CN1618796A - 4，5－二取代－2－（1－取代－1h－吡咯－2－基）－噻唑衍生物 - Google Patents

4，5－二取代－2－（1－取代－1h－吡咯－2－基）－噻唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1618796A
CN1618796A CN 200310110084 CN200310110084A CN1618796A CN 1618796 A CN1618796 A CN 1618796A CN 200310110084 CN200310110084 CN 200310110084 CN 200310110084 A CN200310110084 A CN 200310110084A CN 1618796 A CN1618796 A CN 1618796A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
pyrroles
methoxy
pyrrole
och
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 200310110084
Other languages
English (en)
Inventor
朴日阳
刘景昌
王桂芝
张峻辉
王焕群
王会弟
齐勇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JILIN PROVINCIAL INSTITUTE OF MEDICINE
Original Assignee
JILIN PROVINCIAL INSTITUTE OF MEDICINE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JILIN PROVINCIAL INSTITUTE OF MEDICINE filed Critical JILIN PROVINCIAL INSTITUTE OF MEDICINE
Priority to CN 200310110084 priority Critical patent/CN1618796A/zh
Publication of CN1618796A publication Critical patent/CN1618796A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(I)表示的噻唑衍生物，其中，R1为－SCH3，－SO2CH3，－OCH3；R2为－H或－F，－OCH3；R3为－H，环戊烷，环己烷，对甲氧基苯；R4为C1－C5烷基，－CH2COOR5，R5为H，C1－C5烷基。及在治疗炎症及由血小板导致的疾病如脑血栓、心肌梗塞、动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎等疾病中的应用。

