 복합 고지혈증, 관상동맥 질환, 아테롬경화증, 심장병, 뇌혈관 질환 (뇌졸중, 허혈성 뇌졸중 및 일과성 허혈성 발작 (TIA)을 포함하나, 이에 국한되지 않음), 말초혈관질환 및 허혈성 망막병증이거나, 또는 이와 관련된 질환 또는 상태를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
SCD-매개 질환 또는 상태는 또한 대사 증후군 (이상지혈증, 비만증 및 인슐린 내성, 고혈합, 마이크로알부민혈증, 요산과다혈증 및 응고항진을 포함하나 이에 국한되지 않음), 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코오즈 내성 감소, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨 합병증, 체중 장애 (비만, 과체중, 악액질 및 식욕감퇴를 포함하나, 이에 국한되지 않음), 체중 손실, 체질량지수 및 렙틴-관련 질환을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및/또는 비만증 치료에 사용될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "대사 증후군"은 제II형 당뇨병, 내당능장애, 인슐린 내성, 고혈합, 비만증, 증가된 복위 (abdominal girth), 과트리글리세리드혈증, 저 HDL, 요산과다혈증, 응고항진 및/또는 마이크로알부민혈증의 조합을 포함하는 상태를 설명하기 위해 사용되는, 공인된 임상 용어이다. 미국 심장 협회는 대사 증후군의 진단에 대한 가이드라인을 발간하였다 (문헌 [Grundy, S., et . al ., (2006) Cardiol. Rev . Vol. 13, No. 6, pp. 322-327]).
SCD-매개 질환 또는 상태는 또한 지방간, 간 지방증, 간염, 비-알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 알코올성 간염, 급성 지방간, 임신성 지방간, 약인성 간염, 적혈구간성 프로토포르피린증, 철분 과부하 장애, 유전성 혈색소침착증, 간 섬유증, 간 경화증, 간암 및 그와 관련된 증상을 포함한다.
SCD-매개 질환 또는 상태는 또한 원발성 과트리글리세리드혈증, 또는 고지단백혈증, 가족성 조직구 세망증, 지단백질 리파제 결핍증, 아포지단백질 결핍증 (예를 들어, ApoCII 결핍증 또는 ApoE 결핍증) 등과 같은 다른 장애 또는 질환에 대한 속발성 과트리글리세리드혈증, 또는 발병기전이 공지되지 않았거나 밝혀지지 않은 과트리글리세리드혈증, 또는 그와 관련이 있는 질환 또는 상태를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
SCD-매개 질환 또는 상태는 또한 다중 불포화 지방산 (PUFA) 장애, 또는 습진, 여드름, 건선, 켈로이드 반흔 형성 또는 예방을 포함하나, 이에 국한되지는 않는 피부 장애, 점막으로부터, 예를 들어 단일 불포화 지방산, 왁스 에스테르 등의 생성 또는 분비와 관련이 있는 질환을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 전형적으로 켈로이드 반흔 형성을 야기하는 과도한 피지 생성을 감소시켜 켈로이드 반흔 형성을 예방하거나 감소시킬 것이다.
SCD-매개 질환 또는 상태는 또한 염증, 정맥동염, 천식, 췌장염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 낭성 섬유증 및 생리전 증후군을 포함한다.
SCD-매개 질환 또는 상태는 또한 암, 신생물, 악성 종양, 전이, 종양 (양성 또는 악성), 발암현상, 간암 등, 또는 이와 관련된 질환 또는 상태를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
SCD-매개 질환 또는 상태는 또한 제지방체중 (lean body mass) 또는 제지방근육 (lean muscle mass)의 증가가 요구되는 상태, 예를 들어 근육 형성을 통한 수행의 증진이 바람직한 상태를 포함한다. 카르니틴 팔미토일전이효소 결핍 (CPT I 또는 CPT II)과 같은 근육병증 및 지질 근육병증도 또한 여기에 포함된다. 이러한 치료는 소, 돼지 또는 조류 가축 또는 기타 임의의 동물에게 투여하여 트리글리세리드의 생성을 감소시키고/거나, 지방량이 보다 적은 육류 제품 및/또한 보다 건강한 동물을 제공하는 것을 비롯한, 인간 및 축산에 유용하다.
SCD-매개 질환 또는 상태는 정신과 장애, 다발성 경화증, 눈 질환 및 면역 장애, 또는 이와 관련된 질환 또는 상태를 포함한다.
SCD-매개 질환 또는 상태는 또한 경증인지장애, 우울증, 정신분열증, 강박증 및 양극성 장애를 비롯한 신경질환을 포함한다.
SCD-매개 질환 또는 상태는 또한 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체 치매, 근위축성 측삭경화증 또는 루게릭병 (Lou Gehrig's disease), 알퍼스병 (Alpers' disease), 레이씨병 (Leigh's disease), 펠리제우스-메르츠바하병 (Pelizaeus-Merzbacher disease), 올리브교소뇌피질 위축 (Olivopontocerebellar atrophy), 프리히드라이히 실조증 (Friedreich's ataxia), 백색질이영양증, 레트 (Rett) 증후군, 람세이-헌트 (Ramsay Hunt) 증후군 제II형 및 다운 증후군을 비롯한 퇴행성 신경질환을 포함한다.
SCD-매개 질환 또는 상태로는 또한 모든 양성 가닥 RNA 바이러스, 코로나바이러스, SARS 바이러스, SARS-관련 코로나바이러스, 토가바이러스, 피코르나바이러스, 콕삭키바이러스, 황열 바이러스, 플라비바이러스과, 알파바이러스 (토가바이러스과) (루벨라 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라형 말 뇌염 바이러스, 신드비스 바이러스, 셈리키 산림 바이러스, 친쿤구니야 바이러스, 오뇽뇽 바이러스, 로스강 바이러스, 마야로 바이러스, 알파바이러스를 포함함); 아스트로바이러스과 (아스트로바이러스, 인간 아스트로바이러스를 포함함); 칼리시바이러스과 (돼지의 소포성 발진증 바이러스, 노르와크 바이러스, 칼시바이러스, 소 칼시바이러스, 돼지 칼시바이러스, E형 간염을 포함함); 코로나바이러스과 (코로나바이러스, SARS 바이러스, 조류 감염성 기관지염 바이러스, 소 코로나바이러스, 개 코로나바이러스, 고양이 감염성 복막염 바이러스, 인간 코로나바이러스 299E, 인간 코로나바이러스 OC43, 뮤린 (Murine) 간염 바이러스, 돼지 유행성 설사 바이러스, 돼지 혈구응집성 뇌척수염 바이러스, 돼지 전염성 위장염 바이러스, 래트 코로나바이러스, 터키 코로나바이러스, 토끼 코로나바이러스, 베른 바이러스, 브레다 바이러스를 포함함); 플라비바이러스과 (C형 간염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 뎅그군, G형 간염 바이러스, B형 일본 뇌염 바이러스, 머레이 계곡 뇌염 바이러스, 중부 유럽 진드기-매개 뇌염 바이러스, 극동 진드기-매개 뇌염 바이러스, 키아사누르 산림 바이러스, 도약병 바이러스, 포와산 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 쿠밀린지 바이러스, 압세타로브 안잘로바 하이프르 (Absetarov anzalova hypr) 바이러스, 이테우스 바이러스, 로시오 뇌염 바이러스, 란가트 바이러스, 페스티바이러스, 소 바이러스성 설사, 돼지 콜레라 바이러스, 리오 브라보군, 티울레니이군, 엔타야군, 우간다 에스군, 모도크군을 포함함); 피코르나바이러스과 (콕삭키 A 바이러스, 리노바이러스, A형 간염 바이러스, 뇌심근염 바이러스, 멩고바이러스, ME 바이러스, 인간 폴리오바이러스 1, 콕삭키 B를 포함함); 포시바이러스과 (포티바이러스, 리모바이러스, 비모바이러스를 포함함)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 바이러스 질환 또는 감염이거나 또는 그와 관련이 있는 질환 또는 상태가 포함된다. 추가로, 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 등에 의해 유발되거나 그와 관련이 있는 질환 또는 감염일 수 있다. 치료가능한 바이러스 감염으로는 바이러스가 RNA 중간체를 복제 주기의 일부로 사용하는 경우 (간염 또는 HIV)가 포함되며, 추가로 이것은 인플루엔자 및 파라인플루엔자 바이러스와 같은 RNA 음성 가닥 바이러스에 의해 유발되거나 그와 관련이 있는 질환 또는 감염일 수 있다.
본 명세서에서 확인된 화합물은 각종 지방산의 탈포화 (예를 들어, 스테아로일-CoA의 C9-C10 탈포화)를 억제하며, 이는 델타-9 데새투라제, 예를 들어 스테아로일-CoA 데새투라제 1 (SCD1)에 의해 달성된다. 이처럼, 이 화합물은 다양한 지방산 및 그의 하류 대사물질의 형성을 억제한다. 이는 스테아로일-CoA 또는 팔미토일-CoA 및 기타 다양한 지방산의 상류 전구체의 축적을 유도할 수 있고, 이는 전반적인 지방산 대사의 변화를 초래하는 음성 피드백 고리를 유발할 가능성이 있다. 이러한 임의의 결과로 인해 궁극적으로는 본 발명의 화합물에 의해 전체적인 치료 이점이 제공될 수 있다.
전형적으로, 성공적인 SCD 억제 치료제는 다음 기준 중 일부 또는 전부를 충족시킬 것이다. 경구 이용률은 20% 이상이어야 한다. 동물 모델의 효능은 약 10 mg/Kg 미만, 2 mg/Kg 미만, 1 mg/Kg 미만 또는 0.5 mg/Kg 미만이고, 표적 인간 용량은 10 내지 250 mg/70 Kg이지만, 이 범위를 벗어난 용량이 허용될 수도 있다 ("mg/Kg"은 투여될 대상체의 체중 1 킬로그램 당 화합물의 밀리그램을 의미함). 요구되는 투여량은 바람직하게는 1일 약 1회 또는 2회를 넘지 않거나 또는 매 식사 시간에 투여해야 한다. 치료 지수 (즉, 치료 용량에 대한 독성 용량의 비)는 10보다 커야 한다. IC50 ("억제 농도 50%")은 SCD 생물학적 활성 분석에서 특정 기간에 걸쳐 SCD 활성을 50% 억제하는데 필요한 화합물의 양에 대한 척도이다. SCD 효소, 바람직하게는 마우스 또는 인간 SCD 효소의 활성을 측정하는 임의의 방법을 이용하여 상기 SCD 활성을 억제하는 본 발명의 방법에서 유용한 화합물의 활성을 분석할 수 있다. 15분에 걸친 미소체 분석 결과, 본 발명의 화합물의 IC50 ("억제 농도 50%")은 바람직하게는 10 μM 미만, 5 μM 미만, 2.5 μM 미만, 1 μM 미만, 750 nM 미만, 500 nM 미만, 250 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 그리고 가장 바람직하게는 20 nM 미만임을 입증한다. 본 발명의 화합물은 가역적 억제 (즉, 경쟁적 억제)를 나타낼 수 있고, 바람직하게는 다른 철 결합 단백질을 억제하지 않는다.
SCD 억제제로서의 본 발명의 화합물의 확인은 문헌 [Shanklin J. and Summerville C., Proc . Natl . Acad . Sci . USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514]에 기재된 SCD 효소 및 미소체 분석 절차를 이용하여 쉽게 달성되었다. 이 분석법으로 시험한 경우, 본 발명의 화합물은 시험 화합물이 10 μM 농도일 때 남아있는 SCD 활성이 50% 미만, 바람직하게는 시험 화합물이 10 μM 농도일 때 남아있는 SCD 활성이 40% 미만, 더욱 바람직하게는 시험 화합물이 10 μM 농도일 때 남아있는 SCD 활성이 30% 미만, 그리고 이보다 더 바람직하게는 시험 화합물이 10 μM 농도일 때 남아있는 SCD 활성이 20% 미만이었고, 이로써 본 발명의 화합물이 강력한 SCD 활성 억제제라는 사실이 입증되었다.
이러한 시험 결과가 시험 화합물과 SCD 사이의 구조-활성 관계 (SAR) 분석을 위한 토대를 제공한다. 특정 군은 보다 강력한 억제 화합물을 제공하는 경향이 있다. SAR 분석은 당업자가 치료제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 바람직한 실시양태를 확인하기 위해서 사용하는 도구 중 하나이다. 본원에 개시된 화합물을 시험하는 기타 방법도 또한 당업자가 쉽게 이용할 수 있다. 따라서, 추가로, SCD를 억제하는 화합물의 능력은 생체 내에서도 확인할 수 있다. 한 실시양태에서, 이는 상기 화학적 작용제를 트리글리세리드 (TG)- 또는 초저밀도 지단백질 (VLDL)-관련 장애로 고통받고 있는 동물에 투여하고, 이어서 상기 동물의 혈장 트리글리세리드 수준의 변화를 감지함으로써, 트리글리세리드 (TG)- 또는 초저밀도 지단백질 (VLDL)-관련 장애의 치료에 효과적인 치료제를 확인함으로써 달성된다. 이러한 실시양태에서, 동물은 인간, 예를 들어 상기 장애로 고통받고 있고, 상기 장애의 치료가 필요한 인간 환자일 수 있다.
이러한 생체 내 방법의 구체적인 실시양태에서, 상기 동물에서의 SCD1 활성의 상기 변화는 활성의 감소이고, 여기에서 바람직하게는 상기 SCD1 조절제가 실질적으로 델타-5 데새투라제, 델타-6 데새투라제 또는 지방산 합성효소, 또는 활성 부위에 철을 함유하는 기타 효소의 생물학적 활성을 억제하지 않는다.
화합물의 평가에 유용한 모델 시스템은 고 탄수화물 식단을 유지한 마우스, 또는 비만으로 고통받는 사람을 비롯한 인간 공여자로부터의 간 미소체의 이용을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 무한증식 세포주, 예를 들어 HepG2 (인간의 간에서 얻음), MCF-7 (인간 유방암에서 얻음) 및 3T3-L1 (마우스 지방세포에서 얻음)을 또한 사용할 수 있다. 마우스 초대 간세포와 같은 초대 세포주도 본 발명의 화합물을 시험하는데 유용하다. 온전하게 동물을 사용하는 경우, 초대 간세포의 공급원으로 사용되는 마우스는 미소체 내 SCD 활성을 증가시키고/거나 혈장 트리글리세리드 수준 (즉, 18:1/18:0 비율)을 높이기 위해서 고 탄수화물 식단을 유지시킨 것을 사용할 수도 있고, 별법으로, 정상적인 식이요법 중인 마우스 또는 정상의 트리글리세리드 수준을 가진 마우스를 사용할 수도 있다. 과트리글리세리드혈증을 위해 고안된 형질전환 마우스를 사용하는 마우스 모델도 입수 가능하다. 토끼 및 햄스터 역시 동물 모델, 특히 CETP (콜레스테롤 에스테르 수송 단백질)를 발현하는 동물 모델로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 생체 내 효능을 결정하는 또다른 적절한 방법은 화합물을 투여한 후, 시험 대상체의 탈포화 지수를 측정하여 SCD 효소의 억제 효과를 간접적으로 측정하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "탈포화 지수"는 주어진 조직 샘플로부터 측정된 SCD 효소 기질에 대한 생성물의 비를 의미한다. 이는 3가지 상이한 식 18:1n-9/18:0 (스테아르산에 대한 올레산); 16:1n-7/16:0 (팔미트산에 대한 팔미톨레산); 및/또는 16:1n-7 + 18:1n-7/16:0 (16:0 기질에 대한 모든 16:0 탈포화 반응 생성물을 측정함)을 이용하여 계산할 수 있다.
탈포화 지수는 우선적으로 간 또는 혈장 트리글리세리드에서 측정되나, 다양한 조직으로부터 선택된 기타 지질 분획에서도 측정할 수 있다. 탈포화 지수는, 일반적으로 말해서, 혈장 지질 프로파일링의 한 도구이다.
인간의 많은 질환 및 장애는 비정상적인 SCD1의 생물학적 활성의 결과이고, 본 발명의 치료제를 이용한 SCD1의 생물학적 활성 조절로 개선될 수 있다.
SCD 발현의 억제는 또한 막 인지질의 지방산의 조성뿐만 아니라, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르의 생성 또는 수준에 영향을 미칠 수 있다. 인지질의 지방산 조성은, 궁극적으로 막 유동성을 결정하고, 이후 막 내에 존재하는 다양한 효소의 활성을 조절하며, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르의 조성에 대한 효과는 지단백질 대사 및 비만증에 영향을 미칠 수 있다.
물론, 본 발명의 절차를 수행하는 데 있어서, 특정 완충제, 배지, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 언급은 제한적인 것으로 의도되는 것이 아니라, 해당 논의가 나타나는 특정 문맥상 당업자가 관심을 갖거나 가치있는 것으로 인식하는 모든 관련 물질을 포함하도록 해석되어야 하는 것으로 이해된다.
예를 들어, 한 완충제 시스템 또는 배양 배지를 다른 완충제 시스템 또는 배양 배지로 교체하여, 동일하지는 않더라도 유사한 결과를 얻는 것도 종종 가능하다. 당업자는 이러한 시스템 및 방법론에 대한 충분한 지식을 가지고 있어 과도한 실험 없이 이러한 교체를 행할 수 있음에 따라, 본원에 개시된 방법 및 절차를 이용하는 데 있어 그의 목적을 최적으로 달성할 것이다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여
본 발명은 또한 본원에 개시된 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을, 트리글리세리드 수준을 조절하거나 또는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는데 유효한 양으로, 제약상 허용되는 담체 중에 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 한 실시양태에서, 환자는 상기 본 발명의 화합물을 투여하기 전에 증가된 지질 수준, 예를 들어 증가된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤를 가지며, 본 발명의 화합물은 상기 증가된 지질 수준을 감소시키는데 유효한 양으로 존재한다.
본원에서 유효한 제약 조성물은 또한 임의의 적합한 희석제 또는 부형제를 비롯한 제약상 허용되는 담체를 함유하고, 이는 그 자체로는 상기 조성물을 투여하는 개체에 유해한 항체의 생성을 스스로 유도하지 않는 임의의 약제를 포함하며 과도한 독성 없이 투여될 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 액체, 예를 들어, 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올 등을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 제약상 허용되는 담체, 희석제 및 기타 부형제에 대한 심도있는 논의는 문헌 [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)]에 소개되어 있다.
당업자는 본원에서 고려되는 질환 및 이상을 치료하는데 사용하기 위한 화합물의 적합한 용량을 결정하는 방법을 잘 알고 있다.
치료 용량은 일반적으로 동물 연구로부터 얻어진 사전 증거를 바탕으로 인간에 대한 용량 범위 연구를 통해 확인된다. 용량은 환자에게 원치않는 부작용을 일으키지 않으면서 원하는 치료 이점을 유도하기에 충분하여야 한다. 동물에 대한 바람직한 투여량의 범위는, 비록 이 범위를 벗어난 용량도 허용될 수 있으나, 0.001 mg/Kg 내지 10,000 mg/Kg이고, 이는 0.5 mg/Kg, 1.0 mg/Kg, 2.0 mg/Kg, 5.0 mg/Kg 및 10 mg/Kg를 포함한다. 투여 스케쥴은 1일 1회 또는 2회일 수 있지만, 더 자주 또는 덜 자주 투여하는 것이 충분할 수 있다.
당업자는 또한 투여 방법 (경구, 정맥내, 흡입, 피하, 경피 (국소) 등), 투여 형태, 적절한 제약 부형제 및 화합물을 필요로 하는 대상에 전달하는 것과 관련된 기타 사항들의 결정에 대해 잘 알고 있다.
본 발명의 별법의 용도에서, 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 다양한 질환의 치료 또는 예방에 유용한 다른 화합물을 발견하기 위한 비교 목적을 위한 예시적인 작용제로서 시험관 내 또는 생체 내 연구에서도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 스테아로일-CoA 데새투라제를 억제하기 위해서 인간을 비롯한 포유동물에게 경구 또는 직장과 같은 경장, 경피 및 비경구 투여하고, 스테아로일 데새투라제 활성과 관련된 상태의 치료에 적합하다. 일반적으로, 제약 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 약리 활성 화합물을 단독으로, 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함한다.
본 발명의 약리 활성 화합물은 치료적 유효량의 상기 화합물을, 경장 또는 비경구 용도에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 그와 혼합하여 포함하는 제약 조성물의 제조에 유용하다. 경장 또는 비경구 용도에 대해, 본 발명에 따른 유효량의 제약 조성물을 정제 또는 젤라틴 캡슐제로 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 제약 조성물은, 예를 들어, 활성 성분을 희석제 (예를 들어, 락토오즈, 덱스트로즈, 쉬크로즈, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오즈 및/또는 글리신), 윤활제 (예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아르산의 마그네슘염 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)과 함께 포함할 수 있고, 정제의 경우에는 결합제 (예를 들어, 규산 알루미늄 마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈) 및 붕해제 (예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 아르긴산의 나트륨염) 또는 기포성 혼합물 및 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료를 또한 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조될 수 있는 주사가능한 조성물, 예를 들어 바람직하게는 수성 등장성 용액제 또는 현탁액제 및 좌제 형태일 수 있다. 이 조성물을 멸균하고/거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 치료 면에서 가치있는 다른 물질을 포함할 수 있다. 본 조성물은 일반적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조할 수 있고, 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 포함한다.
경피 용도에 적합한 제제는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유리한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 돕는 흡수가능한 약리상 허용되는 용매를 포함한다. 특징적으로, 경피 장치는 지지 부분, 화합물 및 임의로는 담체를 함유하는 저장고, 임의로는 화합물을 숙주의 피부로 연장된 기간에 걸쳐 제어된 기설정된 속도로 전달하기 위한 속도 조절용 장벽, 그리고 상기 장치를 피부에 고정시키기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
가장 적합한 경로는 치료받을 상태의 특성 및 중증도에 따른다. 당업자는 또한 투여 방법, 투여 형태, 적절한 제약 부형제 및 화합물을 치료가 필요한 대상체에 전달하는 것과 관련된 기타 사항들을 결정하는 것을 잘 알고 있다.
본 발명의 화합물은 SCD-매개 질환 및 상태의 치료를 위한 하나 이상의 기타 치료제와 효과적으로 조합될 수도 있다. 바람직하게는, 다른 치료제는 항-당뇨병제, 지질저하제, 항-비만제, 항-고혈압제 또는 수축촉진제로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 부가적인 측면은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 조성물은 상기 정의한 바와 같은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물이 각각 당업계에 보고된 바와 같은 치료적 유효량의 또다른 치료제와 함께 포함되도록 제제화될 수 있다. 이러한 치료제로는 예를 들어, 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드(Glipizide), 글리부리드(Glyburide) 및 아마릴(Amaryl); 인슐린분비성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; PPARγ 및/또는 PPARα (과산화소체 증식인자-활성화 수용체) 리간드, 예를 들어 MCC-555, MK767, L-165041, GW7282 또는 티아졸리딘디온, 예를 들어 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존; 인슐린 감작제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예를 들어 PTP-112; GSK3 (글리코겐 합성효소 키나제-3) 억제제, 예를 들어 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445 또는 RXR 리간드, 예를 들어 GW-0791, AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코즈 보조수송자 억제제, 예를 들어 T-1095, 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예를 들어 BAY R3401; 비구아니드, 예를 들어 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예를 들어 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예를 들어 엑센딘(Exendin)-4, 및 GLP-1 모방체; DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예를 들어 LAF237 (빌다글립틴(Vildagliptin)); 지질저하제, 예를 들어 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 보조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루인도스타틴 및 리바스타틴, 스쿠알렌 합성효소 억제제 또는 FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드, 콜레스티라민, 피브레이트, 니코틴산 및 아스피린; 항-비만제, 예를 들어 오를리스타트, 항-고혈압제, 수축촉진제 및 지질저하제, 예를 들어 루프 이뇨제, 예를 들어 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예를 들어 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예를 들어 디곡신; 뉴트랄엔도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예를 들어 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예를 들어 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; β-아드레날린성 수용체 차단제, 예를 들어 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축촉진제, 예를 들어 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀이 포함될 수 있다. 기타 특정 항-당뇨성 화합물은 본원에 참고로 도입된 문헌 [Patel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr; 12(4):623-33, in Figures 1 to 7)]에 소개되어 있다. 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에, 이전에 또는 이후에, 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 개별적으로 투여되거나 또는 동일한 제약 제제로 함께 투여될 수 있다.
코드 번호 (nos.), 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 일람표인 "머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이튼츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS World Publications)로부터 추정될 수 있다. 이의 상응하는 내용은 본원에 참고로 도입된다.
또다른 측면은 SCD-매개 질환 또는 상태의 치료용 약제 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도이다.
또다른 측면은 스테아로일-CoA 데새투라제 활성과 관련된 상태의 치료용 약제 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 또는 조합물의 용도이다.
상기 기재된 바와 같은 제약 조성물은 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제와 관련된 상태의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 화합물의 제조법
하기 설명에서, 도시된 화학식의 치환기 및/또는 변수들의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능한 것으로 이해된다.
당업자는 또한 하기 기재된 방법에서 중간체 화합물의 관능기는 적절한 보호기로 보호될 필요가 있을 수 있다는 사실을 인식할 것이다. 이러한 관능기는 히드록시, 아미노, 메르캅토 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시의 적절한 보호기로는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노의 적절한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 메르캅토의 적절한 보호기는 -C(O)-R" (여기에서, R"은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬인 경우임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복실산의 적절한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다.
보호기는 당업자에게 익히 공지되어 있고, 본원에 기재된 표준 기술에 따라 부가될 수도, 제거될 수도 있다.
보호기의 사용은 문헌 [Greene, T.W. 및 P.G.M. Wutz, Greene's Protective Groups in Or ganic Synthesis (2006), 4th Ed., Wiley]에 자세하게 설명되어 있다. 보호기는 또한 왕 (Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지와 같은 고분자 수지일 수 있다.
당업자는 또한 비록 본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 그 자체로서 약리 활성을 갖지 않을 수 있으나, 그 유도체들이 포유동물에게 투여되어, 그 후 생체 내에서 대사되어 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 유도체는 따라서 "전구약물"로 기재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
하기 반응식들은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 도시하고 있다. 당업자라면 이와 유사한 제법으로, 또는 당업자에게 공지된 방법으로 이 화합물을 제조할 수 있을 것이다. 일반적으로, 출발 성분 및 시약은 시그마 알드리치 (Sigma Aldrich), 랭카스터 신테시스 인크. (Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브릿지 (Maybridge), 매트릭스 사이언티픽 (Matrix Scientific), TCI 및 플루오로켐 유에스에이 (Fluorochem USA), 스트렘 (Strem) 등의 공급원으로부터 입수하거나, 당업자에게 공지된 자료 (예를 들면, 문헌 [Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)] 참조)에 따라 합성하거나, 또는 본 발명에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, Q, W 및 V는 달리 구체적으로 정의하지 않은 경우, 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일반적으로, Q는
Figure 112009017238127-PCT00016
이고, p는 0이고, X는 N이고, Y는 S이고, W는 -N(H)C(O)-이고, R3는 메틸기인 본 발명의 화학식 (I)의 피라진 화합물은 반응식 1에 설명된 일반적인 절차에 따라 합성할 수 있다.
Figure 112009017238127-PCT00017
상기 반응식의 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 합성하거나, 또는 본원에 개시된 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에 따라, 다음과 같이 제조한다:
2-브로모티아졸 화합물 (101)을 아민 (102)과 표준 아미드화 조건 하에 반응시켜 화합물 (103)을 수득한다. 화합물 (103)을 금속-매개 교차 커플링 반응에 따라 피라진 화합물 (104)과 반응시켜 화합물 (105)를 수득한다. 이어서, 화합물 (105)을 아민 친핵체 (107)와 반응시켜 V는 N이고, R5는 수소 또는 알킬이고, R2는 알킬인 화학식 (I)의 화합물 (108)을 수득한다. 이때, 다. 별법으로, 화합물 (105)을 알코올 친핵체 (109)와 반응시켜 V는 O이고, R5는 수소 또는 알킬이고, R2는 알킬인 화학식 (I)의 화합물 (110)을 수득한다. 또한, 화합물 (105)을 금속 매개 교차 커플링 반응에 따라 화합물 (111)과 같은 화합물과 반응시켜 화합물 (112)를 수득한다. 화합물 (110)은 표준 수소화 조건에서 V는 직접결합 또는 알킬렌이고, R2는 알킬 또는 아릴인 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 (113)을 생성한다.
별법으로, Q는
Figure 112009017238127-PCT00018
이고, p는 0이고, X는 N이고, Y는 S이고, W는 -N(H)C(O)-이고, R3는 메틸인 본 발명의 화학식(I)의 피라진 화합물은 반응식 2에 기재된 일반적인 방법에 따라 합성할 수 있다.
Figure 112009017238127-PCT00019
상기 반응식의 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 합성하거나, 또는 본원에 개시된 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에 따라, 다음과 같이 제조한다:
2-브로모티아졸 화합물 (201)을 금속 매개 교차 커플링 반응에 따라 피라진 화합물 (104)과 반응시켜 화합물 (202)를 수득한다. 이어서, 화합물 (202)를 아민 (107)과 같은 친핵체와 반응시켜 화합물 (203)을 수득하고, 화합물 (203)은 표준 아민 결합 형성 조건에서 V는 -N(R5)-이고, R5는 수소 또는 알킬이고, R2는 알킬인 화학식 (I)의 화합물 (108)을 생성한다. 별법으로, 화합물 (202)을 이차 금속-매개 교차 커플링 반응으로 화합물 (109)와 같은 화합물과 반응시켜 화합물 (204)를 수득한다. 화합물 (204)는 표준 수소화 조건에서 화합물 (205)를 생성하고, 화합물 (205)는 표준 아미드 결합 형성 조건 하에 V는 직접결합 또는 알킬렌이고, R2는 알킬 또는 아릴인 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 (111)을 생성한다.
일반적으로, Q는
Figure 112009017238127-PCT00020
이고, X는 N이고, Y는 S이고, R3는 메틸인 본 발명의 화학식 (I)의 피라졸 화합물은 반응식 2에 기재된 일반적인 제법에 따라 합성할 수 있다.
Figure 112009017238127-PCT00021
상기 반응식의 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 합성하거나, 또는 본원에 개시된 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에 따라, 다음과 같이 제조한다:
2-브로모티아졸 화합물 (101)을 표준 아미드 형성 조건 하에서 아민 (102)과 반응시켜 화합물 (103)을 수득한다. 화합물 (103)을 금속-매개 교차 커플링 반응에 의해서 피라졸 화합물 (301)과 반응시켜 화합물 (302)을 수득한다. 화합물 (302)을 브로마이드 (303)와 같은 알킬화 시약과 반응시켜 V는 직접결합 또는 알킬렌이고, R2는 알킬 또는 아릴인 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 (304)을 수득한다. 별법으로, 화합물 (302)을 에폭사이드 (305)와 같은 알킬화 시약과 반응시켜 V는 알킬렌이고, R2는 알킬 또는 아릴, R4는 수소, 알킬 또는 할로알킬인 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 (306)을 수득한다.
별법으로, Q는
Figure 112009017238127-PCT00022
이고, X는 N이고, Y는 S이고, W는 -N(H)C(O)-이고, R3는 메틸인 본 발명의 화학식 (I)의 피라졸 화합물을 반응식 5에 설명된 일반적인 제법에 따라 합성할 수 있다.
Figure 112009017238127-PCT00023
상기 반응식의 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 합성하거나, 또는 본원에 개시된 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에 따라, 다음과 같이 제조한다:
2-브로모티아졸 화합물 (201)을 금속-매개 교차 커플링 반응에 의해서 피라졸 화합물 (301)과 반응시켜 화합물 (401)을 수득한다. 화합물 (401)을 브로마이드 (303)와 같은 알킬화 시약과 반응시켜 화합물 (402)을 수득하고, 화합물 (402)를 표준 가수분해 반응시켜 화합물 (403)을 수득한다. 화합물 (403)은 표준 아미드 형성 조건 하에서 아민 (102)과 반응하여 V는 직접결합 또는 알킬렌이고, R2는 알킬 또는 아릴이고, R4는 수소, 알킬 또는 할로알킬인 화학식 (I)의 화합물 (404)을 수득한다.
Figure 112009017238127-PCT00024
상기 반응식의 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 합성하거나, 또는 본원에 개시된 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에 따라, 다음과 같이 제조한다:
2-브로모티아졸 화합물 (201)을 금속-매개 교차 커플링 반응에 의해서 피라졸 화합물 (501)과 반응시켜 화합물 (502)을 수득한다. 화합물 (502)을 가수분해시키면 (403)과 같은 화합물을 얻게 되는데, 화합물 (403)은 표준 아미드 결합 형성 과정을 거쳐 V는 직접결합 또는 알킬렌이고, R2는 알킬 또는 아릴이고, R4는 수소, 알킬 또는 할로알킬인 화학식 (I)의 화합물 (404)을 수득한다.
Figure 112009017238127-PCT00025
상기 반응식의 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 합성하거나, 또는 본원에 개시된 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에 따라, 다음과 같이 제조한다:
티아졸-피라졸 화합물 (302)을 브로마이드 (601)로 알킬화시켜 화합물 (602)을 수득할 수 있다. 표준 조건 하에 화합물 (602)로부터 보호기를 떼어내어 아민 화합물 (603)을 수득한다. 화합물 (603)을 표준 아미드 결합 형성 반응을 시켜 V는 알킬렌이고, R2는 알킬 또는 아릴이고, R4 는 수소, 알킬 또는 할로알킬인 화학식 (I)의 화합물 (604)을 수득한다. 별법으로, 화합물 (603)을 표준 방법에 따라 V는 직접결합 또는 알킬렌이고, R2는 알킬 또는 아릴이고, R4는 수소, 알킬 또는 할 로알킬인 화학식 (I)의 화합물인 술폰아미드 화합물 (605)로 변환시킨다. 이와 유사한 방법으로, 화합물 (302)을 화합물 (606)과 같은 브로마이드로 알킬화시켜 화합물 (607)을 수득할 수 있다. 화합물 (607)을 메실레이트, 또는 기타 유사한 물질로 활성화시켜 친전자체로 만들어서 아민 친핵체, 또는 알코올 친핵체와 반응시켜 V는 알킬렌이고, R2는 알킬 또는 아릴이고, R4는 수소, 알킬 또는 할로알킬인 화학식 (I)의 화합물 (608) 또는 화합물 (609)를 생성한다.
실시예 1
2-(6- 클로로 -피라진-2-일)-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00026
파트 A. 무수 디클로로메탄 (400 mL) 중 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (10.0 g, 45.0 mmol, 1.0 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (15.6 mL, 90.0 mmol, 2.0 당량)의 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 22.0 g, 49.5 mmol, 1.1 당량) 및 벤질아민 (5.4 mL, 49.5 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 에틸 아세테이트/헥산, 10:90→35:65, v/v]로 정제하였다. 펜탄에서 교반한 후 여과하여 추가로 정제함으로써 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (9.0 g, 수율 64%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00027
파트 B. 디메틸 에테르 (4 mL) 중 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (350 mg, 1.13 mmol, 1.0 당량) 용액에 Na2CO3 (240 mg, 2.26 mmol, 2.0 당량), 6-클로로피라진-2-보론산 피나콜 에스테르 (680 mg, 2.82 mmol, 2.5 당량), PdCl2(dppf) (83 mg, 0.11 mmol, 0.1 당량) 및 물 (1 mL)을 밀폐 시험관 내에서 첨가하였다. 반응물을 50℃로 예열해 둔 오일 조에 담가두었다. 3일 후, 반응물을 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 2-(6-클로로피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (90 mg, 수율 23%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00028
실시예 2
2-(6-벤질-피라진-2-일)-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00029
파트 A. 2,6-디클로로피라진 (2.5 g, 16.8 mmol, 1.0 당량), 파라-톨루엔술 폰산 (6.4 g, 33.6 mmol, 2.0 당량), 나트륨 요오드화물 (20.0 g, 133.3 mmol, 8.0 당량), 15-크라운-5 (2.0 mL) 및 술포란 (40 mL)의 혼합물을 150 ℃에서 가열하고, 밀폐 시험관 내에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 용액으로 중화시키고, 나트륨 티오설페이트 포화 용액으로 세척하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (5×100 mL)로 추출하였다. 에테르 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축하였다. 2,6-디요오도피라진을 물 10 mL로 침전시키고, 여과하고, 물 및 펜탄으로 세척하고, 동결건조를 거쳐 옅은 황색의 분말 (2.1 g, 38%)을 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00030
파트 B. 오븐에서 건조시킨 밀폐 시험관에 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (800 mg, 2.57 mmol, 1.0 당량)를 충전하였다. 밀폐 시험관에 질소 및 리케 (Rieke) 아연 (10 mL, 테트라하이드로퓨란 100 mL 내 아연 10 g)을 첨가하여 퍼징하였다. 반응물을 마이크로웨이브 오븐에서 15분간 100℃에서 가열하였다. 교반을 멈추고 남은 아연을 가라앉혔다. 아연 시약을 함유한 상청액을 테트라하이드로퓨란 (5 mL) 및 디메틸포름아미드 (0.2 mL) 중 2,6-디요오도피라진 (680 mg, 2.1 mmol, 0.8 당량) 및 Pd(PPh3)4 (236 mg, 0.2 mmol, 7 mol%) 용액에 주사기를 이용하여 주입하였다. 반응 혼합물에 질소를 10 분 동안 퍼징한 후, 16 시간 동안 160℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄, 10:90→40:60, v/v]로 정제하여 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (140 mg, 13%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00031
파트 C. 디메틸에테르 (1 mL) 중 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (70 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (34 mg, 0.32 mmol, 2.0 당량), 벤질 보론산 피나콜 에스테르 (87 μL, 0.40 mmol, 2.5 당량), PdCl2(dppf) (11 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량) 및 물 (0.1 mL)을 밀폐 시험관 내에서 첨가하였다. 반응물을 100℃로 예열해 둔 오일 조에 담가두었다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 메탄올/디클로로메탄, 0:100→10:90, v/v]로 정제하고, 재결정화 (메탄올/펜탄)하여 2-(6-벤질-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (41 mg, 65%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00032
실시예 3
4- 메틸 -2-[6-((E)- 스티릴 )-피라진-2-일]-티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00033
디메틸에테르 (0.6 mL) 중 2-(6-클로로-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르 복실산 벤질아미드 (40 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (25 mg, 0.23 mmol, 2.0 당량), 트랜스-2-페닐비닐 보론산 (43 mg, 0.29 mmol, 2.5 당량), 콤비포스 (CombiPhos) Pd-6 (6.0 mg, 0.01 mmol, 0.1 당량) 및 물 (0.2 mL)을 밀폐 시험관 내에서 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 100℃에서 25분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 메탄올/디클로로메탄, 0:100→5:95, v/v]로 정제하여 4-메틸-2-[6-((E)-스티릴)-피라진-2-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (32 mg, 67%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00034
실시예 4
4- 메틸 -2-(6- 페네틸 -피라진-2-일)-티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00035
에틸 아세테이트 중 4-메틸-2-[6-((E)-스티릴)-피라진-2-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (32 mg, 0.08 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (15 mg, 10%)를 첨가하였다. 플라스크를 먼저 질소로 퍼징한 후, 수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하고, LCMS로 모니터하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 (Celite)로 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 메탄올/디클로로메탄, 0:100→5:95, v/v]로 정제하고, 재결정화 (메탄올)하여 4-메틸-2-(6-페네틸-피라진-2-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (18 mg, 56%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00036
실시예 5
4- 메틸 -2-[6-(3- 페닐 -프로필)-피라진-2-일]-티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00037
파트 A. 디메틸에테르 (1 mL) 중 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (80 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (38 mg, 0.36 mmol, 2.0 당량), 트랜스-3-페닐프로펜-1-일 보론산 (73 mg, 0.45 mmol, 2.5 당량), PdCl2(dppf) (13 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량) 및 물 (0.1 mL)을 밀폐 시험관 내에서 첨가하였다. 반응 용기를 60℃로 예열해 둔 오일 조에 담가두었다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 메탄올/디클로로메탄, 0:100→10:90, v/v]로 정제하여 4-메틸-2-[6-((E)-3-페닐-프로페닐)-피라진-2-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (39 mg, 50%)를 수득하였다;
Figure 112009017238127-PCT00038
파트 B. 에틸 아세테이트 중 4-메틸-2-[6-((E)-3-페닐-프로펜일)-피라진-2-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (39 mg, 0.09 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (15 mg, 10%)를 첨가하였다. 플라스크를 먼저 질소로 퍼징한 후, 수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 60 시간 동안 교반하고, LCMS로 모니터하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 (Celite)로 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 4-메틸-2-[6-(3-페닐-프로필)-피라진-2-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (19 mg, 60%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00039
실시예 6
2-{6-[(E)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-비닐]-피라진-2-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복 실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00040
디메틸에테르 (1 mL) 중 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (100 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (49 mg, 0.46 mmol, 2.0 당량), 트랜스-2-(4-플루오로페닐)비닐 보론산 (95 mg, 0.57 mmol, 2.5 당량), PdCl2(dppf) (17 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량) 및 물 (0.1 mL)을 밀폐 시험관 내에서 첨가하였다. 반응 용기를 100℃로 예열해 둔 오일 조에 담가두었다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 메탄올/디클로로메탄, 0:100→5:95, v/v]로 정제하고, 재결정화 (메탄올/펜탄)하여 2-{6-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (59 mg, 60%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00041
실시예 7
2-{6-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-피라진-2-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00042
에틸 아세테이트/에탄올 (1:1) 중 2-{6-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (40 mg, 0.09 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd(OH)2 (10 mg, 20%)를 첨가하였다. 플라스크를 먼저 질소로 퍼징한 후, 수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하고, LCMS로 모니터하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 (Celite)로 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 2-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (24 mg, 60%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00043
실시예 8
4- 메틸 -2-{6-[(E)-2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]-피라진-2-일}-티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00044
디메틸에테르 (1 mL) 중 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (100 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (49 mg, 0.46 mmol, 2.0 당량), 트랜스-2-(4-트리플루오로메틸페닐)비닐 보론산 (123 mg, 0.57 mmol, 2.5 당량), PdCl2(dppf) (17 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량) 및 물 (0.1 mL)을 밀폐 시험관 내에서 첨가하였다. 반응 용기를 100℃로 예열해 둔 오일 조에 담가두었다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거 하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 메탄올 /디클로로메탄, 0:100→10:90, v/v]로 정제하고, 재결정화 (메탄올/펜탄)하여 4-메틸-2-{6-[(E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-피라진-2-일}-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (77 mg, 70%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00045
실시예 9
4- 메틸 -2-{6-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-피라진-2-일}-티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00046
에틸 아세테이트/에탄올 (1:1) 중 4-메틸-2-{6-[(E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-피라진-2-일}-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (40 mg, 0.08 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd(OH)2 (10 mg, 20%)를 첨가하였다. 플라스크를 먼저 질소로 퍼징한 후, 수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하고, LCMS로 모니터하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 (Celite)로 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 4-메틸-2- {6-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-피라진-2-일}-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (20 mg, 50%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00047
실시예 10
2-(5- 브로모 -피라진-2-일)-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00048
파트 A. HI (11.1 mL, 57% 수용액) 중 5-브로모피라진아민 (3.0 g, 17.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 I2 (3.0 g, 24.1 mmol, 0.7 당량)를 1 시간 동안 0℃에서 천천히 첨가한 후, NaNO2 (5.0 g, 145 mmol, 4.2 당량)를 3 시간 동안 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 먼저 10% Na2S2O5 용액 (150 mL)을 첨가하고, 이어서 포화 Na2CO3 용액 (90 mL)을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 디에틸에테르 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 유기층을 10% Na2S2O5 용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 에틸 아세테이트/헥산, 0:100→10:90, v/v]로 정제하여 2-브로모-5-요오도-피라진 (1.6 g, 32%)을 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00049
파트 B. 오븐에서 건조시킨 밀폐 시험관에 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복 실산 벤질아미드 (400 mg, 1.28 mmol, 1.0 당량)를 충전하였다. 밀폐된 시험관을 질소로 퍼징하고, 리케 아연 (4 mL, 테트라하이드로퓨란 100 mL 내 아연 10 g)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 교반을 멈추고, 잔류 아연을 가라앉혔다. 아연 시약을 함유한 상청액을 테트라하이드로퓨란 (3 mL) 중 2-브로모-5-요오도-피라진 (292 mg, 1.0 mmol, 0.8 당량), Pd(PPh3)4 (59 mg, 0.05 mmol, 4 mol%)의 용액에 주사기를 이용하여 주입하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징한 후, 160℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 2-(5-브로모-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (35 mg, 7%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00050
실시예 11
2-{5-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-피라진-2-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 벤질 아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00051
파트 A. 디메틸에테르 (1 mL) 중 2-(5-브로모-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (35 mg, 0.09 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (19 mg, 0.18 mmol, 2.0 당량), 트랜스-2-(4-플루오로페닐)비닐 보론산 (37 mg, 0.22 mmol, 2.5 당량), PdCl2(dppf) (3.0 mg, 5 mol %) 및 물 (0.1 mL)을 밀폐 시험관 내에서 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 메탄올/디클로로메탄, 0:100→15:85, v/v]로 정제하여 2-{5-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (25 mg, 64%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00052
파트 B. 에틸 아세테이트/에탄올 (1:1) 중 2-{5-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (20 mg, 0.05 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd(OH)2 (10 mg, 20%)를 첨가하였다. 플라스크를 먼저 질소로 퍼징한 후, 수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하고, LCMS로 모니터하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 (Celite)로 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 2-{5-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (13 mg, 65%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00053
실시예 12
4- 메틸 -2-[5-(3- 페닐 -프로필)-피라진-2-일]-티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합 성
Figure 112009017238127-PCT00054
파트 A. 디메틸 에테르 (1 mL) 중 2-(5-브로모-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (40 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (21 mg, 0.20 mmol, 2.0 당량), 트랜스-3-페닐프로펜-1-일 보론산 (41 mg, 0.25 mmol, 2.5 당량), PdCl2(dppf) (3.6 mg, 5 mol%) 및 물 (0.1 mL)을 밀폐 시험관 내에서 첨가하였다. 반응물을 100℃로 예열해 둔 오일 조에 담가두었다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 메탄올/디클로로메탄, 0:100→10:90, v/v]로 정제하여 4-메틸-2-[5-((E)-3-페닐-프로페닐)-피라진-2-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (20 mg, 46%)를 수득하였다.
파트 B. 에틸 아세테이트 중 4-메틸-2-[5-((E)-3-페닐-프로페닐)-피라진-2-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (20 mg, 0.05 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (15 mg, 10%)를 첨가하였다. 플라스크를 먼저 질소로 퍼징한 후, 수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 60 시간 동안 교반하고, LCMS로 모니터하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 (Celite)로 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 4-메틸-2-[5-(3-페닐-프로필)-피라진- 2-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (12 mg, 60%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00055
실시예 13
2-(6-디메틸아미노-피라진-2-일)-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00056
2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (실시예 2 참조, 50 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량) 및 디메틸 포름아미드 (1 mL)를 밀폐 시험관에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하여, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 2-(6-디메틸아미노-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (32 mg, 80%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00057
실시예 14
2-{6-[(4- 플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]-피라진-2-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 4-플 루오 로- 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00058
파트 A. 무수 디클로로메탄 (400 mL) 중 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (10 g, 45.0 mmol, 1.0 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (15.6 mL, 90.0 mmol, 2.0 당량)의 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 22 g, 49.5 mmol, 1.1 당량) 및 4-플루오로벤질아민 (5.7 mL, 49.5 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 그리고 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 에틸 아세테이트/헥산, 10:90→40:60, v/v]로 정제하고, 펜탄에서 교반하고, 고체를 여과하여 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (8.5 g, 수율 57%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00059
파트 B. 오븐에서 건조시킨 밀폐 시험관에 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (1.0 g, 3.03 mmol, 1.0 당량)를 충전하였다. 밀폐 시험관을 질소로 퍼징하고, 리케 아연 (10 mL, 테트라하이드로퓨란 100 mL 내 아연 10 g)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 15분간 가열하였다. 교반을 멈추고, 남은 아연을 가라앉혔다. 아연 시약을 함유한 상청액을 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 및 디메틸 포름아미드 (0.1 mL) 중 2,6-디요오도피라진 (704 mg, 2.1 mmol, 0.7 당량), Pd(PPh3)4 (175 mg, 0.2 mmol, 5 mol%)의 용액에 주사기를 이용하여 주입하였다. 반응 혼합물에 10분 동안 질소를 퍼징한 후, 140℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄, 10:90→40:60, v/v]로 정제하여 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (100 mg, 7%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00060
파트 C. 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (100 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량), 4-플루오로-N-메틸-벤질아민 (58 μL, 0.44 mmol, 2.0 당량), 디이소프로필에틸아민 (17 μL, 0.44 mmol, 2.0 당량) 및 디메틸 아세트아미드 (1 mL)를 밀폐 시험관에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄, 10:90→70:30, v/v]로 정제하고, 에테르/펜탄으로부터 재결정화하여, 2-{6-[(4-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (45 mg, 44%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00061
실시예 15
4- 메틸 -2-[6-(3- 페네틸 - 피롤리딘 -1-일)-피라진-2-일]-티아졸-5- 카르복실산 4- 플루오로 - 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00062
실시예 14에 기술된 절차에 따르면서, 4-플루오로-N-메틸-벤질아민을 3-페네틸-피롤리딘으로 대체하여 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드와 반응시키는데 필요한 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수율 75%로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00063
실시예 16
4- 메틸 -2-{6-[ 메틸 -(3- 페닐 -프로필)-아미노]-피라진-2-일}-티아졸-5- 카르복실산 4-플루오로- 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00064
실시예 14에 기술된 절차에 따르면서, 4-플루오로-N-메틸-벤질아민을 메틸-(3-페닐-프로필)-아민으로 대체하여 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드와 반응시키는데 필요한 변형을 수행하여, 표제 화 합물을 수율 70%로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00065
실시예 17
2-{6-[(4- 디플루오로메톡시 -벤질)- 메틸 -아미노]-피라진-2-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 4- 플루오로 - 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00066
실시예 14에 기술된 절차에 따르면서, 4-플루오로-N-메틸-벤질아민을 (4-디플루오로메톡시-벤질)-메틸-아민으로 대체하여 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드와 반응시키는데 필요한 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수율 80%로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00067
실시예 18
2-(6-{[2-(4- 메톡시 - 페녹시 )-에틸]- 메틸 -아미노}-피라진-2-일)-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 4- 플루오로 - 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00068
실시예 14에 기술된 절차에 따르면서, 4-플루오로-N-메틸-벤질아민을 [2-(4-메톡시-페녹시)-에틸]-메틸-아민으로 대체하여, 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드와 반응시키는데 필요한 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수율 80%로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00069
실시예 19
4- 메틸 -2-{6-[ 메틸 -(2-피리딘-2-일-에틸)-아미노]-피라진-2-일}-티아졸-5- 카르복실산 4- 플루오로 - 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00070
실시예 14에 기술된 절차에 따르면서, 4-플루오로-N-메틸-벤질아민을 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민으로 대체하여 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로 벤질아미드와 반응시키는데 필요한 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수율 75%로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00071
실시예 20
4- 메틸 -2-[6-( 메틸 -피리딘-3- 일메틸 -아미노)-피라진-2-일]-티아졸-5- 카르복실산 4-플루오로- 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00072
실시예 14에 기술된 절차에 따르면서, 4-플루오로-N-메틸-벤질아민을 메틸-피리딘-3-일메틸-아민으로 대체하여 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로 벤질아미드와 반응시키는데 필요한 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수율 78%로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00073
실시예 21
4- 메틸 -2-[6-( 메틸 -피리딘-4- 일메틸 -아미노)-피라진-2-일]-티아졸-5- 카르복실산 4-플루오로- 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00074
실시예 14에 기술된 절차에 따르면서, 4-플루오로-N-메틸-벤질아민을 메틸-피리딘-4-일메틸-아민으로 대체하여 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드와 반응시키는데 필요한 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수율 78%로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00075
실시예 22
2-{6-[(4- 메톡시 -벤질)- 메틸 -아미노]-피라진-2-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 4-플루오로- 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00076
실시예 14에 기술된 절차에 따르면서, 4-플루오로-N-메틸-벤질아민을 (4-메톡시-벤질)-메틸-아민으로 대체하여 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로 벤질아미드와 반응시키는데 필요한 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수율 72%로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00077
실시예 23
2-{6-[(3- 메톡시 -벤질)- 메틸 -아미노]-피라진-2-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 4-플루오로- 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00078
실시예 14에 기술된 절차에 따르면서, 4-플루오로-N-메틸-벤질아민을 (3-메톡시-벤질)-메틸-아민으로 대체하여 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로 벤질아미드와 반응시키는데 필요한 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수율 75%로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00079
실시예 24
2-{6-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-피라진-2-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 4- 플루오로 - 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00080
파트 A. 디메틸 에테르 (3 mL) 중 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (250 mg, 0.55 mmol, 1.0 당량)의 용액에Na2CO3 (175 mg, 1.65 mmol, 3.0 당량), 트랜스-2-(4-플루오로페닐)비닐 보론산 (274 mg, 1.65 mmol, 3.0 당량), PdCl2(dppf) (40 mg, 0.06 mmol, 0.1 당량) 및 물 (0.4 mL)을 밀폐 시험관 내에서 첨가하였다. 반응 용기를 100℃로 예열해 둔 오일 조에 담가두었다. 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 메탄올/디클로로메탄, 0:100→10:90, v/v]로 정제하여 2-{6-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (160 mg, 65%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00081
파트 B. 에틸 아세테이트/에탄올 (1:1) 중 2-{6-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (150 mg, 0.33 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (70 mg, 10%)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 먼저 퍼징한 후, 파 (Parr) 장치에서 수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 12 시간 동안 50 psi에서 교반하였다. LCMS로 종료시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 (Celite)로 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 2-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (113 mg, 75%)를 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00082
실시예 25
2-(6-{[2-(4- 플루오로 - 페녹시 )-에틸]- 메틸 -아미노}-피라진-2-일)-4- 메틸 -티아졸-5-카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00083
파트 A. 실시예 1 (파트 B)에 기술된 절차에 따라서, 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드를 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르로 대체하여 2-(6-클로로-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 수율 20%로 수득하였다.
파트 B. 2-(6-클로로-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.88 mmol, 1.0 당량), 2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-메틸-아민 (298 mg, 1.76 mmol, 2.0 당량), 디이소프로필 에틸아민 (0.3 mL, 1.76 mmol, 2.0 당량) 및 디메틸 아세트아미드 (2.5 mL)를 밀폐 시험관에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 6 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(6-{[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-메틸-아미노}-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (220 mg, 60%)를 수득하였다.
파트 C. 테트라하이드로퓨란 (8 mL) 중 2-(6-{[2-(4-플루오로-페녹시)-에 틸]-메틸-아미노}-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (220 mg, 0.53 mmol)의 용액에 1N NaOH (8 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 14 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 10% HCl을 이용하여 pH 4~5로 중화하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 2-(6-{[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-메틸-아미노}-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산을 수율 92%로 수득하였다.
파트 D. 실시예 1 (파트 A)에 기술된 절차에 따라서, 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산을 2-(6-{[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-메틸-아미노}-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산으로 대체하여, 표제 화합물을 수율 75%로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00084
실시예 26
2-(6-{[2-(4- 플루오로 - 페녹시 )-에틸]- 메틸 -아미노}-피라진-2-일)-4- 메틸 -티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )-아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00085
실시예 1 (파트 A)에 기술된 절차에 따르면서, 벤질아민을 3-(아미노메틸)- 피리딘으로 대체하여 2-(6-{[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-메틸-아미노}-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 필요한 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수율 85%로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00086
실시예 27
2-{6-[(4- 플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]-피라진-2-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )-아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00087
파트 A. 실시예 25 (파트 B)에 기술된 절차에 따르면서, 2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-메틸-아민을 4-플루오로-N-메틸-벤질아민으로 대체하는데 필요한 변형을 수행하여, 2-{6-[(4-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 수율 66%로 수득하였다.
파트 B. 실시예 25 (파트 C)에 기술된 절차에 따르면서, 2-(6-{[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-메틸-아미노}-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 2-{6-[(4-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르로 대체하는데 필요한 변형을 수행하여, 2-{6-[(4-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산을 수율 90%로 수득 하였다.
파트 C. 실시예 1 (파트 A)에 기술된 절차에 따르면서, 벤질아민을 3-(아미노메틸)-피리딘으로 대체하여 2-{6-[(4-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 필요한 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수율 82%로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00088
실시예 28
2-{6-[(4- 플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]-피라진-2-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 시클로프로필메틸-아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00089
실시예 1 (파트 A)에 기술된 절차에 따르면서, 벤질아민을 시클로프로판-메틸-아민으로 대체하여 2-{6-[(4-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 필요한 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수율 75%로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00090
실시예 29
2-{6-[(4- 플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]-피라진-2-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00091
실시예 1 (파트 A)에 기술된 절차에 따르면서, 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산을 2-{6-[(4-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산으로 대체하는데 필요한 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수율 75%로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00092
실시예 30
2-(6- 벤질옥시 -피라진-2-일)-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 4- 플루오로 - 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00093
밀폐 시험관 내에서 디메틸 아세트아미드 (0.5 mL) 중 벤질 알코올 (25 μL, 0.24 mmol)의 용액에 NaH (10.4 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실 온에서 교반하였다. 30분 후, 2-(6-요오도-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (100 mg, 0.22 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (96 mL, 0.55 mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 반응을 중지시키고, CH2Cl2로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수율 60%로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00094
실시예 31
2- 브로모 -4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00095
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (3.00 g, 13.5 mmol)의 용액에 벤질 아민 (1.60 mL, 14.9 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 6.57 g, 14.86 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.71 mL, 27.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서, 질소 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL) 및 염수 (2×100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여, 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질 아미드 (3.50 g, 수율 83 %)를 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00096
실시예 32
4- 메틸 -2-(2H- 피라졸 -3-일)-티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00097
톨루엔 (30 mL), 물 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질 아미드 (2.0 g, 6.43 mmol)의 용액에 1H-피라졸-5-보론산 (1.44 g, 12.9 mmol), Pd(PPh3)4 (0.74 g, 0.643 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (2.67 g, 19.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물에서 3번에 걸쳐 가스를 제거하고, 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (2×100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 정제용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 1:1)로 정제하여, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (1.25 g, 수율 66%)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00098
실시예 33
4- 메틸 -2-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 벤질아미 드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00099
디메틸 술폭사이드 (5 mL) 중 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (0.1 g, 0.33 mmol)의 용액을 2-(2-브로모-에틸)-피리딘 (0.089 g, 0.33 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.140 g, 1.0 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 90℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (2×50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 5% 메탄올, 95% 메틸렌 클로라이드를 용리액으로 하는 실리카겔상 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-2-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (56 mg, 수율 43%)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00100
실시예 34
4- 메틸 -2-(1- 페네틸 -1H- 피라졸 -3-일)-티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00101
실시예 33에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 및 (2-브로모-에틸)-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하여, 백색 고체 (55 mg, 수율 40%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00102
실시예 35
2-{1-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00103
실시예 33에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 및 1-(2-브로모-에틸)-4-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하여, 백색 고체 (62 mg, 수율 44%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00104
실시예 36
2-{1-[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 벤 질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00105
실시예 33에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 및 1-(2-브로모-에틸)-3-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하여, 백색 고체 (56 mg, 수율 41%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00106
실시예 37
4- 메틸 -2-[1-(3- 페닐 -프로필)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00107
실시예 33에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 및 1-(2-브로모-에틸)-3-플루오로-벤젠)으로부터 표제 화합물을 합성하여, 황색 고체 (65 mg, 수율 46%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00108
실시예 38
2-{1-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 벤질 아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00109
실시예 33에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 및 1-(2-브로모-에틸)-4-메톡시-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하여, 백색 고체 (45 mg, 수율 32%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00110
실시예 39
2-{1-[2-(4-히드록시- 페닐 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00111
실시예 33에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 및 1-(2-브로모-에틸)-4-히드록시-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하여, 백색 고체 (25 mg, 수율 18%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00112
실시예 40
4- 메틸 -2-[1-(2- 페녹시 -에틸)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00113
실시예 33에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 및 (2-브로모-에톡시)-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하여, 백색 고체 (75 mg, 수율 54%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00114
실시예 41
4- 메틸 -2-[1-(3- 메틸 -부틸)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00115
실시예 33에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 합성하여, 백색 고체 (62 mg, 수율 53%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00116
실시예 42
4- 메틸 -2-[1-(2- 페닐 -프로필)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00117
실시예 33에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 합성하여, 백색 고체 (56 mg, 수율 40%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00118
실시예 43
2-[1-(2- 시클로헥실 -에틸)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 벤질아미 드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00119
실시예 33에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 합성하여, 황색 고체 (35 mg, 수율 27%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00120
실시예 44
2-[1-((R)-2-히드록시-2- 페닐 -에틸)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00121
트리플루오로톨루엔 (5 mL) 중 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (0.15 g, 0.50 mmol)의 용액에 R-(t)-스티렌 산화물 (0.1 mL, 1.01 mmol) 및 세슘 카보네이트 (0.08 g, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 정제용 박층 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올, 95:5)로 정제하여 2-[1-((R)-2-히드록시-2-페닐-에틸)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (17 mg, 수율 10%)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00122
실시예 45
2-{1-[(R)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-히드록시-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5-카 르복실 산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00123
상기 실시예 44에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 및 R-2-(4-플루오로-페닐)로부터 표제 화합물을 합성하여, 백색 고체 (21 mg, 수율 21%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00124
실시예 46
2-[1-((S)-2- 히드록시 -2- 페닐 -에틸)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00125
상기 실시예 44에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 및 S-(t)-스티렌 산화물로부터 표제 화합물을 합성하여, 백색 고체 (15 mg, 수율 21%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00126
실시예 47
2-{1-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 4-플루오로- 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00127
파트 A. 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
톨루엔 (60 mL), 물 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (2.0 g, 7.99 mmol)의 용액에 1H-피라졸-5-보론산 (1.79 g, 15.99 mmol), Pd(PPh3)4 (0.92 g, 0.80 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (3.30 g, 23.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물에서 3회에 걸쳐 가스를 제거하고, 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (2×100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.5 g, 수율 83%)를 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00128
파트 B. 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
디메틸 술폭사이드 (50 mL) 중 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (2.5 g, 10.54 mmol)의 용액을 1-(2-브로모-에틸)-4-플루오로-벤젠 (2.10 g, 10.54 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (4.30 g, 31.64 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 90℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (2×100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여, 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.57 g, 수율 45%)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00129
파트 C. 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산의 합성
테트라하이드로퓨란 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 1.39 mmol) 및 NaOH (0.22 g, 5.57 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 5% HCl로 pH 6까지 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (0.40 g, 87 %)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00130
파트 D. 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드의 합성
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (0.1 g, 0.30 mmol)의 용액에 4-플루오로 벤질 아민 (0.04 g, 0.33 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 0.146 g, 0.33 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 염수 (2×50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (83 mg, 수율 62%)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00131
실시예 48
2-{1-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00132
상기 실시예 47에 기술된 대로, 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 피리딘-3-일-메틸아민으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (55 mg, 수율 42%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00133
실시예 49
2-[1-(4- 클로로 -벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00134
파트 A. 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드의 합성
메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (10.0 g, 45.0 mmol)의 용액에 3-(아미노메틸) 피리딘 (5.05 mL, 49.5 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 21.9 g, 49.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (15.7 mL, 90.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 16 시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 (300 mL)로 희석하고, 물 (300 mL) 및 염수 (2×200 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올, 95:5)로 정제하여 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복 실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드를 황색 고체 (13.5g, 수율 96%)로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00135
파트 B. 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드의 합성
톨루엔 (30 mL), 물 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 (5.0 g, 16.0 mmol)의 용액에 1H-피라졸-5-보론산 (2.15 g, 19.2 mmol), Pd(PPh3)4 (1.85 g, 1.60 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (6.64 g, 48.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물로부터 3회에 걸쳐 가스를 제거하고, 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (2×100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드를 백색 고체 (4.20 g, 수율 85%)로 수득하였다.
파트 C. 2-[1-(4-클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드의 합성
디메틸 술폭사이드 (5 mL) 중 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 (0.2 g, 0.67 mmol)의 용액에 4-클로로벤질 브로마이드 (0.14 g, 0.67 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.30 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하 고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (2×50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 정제용 박층 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올, 95:5)로 정제하여 2-[1-(4-클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드를 백색 고체 (0.071 g, 51% 수율)로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00136
실시예 50
2-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 -벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00137
상기 실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 1-브로모메틸-4-클로로-2-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.075 g, 수율 51%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00138
실시예 51
2-[1-(4-에틸-벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00139
상기 실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 1-브로모메틸-4-에틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.056 g, 수율 42%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00140
실시예 52
2-[1-(4- 시아노 -벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00141
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 4-브로모메틸-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 합성 하고, 백색 고체 (0.065 g, 수율 46%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00142
실시예 53
2-[1-(3- 클로로 -벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일 메틸) 아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00143
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 3-클로로벤질 브로마이드로부터 표제 화합물을 합성하고, 황색 고체 (0.07 g, 수율 50%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00144
실시예 54
4- 메틸 -2-[1-(4-피롤-1-일-벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3-일메틸) 아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00145
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 1-(4-브로모메틸-페닐)-1H-피롤로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.08 g, 수율 52%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00146
실시예 55
4- 메틸 -2-[1-(4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00147
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 1-(4-브로모메틸-페닐)-1H-[1,2,4]-트리아졸로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (76 mg, 수율 51%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00148
실시예 56
4- 메틸 -2-[1-(4- 피라졸 -1-일-벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3-일 메 틸)아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00149
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 1-(4-브로모메틸-페닐)-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.075 g, 수율 50%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00150
실시예 57
2-[1-(3- 시아노 -벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00151
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 3-브로모메틸-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.054 g, 수율 40%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00152
실시예 58
2-[1-(4- 플루오로 -벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00153
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 1-브로모메틸-4-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.072 g, 수율 51%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00154
실시예 59
4- 메틸 -2-[1-(4- 트리플루오로메틸 -벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실 산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00155
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 브로모메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 황색 고체 (0.075 g, 수율 50%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00156
실시예 60
4- 메틸 -2-[1-(3- 트리플루오로메틸 -벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00157
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 브로모메틸-3-트리플루오로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 황색 고체 (0.073 g, 수율 48%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00158
실시예 61
4- 메틸 -2-[1-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복 실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00159
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 브로모메틸-4-트리플루오로메톡시-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 황색 고체 (0.078 g, 수율 52%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00160
실시예 62
4-{3-[4- 메틸 -5-(2-피리딘-3-일-아세틸)-2,5- 디하이드로 -티아졸-2-일]- 피라졸 -1- 일메틸 }-벤조산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009017238127-PCT00161
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 4-브로모메틸-벤조산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하고, 황색 오일 (0.210 g, 수율 70%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00162
실시예 63
2-[1-(4- tert -부틸-벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00163
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 1-브로모메틸-4-tert-부틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 황색 고체 (0.080 g, 수율 53%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00164
실시예 64
2-[1-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00165
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 1-브로모메틸-3,5-디플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.071 mg, 수율 51%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00166
실시예 65
2-[1-(3- 플루오로 -벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00167
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 1-브로모메틸-3-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.068 mg, 수율 49%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00168
실시예 66
2-[1-(4- 메탄술포닐 -벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00169
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 1-브로모메틸-4-메탄술포닐-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.058 mg, 수율 45%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00170
실시예 67
2-{1-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00171
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 1-(2-브로모-에틸)-4-메톡시-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.030 mg, 수율 21%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00172
실시예 68
4- 메틸 -2-[1-(2- 메틸 -2- 페닐 -프로필)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00173
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 (2-클로로-1,1-디메틸-에틸)벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.025 mg, 수율 20%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00174
실시예 69
4- 메틸 -2-[1-(2- 페닐 -프로필)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00175
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 (2-브로모-1-메틸-에틸)벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.120 mg, 수율 45%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00176
실시예 70
4- 메틸 -2-[1-((R)-2- 페닐 -프로필)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3-일 메 틸)아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00177
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 (2-브로모-1-메틸-에틸)벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 키랄 분리 (80/20 헵탄/에탄올)하였다 (0.0033 mg, 수율 15%).
Figure 112009017238127-PCT00178
실시예 71
4- 메틸 -2-[1-((S)-2- 페닐 -프로필)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00179
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 (2-브로모-1-메틸-에틸)벤젠으로부터 표제 화합물을합성하고, 키랄 분리 (80/20 헵탄/에탄올)하였다 (0.0033 mg, 수율 15%).
Figure 112009017238127-PCT00180
실시예 72
2-{1-[(2- 페녹시 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00181
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 (2-브로모-에톡시)-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.0032 mg, 수율 15%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00182
실시예 73
2-{1-[2-(4- 플루오로 - 페녹시 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00183
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 1-(2-브로모-에톡시)-4-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.0032 mg, 수율 15%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00184
실시예 74
4- 메틸 -2-{1-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-티아졸-5-카 르복실 산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00185
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 1-(2-브로모-에틸)-4-트리플루오로메톡시-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.0032 mg, 수율 15%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00186
실시예 75
2-[1-(2-히드록시-에틸)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00187
실시예 49에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 및 2-요오도-에탄올로부터 표제 화합물을 합성하고, 황색 오일 (0.11 g, 수율 55%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00188
실시예 76
메탄술폰산 2-(3-{4- 메틸 -5-[(피리딘-3- 일메틸 )- 카바모일 ]-티아졸-2-일}- 피라졸 -1-일) 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009017238127-PCT00189
피리딘 (2 mL) 중 2-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-4-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 (0.16 g, 0.46 mmol)의 용액에 질소하에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.04 mL, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 희석하고, NaHCO3 (100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 메탄술폰산 2-(3-{4-메틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]-티아졸-2-일}-피라졸-1-일)-에틸 에스테르를 추가로 정제하지 않고, 황 색 오일 (0.15 g, 79 %)로 사용하였다.
Figure 112009017238127-PCT00190
실시예 77
4- 메틸 -2-[1-(2- 페닐아미노 -에틸)-1H- 피라졸 -3-일]- 티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3-일 메 틸)아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00191
메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 메탄술폰산 2-(3-{4-메틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]-티아졸-2-일}-피라졸-1-일)-에틸 에스테르 (0.19 g, 0.45 mmol)의 용액에 아닐린 (0.91 mL, 9.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 85℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, NaHCO3 (100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 정제용 박층 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올, 95:5)로 정제하여 4-메틸-2-[1-(2-페닐아미노-에틸)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드를 백색 고체 (0.052 g, 52 %)로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00192
실시예 78
2-{1-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )아미노-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00193
실시예 77에 기술된 대로, 메탄술폰산 2-(3-{4-메틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]-티아졸-2-일}-피라졸-1-일)-에틸 에스테르 및 4-플루오로-페닐아민으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.032g, 수율 53%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00194
실시예 79
4- 메틸 -2-{1-[2-( 메틸 - 페닐아미노 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-티아졸-5- 카르복 실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00195
실시예 77에 기술된 대로, 메탄술폰산 2-(3-{4-메틸-5-[(피리딘-3-일메틸)- 카바모일]-티아졸-2-일}-피라졸-1-일)-에틸 에스테르 및 메틸-페닐 아민으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.043g, 수율 54%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00196
실시예 80
2-[1-(2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )에틸)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸티아졸 -5- 카르 복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00197
아세토니트릴 (10 mL) 중 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 (0.5 g, 1.67 mmol)의 용액에 2-(boc-아미노)에틸 브로마이드 (0.37 g, 1.67 mmol) 및 Cs2CO3 (1.08 g, 3.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 85℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL), 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 희석하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 정제용 박층 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올, 95:5)로 정제하여 2-{1-[2-(2-boc-아미노-에틸)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)을 황갈색 고체 (0.35 g, 47 %)로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00198
실시예 81
2-{1-[2-(4- 플루오로 - 벤조일아미노 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5-카 르복실 산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00199
파트 A. 2-[1-(2-아미노-에틸)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드)의 합성
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 2-{1-[2-(2-boc-아미노-에틸)-1H-피라졸-3-일]-4 메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 (0.48 g, 1.08 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL), 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 희석하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 2-[1-(2-아미노-에틸)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드)를 추가로 정제하지 않고, 황색 고체 (0.35 g, 95%)로 사용하였다.
파트 B. 2-{1-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-메틸 -티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드의 합성
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 2-[1-(2-아미노-에틸)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 (0.1 g, 0.29 mmol)의 용액에 4-플루오로-벤조일 클로라이드 (0.07 mL, 0.44 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.08 mL, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 2-{1-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드를 백색 고체 (0.56 g, 43 %)로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00200
실시예 82
2-{1-[2-(4- 플루오로 - 벤젠술포닐아미노 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00201
실시예 81에 기술된 대로, 2-[1-(2-아미노-에틸)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드) 및 4-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.052g, 수율 37%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00202
실시예 83
4- 메틸 -2-[1-(2- 페녹시 -에틸)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 4- 플루오로 - 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00203
파트 A. 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드의 합성
메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (10.0 g, 45.0 mmol)의 용액에 4-플루오로-벤질아민 (6.19 g , 49.5 mmol), 벤조트리아졸 -1-일옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (21.9 g, 49.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (15.7 mL, 90.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (300 mL)로 희석하고, 물 (300 mL) 및 염수 (2×200 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올, 95:5)로 정제하여 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드를 베이지색 고체 (13.5g, 수율 90%)로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00204
파트 B. 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드의 합성
톨루엔 (30 mL), 물 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (5.0 g, 15.0 mmol)의 용액에 1H-피라졸-5-보론산 (1.70 g, 15.0 mmol), Pd(PPh3)4 (1.75 g, 1.52 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (6.3 g, 45.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물에서 3회에 걸쳐 가스를 제거하고, 16 시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (2×100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 50:50)로 정제하여 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드를 황색 고체 (3.25 g, 68%)로 수득하였다. MS (M+H)+ = 317; Rt = 1.13 min; HRMS (M+H)+ = 317
파트 C. 4-메틸-2-[1-(2-페녹시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드의 합성
디메틸 술폭사이드 (5 mL) 중 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 (0.1 g, 0.33 mmol)의 용액을 (2-브로모-에톡시)벤젠 (0.11 g, 0.50 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.14 g, 1.0 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (2×50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 정제용 박층 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올, 95:5)로 정제하여 4-메틸-2-[1-(2-페녹시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드를 황갈색 고체 (0.061 g, 수율 43%)로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00205
실시예 84
4- 메틸 -2-[1-(2- 메틸 -2- 페닐 -프로필)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 4- 플루 오로- 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00206
실시예 83에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 및 (2-클로로-1,1-디메틸-에틸)-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.046 g, 수율 33%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00207
실시예 85
2-[1-(2- 시클로프로필 -에틸)-1H- 피라졸 -3-일]-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 4- 플루오로 - 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00208
실시예 83에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 및 (2-브로모-에틸)시클로프로판으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.045 g, 수율 38%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00209
실시예 86
2-{1-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 4- 플루오로 - 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00210
실시예 83에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 및 3-(2-브로모-에틸)-1H-인돌로부터 표제 화합물을 합성하고, 황색 고체 (0.056g, 수율 40%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00211
실시예 87
2-{1-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 4- 플 루오로- 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00212
실시예 83에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 및 1-(2-브로모-에틸)-4-메톡시-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체 (0.045 g, 수율 38%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00213
실시예 88
2-{1-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00214
파트 A. 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
톨루엔 (60 mL), 물 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (2.0 g, 7.99 mmol)의 용액에 1H-피라졸-5-보론산 (1.79 g, 15.99 mmol), Pd(PPh3)4 (0.92 g, 0.80 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (3.30 g, 23.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3회에 걸쳐 가스를 제거하고, 16 시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (2×100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 고체 (1.5 g, 수율 83%)로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00215
파트 B. 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
디메틸 술폭사이드 (50 mL) 중 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (2.5 g, 10.54 mmol)의 용액을 1-(2-브로모-에틸)-4-플루오로-벤젠 (2.10 g, 10.54 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (4.30 g, 31.64 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (2×100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체 (1.57 g, 수율 45%)로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00216
파트 C. 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸- 5-카르복실산의 합성
테트라하이드로퓨란 (10mL) 및 물 (5 mL) 중 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 1.39 mmol) 및 NaOH (0.22 g, 5.57 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5% HCl로 중화시켜 pH를 6으로 조절하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산을 황색 고체 (0.40 g, 87 %)로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00217
파트 D. 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 합성
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (0.1 g, 0.30 mmol)의 용액에 2-피리딘-3-일-에틸아민 (0.04 g, 0.33 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.146 g, 0.33 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 염수 (2×50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 50 % 에틸 아세테이트, 50 % 헥산을 용리액으로 사용하는 실리카겔상 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하여 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4- 메틸-티아졸-5-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 백색 고체 (0.095 g, 73%)로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00218
실시예 89
2-{1-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 피리딘-3- 일아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00219
실시예 88에 기술된 대로, 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 및 피리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물을 합성하고, 황색 고체 (0.085 g, 수율 71%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00220
실시예 90
2-{1-[2-(4- 플루오로 - 페녹시 )-에틸]-1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00221
파트 A. 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드의 합성
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (3.00 g, 13.51 mmol)의 용액에 벤질 아민 (1.60 mL, 14.86 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (6.57 g, 14.86 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.71 mL, 27.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL) 및 염수 (2×100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시-크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질 아미드를 황색 고체 (3.50 g, 수율 83%)로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00222
파트 B. 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드의 합성
톨루엔 (30 mL), 물 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질 아미드 (2.0 g, 6.43 mmol)의 용액에 1H-피라졸-5-보론산 (1.44 g, 12.86 mmol), Pd(PPh3)4 (0.74 g, 0.643 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (2.67 g, 19.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3회에 걸쳐 가스를 제거하고, 100 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (2×100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트:헥산을 용리액으로 사용하는 실리카겔상 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (1.25 g, 수율 66%)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00223
파트 C. 2-{1-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드의 합성
디메틸 술폭사이드 (5 mL) 중 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (0.2 g, 0.67 mmol)의 용액을 4-플루오로페녹시에틸 브로마이드 (0.14 g, 0.67 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.30 g, 2.0 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 90℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (2×50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 정제용 박층 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올, 95:5)로 정제하여 2-{1-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (0.071 g, 수율 51%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 91
4- 메틸 -2-[1-((R)-2- 페닐 -프로필)1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드 의 합성
Figure 112009017238127-PCT00224
실시예 90에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 및 2-(브로모-1-메틸-에틸)-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 키랄 분리 (90/10, 헵탄/이소프로필 알코올)하였다.
Figure 112009017238127-PCT00225
실시예 92
4- 메틸 -2-[1-((S)-2- 페닐 -프로필)1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00226
실시예 90에 기술된 대로, 4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 및 2-(브로모-1-메틸-에틸)-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하고, 키랄 분리 (90:10, 헵탄:이소프로필 알코올)하였다.
Figure 112009017238127-PCT00227
실시예 93
2-{1-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복 실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00228
파트 A. 3,4-디요오도-5-메틸-1H-피라졸의 합성
물 (500 mL) 중 3-메틸 -1H-피라졸 (10.0 g, 121.8 mmol)의 용액을 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드 (1.10 g, 3.04 mmol), NaOH (9.74 g, 243.6 mmol) 및 요오드 (153 g, 609 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 (Celite)로 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 나트륨 티오설페이트 (200 mL), 물 (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 n-펜탄으로 처리하여 3,4-디요오도-5-메틸-1H-피라졸을 갈색 고체 (38.5 g, 96%)로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00229
파트 B. 3-요오도-5-메틸-1H-피라졸의 합성
3,4-디요오도-5-메틸-1H-피라졸 (6.0 g, 18.01 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 (10 mL, 54.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, NaHCO3 (2×200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 3-요오도-5-메틸-1H-피라졸 (3.50 g, 수율 95%)을 추가로 정제하지 않고 황색 고체로 사용하였다.
파트 C. 1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-요오도-5-메틸-1H-피라졸의 합성
디메틸 술폭사이드 (10 mL) 중 3-요오도-5-메틸-1H-피라졸 (1.45 g, 6.97 mmol)의 용액을 1-(2-브로모-에틸)-4-플루오로-벤젠 (1.41 g, 6.97 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (2.89g, 20.91 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (2×100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-요오도-5-메틸-1H-피라졸을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00230
파트 D. 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
테트라하이드로퓨란 (5 mL) 중 아연 분말 (1.30 g, 1.99 mmol)의 교반 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (0.05 mL, 0.54 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (0.03 mL, 0.24 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 (5 mL) 중 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실 산 에틸 에스테르 (0.50 g, 1.99 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 67℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-요오도-5-메틸-1H-피라졸 (1.0 g, 2.99 mmol)의 용액 및 Pd(PPh3)4 (0.05 g, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (2×100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 고체 (0.32 g, 수율 74%)로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00231
파트 E. 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산의 합성
테트라하이드로퓨란 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.32 g, 0.86 mmol), NaOH (0.17 g, 4.29 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 5 % HCl로 중화하여 pH를 5~6으로 조절하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산을 백색 고체 (0.21 g, 수율 70%)로 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
파트 F. 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸-아미드)의 합성
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (0.15 g, 0.43 mmol)의 용액에 2-피리딘-3-일-에틸아민 (0.05 g, 0.48 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.21 g, 0.48 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 염수 (2×50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 정제용 박층 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올, 98:2)로 정제하여 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드를 백색 고체 (0.052 g, 수율 29%)로 수득하였다.
Figure 112009017238127-PCT00232
실시예 94
2-{1-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-5- 트리플루오로메틸 -1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00233
실시예 93에 기술된 대로, 2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 및 2-피리딘-3-일-에틸아민으로부터 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00234
실시예 95
4- 메틸 -2-[5- 메틸 -1-(4- 트리플루오로메틸 -벤질)-1H- 피라졸 -3-일]-티아졸-5- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00235
실시예 93에 기술된 대로, 4-메틸-2-[5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 및 2-피리딘-3-일-에틸아민으로부터 합성하고, 백색 고체로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00236
실시예 96
2-{1-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일}-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 4- 플루오로 - 벤질아미드의 합성
Figure 112009017238127-PCT00237
실시예 93에 기술된 대로, 4-메틸-2-[5-메틸-2H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드 및 1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-요오도-5-메틸-1H-피라졸로부터 합성하고, 백색 고체 (0.035 g, 수율 14%)로 분리하였다.
Figure 112009017238127-PCT00238
일반적인 LCMS 방법
용매 B: 5 mM 암모늄 포르메이트 중 1% 아세토니트릴
용매 D: 아세토니트릴
플로우 (mL/분): 4.0
정지 시간 (분): 2.2
최소 압력 (bar): 0.0
최대 압력 (bar) 400
오븐 좌측 온도 (℃) 50.0
오븐 우측 온도 (℃) 50.0
HP1100 LC 펌프 구배 타임테이블
Figure 112009017238127-PCT00239
실시예 97
마우스 간 미소체를 이용한 시험 화합물의 스테아로일- CoA 데새투라제 억제 활성 측정
SCD 억제제로서의 본 발명의 화합물의 확인은 전체가 본 출원에 참조로 포함된 문헌 [Shanklin J. 및 Summerville C., Proc . Natl . Acad . Sci . USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514]에 기술된 SCD 미소체 분석 절차를 이용하여 쉽게 달성되었다.
마우스 간 미소체의 준비:
고-탄수화물, 저 지방식의 수컷 ICR 이종교배 마우스는 가벼운 할로탄 (광유 중 15%) 마취 하에서 고 효소 활성 시기 동안 방혈하여 죽였다. 간을 즉시 차가운 0.9% NaCl 용액으로 세척하고, 무게를 달고 가위로 얇게 잘랐다. 모든 절차는 별 도로 명시되지 않는 한 4 ℃에서 진행하였다. 간은 0.25 M 수크로즈, 62 mM 칼륨 포스페이트 완충제 (pH 7.0), 0.15 M KCl, 15 mM N-아세틸시스테인, 5 mM MgCl2 및 0.1 mM EDTA 를 포함한 용액 (1/3 w/v)에서, 포터-엘비헴 (Potter-Elvehjem) 조직 균질기를 4회 이용하여, 균질하게 만들었다. 균질화액을 10,400 x g에서 20분간 원심분리기로 분리하여 미토콘드리아와 세포잔해를 제거하였다. 상청액을 3중 무명천으로 여과하고, 105,000 x g에서 60분간 원심분리기로 분리하였다. 미소체 펠렛을 동일하게 균질화된 용액에 소형의 유리/테플론 균질기로 부드럽게 재현탁시키고 -70℃에서 보관하였다. 미토콘드리아가 오염되지 않은 것을 효소적으로 평가하였다. 소 혈청 알부민을 표준 물질로 이용하여 단백질 농도를 측정하였다.
마우스 간 소포체와 시험 화합물의 배양:
데새투라제 활성을 [9,10-3H]스테아로일-CoA에서 3H2O이 방출되는 것으로 측정하였다. 분석 조건별 반응물은 다음과 같다: 1.5 mM 스테아로일-CoA 2 μL, 1 mCi/mL 3H 스테아로일 CoA 0.25 μL, 20 mM NADH 10 μL, 0.1 M PK 완충액 (K2HPO4/NaH2PO4, pH 7.2) 36.75 μL. 시험 화합물 또는 대조용액을 1 μL 부피로 첨가하였다. 미소체 (1.25 mg/mL) 50 μL를 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트를 혼합하고, 히팅블럭 (25 ℃)에서 15분간 배양한 후, 60% PCA 10 μL를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 100 μL의 분량을 숯으로 미리 처리해둔 여과 플레이트로 이동시킨 후, 4000 rpm에서 1분간 원심분리기로 분리하였다. SCD1 불포화 반응으 로부터 방출되는 3H2O를 포함한 플로우를 신틸레이션 액체에 첨가하고, 패커트 탑카운트 (Packard TopCount)로 방사능을 측정하였다. 측정 데이타를 분석하여 실험 화합물과 표준 화합물에 대한 IC50을 확인하였다. 본 발명의 대표 화합물은 이 분석에서 SCD 억제제로서의 활성을 보여주었다. 활성을 실험 화합물의 목적한 농도에서 남아있는 SCD 효소 활성의 비율 (%) 또는 IC50 농도로 정의하였다. 예시 화합물의 스테아로일-CoA 데새투라제에 대한 IC50 (친화도)은 약 20 μM 내지 0.0001 μM 또는 약 5 μM 내지 0.0001 μM 또는 약 1 μM 내지 0.0001 μM의 구간이다.
실시예 활성 데이타
Figure 112009017238127-PCT00240
당업자는 시험 화합물에 의한 미소체 내 또는 세포 내 스테아로일-CoA 데새투라제 활성의 억제를 측정하는 데 있어 유용한 본 분석의 다양한 변형에 대해 잘 알고 있다.
본 명세서에서 언급한 및/또는 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허출원공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허출원 및 비특허 공개의 전문을 본원의 참조로 포함하였다.
상기 내용으로부터, 비록 설명하기 위해서 본 발명의 특정 실시양태를 상기 기재하였지만, 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않고 다양한 변형을 할 수 있다는 사실을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 부가된 청구항에 의해서를 제외하고는 한정되지 않는다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 제약 조성물 또는 전구약물:
    <화학식 I>
    Figure 112009017238127-PCT00241
    식 중,
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 NH, O, S 또는 N-CH3이고;
    Q는
    Figure 112009017238127-PCT00242
    이고;
    여기에서, Q가
    Figure 112009017238127-PCT00243
    인 경우,
    W는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(R6)-, -OS(O)tN(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
    V는 -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -OC(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -O-, -N(R5)-, -S-, -S(O)t-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)2N(R5)-, -OS(O)2N(R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CR5C(O)N(R5)-, -(CR5 2)nC(O)-, -(CR5 2)nO-, -(CR5 2)nN(R6)-, -(CR5 2)nN(R5)C(O)-, -(CR5 2)nN(R5)C(O)O-, -(CR5 2)nN(R5)S(O)t-, -N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)((R5a)N=)C-, -C(=N(R5a))N(R5)-, -(CR5)nCR5=CR5-, 알키닐렌, 알케닐렌, 알키닐, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
    t는 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    n은 1 내지 6이고;
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리를 가진 다중고리 구조이고, 여기에서 고리들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리를 가진 다중고리 구조이고, 여기에서 고리들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;
    R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노 및 -N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 알킬, 할로, -N(R6)2, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, -N(R2)2, 시클로알킬알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5a 및 R6a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Q가
    Figure 112009017238127-PCT00244
    인 경우,
    W는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(R6)-, -OS(O)tN(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
    V는 -C(O)N(R5)-, -S(O)t-, -S(O)2N(R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R5)-, -CR5 2C(O)N(R5)-, -(CR5 2)nC(O)-, -(CR5 2)nO-, -(CR5 2)nN(R6)-, -(CR5 2)nN(R5)C(O)-, -(CR5 2)nN(R5)C(O)O-, -(CR5 2)nN(R5)S(O)t-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
    t는 1 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    n은 1 내지 6이고;
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리를 가진 다중고리 구조이고, 여기에서 고리들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리를 가진 다중고리 구조이고, 여기에서 고리들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;
    R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노 및 -N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, -N(R2)2, 시클로알킬알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5a 및 R6a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Q가
    Figure 112009017238127-PCT00245
    이고;
    V는 아릴, -N(R5)-, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
    W는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)O- 또는 직접결합으로부터 선택되고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 S이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되 고;
    R2는 수소, 알킬, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 수소 또는 알킬이고;
    R6는 수소 또는 알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Q는
    Figure 112009017238127-PCT00246
    이고;
    V는 아릴, -N(R5)-, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
    W는 -N(R6)C(O)- 또는 -C(O)O-로부터 선택되고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 S이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 수소 또는 알킬이고;
    R6는 수소 또는 알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Q는
    Figure 112009017238127-PCT00247
    이고;
    V는 알킬렌 또는 직접결합이고;
    W는 -N(R6)C(O)-이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 S이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 알킬, 아릴, 아랄킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 알킬이고;
    R6는 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Q는
    Figure 112009017238127-PCT00248
    이고;
    V는 -(CR5 2)nO-, 아릴, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
    W는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)O- 또는 직접결합으로부터 선택되고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 S이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 수소 또는 알킬이고;
    R5는 수소 또는 알킬이고;
    R6는 수소 또는 알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    Q는
    Figure 112009017238127-PCT00249
    이고;
    V는 -(CR5 2)nO-, 아릴, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
    W는 -N(R6)C(O)- 또는 -C(O)O-로부터 선택되고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 S이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    R1은 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 수소 또는 알킬이고;
    R5는 수소 또는 알킬이고;
    R6는 수소 또는 알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    Q는
    Figure 112009017238127-PCT00250
    이고;
    V는 -(CR5 2)nO- 또는 직접결합이고;
    W는 -N(R6)C(O)-이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 S이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 알킬, 아릴, 아랄킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 알킬이고;
    R6는 수소인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    4-메틸-2-[6-((E)-스티릴)-피라진-2-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-(6-클로로-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    4-메틸-2-(6-페네틸-피라진-2-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-{6-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    4-메틸-2-{6-[(E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-피라진-2-일}-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-(6-벤질-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    4-메틸-2-[6-(3-페닐-프로필)-피라진-2-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-(5-브로모-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    4-메틸-2-[5-(3-페닐-프로필)-피라진-2-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-{5-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-{6-[(4-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    2-(6-디메틸아미노-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    4-메틸-2-[6-(3-페네틸-피롤리딘-1-일)-피라진-2-일]-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    4-메틸-2-{6-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-피라진-2-일}-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    2-{6-[(4-메톡시-벤질)-메틸-아미노]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    2-{6-[(3-메톡시-벤질)-메틸-아미노]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    4-메틸-2-{6-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-피라진-2-일}-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-(6-{[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-메틸-아미노}-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-(6-{[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-메틸-아미노}-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드;
    4-메틸-2-[6-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-피라진-2-일]-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    4-메틸-2-[6-(메틸-피리딘-4-일메틸-아미노)-피라진-2-일]-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    4-메틸-2-{6-[메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아미노]-피라진-2-일}-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    2-{6-[(4-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-{6-[(4-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드;
    2-{6-[(4-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 시클로프로필메틸아미드;
    2-(6-벤질옥시-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    2-{6-[(4-디플루오로메톡시-벤질)-메틸-아미노]-피라진-2-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    2-(6-{[2-(4-메톡시-페녹시)-에틸]-메틸-아미노}-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    4-메틸-2-(2H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    4-메틸-2-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    4-메틸-2-(1-페네틸-1H-피라졸-3-일)-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-[1-((R)-2-히드록시-2-페닐-에틸)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-{1-[(R)-2-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    2-{1-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-{1-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    4-메틸-2-[1-(3-페닐-프로필)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-[1-((S)-2-히드록시-2-페닐-에틸)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-{1-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    4-메틸-2-[1-(2-페녹시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    4-메틸-2-[1-(3-메틸-부틸)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    4-메틸-2-[1-((R)-2-페닐-프로필)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    4-메틸-2-[1-(2-페녹시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    4-메틸-2-[1-(2-페녹시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    4-메틸-2-[1-((S)-2-페닐-프로필)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-{1-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    2-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    2-[1-(2-시클로프로필-에틸)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    4-메틸-2-[1-(2-메틸-2-페닐-프로필)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    2-{1-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)아미드;
    2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    4-메틸-2-[1-(2-페닐-프로필)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    4-메틸-2-[1-((R)-2-페닐-프로필)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    4-메틸-2-[1-((S)-2-페닐-프로필)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    4-메틸-2-[1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    4-메틸-2-[1-(2-메틸-2-페닐-프로필)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    4-메틸-2-[1-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    4-메틸-2-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    4-메틸-2-{1-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    4-메틸-2-[1-(2-페닐아미노-에틸)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)아미노-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    4-메틸-2-{1-[2-(메틸-페닐아미노)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    2-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-[1-(4-tert-부틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-[1-(4-클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-[1-(4-클로로-2-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-[1-(4-에틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-[1-(4-메탄술포닐-벤질)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    4-메틸-2-[1-(4-피라졸-1-일-벤질)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-[1-(3-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    4-메틸-2-[1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    4-메틸-2-[1-(4-피롤-1-일-벤질)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-[1-(3-클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-[1-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-{1-[2-(4-플루오로-벤조일아미노)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-{1-[2-(4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    2-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드;
    메탄술폰산 2-(3-{4-메틸-5-[(피리딘-3-일메틸)-카르바모일]-티아졸-2-일}-피라졸-1-일) 에틸 에스테르;
    4-{3-[4-메틸-5-(2-피리딘-3-일-아세틸)-2,5-디히드로-티아졸-2-일]-피라졸-1-일메틸}-벤조산 에틸 에스테르;
    4-메틸-2-[1-(2-페닐-프로필)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    4-메틸-2-[5-메틸-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-티아졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드; 및
    2-[1-(2-시클로헥실-에틸)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 벤질아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및
    제약상 허용되는 부형제 또는 담체
    를 포함하는 제약 조성물.
  10. 인간 스테아로일-CoA 데새투라제 (hSCD)의 공급원을, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 제약 조성물 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, hSCD 활성의 억제 방법:
    <화학식 I>
    Figure 112009017238127-PCT00251
    식 중,
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 NH, O, S 또는 N-CH3이고;
    Q는
    Figure 112009017238127-PCT00252
    이고;
    여기서, Q가
    Figure 112009017238127-PCT00253
    인 경우,
    W는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(R6)-, -OS(O)tN(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
    V는 -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -OC(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -O-, -N(R5) -, -S-, -S(O)t-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)2N(R5)-, -OS(O)2N(R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CR5C(O)N(R5)-, -(CR5 2)nC(O)-, -(CR5 2)nO-, -(CR5 2)nN(R6)-, -(CR5 2)nN(R5)C(O)-, -(CR5 2)nN(R5)C(O)O-, -(CR5 2)nN(R5)S(O)t-, -N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)((R5a)N=)C-, -C(=N(R5a))N(R5)-, -(CR5)nCR5=CR5-, 알키닐렌, 알케닐렌, 알키닐, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
    t는 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    n은 1 내지 6이고;
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리를 가진 다중고리 구조이고, 여기에서 고리들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리를 가진 다중고리 구조이고, 여기에서 고리 들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;
    R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노 및 -N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 알킬, 할로, -N(R6)2, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, -N(R2)2, 시클로알킬알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5a 및 R6a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Q가
    Figure 112009017238127-PCT00254
    인 경우,
    W는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(R6)-, -OS(O)tN(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌, 알킬렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
    V는 -C(O)N(R5)-, -S(O)t-, -S(O)2N(R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R5)-, -CR5 2C(O)N(R5)-, -(CR5 2)nC(O)-, -(CR5 2)nO-, -(CR5 2)nN(R6)-, -(CR5 2)nN(R5)C(O)-, -(CR5 2)nN(R5)C(O)O-, -(CR5 2)nN(R5)S(O)t-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알키닐렌, 알케닐렌 또는 직접결합으로부터 선택되고;
    t는 1 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    n은 1 내지 6이고;
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리를 가진 다중고리 구조이고, 여기에서 고리들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리를 가진 다중고리 구조이고, 여기에서 고리들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;
    R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 -N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, -N(R2)2, 시클로알킬알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 수소, 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5a 및 R6a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  11. 치료적 유효량의 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 스테아로일-CoA 데새 투라제 (SCD)에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 질환 또는 상태가 대사 증후군, 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코즈 내성 감소, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨 합병증, 체중 장애, 체중 손실, 체질량지수 또는 렙틴 관련 질환인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 대사 증후군이 이상지혈증, 비만증, 인슐린 내성, 고혈압, 마이크로알부민혈증, 요산과다혈증 및 응고항진인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 체중 장애가 비만증, 과체중, 악액질 및 식욕감퇴인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 질환 또는 상태가 피부 장애인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 피부 장애가 습진, 여드름, 건선 또는 켈로이드 반흔 형성 또는 방지인 방법.
  17. 치료적 유효량의 제1항의 화합물을, 치료적 유효량의 인슐린, 인슐린 유도체 또는 모방체; 인슐린 분비촉진제; 인슐린분비성 술포닐우레아 수용체 리간드; PPAR 리간드; 인슐린 감작제; 비구아니드; 알파-글루코시다제 억제제; GLP-1, GLP-1 유사체 또는 모방체; DPPIV 억제제; HMG-CoA 환원효소 억제제; 스쿠알렌 합성효소 억제제; FXR 또는 LXR 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산; 또는 아스피린과 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  18. 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제에 의해 매개되는 대상체의 장애 또는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  19. 제1항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
  20. 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제에 의해 매개되는 대상체의 장애 또는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  21. 제9항 또는 제17항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 제약 조성물.
  22. 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제에 의해 매개되는 대상체의 장애 또는 질환의 치료용 약제 제조를 위한, 제9항 또는 제17항에 따른 제약 조성물의 용도.
KR1020097005864A 2006-08-24 2007-08-22 ２-(피라진-２-일)-티아졸 및 ２-(１Ｈ-피라졸-３-일)-티아졸 유도체, 및 대사, 심혈관 및 기타 장애의 치료를 위한 스테아로일-ＣｏＡ 데새투라제(ＳＣＤ) 억제제로서의 관련 화합물 KR20090040478A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82342506P 2006-08-24 2006-08-24
US60/823,425 2006-08-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090040478A true KR20090040478A (ko) 2009-04-24

Family

ID=38951374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097005864A KR20090040478A (ko) 2006-08-24 2007-08-22 ２-(피라진-２-일)-티아졸 및 ２-(１Ｈ-피라졸-３-일)-티아졸 유도체, 및 대사, 심혈관 및 기타 장애의 치료를 위한 스테아로일-ＣｏＡ 데새투라제(ＳＣＤ) 억제제로서의 관련 화합물

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8314138B2 (ko)
EP (1) EP2086970B1 (ko)
JP (1) JP2010501567A (ko)
KR (1) KR20090040478A (ko)
CN (1) CN101506203B (ko)
AU (1) AU2007288245A1 (ko)
BR (1) BRPI0719122A2 (ko)
CA (1) CA2661017A1 (ko)
MX (1) MX2009002019A (ko)
RU (1) RU2009110254A (ko)
WO (1) WO2008024390A2 (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2054408B1 (en) 2006-08-15 2016-07-13 Novartis AG Heterocyclic compounds suitable for the treatment of diseases related to elevated lipid level
AU2007336238A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Novartis Ag 2-substituted 5-membered heterocycles as SCD inhibitors
US20100120784A1 (en) * 2007-04-20 2010-05-13 Lachance Nicolas Novel heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2009073973A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Merck Frosst Canada Ltd. Novel heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JP5507474B2 (ja) * 2008-02-20 2014-05-28 ノバルティス アーゲー ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのヘテロ環式阻害剤
GB0810913D0 (en) * 2008-06-13 2008-07-23 Smithkline Beecham Corp Comppounds
US20110184027A1 (en) * 2008-09-25 2011-07-28 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Tissue selective stearoyl-coa desaturase 1 inhibitors and cell based screening assay for their identification
DE102009041242A1 (de) 2009-09-11 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057343A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057364A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009041241A1 (de) 2009-09-11 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057344A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
FR2938538B1 (fr) * 2008-11-17 2011-08-05 Univ Nice Sophia Antipolis Procede de preparation d'acides et d'esters boroniques en presence de magnesium metallique
ES2545864T3 (es) 2009-02-17 2015-09-16 Merck Canada Inc. Nuevos compuestos espiránicos útiles como inhibidores de la estearoil-coenzima A delta-9 desaturasa
US8383643B2 (en) 2009-07-28 2013-02-26 Merck Canada Inc. Spiro compounds useful as inhibitors of stearoyl-coenzyme A delta-9 desaturase
WO2011039358A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Novartis Ag Pyrazole derivatives which modulate stearoyl-coa desaturase
BR112012033341B1 (pt) 2010-06-30 2022-08-23 Cyclerion Therapeutics, Inc Estimulantes de sgc
US9061030B2 (en) 2010-11-09 2015-06-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC stimulators
EP2766000A2 (en) 2011-10-15 2014-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Scd1 antagonists for treating cancer
EP2797915B1 (en) 2011-12-27 2016-07-13 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-3-(oxazole/thiazole)-5-(pyrimidin-2-yl)-1(H)-pyrazole derivatives as stimulators of the soluble guanylate cyclase (sGC) for the treatment of e.g. hypertension or heart failure
WO2013134546A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
BR112014029365A2 (pt) 2012-05-22 2017-06-27 Hoffmann La Roche inibidores seletivos de células indiferenciadas
CN103694195B (zh) * 2013-09-18 2016-04-06 华东师范大学 芳香杂环类小分子有机化合物及衍生物、制备方法及医药用途
WO2016101118A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidoethyl azole orexin receptor antagonists
WO2018081167A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Yumanity Therapeutics Compounds and uses thereof
EA201991650A1 (ru) 2017-01-06 2020-01-20 Юманити Терапьютикс, Инк. Способы лечения неврологических расстройств
EP3700934A4 (en) 2017-10-24 2021-10-27 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES OF THESE COMPOUNDS
KR102661053B1 (ko) 2018-04-26 2024-04-26 화이자 인코포레이티드 사이클린 의존성 키나제 억제제로서 2-아미노-피리딘 또는 2-아미노-피리미딘 유도체

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4659726A (en) 1984-04-19 1987-04-21 Kanebo, Ltd. Novel 4,5-Bis (4-methoxyphenyl)-2-(pyrrol-2-yl) thiazoles and pharmaceutical composition containing the same
IL96891A0 (en) 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0471201A1 (de) 1990-07-21 1992-02-19 Hoechst Aktiengesellschaft Neue Oxazolidinon-Derivate und ihre Verwendung als Dotierstoffe in Flüssigkristallmischungen
JPH04247076A (ja) 1991-02-01 1992-09-03 Canon Inc 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、およびその使用方法、それを使用した液晶素子、表示装置
EP0520292A1 (de) 1991-06-19 1992-12-30 Hoechst Aktiengesellschaft Chirale Azetidinon-Derivate und ihre Verwendung als Dotierstoffe in Flüssigkristallmischungen
IT1254199B (it) 1992-02-06 1995-09-14 Ministero Dell Uni E Della Tiazolilpirroli ad attivita' fungicida
US5254576A (en) 1992-04-03 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyl-heterocyclic-oxazole as platelet aggregation inhibitors
DE4302051A1 (de) 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP3377826B2 (ja) 1993-05-06 2003-02-17 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト 液晶組成物に使用するための新規化合物
FR2707295A1 (fr) * 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
AU7453498A (en) 1997-05-30 1998-12-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
AU743489B2 (en) 1998-03-19 2002-01-24 Pharmacia & Upjohn Company 1,3,4-thiadiazoles useful for the treatment of CMV infections
WO2000006085A2 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
AU1455500A (en) 1998-10-29 2000-05-22 Trega Biosciences, Inc. Oxadiazole, thiadiazole and triazole derivatives and combinatorial libraries thereof
AU2039800A (en) 1998-12-04 2000-06-26 Ontogen Corporation 5-membered heterocycles for the treatment of human diseases involving modulatorsof selectins
CA2367431C (en) * 1999-03-15 2008-06-10 Abbott Laboratories 6-o-substituted macrolides having antibacterial activity
US6054435A (en) 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
WO2001060458A2 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU2001243158A1 (en) 2000-02-18 2001-08-27 Merck And Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU2001247228B2 (en) 2000-02-24 2007-01-18 Wisconsin Alumni Research Foundation Stearoyl-CoA desaturase to identify triglyceride reducing therapeutic agents
EP1184442A1 (en) 2000-08-30 2002-03-06 Clariant International Ltd. Liquid crystal mixture
EP1322767B1 (en) 2000-09-26 2008-07-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions employing a stearoyl-coa desaturase-hscd5
KR20030031198A (ko) 2000-09-29 2003-04-18 글락소 그룹 리미티드 염증 질환 치료용 모르폴린-아세트아미드 유도체
JP2002114784A (ja) 2000-10-06 2002-04-16 Nissan Chem Ind Ltd イソキサゾール誘導体および有害生物防除剤
HUP0302526A2 (hu) 2000-12-21 2003-11-28 Glaxo Group Limited Makrolid vegyületek, eljárás az előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
HUP0402338A3 (en) 2001-10-01 2008-10-28 Bristol Myers Squibb Co Spiro-hydantoin compounds, their use as anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions containing them and intermediates for preparing them
US6824707B2 (en) 2001-10-23 2004-11-30 Clariant International Ltd. Active matrix liquid crystal device and smectic liquid crystal mixture
GB0208579D0 (en) 2002-04-13 2002-05-22 British Biotech Pharm Antibacterial agents
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
KR20050055747A (ko) 2002-10-04 2005-06-13 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 염증 질환 치료용의 ｐｇｄ2 수용체 길항제
JP2006515334A (ja) * 2003-01-16 2006-05-25 エスビー ファームコ プエルト リコ インコーポレーテッド ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリール置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7674791B2 (en) 2003-04-09 2010-03-09 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
EP1615667A2 (en) 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S Combinations of an 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist
WO2004089896A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
CN100441185C (zh) 2003-04-30 2008-12-10 麦克弗罗斯特加拿大有限公司 8-(3-联芳基)苯基喹啉磷酸二酯酶-4抑制剂
GB0320244D0 (en) 2003-05-06 2003-10-01 Aventis Pharma Inc Pyrazoles as inhibitors of tumour necrosis factor
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
ATE556056T1 (de) 2003-07-29 2012-05-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridylderivate und deren verwendung als therapeutische mittel
EP1651606B1 (en) 2003-07-30 2012-10-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0412343A (pt) 2003-07-30 2006-09-05 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piridazina e seu uso como agentes terapêuticos
ES2375134T3 (es) 2003-07-30 2012-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos.
CN101693697A (zh) 2003-07-30 2010-04-14 泽农医药公司 哌嗪衍生物和它们作为治疗剂的用途
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
CN1618796A (zh) 2003-11-21 2005-05-25 吉林省药物研究所 4，5－二取代－2－（1－取代－1h－吡咯－2－基）－噻唑衍生物
DE602004031258D1 (de) 2003-12-24 2011-03-10 Biota Scient Management Polycyclische mittel zur behandlung von infektione
GB0402496D0 (en) 2004-02-04 2004-03-10 Argenta Discovery Ltd Novel compounds
RU2367661C2 (ru) 2004-03-05 2009-09-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные тиазола
GB0406279D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
GB0406280D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2005090319A1 (en) 2004-03-19 2005-09-29 Arrow Therapeutics Limited Process for preparing benzodiazepines
KR20070002085A (ko) 2004-04-07 2007-01-04 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 염증 질병을 치료하기 위한 ｐｇｄ２ 수용체 길항제
US8134010B2 (en) 2004-05-05 2012-03-13 Renopharm Ltd. Thiazole-based nitric oxide donors having aryl substituent(s) and uses thereof
WO2005105765A1 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Renopharm Ltd. Nitric oxide donors and uses thereof
CN101031293A (zh) 2004-05-06 2007-09-05 普莱希科公司 Pde4b抑制剂及其应用
US20050256118A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
KR100984459B1 (ko) 2004-07-02 2010-09-29 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 억제제
ATE537830T1 (de) 2004-07-06 2012-01-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Nicotinamid derivate und ihre verwendung als therapeutika
CA2575466A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Genentech, Inc. Thiazole based inhibitors of atp-utilizing enzymes
JP2008510734A (ja) 2004-08-18 2008-04-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2006034312A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-coa-desaturase (scd)
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
JP5094398B2 (ja) 2004-09-20 2012-12-12 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
EP2316457A1 (en) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
RU2007122351A (ru) 2004-11-15 2008-12-20 Тайсо Фармасьютикал Ко. Иминовое соединение
CN1834095B (zh) 2005-03-18 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途
EP1879575A2 (en) 2005-05-09 2008-01-23 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Thiazole compounds and methods of use
SG10201809390QA (en) * 2005-05-10 2018-11-29 Incyte Holdings Corp Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
WO2007050124A1 (en) 2005-05-19 2007-05-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Fused piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
WO2006125180A1 (en) 2005-05-19 2006-11-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazine derivatives and their uses as therapeutic agents
WO2006125179A1 (en) 2005-05-19 2006-11-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic compounds and their uses as therapeutic agents
WO2007046867A2 (en) 2005-05-19 2007-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
WO2006125194A2 (en) 2005-05-19 2006-11-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazine derivatives and their uses as therapeutic agents
WO2007046868A2 (en) 2005-05-19 2007-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Thiazolidine derivatives and their uses as therapeutic agents
WO2007044085A2 (en) 2005-05-19 2007-04-19 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and their uses as therapeutic agents
WO2006125178A2 (en) 2005-05-19 2006-11-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic pyridazine compounds and their uses as therapeutic agents
WO2006125181A2 (en) 2005-05-19 2006-11-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperidine derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase modulators
AU2006255465A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Merck Frosst Canada Ltd Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
EP1894930A4 (en) 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
CA2615045A1 (en) 2005-07-20 2007-01-25 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
CA2617817C (en) 2005-08-02 2014-05-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives for treating or preventing sleep disorders
JP2007126454A (ja) * 2005-10-06 2007-05-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd アニリド誘導体
WO2007056846A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
CA2632021A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Astrazeneca Ab Gaba-b receptor modulators
WO2007087429A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Phenyl and pyridyl compounds for inflammation and immune-related uses
SG176477A1 (en) * 2006-08-07 2011-12-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Indole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008024390A3 (en) 2008-04-17
MX2009002019A (es) 2009-03-09
US20100239520A1 (en) 2010-09-23
AU2007288245A1 (en) 2008-02-28
CN101506203B (zh) 2013-10-16
BRPI0719122A2 (pt) 2013-12-10
RU2009110254A (ru) 2010-09-27
JP2010501567A (ja) 2010-01-21
EP2086970B1 (en) 2014-02-26
CN101506203A (zh) 2009-08-12
CA2661017A1 (en) 2008-02-28
WO2008024390A2 (en) 2008-02-28
EP2086970A2 (en) 2009-08-12
US8314138B2 (en) 2012-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090040478A (ko) ２-(피라진-２-일)-티아졸 및 ２-(１Ｈ-피라졸-３-일)-티아졸 유도체, 및 대사, 심혈관 및 기타 장애의 치료를 위한 스테아로일-ＣｏＡ 데새투라제(ＳＣＤ) 억제제로서의 관련 화합물
JP5351025B2 (ja) ヘテロ環式有機化合物
JP5529124B2 (ja) 有機化合物
KR101124070B1 (ko) 유기 화합물
US8258160B2 (en) SCD1 inhibitors triazole and tetrazole compounds
KR101584826B1 (ko) 스테아로일-ＣｏＡ 데새투라제의 헤테로시클릭 억제제
US20120010135A1 (en) Spiro derivatives for the modulation of stearoyl-coa desaturase
KR20120080226A (ko) 스테아로일-ｃｏａ 탈포화화효소를 조절하는 피라졸 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid