KR20080032155A - 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제 - Google Patents

페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제 Download PDF

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KR20080032155A
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쇼고 사쿠마
노부타카 모치두키
리에 다카하시
도시타케 히라이
도미오 야마카와
세이이치로 마스이
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닛뽕 케미파 가부시키가이샤
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Abstract

다음의 일반식 (Ⅱ), (식 중, W3 은 질소 원자 또는 CH 를 나타내고, Z1 은 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, R11 및 R12 는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 등을 나타내고, R13 및 R14 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내며, A1 은 치환기를 갖고 있어도 되는 피라졸 혹은 티오펜을 나타내고, 그리고, m 은 2 ∼ 4 의 정수를 나타낸다.) 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 PPARδ 의 활성화제로서 사용한다.

Description

페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제 {ACTIVATOR OF PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR δ}
본 발명은 페록시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR) δ 의 활성화제에 관한 것이다.
페록시좀 증식제 활성화 수용체 (peroxisome proliferator activated receptor : PPAR) 는 지금까지 크게 나누어 3 개의 서브 타입의 존재가 알려져 있고, PPARα, PPARγ 및 PPARδ 으로 칭해지고 있다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359, 1994 (비특허 문헌 1)).
그리고, 지금까지 여러 가지의 화합물에 대해서, PPAR 각 서브 타입의 전사 활성화 작용, 또는 혈당 강하, 지방질 대사 개선 작용 등에 관한 보고가 이루어지고 있다.
예를 들어, WO97/28115 (특허 문헌 1) 에는, L-165041 (메르크) 의 당뇨병 치료제나 항비만약으로서의 사용이 기재되어 있고, WO99/04815 (특허 문헌 2) 에는, YM-16638 (야마노우치) 이 혈청 콜레스테롤 저하 작용, LDL-콜레스테롤 저하 작용을 갖는 내용이 기재되어 있으며, WO2004/007439 (특허 문헌 3) 에서는, 비아릴 유도체의 혈중 HDL 을 상승시키는 약물로서의 사용이 기재되어 있고, 그 외에, WO01/40207 (특허 문헌 4 GW-590735, GSK), WO2004/63166 (특허 문헌 5 피라졸 유도체, 릴리), WO02/092590 (특허 문헌 6 티오펜 유도체, GSK), WO03/099793 (특허 문헌 7 아졸 유도체, 타케다), WO2004/063190 (특허 문헌 8 신드롬 X 의 치료에 이용하는 벤조티오펜 유도체, 이라이, 릴리) 이외 다수의 특허가 출원되어 있다.
그리고 WO01/603 (특허 문헌 9) 에 기재된 다음 식,
Figure 112008009006388-PCT00001
로 표시되는 GW-501516 (GSK) 에 대해서는, 현재, 지방질 대사 개선제로서 개발이 진행중인 내용이 보고되어 있다.
한편, 본 발명자도 이미 벤즈이속사졸 고리를 갖는 PPARδ 의 전사 활성화 작용을 갖는 화합물 등에 대해, 특허 출원하고 있다 (WO01/79197 (특허 문헌 10), WO03/033493 (특허 문헌 11) 기타).
후기 일반식 (I) 및 (Ⅱ) 로 표시되는 본 발명 화합물과 상기 GW-501516 은, 구조상의 명확히 서로 상이하고, 또 상기 서술한 공지 문헌에는 명확하게는 이러한 화합물이 기재되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화 작용을 갖는 하기 일반식 (I) 및 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물을 제공하는 것에 있다.
즉, 본 발명은, 다음의 일반식 (I),
Figure 112008009006388-PCT00002
(식 중, W1 및 W2 는, 동일해도 되고 또는 상이해도 되는 질소 원자 또는 CH 를 나타내고,
X 는 질소 원자 또는 CH 를 나타내며,
Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
Z 는 결합수 (結合手), 산소 원자, 황 원자 또는 NR5 를 나타내며,
여기에서, R5 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
R1 및 R2 는, 동일해도 되고 또는 상이해도 되는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내며,
R3 및 R4 는 동일해도 되고 또는 상이해도 되는, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
A 는 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 피라졸, 티오펜, 푸란, 이속사졸, 이소티아졸 혹은 피롤에서 선택되는 헤테로 5 원자 고리를 나타내며,
B 는 결합수, 또는 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 할로겐 원자에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되고, 추가로 이중 결합 혹은 삼중 결합을 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬렌 사슬을 나타내고,
그리고, n 은 0 ∼ 3 의 정수를 나타낸다.)
로 표시되는 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
또, 본 발명은, 다음의 일반식 (Ⅱ),
Figure 112008009006388-PCT00003
(식 중, W3 은 질소 원자 또는 CH 를 나타내고,
Z1 은 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며,
R11 및 R12 는 동일해도 되고 또는 상이해도 되는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기를 나타내고,
R13 및 R14 는 동일해도 되고 또는 상이해도 되는, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내며,
A1 은 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기를 갖고 있어도 되는 피라졸 혹은 티오펜을 나타내고,
그리고, m 은 2 ∼ 4 의 정수를 나타낸다.)
로 표시되는 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 상기 일반식 (I) 또는 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
다음으로 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기 일반식 (I) 에 있어서 R1, R2, R3, R4, R5, A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기 및 B 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기로서는, 비닐기 또는 알릴기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기로서는, 프로파르길기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기 및 B 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기의 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로서는, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기 및 B 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로서는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기 및 B 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기의 할로겐 원자로서는, 불소 원자, 염소 원자, 또는 브롬 원자 등을 들 수 있다.
R1, R2, R5 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로서는, 1 ∼ 3 개의 불소 원자, 염 소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 t-부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기 또는 2-플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로서는 1 ∼ 3 개의 불소 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기 또는 t-부틸옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸옥시기, 클로로메틸옥시기, 2-클로로에틸옥시기, 2-브로모에틸옥시기 또는 2-플루오로에틸옥시기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기로서는, 페닐기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기로서는, 피리딜기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로서는, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 등으로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 로서는 벤질기 또는 페네틸기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로서는, 피리딜기 등으로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.
A 의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로 5 원자 고리로서는, 치환기를 갖고 있어도 되는 피라졸 또는 티오펜이 바람직하고, 보다 바람직하게는 치환기를 갖고 있어도 되는 피라졸을 들 수 있다.
B 의 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬렌 사슬로서는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬렌 사슬이 바람직하고, 보다 바람직하게는 에틸렌 사슬, 프로필렌 사슬을 들 수 있다.
n 은 0 이 바람직하다.
일반식 (Ⅱ) 중의 R11 및 R12 의 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기의 예로서는, 상기 일반식 (I) 중의 R1 및 R2 로 예시된 것과 동일한 것을 들 수 있다.
R13 및 R14 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기의 예로서는, 상기 일반식 (I) 중의 R3 및 R4 로 예시된 것과 동일한 것을 들 수 있다.
일반식 (Ⅱ) 중의 A1 의 피라졸 혹은 티오펜이 갖고 있어도 되는 치환기인 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기의 예로서는, 상기 일반식 (I) 중의 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기로 예시된 것과 동일한 것을 들 수 있다.
또한, 상기 일반식 (I) 중의 R1 및 일반식 (Ⅱ) 중의 R11 에 대해서는, R1 등이 치환되어 있는 벤젠 고리 등에, 동일 또는 상이한 것이 1 ∼ 3 개 존재하고 있어도 된다.
(즉, 벤젠 고리 등에는 수소 원자 이외의 치환기가 1 ∼ 3 개 존재하고 있어도 된다.)
또, 상기 일반식 (I) 중의 R2 및 일반식 (Ⅱ) 중의 R12 에 대해서는, R2 등이 치환되어 있는 벤즈이속사졸 고리의 벤젠 부분 등에, 동일 또는 상이한 것이 1 ∼ 3 개 존재하고 있어도 된다.
(즉, 벤즈이속사졸 고리의 벤젠 고리 등에는 수소 원자 이외의 치환기가 1 ∼ 3 개 존재하고 있어도 된다.)
게다가 상기 일반식 (I) 중의 A 로 표시되는 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기, 그리고 일반식 (Ⅱ) 중의 A1 의 피라졸, 티오펜이 갖고 있어도 되는 치환기에 대해서도, 이들의 헤테로 고리의 치환기는, 동일 또는 상이한 것이 1 또는 2 개 존재하고 있어도 된다.
게다가 본 발명 화합물로서는, 다음으로 나타내는 화합물이 바람직하다.
(1)
W1 및 W2 가 모두 CH 인 상기 일반식 (I) 의 화합물 또는 그 염.
(2)
W1 이 CH 인 상기 일반식 (I) 의 W2 가 질소 원자인 화합물 또는 그 염.
(3)
X 가 질소 원자인 상기 일반식 (I) 또는 상기 (1) 혹은 (2) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(4)
X 가 질소 원자이고, Y 가 산소 원자인 상기 일반식 (I) 또는 상기 (1) 혹은 (2) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(5)
X 가 CH 이고, Y 가 산소 원자인 상기 일반식 (I) 또는 상기 (1) 혹은 (2) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(6)
Z 가 산소 원자 또는 황 원자인 상기 일반식 (I) 또는 상기 (1) ∼ (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(7)
R1 및 R2 가 동일해도 되고 또는 상이해도 되는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기인 상기 일반식 (I) 또는 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(8)
R3 및 R4 가 동일해도 되고 또는 상이해도 되는, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 상기 일반식 (I) 또는 상기 (1) ∼ (7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(9)
A 가 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 피라졸, 티오펜 혹은 푸란인 상기 일반식 (I) 또는 상기 (1) ∼ (8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(10)
A 가 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8
의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 피라졸, 티오펜 혹은 푸란인 상기 일반식 (I) 또는 상기 (1) ∼ (8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(11)
A 가 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기에서 선택된 것을 갖고 있어도 되는 피라졸인 상기 일반식 (I) 또는 상기 (1) ∼ (8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(12)
B 가 탄소수 2 ∼ 4 의 알킬렌 사슬인 상기 일반식 (I) 또는 상기 (1) ∼ (11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(13)
n 이 0 인 상기 일반식 (I) 또는 상기 (1) ∼ (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(14)
W3 이 CH 인 상기 일반식 (Ⅱ) 의 화합물 또는 그 염.
(15)
A1 이 치환기로서, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기를 갖고 있어도 되는 피라졸인 상기 일반식 (Ⅱ) 또는 상기 (14) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(16)
m 이 2 또는 3 인 상기 일반식 (Ⅱ) 또는 상기 (14) 혹은 (15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
상기 일반식 (I) 또는 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물은, 약리학적으로 허용되는 염이어도 되고, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속염을 들 수 있다.
본 발명 화합물에는, 광학 활성체, 라세미체 등의 광학 이성체나 시스, 트랜스의 기하 이성체 등이 존재하는 경우도 있지만, 모두 본 발명에 포함된다.
다음으로 상기 일반식 (I) 로 표시되는 본 발명 화합물의 합성 스킴을 이하에 나타낸다.
합성 방법 1
Figure 112008009006388-PCT00004
(식 중, Q1 은, 브롬 등의 할로겐을 나타내고, R 은 저급 알킬기를 나타내며, 그리고 W1, W2, A, B, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z 및 n 은 상기와 동일하다)
일반식 (c) 로 표시되는 에스테르체는, 일반식 (a) 로 표시되는 화합물과 일반식 (b) 로 표시되는 화합물을 탄산 칼륨 등의 염기의 존재하에서, 2-부타논 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서, 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
여기에서, 얻어진 일반식 (c) 로 표시되는 에스테르 화합물을, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 리튬 등의 염기의 존재하에서, 가수 분해 반응으로 처리함으로서 일반식 (d) 로 표시되는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
원료인 일반식 (a) 로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 얻을 수 있다.
원료의 합성 방법 (B ＝ 에틸렌, Z ＝ 산소 원자)
(식 중, Q2 는, 염소 등의 할로겐 원자를 나타내고, Ac 는 아세틸을 나타내며, 그리고 W1, W2, A, R1, R2, X, Y 및 n 은 상기와 동일하다)
본 발명 화합물은 이하의 합성 방법 2, 3 에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
합성 방법 2
Figure 112008009006388-PCT00006
(식 중, Q1 은, 브롬 등의 할로겐을 나타내고, R 은 저급 알킬기를 나타내며, 그리고 W1, W2, A, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z 및 n 은 상기와 동일하다)
합성 방법 3
Figure 112008009006388-PCT00007
(식 중, R 은 저급 알킬기를 나타내고, 그리고 W1, W2, A, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z 및 n 은 상기와 동일하다)
또 상기 일반식 (I) 또는 (Ⅱ) 로 표시되는 본 발명 화합물은, 후기의 실시예 이외에, 상기의 특허 문헌 및 공지 문헌 등을 참고로 하여 제조할 수도 있다.
이리하여 얻어진 본 발명 화합물예를 표에 나타낸다.
(1) 다음의 일반식,
Figure 112008009006388-PCT00008
로 표시되는 화합물. (식 중, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n 은 표 1 및 표 2 에 기재된 것)
Figure 112008009006388-PCT00009
Figure 112008009006388-PCT00010
(2) 다음의 일반식,
Figure 112008009006388-PCT00011
로 표시되는 화합물. (식 중, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 표 3 에 기재된 것
표 3 중, 위치 1 은 O 의 치환 위치, 위치 2 는 (CH2)2 의 치환 위치를 나타낸다.)
Figure 112008009006388-PCT00012
(3) 다음의 일반식,
Figure 112008009006388-PCT00013
로 표시되는 화합물. (식 중, W, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 m 은 표 4 에 기재된 것)
Figure 112008009006388-PCT00014
(4) 다음의 일반식,
Figure 112008009006388-PCT00015
로 표시되는 화합물. (식 중, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n 은 표 5 에 기재된 것)
Figure 112008009006388-PCT00016
(5) 다음의 일반식,
Figure 112008009006388-PCT00017
로 표시되는 화합물. (식 중, Y, Z, R1, R2, R3, R4, 및 R5 는 표 6 에 기재된 것. 표 6 의 위치는 (CH2)2 의 치환 위치를 나타낸다.)
Figure 112008009006388-PCT00018
(6) 다음의 일반식,
Figure 112008009006388-PCT00019
로 표시되는 화합물. (식 중, W, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 m 은 표 7 에 기재된 것)
Figure 112008009006388-PCT00020
(7) 다음의 일반식,
Figure 112008009006388-PCT00021
로 표시되는 화합물. (식 중, W, R1, R2, R3, R4, R5 및 n 은 표 8 및 표 9 에 기재된 것. 표 8 및 9 중, 위치는 O 의 치환 위치를 나타낸다.)
Figure 112008009006388-PCT00022
Figure 112008009006388-PCT00023
(8) 다음의 일반식,
Figure 112008009006388-PCT00024
로 표시되는 화합물. (식 중, W, R1, R2, R3, R4, R5 및 n 은 표 10 에 기재된 것. 표 10 중, 위치는 O 의 치환 위치를 나타낸다.)
Figure 112008009006388-PCT00025
(9) 다음의 일반식,
Figure 112008009006388-PCT00026
로 표시되는 화합물. (식 중, W, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n 은 표 11 에 기재된 것)
Figure 112008009006388-PCT00027
(10) 다음의 일반식,
Figure 112008009006388-PCT00028
로 표시되는 화합물. (식 중, W, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n 은 표 12 에 기재된 것)
Figure 112008009006388-PCT00029
(11) 다음의 일반식,
Figure 112008009006388-PCT00030
로 표시되는 화합물. (식 중, W, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n 은 표 13 에 기재된 것)
Figure 112008009006388-PCT00031
(12) 다음의 일반식,
Figure 112008009006388-PCT00032
로 표시되는 화합물. (식 중, W, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n 은 표 14 에 기재된 것)
Figure 112008009006388-PCT00033
(13) 다음의 일반식,
Figure 112008009006388-PCT00034
로 표시되는 화합물. (식 중, W, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n 은 표 15 에 기재된 것)
Figure 112008009006388-PCT00035
(14) 다음의 일반식,
Figure 112008009006388-PCT00036
로 표시되는 화합물. (식 중, W, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n 은 표 16 에 기재된 것)
Figure 112008009006388-PCT00037
다음으로 본 발명의 약리 효과에 대해서 서술한다.
본 발명 화합물의 PPARδ 활성화 작용은, 시험 화합물 (실시예 화합물) 의 PPAR 활성화 작용을 이하와 같이 측정하였다.
CV-1 세포 (ATCC) 에 수용체 발현 플라스미드 (pSG5-GAL4-hPPARα 또는 γ 또는 δ (LBD), 루시페라아제 발현 플라스미드 (pUC8-MH100 × 4-TK-Luc) 및 β-갈락토시다아제 발현 플라스미드 (pCMX-β-GAL) (Kliewer, S.A. et.al., (1992) Nature, 358 : 771-774) 를 도입하였다. 리포펙션 시약 DMRIE-C 또는 Lipofectamin 2000 (Invitrogen) 을 이용하여 유전자 도입을 실시한 후, 공시 화합물 존재하에서 42 시간 배양하였다. 가용화 세포를 루시페라아제 활성 및 β-GAL 활성 측정에 이용하였다. 루시페라아제 활성은 β-GAL 활성으로 보정하고, PPARα 는 GW-590735 (PPARα 선택적 작용제) 를, PPARγ 는 Rosiglitazone 을, PPARδ 는 GW-501516 으로 처리한 세포의 루시페라아제 활성치를 100％ 로 하여, 상대적인 리간드 활성을 산출하였다 (후기의 실시예 4).
표 17 에서 분명한 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 PPARδ 활성화 작용을 나타냈다.
따라서, 본 발명의 일반식 (I) 및 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물은, 우수한 PPARδ 활성화 작용을 갖는 점에서, 혈당 강하제, 비만, 신드롬 X, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증, 저 HDL 혈증 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥 경화증, 순환기계 질환, 과식증, 허혈성 질환, 폐암, 유방암, 결장암, 대장암, 난소암 등의 악성 종양, 알츠하이머병, 피부 질환, 염증성 질환 등의 예방, 혹은 치료제로서 기대된다.
본 발명 화합물은, 사람에 대해 일반적인 경구 투여 또는 비경구 투여와 같은 적당한 투여 방법에 따라 투여할 수 있다.
제제화하기 위해서는, 제제의 기술 분야에 있어서의 통상적인 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제형으로 제조할 수 있다.
이들 조제에는, 통상적인 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 색소, 희석제 등이 이용된다. 여기에서, 부형제로서는, 유당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당 등이, 붕괴제로서는, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca) 등이, 활택제로서는, 스테아르산 마그네슘, 탈크 등이, 결합제로서는, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 등을 들 수 있다.
투여량은 통상적으로 성인에 있어서는, 주사제로 유효 성분인 본 발명 화합물을 1 일 약 0.1㎎ ∼ 100㎎, 경구 투여로 1 일 1㎎ ∼ 2000㎎ 이지만, 연령, 증상 등에 의해 증감될 수 있다.
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2-[3-[2-[1-이소프로필-3-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]에틸]-5-메 틸벤즈이속사 졸-6- 일옥시 ]-2- 메틸프로피온산
(1) N-[3-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]-5-메틸벤즈이속사졸-6-일]아세트아미드
N-(3,5-디메틸벤즈이속사졸-6-일)아세트아미드 (300㎎, 1.466m㏖) 를 무수 테트라히드로푸란 (13㎖) 에 현탁시켜, 질소 분위기하, -78℃ 에서 2M 의 LDA (1.76㎖, 3.518m㏖) 를 30 분에 걸쳐서 적하하였다. 동 온도에서 30 분 교반 후, 5-클로로메틸-1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸 (532㎎, 1.759m㏖) 의 무수 테트라히드로푸란 용액 (4㎖) 을 30 분에 걸쳐서 적하하였다. 동 조건하에서 1 시간 교반한 후, 실온으로 되돌려, 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 넣어, 클로로포름 : 메탄올 (20 : 1, v/v) 유분 으로부터 표제 화합물 (268㎎, 수율 32.4％) 을 황색 결정으로서 얻었다.
Figure 112008009006388-PCT00038
(2) 6-아미노-3-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]-5-메틸벤즈이속사졸
상기에서 얻은 N-[3-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]-5-메틸벤즈이속사졸-6-일]아세트아미드 (268㎎, 0.570m㏖) 를 아세트산 (15㎖) 및 1.2N 염산 (7㎖) 에 용해 후, 15 시간 가열 환류하였다. 실온까지 방랭시킨 후, 4N 수산화 나트륨 수용액 (20㎖) 을 첨가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하여, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 넣어, 헥산 : 아세트산 에틸 (2 : 1, v/v) 유분으로부터, 표제 화합물 (136㎎, 수율 56％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure 112008009006388-PCT00039
(3) 3-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]-6-히드록시-5-메틸벤즈이속사졸
상기에서 얻은 6-아미노-3-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]-5-메틸벤즈이속사졸 (130㎎, 0.303m㏖) 을 25％ 황산 수용액 (23㎖) 에 현탁시켜 빙랭하에서, 아질산 나트륨 (31㎎, 0.455m㏖) 의 수용액 (1㎖) 을 적하한 후, 1 시간 교반하였다. 이것을 120℃ 로 가열한 75％ 황산 수용액에 5 분에 걸쳐서 적하하여, 동 온도에서 2.5시간 가열하였다. 실온까지 방랭 후, 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수 및 물로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 넣어, 클로로포름 유분으로부터, 표제 화합물 (83㎎, 수율 64％) 을 황색 결정으로서 얻었다.
Figure 112008009006388-PCT00040
(4) 2-[3-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]-5-메틸벤즈이속사졸-6-일옥시]-2-메틸프로피온산 에틸
상기에서 얻어진 3-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]-6-히드록시-5-메틸벤즈이속사졸 (40㎎, 0.0931m㏖) 및 탄산 칼륨 (64㎎, 0.463m㏖) 을 2-부타논 (2㎖) 에 현탁시켜, 2-브로모-2-메틸프로피온산 에틸 (0.07㎖, 0.466m㏖) 을 첨가하여 16 시간 가열 환류하였다. 실온까지 방랭하여, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 넣어, 헥산 : 아세트산 에틸 (8 : 1 → 5 : 1, v/v) 유분으로부터, 표제 화합물 (34㎎, 수율 67％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112008009006388-PCT00041
Figure 112008009006388-PCT00042
(5) 2-[3-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]-5-메틸벤즈이속사졸-6-일옥시]-2-메틸프로피온산
상기에서 얻은 2-[3-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]-5-메틸벤즈이속사졸-6-일옥시]-2-메틸프로피온산 에틸 (30㎎, 0.0552m㏖) 을 에탄올 (2㎖) 및 물 (1㎖) 혼액에 현탁시켜, 수산화 리튬-수화물 (7㎎, 0.166m㏖) 을 첨가하여, 1 시간 가열 환류하였다. 실온까지 방랭 후, 빙수 및 1N 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 감압 건조시켜, 표제 화합물 (34㎎, 수율 > 99％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure 112008009006388-PCT00043
Figure 112008009006388-PCT00044
실시예 2
3-[2-[1-이소프로필-3-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]에틸]-5- 메틸벤즈이속사졸 -6- 일옥시아세트산
(1) 3-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]-5-메틸벤즈이속사졸-6-일옥시아세트산 에틸
실시예 1 (3) 으로 얻어진 3-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]-6-히드록시-5-메틸벤즈이속사졸 (40㎎, 0.0931m㏖) 및 탄산 칼륨 (40㎎, 0.279m㏖) 을 아세톤 (2㎖) 에 현탁시킨 후, 빙랭하에서 브로모아세트산 에틸 (0.03㎖, 0.279m㏖) 을 첨가하였다. 동 조건하에서 3.5 시간 교반한후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 넣어, 헥산 : 아세트산 에틸 (7 : 1 → 4 : 1, v/v) 유분으로부터, 표제 화합물 (30㎎, 수율 63％) 을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure 112008009006388-PCT00045
(2) 3-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]-5-메틸벤즈이속사졸-6-일옥시아세트산
실시예 1 (5) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 88％
Figure 112008009006388-PCT00046
실시예 3
2-[3-[2-[3-이소프로필-1-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]에틸]-5-메 틸벤즈이속사 졸-6- 일옥시 ]-2- 메틸프로피온산
(1) N-[3-[2-[3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]에틸]-5-메틸벤즈이속사졸-6-일]아세트아미드
4-클로로메틸-3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 1 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
담황색 아모르퍼스
수율 16％
Figure 112008009006388-PCT00047
(2) 6-아미노-3-[2-[3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]에틸]-5-메틸벤즈이속사졸
상기에서 얻은 N-[3-[2-[3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]에틸]-5-메틸벤즈이속사졸-6-일]아세트아미드를 이용하여, 실시예 1 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
엷은 갈색 아모르퍼스
수율 74％
Figure 112008009006388-PCT00048
(3) 3-[2-[3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]에틸]-6-히드록시-5-메틸벤즈이속사졸
상기에서 얻어진 6-아미노-3-[2-[3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]에틸]-5-메틸벤즈이속사졸을 이용하여, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물의 조체 (粗體) 를 얻었다.
Figure 112008009006388-PCT00049
(4) 2-[3-[2-[-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]에틸]-5-메틸벤즈이속사졸-6-일옥시]-2-메틸프로피온산 에틸
상기에서 얻어진 [3-[2-[3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]에틸]-6-히드록시-5-메틸벤즈이속사졸의 조체를 이용하여, 실시예 1 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
무색 유상물
수율 35％ (2 공정)
Figure 112008009006388-PCT00050
(5) 2-[3-[2-[3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]에틸]-5-메틸벤즈이속사졸-6-일옥시]-2-메틸프로피온산
실시예 1 (5) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
담황색 아모르퍼스
정량적 수율
Figure 112008009006388-PCT00051
실시예 4 약리 실험
I. 시험 방법
시험 화합물 (실시예 화합물) 의 PPAR 활성화 작용을 이하와 같이 측정하였다.
CV-1 세포 (ATCC) 에 수용체 발현 플라스미드 (pSG5-GAL4-hPPARα 또는 γ 또는 δ (LBD), 루시페라아제 발현 플라스미드 (pUC8-MH100 × 4-TK-Luc) 및 β-갈락토시다아제 발현 플라스미드 (pCMX-β-GAL) (Kliewer, S.A.et.al., (1992) Nature, 358 : 771-774) 를 도입하였다. 리포펙션 시약 (DMRIE-C 또는 Lipofectamin 2000 (Invitrogen)) 을 이용하여 유전자 도입을 실시한 후, 공시 화합물 존재하에서 약 40 시간 배양하였다. 가용화 세포를 루시페라아제 활성 및 β-GAL 활성 측정에 이용하였다. 루시페라아제 활성은 β-GAL 활성으로 보정하 고, PPARα 는 GW-590735 (PPARα 선택적 작용제) 를, PPARγ 는 Rosiglitazone 을, PPARδ 는 GW-501516 으로 처리한 세포의 루시페라아제 활성치를 100％ 로 하여, 상대적인 리간드 활성을 산출하였다
Ⅱ. 시험 방법
시험 결과를 표 17 에 나타낸다.
Figure 112008009006388-PCT00052
PPAR 활성: 대조약을 100％ 로 했을 때의 시험 화합물 10-6M 에서의 상대치 (％)
α : GW-590735 10-6M
γ : Rosiglitazone 10-5M
δ : GW-501516 10-7M
표 17 에서 분명한 바와 같이, 실시예 화합물은 우수한 PPARδ 의 활성화 작용을 보였다.

Claims (19)

  1. 다음의 일반식 (I),
    Figure 112008009006388-PCT00053
    (식 중, W1 및 W2 는, 동일해도 되고 또는 상이해도 되는 질소 원자 또는 CH 를 나타내고,
    X 는 질소 원자 또는 CH 를 나타내며,
    Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    Z 는 결합수 (結合手), 산소 원자, 황 원자 또는 NR5 를 나타내며,
    여기에서, R5 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
    R1 및 R2 는, 동일해도 되고 또는 상이해도 되는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내며,
    R3 및 R4 는 동일해도 되고 또는 상이해도 되는, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
    A 는 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 피라졸, 티오펜, 푸란, 이속사졸, 이소티아졸 혹은 피롤에서 선택되는 헤테로 5 원자 고리를 나타내며,
    B 는 결합수, 또는 치환기로서 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 할로겐 원자에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되고, 추가로 이중 결합 혹은 삼중 결합을 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬렌 사슬을 나타내고,
    그리고, n 은 0 ∼ 3 의 정수를 나타낸다.)
    로 표시되는 화합물 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    W1 및 W2 가 모두 CH 인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    W1 이 CH 이고, W2 가 질소 원자인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 질소 원자인 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 질소 원자이고, Y 가 산소 원자인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 CH 이고, Y 가 산소 원자인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z 가 산소 원자 또는 황 원자인 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 동일해도 되고 또는 상이해도 되는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4 가 동일해도 되고 또는 상이해도 되는, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가 치환기로서, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴 기, 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 피라졸, 티오펜 혹은 푸란인 화합물 또는 그 염.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가 치환기로서, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8
    의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 피라졸, 티오펜 혹은 푸란인 화합물 또는 그 염.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기에서 선택된 것을 갖고 있어도 되는 피라졸인 화합물 또는 그 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B 가 탄소수 2 ∼ 4 인 알킬렌 사슬인 화합물 또는 그 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 0 인 화합물 또는 그 염.
  15. 다음의 일반식 (Ⅱ),
    Figure 112008009006388-PCT00054
    (식 중, W3 은 질소 원자 또는 CH 를 나타내고,
    Z1 은 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며,
    R11 및 R12 는 동일해도 되고 또는 상이해도 되는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기를 나타내고,
    R13 및 R14 는 동일해도 되고 또는 상이해도 되는, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내며,
    A1 은 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기를 갖고 있어도 되는 피라졸 혹은 티오펜을 나타내고,
    그리고, m 은 2 ∼ 4 의 정수를 나타낸다.)
    로 표시되는 화합물 또는 그 염.
  16. 제 15 항에 있어서,
    W3 가 CH 인 화합물 또는 그 염.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    A1 이 치환기로서, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기를 갖고 있어도 되는 피라졸인 화합물 또는 그 염.
  18. 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m 이 2 또는 3 인 화합물 또는 그 염.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제.
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