Description

4，5-二取代-2-(1-取代-1H-吡咯-2-基)-噻唑衍生物
技术领域：
本发明涉及一种新的噻唑衍生物。
背景技术：
美国专利US4659726(1987)公开了4，5-双(4-甲氧基苯基)-2-(吡咯-2-基)噻唑衍生物的制备方法和抗血小板聚集活性。该类化合物主要用于治疗脑血栓、动脉粥样硬化等心脑血管系统疾病。该专利中涉及的化合物中噻唑4，5-位取代基为对称的4-甲氧基苯基，未提及其他基团。
技术内容：
本发明提供了下述式(I)表示的噻唑衍生物：
Figure A20031011008400031
其中，R1为-SCH3，-SO2CH3，-OCH3；R2为-H或-F，-OCH3；R3为-H，环戊烷，环己烷，对甲氧基苯；R4为C1-C5烷基，-CH2COOR5，RX5为H，C1-C5烷基。
2-(吡咯-2-基)-4，5-二取代噻唑衍生物的制备可按下列反应式所示方法制备。
Figure A20031011008400041
其中，R2，R3，R4与上述定义相同。R为CH3，Y为Br，Cl，I等。烷基化反应的碱催化剂可能是金属钠、钾、或低级脂肪醇钠、叔丁醇钾等。反应溶剂可能是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷等。如果烷基化采用相转移催化反应，相转移催化剂可能为四丁基溴化铵、三乙胺基苄基氯化铵、聚乙二醇等，反应溶剂可能为苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等。反应所用的碱催化剂为50~60％氢氧化钠、氢氧化钾或固体氢氧化钠、氢氧化钾。反应温度控制在0℃至回流，反应进行5分钟至24小时。氧化反应所用的氧化剂可能为单过硫酸氢钾(Oxone)、间氯过氧苯甲酸等。氧化反应所用的溶剂可能是二甲基甲酰胺、甲醇、或二氯甲烷-甲醇混合液等。反应时间为5分钟至24小时，反应温度可是为0℃至100℃。
反应所用的原料化合物II是通过以下合成方法制备的。
环合反应的溶剂可能是无水乙腈、无水乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺等。反应温度可能是0℃至回流，反应时间可能是10分钟至24小时。
本发明所列化合物具有很强的抗血小板聚集活性和较强的抗炎活性，可用于治疗由血小板聚集引起的心脑血管疾病。这些化合物用于治疗以上疾病时一般为口服方式用药。用于口服时，制成的制剂可能是片剂、粉剂、颗粒剂、硬脐胶囊、软胶囊、口服液等。制剂所用的辅料有乳糖、淀粉、结晶纤维素、滑面粉、硬脂酸镁等。制剂用常规方法制备。
含化合物(I)的治疗剂量随病种、年龄、体重而变化，但一般为每天1-100mg，口服一次或二次或三次。
具体实施方式：
实施例1：
{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯
a)5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲硫基苯基)-2-(1H-吡咯-2-基)-噻唑氢溴酸盐
61.0g(0.174mole)α-溴代-1-甲硫苯基-2-甲氧基苯乙酮，22.0g(0.174)吡咯-2-硫酰胺，1000ml无水乙腈依次加入反应瓶中，回流反应1.5小时，在减压下蒸出部分溶剂，放置冰箱过夜。析出黄色结晶，过滤得64.7g。收率：78.0％，mp 165.7-166.7℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.48(3H，s，CH3S-)，3.82(3H，s，CH3O-)，6.27(1H，s，H-pyrrole)，6.67(1H，s，H-pyrrole)，6.88(1H，s，H-pyrrole)，7.17(2H，d，H-Ar)，7.28(2H，d，H-Ar)，7.47(2H，d，H-Ar)，9.44(1H，s，HN＜)
b){2-[4-(4-甲硫基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯
400ml二氯甲烷，51.5g(0.112mole)5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲硫基苯基)-2-(1H-吡咯-2-基)-噻唑氢溴酸盐，3.8g(0.0112mole)四丁基溴化铵，依次加到反应瓶中，在水浴冷却下加20.0g氢氧化钾，强搅拌下升温至30-33℃，滴加8.31g(0.112mole)α-溴代乙酸乙酯，在此温度下反应15分钟，反应液移至分液漏斗中，分出有机层。有机层用水洗至中性，无水硫酸钠干燥。回收二氯甲烷，残留物用乙酸乙酯-乙醇重结晶得34.2g，收率：65.7％，mp108.0-109.1℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(CH3，t，CH3-)，2.48(3H，s，CH3S-)，3.83(1H，s，CH3O-)，4.15(2H，s，CH2-)，5.23(2H，s，CH2-)，6.24(1H，s，H-pyrrole)，6.76(2H，d，H-pyrrole)，6.86-7.45(8H，d，d，d，d，H-Ar)
c){2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯
30.0g(64.7mmole){2-[4-(4-甲硫基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯，200ml二甲基甲酰胺，40.0g(65.0mmole)单过硫酸氢钾(Oxone)，在室温下搅拌1.5小时，薄层检测无原料。在减压下回收溶剂。用50ml三氯甲烷提取，碳酸钠水溶液洗，水洗至中性，无水硫酸镁干燥蒸出溶剂，用乙酸乙酯-无水乙醇重结晶得18.5g，收率：57.7％。mp 151.0-151.9℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，t，CH3-)，3.06(3H，s，CH3SO2-)，3.85(3H，s，CH3O-)，4.15(2H，q，CH2-)，5.24(2H，s，-CH2-)，6.26-6.79(3H，s，s，s，H-pyrrole)，689-7.83(8H，d，d，d，d，H-Ar)
实施例2、
5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲烷磺酰基苯基)-2-(2-乙基-1H-吡咯-2-基)-噻唑
a)5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲硫基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-噻唑
7.52g(0.02mole)5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲硫基苯基)-2-(1H-吡咯-2-基)-噻唑(由实施例1a制得)，2.18g(0.02mole)溴乙烷，1.3g(0.002mole)四丁基溴化铵，7.0g(0.12mole)氢氧化钾，50mL二甲基甲酰胺依次加到反应瓶中，在室温反应至薄层显示反应完全。将反应物过滤，滤液蒸除溶剂，用热石油醚提取二次，提取液在-10℃放置析出片状结晶。过滤析出的结晶得5.5g，收率：67.6％，mp 95.1-96.4℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(3H，t，CH3-)，2.48(3H，s，CH3S-)，3.83(3H，s，CH3O-)，4.53(2H，q，-CH2-)，6.17-6.82(3H，s，s，s，H-pyrrole)，6.86-7.52(8H，d，d，d，d，H-Ar)
b)5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲烷磺酰基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-噻唑
2.0g(4.9mmole)5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲硫基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-噻唑，200ml二甲基甲酰胺，3.0g(4.9mmole)单过硫酸氢钾(Oxone)，在室温下搅拌1.5小时，薄层检测无原料。在减压下回收溶剂。用50ml三氯甲烷提取，碳酸钠水溶液洗，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，用乙酸乙酯-无水乙醇混合溶剂重结晶。得结晶，mp177.6-178.4℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，t，CH3-)，3.07(3H，s，CH3SO2-)，3.85(3H，s，CH3-)，4.55(2H，q，-CH2-)，6.18-6.84(3H，s，s，s，H-pyrrole)，6.88-7.85(8H，d，d，d，d，H-Ar)
实施例3：
5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲烷磺酰基苯基)-2-(2-戊基-1H-吡咯-2-基)-噻唑
a)5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲硫基苯基)-2-(2-戊基-1H-吡咯-2-基)-噻唑，按实施例2a的制备方法制备。收率：36.6％，mp71.0-71.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，CH3-)，1.34(4H，m，-(CH2)2)，1.87(2H，m，-CH2-)，2.49(3H，s，CH3S-)，3.84(3H，s，CH3O-)，4.47(2H，t，-CH2-)，6.15-6.79(3H，s，s，s，H-pyrrole)，7.14-7.51(8H，dd dd，H-Ar)
b)5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲烷磺酰基苯基)-2-(2-戊基-1H-吡咯-2-基)-噻唑
按实施例2b的制备方法制备。收率：50.5％，mp96.1-97.1℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，CH3-)，1.34(4H，m，-(CH2)2)，1.87(2H，m，-CH2-)，3.07(3H，s，CH3S-)，3.85(3H，s，CH3O-)，4.47(2H，t，-CH2-)，6.17-6.82(3H，s，s，s，H-pyrrole)，6.89-7.84(8H，d，d，d，d，H-Ar)
实施例4：
{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸
a){2-[4-(4-甲硫基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸
取{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯11.0g(23.7mmole)，氢氧化钠0.95g(23.7mmole)，200mL无水乙醇，回流10min，冷却，回收部分乙醇，加400mL水，1N HCl调pH＝3，过滤析出的固体，干燥，得7.7g，收率：74.4％，mp 205.6-206.6℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.46(3H，s，CH3S-)，3.78(1H，s，CH3O-)，5.20(2H，s，CH2-)，6.15，7.03(1H，s，s，H-pyrrole)，6.71(2H，d，H-pyrrole)，6.96-7.45(8H，d，d，d，d，H-Ar)，12.90(1H，s，-COOH)
b){2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸
按实施例2b的制备方法制备。收率：55.6％，＞mp230℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.24(3H，s，CH3SO2-)，3.79(1H，s，CH3O-)，5.2(2H，s，CH2-)，6.16，7.07(1H，s，s，H-pyrrole)，6.78(2H，d，H-pyrrole)，7.00-7.45(8H，d，d，d，d，H-Ar)，12.90(1H，s，-COOH)
生物实施例1
在被认为是可用于评价环氧化酶抑制剂的药效学有用的多种动物实验模型中，证实了口服{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯具有明显的抗血小板聚集，抗血栓及抗炎等作用，在本实验中以相当于1mg/kg的剂量对禁食大鼠一次给药。为了进行比较，对一组大鼠口服同剂量的阿斯匹林，然后监测血浆中血小板的最大聚集率，其中血浆是各动物个体在给药后3小时采集的。
参照徐叔云等人(《药理实验方法学》，1121-1126)描述的方法，以ADP为诱导剂用血小板测定仪检测了血浆中血小板的最大聚集率。参照Koichi等人(Jpn.J.pharmacol.，1995，68：201-206)描述的方法，以豚鼠动静脉短路建立体外血栓模型，测定血栓形成的重量及电刺激颈动脉为体内血栓模型观察体内血栓形成时间。此外，还观察了本品对二甲苯引起的小鼠耳肿胀及对角叉菜胶引起的大鼠足肿胀的作用。结果表明，{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯口服给药对ADP引起的血浆中血小板聚集有明显的抑制作用，对两种血栓模型均有不同程度的抑制血栓形成的作用。此外，本品在小鼠和大鼠的水肿模型中均有明显的抗炎作用。这意味着本品的抗血栓及抑制ADP导致的血小板聚集是相同的，由此表明，本品的抗血小板聚集活性不仅是抑制环氧化酶的活性，而且它还易于分散在血小板中，其明显的抗血小板作用主要体现在抗血栓的活性上。以上实验结果说明，本品可作为预防和治疗血栓性疾病的药物。
制剂实施例1：
每片含有化合物{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯(实施例1)5mg的片剂是按以下配方制备的。将以下组份均匀混合，用常规方法压成每片重170mg的片剂。
成份 用量
{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯 4.0g
乳糖 160.0
结晶纤维素 158.0
羧甲基纤维素钙 100.0
羧甲基纤维素 6.0
硬脂酸镁 2.0
制剂实施例2：
每粒含有化合物{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯(实施例1)5mg的硬胶囊是按以下配方，均匀混合，装入硬胶囊。
成份 用量
{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯 4.0g
乳糖 200.0
结晶纤维素 88.0
滑石粉 6.0
硬脂酸镁 2.0
制剂实施例3
每粒含有化合物{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯(实施例1)5mg的散剂是按以下配方，均匀混合，每袋装1.0g散剂。
成份 用量
{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯 0.5g
乳糖 59.5.0
淀粉 40.0

Claims (7)

1、由下述通式(I)表示的噻唑衍生物：
其中，R1为-SCH3，-SO2CH3，-OCH3；R2为-H或-F，-OCH3；R3为-H，环戊烷，环己烷，对甲氧基苯；R4为C1-C5烷基，-CH2COOR5，R5为H，C1-C5烷基。
2、按照权利要求1的化合物，R1为-SCH3，-SO2CH3，-OCH3，其中，当R2为H，R3为对甲氧基苯时，R1不等于-OCH3。
3、按照权利要求1的化合物，R2为-H，-F，-OCH3，当R1为OCH3，R3为对甲氧基苯时，R2不等于H。
4、按照权利要求1的化合物，R3为-H，C1-C5烷基，环戊烷，环己烷，对甲氧基苯；当R2为-H，R1为OCH3时，，R3不等于对甲氧基苯。
5、按照权利要求1的化合物，R4为C1-C5烷基，-CH2COOR5，-CH2CH2X，X为I，Br，Cl，-N(C2H5)2，吗啉等。
6、按照权利要求1的化合物，R5为H，C1-C5烷基。
7、按照权利要求1的化合物在治疗炎症及由血小板导致的疾病如脑血栓、心肌梗塞、动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎等疾病中的应用。
CN 200310110084 2003-11-21 2003-11-21 4，5－二取代－2－（1－取代－1h－吡咯－2－基）－噻唑衍生物 Pending CN1618796A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200310110084 CN1618796A (zh) 2003-11-21 2003-11-21 4，5－二取代－2－（1－取代－1h－吡咯－2－基）－噻唑衍生物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200310110084 CN1618796A (zh) 2003-11-21 2003-11-21 4，5－二取代－2－（1－取代－1h－吡咯－2－基）－噻唑衍生物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1618796A true CN1618796A (zh) 2005-05-25

Family

ID=34759039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200310110084 Pending CN1618796A (zh) 2003-11-21 2003-11-21 4，5－二取代－2－（1－取代－1h－吡咯－2－基）－噻唑衍生物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1618796A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102167685A (zh) * 2011-03-22 2011-08-31 吉林省药物研究院 4-(2'-正丁基-4,5-二取代-2,4'-双咪唑-3'-甲基)苯甲酸衍生物
US8236835B2 (en) 2006-09-22 2012-08-07 Novartis Ag Heterocyclic inhibitors of stearoyl-CoA desaturase
US8258160B2 (en) 2006-12-20 2012-09-04 Novartis Ag SCD1 inhibitors triazole and tetrazole compounds
US8314138B2 (en) 2006-08-24 2012-11-20 Novartis Ag Pyrazole derivative as SCD1 inhibitors for the treatment of diabetes

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8314138B2 (en) 2006-08-24 2012-11-20 Novartis Ag Pyrazole derivative as SCD1 inhibitors for the treatment of diabetes
US8236835B2 (en) 2006-09-22 2012-08-07 Novartis Ag Heterocyclic inhibitors of stearoyl-CoA desaturase
US8258160B2 (en) 2006-12-20 2012-09-04 Novartis Ag SCD1 inhibitors triazole and tetrazole compounds
CN102167685A (zh) * 2011-03-22 2011-08-31 吉林省药物研究院 4-(2'-正丁基-4,5-二取代-2,4'-双咪唑-3'-甲基)苯甲酸衍生物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6515003B1 (en) Heterocyclic derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
EP0254322B1 (en) Benzimidazole derivatives
KR860001818B1 (ko) 2-아미노-5-하이드록시-4-메틸 피리미딘 유도체의 제조 방법
US5380738A (en) 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
JP5191497B2 (ja) Ｓ１ｐ受容体調節化合物およびその使用
WO2007092190A2 (en) Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor activity
WO2004094395A2 (en) Biaryl substituted thiazoles, oxazoles and imidazoles as sodium channel blockers
HU196795B (en) Process for producing new thiazolidindione derivatives
EP1606269A1 (en) Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
CA2483771A1 (en) Aryl-link-aryl substituted thiazolidine-dione and oxazolidine-dione as sodium channel blockers
CZ304035B6 (cs) N-fenylarylsulfonamidová sloucenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto slouceninu jako úcinnou slozku, syntetický meziprodukt pro tuto slouceninu a zpusob jeho prípravy
EP3478677B1 (en) 1h-pyrazol-1-yl-thiazoles as inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
EP0398179B1 (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
CS237348B2 (en) Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
GB2131422A (en) Intermediates for hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CN1618796A (zh) 4，5－二取代－2－（1－取代－1h－吡咯－2－基）－噻唑衍生物
SG172895A1 (en) Phenylimidazole compounds
CA2388508A1 (en) 1-substituted phenyl-1-(1h-imidazol-4-yl) alcohols, process for producing the same and use thereof
KR20080032155A (ko) 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제
US4673677A (en) Method for treatment of gastrointestinal disorders
EP1593677A2 (en) Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of diabetes
JP2001206891A (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
JP4616454B2 (ja) １−置換フェニル−１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）アルコール類、その製造法および用途
WO2001014355A1 (de) Substituierte piperazinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
NZ200393A (en) Dioxaheterocyclic compounds,methods for their preparation and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication