CZ304035B6 - N-fenylarylsulfonamidová sloucenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto slouceninu jako úcinnou slozku, syntetický meziprodukt pro tuto slouceninu a zpusob jeho prípravy - Google Patents

N-fenylarylsulfonamidová sloucenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto slouceninu jako úcinnou slozku, syntetický meziprodukt pro tuto slouceninu a zpusob jeho prípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ304035B6
CZ304035B6 CZ20032452A CZ20032452A CZ304035B6 CZ 304035 B6 CZ304035 B6 CZ 304035B6 CZ 20032452 A CZ20032452 A CZ 20032452A CZ 20032452 A CZ20032452 A CZ 20032452A CZ 304035 B6 CZ304035 B6 CZ 304035B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
amino
isobutyl
thiazolylsulfonyl
isopropyl
Prior art date
Application number
CZ20032452A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032452A3 (cs
Inventor
Naganawa@Atsushi
Saitoh@Tetsuji
Kobayashi@Kaoru
Maruyama@Takayuki
Nakai@Yoshihiko
Hashimoto@Shinsuke
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ20032452A3 publication Critical patent/CZ20032452A3/cs
Publication of CZ304035B6 publication Critical patent/CZ304035B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

N-fenylarylsulfonylamidové slouceniny obecného vzorce I (R.sup.1 .n.znamená COOH atd.; R.sup.2 .n.znamená atom vodíku, methylovou skupinu, atd.; R.sup.3 .n.a R.sup.4 .n.jsou kombinací methylové skupiny a methylové skupiny, atd.; R.sup.5 .n.znamená isopropylovou skupinu atd.; Ar znamená thiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, 5-methyl-2-furylovou skupinu, pricemz kazdá je prípadne substituována methylovou skupinou; n znamená 0 nebo 1). Sloucenina obecného vzorce I se váze na receptor prostagladinu E.sub.2.n., zejména na subtyp receptoru EP.sub.1.n., a antagonizuje jej. Je méne ovlivnována navázáním proteinu, takze má uspokojivou in vivo aktivitu. Je tedy povazována za pouzitelnou jako analgetikum, antipyretikum, látku pro lécbu polakisurie (castého nucení na moc) a/nebo syndrom onemocnení spodního mocového traktu nebo protinádorové cinidlo.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká V-fenylarylsulfonamidové sloučeniny. Konkrétněji se vynález týká (1) V-fenylarylsulfonamidové sloučeniny obecného vzorce I
kde mají všechny symboly významy, jak budou definovány níže, (2) antagonisty receptoru prostaglandinu E2 (EPI), který zahrnuje jako účinnou složku uvedenou sloučeninu, (3) sloučeniny obecného vzorce II
(U) kde mají všechny symboly významy, jak budou definovány níže, a (4) způsobu přípravy uvedené sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandin E2 (zkráceně PGE2) je znám jako metabolit v kaskádě arachidonátu. Rovněž je známo, že PGE2 vykazuje cyto-protekční aktivitu, aktivuje děložní stahy, vyvolává bolest, podporuje vliv na peristaltiku střev, má povzbuzující účinek, dále má supresivní vliv na sekreci žaludečních kyselin, hypotenzivní účinky, diuretické účinky atd.
Nedávná studie ukázala, že se receptory PGE2 dělí na určité subtypy, které vykazují rozdílné fyzické úlohy. V současné době jsou známy čtyři subtypy receptorů, které jsou označeny jako EP?, EP2, EP3, resp. EP4 (Negishi M. a kol., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).
PGE2 vykazuje široké spektrum různých fyziologických aktivit, přičemž takový nežádoucí účinek, kterým je jiný než cílený účinek, představuje vedlejší účinek. Prováděný výzkum zaměřený na konkrétní úlohu každého subtypu receptoru a hledání sloučeniny, která by ovlivňovala pouze specifický subtyp, měly tento problém překonat.
Pokud jde o zmiňované subtypy, je známo, že subtyp EPj souvisí s indukcí bolesti, pyrexií (indukce horečky) a diurézy (ref. Br. J. Farmacol., 112, 735-740 (1994); European J. Farmacol., 152 str. 273 až 279 (1988); Gen Farmacol., září 1992, 23(5) str. 805 až 809). Sloučeniny,
-1 CZ 304035 B6 které antagonizují tento receptor, jsou tedy považovány za použitelné jako analgetika, jako antipyretika a jako činidla pro léčbu polakisurie (časté nucení na moč).
Rovněž je známo, že EP! antagonisty vykazují supresivní účinky na aberantní skrytá ložiska („cryptfoci“) a tvorbu střevních polypů a že indikují účinnou protinádorovou aktivitu (ref.WO 00/69 465).
Potom co jsou účinné látky absorbovány v těle, migrují zejména do krevního řečiště, a v krvi jsou následně dopravovány k cílovým orgánům, kde konečně ukáží svoji účinnost. Nicméně některé účinné látky nevykazují svoji účinnost, protože se kombinují s některými proteiny, které jsou obsaženy v krvi jako výživné látky. Přesto, že jsou některé sloučeniny účinné při v vitro experimentu, může se často stát, že při in vivo experimentu budou neúčinné. A je dobře známo, že po navázání účinných látek na proteiny neexistuje konkrétní vztah mezi strukturou a aktivitou a zeje velmi obtížné nalézt posloupnost.
Nyní byla nalezena použitelná sloučenina, která je EPi antagonistem a předmětem podané přihlášky vynálezu. V popisné části WO 98/27 053 (EP 947 500) se uvádí, že se sulfonamidová sloučenina obecného vzorce A
(A) kde každá skupina nezávisle znamená karbocyklický kruh s 5 až 15 atomy uhlíku atd.; ZIA znamená -COR1 atd.; Z2A znamená atom vodíku atd.; R1A znamená hydroxyskupinu atd.; Z3A znamená jednoduchou vazbu atd.; Z4A znamená SO2 atd.; Z5A znamená 5členný až 7členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku, síry nebo dusíku, které mohou být substituovány 1 až 5 R5A atd.; R5a (pokud jsou přítomny dva nebo více R5A, potom mají vzájemně nezávislé významy) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atd.; R2A znamená Z7A-alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku atd.; Z7A znamená atom kyslíku atd.; R3A znamená trifluormethylovou skupinu atd.; R4A znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku atd.; nA a Ú každý nezávisle znamená 1 až 4 (citát), váže na PGE2 receptor, zejména na EPi receptor, kde vykazuje agonistickou nebo antagonistickou aktivitu. V popisné části se uvádí, že sloučenina mající antagonistickou aktivitu je použitelná pro prevenci před potratem, jako analgetikum, jako látka působící proti průjmovým onemocněním, jako hypnagogické činidlo a léčbu polakisurie (časté nucení na moč), zatímco sloučenina mající agonistickou aktivitu je použitelná pro vyvolání potratu, jako pročišťující prostředek, jako léčivo působící proti vředům, jako léčivo působící proti zánětu žaludku, jako antihypertenzivní činidlo a jako diuretikum.
-2CZ 304035 B6
V této patentové přihlášce jsou například konkrétně popsány následující sloučeniny.
(1) Příklad 18(93) pXOOH Ux-o V ch.
(2) Příklad 18(113) pxoon «ΑΛΧα CH>YJ IX CH,
(3) Příklad 18(125) ^XOOH Η,<γ V CH,
io (4) Příklad 18(121) .-χοοΗ Wk HsC^J V/ CH,
(5) Příklad 18(126) Η·°Ίφ· χ> CH,
-3 CZ 304035 B6 (6) Příklad 18(59)
(7) Příklad 18(124)
(8) Příklad 18(94)
(9) Příklad 21(13)
(10) Příklad 21(14)
Výzkum zabývající se těmito sloučeninami odhalil, že tyto sloučeniny mají určité problémy spočívající v tom, že mají sklon být ovlivňovány vazbou na protein a že nemají dostatečnou in vivo aktivitu.
Podstata vynálezu
Výsledkem usilovného snahy nalézt sloučeniny, které by se selektivně vázaly na EPi subtyp receptoru a měly uspokojivou in vivo aktivitu v důsledku menšího vlivu navázání proteinu, bylo zjištění, že pouze 2V-fenylarylsulfonamidová sloučenina obecného vzorce I má velmi silnou in vivo aktivitu.
-4CZ 304035 B6
Byl nalezen nový meziprodukt obecného vzorce II
Ar' R' (H) i
kde mají všechny symboly významy, jak budou definovány níže, který se použije pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a způsob jeho přípravy.
V popisné části mezinárodní přihlášky WO 98/27 053, která již byla zmiňována výše, jsou sice popsány různé sloučeniny, ale nikoliv sloučeniny podle vynálezu, a stejně tak zde není žádný popis zmiňovaných problémů, ani návrh způsobů, jak tyto problémy řešit.
Vynález se tedy týká (1) /V-fenylarylsulfonylamidové sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1 znamená COOH, 5-tetrazolylovou skupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylovou skupinu, CH2OH nebo 5-oxo-l,2,4-thiadiazolylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom chloru;
R3 a R4 jsou kombinací (1) methylové skupiny a methylové skupiny, (2) methylové skupiny a atomu chloru, (3) atomu chloru a methylové skupiny nebo (4) trifluormethylové skupiny a atomu vodíku, nebo R3 a R4 společně s atomy uhlíku, na které jsou R3 a R4 navázány, tvoří (5) cyklopentenový kruh, (6) cyklohexenový kruh nebo (7) benzenový kruh;
R5 znamená isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, 2-methyl-2-propenylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo 2-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu;
Ar znamená thiazolylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo 5-methyl-2-furylovou skupinou; a n znamená 0 nebo 1, a pokud R1 znamená 5-tetrazolylovou skupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylovou skupinu nebo 5-oxo-l,2,4-thiadiazolylovou skupinu, potom n znamená 0, jejího esteru nebo její netoxické soli, (2) způsobu její přípravy, (3) antagonisty receptorů PGE2, receptorů subtypu EP, obsahujícího tuto sloučeninu jako účinnou složku,
-5CZ 304035 Β6 (4) sloučeniny obecného vzorce II
(Π) kde Ar' znamená případně substituovaný 5 až lOčlenný heterocyklický kruh a R6 znamená
cr nebo , w
která je meziproduktem pro sloučeninu obecného vzorce I, a (5) způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce II.
Byly syntetizovány téměř všechny kombinace sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, a potvrdily se jejich aktivity. Všechny sloučeniny podle vynálezu se jeví jako výhodné.
Výhodnějšími sloučeninami jsou ty, kde Ar znamená 5-methyl-2-furylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 5-methyl-2-thiazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu a 3-pyridylovou skupinu.
Konkrétněji jsou nejvýhodnějšími sloučeninami následující sloučeniny:
kyselina 4-[2-[A'-isobutyl-Ar-(5-methyl-2-fuiylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl] skořicová, kyselina 4-[2-[A-isobutyl-7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2-[jV-isobutyl-/V-(5-methyl-2-fiirylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyljbenzoová, kyselina 4-[2-[A-isobutyl-/V-(5-methyl-2-fůrylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2-[A-isopropyl-A-(5-methyl-2-ťurylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2-[A-isobutyl-A-{5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyI-4-[2-[/V-isobutyl-V-(5-methyl-2-ťurylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyljbenzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[A-isobutyl-V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethy I] benzoová, kyselina 3-chlor-4-[2-[/V-isobutyI-Ar-(5-methyl-2-furyisulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-chlor-4-[2-[/V-isopropyl-A-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová,
-6CZ 304035 B6 kyselina 3-methoxy-4-[2-[2V-isopropyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5· chlorfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl—4~ [2-[/V-isobutyl-Y-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethyl fenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methoxy-4- [2-[2V-isopropyl-/V-{5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethyl fenoxymethyl] benzoová, kyselina 3-methoxy-4—[2-[2V-isobutyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethyl fenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methoxy-4—[2-[/V-isopropyl-Ar-(5-methyl-2-fiirylsulfonyl)amino]-4-chlor-5methylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-chlor-4-[2-[iV-isobutyl-7V-(5-methyl-2-fiirylsulfonyl)amino]-4,5-<limethylfenoxy methyl]benzoová, kyselina 3-chlor—4-[2-[7V-isopropyl-Y-(5-methyI-2-furyIsulfonyl)amino]-4,5-dimethyl fenoxymethyljbenzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[JV-isopropyl-JV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5methy lfenoxymethyl] skořicová, kyselina 4—[2-[/V-isopropyl-7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]—4-methyl-5-chlorfenoxy methyljskořicová, kyselina 4-[2-[Y-isobutyl-7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxy methyl] skořicová, kyselina 4—[2-(7V-isopropyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]—4,5-dimethoxyfenoxy methyl] skořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isopropyl-y-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethyl fenoxymethyl] skořicová, kyselina 3-methyl-4—[2-[JV-isopropyl-y-(5-inethyl-2-fiirylsulfonyl)amino]-4,5-dimethyl· fenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[jV-isopropyl-7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]—4,5-dimethyl fenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl—4-[2-[yV-isobutyI-TV-{5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]—4,5-dimethyl· fenoxymethyl] skořicová, kyselina 4—[2-[jV-isobutyl-7V-(5-methyl-2-furyisulfonyl)amino]—4,5-diethyIfenoxymethyl]· skořicová,
Y-[4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-{5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isobutyl-(5methyl-2-furyl)sulfonylamid, kyselina 3-methoxy-4- [2-[/V-isobutyl-JV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5chlorfenoxymethyl]skořicová,
-7CZ 304035 B6 ' >A‘í4(8aí0Wi(li!!l^^
A-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-A-isobutyl-(5-methyl2-furyl)sulfonylamid,
7V-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isopropyl-(5-methyl5 2-furyl)sulfonylamid, jV-[4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-7V-isobutyl-(5-methyl-2furyl)sulfonylamid, i o yV-[4-chlor-5-methy l-2-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isopropyl(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, yV-[4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, kyselina 4-[6-[/V-isobutyl-7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4-[6-[2V-isopropyl-A-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]20 benzoová, kyselina 4-[7-[/V-isobutyl-jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-6yloxymethyljbenzoová, kyselina 4—[7-[jV-isopropyl-7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-l ,2,3,4—tetrahydronaftalen6-yloxymethyl]benzoová,
A-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-{5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isopropyl-(5-methyl-2-fuiyl)sulfonylamid, ?V-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4~oxadiazol-3-yl)fenylmethyIoxy]fenyl]-7V-isobutyl-(5-methyl-2-fiiryl)sulfonylamid,
7V-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isopropyl-(5-methyl-2-furyl)35 sulfonylamid,
A-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, jV-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isobutyl-{5methyl-2-furyl)sulfonylamid, kyselina 3-methyl-4-[2-[jV-isobutyl-jV-(5-methyl-2-furyIsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxy methy 1] skořicová, jV-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/Visobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid,
7V-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy—4-{5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-7V50 isopropyl-(5-methyl-2-ťuryl)sulfonylamid, kyselina 4-[6-[2V-isobutyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová,
-8CZ 304035 B6 kyselina 3-methyl-4-[6-[/V-isobutyl-2V-(5-methyl-2-fiírylsulfonyl)aniino]indan-5-yloxymethyljbenzoová, kyselina 3-methyl-^-[6-[y-isobutyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[2-[/V-(2-methyl-2-propenyl)-/V-(5-methyl-2-íurylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, kyselina 3-methyl-4-[6-[2V-isopropyl-?V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyljbenzoová, kyselina 3-methylX- [6-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethy 1] skořicová, kyselina 4—[6-[íV-isopropyl-;V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[3-[/V-isobutyl-/V-(5-methyl-2-ťurylsulfonyl)amino]-2-naflyloxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4—[6-[JV-{5-methyl-2-furylsulfonyl)-JV-(2-methyl-2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethylJbenzoová kyselina, kyselina 3-methyl-4-[6-[2V-(2-methyl-2-propenyl)-iV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethylJbenzoová, kyselina 4-[6-[2V-cyklopropylmethyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfbnyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzoová,
4-[6-[JV-isobutyl-4-(5-methyl-2-fiirylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzylalkohol, kyselina 3-methyl-4-[6-[/V-methyl-jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyljbenzoová, kyselina 4—[6-[/V-ethyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfbnyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[6-[/V-methyl-yV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[6-[JV-ethyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová,
4- [6-[Y-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-y-propylamino]indan-5-yloxymethyl]skořicová kyselina,
4-[4,5-dimethyl-2-[#-(5-methyl-2-propenyl)-2V-(2-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová kyselina,
4-[6-[/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-/V-(2-methyl-2-propenyl)amino]Índan-5-yl-oxymethyl]skořicová kyselina, kyselina 4-[6-[/V-cyklopropylmethyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyljskořicová,
4—[6—[TV—( 5-methy 1-2-furylsulfony l)-jV-(2-propeny l)amino] indan-5-y loxymethy 1] skořicová kyselina,
-9CZ 304035 B6
3-methyl-4-[6-[N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-7V-propylamino]indan-5-yloxymethyl]benzoová kyselina,
3- methyl-4-[6-[N-(5-methyl-2-fuiylsulfonyl)-2V-(2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová kyselina, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-methyl-2V-(5-methyl-2-furylsuifonyl)amino]fenoxymethyl] benzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-ethyl-A-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl] benzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[5-methyl-2-fuiylsulfonyl)-N-propylamino]fenoxymethyl] benzoová, kyselina 4-[3-[/V-isopropyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3methylbenzoová, kyselina 4—[3-[/V-isobutyl-jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3methylbenzoová, kyselina 4-[3-[yV-isopropyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl] skořicová, kyselina 4-[3-[/V-isobutyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl] skořicová, kyselina 3-methyl—4-[3-[iV-isopropyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxy methy I] skořicová, kyselina 3-methyl-4-[3-[jV-isobutyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naflalen-2-yloxy methyl]skořicová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[Á-[(5-methyl-2-furyl)sulfonyl]-jV-2-propenylamino]fenoxy methylbenzoová,
4- [4,5-dimethyl-2-[N-{5-methyl-2-furylsulfonyl)-N-(2-propenyl)amino]fenoxymethyl]benzoová kyselina, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[jV-ethyl-iV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3methylbenzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[#-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-/V-propylamino]fenoxymethyl]-3methylbenzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-/V-(2-propenyl)amino]fenoxy methyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4—[6-[/V-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5yloxymethyl]-3-methylbenzoová,
- 10CZ 304035 B6 kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-cyklopropylmethyl-7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino] fenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[Á-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]fenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[6-[M-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-/V-{5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-cyklopropylmethyl-y-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino] fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4—[2-[;V-isopropyl-jV-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl] benzoová, kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-2V-(2-thiazolylsulfonyl)ammo]-5-trifluormethylfenoxymethyl] benzoová, kyselina 4-[2-[2V-isopropyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl] skořicová, kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)annno]-5-trifluormethylfenoxymethyl] skořicová, kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluonnethylfenoxy methyl]benzoová, kyselina 4-[2-[JV-isobutyl-Y-{4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxy methyl] skořicová, kyselina 4-[2-[JV-isopropyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl] benzoová, vV-[4-trifluormethyl-2-[4_(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-2-thiazolylsulfonylamid, yV-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-7V-isopropyl-2-thiazolylsulfonylamid, iV-[4-trifluonnethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-JV-isopropyi2-thiazolylsulfonylamid, /V-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl2-thiazolylsulfonylamid, kyselina 4—[2-[#-isopropyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2-[JV-isobutyl-/V-(4—methyl-2-thiazolylsulfbnyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxy· methyl]benzoová, kyselina 3-chlor—4-[2-[jV-isopropyl-;V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4—chlor-5methylfenoxymethyl]benzoová,
-11 CZ 304035 B6 kyselina 3-methyl-4-[2-[V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[Ar-isobutyl-Az-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5methylfenoxymethyljbenzoová, kyselina 3-methoxy-4-[2-[jV-isobutyl-V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4—chlor-5methylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methoxy-4-[2-[V-isobutyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfbnyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyljbenzoová,
V-[4-trifluormethyl-2-[4-{5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-A'-isobutyl-(4~methyl-2thiazolyl)sulfonylamid,
V-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4—oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-TV-isopropyl(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
V-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-V-isobutyl-(4methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, kyselina 4-[2-[7V-isobutyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl] benzoová, kyselina 3-chlor-4—[2-[JV-isobutyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5chlorfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methoxy—4—[2—[TV2—isobutyl—TV—(4_methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5chlorfenoxy methyl] benzoová, tV-[4—trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-V-isopropyl-(4-methyl-2thiazolyl)sulfonylamid, kyselina 3-methyl—4—[2-[7V-isobutyl-V-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4—[2-[V-isopropyl-yV-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]—4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methoxy-4-[2-[V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-chlor-4-[2-[V-isobutyl-V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-chlor-4-[2-[V-isopropyl-Á-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2-[V-isopropyl-V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2-[Ar-isobutyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dÍmethylfenoxymethyl]benzoová,
- 12CZ 304035 B6 kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-/V-{4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl] skořicová, kyselina 3-methyl-4- [2-[/V-isobutyl-y-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethy lfenoxymethyl] skořicová, kyselina 3-chlor-4-[2-[/V-isobutyl-W-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyljskořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[JV-isopropyl-Ar-{4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl] skořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[7V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl] skořicová, kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfbnyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethvl]skořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[W-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5chlorfenoxymethyl] skořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-AT-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5methylfenoxymethyl]skořicová,
JV-[4-chIor-5-methyl-2-[2-methyl-4~(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isobutyI-(4methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
N-[4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-JV-isopropyl-(4methyl-2-thiazolyl)sulfbnylamid, kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amÍno]-4,5-dimethylfenoxymethyl] skořicová, JV-[4-trifluormethyl-2-[2-methyl-4—(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isopropyl-{4methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, jV-[4-trifluormethyl-2-[2-methyl-4-{5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-A,-isobutyl-(4— methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, kyselina 3-chlor—4-[2-[JV-isobutyl-/V-{4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl] skořicová,
A-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-Ísobutyl-(4-methyl2-thiazolyl)sulfonylamid,
7V-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-#-isopropyl-(4-methyl2-thiazolyl)sulfonylamid, /V-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isopropyl-(4-methyl-2thiazolyl)sulfonylamid, jV-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
- 13CZ 304035 B6
Á-[4-chlor-5-methyl-2-[4-{5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isopropyl-(4-methyl-2thiazolyl)sulfonylamid,
7V-[4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-7V-isobutyl-(4-methyl-2thiazolyl)sulfonylamid, jV-[4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isobutyl(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, jV-[4-chlor-5-methyl-2-[2-methylX-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-jVisobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, kyselina 3-methoxy-4-[2-[/V-isobutyl-y-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethyl fenoxymethyl]skořicová,
A-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4—(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, jV-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4—(5-oxo-l,2,4-oxadiazoI-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-JV-isobutyl-(4~methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
7V-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isopropyl-{4methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, JV-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-.2V-isobutyl-(4methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, /V-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-{5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-jVisopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
2V-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isopropyl-(4methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, kyselina 4-[6-[#-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl] benzoová, kyselina 4-[6-[7V-isobutyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl] skořicová, kyselina 3-methyl—4_[6-[jV-isobutyl-A-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxy methyljbenzoová, kyselina 3-methyl-4-[6-[/V-isobutyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxy methyl] skořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[Ar-(2-methyl-2-propenyl)-/V-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2-[2V-(2-methyl-2-propenyl)-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-tri fluormethylfenoxymethyljskořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[2V-(2-methyl-2-propenyl)-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová,
- 14CZ 304035 B6 kyselina 3-methyl-4-[6-[/V-isopropyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl] benzoová, kysel ina 3-methyl-4-[6-[JV-isobutyl-/V-(2-thiazoly lsulfony l)amino] indan-5-y loxymethy 1] benzoová, kyselina 3-methyl-4-[6-[Y-isopropyl-y-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yl oxymethyljbenzoová, kyselina 4-[6-[/V-isopropyl-7V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4-[6-(JV-isobutyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4-[6-[Ar-isopropyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl] benzoová, kyselina 4-[6-[Y-isopropyl-iV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl] skořicová, kyselina 3-methyl—4-[6-[7V-isopropyl-iV-{4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yl oxymethyljskořicová, kyselina 4-[2-[/V-isopropyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl] benzoová, kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl] benzoová, kyselina 4-[2-[JV-isopropyl-/V-(2-thiazolylsulfbnyl)amino]—4,5-dimethylfenoxymethyl] skořicová, kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl] skořicová, kyselina 4-[6-[yV-isopropyl-jV-{2-thiazolyIsulfbnyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skoncová, kyselina 4-[6-[/V-isobuty l-A-(2-thiazolylsulfony l)amino] indan-5-y loxymethy 1] skořicová, kyselina 3-methyl-4—[2-[JV-isopropyl-Y-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxy· methyl]benzoová, kyselina 3-methyl—4—[2-[2V-isobutyl-2V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, kyselina 3-methyl-4—[2-[/V-isopropyl-iV-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxy· methyl] skořicová, kyselina 3-methyl-4—[2-[jV-isobutyl-7V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4—[6-[/V-isopropyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)ammo]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 3-methylM— [6-[/V-isobutyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-yloxymethyl]skořicová,
- 15CZ 304035 B6 kyselina 4-[3-[/V-isobutyl-/V-{4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4-[3-[/V-isopropyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4-[3-[/V-isobutyl-7V-{4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]3-methylbenzoová, kyselina 4-[3-[7V-isopropyl-/V-(4-methylthiazolyl)sulfonyl]amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3methylbenzoová, kyselina 4-[3-[7V-isobutyl-7V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[3-[/V-isopropyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4—[4,5-dimethyl-2-[/V-methyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)ammo]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-ethyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]3- methylbenzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[W-propyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfbnyl)amino]fenoxymethyl]-3-methy, benzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-(2-propenyl)-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-cykIopropylmethyI-/V-<4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[6-[/V-(2-methyl-2-propenyl)-/V-{4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyljbenzoová, kyselina 4-[6-[/V-{4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)-jV-(2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethyljbenzoová, kyselina 4-[6-[/V-cyklopropylmethyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyljbenzoová,
4- [3-[/V-isobutyl-/V-[2-(4-methylthiazolyl)sulfbnyl]amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová kyselina, kyselina 4-[3-[/V-isopropyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]3-methylbenzoová, kyselina 4-[6-[/V-ethyl-/V-(4-rnethyl-2-thiazoIyIsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová,
- 16CZ 304035 B6 kyselina 4-[6-[/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-W-propylamino]indan-5-yloxymethyl] benzoová, kyselina 4—[6-[JV-methyl-7V-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl] benzoová, kyselina 3-methyl-4—[6-[/V-methyl-/V-(4~methyl-2-thiazolylsulfbnyl)amino]indan-5-yloxy methyljskořicová, kyselina 4-[6-[7V-ethyl-2V-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]—3methylskořicová, kyselina 3-methyl-4—[6-[/V-(2-methyl-2-propenyl)-2V-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino] indan-5-y loxymethy 1] skořicová, kyselina 4-[6-[jV-cyklopropylmethyl_;V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxy methyl]-3-methylskořicová, kyselina 3-methyl-4-[6-[/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-iV-(2-propenyl)amino]indan-5-yl oxymethyljskořicová, kyselina 4-[6-[JV-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino] indan-5-yloxymethyl]-3-methylskořicová, kyselina 3-methyl-4-[6-[N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-2V-propyIamino]indan-5-yloxy methyl] skořicová, kyselina 4—[6-[jV-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-/V-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino] indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4—[2-[jV-isobutyl-2V-(2-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl] skořicová, kyselina 4—[2-[2V-isobutyl-/V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]· benzoová, kyselina 3-chlor-4-[2-[/V-isopropyl-iV-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxy· inethyl]benzoová, kyselina 3-methyl—4—[2-[JV-isobutyl-2V-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxy· methyl]benzoová, kyselina 3-methyl—4-[2-[jV-isobutyl-yV-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4—chlor-5-methylfenoxymethyl] benzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[2V-isobutyl-y-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxy· methyl]benzoová, jV-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isopropyl-3-pyridylsulfonylamid, iV-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-iV-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid,
- 17CZ 304035 B6 kyselina 4-[2-[2V-isobutyl-7V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-chlor-4-[2-[/V-isobutyl-jV-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyljbenzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[7V-isobutyl-2V-(3-pyridylsulfbnyl)amino]-5-trifluormethyIfenoxymethyl] skořicová, kyselina 3-methoxy-4-[2-[JV-isobutyl-Y-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethyifenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methoxy-4-[2-[/V-isobutyI-JV-(3-pyrídylsulfonyl)aminop4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyÍ-2V-(3-pyridylsuifonyl)amÍno]-4,5-dimethyIfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl—4-[2-[/V-isobutyi-yV-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, jV-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid,
Ar-[4-trifluormethyl-2-[4-{5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-iV-isobutyl-2-pyridyísulfonylamid, kyselina 3-methyl-4-[2-[iV-isobutyl-iV-{3-pyridylsulfonyl)amino]^l-methyl-5-chlorfenoxymethyljbenzoová, kyselina 4-[2-[7V-isobutyl-Ař-(2-pyridylsulfonyl)amino]—4,5-dimethylfenoxymethyijbenzoová, jV-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-A-isobutyl-2pyridylsulfonylamid, kyselina 4-[2-[/V-isopropyl-/V-(2-pyridylsulfonyl)amino]—4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methylů— [2-[/V-isobutyl—iV—(2-pyridylsulfonyl)amino]—4-methyl—5-chlorfenoxymethyljskořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[Á-isobutyl-jV-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljskořicová, kyselina 4—[2-[/V-isobutyl-/V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skoncová, kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-JV-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, jV-[4-trifluormethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-iV-isopropyl-2pyridylsulfonylamid, kyselina 3-chlor-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljskořicová,
-18CZ 304035 B6 y-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid, íV-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-AL-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid, iV-[4-chlor-5-methyl-2-[4_(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid, /V-[4,5-dimethyl-2-[2-chlor-4-{5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid, jV-[4,5-dimethyl-2-[2-chlor-4-{5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isopropyl-3-pyridylsulfonylamid,
JV-[4,5-dimethyl-2-[2-chlor-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid, kyselina 3-methyl-4—[2-[/V-isobutyl-/V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxy methyl] skořicová, iV-[4,5-dimethyl-2-[4-{5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-íV-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid, ;V-[4,5-dimethyl-2-[4-{5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-yV-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid,
7V-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid, kyselina 3-chlor-4-[2-[jV-isobutyl-V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxy methyl] skořicová, ;V-[4—chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-W-isopropyl-2pyridylsulfonylamid, /V-[4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-#-isobutyl-2pyridylsulfonylamid, /V-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid, /V-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4—oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-V-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid, /V-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid,
7V-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-W-isopropyl-2pyridylsulfonylamid,
2V-[4,5-dimethyI-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/Visobutyl-2-pyridylsulfonylamid a
ÝV-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4—(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-Nisopropyl-2-pyridylsulfonylamid.
-19CZ 304035 B6
Estery:
Pokud jde o sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, sloučeninu obecného vzorce I-B lze převést na odpovídající ester o sobě známými způsoby. Konverze na ester je užitečná, protože zvyšuje stabilitu a absorbovatelnost sloučeniny. Jako výhodný se jeví alkylester a výhodnější je alkylester s 1 až 4 atomy uhlíku. Ester obecného vzorce I-B lze připravit o sobě známými způsoby. Rovněž jej lze získat jako sloučeninu obecného vzorce I-A při přípravě sloučeniny podle vynálezu.
ío Soli:
Sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu lze převést na odpovídající sůl o sobě známými způsoby. Výhodná je netoxická a ve vodě rozpustná sůl. Vhodná sůl například zahrnuje sůl alkalických kovů (draslík, sodík, atd.), sůl kovů alkalických zemin (vápník, hořčík, atd.), amoniová sůl, sůl farmaceuticky přijatelných organických aminů (tetramethylamonium, triethylamin, methylamin, dimethylamin, cyklopentylamin, benzylamin, fenethylamin, piperidin, monoethanolamin, diethanolamin, tris(hydroxymethyl)methylamin, lysin, arginin, N-methyl-Dglukamin atd.).
Způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu:
Sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu lze připravit způsoby popsanými ve WO 98/27 053, nebo podle níže uvedených reakčních schémat. Podrobnosti uvedeného postupu budou popsány níže.
V reakčních schématech R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Tf znamená trifluormethansulfonylovou skupinu a ostatní symboly mají výše definované významy.
R: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
Ms: mesylová skupina;
Tf2O: anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové;
Et: ethylová skupina;
TCDI: l,l'-thiokarbonyldiimidazol.
-20CZ 304035 B6
Reakční schéma A
-21 CZ 304035 B6
Reakční schéma B
U sloučenin obecného vzorce I, kde Ar znamená heterocyklický kruh mající bazickou část, je jejích odpovídající sulfonylhalogenid, (sloučenina obecného vzorce (VIII)) popsaný v reakčním schématu (a), citlivý na teplo a ukázalo se, že se snadno rozkládá, pokud se ponechá jako takový (viz kontrolní příklad 1).
-22CZ 304035 B6
Konkrétně se tedy dá očekávat, že sulfonylhalogenid mající bazickou část, jakou je například heterocyklický kruh obsahující atom dusíku, se snadno rozkládá, protože sulfonylhalogenidové sloučeniny jsou obecně nestabilní vůči bázím.
Při přípravě sulfonylhalogenidu majícího bazickou část, bylo třeba vzít v úvahu, že (1) je těžké izolovat sulfonylhalogenid, protože koncentrovaný sulfonylhalogenid je po odpaření rozpouštědla po ukončení reakce nestabilní, a že (2) je pravděpodobné, že se může sulfonylhalogenid rozkládat při následném způsobu výroby sulfonamid, pokud se dlouhodobě vystaví teplotě vyšší, než je teplota okolí.
Jak již bylo popsáno výše, pokud se sulfonylhalogenid snadno rozkládá, je obtížné určit aktuální množství sulfonylhalogenidu a je poněkud nepohodlné zpracovat jej. Pokud se sulfonamidová sloučenina připraví podrobením kondenzační reakci s aminovou sloučeninou, potom se nízký výtěžek při průmyslové výrobě připisuje rozkladu sulfonylhalogenidu.
Pokud jde o způsob přípravy sulfonamidu, obecně známou metodou je kondenzační reakce se sulfonylhalogenidem a aminem.
Je popsán způsob převedení fenylsulfonylchloridu na sulfonamid nebo ester kyseliny sulfonové přidáním imidazolu do fenylsulfonylchloridu a následnou N-methylací (J. Org. Chem., 57, 4775 až 4777 (1992)), a rovněž bylo zaznamenáno, že tento způsob je použitelný v případě reakce s nukleofilem majícím nízkou nukleofilitou nebo stericky bráněným nukleofilem. Nicméně není popsáno ani naznačeno, že by tyto metody zvyšovaly stabilitu sulfonylhalogenidu.
Byly hledány způsoby, jak převést sulfonylhalogenid majícího heterocyklický kruh obecného vzorce III na stabilnější sloučeninu a zjistilo se, že tohoto cíle lze dosáhnout jeho převedením na sloučeniny obecného vzorce II-A a II-B způsobem přípravy, který naznačuje následující reakční schéma C.
Reakční schéma C
(III)
odpovídá slouíeninž (VIII)
V reakčním schématu C představuje krok (a) způsob převedení na stabilní sulfonylovou sloučeninu pomocí 1-hydroxybenzotriazolu. Provádí se například s 1-hydroxybenzotriazolem v organickém rozpouštědle (ether (férc.butylmethylether, diethylether, tetrahydrofuran atd.), v halogenovém rozpouštědle (methylenchlorid, chloroform atd.) atd.) v přítomnosti báze (triethylamin, diisopropyl-ethylamin, dimethylaminopyridin, pyridin atd.) při teplotě -20 až +30 °C.
Krok (b) je rovněž způsobem přípravy stabilní sulfonylové sloučeniny; který lze například provádět v organickém rozpouštědle (v etheru (férc-butylmethylether, diethylether, tetrahydrofuran atd.), v halogenovém rozpouštědle (methylenchlorid, chloroform atd.) atd.) s (V-methylimidazolem při teplotě -20 až +30 °C.
Kroky (a) a (b) se výhodně provádějí za bezvodých podmínek pod atmosférou inertního plynu.
-23CZ 304035 B6
Zejména pokud je sloučenina obecného vzorce III nestabilní na teplo, potom lze krok (a) i (b) provádět bez zahuštění připraveného sulfonylhalogenidového roztoku.
Sulfonylhalogenid obecného vzorce III se získá jako roztok po přípravě a zpravidla jej chce izolovat zahuštěním roztoku. Pokud jsou materiály při zahušťování vystaveny působení vysoké tepoty, potom existuje možnost, že se bude sulfonylhalogenid v průmyslovém měřítku tepelně rozkládat. I když v laboratorním měřítku neexistuje v podstatě žádný problém (viz kontrolní příklad). Převedení na sloučeninu obecného vzorce II-A nebo II-B bez zahuštění roztoku tedy zajistí nízkou degradovatelnost sulfonylchloridu při jeho vysoké reaktivitě (viz příklady 7 a 8).
V reakčním schématu je sulfonylhalogenid obecného vzorce III použitý jako výchozí materiál o sobě znám nebo lze snadno připravit konvenční metodou ze známé sloučeniny. Další výchozí materiály a reakční činidla používané v rámci vynálezu jsou o sobě známé nebo je lze připravit konvenčními metodami.
Reakční schéma C může poskytnout způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VIII, kde Ar znamená bazický heterocyklický kruh. Způsob podle vynálezu je použitelný pro stabilizaci nejen nestabilního meziproduktu obecného vzorce I, ale rovněž nestabilního sulfonylchloridu s bazickým heterocyklickým kruhem.
V rámci vynálezu znamená 5 až 1 Očlenný heterocyklický kruh reprezentovaný Ať 5 až lOělenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 atom síry; konkrétně reprezentuje bazický heterocyklický kruh, jakým je například thiazolový kruh, isothiazolový kruh, isoxazolový kruh, pyrazinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh, pyridinový kruh, pyrrolový kruh, imidazolový kruh, pyrazolový kruh, triazolový kruh, indolový kruh, indolinový kruh, purinový kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, ftalazinový kruh, nafityridinový kruh, chinoxalinový kruh, cinnolinový kruh, pyrrolidinový kruh, pyrrolinový kruh, imidazolidinový kruh, imidazolinový kruh, pyrazolinový kruh atd.
V rámci vynálezu může být Ať substituován 1 až 4 alkylovými skupinami s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinami, acylovými skupinami se 2 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami, monoalkylaminoskupinami, monoalkylaminokarbonylovými skupinami, dialkylaminokarbonylovými skupinami, karbocyklickými kruhy s 5 až 10 atomy uhlíku nebo 5 až lOčlennými heterocyklickými kruhy.
V rámci vynálezu alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku jako substituent Ar' znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu nebo jejich izomery.
V rámci vynálezu znamená alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, heptyloxyskupinu, oktyloxyskupinu nebo jejich izomery.
V rámci vynálezu znamená atom halogenu jako substituent Ar' atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
V rámci vynálezu znamená C3-10 karbocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku jako substituent Ar' cyklopropylový kruh, cyklobutanový kruh, cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh, cykloheptanový kruh, cyklopentenový kruh, cyklohexenový kruh, cyklopentadienový kruh, cyklohexadienový kruh, benzenový kruh, pentalenový kruh, indenový kruh, naftalenový kruh, bifenylenový kruh, perhydropentalenový kruh, perhydroindenový kruh, perhydronaftalenový kruh atd.
-24CZ 304035 B6
V rámci vynálezu znamená 5 až 1 Očlenný heterocyklický kruh jako substituent Ať 5 až 1 Očlenný monoheterocyklický nebo biheterocyklický kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 atom síry, včetně 5 až lOčlenného monoheterocyklického nebo biheterocyklického arylového kruhu, nebo částečně nebo zcela nasycené formy tohoto kruhu.
V rámci vynálezu znamená 5 až 1 Očlenný monoheterocyklický nebo biheterocyklický arylový kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 atom síry jako substituent Ať pyrrolový kruh, imidazolový kruh, triazolový kruh, tetrazolový kruh, pyrazolový kruh, pyridinový kruh, pyrazinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh, azepinový kruh, diazepinový kruh, furanový kruh, pyranový kruh, oxepinový kruh, oxazepinový kruh, thiofenový kruh, thiaminový kruh (thiopyranový kruh), thiepinový kruh, oxazolový kruh, isoxazolový kruh, thiazolový kruh, isothiazolový kruh, oxadiazolový kruh, oxazinový kruh, oxadiazinový kruh, oxazepinový kruh, oxadiazepinový kruh, thiadiazolový kruh, thiazinový kruh, thiadiazinový kruh, thiazepinový kruh, thiadiazepinový kruh, indolový kruh, isoindolový kruh, benzofuranový kruh, isobenzofuranový kruh, benzothiofenový kruh, isobenzothiofenový kruh, indazolový kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, ftalazinový kruh, naftyridinový kruh, chinoxalinový kruh, chinazolinový kruh, cinnolinový kruh, benzoxazolový kruh, benzothiazolový kruh, benzimidazolový kruh atd.
V rámci vynálezu je částečně nebo zcela nasycenou formou 5 až lOčlenného monoheterocyklického nebo biheterocyklického kruhu, pyrrolinový kruh, pyrrolidinový kruh, imidazolinový kruh, imidazolidinový kruh, triazolinový kruh, triazolidinový kruh, tetrazolinový kruh, tetrazolidinový kruh, piperazinový kruh, pyrazolidinový kruh, piperidinový kruh, piperazinový kruh, tetrahydropyridinový kruh, tetrahydropyrimidinový kruh, tetrahydropyridazinový kruh, dihydrofuranový kruh, tetrahydrofuranový kruh, dihydropyranový kruh, tetrahydropyranový kruh, dihydrothiofenový kruh, tetrahydrothiofenový kruh, dihydrothiaminový kruh (dihydrothiopyranový kruh), tetrahydrothiaminový kruh (tetrahydrothiopyranový kruh), oxazolinový kruh (dihydrooxazolový kruh), oxazolidinový kruh (tetrahydrooxazolový kruh), dihydroisoxazolový kruh, tetrahydroisoxazolový kruh, oxadiazolinový kruh (dihydrooxadiazolový kruh), oxadiazolidinový kruh (tetrahydrooxadiazolový kruh), thiazolinový kruh (dihydrothiazolový kruh), thiazolidinový kruh (tetrahydrothiazolový kruh, dihydroisothiazolový kruh, tetrahydroisothiazolový kruh, morfolinový kruh, thiomorfolinový kruh, indolinový kruh, isoindolinový kruh, dihydrobenzoťuranový kruh, perhydrobenzofuranový kruh, dihydroisobenzofuranový kruh, perhydroisobenzofuranový kruh, dihydrobenzothiofenový kruh, perhydrobenzothiofenový kruh, dihydroisobenzothiofenový kruh, perhydroisobenzothiofenový kruh, dihydroindazolový kruh, perhydroindazolový kruh, dihydrochinolinový kruh, tetrahydrochinolinový kruh, perhydrochinolinový kruh, dihydroisochinolinový kruh, tetrahydroisochinolinový kruh, perhydroisochinolinový kruh, dihydroftalazinový kruh, tetrahydroftalazinový kruh, perhydroftalazinový kruh, dihydronaftyridinový kruh, tetrahydronaftyridinový kruh, perhydronaftyridinový kruh, dihydrochinoxalinový kruh, tetrahydrochinoxalinový kruh, perhydrochinoxalinový kruh, dihydrochinazolinový kruh, tetrahydrochinazolinový kruh, perhydrochinazolinový kruh, dihydrocinnolinový kruh, tetrahydrocinnolinový kruh, perhydrocinnolinový kruh, dihydrobenzoxazolový kruh, perhydrobenzoxazolový kruh, dihydrobenzothiazolový kruh, perhydrobenzothiazolový kruh, dihydrobenzimidazolový kruh, perhydrobenzimidazolový kruh, benzofurazanový kruh, benzothiadiazolový kruh, benzotriazolový kruh, imidazothiazolový kruh, dioxolanový kruh, dioxanový kruh, dioxadinový kruh atd.
V rámci vynálezu Ať výhodně znamená 5 až 1 Očlenný bazický heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku a výhodnější jsou thiazolový kruh, isothiazolový kruh, isoxazolový kruh, pyrazinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh, pyridinový kruh, pyrrol, imidazolový kruh, pyrazolový kruh, triazolový kruh, indolový kruh, indolinový kruh, purinový kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, ftalazinový kruh, naftyridinový kruh, chinoxalinový kruh, cinnolinový kruh, pyrrolidinový kruh, pyrrolinový kruh, imidazolidinový kruh, imidazolinový kruh a pyrazolinový kruh. Nej výhodnější jsou pyridinový kruh nebo thiazolový kruh.
-25CZ 304035 B6
Výchozí materiály a reakční činidla použití v rámci vynálezu jsou o sobě známá nebo je lze připravit známými postupy. Sloučeniny obecného vzorce III, IV, V, VIII a X jsou o sobě známé neboje lze připravit známými postupy.
V případě každé reakce zmiňované v této popisné části lze získaná produkty purifíkovat známými technikami. Purifikaci lze například provádět destilací při atmosférickém nebo sníženém tlaku, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, chromatografií na tenké vrstvě nebo sloupcovou chromatografií za použití silikagelu nebo křemičitanu hořeěnatého, propláchnutím nebo rekrystalizací. Purifikaci lze provádět po každé jednotlivé reakci nebo po sérii reakcí.
Farmakologická aktivita sloučenin podle vynálezu:
Sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu se může silně navázat na EPi receptor, který je subtypem receptoru prostaglandin E2 a vykazovat antagonistickou aktivitu. Jak již bylo zmíněno výše, je známo, že EP] receptor je spojen s vyvoláním bolesti, pyrexie (indukce horečky), diurézy nebo kontrakční aktivitou močového měchýře. Sloučenina obecného vzorce I, její ester a její netoxická sůl, které mohou antagonizovat tento receptor, jsou tedy použitelné jako analgetika, jako antipyretika nebo jako léčiva pro prevenci a/nebo léčbu polakisurie (neurogenního měchýře, nervového měchýře, stimulovaného měchýře (dráždivého měchýře), nestability vypuzovače, dysurie doprovázející prostatomegalii), akraturézy (neschopnosti udržet moč), příznaků snížení močového traktu. Kromě toho se sloučenina podle vynálezu zřídka váže na další subtypy PGE2 a očekává se, že poskytne činidlo bez jakýchkoliv nežádoucích vedlejších účinků.
Rovněž je známo, že EPi antagonista vykazuje supresivní účinky na aberantní skrytá ložiska a tvorbu intestinálních polypů, což naznačuje účinnou protinádorovou aktivitu.
Níže popsaný experiment zcela evidentně ukazuje, že je sloučenina podle vynálezu méně ovlivněna navázáním proteinu a má tedy uspokojivou in vivo aktivitu.
Farmakologický experimentální test (i) Test vaznosti za použití exprese buňky subtypu receptoru prostanoidu
Příprava membránové frakce se prováděla postupem podle Sugimoto a kol. (J. Biol. Chem., 267,
6463 až 6466 (1992)), za použití exprese CHO buňky subtypu receptoru prostanoidu (myší EPb
EP2, EP3a nebo EP4).
Standardní testovaná směs obsahující membránovou frakci (0,5 mg/ml) a 3H-PGE2 v konečném objemu 200 μΐ se 1 h inkubovala při teplotě místnosti. Reakce se ukončila přidáním ledově studeného pufru (3 ml). Směs se rychle přefiltrovala přes skleněný filtr (GF/B). Radioaktivita související s filtrem se změřila kapalinovým scintilačním sčítáním.
Hodnoty Kd a Bmax se určily ze Scatchardových grafu (Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)). Nespecifická navázání se vypočtou jako navázání v přítomnosti přebytku (2,5 μΜ) neznačeného
PGE2. Při experimentu, který se snaží stanovit konkurenční specifické 3H-PGE2 navázání sloučeniny podle vynálezu se přidají 3H-PGE2 (2,5 nM) a sloučenina podle vynálezu. V celé reakci se použil následující pufr. Pufr: fosforečnan draselný (pH 6,0, 10 mM), EDTA (1 mM), MgCl2 (10 mM) a NaCl (0,1 M).
Disociační konstanta Kj (μΜ) každé sloučeniny se vypočetla pomocí následující rovnice.
Ki = IC5O/(1 + ([C]/Kd)) kde [C] znamená koncentraci 3H-PGE2 použitého v reakci
-26CZ 304035 B6
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučeniny Ki (μΜ)
Sloučeniny podle vynálezu Příklad 2 0, 0042
Příklad 2(6) 0,00032
Příklad 2(32) 0,0079
Příklad 2(33) 0,0066
Příklad 2(41) 0,0015
Příklad 2(87) 0,0014
Příklad 2(94) 0,0039
Příklad 3(11) 0,0023
Příklad 3(30) 0,0008
Příklad 4(14) 0,0008
Sloučeniny relevantního dosavadního stavu techniky (WO 98/27 053) Příklad 18(93) 0,0008
Příklad 18(113) 0,0055
Příklad 18(125) 0,0013
Příklad 18(121) 0,0010
Komentář:
Potvrdilo se, že vazebná afinita sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu kEPi subtypu receptorů je ekvivalentní s vazebnou afinitou sloučeniny specificky popsanou ve výše uvedené WO 98/27 053.
(ii) Experimentální měření aktivity antagonismu receptorů za použití buněk exprimujících EP| subtyp receptorů prostanoidu v přítomnosti BSA (albumin telecího séra)
Buňky exprimující myší EP] receptor se naočkovaly při koncentraci 1 x 104 buněk/jamku v 96jamkových plotnách a kultivovaly 2 dny společně s 10% FBS (fetální telecí sérum)/minimálním esenciálním médiem Eagle alfa modifikací (aMEM) v inkubátoru (37 °C, 5% CO2). Buňky v každé jamce se propláchly fosfátovým pufrem (PBS(-)), a přidal se zátěžový pufr. Po 1 h inkubaci se zátěžový pufr odčerpal. Po přidání testovacího pufru do každé jamky se buňky 1 h inkubovaly na tmavém místě při teplotě místnosti. Po přidání sloučeniny podle vynálezu (10 μΐ) aPGE2 (10 μΐ), které se připravily s testovacím pufrem se pomocí fluorescenčního léčiva screenujícího systému (FDSS-4000, Hamamatsu Fotonics) změřila intracelulámí koncentrace vápníku. Změřil se pár fluorescenčních intenzit emitovaných 500 nm excitací vlnové délky 340 nm i 380 nm.
Aktivita EPj antagonisty se stanovila jako procentická inhibice zvýšení intracelulámí koncentrace vápníku indukované PGE2 (100 nM).
-27CZ 304035 B6
Zátěžový pufr: 10% FBS/αΜΕΜ obsahující 5 μΜ Fůra 2/AM, 20 μΜ indomethacin, 2,5 mM probenecidu.
Testovací pufr: Hankův vyvážený solný roztok (HBSS) obsahující 1 % (hmotn./obj.) BSA, 2 μΜ indomethacinu, 2,5 mM probenecidu a 10 mM HEPES-NaOH.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
o
Tabulka 2
Sloučeniny ICso (μΜ)
Sloučeniny podle vynálezu Příklad 2 0,0078
Příklad 2(6) 0,0072
Příklad 2(32) 0,021
Příklad 2(33) 0,0041
Příklad 2(41) 0,025
Příklad 2(87) 0,0073
Příklad 2(94) 0,0092
Příklad 3(11) 0,0049
Příklad 3(30) 0,0037
Příklad 4(14) 0,0071
Sloučeniny relevantního dosavadního stavu techniky (WO 98/27 053) Příklad 18(93) 0,20
Příklad 18(113) 0,47
Příklad 18(125) 1,34
Příklad 18(121) 0,26
Komentář:
U experimentu koexistence s proteiny (měření signalizační aktivity v buňce), sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu naznačila lOx vyšší aktivitu, pokud jde o inhibici signalizace, než sloučenina specificky popsaná ve WO 98/27 053, nebo ještě vyšší.
Ukázalo se, že sloučenina specificky popsaná ve WO 98/27 053 je ovlivněna navázáním proteinu tak, že je při koexistenci se sérovým proteinem snížena její aktivita. Na druhé straně se rovněž ukazuje, že všechny sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou koexistencí proteinu ovlivněny méně a jejich aktivita je tedy snižována méně.
-28CZ 304035 B6 (iii) Experiment, který má zhodnotit inhibici sulprostonem indukovaného zvýšení intravezikálního tlaku měchýře u kiys.
Samičky kiysy (Wistar) se anestezovaly urethanem a oba jejich močovody se podvázaly a vyřízly na straně ledvin. Močový měchýř se nahoře naříznul a vložil se do něj katétr. Druhý konec katétru se napojil na snímač tlaku a infúzní čerpadlo. Zaznamenával se opakovaný urinámí reflex močení, který je indukován kontinuální infúzí citrátového pufru (pH 3,5) do močového měchýře. Zvýšení urinámího tlaku se vyvolává subkutánní injekcí diklofenaku (5 mg/kg) a sulprostonu (300 pg/kg). Vzhledem k tomu, že toto zvýšení nebylo zaznamenáno při léčbě EP2 agonistou, dá se předpokládat, je způsobeno aktivací EPi receptoru. Inhibiční účinky sloučeniny podle vynálezu na toto zvýšení intraverzikálního tlaku se měřily 60 min po intraduodenálním podání (2 ml/kg).
Tabulka 3 ukazuje procentickou inhibici zvýšení intravezikálního tlaku 40 min po podání (1 mg/kg).
Tabulka 3
Sloučeniny Inhibice (%) (po 40 min)
Příklad 2 68 ± 1
Příklad 2(33) 79 ± 11
Komentář:
Potvrdilo se, že sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu naznačuje při in vivo experimentu silnější supresivní účinky než sloučenina specificky popsaná ve WO 98/27 053 a že vykazuje účinnou aktivita.
(iv) Experiment hodnotící antagonistickou aktivitu, pokud jde o zvýšení urinačního objemu a počtu indukovaného u krys sulprostonem.
Použili se samečci krys (CD (SD) IGS) a počet močení a objem moči se měřily pomocí měřicího systému Micturition volume measurement systém (Neuroscience).
Sloučenina podle vynálezu se podávala orálně (4 ml/kg) a o 30 min později se subkutánně aplikoval sulproston (200 pg/4ml/kg). Počet močení a objem moči se sledovali nepřetržitě 3 h od podání sulproston.
Procentická inhibice se pro každou sloučeninu vypočetla podle následující rovnice.
Počet močení v kontrolní skupině
Inhibice (%) - _ počet močení ve skupině, které byla podána sloučenina podle vynálezu _x 100 (počet močení v kontrolní skupině)
-29CZ 304035 B6
Komentář:
Potvrdilo se, že sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu indikuje v in vivo experimentu silnější supresivní účinky než sloučeniny specificky popsané ve WO 98/27 053.
Toxicita:
Prováděné testy potvrdily velmi nízkou toxicitu sloučeniny podle vynálezu, a potvrdily bezpečnost těchto sloučenin při medicínském využití.
Průmyslová využitelnost
Použití ve farmaceutickém průmyslu:
Sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu, její ester a její netoxická sůl, které antagonizují EP] receptor. Jsou považovány za použitelné jako analgetika, jako antipyretika nebo jako látky pro léčbu polakisurie (neurogenního měchýře, nervový měchýř, stimulovaný měchýř, dráždivý měchýř), nestabilita vypuzovače, (dysurie doprovázející prostatomegalii), areturézy (neschop20 nosti udržet moč), syndrom chorobného snížení močového traktu. Kromě toho se sloučenina podle vynálezu pouze zřídka váže na další subtypy PGE2 a očekává se, že poskytne činidlo s minimálními vedlejšími účinky.
Rovněž je známo, že EPi antagonista vykazuje supresivní účinky na aberantní skrytá ložiska a tvorbu intestinálních polypů, což naznačuje účinnou protinádorovou aktivitu.
Sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu a její netoxickou sůl lze podávat v kombinaci s dalšími léčivy, a to pro následující účely:
1) doplnění a/nebo zesílení preventivního a/nebo léčebného účinku sloučeniny,
2) zlepšení farmakokinetiky a/nebo absorpce sloučeniny při nižší dávce a/nebo
3) zmírnění vedlejších účinků sloučeniny.
Sloučeninu obecného vzorce I lze podávat v kombinaci s dalšími léčivy, a to ve formě kompozice obsažené v jediném farmaceutickém produktu obsahujícím tyto složky nebo samostatně. V případě samostatného podání je lze podávat současně nebo s určitou časovou prodlevou. Při podání s určitou časovou prodlevou lze sloučeninu obecného vzorce I podávat přednostně a následně potom další léčiva. Alternativně lze nejprve podat ostatní léčiva a teprve následně sloučeninu obecného vzorce I. Způsoby podání mohou být ve všech případech stejné nebo rozdílné.
Výše uvedená kombinace léčiv potom poskytuje doplněné a/nebo zesílené účinky na kterékoliv onemocnění, pro jehož prevenci a/nebo léčbu je sloučenina obecného vzorce I použita.
Dalšími léčivy, která doplňují a/nebo zesilují účinky sloučeniny obecného vzorce I při prevenci a/nebo léčbě polakisurie (časté nucení na moč) jsou anticholinergická léčiva, tricyklická antidepresiva, α-agonisty, aiantagonisty, GABA agonisty, antidiuretika, anti-androgenní hormony, hormony žlutého tělíska, NKi antagonisty, β3 agonisty, P2X antagonisty, otvírače káliových kanálků, LP A, EP3 antagonisty, kapsaicin, resiniferatoxin, inhibitory 5a-reduktázy, atd.
Dalšími léčivy, která jsou například použitelná pro doplnění a/nebo zesílení účinku sloučeniny obecného vzorce I při prevenci a/nebo léčbě bolesti jsou opiáty, gabapentin, pregabalin, a2 antagonisty, NMDA antagonisty, TTX-resistentní blokátory nátriového kanálku, VR1 antagonisty, antagonisty nociceptinu, P2X antagonisty, IP antagonisty, EP3 antagonisty, blokátory kalciového kanálku N-typ, iNOS inhibitory atd.
-30CZ 304035 B6
Hmotnostní poměr sloučeniny obecného vzorce I a dalších léčiv není v podstatě nikterak omezen. Tato další léčiva lze podávat v kombinaci libovolných dvou nebo více.
Další léčiva, které doplňují a/nebo zesilují účinky sloučeniny obecného vzorce I při prevenci a/nebo léčbě onemocnění, zahrnují nejen léčiva, která byla doposud objevena, ale rovněž léčiva, která budou objevena v budoucnosti.
Pro výše uvedené účely lze sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu, její ester, netoxickou sůl nebo jejich kombinaci s dalšími léčivy zpravidla podávat systemicky nebo parciálně, zpravidla orálním nebo parenterálním způsobem podání.
Dávky, které mají být podány, se určí v závislosti například na věku, tělesné hmotnosti, příznacích, požadovaném terapeutickém účinku, způsobu podání, době léčby atd. U dospělé osoby se dávky na osobu zpravidla pohybují od 1 do 100 mg, při orálním podání, přičemž tyto dávky lze podávat až několikrát denně, a od 1 do 100 mg, při parenterálním podání (výhodně intravenózní cestou), a opět lze tyto dávky podávat až několikrát za den, nebo kontinuálním podáním 1 až 24 h/den do žíly.
Jak již bylo zmíněno výše, dávky, které mají být použity, závisí na celé řadě faktorů. Existují tedy případy, kdy se podávají nižší nebo naopak vyšší dávky než jsou dávky specifikované výše uvedeným rozmezím.
Sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu a její netoxickou sůl nebo kombinaci sloučeniny obecného vzorce I a dalších léčiv lze například podávat ve formě pevných přípravků, kapalných přípravků nebo dalších přípravků vhodných pro orální podání, injekce, léku k zevnímu použití nebo čípky atd. určených pro parenterální podání.
Pevné přípravky pro orální podání zahrnují tablety, pilulky, kapsle, dispergovatelné prášky a granule atd.
Kapsle zahrnují tvrdé a měkké kapsle.
V těchto pevných formách může být jedna nebo více účinných sloučenin smíseno s alespoň jedním inertním ředidlem, jakým je například laktóza, mannitol, glukóza, hydroxypropylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, škrob, polyvinylpyrrolidon nebo metakřemičitan hlinitan hořečnatý. Kompozice může kromě inertního ředidla rovněž obsahovat další látky, jakými jsou například maziva, např. stearát hořečnatý; dezintegrační činidla, jakým je například glykolát vápenatý celulózy; stabilizační činidla, například laktózu, a činidla usnadňující rozpouštění, jakými jsou například kyselina glutamová nebo kyselina aspartová; Pevné formy lze, pokud je to žádoucí, potahovat gastrickými nebo enterickými fóliemi, jako například cukrem, želatinou, hydroxypropylcelulózou nebo ftalátem hydroxypropylmethylcelulózy atd.; nebo je lze potáhnout dvěma nebo více fóliemi. Povlak se může dále rozumět umístění do kapslí vyrobených zabsorbovatelných materiálů, jakými jsou například želatinové kapsle.
Kapalné formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, sirupy, elixíry atd. V takových formách se může jedna nebo více účinných sloučenin rozpustit, suspendovat nebo emulgovat v ředidlech, která se v daném oboru běžně používají, jako například purifikovaná voda nebo ethanol. Kromě toho mohou tyto kapalné formy rovněž obsahovat některá aditiva, jako například smáčecí činidla, suspendační činidla, sladidla, ochucovadla, aroma a konzervační činidla.
Další kompozice pro orální podání zahrnují spreje obsahující jednu nebo více účinných sloučenin, které lze připravit známými metodami. Takové kompozice mohou kromě inertních ředidel
-31 CZ 304035 B6 rovněž obsahovat stabilizační činidla, jako například síran sodný, stabilizační činidla, která poskytnou titulní sloučenině isotonicítu, isotonické pufry, jako například chlorid sodný, citrát sodný nebo kyselina citrónová. Pro přípravu takových sprejů lze například použít způsoby, které jsou popsány například v patentu US 2 868 691 nebo US 3 095 355.
Injekce pro parenterální podání zahrnují sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, suspenze a emulze. Vodné roztoky a suspenze zahrnují zahrnovat destilovanou vodu pro injekci a fyziologický solný roztok. Bezvodé roztoky a suspenze zahrnují propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, např. olivový olej, alkoholy, např. ethanol, POLYSORBATE 80 (registrovaná ochranná známka) apod. sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, suspenze a emulze mohou být použity jako směs. Takové kompozice mohou dále obsahovat konzervační činidla, smáčedla, dispergační činidla, stabilizační činidla (např. laktóza), pomocná činidla, například činidla podporující rozpouštění, jakými jsou například kyselina glutamová, kyselina aspartová. Ve finálním krokuje lze sterilizovat filtrací přes filtr zachycující bakterie, zabudováním sterilizačního činidla nebo ozařováním. Lze je například vyrábět ve formě sterilních pevných forem, například lyofilizovaných produktů, které lze bezprostředně před použitím rozpustit ve sterilní vodě nebo některých dalších sterilních rozpouštědlech pro injekce.
Další formy pro parenterální podání zahrnují kapaliny pro externí použití, endemické mastě a další mastě, čípky a pesaiy, které zahrnují jednu nebo více účinných sloučenin a lze je připravit o sobě známým způsobem.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Rozpouštědla uváděná v závorkách v souvislosti s chromatografickými separacemi představují vývojová nebo eluční rozpouštědla a použité poměry rozpouštědel jsou uvedeny jako objemové poměry. Není-li uvedeno jinak, jsou NMR data určována v roztoku CDC13. A rozpouštědla uváděná v závorkách v souvislosti s NMR hodnotami jsou rozpouštědly použitými při stanovení.
Referenční příklad 1
Methylester kyseliny 4-(2-nitro-4,5-dimethylfenoxymethyl)-3-methylbenzoové
Směs 2-nitro-4,5-dimethylfenolu (4 g), DMF (100 ml), uhličitanu draselného (6,6 g) a methylesteru kyseliny 4-mesyloxymethyl-3-methylbenzoové (6,8 g) se pod argonovou atmosférou 15 min míchala při 60 °C. Po ukončení reakce se směs ochladila a nalila do ledové vody. Směs se extrahovala ethylacetátem a hexanem. Organická vrstva se propláchla, vysušila, zahustila za sníženého tlaku a poskytla titulní sloučeninu (7,22 g) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,24 (n-hexan : ethylacetát = 4:1).
-32CZ 304035 B6
Referenční příklad 2
Methylester kyseliny 4-(2-amino-4,5-dimethylfenoxymethyl)-3-niethylbenzoové
Směs methylesteru kyseliny 4-(2-nitro-4,5-dimethylfenoxymethyl)-3-methylbenzoové připravené v referenčním příkladu 1 (7,21 g), kyseliny octové (88 ml) a vody (8,8 ml) se míchala při 50 °C. Do reakčního roztoku se postupně přidalo práškové železo (6,11 g) a směs se míchala 1 h při 50 °C. Po ochlazení se směs přefiltrovala, filtrát se zahustil a připravil se azeotrop s toluenem. Do zbytku se přidal ethylacetát a voda (100 ml - 100 ml) a směs se přefiltrovala přes Celíte (registrovaná obchodní známka). Organická vrstva se propláchla, vysušila, zahustila za sníženého tlaku a poskytla titulní sloučeninu (4,66 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,51 (n-hexan : ethylacetát = 2:1).
Referenční příklad 3
Methylester kyseliny 3-methyl—4-[2-|7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoové
Roztok methylesteru kyseliny 4-(2-amino-4,5-dimethylfenoxymethyl)-3-methylbenzoové připravené v referenčním příkladu 2 (632 mg) v pyridinu (4 ml) se ochladil na 0 °C, načež se po kapkách přidal 5-methylfuran-2-sulfonylchlorid (490 mg). Potom, co se roztok míchal 1 h při teplotě místnosti, se reakční směs naředila ethylacetátem a nalila do vody. Organická vrstva se propláchla, vysušila, zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se propláchl směsí rozpouštědel diisopropyletheru a hexanu za vzniku titulní sloučeniny (875 mg) mající následující fyzikální data. TLC:Rf 0,42 (n-hexan : ethylacetát = 2:1).
Příklad 1
Methylester kyseliny 3-methyl-M—[2-[jV-isobutyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoové
-33CZ 304035 B6
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-methyl-4-[2-[N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5dimethylfenoxymethyl]benzoové připravené v referenčním příkladu 3 (870 mg) v N,N-dimethylacetamidu (2 ml) se přidal uhličitan česný (1,37 g) a isobutyljodid (0,36 ml) a směs se míchala 1 h při 100 °C. Reakční směs se nechala ochladit a nalila do směsi ethylacetátu a vody (40 ml - 40 ml). Organická vrstva se propláchla, vysušila a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografíí na silikagelu (toluen - ethylacetát) za vzniku titulní sloučeniny (855 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf0,51 (n-hexan : ethylacetát = 2:1);
NMR: δ 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,70 (m, 2H), 5,93 (m, 1H), 4,91 (brs, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 0,90 (brs, 6H).
Příklad 2
Kyselina 3-methyl-4-[2-[iV-isobutyl-iV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-methyl—4-[2-[/V-isobutyl-Ar-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoové připravené v příkladu 1 (850 mg) v dioxanu (10 ml), se přidal 2N vodný roztok hydroxidu sodného (2,5 ml) a methanol (4 ml) a směs se míchala 30 h při teplotě místnosti. Do směsi se přidal 2N roztok kyseliny chlorovodíkové a následně ještě ethylacetát a voda (30 ml - 15 ml). Organická vrstva se propláchla, vysušila a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v horkém ethanolu (40 ml) a do horké vody (40 ml), načež se nechal ochladit. Sraženina se přefiltrovala a vysušila za vzniku titulní sloučeniny (755 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,78 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR: δ 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,74 - 6,70 (m, 2H), 5,94 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1H), 4,94 (br, 2H), 3,48 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 3 H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,68 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(1) až příklad 2(124)
Postupy obdobnými postupům popsaným v referenčním příkladu 1 až 3, v příkladech 1 a 2 a za použití odpovídajících sloučenin se získaly titulní sloučeniny mající následující fyzikální data.
-34CZ 304035 B6
Příklad 2(1)
Kyselina 4-[2-[M-isobutyl-y-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl] skořicová
TLC:Rf 0,51 (n-hexan : ethylacetát: kyselina octová = 1:1:0,02);
NMR:5 7,80 (d, J = 16,2 Hz, IH), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 3H), 7,26 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, IH), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,00 - 5,00 (br, IH), 6,75 (d, J = 3,4 Hz, IH), 6,49 (d, J = 16,2 Hz, IH), 5,98 (dq, J = 3,4, 0,8 Hz, IH), 5,05 (brs, 2H), 3,51 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,75 - 1,50 (m, IH), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Příklad 2(2)
Kyselina 4-[2-[/V-isopropyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluonnethylfenoxymethyljskořicová
TLC :Rf 0,44 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:6 8,16 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 - 7,26 (m, 3H), 6,84 (d, J = 3,2 Hz, IH), 6,05 (m, IH), 5,21 (m, 2H), 4,49 (m, IH), 2,33 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(3)
Kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-/V-(5-methyl-2-fuiylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,46 (chloroform : methanol = 9:1);
-35CZ 304035 B6
NMR:Ó 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,76 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,51 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,64 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Příklad 2(4)
Kyselina 4-[2-[7V-isobutyl-7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyljbenzoová
TLC :Rf 0,30 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:6 8,12 a 7,46 (každé d, J = 8,1 Hz, každé 2H), 7,20 (s, 1H), 6,81 - 6,75 (m, 2H), 6,01 - 5,98 (m, 1H), 5,12 - 4,98 (m, 2H), 3,45 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,34 a 2,19 (každé s, každé
3H), 1,75 - 1,59 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Příklad 2(5)
Kyselina 4-[2-[JV-isopropyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,38 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR:5 8,12 - 8,09 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,02 (dd, J = 3,3, 1,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,48 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(6)
Kyselina 4-[2-[7V-isobutyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
-36CZ 304035 B6
TLC:Rf 0,38 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR:5 8,12 - 8,08 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,92 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1H), 5,00 (brs, 2H), 3,52 - 3,46 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s,
3H), 2,13 (s, 3H), 1,68 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(7) ío Kyselina 3-methyl-4-[2-[2V-isobutyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:8 8,00 - 7,89 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,47 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,64 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(8)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[JV-isobutyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,58 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:5 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,03 - 5,97 (m, 1H), 4,99 (brs, 2H), 3,44 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,75 - 1,60 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
-37CZ 304035 B6
Příklad 2(9)
Kyselina 3-chlor-4- [2-[7V-isobutyl-7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]—4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová
TLC :Rf 0,38 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:5 8,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,25 - 4,90 (br, 2H), 3,48 (d, io J = 6,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,64 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(10)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[/V-isopropyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,38 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,06 (m, 1H), 5,20 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 5,15 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 2(11)
Kyselina 3-methoxy—4-[2-[2V-isopropyl-iV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4—methyl-5chlorfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,49 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,78 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,83 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,05 - 6,00 (m, 1H), 5,11 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,07
-38CZ 304035 B6 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,55 - 4,40 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,9Hz,6H).
Příklad 2(12)
Kyselina 3-methoxy—4-[2-[A-isopropyl-(V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,44 (chloroform
NMR: δ 7,77 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,81 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,05 - 6,00 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,60 - 4,40 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Příklad 2(13)
Kyselina 3-methoxy-4-[2-[7V-isobutyl-W-(5-rnethyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,73 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (s, 1), 6,75 -6,70 (m, 2H), 5,95 - 5,90 (m, 1H), 5,15 - 4,85 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,51 (br, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 1H), 0,94 (br, 6H).
Příklad 2(14)
Kyselina 3-methoxy-4-[2-[)V-isopropyl-)V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5methylfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,46 (chloroform : methanol = 9:1);
-39CZ 304035 B6
NMR (DMSO-d6): δ 13,02 (s, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,10 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(15)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[/V-isobutyl-jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxyío methy l]benzoová
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 15 1H), 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,96 (m, 1H), 5,25 - 4,85 (br, 2H), 3,50 (d,
J = 6,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,79 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(16)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[2V-isopropyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dímethyIfenoxymethyl]benzoová
TLC.Rf 0,39 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,51 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
-40CZ 304035 B6
Příklad 2(17)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethy 1] skořicová
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,63 (d, J = 16,2 Hz, IH), 7,45 (s) a 7,44 (d, J = 8,1 Hz) celkem 2H, 7,34 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,17 (s, IH), 7,10 (s, IH), 6,72 (d, J= 3,3 Hz, IH), 6,50 (d, J= 16,2 Hz, IH), 6,08 (dd, J = 3,3, 1,2 Hz, IH), 4,98 (brs, 2H), 3,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,60 (m, IH), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(18)
Kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-ftirylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyljskořicová
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,73 (d, J = 15,9 Hz, IH), 7,57 a 7,49 (každé d, J = 8,1 Hz, každé 2H), 6,98 a 6,92 (každé s, každé IH), 6,81 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,46 (d, J = 15,9 Hz, IH), 6,03 (d, J = 3,3 Hz, IH), 5,05 (s, 2H), 4,50 - 4,38 (m, IH), 2,30 a 2,28 (každé s, každé 3H), 1,10 a 1,09 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 2(19)
Kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-yV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyljskořicová
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol = 9:1);
-41 CZ 304035 B6
NMR: δ 7,77 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,56 a 7,35 (každé d, J = 7,8 Hz, každé 2H), 7,14 a 6,92 (každé s, každé 1H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,00 - 4,88 (m, 2H), 3,52 - 3,42 (m, 2H), 2,29 a 2,13 (každé s, každé 3H), 1,72 - 1,60 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Příklad 2(20)
Kyselina 4-[2-[yV-isopropyl-yV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]—4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,39 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,46 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,47 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,11 a 1,10 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 2(21)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[Y-isopropyl-jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyljskořicová
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dé): δ 12,36 (br s, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 5H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,26 (septet, J = 6,5 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Příklad 2(22)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isopropyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amÍno]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
-42CZ 304035 B6
TLC:Rf 0,28 (n-hexan : ethylacetát =1:1);
NMR: δ 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,01 (dd, J = 3,3, 1,2 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,02 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,47 (chint, J = 6,6 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(23)
Kyselina 3-methyl-4—[2-[ÍV-isopropyl-ÍV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,30 (n-hexan : ethylacetát = 1:2);
MS (FAB, Poz.): 498 (M + H)+.
Příklad 2(24)
Kyselina 3-methyl-4—[2-[W-isobutyl-ÍV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl] skořicová
TLC:Rf 0,26 (n-hexan : ethylacetát = 1:2);
MS (FAB, Poz.): 512 (M + H)+.
Příklad 2(25)
Kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
-43CZ 304035 B6
TLC:Rf 0,47 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-de): δ 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2), 7,58 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,13 (m, 1H),
5,10 - 4,80 (m, 2H), 3,40 - 3,20 (m, 2H, překryt H2O v DMSO-d6), 2,18 (s, 3H), 2,11 (s, 3H),
2,10 (s, 3H), 1,58 - 1,42 (m, 1H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(26) io
Kyselina 3-methoxy-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4—methyl-5-
TLC:Rf 0,30 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-de): δ 7,76 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,00 - 5,90 (m, 1H), 4,95 (brs, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,48 (brs, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,75 1,60 (m, 1H), 0,91 (brd, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(27)
Kyselina 4- [6-[/V-isobutyl-/V-( 5-methyl-2-fury lsulfonyl)amino] indan-5-yloxymethyl]benzo25 ová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,73 (d, 30 J = 3,3 Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,15 - 4,85 (br, 2H), 3,60 - 3,40 (br, 2H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 4H),
2,14 (s, 3H), 2,13 - 2,00 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,02 - 0,82 (br, 6H).
-44CZ 304035 B6
Příklad 2(28)
Kyselina 4-[6-[/V-isopropyl-(V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,81 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,02 (m, 1H), 5,17 - 5,05 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 2,93 - 2,79 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,15 - 2,00 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(29)
Kyselina 4-[7-[(V-isobutyl-7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-6yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,93 (m, 1H), 5,15 - 4,82 (br, 2H), 3,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,77 - 2,60 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,82 - 1,60 (m, 5H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(30)
Kyselina 4-[7-[jV-isopropyl-V-(5-methy 1-2-furylsulfonyl)amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen6-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,02 (m, 1H), 5,16 - 5,04 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 2,77 - 2,58 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,82 - 1,69 (m, 4H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
-45CZ 304035 B6
Příklad 2(31)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl] skořicová
TLC:Rf 0,30 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 7,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,46 (s) a 7,44 (d, J = 7,8 Hz) celkem 2H, 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 15,9 Hz, 1H),
6,07 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1H), 4,95 (m, 2H), 3,44 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),
2,09 (s, 3H), 1,61 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(32)
Kyselina 4_[6-[./V-isobutyl-V-(5-methyl-2-furyIsulfonyI)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,79 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H) 6,78 (s, 1H), 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,93 (m, 1H), 5,10 - 4,80 (br, 2H), 3,60 - 3,40 (br, 2H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,
- 0,82 (br, 6H)
Příklad 2(33)
Kyselina 3-methyl-4- [6-[2V-isobutyl-JV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxy30 methyl] benzoová
TLC:R£0,33 (chloroform : methanol = 10:1);
-46CZ 304035 B6
NMR (CDC13 + 1 kapka CD3OD): δ 7,89 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,88 (s, IH), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,12 (s, IH), 6,79 (s, IH), 6,71 (d, J = 3,3 Hz, IH), 5,94 (m, IH), 5,06 - 4,74 (m, 2H), 3,60 - 3,37 (m, 2H), 2,92 - 2,82 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,17 - 2,03 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,69 (m, IH), 1,01-0,80 (m, 6H).
Příklad 2(34)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[/V-isobutyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl] skořicová
TLC:Rf 0,30 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 7,78 (d, J = 15,9 Hz, IH), 7,42 - 7,36 (m, 3H), 7,10 (s,lH), 6,80 (s, IH), 6,72 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,46 (d, J = 15,9 Hz, IH), 5,94 (m, IH), 5,04 - 4,77 (m, 2H), 3,59 - 3,37 (m, 2H), 2,91 - 2,82 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,68 (m, IH), 1,00 - 0,82 (m, 6H).
Příklad 2(35)
Kyselina 4—[2-[2V-(2-methyl-2-propenyl)-y-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová
TLC :Rf 0,42 (chloroform : methanol =10:1);
NMR: δ 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,02 (s, IH), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,00 - 5,95 (m, IH), 5,00 (brs, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,26 (brs, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,78 (s, 3H).
-47CZ 304035 B6
Příklad 2(36)
Kyselina 4-[2-[A-isopropyl-A-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,58 (ethylacetát);
NMR (CD3OD): δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (brs, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (brd, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (ABd, J = 12,6 Hz) a 5,14 (ABd, J = 12,6 Hz) celkem 2H, 4,64 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz) a 1,14 (d, J = 6,9 Hz) celkem 6H.
Příklad 2(37)
Kyselina 4—[2-[jV-isobutyl-7V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,60 (ethylacetát);
NMR (CD3OD): δ 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,52 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz) a 7,37 (s) celkem 3H, 7,32 (brd, J = 7,2 Hz, 1H), 5,02 (br, 2H), 3,60 (brd, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70 - 1,58 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Příklad 2(38)
Kyselina 4-[2-[/V-isopropyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 7,91 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (brd,
-48CZ 304035 B6
J = 8,1 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,18 (ABd, J = 12,3 Hz) a 5,09 (ABd, J = 12,3 Hz) celkem 2H, 4,63 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz) a 1,13 (d, J = 6,6 Hz) celkem 6H.
Příklad 2(39)
Kyselina 4-[2-[M-isobutyl-;V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifIuormethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,64 (s) a 7,63 (d, J= 15,9 Hz) celkem 3H, 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 4H), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,04 - 4,90 (m, 2H), 3,60 (brd, J = 6,9 Hz, 2H), 1,72 - 1,56 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(40)
Kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-(V-{4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyljbenzoová
TLC :Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,30 (m) a 7,27 (s) celkem 5H, 5,18 - 4,90 (m, 2H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 2,23 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,66 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(41)
Kyselina 4-[2-[2V-isobutyl-A-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl] skořicová
-49CZ 304035 B6
TLC.Rf 0,32 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-de): δ 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 15,9 Hz, IH), 7,56 - 7,46 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 15,9 Hz, IH), 5,20- 4,85 (m, 2H),
3,49 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,53 (m, IH), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(42) i o Kyselina 4-[2-[7V-isopropyl-/V-(2-thiazolylsulfony l)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,39 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,10 (s, IH), 6,85 (s, IH), 5,09 (s, 2H), 4,67 (m, IH), 2,36 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(43)
Kyselina 4-[2-[/V-isopropyl-/V-(4~-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
TLC.Rf 0,39 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,09 (s, IH), 7,04 (m, IH), 6,85 (s, IH), 5,10 (s, 2H), 4,68 (m, IH), 2,49 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
-50CZ 304035 B6
Příklad 2(44)
Kyselina 4—[2-[W-isobutyl-W-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 1,2 Hz, IH), 6,96 (m, IH), 6,78 (s, IH), 5,10 - 4,78 (m, 2H), 3,57 (brs, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,70 (m, IH), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(45)
Kyselina 3-chlor-4-[2-(7V-isopropyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5methylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,69 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR: δ 8,12 (d, J= 1,5 Hz, IH), 8,06 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, IH), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,11 - 7,10 (m, 2H), 6,86 (s, IH), 5,23 (d, J = 14,4 Hz, IH), 5,15 (d, J = 14,4 Hz, IH), 4,71 (chint, J = 6,6 Hz, IH), 2,52 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(46)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifIuormethylfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,44 (chloroform : methanol = 9:1);
-51 CZ 304035 B6
NMR: δ 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,98 (s, IH), 5,05 - 4,85 (m, 2H), 3,70 - 3,50 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,75 - 1,59 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(47)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5methylfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,44 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dé): δ 7,79 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,20 - 4,65 (m, 2H), 3,55 - 3,35 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H),
2,21 (s, 3H), 1,65 - 1,47 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(48)
Kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5methylfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,48 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,74 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,10 - 4,70 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,59 (br, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Příklad 2(49)
Kyselina 3-methoxy-4-[2-[7V-isobutyl-N-{4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyljbenzoová
-52CZ 304035 B6
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,73 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 - 7,19 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 5,12 - 4,80 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,77 - 3,48 (m, 2H), 2,34 (s,
3H), 1,77 - 1,60 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(50) l o Kyselina 4—[2-[JV-isobutyl-iV-(4—methy l-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,38 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,11 a 7,33 (každé d, J = 8,4 Hz, každé 2H), 7,22 (s, 1H), 6,92 a 6,91 (každé s, každé 1H), 5,10- 4,70 (m, 2H), 3,74 - 3,42 (m, 2H), 2,31 a 2,30 (každé s, každé 3H), 1,78 - 1,62 (m, 1H), 1,05 - 0,83 (m, 6H).
Příklad 2(51)
Kyselina 3-chlor—4-[2-[2V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5chlorfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,28 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,11 (s, 1H), 8,02 a 7,45 (každé d, J = 8,1 Hz, každé 1H), 7,21 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,12 - 4,74 (m, 2H), 3,75 - 3,45 (m, 2H), 2,32 a 2,31 (každé s, každé 3H), 1,80 - 1,62 (m, 1H), 1,05 - 0,82 (m, 6H).
-53CZ 304035 B6
Příklad 2(52)
Kyselina 3-methoxy—4-[2-[JV-isobutyl-2V-{4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]—4-methyl-5chlorfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,35 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,09 - 4,62 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,78 - 3,45 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,79 - 1,63 (m, 1H), ío 1,08-0,85 (m,6H).
Příklad 2(53)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[lV-isobutyl-iV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,76 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR: δ 7,93 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,8 (s, 1H), 6,90 (d, J = 0,9Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,91 (br, 1H), 4,79 (br, 1H), 3,65 (br, 1H), 3,56 (br, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,71 (sep, J = 6,9 Hz, 1H), 1,03 - 0,92 (br, 6H).
Příklad 2(54)
Kyselina 3-methyl—4-[2-[JV-isopropyl-JV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-<limethylfenoxymethyl] benzoová
TLC:Rf 0,78 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
-54CZ 304035 B6
NMR: δ 7,95 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,93 (s, IH), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,98 (d, J = 0,9 Hz, IH), 6,86 (s, IH), 6,78 (s, IH), 5,03 (d, J = 13,2 Hz, IH), 4,98 (d, J = 13,2 Hz, IH), 4,69 (chint, J = 6,6 Hz, IH), 2,46 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(55)
Kyselina 3-methoxy-^4-[2-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,39 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,72 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, IH), 7,57 (d, J = 1,2 Hz, IH), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,11 (s, IH), 6,87 (s, IH), 6,71 (s, IH), 4,95 (br, IH), 4,75 (br, IH), 3,93 (s, 3H), 3,69 (br, IH), 3,56 (br, IH), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,80 - 1,65 (m, IH), 0,97 (br, 6H).
Příklad 2(56)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[7V-isobutyl-JV-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová
TLC :Rf 0,36 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,11 (d, J = 1,8 Hz, IH), 8,01 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, IH), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,08 (s, IH), 6,95 (d, J = 0,6 Hz, IH), 6,69 (s, IH), 5,20 - 4,70 (br, 2H), 3,80 - 3,45 (br, 2H), 2,32 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,75 (m, IH), 1,07 - 0,85 (br, 6H).
Příklad 2(57)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[JV-isopropyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethy,fenoxymethyljbenzoová
-55CZ 304035 B6
TLC:Rf 0,36 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (CDC13 + CD3OD): δ 8,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,14 (d, J = 14,1 Hz, 1H),
5,08 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 2,47 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(58)
Kyselina 4-[2-[/V-isopropyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-<limethylfenoxymethyljbenzoová
TLC :Rf 0,45 (chloroform : methanol =10:1);
NMR: δ 8,11 - 8,08 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,06 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 2,46 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(59)
Kyselina 4-[2-[2V-isobutyl-2V-{4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,43 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,08 - 4,68 (m, 2H), 3,75 - 3,45 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,04-0,83 (m, 6H).
-56CZ 304035 B6
Příklad 2(60)
Kyselina 4-[2-[W-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxy· methyl] skořicová
CH3
TLC:Rf 0,22 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 7,69 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 - 7,24 (m) a 7,29 (d, J = 8,1 Hz) celkem 4H, 7,05 (s, 1H), 6,52 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,05 - 4,70 (m, 2H, překryt H2O v CD3OD), 3,63 - 3,50 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,65 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Příklad 2(61)
Kyselina 3-methyl-4—[2-[jV-isobutyl-jV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethy lfenoxymethy 1] skořicová
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,48 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,03 - 4,82 (m, 2H), 3,70 - 3,50 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,74 - 1,58 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Příklad 2(62)
Kyselina 3-chIor—4-[2-[JV-isobutyl-JV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethy 1] skořicová
TLC:Rf 0,28 (n-hexan : ethylacetát = 1:2);
-57CZ 304035 B6
NMR: δ 7,71 (d, J = 16,2 Hz, IH), 7,58 (s, IH), 7,52 - 7,44 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,19 (s, IH), 7,01 (d, J= 0,9 Hz, IH), 6,50 (d, J = 16,2 Hz, IH), 5,02 (br, 2H), 3,62 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,68 (sep, J = 6,6 Hz, IH), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(63)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[2V-isopropyl-JV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl] skořicová
TLC:Rf 0,20 (n-hexan : ethylacetát = 1:2); MS (FAB, Poz.): 515 (M + H)+.
Příklad 2(64)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[JV-isobutyl-/V-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl] skořicová
TLC:Rf 0,22 (n-hexan : ethylacetát = 1:2); MS (FAB, Poz.): 529 (M + H)+.
Příklad 2(65)
Kyselina 4—[2-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl] skořicová
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol = 9:1);
-58CZ 304035 B6
NMR: δ 7,79 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,56 a 7,27 (každé d, J = 8,1 Hz, každé 2H), 7,21 (s, 1H), 6,95 - 6,88 (m, 2H), 6,48 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,00 - 4,65 (m, 2H), 3,72 - 3,42 (m, 2H), 2,33 - 2,22 (m, 6H), 1,78 - 1,60 (m, 1H), 1,05 - 0,83 (m, 6H).
Příklad 2(66)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-y-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl—5chlorfenoxymethyl] skořicová
TLC:Rf 0,30 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,30 - 7,15 (m, 2H), 6,98 - 6,89 (m, 2H), 6,47 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,95 - 4,67 (m, 2H), 3,72 - 3,40 (m, 2H), 2,38 - 2,22 (m, 9H), 1,77 - 1,61 (m, 1H), 1,05 - 0,82 (m, 6H).
Příklad 2(67)
Kyselina 3-methyl-4—[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-
TLC: Rf 0,41 (chloroform : methanol - 9:1);
NMR: δ 7,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,47 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,04 - 4,66 (m, 2H), 3,65 - 3,39 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,75 - 1,61 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(68)
Kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsuIfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl] skořicová
-59CZ 304035 B6
TLC:Rf 0,33 (chloroform : methanol = 10:1); MS (APCI, Neg. 20V):513 (Μ - H)~.
Příklad 2(69)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[7V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl] skořicová
TLC:Rf 0,17 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (CDjOD): δ 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d,
J= 1,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,57 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,10 - 4,60 (m, 2H), 3,63 - 3,50 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (d, J = 1,2 Hz) a 2,20 (s) celkem 6H, 1,66 (m, 1H), 1,03 - 0,85 (m, 6H).
Příklad 2(70)
Kyselina 3-methoxy-4-[2-[2V-isobutyl-/V-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethy lfenoxymethyl] skořicová
TLC:Rf 0,40 (dichlormethan : methanol = 10:1);
MS (FAB, Poz.):545 (M + H)+.
Příklad 2(71)
Kyselina 4-[6-[yV-isobutyl-7V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
-60CZ 304035 B6
TLC:Rf 0,43 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (s, IH), 6,89 (d, J = 0,9 Hz, IH), 6,76 (s, IH), 5,06 -4,70 (br, 2H), 3,78 - 3,45 (br, 2H), 2,87 (t, J= 7,5 Hz, 4H), 2,31 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, IH), 1,04 - 0,86 (br, 6H).
Příklad 2(72)
Kyselina 4-[6-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,79 (d, J = 15,9 Hz, IH), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (s, IH), 6,89 (d, J = 0,9 Hz, IH), 6,77 (s, IH), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, IH), 5,05 - 4,60 (br, 2H), 3,78 - 3,45 (br, 2H), 2,86 (t, J - 7,8 Hz, 4H), 2,30 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,73 (m, IH), 1,06- 0,83 (br, 6H).
Příklad 2(73)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,34 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR: δ 7,95 - 7,92 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,16 (s, IH), 6,91 (brs, IH), 6,79 (s, IH), 4,93 (brs, IH), 4,73 (brs, IH), 3,75 - 3,45 (m, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, IH), 1,08 - 0,80 (brs, 6H).
-61 CZ 304035 B6
Příklad 2(74)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[7V-isobutyl-JV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,32 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR: δ 7,76 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (brs, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,46 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,90 (brs, 1H), 4,69 (brs, 1H), 3,75 - 3,43 (m, 2H), i o 2,95 - 2,80 (m, 4H), 2,31 (s, 6H), 2,09 (m, 2H), 1,72 (m, 1 Η), 1,05 - 0,85 (brs, 6H).
Příklad 2(75)
Kyselina 4—[2-[jV-isobutyl-7V-(2-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 8,39 (ddd, J = 4,5, 1,5, 0,9 Hz, 1H), 7,82 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 7,5, 4,5, 0,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,22 (m, 4H), 6,54 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,95 - 4,78 (m, 2H), 3,61 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Příklad 2(76)
Kyselina 4-[2-[JV-isobutyl-JV-(3-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,27 (chloroform : methanol = 9:1);
-62CZ 304035 B6
NMR (CD3OD): 8 8,63 (m, 1H), 8,53 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz) a 7,94 (m) celkem 3H, 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,10 - 4,80 (m, 2H), 3,58 - 3,40 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 0,92 (brd, J = 6 Hz, 6H).
Příklad 2(77)
Kyselina 3-chlor—4-[2-[/V-isopropyl-2V-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyljbenzoová
TLC :Rf 0,43 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 8,63 (m, 1H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 - 7,84 (m, 3H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,16 (ABd, J= 13,5 Hz) a 5,08 (ABd, J = 13,5 Hz) celkem 2H, 4,61 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,39 (3, 3H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz) a 1,10 (d, J = 6,6 Hz) celkem 6H.
Příklad 2(78)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4—chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
TLC :Rf 0,37 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 8,52 (m, 1H), 7,94 - 7,92 (m, 2H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 4,83 (brs, 2H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 1,66 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(79)
Kyselina 3-methyl-4—[2-[JV-isobutyl-2V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
-63řailffíííeWííWWlitW
TLC:Rf 0,16 (dichlormethan : methanol = 20:1);
NMR: δ 12,90 (s, 3H), 8,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H),
7,24 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,95 (br, 1H), 4,76 (br, 1H), 3,45 - 3,30 (m, 2H), 2,34 (s,
3H), 2,24 (s, 3H), 1,49 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 0,90 - 0,70 (br, 6H).
Příklad 2(80)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-A-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl] benzoová
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,50 - 8,40 (m, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 2H), 7,75 - 7,60 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 4,76 (br, 2H), 3,61 (br, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,75 - 1,55 (m, 1H), 1,00 - 0,80 (m, 6H).
Příklad 2(81)
Kyselina 4-[2-[2V-isobutyl-N-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,83 (d, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,94 - 4,72 a 4,50 - 4,25 (každé m, každé 1H), 3,75 - 3,56 a 3,45 - 3,24 (každé m, každé 1H), 2,36 (s, 3H), 1,79 - 1,63 (m, 1H), 1,16 - 0,80 (m, 6H).
-64CZ 304035 B6
Příklad 2(82)
Kyselina 3-chlor-4~ [2-[/V-isobutyl-/V-(3-pyridylsulfonyl)aminoJ-4-methyl-5-chlorfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,29 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,92 - 4,74 a 4,54 - 4,34 (každé m, každé 1H), 3,72 - 3,63 a 3,50 - 3,33 (každé m, každé 1H), 2,39 (s, 3H), 1,84 - 1,68 (m, 1H), 1,20 - 0,92 (m, 6H).
Příklad 2(83)
Kyselina 3-methyl—4-[2-[/V-isobutyl-y-{2-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyljskořicová
TLC:Rf 0,32 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dé): δ 12,39 (br s, 1H), 8,51 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,00 (br s, 2H), 3,49 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,45 (triple septet, J = 7,0, 7,0 Hz, 1H), 0,78 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Příklad 2(84)
Kyselina 3-methoxy-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(2-pyridylsulfonyl)aminoJ-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,38 (chloroform : methanol = 9:1);
-65CZ 304035 B6
NMR: δ 8,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,60 (m, 3H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,84 (br, 1H), 4,66 (br, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,61 (br, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 1H), 0,96 (br, 6H).
Příklad 2(85)
Kyselina 3-methoxy-4—[2-[2V-isobutyl-/V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,35 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,86 (dd, J = 2,1, 0,9 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,75 (d,
J = 12,3 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,75 - 3,60 (m, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,85 - 1,65 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 2(86)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxy' methyljbenzoová
TLC:Rf 0,61 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR (DMSO-dfi): δ 12,87 (brs, 1H), 8,64 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,59 (dd, J= 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J= 8,1, 4,8 Hz, 1H), 7,04 - 6,96 (m, 3H), 4,92 (br, 1H), 4,66; (br, 1H), 3,48 - 3,22 (br, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,49 (sep, J = 6,9 Hz, 1H), 0,98 - 0,75 (m, 6H).
-66CZ 304035 B6
Příklad 2(87)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-2V-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,66 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR (DMSO-dé): δ 12,88 (s, 1H), 8,47 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,87 (dt, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 7,8, 4,5, 1,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,80 (br, 2H), 3,57 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,49 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 0,81 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(88)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[2V-isobutyl-7V-(3-pyridylsulfonyl)amino]—4-methyl-5-chlorfenylmethyljbenzoová
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 5,4, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,l Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,88 - 4,65 a 4,54 - 4,34 (každé m, každé 1H), 3,71 - 3,53 a 3,43 - 3,24 (každé m, každé 1H), 2,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,78 - 1,63 (m, 1H), 1,08 - 0,79 (m, 6H).
Příklad 2(89)
Kyselina 4- [2-|7V-isobutyl-/V-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC.Rf 0,33 (chloroform : methanol =10:1);
-67CZ 304035 B6
NMR: δ 8,46 (m, 1H), 8,09 - 8,05 (m, 2H), 7,71 - 7,60 (m, 2H), 7,28 - 7,25 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,02 - 4,50 (m, 2H), 3,83 - 3,43 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,04 - 0,82 (m, 6H).
Příklad 2(90)
Kyselina 4- [2-[)V-isopropyl-iV-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,44 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,70 - 8,60 (m, 1H), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 1,8, 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 6,99 (s, 1H),
6,96 (s, 1H), 6,48 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 12,3 Hz, 1H),
4,75 - 4,60 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 2(91)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[JV-isobutyl-lV-(2-pyridylsulfonyl)ainino]-4-inethyl-5-chlorfenoxymethyl] skořicová
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol - 9:1);
NMR: δ 8,50 - 8,40 (m, 1H), 7,77 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,75 - 7,60 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,49 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,73 (br, 2H), 3,60 (br, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,70 - 1,55 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(92)
Kyselina 3-methyl—4-[2-[iV-isobutyl-Ar-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljskořicová
-68CZ 304035 B6
TLC:Rf 0,36 (dichlormethan : methanol = 20:1);
MS (FAB, Poz.):509 (M + H)+.
Příklad 2(93)
Kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-/V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
ío TLC:Rf 0,27 (chloroform : methanol = 10:1);
MS (APCI, Neg. 20V):493 (Μ - H)’.
Příklad 2(94)
Kyselina 3-methyl--4-[2-[7V-isobutyl-y-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-diniethylfenoxy methyljskořicová
TLC:Rf 0,33 (dichlormethan : methanol = 20:1);
MS (FAB, Poz.):509 (M + H)+.
Příklad 2(95)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[/V-isobutyl-7V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethylJ skořicová
TLC :Rf 0,43 (chloroform : methanol = 3:1);
NMR: δ 8,88 - 8,82 (m, IH), 8,61 - 8,52 (m, IH), 7,75 - 7,68 (m, IH), 7,61 (d, J = 15,9 Hz, IH) 7,52 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,32 - 7,20 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, IH)
-69CZ 304035 B6
6,70 (s, IH), 6,50 (d, J = 15,9 Hz, IH), 4,88 - 4,75 a 4,53 - 4,41 (každé m, každé IH), 3,74 - 3,58 a 3,48 - 3,32 (každé m, každé IH), 2,29 a 2,25 (každé s, každé 3H), 1,82 - 1,63 (m, IH), 1,15-0,82 (m, 6H).
Příklad 2(96)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-2V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl] skořicová
TLC:Rf 0,36 (dichlormethan : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-de): δ 8,65 (m, 2H), 7,94 (m, IH), 7,54 (d, J = 16,2 Hz) a 7,51 (s) celkem 2H, 7,43 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, IH), 7,26 (s, IH), 7,22 (s, IH), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,53 (d, J = 16,2 Hz, IH), 5,00 - 4,85 (m, 2H), 3,48 - 3,10 (m, 2H, překryt H2O v DMSO-d6), 2,34 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,48 (m, IH), 0,93 (m, 6H).
Příklad 2(97)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[/V-isobutyl-2V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl] skořicová
TLC:Rf 0,25 (chloroform : methanol =10:1);
MS (APCI, Neg. 20V):567 (M - H)~.
Příklad 2(98)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[jV-isopropyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
-70CZ 304035 B6
NMR (DMSO-dé): δ 7,79 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,90 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,30 - 6,20 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,30 - 4,20 (m, 1H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(99)
Kyselina 3-methyl—4-[2-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfbnyl)amino]indan-5-yk>xymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,50 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dé): δ 7,60 - 7,50 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 6,89 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,52 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,30 - 6,20 (m, 1H), 5,04 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,30 - 4,20 (m, 1H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,10 - 1,95 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(100)
Kyselina 4-[6-[JV-isopropyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)ammo]indan-5-yloxymethyl]skořicová /COOH
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,79 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,02 (m, 1H), 5,14 - 5,00 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 2,91 - 2,80 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,14 - 2,02 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,6Hz,3H).
-71 CZ 304035 B6
Příklad 2(101)
Kyselina 3-methyl-4—[2-[Ar-(2-methyl-2-propenyl)-Ar-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]5 4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,44 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dé): δ 7,79 (s, IH), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,57 (s, IH), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, IH), ío 7,27 (s, IH), 7,23 (s, IH), 4,97 (m, 2H), 4,77 (m, IH), 4,72 (m, IH), 4,21 (m, 2H), 2,34 (s, 3H),
2,32 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,68 (s, 3H).
Příklad 2(102)
Kyselina 4-[2-|7V-(2-methyl-2-propenyl)-7V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluor-
TLC.Rf 0,43 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,80 (d, J = 15,9 Hz, IH), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 - 7,20 (m, IH), 7,15 (s, IH), 6,99 (s, IH), 6,50 (d, J = 15,9 Hz, IH), 4,97 (s, 2H), 4,77 (s, IH), 4,72 (s, IH), 4,37 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
Příklad 2(103)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-(2-methyl-2-propenyl)-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,24 (dichlormethan : methanol = 19:1);
-72CZ 304035 B6
NMR (DMSO-de): δ 7,77 - 7,73 (m, 2H), 7,50 (brs, 1H), 7,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,87 (brs, 2H), 4,74 (brs, 1H), 4,71 (brs, 1H), 4,20 (brs, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,68 (s, 3H).
Příklad 2(104)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[/V-isopropyl-y-(2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová io
TLC:Rf 0,43 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,05 a 4,99 (každé d, J = 13,5 Hz, každé 1H), 4,69 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,94 - 2,79 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,16 - 2,02 (m, 2H), 1,18 a 1,15 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 2(105)
Kyselina 3-methyl-4—[6-|7V-isobutyl-/V-(2-thiazolyIsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,41 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,71 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,02 - 4,64 (m, 2H), 3,81 - 3,43 (m, 2H), 2,95 - 2,76 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,17-2,01 (m, 2H), 1,82 - 1,64 (m, 1H), 1,08 - 0,83 (m, 6H).
Příklad 2(106)
Kyselina 3-methyl—4-[6-[7V-isopropyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
-73CZ 304035 B6
TLC:RfO,34 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR: δ 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,57 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,00 (brs, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,05 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 4,99 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H),
2,92 - 2,81 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(107) io
Kyselina 4-[6-[/V-isopropyl-2V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,88 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,06 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 2,92 - 2,78 (m, 4H), 2,14 - 2,02 (m, 2H), 1,18 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(108)
Kyselina 4-[6-(7V-isobutyl-jV-(2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,35 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 8,11 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,80 - 3,47 (m, 2H), 2,89 - 2,82 (m, 4H), 2,15 - 2,01 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,05 - 0,85 (m, 6H).
Příklad 2(109)
Kyselina 4-[6-[iV-isopropyl-yV-(4-methyI-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]35 benzoová
-74CZ 304035 B6
TLC :Rf 0,41 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,11 - 5,00 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 2,91 - 2,79 (m, 4H), 2,47 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(110)
Kyselina 4-[6-[W-isopropyl-iV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,79 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,06 - 4,95 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 2,92 - 2,78 (m, 4H), 2,46 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,16 - 2,01 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(111)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isopropyl-JV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,30 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR (DMSO-d6): δ 12,38 (brs, 1H), 7,57 (brs, 1H), 7,56 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (brd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,99 (brs, 2H), 4,47 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,37 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
-75CZ 304035 B6
Příklad 2(112)
Kyselina 4-[2-[N-isopropyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,57 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,10 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,86 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,72 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), ío 2,15 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 2(113)
Kyselina 4-[2-[2V-isobutyl-N-(2-thiazolylsulfony l)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,56 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,10 - 4,65 (m, 2H), 3,80 - 3,45 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,71 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,15 - 0,95 (m, 6H).
Příklad 2(114)
Kyselina 4-[2-[/V-isopropyl-Ar-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,56 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,86 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,46 (d, J = 15,9 Hz, 1H),
-76CZ 304035 B6
5,04 (d, J = 11,7 Hz, IH), 4,98 (d, J = 11,7 Hz, IH), 4,71 (sept, J = 6,6 Hz, IH), 2,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(115)
Kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-y-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,58 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,79 (d, J = 15,9 Hz, IH), 7,67 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,27 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,05 (s, IH), 6,67 (s, IH), 6,47 (d, J= 15,9 Hz, IH), 5,00 - 4,62 (m, 2H), 3,80 - 3,45 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,70 (sept, J = 6,6 Hz, IH), 1,10-0,96 (m, 6H).
Příklad 2(116)
Kyselina 4—[6—[TV-isopropy l-/V-(2-thiazoly lsulfony l)amino] indan-5-yloxymethyl] skořicová
TLC:Rf 0,39 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 7,87 (d, J = 3,3 Hz, IH), 7,80 (d, J = 15,9 Hz, IH), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,45 íd, J = 7,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,94 (s, IH), 6,85 (s, IH), 6,48 (d, J = 15,9 Hz, IH), 5,01 (d, J = 13,2 Hz, IH), 5,00 (d, J = 13,2 Hz, IH), 4,70 (m, IH), 2,91 - 2,79 (m, 4H), 2,14 - 2,01 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(117)
Kyselina 4-[6-[/V-isobutyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 10:1);
-77iŘ*í^®i«siíe*ws
NMR: δ 7,80 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,48 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,78 - 3,46 (m, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 4H), 2,14 - 2,01 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,02-0,83 (m,6H).
Příklad 2(118) i o Kyselina 3-methyl-4-[2-[2V-isopropyl-2V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,27 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,00 - 7,90 (m, 2H), 7,87 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,85 a 6,77 (každé s, každé 1H), 5,09 - 4,92 (m, 2H), 4,78 - 4,62 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,19 a 1,15 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 2(119)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[(V-isobutyl-(V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,27 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,95 - 7,89 (m, 2H), 7,70 a 7,34 (každé d, J = 3,3 Hz, každé 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,06 a 6,69 (každé s, každé 1H), 5,00 - 4,68 (m, 2H), 3,78 - 3,48 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,80 - 1,65 (m, 1H), 1,08 - 0,82 (m, 6H).
-78CZ 304035 B6
Příklad 2(120)
3-methyl-4—[2-[/V-isopropyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-4,5-dimethylfenoxymethyljskořicová
TLC :Rf 0,25 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,87 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,32 (m, 4H), 6,83 a 6,79 (každé s, každé 1H), 6,46 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,05 - 4,87 (m, 2H), 4,75 - 4,62 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,17 a 1,13 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 2(121)
Kyselina 3-methyl-4- [2-[/V-isobutyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]^4,5-dimethylfenoxy· methyljskořicová
TLC:Rf 0,25 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,76 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,34 (d, J - 3,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,05 a 6,70 (každé s, každé 1H), 6,47 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,95 - 4,62 (m, 2H), 3,75 - 3,48 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,78 - 1,62 (m, 1H), 1,78 - 1,62 (m, 6H).
Příklad 2(122)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[/V-isopropyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethylJskořicová
TLC: Rf 0,44 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,46 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,02 a 4,95 (každé d, J = 12,9 Hz, každé 1H), 4,68 (sept, J = 6,6 Hz, 1H),
-79CZ 304035 B6
2,94 - 2,78 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,16 - 2,02 (m, 2H), 1,17 a 1,14 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 2(123)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[2V-isopropyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]Índan-5-yloxymethyl]skořicová
ío TLC: Rf 0,39 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dé): δ 7,98 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,87 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,56 (d, J = 16,2 Hz, IH), 7,52 (s, IH), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,06 (s, IH), 7,00 (s, IH), 6,54 (d, J = 16,2 Hz, IH), 5,04 - 4,66 (m, 2H), 3,57 - 3,37 (m, 2H), 2,93 - 2,68 (m, 4H), 2,27 (s, 3H),
2,11 - 1,93 (m, 2H), 1,64 - 1,46 (m, 1H), 0,94 - 0,74 (m, 6H).
Příklad 2(124)
Kyselina 4—[6-[jV-isobutyl-2V-(5-methyl-2-fiirylsulfonyl)amino]-2-naftyloxymethyl]benzoová
TLC: Rf 0,33 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2), 7,82 - 7,75 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 25 7,51 - 7,35 (m, 3H), 6,71 (d, J= 3,3 Hz, IH), 6,05 (m, IH), 5,42 - 4,95 (br, 2H), 3,62 (d,
J = 7,5 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,79-1,61 (m, IH), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Referenční příklad 4 /V-[4,5-Diinethyl-2-(2-methyl-4-kyanofenylmethyloxy)-fenyl]-W-isobutyl-(5-methyl-2furyl)sulfonylamid
-80CZ 304035 B6
Pod argonovou atmosférou se roztok kyseliny 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-iV-(5-methyl-2furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoové připravené v příkladu 2 (178 mg) v dichlormethanu (1,5 ml) ochladil na 0 °C, načež se přidal oxalylchlorid (48 μΐ) a katalytické množství Λζ/V-dimethylformamidu. Potom, co se roztok 1 h míchal při teplotě místnosti, se reakční směs zahustila za sníženého tlaku a vytvořil se azeotrop s toluenem. Pod argonovou atmosférou se zbytek rozpustil v dichlormethanu (1,5 ml) a ochladil na 0 °C. Roztok se doplnil 28% vodným roztokem amoniaku (1 ml) a 5 min míchal. Roztok se doplnil vodou a ethylacetát. Organická vrstva se propláchla, vysušila a zahustila za sníženého tlaku. Pod argonovou atmosférou se zbytek rozpustil v dichlormethanu (1,5 ml), a ochladil na 0 °C. Roztok se doplnil pyridinem (0,18 ml) a anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové (0,12 ml) a 50 min míchal. Reakční směs se nalila do vody, načež se doplnila ethylacetátem. Organická vrstva se propláchla, vysušila a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan - ethylacetát) za vzniku titulní sloučeniny (149 mg) mající následující fyzikální data. TLC:Rf 0,74 (n-hexan : ethylacetát =1:1).
Příklad 3
A-[4,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyIoxy]fenyl]-A-isobutyl-(5-methyl2-furyl)sulfonylamid
Do 7V-[4,5-dimethyl-2-(2-methyl—4—kyanfenylmethyloxy)fenyl]-2V-isobutyl-(5-methyl-2fuiyl)sulfonylamidu připraveného v referenčním příkladu 4 (79 mg) se přidal trimethylcínazid (43 mg) a směs se 7 h vařila pod zpětným chladičem, načež se 1 den míchala při teplotě místnosti. Reakční směs se doplnila methanolem (3 ml) a 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a potom 2 h míchala. Roztok se doplnil vodou a ethylacetátem. Organická vrstva se propláchla, vysušila a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se propláchnul hexanem a ethylacetátem za vzniku titulní sloučeniny (81 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,52 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
MS (FAB, Poz.): 510 (M + H)+.
Příklad 3(1) až příklad 3(38)
Stejnými postupy, jaké byly popsány v referenčních příkladech 1 až 3 a v příkladu 3, se získaly titulní sloučeniny mající následující fyzikální data.
-81 CZ 304035 B6
Příklad 3(1)
N-[4-Chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(5methyl-2-furyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,40 (dichlormethan : methanol = 10:1);
MS (FAB, Poz.):530 (M)+.
Příklad 3(2) jV-[4,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isopropyl-(5methyl-2-furyl)sulfonylamid
TLC: Rf 0,52 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
MS (FAB. Poz.): 496 (M + H)+.
Příklad 3(3)
N-[4-Chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(5-methyl-2furyl)sulfonylamid
TLC: Rf 0,39 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR: δ 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,15 - 4,80 (br, 2H), 3,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,64 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
-82CZ 304035 B6
Příklad 3(4)
7V-[4,5-Dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isopropyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
TLC: Rf 0,41 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
io NMR (DMSO-dé): δ 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,29 - 6,23 (m, 1H), 5,18 a 5,12 (každé d, J = 13,5 Hz, každé 1H), 4,30 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,02 a 1,00 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 3(5) #-[4,5-Dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
TLC.Rf 0,37 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR (DMSO-dé): δ 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,82 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,19 - 6,13 (m, 1H), 5,28 - 4,82 (m, 2H), 3,38 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,64 - 1,44 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 3(6) #-[4-Trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isobutyl-(5-methyl-2thiazolylsulfonylamid
-83CZ 304035 B6
TLC:Rf 0,46 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR: δ 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,49 - 7,44 (m, 4H), 7,27 (m, IH), 7,19 (s, IH), 5,01 (br, 2H), 3,63 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,67 (m, IH), 0,97 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
Příklad 3(7)
2V-[4-Trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isopropyl-2-thiazolylío sulfonylamid
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR: δ 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 3,3 Hz, IH), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, 15 J = 3,3 Hz, IH), 7,36 - 7,20 (m, 3H), 5,17 a 5,13 (každé d, J = 12,0 Hz, každé IH), 4,68 (sept,
J = 6,6 Hz, IH), 1,15 a 1,14 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 3(8) /V-[4-Trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isobutyl-(4-methyl-2thiazolyl)sulfonylamid
TLC.Rf 0,31 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR: δ 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (m, IH), 7,16 (s, IH), 6,99 (s, IH), 4,95 (br, 2H), 3,56 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,59 (sept, J = 6,6 Hz, IH), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
-84CZ 304035 B6
Příklad 3(9)
JV-[4-Trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl-2thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR: δ 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 3H), 7,02 (s, IH), 5,10 - 4,92 (m, 2H), 4,57 (chint, J = 6,6 Hz, IH), 2,39 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,02 (d, ío J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 3(10) (V-[4-Chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxyJfenyl]-N-isobutyl-(4-
TLC:Rf 0,24 (dichlormethan : methanol = 10:1);
MS (FAB, Poz.): 547 (M)+.
Příklad 3(11) tV-[4—chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-A-isopropyI-(4-
TLC:Rf 0,24 (dichlormethan : methanol = 10:1); 30 MS (FAB, Poz.): 533 (M)+.
-85CZ 304035 B6
Příklad 3(12)
A-[4-trifluormethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isopropyl-(45 methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,38 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR: δ 7,91 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 3H), 7,12 10 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz,
6H).
Příklad 3(13)
7V-[4-Trifluormethyl-2-[2-methyl-~4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isobutyl-(4methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,34 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR: 8 7,97 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,18 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 5,12 - 4,84 (m, 2H), 3,59 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,74 - 1,58 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 3(14) jV-[4,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-{5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-Jy-isobutyl-(4—methyl2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC.Rf 0,46 (dichlormethan : methanol: voda = 8:2:0,2);
-86CZ 304035 B6
MS (FAB, Poz.): 527 (M + H)+.
Příklad 3(15)
A-[4,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-Ar-isopropyl-(4methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,52 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2); MS (FAB, Poz.): 513 (M + H)+.
Příklad 3(16)
7V-[4,5-Dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isopropyl-(4-methyl-2thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,29 (chloroform : methanol = 5:1);
MS (APCI, Neg. 20V): 497 (M - H) \
Příklad 3(17)
2V-[4,5-Dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isobutyl-(4-methyl-2thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,26 (chloroform : methanol = 5:1); MS (APCI, Neg. 20V): 511 (M - H)~.
-87Μ*».**!»*?
Příklad 3(18)
Á-[4-Chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isopropyl-(4-methyl-25 thiazolyl)sulfonylamíd
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR: δ 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,98 (s, 2), 5,03 a 4,95 ío (každé d, J = 12,6 Hz, každé 1H), 4,65 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,13 a
1,12 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 3(19)
TV-[4-Chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isobutyl-(4—methyl-2thiazolyl)sulfonylamid
TLC.Rf 0,29 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR (DMSO-d6): δ 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,25 - 4,73 (m, 2H), 3,62 - 3,40 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,66 - 1,50 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 3(20) jV-[4,5-Dimethyl-2-[2-methoxy-4—(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4—
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol = 5:1);
-88CZ 304035 B6
NMR (CDC13 + 1 kapka CD3OD): δ 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,09 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,46 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 3(21)
2V-[4-Trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isopropyl-3-pyrÍdylsulfonylamid
TLC:Rf 0,47 (chloroform : methanol = 3:1);
NMR (DMSO-d,;): δ 8,91 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz, 1H), 8,14 (ddd, J = 8,4, 2,4, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (ddd, J= 8,4, 4,5, 0,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 5,28 (d, J= 12,3 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,45 - 4,25 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 3(22) /V-[4-Trifluormethyl-2-[4-{5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-W-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,47 (chloroform : methanol = 3:1);
NMR: δ 8,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 7,19 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,95 (brs, 1H), 4,77 (brs, 1H), 3,56 (brs, 1H), 3,40 (brs, 1), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 0,94 (brs, 6H).
-89CZ 304035 B6
Příklad 3(23)
2V-[4-Trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-Ar-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,47 (chloroform : methanol = 3:1);
NMR: δ 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 -7,76 (m,2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 3H), 5,08 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,01 (d, ío J = 12,0 Hz, 1H), 4,75 - 4,55 (m, 1H), 1,11 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 3(24)
7V-[4-Trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,38 (chloroform : methanol = 3:1);
NMR: δ 8,60 - 8,45 (m, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 20 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
4,91 (brs, 2H), 3,63 (brd, J = 6,3 Hz, 2H), 1,70 - 1,55 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 3(25)
A-[4-T rifluormethyl-2-[2-methy 1—4—( 5-tetrazolyl)feny lmethy loxy] fenyl]-2V-isopropy 1-2pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,24 (chloroform : methanol = 3:1);
-90CZ 304035 B6
NMR: δ 8,69 (d, J = 4,8 Hz, IH), 7,92 - 7,75 (m, 4H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,48 - 7,39 (m, IH), 7,31 - 7,18 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 4,72 - 4,58 (m, IH), 2,37 (s, 3H), 1,11 a 1,09 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 3(26) jY-[4,5-Dimethyl-2-[2-methyl—4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-AMsobutyl-2-pyridylsulfonylamid
ch3
TLC:Rf 0,40 (chloroform: methanol: voda = 8:2:0,2);
MS (FAB, Poz.): 507 (M + H)+.
Příklad 3(27)
7V-[4,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-7V-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,44 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
MS (FAB, Poz.):507 (M + H)+.
Příklad 3(28) /V-[4-Chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-AMsobutyl-2-pyridylsulfonylamid
-91CZ 304035 B6
TLC:Rf 0,28 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR (DMSO-dé): δ 8,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H),
7,24 (s, 1H), 5,17 - 4,68 (m, 2H), 3,46 - 3,16 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,60 - 1,42 (m, 1H),
1,00 - 0,73 (m, 6H).
Příklad 3(29)
N-[4,5-Dimethyl-2-[2-chlor-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-Aí-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,22 (chloroform : methanol: voda = 40:10:1);
NMR: δ 8,52 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,90 (br, 1H), 4,64 (br, 1H), 3,67 (br, 1H), 3,57 (br, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 1H), 0,91 (br, 6H).
Příklad 3(30)
2V-[4,5-Dimethyl-2-[2-chlor-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isopropyl-3-pyridyl25 sulfonylamid
TLC:Rf 0,22 (chloroform : methanol: voda = 40:10:1);
NMR: δ 9,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,20 - 8,10 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,96 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,60 - 4,45 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
-92CZ 304035 B6
Příklad 3(31) /V-[4,5-Dimethyl-2-[2-chlor-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,22 (chloroform : methanol: voda = 40:10:1);
NMR: δ 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 - 8,45 (m, 1H), 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,89 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,45 - 3,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 1H), J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 3(32) /V-[4,5-Dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,23 (chloroform : methanol = 5:1);
MS (APCI, Neg. 20V):477 (Μ - H) .
Příklad 3(33)
2V-[4,5-Dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,23 (chloroform : methanol = 5:1);
-93CZ 304035 B6
MS (APCI, Neg. 20V):491 (M - H)~.
Příklad 3(34)
N-[4,5-Dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,23 (chloroform : methanol = 5:1);
MS (APCI, Neg. 20V):491 (Μ - H)’.
Příklad 3(35) /V-[4_chlor-5-methyl-2-[2-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-yV-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,30 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
MS (DMSO-dé): δ 8,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,98 - 7,88 (m, 2H), 7,85 -7,78 (m, 2H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,10 (ABd, J = 13,2 Hz) a 5,04 (ABd, J = 13,2 Hz) celkem 2H, 4,49 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz) a 0,99 (d, J = 6,9 Hz) celkem 6H.
Příklad 3(36)
N-[4-Chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-2pyridylsulfonylamid
-94CZ 304035 B6
TLC:Rf 0,26 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR (DMSO-de): δ 8,48 (m, 1H), 7,93 - 7,85 (m) a 7,90 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz) celkem 2H, 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 7,8, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,29 (s) a 7,27 (d, J = 7,8 Hz) celkem 2H, 7,20 (s, 1H), 4,92 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),
1,50 (m, 1H), 0,81 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 3(37) (V-[4,5-Dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,23 (chloroform : methanol = 10:1); MS (FAB, Poz.):523 (M + H)+.
Příklad 3(38)
JV-[4,5-Dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-?V-isopropyl-2pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,23 (chloroform : methanol =10:1);
Referenční příklad 5
Ař-[4,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-(A-hydroxyamidino)fenylmethyIoxy]fenyl]-jV-isobutyl-(530 methyl-2-fiiryl)sulfonylamid
-95CZ 304035 B6
Do roztoku 2V-[4,5-dimethyl-2-(2-methyl-4-kyanfenylmethyloxy)fenyl]-y-isobutyl-(5methyl-2-furyl)sulfonylamidu připraveného v referenčním příkladu 4 (70 mg) v ethanolu (2 ml) se při teplotě místnosti přidal triethylamin (42 μΐ) a hydroxylamin hydrochlorid (21 mg), načež se směs vařila 5 h. Po ukončení reakce se reakční směs nalila do ethylacetátu a vody. Organická vrstva se propláchla, vysušila a zahustila za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny (80 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,38 (n-hexan : ethylacetát = 2:3).
Příklad 4
2V-[4,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-{5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/Visobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
Do roztoku 2V-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(7V-hydroxyamidino)fenylmethyloxy]fenyl]-7Visobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamidu připraveného v referenčním příkladu 5 (78 mg) v ;V,:V-dimethylformamidu (1 ml) se přidal pyridin (16 μΐ) a 2-ethylhexylester kyseliny chlormravenčí (30 μΐ) a směs se míchala 1 h při 0 °C. Po ukončení reakce se reakční směs nalila do ethylacetátu a vody. Organická vrstva se propláchla, vysušila a zahustila za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidaly xyleny (2 ml) a směs se vařila 6 h pod zpětným chladičem při 140 °C. Po ukončení reakce se reakční směs zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan - ethylacetát) za vzniku titulní sloučeniny (42 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,43 (chloroform : methanol = 19:1);
NMR: δ 10,69 (br, IH), 7,62 (s, IH), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,97 (s, IH), 6,78 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,71 (s, IH), 6,00 (d, J = 3,3 Hz, IH), 4,94 (br, 2H), 3,46 (d,
J = 7,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,70 - 1,55 (m, IH), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 4(1) až příklad 4(22)
Stejnými postupy, jaké byly popsány v referenčních příkladech 1 až 5 a v příkladu 4, se získaly sloučeniny mající následující fyzikální data.
Příklad 4(1) iV-[4-Chlor-5-methyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isopropyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
-96CZ 304035 B6
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 19:1);
NMR: δ 10,81 (br, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,10 - 6,00 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,55 - 4,35 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 4(2)
7V-[4-Chlor-5-methyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4—oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl— (5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
CH3
TLC:Rf 0,38 (chloroform : methanol = 19:1);
NMR: δ 11,01 (br, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,05 - 5,95 (m, 1H), 5,02 (br, 2H), 3,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,70 - 1,55 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Příklad 4(3)
2V-[4,5-Dimethyl-2-[2-methyl_4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isopropyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,43 (chloroform : methanol = 19:1);
NMR: δ 10,34 (br, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 6,86 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,10 - 6,05 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
-97CZ 304035 B6
Příklad 4(4)
2V-[4,5-Dimethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylniethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-(55 methyl-2-furyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,53 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 11,10 - 10,50 (br, IH, NH), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (s, ίο IH), 6,78 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,69 (s, IH), 6,01 - 5,98 (m, IH), 5,15 - 4,85 (m, 2H), 3,46 (d,
J = 7,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,73 - 1,60 (m, IH), 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Příklad 4(5)
V-[4,5-Dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-jVisobutyl-(5-methyl-2-ťuryl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,46 (dichlormethan : methanol =10:1);
MS (FAB, Poz.):542 (M + H)+.
Příklad 4(6) jV-[4,5-Dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/Visopropyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,44 (dichlormethan : methanol = 19:1);
-98CZ 304035 B6
NMR: δ 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,11 (dd, J = 3,3, 0,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 4(7)
JV-[4-Trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropylio 2-thiazolylsulfonylamid
TLC:RfO,23 (n-hexan : ethylacetát = 1:1);
NMR: δ 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, 15 J = 3,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,22 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 4,68 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,15 a 1,14 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 4(8)
JV-[4—Trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isopropyl(4—methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
NMR: δ 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 7,11 (d, J = 0,9Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,68 (chint, J= 6,6 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
-99CZ 304035 B6
Příklad 4(9) /V-[4-Trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isobutyl(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,60 (chloroform : methanol: voda = 8:2:0,2);
NMR: δ 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,27 (m, IH), 7,18 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,04 (d, J = 0,6 Hz, IH), 5,05 (br, 2H), 3,60 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,38 (d, ío J = 0,6 Hz, 3H), 1,66 (sep, J = 6,9 Hz, IH), 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Příklad 4(10) /V-[4-Chlor-5-methyl-2-[4-(5-oxo-1,2,4—oxadiazol-3-y l)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isobutyl(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol = 19:1);
NMR: δ 10,89 (br, IH), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (s, IH), 7,01 (s, IH), 6,92 (s, IH), 4,99 (br, IH), 4,87 (br, IH), 3,57 (br, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 4(11)
TV-[4—Chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4—(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]:V-isobutyl-(4—methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,43 (ethylacetát);
-100CZ 304035 B6
NMR (DMSO-dí): δ 7,67 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,06 (brs, 1H), 4,87 (brs, 1H), 3,45 (brs, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,70 - 1,50 (m, 1H), 0,86 (brd, J = 6,3 Hz, 6H).
Příklad 4(12) 'V-[4,5-Dimethyl-2-[2-methyl—í-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 19:1);
NMR: δ 10,56 (br, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,75 - 4,60 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,39 (s, 3H),
2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 4(13)
Ar-[4,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-ísobutyl-(4—methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 19:1);
NMR: δ 10,59 (br, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,91 (br, 1H), 4,82 (br, 1H), 3,57 (br, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 1H), 0,93 (br, 6H).
-101 CZ 304035 B6
Příklad 4(14)
7V-[4,5-Dimethyl-2-[4—(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isopropyl-(4methyl-2-thiazoIyl)suIfonylamid
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,05 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 2,49 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 4(15)
ÍV-[4,5-Dimethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-(4methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,39 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,12 - 4,68 (m, 2H), 3,73 - 3,42 (m, 2H), 2,35 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,03 - 0,86 (m, 6H).
Příklad 4(16) /V-[4,5-Dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-yisopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,37 (dichlormethan : methanol = 19:1);
-102CZ 304035 B6
NMR: δ 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,08 (brs, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,02 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,49 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 4(17)
Y-[4-Trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-JV-isopropylío 2-thiazolylsulfonylamid
TLC:Rf 0,44 (n-hexan : ethylacetát =1:1);
NMR: δ 11,41 (brs, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 15 2H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,20 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 4,69 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 4(18) (V-[4-Trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-2pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,46 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dé): δ 8,60 - 8,50 (m, 1H), 7,90 (dt, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,35 (m, 6H), 5,08 (brs, 2H), 3,52 (brd, J= 7,5 Hz, 2H), 1,60 - 1,40 (m, 1H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
- 103CZ 304035 B6
Příklad 4(19)
2V-[4,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,33 (chloroform : methanol = 19:1);
NMR: δ 10,41 (br, 1H), 8,75 - 8,70 (m, 1H), 7,90 (dd, J= 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 0,9, 7,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,50 (m, 3H), 7,41 (ddd, J = 7,8, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,87 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,75 - 4,60 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 4(20)
2V-[4,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-~(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,30 (chloroform : methanol = 19:1);
NMR: δ 11,28 (br, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,82 (br, 1H), 4,62 (br, 1H), 3,53 (br, 1H), 3,34 (br, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 1H), 1,00 (br, 3H), 0,87 (br, 3H).
Příklad 4(21)
7V-[4,5-Dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5--oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-
-104CZ 304035 B6
TLC:Rf 0,36 (dichlormethan : methanol =10:1);
MS (FAB, Poz.):539 (M + H)+.
Příklad 4(22)
ÍV-[4,5-Dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-lVisopropyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,37 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR: δ 8,73 (ddd, J = 4,8, 1,5, 0,9 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 7,8, 1,2, 0,9 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 7,8, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,88 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 5(1) až příklad 5(63)
Stejným postupem, jaký byl použit v referenčních příkladech 1 až 3 a v příkladu 2, se získaly sloučeniny podle vynálezu mající následující fyzikální data.
Příklad 5(1)
Kyselina 3,5—dimethyl—4—[2—[tV—isobutyl—jV—(5—methyl—2—furylsulfonyl)amino]—5—trifluormethylfenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,49 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 7,82 (s, 2H), 7,40 - 7,20 (m, 3H), 6,70 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,00 - 5,95 (m, 1H), 5,07 (s,2H), 3,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,43 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,60 - 1,45 (m, 1H), 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
- 105CZ 304035 B6
Příklad 5(2)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[JV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-/V-{2-methyl-2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC.Rf 0,54 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-de): δ 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (s, 1H),
6,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,99 (br, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,13 (br, 2H), 2,83 io (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,05 - 1,90 (m, 2H), 1,65 (s, 3H).
Příklad 5(3)
Kyselina 4-[6-[/V-Cyklopropylmethyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,54 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6): δ 7,77 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,85 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,20 - 6,15 (m, 1H), 5,01 (br, 2H), 3,41 (br, 2H), 2,86 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H), 0,90 - 0,70 (m, 1H), 0,35 - 0,25 (m, 2H), 0,05- (-0,05) (m, 2H).
Příklad 5(4)
Kyselina 4-[3-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]30 benzoová
TLC:Rf 0,55 (ethylacetát: methanol = 9:1);
-106CZ 304035 B6
NMR: δ 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,51 - 7,37 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,17 a 4,96 (každé br-m, celkem 2H), 3,85 - 3,62 (br-m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,82 - 1,69 (m, 1H), 0,97 (br-s, 6H).
Příklad 5(5)
Kyselina 4-[3-[/V-isopropyl-y-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]benzoová
TLC-.Rf 0,55 (ethylacetát: methanol = 9:1);
NMR: δ 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,84 - 4,75 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 5(6)
Kyselina 4—[3-[N-isobutyl-7V-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]3-methylbenzoová
TLC.Rf 0,63 (ethylacetát: methanol = 9:1);
NMR: δ 7,98 - 7,96 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,10 a 4,96 (každé br-m, celkem 2H), 3,84 - 3,60 (br-m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,82 - 1,68 (m, 1H), 0,96 (br-s, 6H).
Příklad 5(7)
Kyselina 4-[2-[/V-isopropyl-N-[2-(4-methylthiazolyl)sulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová
HaC^^COOH
UUXa HíAhs n ‘ ch3
- 107CZ 304035 Β6
TLC:Rf 0,56 (ethylacetát: methanol = 9:1);
NMR: δ 8,00 - 7,97 (m, 2H), 7,76 - 7,65 (m, 3H), 7,61 (s, IH), 7,52 - 7,47 (m, IH), 7,40 - 7,35 (m, IH), 7,26 (s,lH), 7,04 (s, IH), 5,22 (d, J = 15,0 Hz, IH), 5,17 (d, J = 15,0 Hz, IH),
4,83 - 4,73 (m, IH), 2,53 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 5(8) i o Kyselina 4-[3-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfbnyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,67 (ethylacetát: methanol = 9:1);
NMR: δ 7,84 - 7,69 (m, 4H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 - 7,45 (m, IH), 7,41 - 7,35 (m, 3H), 7,18 (s, IH), 6,93 (s, IH), 6,49 (d, J= 16,2 Hz, IH), 5,02 a 4,91 (každé br-m, celkem 2H), 3,84 - 3,62 (br-m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,82 - 1,68 (m, IH), 0,91 (br-s, 6H).
Příklad 5(9)
Kyselina 4-[3-[2V-isopropyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,61 (ethylacetát: methanol = 9:1);
NMR: δ 7,80 (d, J= 16,9 Hz, IH), 7,71 (d, = 8,7 Hz, 2H), 7,61 - 7,46 (m, 6H), 7,39-7,34 (m, IH), 7,24 (s, IH), 7,03 (s, IH), 6,48 (d, J = 16,9 Hz, IH), 5,19 (s, 2H), 4,85 - 4,72 (m, IH),
2,51 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 5(10)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[ALmethyl-jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxy35 methyljbenzoová
-108CZ 304035 B6
TLC:Rf 0,58 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-de): δ 7,77 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,90 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,25 - 6,15 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,10 - 1,95 (m, 2H).
Příklad 5(11)
Kyselina 4-[6-[AL-ethyl-AL-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,59 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-de): δ 7,77 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,86 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,01 (br, 2H), 3,58 (br, 2H), 2,86 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,10 - 1,95 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 5(12)
Kyselina 4—[6-[Y-methyl-W-(5-methyl-2-fury lsulfony l)amino] indan-5-yloxymethy 1] skořicová
TLC:Rf 0,53 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,77 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,98 (s, 2 H), 3,31 (s, 3H), 2,90 - 2,80 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,08 (chint, J = 7,5 Hz, 2H).
Příklad 5(13)
Kyselina 4-[6-[iV-ethyl-iV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)ammo]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,53 (chloroform : methanol = 9:1);
-109CZ 304035 B6
NMR: δ 7,77 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,82 - 3,65 (m, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (chint, J = 7,2 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 5(14) i o Kyselina 4-[6-[#-(5-methy I-2-fury lsulfonyl)-W-propy lamino] indan-5-y loxymethy 1] skořicová
TLC:Rf 0,54 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 15 6,79 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,94 (brd, J = 3,3 Hz, 1H), 4,97 (br s, 2H), 3,65 - 3,61 (m, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (chint, J = 7,5 Hz, 2H), 1,53 (sext, J = 7,2 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 5(15)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[JV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-7V-(2-methyl-2-propenyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,00 - 7,93 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,96 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,78 (s, 3H).
-110CZ 304035 B6
Příklad 5(16)
Kyselina 4-[A-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-jV-(2-methyl-2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethyljskořicová
TLC:Rf 0,61 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,78 (d, J = 15,9 Hz, IH), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (s, IH), 6,76 (s, IH), 6,74 (d, J = 3,0 Hz, IH), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, IH), 5,94 (d, J = 3,0 Hz, IH), 4,95 (brs, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,38 - 4,18 (m, 2H), 2,90 - 2,75 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,07 (chint, J = 7,5 Hz, 2H), 1,78 (s, 3H).
Příklad 5(17)
Kyselina 4-[6-[Ar-cyklopropylmethyl-/V-(5-methyl-2-ftirylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyljskořicová
TLC:Rf 0,51 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,79 (d, J = 15,9 Hz, IH), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (s, IH), 6,79 (s, IH), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, IH), 5,94 (d, J = 3,3 Hz, IH), 4,97 (brs, 2H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 2,92 - 2,70 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (chint, J = 7,5 Hz, 2H), 1,00 - 0,85 (m, IH), 0,45 - 0,36 (m, 2H), 0,20 - 0,05 (m, 2H).
Příklad 5(18)
Kyselina 4- [6-[/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-/V-(2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethylJskořicová
TLC:Rf 0,57 (chloroform : methanol = 9:1);
- 111 CZ 304035 B6
NMR: δ 7,79 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,96 - 5,77 (m, 1H), 5,13 - 5,03 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,42 - 4,20 (m, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,07 (chint, J = 7,5 Hz, 2H).
Příklad 5(19)
Kyselina 3-methyl-4-[6-(7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-2V-propylamino]Índan-5-yloxyio methyl]benzoová
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol =10:1);
NMR: δ 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 15 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,76 - 3,47 (m, 2H),
2,92 - 2,82 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,15 - 2,03 (m, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 5(20)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[Ar-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-2V-(2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,41 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,85 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 16,8, 1,2 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 9,9, 1,2 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,43 - 4,18 (m, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,13-2,03 (m, 2H).
- 112CZ 304035 B6
Příklad 5(21)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[JV-methyl-y-(4-^nethyl-2-thiazolylsulfbnyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
CH3
TLC:Rf 0,49 (dichlormethan : methanol = 10:1);
NMR: δ 7,94 - 7,90 (m, 2H), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,34 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Příklad 5(22)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[JV-ethyl-y-(4-methyl-2-thiazolylsulfbnyl)amino]fenoxymethyl]15 3-methylbenzoová
TLC :Rf 0,49 (dichlormethan : methanol =10:1);
NMR: δ 7,96 - 7,90 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 20 4,87 (brs,2H), 3,85 (br, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 5(23)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-{4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-/V-propylamino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,49 (dichlormethan : methanol = 10:1);
NMR (DMSO-dé): δ 12,88 (s, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,88 (br, 2H), 3,59 (br, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H),
2,13 (s, 3H), 1,44 - 1,35 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
- 113CZ 304035 B6
Příklad 5(24)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-A-(2-propenyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,49 (dichlormethan : methanol = 10:1);
io NMR (DMSO-dé): δ 12,88 (s, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,09 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,89 (br, 2H), 4,27 (br, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Příklad 5(25)
Kyselina 4-[2-|7V-cyklopropylmethyl-7V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino-4,5-dimethyl]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,49 (dichlormethan : methanol = 10:1);
NMR (DMSO-dé): δ 12,87 (br, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,90 (br, 2H), 3,45 (br, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H),
2,14 (s, 3H), 0,82 (m, 1H), 0,38 - 0,30 (m, 2H), 0,10 - 0,02 (m, 2H).
Příklad 5(26)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-|7V-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-7V-(4—methyl-2-thiazolyl30 sulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,49 (dichlormethan : methanol = 10:1);
-114CZ 304035 B6
NMR: δ 7,99 - 7,94 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,77 (s, 1H),
5,06 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 15,3
Hz, 1H), 2,420 (s, 3H), 2,417 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
Příklad 5(27)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-|7V-methyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,46 (dichlormethan : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,99 - 5,95 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
Příklad 5(28)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[Ar-ethyl-jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,41 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,96 - 5,93 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,83 - 3,65 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H),
2,14 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 5(29)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-iV-propylamÍno]fenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,43 (chloroform : methanol = 9:1);
-115CZ 304035 B6
NMR: δ 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,96 - 5,93 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,75 - 3,53 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H),
2,14 (s, 3H), 1,60 - 1,46 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 5(30)
Kyselina 4-[6-[/V-(2-methyl-2-propenyl)-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,36 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR: δ 8,11 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (brs, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,10 - 4,70 (brs, 2H), 4,80 (brs, 2H), 4,60 - 4,20 (brs, 2H), 2,88 - 2,82 (m, 4H), 2,32 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,83 (s, 3H).
Příklad 5(31)
Kyselina 4-[6-[/V-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)-y-(2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,34 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR: δ 8,11 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,93 (brs, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,89 (ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz, 1H), 5,17 - 5,06 (m, 2H), 4,92 (brs, 2H), 4,70 - 4,10 (brs, 2H), 2,89 - 2,83 (m, 4H), 2,34 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,08 (m, 2H).
-116CZ 304035 B6
Příklad 5(32)
Kyselina 4—[6-[/V-cyklopropylmethyl-y-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,36 (dichlormethan : methanol =19:1);
NMR: δ 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,89 (brs, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,10 - 4,70 (m, 2H), 3,90 - 3,50 (m, 2H), 2,90 - 2,85 (m, 4H), 2,32 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,00 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,20 (brs, 2H).
Příklad 5(33)
Kyselina 4-[3-[W-isopropyl-JV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3methylbenzoová
TLC:Rf 0,52 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dé): δ 7,92 - 7,80 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 6,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,26 a 5,24 (každé d, J = 13,5 Hz, každé 1H), 4,34 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,06 a 1,00 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 5(34)
Kyselina 4-[3-[2V-isobutyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3methylbenzoová
TLC:Rf 0,50 (chloroform : methanol = 9:1);
-117CZ 304035 B6
NMR (DMSO-d6): δ 7,88 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,86 - 7,74 (m, 4H), 7,59 (s, IH), 7,56 - 7,36 (m, 3H), 6,86 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,19 (d, J = 3,3 Hz, IH), 5,40 -4,90 (br, 2H), 3,47 (brd, J = 6,9 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,65 - 1,50 (m, IH), 0,83 (brd, J = 6,3 Hz, 6H).
Příklad 5(35)
Kyselina 4-[3-|7V-isopropyl-#-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6): δ 7,87 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 - 7,46 (m, 6H), 7,44 - 7,34 (m, IH), 6,94 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,56 (d, J = 15,9 Hz, IH), 6,28 (d, J = 3,3 Hz, IH), 5,27 a 5,21 (každé d, J = 13,2 Hz, každé IH), 4,36 (sept, J = 6,6 Hz, IH),
2,33 (s, 3H), 1,08 a 1,03 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 5(36)
Kyselina 4—[3-[JV-isobutyl-jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dé): δ 7,88 (d, J= 8,4 Hz, IH), 7,81 (s, IH), 7,80 (d, J= 8,1 Hz, IH), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 15,9 Hz, IH), 7,55 - 7,34 (m, 2H), 7,50 (s, IH), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 2), 6,82 (d, J = 3,6 Hz, IH), 6,56 (d, J= 15,9 Hz, IH), 6,16 (d, J = 3,6 Hz, IH), 5,40 - 4,90 (br, 2H), 3,49 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,64 - 1,48 (m, IH), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
-118CZ 304035 B6
Příklad 5(37)
Kyselina 4-[3-[W-isopropyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3methylskořicová
TLC:Rf 0,46 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-de): δ 7,87 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,64 - 7,48 (m, 7H), 7,44 - 7,36 (m, 1H), 6,93 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,23 a 5,18 (každé d, J= 14,4 Hz, každé 1H), 4,33 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,06 a 1,00 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 5(38)
Kyselina 4-[3-[/V-isobutyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3methylskořicová
TLC:Rf 0,46 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-cU): δ 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 5H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 6,84 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 3,6Hz, 1H), 5,35 - 4,90 (br, 2H), 3,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,63 - 1,49 (m, 1H), 0,83 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Příklad 5(39)
Kyselina 4-[3-[/V-isobutyl-/V-[2-(4—methylthiazolyl)sulfonyl]amino]naftalen-2-yloxymethyl]3-methylbenzoová
TLC :Rf 0,71 (ethylacetát: methanol = 9:1);
119CZ 304035 B6
NMR: δ 7,82 - 7,71 (m, 4H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,48 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,04 a 4,91 (každé br-m, celkem 2H), 3,83 - 3,60 (br-m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,81 - 1,67 (m, 1H), 0,95 (br-s, 6H).
Příklad 5(40)
Kyselina 4-[3-[jV-isopropyl-jV-(4_methyl-2-thiazolyl)sulfbnyl]amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC :Rf 0,71 (ethylacetát: methanol = 9:1);
NMR: δ 7,88 - 7,83 (m, 2H), 7,65 - 7,47 (m, 8H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,62 - 4,49 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H),l,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 5(41)
Kyselina 4-[6-[.W-ethyl-2V-[2-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl]ammo]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,34 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR: δ 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,90 (brs, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,20 - 3,60 (m, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 5(42)
Kyselina 4—[6-[JV-(4—methyl-2-thiazolylsuifonyl]-/V-propylamino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
-120CZ 304035 B6
TLC:Rf 0,34 (dichlormethan: methanol - 19:1);
NMR: δ 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,90 (brs, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,10 - 4,70 (m, 2H), 4,00 - 3,50 (m, 2H), 2,90 - 2,84 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 5(43)
Kyselina 4- [4,5-dimethyl-2-[/V-(5-methyl-2-fiirylsulfonyl)-/V-<2-propenyl)amino]fenoxymethyljbenzoová
TLC:Rf 0,44 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,99 - 5,94 (m, 1H), 5,92 - 5,75 (m, 1H), 5,16 - 5,03 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,42 - 4,20 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Příklad 5(44)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[;V-methyl-yV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,98 - 7,91 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,98 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
-121 CZ 304035 B6
Příklad 5(45)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-ethyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3methylbenzoová
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,97 - 7,90 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,82 - 3,66 (br, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 ío (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 5(46)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-Ar-propylamino]fenoxymethyl]-3methylbenzoová
TLC :Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,98 - 7,90 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,71 - 3,55 (br, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,60 - 1,44 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 5(47)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-|JV-(5-methyl-2-fuiylsulfonyl)-7V-(2-propenyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
- 122CZ 304035 B6
NMR: δ 7,98 - 7,90 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,96 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,15 - 5,00 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,40 - 4,20 (br, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Příklad 5(48)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-y-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC :Rf 0,41 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,00 - 7,94 (m, 2H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,08 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,25 (s,3H), 1,18 (s,3H).
Příklad 5(49)
Kyselina 4-[6-[/V-methyl-y-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,34 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR: δ 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,94 (brs, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,92 (brs, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,89 - 2,83 (m, 4H), 2,35 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,08 (m, 2H).
Příklad 5(50)
Kyselina 4—[6-[/V-(2-hydroxy-2-inethylpropyl)-7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5yloxymethyl]-3-methylbenzoová
- 123«anaHitWgB
TLC:Rf 0,32 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 7,97 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,95 (s, IH), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, lH), 6,89 (s, IH), 6,86 (s, IH), 6,75 (d, J= 3,3 Hz, IH), 6,01 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, IH), 5,08 (d, J = 12,9 Hz, IH), 5,02 (d,
J = 12,9 Hz, IH), 3,85 (d, J = 14,7 Hz, IH), 3,58 (d, J = 14,7 Hz, IH), 2,90 - 2,78 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
Příklad 5(51)
Kyselina 3-methyl-4~ [6-[.V-rnethyl-W-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl] skořicová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dé): δ 7,60 - 7,50 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,09 (s, IH), 7,04 (s, IH), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, IH), 4,87 (br, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,85 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H).
Příklad 5(52)
Kyselina 4-[6-[7V-ethyl-7V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3methylskořicová
TLC:Rf 0,44 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dé): δ 7,55 (d, J = 16,0 Hz, IH), 7,50 - 7,40 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,09 (s, IH), 6,98 (s, IH), 6,52 (d, J= 16,0 Hz, IH), 4,84 (br, 2H), 3,66 (br, 2H), 2,85 (t,
J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,10 - 1,90 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
- 124CZ 304035 B6
Příklad 5(53)
Kyselina 4-[2-[/V-cyklopropylmethyl-2V-(5-methyl-2-fiirylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,41 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,96 - 5,92 (m, 1H), 5,02 (brs, 2H), 3,68 - 3,40 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,03 - 0,86 (m, 1H), 0,46 - 0,35 (m, 2H), 0,21 - 0,06 (m, 2H).
Příklad 5(54)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-|W-{2-hydroxy-2-methylpropyl)-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,34 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,03 - 5,98 (m, 1H), 5,22 - 4,96 (m, 2H), 3,92 - 3,76 a 3,64 - 3,48 (každé m, celkem 2H), 2,11 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,28 a 1,19 (každé brs, každé 3H).
Příklad 5(55)
Kyselina 3-methyi-4-[6-|7V-(2-methyl-2-propenyl)-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethy 1] skořicová
TLC:Rf 0,60 (chloroform : methanol = 9:1);
125CZ 304035 B6
NMR: δ 7,76 (d, J = 15,9 Hz, IH), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,27 - 7,22 (m, IH), 7,12 (s, IH), 6,92 (d, J = 0,9 Hz, IH), 6,78 (s, IH), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, IH), 4,90 - 4,72 (m, 4H), 4,50 - 4,14 (m, 2H), 2,92 - 2,80 (m, 4H), 2,31 (s, 6H), 2,18 - 2,00 (m, 2H), 1,81 (s, 3H).
Příklad 5(56)
Kyselina 4-[6-[JV-cykIopropylmethyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylskořicová
TLC:Rf 0,60 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,77 (d, J = 15,9 Hz, IH), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,30 - 7,25 (m, IH), 7,21 (s, IH), 6,89 (d, J = 0,9 Hz, IH), 6,82 (s, IH), 6,46 (d, J = 15,9 Hz, IH), 4,92 - 4,64 (m, 2H), 3,84 - 3,42 (m, 2H), 2,95 - 2,76 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,18 - 2,02 (m, 2H), 1,08 - 0,90 (m,
IH), 0,46 - 0,40 (m, 2H), 0,26 - 0,08 (m, 2H).
Příklad 5(57)
Kyselina 4-[6-[JV-{2-hydroxy-2-methylpropyl)-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5y loxymethy 1] skořicová
TLC:Rf 0,46 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,78 (d, J = 15,9 Hz, IH), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 3,6 Hz, IH), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, IH), 6,01 (d, J = 2,1 Hz, IH), 5,10 (d, J = 12,0 Hz, IH), 4,99 (d, J = 12,0 Hz, IH), 3,85 (d, J = 14,1 Hz, IH), 3,53 (d, J = 14,1 Hz, IH), 2,90 - 2,77 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
Příklad 5(58)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[iV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-y-(2-propenyl)amino]indan-535 y loxymethy 1] skořicová
- 126CZ 304035 B6
TLC:Rf 0,42 (dichlormethan : methanol =10:1);
NMR: δ 7,76 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,47 (d, J= 15,9 Hz, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,11 (dd, J= 17,1, 1,5 Hz, 1H), 5,07 (dd,
J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 4,83 (br, 2H), 4,32 (br, 2H), 2,92 - 2,82 (m, 4H), 2,33 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,16 - 2,04 (m, 2H).
Příklad 5(59)
Kyselina 4-[6-[ÍV-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylskořicová
TLC :Rf 0,42 (dichlormethan : methanol =10:1);
NMR: δ 7,76 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,46 (d, J= 15,9 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,93 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,13 - 2,00 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
Příklad 5(60)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[JV-cyklopropylmethyl-y-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]25 fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,00 - 7,92 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,0,9 (s, 1H), 6,78 - 6,71 (m, 2H), 5,94 30 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,63 - 3,45 (br, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H),
0,95 (m, 1H), 0,44 - 0,35 (m, 2H), 0,15 - 0,22 (m, 2H).
- 127CZ 304035 B6
Příklad 5(61)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-2V-(2-propylamino]indan-5-yloxymethyl] skořicová
TLC :Rf 0,41 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,76 (d, J = 16,2 Hz, IH), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,32 - 7,20 (m, IH), 7,13 (s, IH), 6,90 (s, IH), 6,82 (s, IH), 6,46 (d, J = 16,2 Hz, IH), 4,90 - 4,70 (m, 2H), 3,90 - 3,50 (m, 2H), 2,89 (t, ío J= 7,5 Hz), a 2,86 (t, J = 7,5 Hz) celkem 4H, 2,31 (s) a 2,30 (s) celkem 6H, 2,09 (chint,
J = 7,5 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 5(62)
Kyselina 4-[6-[#-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-JV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,29 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR: δ 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,02 (brs, IH), 6,90 (s, IH), 6,83 (s, IH), 5,12 (d, J = 12,6 Hz, IH), 4,95 (d, J = 12,6 Hz, IH), 3,96 (d, J = 15,0 Hz, IH), 3,77 (d, J = 15,0 Hz, IH), 2,88 - 2,75 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
Příklad 6
Kyselina 3-methyl-4-[6-[/V-isobutyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl] skořicová, sodná sůl
Do suspenze sloučeniny připravené v příkladu 2(74) (213 g) v ethanolu (2 1) se přidal 5N vodný roztok hydroxidu sodného (74,7 ml) a směs se 0,5 h míchala při 80 °C. Reakční roztok se přefiltroval za současného ohřevu ve snaze odstranit nerozpustné podíly, načež se směs ochladila a sra-128CZ 304035 B6 ženina se jímala. Matečný louh se zahustil a zbytek se za ohřevu rozpustil v ethanolu (500 ml) a vodě (25 ml). Smě se přefiltrovala za současného ohřevu ve snaze odstranit nerozpustné podíly, načež se směs ochladila a sraženina se jímala. Za ohřevu a za sníženého tlaku se všechny získané nerozpustné podíly sušily a poskytly sloučeninu podle vynálezu (165 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,52 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dé): δ 7,49 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 4H), ío 6,38 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,89 (br-d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,63 (br-d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,55 - 3,25 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,10 - 1,90 (m, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 1H), 1,00 - 0,70 (m, 6H).
Příklad 6(1)
Kyselina 4—[2-[W-isopropyl-jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyljbenzoová, sodná sůl
TLC:Rf 0,50 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20 - 6,95 (m, 5H), 6,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,75 (brs, 2H), 4,30 - 4,10 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 0,86 (brd, J = 3,9 Hz, 6H).
Příklad 6(2)
Kyselina 4-[2-[Ar-isobutyl-JV-(5-methyl-2-fíirylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, sodná sůl
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,90 - 4,50 (m, 2H), 3,33 (brd, J = 6,3 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,60 - 1,40 (m, 1H), 0,73 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
- 129CZ 304035 B6
Příklad 6(3)
Kyselina 3-methyl-4-[2-|7V-isobutyl-iV-(5-methyl-2-fiirylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, sodná sůl
TLC:Rf 0,41 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dé): δ 7,70 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,88 (brs, 2H), 3,36 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,60 - 1,45 (m, 1H), 0,81 (brd, J = 6,3 Hz, 6H).
Příklad 6(4)
Kyselina 4-[2-[2V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, sodná sůl
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,00 - 4,80 (m, 1H), 4,65 - 4,58 (m, 1H), 3,65 - 3,48 (m, 2H), 2,95 - 2,80 (m, 4H), 2,21 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,09 (chint, J = 7,5 Hz, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,03 - 0,85 (m, 6H).
Příklad 6(5)
Kyselina 4-[6-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, sodná sůl
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol = 9:1);
-130CZ 304035 B6
NMR (DMSO-de): δ 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (q, J = 0,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,03 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,10 - 4,80 (5m, 1H), 4,80 - 4,50 (d, J = 0,4 Hz, 3H), 2,01 (kvint.,
J = 7,0 Hz, 2H), 1,53 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 0,85 (brs, 6H).
Příklad 6(6)
Kyselina 4-[6-[JV-isobutyl-7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino] indan-5-yloxymethy 1]skořicová, sodná sůl
TLC:Rf 0,51 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,37 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,10 - 6,90 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,80 - 4,45 (m, 2H), 3,35 (d, J = 6,3 Hz,
2H), 2,85 - 2,55 (m, 4H), 2,10 - 1,80 (m, 5H), 1,65 - 1,40 (m, 1H), 0,74 brs, 6H).
Příklad 6(7)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[/V-isobutyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyljbenzoová, sodná sůl
TLC:Rf 0,60 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 7,78 (s) a 7,75 (d, J = 8,1 Hz) celkem 2H, 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1H), 5,08 - 4,75 (m, 2H), 3,48 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,94 - 2,80 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,15 - 2,00 (m) a 2,04 (s) celkem 5H, 1,87 (m, 1H), 0,98 - 0,80 (m, 6H).
- 131 CZ 304035 B6
Příklad 6(8)
Kyselina 4-[6-[JV-isopropyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, draselná sůl
TLC:Rf 0,36 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,27 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,41 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,70 - 4,40 (m, 3H), 2,85 - 2,60 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,05 - 1,90 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 6(9)
Kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-2V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, draselná sůl
TLC:Rf 0,32 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,70 - 4,55 (m, 1H), 4,45 - 4,25 (m, 1H), 3,60 - 3,30 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 1,60 - 1,45 (m, 1H), 0,78 (brs, 3H), 0,72 (brs, 3H).
Příklad 6(10)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[ÍV-isobutyl-7V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, sodná sůl
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol =10:1);
- 132CZ 304035 B6
NMR (DMSO-dé): δ 7,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,00 - 4,54 (m, 2H), 3,42 (d,
J = 6,3 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 0,90 - 0,73 (m, 6H).
Příklad 7
4-[6-[íV-Isobutyl-AL(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzylalkohol
Do suspenze sloučeniny připravené v příkladu 2(33) (1,20 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidal komplex borohydridu a dimethylthiolu (2M tetrahydrofuranový roztok, 6,0 ml) a směs se míchala 1 h. Do reakční směsi se přidal methanol, voda a IN roztok kyseliny chlorovodíkové a směs se dvakrát extrahovala ethylacetátem. Sloučená organická vrstva se postupně propláchla IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem sodným a purifikovala sloupcovou chromatografií na silikagelu (n-hexan : ethylacetát = od 8:1 do 2:1), čímž poskytla sloučeninu podle vynálezu (947 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,57 (n-hexan : ethylacetát =1:1);
NMR: δ 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,20 - 6,15 (m, 1H), 4,94 (br, 1H), 4,83 (br, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,32 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,10 - 1,90 (m, 2H), 1,55 - 1,40 (m, 1H), 0,90 - 0,70 (m, 6H).
Referenční příklad 5
Roztok 4-methyl-2-thiazolylsulfonylchloridu v methykerc-butyletheru
Pod argonovou atmosférou se do roztoku 4—methylthiazolu (3,0 g) v methykerc-butyletheru (45ml) za míchání a při -78 °C přidalo n-butyllithium (1,58M hexanový roztok, 19,1 ml) a směs se míchala 1 h. Do směsi se po kapkách přidal 5,72M roztok oxidu siřičitého v tetrahydrofuranu (5,3 ml) a směs se míchala 1 h. Do směsi se přidal JV-chlorsukcinimid (4,44 g). Potom se směs ohřála na 0 °C a další 1 h míchala. Do reakční směsi se přidala voda a organická vrstva se dvakrát propláchla vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým za vzniku titulní sloučeniny ve formě methykerc-butyletherového roztoku (92 ml). Koncentrace tohoto roztoku byla 0,20 M. Konverzní výtěžek titulní sloučeniny byl 3,69 g.
- 133CZ 304035 B6
Příklad 8 l-(4-Methylthiazol-2-ylsulfonyloxy)-l,2,3-benzotriazol m=N h3c
N.°X°,Ň
Pod argonovou atmosférou se do roztoku 4-methylthiazol-2-suIfonylchloridu vmethykercbutyletheru (0,20 M, 20 ml) se za míchání a při chlazení na ledové lázni přidal 1-hydroxybenzotriazol (549 mg) a triethylamin (0,57 ml) a směs se 1 h míchala při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal ethylacetát. Organická vrstva se postupně propláchla třikrát vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a po io zahuštění poskytla sloučeninu podle vynálezu (1,1 g) mající následující fyzikální data.
NMR: δ 8,03 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,70 - 6,57 (m, 2H), 7,53 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8,4, 5,8, 2,0 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
Příklad 9 l-(4-Methylthiazol-2-ylsulfonyl)-3-methylimidazol-l-oniumhydrochlorid
Pod argonovou atmosférou se roztok 4-methylthiazol-2-sulfonylchloridu v methykerc-butylether (0,14 M, 30 ml) ochladil na 0 °C, načež se přidal 1-methylimidazol (0,68 ml) a směs se 1 h míchala. Objevila se bílá sraženina, která se jímala a po vysušení poskytla sloučeninu podle vynálezu (1,56 g) mající následující fyzikální data.
NMR (DMSO-de): δ 9,08 (brs, 1H), 7,69 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,17 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,31 (d, J = 1,8 Hz, 3H).
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, kde Ar znamená thiazol (připravené v příkladech 2(36) až 2(74), 2(101) až 2(123), v příkladech 3(6) až 3(20), v příkladech 4(7) až 4(17), v příkla30 dech 5(5) až 5(10), 5(22) až 5(27), 5(31) až 5(33), 5(40) až 5(43), 5(50), 5(52), 5(53), 5(56), 5(57), 5(59), 5(60), 5(62), 5(63, v příkladu 6, v příkladech 6(4), 6(5), 6(8) až 6(10)), sloučeniny, kde Ar znamená pyridin (připravené v příkladech 2(75) až 2(97), v příkladech 3(21) až 3(38), v příkladech 4(18) až 4(22) lze připravit stejnými postupy, jako v referenčním příkladu 3 za použití sloučeniny připravené v příkladech 8 a 9 nebo odpovídající sloučeniny namísto odpovída35 jícího sulfonylchloridu, následujícími postupy.
Kontrolní příklad 1
Porovnání stability 4—methyl-2-thiazolylsulfonylchloridu se stabilitou sloučeniny připravený v příkladech 8 a 9
Roztok připravený v referenčním příkladu 1 se zahustil za sníženého tlaku a poskytl 4-methyl-2thiazolylsulfonylchlorid. Stabilita této sloučeniny a sloučenin připravených v příkladech 8 a 9 se měřila na HPLC. Podmínky HPLC byly následující.
-134CZ 304035 B6
Kolona: YMC-Pack ODS-AM-302(4,6 mm· 150 mm)
Eluční rozpouštědlo: MeCN/3 mM tetra-n-butylamoniumfosfát = 40/60 Průtok: 1 ml/min
Detekováno pomocí UVabs 220 nm
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.
Tabulka 4
Sloučeniny Teplota (°C) Čas(h) Reziduální hodnota (%)
4-Methyl- 2 -thia- zolylsulfonyl- chlorid 1 24 102,0
1 48 96,3
1 72 98,6
20 24 71,4
20 48 20,6
20 66 2,0
40 16 60,9
40 24 7,6
Sloučenina připravená v př. 8 40 24 99,8
Sloučenina připravená v př. 9 40 24 99,6
Tabulka 4 ukazuje, že 4-methyl-2-thiazolylsulfonylchlorid je při nízké teplotě stabilní, ale pokud se vystaví teplotě místnosti nebo vyšší teplotě, potom je zajištění jeho stability obtížné.
Naopak sloučeniny připravené v příkladech 8 a 9 jsou stabilní i při vysoké teplotě, což plyne z údaje, kterým je reziduální hodnota těchto sloučenin, která se téměř nemění ani po dni, kdy byly vystaveny teplotě dosahující 40 °C.
Sloučenina obecného vzorce lije tedy rámci vynálezu použitelná jako meziprodukt pro přípravu sulfonamidové sloučeniny, vzhledem k její vyšší stabilitě v porovnání se stabilitou odpovídající sulfonylhalogenidové sloučeniny.
Příklad formulace 1:
Následující sloučeniny se smísily konvenčním způsobem a jejich slisováním a vyražením se získalo 100 tablet, z nichž každá obsahovala 5 mg účinné složky.
Kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(5-methyl-
-2-furylsulfonyl)amino]^4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová 500 mg
Glykolát vápenatý celulózy
(dezintegrační činidlo) 200 mg
Stearát hořečnatý (mazivo) 100 mg
Mikrokrystalická celulóza 9,2 g
- 135CZ 304035 B6
Příklad formulace 2:
Následující sloučeniny se smísily konvenčním způsobem a roztok se sterilizoval, naplnil do 5 lahviček, z nichž každá obsahovala 1 ml a lyofilizoval za vzniku 100 lahviček, z nichž každá obsahovala 5 mg účinné složky.
• Kyselina 3-methyl-4_[2-[V-isobutyl-V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová 500 mg io · Mannit 50 g • Destilovaná voda 100 ml

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. N-fenylarylsulfonylamidová sloučenina obecného vzorce I kde
R1 znamená COOH, 5-tetrazolylovou skupinu, 5-oxo-l,
2,4-oxadiazolylovou skupinu, CH2OH nebo 5-oxo-l,2,4-thiadiazolylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom chloru;
R3 a R4 jsou kombinací (1) methylové a methylové skupiny, (2) methylové skupiny a atomu chloru, (3) atomu chloru a methylové skupiny nebo (4) trifluormethylové skupiny a atomu
30 vodíku; nebo R3 a R4 společně s atomy uhlíku, na které jsou R3 a R4 navázány, tvoří (5) cyklopentenový kruh, (6) cyklohexenový kruh nebo (7) benzenový kruh;
R5 znamená isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, 2-methyl-2-propenylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou
35 skupinu, 2-propenylovou skupinu nebo 2-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu;
Ar znamená thiazolylovou skupinu, případně substituovanou methylovou skupinou, pyridylovou skupinu nebo 5-methyl-2-furylovou skupinu; a
40 n znamená 0 nebo 1, a pokud R1 znamená 5-tetrazolylovou skupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylovou skupinu nebo 5-oxo-l,2,4-thiadiazolylovou skupinu, potom n znamená 0, jejího alkylester nebojejí netoxickou sůl.
45 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar znamená 5-methyl-2-furylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 5-methyl-2-thiazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu nebo 3-pyridylovou skupinu.
-136CZ 304035 B6
3. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar znamená 5-methyl-2-fuiylovou skupinu.
4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 3, která se zvolí z množiny, kterou tvoří (1) kyselina 4—[2-[A-isobutyl-AL-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyljskořicová, (2) kyselina 4-[2-[7V-isopropyl-A-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyljbenzoová, (3) kyselina 4-[2-[2V-isobutyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5- trifluormethylfenoxymethyljbenzoová, (4) kyselina 4-[2-[JV-isobutyl-A-(5-methyl-2-furylsulfonyl)ammoJ—4-chlor-5-methylfenoxymethyljbenzoová, (5) kyselina 4-[2-[2V-isopropyl-2V-(5-methyl-2-fiirylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, (6) kyselina 4-[2-[JV-isobutyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethyl-fenoxymethyljbenzoová, (7) kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-JV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5chlorfenoxymethyljbenzoová, (8) kyselina 3-methyl-4-[2-[A-isobutyl-A-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]—4—chlor-5methylfenoxymethyljbenzoová, (9) kyselina 3-chlor-4-[2-[JV-isobutyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4—methyl-5chlorfenoxymethyljbenzoová, (10) kyselina 3-chlor-4-[2-[JV-isopropy l-2V-(5-methyl-2-fury lsulfonyl)amino]-4—methy 1-5chlorfenoxymethyljbenzoová, (11) kyselina 3-methoxy—4-[2-|7V-isopropyl-7V-{5-methyl-2-fury lsulfonyl)aminoj—4—methy 15-chlorfenoxymethylJbenzoová, (12) kyselina 3-methyM~[2-[/V-isobutyl-(V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethy 1fenoxymethyljbenzoová, (13) kyselina 3-methoxy—4-[2-[JV-isopropyl-A-(5-methyl-2-furylsulfonyl)aminoJ-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, (14) kyselina 3-methoxyX-[2-[jV-isobutyl-jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, (15) kyselina 3-methoxy—4-[2-[A-isopropyl-A-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4—chlor-5methylfenoxymethyljbenzoová, (16) kyselina 3-chlor-4-[2-[7V-isobutyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dímethylfenoxymethy 1] benzoová, (17) kyselina 3-chlor-4—[2-[7V-isopropyl-A-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová,
- 137CZ 304035 B6 (18) kyselina 3-methy l-4-[2-[JV-isopropy l-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5methylfenoxymethyl]skořicová,
5 (19) kyselina 4-[2-[/V-Ísopropyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4—methyl-5-chlorfenoxymethy 1] skořicová, (20) kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl] skořicová, (21) kyselina 4-[2-[/V-isopropyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl] skořicová, (22) kyselina 3-methyl-4-[2-[7V-isopropyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluor15 methy lfenoxymethyl] skořicová, (23) kyselina 3-methyl-4-[2-[)V-isopropyl-W-(5-methyl-2-fuiylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová,
20 (24) kyselina 3-methyl-4—[2-[jV-isopropyl-jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]—4,5—dimethy lfenoxymethyl] skořicová, (25) kyselina 3-methyl-4-[2-[jV-isobutyl-jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (26) kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-/V-(5-methyl-2-fiirylsulfonyl)amino]-4,5-diethylfenoxymethyl]skořicová, (27) 7V-[4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isobutyl-(530 methyl-2-furyl)sulfonylamid, (28) kyselina 3-methoxy-4-[2-[2V-isobutyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5chlorfenoxymethy 1] skořicová,
35 (29) 7V-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-^l—(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isobutyl-(5methyl-2-fiiryl)sulfonylamid, (30) yV-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-7V'-isopropyl-(5methyl-2-fiiryl)sulfonylamid, (31) /V-[4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-JV-isobutyl-(5-methyl-2furyl)sulfonylamid, (32) yV-[4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV_iso45 propyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, (33) jV-[4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4—oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid,
50 (34) Kyselina 4-[6-[/V-isobutyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)annno]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (35) Kyselina 4-[6-[/V-isopropyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová,
-138CZ 304035 B6 (3 6) Kyselina 4-[7-[N-isobutyl-2V-(5-niethy l-2-furylsulfonyl)amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-6-yloxymethyl]benzoová, (3 7) Kyselina 4-[7-[2V-isopropyl-7V-(5-methyl-2-furylsulfony l)amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-6-yloxymethyl]benzoová, (38) 7V-[4,5-dimethy l-2-[2-methy 1-4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy] feny 1]-2Visopropyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, (39) jV-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]—Nisobutyl-(5-methyl-2-ťuryl)sulfonylamid, (40) 7V-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isopropyl-(5-methyl-2furyl)sulfonylamid, (41) /V-[4,5-dimethyl-2-[4—(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isobutyl-(5-methyl-2ťuryl)sulfonylamid, (42) JV-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isobutyl(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, (43) Kyselina 3-methyl-4-[2-[JV-isobutyl-y-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5chlorfenoxymethyljskořicová, (44) JV-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]#-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, (45) 7V-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]/V-isopropyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, (46) Kyselina 4-[6-[jV-isobutyl-jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (47) Kyselina 3-methyl-4-[6-|7V-isobutyl-y-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxy methyl] benzoová, (48) Kyselina 3-methyl-4-[6-[JV-isobutyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (49) Kyselina 4-[2-[N-(2-methyl-2-propenyl)-y-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, (50) Kyselina 3-methyl-4-[6-|7V-isopropyl-W-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (51) Kyselina 3-methyl-4-[6-[JV-isopropyl-7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (52) Kyselina 4—[6-|7V-isopropyl-W-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (53) Kyselina 4-[3-[/V-isobutyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-2-naftyloxymethyl]benzoová,
-139CZ 304035 B6 (54) Kyselina 3,5-dimethyl-4-[2-[iV-isobutyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyljbenzoová, (55) 3-methyl—4-[6-[/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-y-(2-methyl-2-propenyl)amino]indan-5yloxymethyl]benzoová kyselina, (56) Kyselina 4-[6-[/V-cyklopropylmethyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzoová, (57) 4-[6-[AMsobutyl-4-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzylalkohol, (58) Kyselina 3-methyl-4-[6-[/V-methyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)aniino]indan-5-yloxymethyljbenzoová, (59) Kyselina 4-[6-[AL-ethyl-AL-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yIoxymethyl]-3methylbenzoová, (60) Kyselina 4-[6-[#-methyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfbnyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (61) Kyselina 4-[6-[7V-ethyl-2V-(5-methyl-2-furylsulfbnyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (62) 4-[6-[7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-y-propylamino]indan-5-yloxymethyl]skořicová kyselina, (63) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[jV-(2-methyl-2-propenyl)-jV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (64) 4-[6-|7V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-2V-(2-methyl-2-propenyl)amino]indan-5-yl-oxymethyl]skořicová kyselina, (65) Kyselina 4-[6-[.V-cyklopropylmethyl-Ař-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl] skořicová, (66) 4-[6-|W-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-/V-(2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová kyselina, (67) 3-methyl-4-[6-[N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-y-propylamino]indan-5-yloxymethyl]benzoová kyselina, (68) 3-methyl-4-[6-[N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)“#“(2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová kyselina, (69) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-methyl-/V-(5-methyl-2-fiirylsulfonyl)amino]fenoxymethyljbenzoová, (70) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-ethyl-/V-(5-methyl-2-ftirylsulfonyl)amino]fenoxymethyljbenzoová, (71) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-[5-methyl-2-furylsulfonyl)-Ar-propylamino]fenoxymethyl]benzoová,
-140CZ 304035 B6 (72) 4-[3-[A-isopropyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3methylbenzoová kyselina, (73) 4-[3-[yV-isobutyl-jV“(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3methylbenzoová kyselina, (74) 4-[3-[;V-isopropyl-/V-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]skořicová kyselina, (75) 4-[3-[/V-isobutyl-JV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]skoncová kyselina, (76) 3-methyM—[3-(W-isopropyl-?/-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]skořicová kyselina, (77) 3-methyl-4-[3-[JV-isobutyl-Y-(5-niethyl-2-fiirylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyljskořicová kyselina, (78) 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-[(5-methyl-2-furylsulfonyl]-A-2-propenylamino]fenoxymethyl]benzoová kyselina, (79) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[JV-methyl-A-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (80) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[7V-ethyl-A-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (81) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[A-(5“methyl-2-furylsulfonyl)-7V-propylamino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (82) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-pV-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-jV-(2-propenyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (83) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[A-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-A-<5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (84) Kyselina 4-[6-[A-<2-hydroxy-2-methylpropyl)-y-(5-methyl-2-íurylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzoová, (85) Kyselina 4—[4,5-dimethyl-2-[/V-cyklopropylmethyl-A-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]benzoová, (86) Kyselina 4-[4,5-ďimethyl-2-[A-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-A-(5-methyl-2-íurylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]benzoová, (87) Kyselina 4—[6-[Y-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-y-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethy 1] skořicová, a (88) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[2V-cyklopropylmethyl-y-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar znamená 2-thiazolylovou skupinu nebo 5-methyl-2thiazolylovou skupinu.
-141 CZ 304035 B6
6. Sloučenina podle nároku 1 nebo 5, zvolená z množiny, kterou tvoří (1) kyselina 4-[2-[/V-isopropyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)ammo]-5-trifluormethylfenoxymethyljbenzoová, (2) kyselina 4-[2-[Y-isobutyl-y-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, (3) kyselina 4-[2-[JV-isopropyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino j-5-trifluormethylfenoxyío methyljskořicová, (4) kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová,
15 (5) kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-7V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyljbenzoová, (6) kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-Y-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyljskořicová, (7) kyselina 4-[2-[IV-isopropyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyljbenzoová, (8) JV-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxyjfenyl]-/V-isobutyl-2-thiazolyl25 sulfonylamid, (9) 2V-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isopropyl-2-thiazolylsulfonylamid,
30 (10) 7V-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-?/-isopropyl-2-thiazolylsulfonylamid, (11) Y-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l ,2,4-thiadiazol-3-yl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-7V-isopropyl-2-thiazolylsulfonylamid, (12) kyselina 4-[2-[/V-isopropyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyljbenzoová, (13) kyselina 4-[2-|7V-isobutyl-y-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)aminoj—4-chlor-5-methyl40 fenoxymethyljbenzoová, (14) kyselina 3-chlor-4-[2-[AL-isopropyl-7V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]^l·-chlor-5methylfenoxymethyljbenzoová,
45 (15) kyselina 3-methyl-4-[2-[7V-isobutyl-Á-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyljbenzoová, (16) kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5methylfenoxymethyljbenzoová, (17) kyselina 3-methoxy-^-[2-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)aminoj-4-chlor5-methylfenoxymethyljbenzoová, (18) kyselina 3-methoxy-4- [2-[/V-isobutyl-7V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-tri55 fluormethylfenoxymethyljbenzoová,
- 142CZ 304035 B6 (19) 2V-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isobutyI-(4-methyl—2thiazolyl)sulfonylamid, (20) jV-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4—oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (21) 7V-[4-trifluormethyl-2-[4-{5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-JV-isobutyl-(4—methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (22) kyselina 4-[2-[JV-isobutyl-y-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, (23) kyselina 3-chlor-4-[2-[V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-niethyl—5chlorfenoxymethyl]benzoová, (24) kyselina 3-methoxy—4—[2-[2V-isobutyl-/V-(4-niethyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]—4methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, (25) tV-[4—trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isopropyl-(4-methyl-2thiazolyl)sulfonylamid, (26) kyselina 3-methyl—4-[2-|7V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, (27) kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isopropyl-Af-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-<limethylfenoxymethyljbenzoová, (28) kyselina 3-methoxy-4—[2-[JV-isobutyl-fV-(4-methyl-2-thiazolylsulfbnyl)amino]-4,5-<limethylfenoxymethyljbenzoová, (29) kyselina 3-chlor—4-[2-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-<limethylfenoxymethyl]benzoová, (30) kyselina 3-chlor-4- [2-[/V-isopropyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, (31) kyselina 4-[2-[fV-isopropyl-y-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, (32) kyselina 4-[2-[jV-isobuty l-Y-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, (33) kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethy 1] skořicová, (34) kyselina 3-methyl—4-[2-[7V-isobutyl-jV-{4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl] skořicová, (35) kyselina 3-chlor-4-[2-|7V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl] skořicová, (36) kyselina 3-methy l-4-[2-[/V-isopropyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethy lfenoxymethyl] skořicová,
- 143CZ 304035 B6 (37) kyselina 3-methyl—4-[2-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethy 1] skořicová, (38) kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlor5 fenoxymethyl] skořicová, (39) kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl5-chlorfenoxymethyl] skořicová,
10 (40) kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-y-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyI)amino]-4-chlor-5methylfenoxymethyl]skořicová, (41) 2V-[4-chlor-5-methyl-2-[2-methyI-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isobutyl-(4methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (42) 2V-[4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isopropyl(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (43 ) Kyselina 4-[2-[jV-isobutyl-jV-(4-methy 1-2-thiazolylsulfonyl)amino]—4,5-dimethylfenoxy20 methyljskořicová, (44)M-[4-trifluormethyl-2-[2-methyl—4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-JV-isopropyl-(4methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
25 (45)JV-[4—trifluormethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isobutyl-(4methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (46) Kyselina 3-chlor-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]~4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (47) /V-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isobutyl-(4methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (48) /V-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isopropyl-(435 methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (49) TV-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isopropyl-(4—methyl-2thiazolyl)sulfonylamid,
40 (50) jV-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isobutyl-(4-methyl-2thiazolyl)sulfonylamid, (51) Y-[4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazoly l)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isopropyl-(4-methyl2-thiazolyl)sulfonylamid, (52) JV-[4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-(4-methyl-2thiazolyl)sulfonylamid, (53) jV-[4-chlor-5-methy l-2-[4-{5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-y l)fenylmethy loxy] feny l]-/V-iso50 butyl-(4_methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (54) 2V-[4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
- 144CZ 304035 B6 (55) Kyselina 3-methoxy-4-[2-[V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljskořicová, (56) yV-[4,5-dimethy l-2-[2-methyl-4—(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-y l)fenylmethy loxy] feny1J-7Visopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (57) /V-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-yisobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (5 8) jV-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isopropyl(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (59) 2V-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-AMsobutyl(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (60) JV-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxyJfenylJiV-isopropyl-(4—methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (61) jV-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy—4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxyJfenyl]-/V-isopropyl-(4methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (62) kyselina 4-[6-|W-isobutyl-íV-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyljbenzoová, (63) kyselina 4-[6-[/V-isobutyl-/V-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)aminoJindan-5-yloxymethyljskořicová, (64) kyselina 3-methyl-4-[6-[vV-isobuty l-7V-( 4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)aminoJ indan-5yloxymethyljbenzoová, (65) kyselina 3-methyl—4-[6-[/V-isobutyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5yloxymethyljskořicová, (66) kyselina 3-methyl-4-[2-[JV-(2-methyl-2-propenyl)-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)aminoJ-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, (67) kyselina 4—[2-[JV-(2-methyl-2-propenyl)-JV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)aminoJ-5trifluormethylfenoxymethy 1] skořicová, (68) kyselina 3-methyl—4-[2-[7V-(2-methyl-2-propenyl)-/V-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethylJbenzoová, (69) kyselina 3-methyl-4—[6-[2V-isopropyl-/V-(2-thiazoly lsulfonyl)aminoj indan-5-y loxymethyljbenzoová, (70) kyselina 3-methy l-4-[6-[/V-isobutyl-2V-(2-thiazoly lsulfonyl)amino] indan-5-y loxymethyljbenzoová, (71) kyselina 3-methy l-4-[6-[#-isopropyl-V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)aminoJ indan-5yloxymethyljbenzoová, (72) kyselina 4-[6-[JV-isopropyl-2V-(2-thiazolylsulfonyl)ammo]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (73) kyselina 4-[6-[/V-isobutyl-jV-(2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová,
- 145CZ 304035 B6 (74) kyselina 4-[6-[7V-isopropyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyljbenzoová, (75) kyselina 4-[6-[2V-isopropyl-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)aminoJindan-5-yloxymethy 1] skořicová, (76) kyselina 3-methyl-4-[6-|7V-isopropyl-y-{4-methyl-2-thiazolylsulfbnyl)amino]indan-5y loxymethyl] skořicová, (77) kyselina 4-[2-[jV-isopropyl-;V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]—1,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (78) kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-Af-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, (79) kyselina 4-[2-[AMsopropyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)aminoJ-4,5-dimethylfenoxymethylJskořicová, (80) kyselina 4-[2-[Ar-isobutyl-JV-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (81) kyselina 4-[6-|7V-isopropyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)aminoJindan-5-yloxymethyl]skořicová, (82) kyselina 4-[6-[W-isobutyl—V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (83) kyselina 3-methyl-4-[2-[2V-isopropyl-2V-(2-thiazolylsulfonyl)aminoJ-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, (84) kyselina 3-methyl-4-[2-[7V-isobutyl-2V-(2-thiazolylsulfonyl)aminoJ-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, (85) kyselina 3-methyl-4-[2-[7V-isopropyl-/V-{2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethy 1] skořicová, (86) kyselina 3-methyl—4-[2-|7V-isobutyl-y-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethylj skořicová, (87) kyselina 3-methyl—4—[6-[JV-isopropyl-7V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyljskořicová, (88) kyselina 3-methyl-4-[6-[/V-isobutyl-/V-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-yloxymethyl]skořicová, (89) 4-[3-[/V-isobutyl-7V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]benzoová kyselina, (90) 4-[3-[Y-isopropyl-jV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]benzoová kyselina, (91) 4-[3-|7V-isobutyl-#-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3methylbenzoová kyselina,
-146CZ 304035 B6 (92) 4-[3-[jV-isopropyl-AL-(4-methylthiazolyl)sulfonyl]amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3methylbenzoová kyselina, (93) 4-[3-[lV-isobutyl-JV-(4-methyl-2-thiazolylsulfbnyl)amino]naftalen-2-yloxyniethyl]skořicová kyselina, (94) 4-[3-[W-isopropyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfbnyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]skořicová kyselina, (95) kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-|W-methyl-jV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (96) kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[/V-ethyl-/V-(4-niethyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (97) kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[2V-propyl-W-(4-methyl-2-thiazolylsulfbnyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (98) kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[)V-(2-propenyl)-y-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (99) kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[W-cyklopropylmethyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (100) kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[jV-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-jV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (101) kyselina 4-[6-[iV-(2-methyl-2-propenyl)-iV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (102) kyselina 4- [6-[)V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-jV-(2-propeny l)amino] indan-5-yloxy methyl] benzoová, (103) kyselina 4-[6-[W-cyklopropylmethyl-yV-(4-methy l-2-thiazolylsulfonyl)amino] indan-5yloxymethyl]benzoová, (104) kyselina 4-[3-|7V-isobutyl-.W-[2-(4-methylthiazolyl)sulfonyl]amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová, (105) 4-[3-|7V-isopropyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-y loxymethyl]-3methylbenzoová kyselina, (106) kyselina 4-[6-[JV-ethyl-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (107) kyselina 4-[6-[;V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-7V-propylamino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (108) kyselina 4-[6-[/V-methyl-)V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (109) kyselina 3-methyl-4—[6-pV-methyl-íV-(4-methyl-2-thiazolylsulfbnyl)amino]indan-5-yloxymethy 1] skořicová,
- 147CZ 304035 B6 (110) kyselina 4-[6-[jV-ethyl-Ař-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]3-methylskořicová, (111) kyselina 3-methyl^4-[6-[JV-(2-methyl-2-propenyl)-/V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino] indan-5-yloxymethyl] skořicová, (112) kyselina 4-[6-[)V-cyklopropylmethyl-A-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5yloxymethyl]-3-methylskořicová, (113) kyselina 3-methyl-4—[6-[;V-(4-methy 1-2-thiazolylsulfony l)-2V-(2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (114) kyselina 4-[6-[/V-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-A-(4-methy 1-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylskořicová, (115) kyselina 3-methyl-4-[6-[JV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-W-propylamino]indan-5-yloxymethyl] skořicová a (116) kyselina 4—[6-[.V-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-A,-(4—methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar znamená 2-pyridylovou skupinu nebo 3-pyridylovou skupinu.
8. Sloučenina podle nároku 1 nebo 7 zvolená z množiny, kterou tvoří (1) kyselina 4-[2-[A-isobutyl-A-(2-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, (2) kyselina 4—[2-[íV-isobutyl-jV-(3-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, (3) kyselina 3-chlor-4-[2-[/V-isopropyl-A-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyljbenzoová, (4) kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, (5) kyselina 3-methyl-4—[2-[W-isobutyl-JV-(3-pyridylsulfonyl)amino]—4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, (6) kyselina 3-methyl-4—[2-[jV-isobutyl-jV-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, (7) A-[4-trifluormethyl-2-[4—(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-A-isopropyl-3-pyridylsulfonylamid, (8) jV-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy] fenyl]-/V-isobuty 1-3-pyridylsulfonylamid, (9) kyselina 4-[2-[jV-isobutyl-A-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, (10) kyselina 3-chlor-4-[2-[A-isobutyl-jV-(3-pyridy lsulfony l)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyljbenzoová,
-148CZ 304035 B6 (11) kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(2-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethy 1fenoxymethyljskořicová, (12) kyselina 3-methoxy^4-[2-[jV-isobutyl-?/-(2-pyridylsulfonyl)amino]=4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, (13) kyselina 3-methoxy—4—[2-[/V-isobutyl-/V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, (14) kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(3-pyridylsulfonyl)amino]^1,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, (15) kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljbenzoová, (16) /V-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isopropyl-2-pyridy 1sulfonylamid, (17) /V—[4—trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenylJ-jV-isobutyl-2-pyridylsulfonyiamid, (18) kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyljbenzoová, (19) kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-/V-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl Jbenzoová, (20) 2V-[4—trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid, (21) kyselina 4-[2-[/V-isopropyl-/V-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4—methyl-5-chlorfenoxymethyljskořicová, (22) kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-/V-{2-pyridylsulfonyl)amino]-4—methyl-5-chlorfenoxymethy 1] skořicová, (23) kyselina 3-methyl-4-[2-[/V-isobutyl-/V-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyljskořicová, (24) kyselina 4-[2-[/V-isobutyl-/V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (25) kyselina 3-methyl-4—[2-[/V-isobutyl-/V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl] skořicová, (26) /V-[4-trifluormethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-2pyridylsulfonylamid, (27) 3-chloiM-[2-[/V-isobutyl-7V-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (28) /V-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-2pyridylsulfonylamid,
- 149CZ 304035 B6 (29) 7V-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isobutyl-3pyridylsulfonylamid, (30) V-[4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-/V-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid, (31) 2V-[4,5-dimethyl-2-[2-chlor-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-y-isobutyl-2pyridylsulfonylamid, (32) jV-[4,5-dimethyl-2-[2-chlor-4—(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isopropyl-3pyridylsulfonylamid, (33) 2V-[4,5-dimethyl-2-[2-chlor-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isobutyl-3pyridylsulfonylamid, (34) 3-methyl-4-[2-[yV-isobutyl-Ar-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]skořicová, (35) #-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-Ar-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid, (36) ;V-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-íV-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid, (37) jV-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-jV-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid, (38) Kyselina 3-chlor-4-[2-[#-isobutyl-y-(3-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyljskořicová, (39) JV-[4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl—4—(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-TV-isopropyl2-pyridylsulfonylamid, (40) JV-[4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenyImethyloxy]fenyl]-2V-isobutyl-2pyridylsulfonylamid, (41) 7V-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-7Visopropyl-2-pyridylsulfonylamid, (42) 2V-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4—(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-Arisobutyl-3-pyridylsulfonylamid, (43) /V-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy—4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-2V-isobutyl-2pyridylsulfonylamid, (44) 2V-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-7V-isopropyl-2pyridylsulfonylamid, (45) 2V-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]V-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid, a (46) yV-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]V-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid.
-ISOCZ 304035 B6
9. N-Fenylarylsulfonylamidová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její alkylester nebo netoxická sůl pro použití jako antagonista subtypu receptoru prostaglandinu E2, EPi receptoru.
5 10. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu bolesti, horečky, indukce horečky, častého nucení na moč, neschopnosti udržet moč, syndromu onemocnění spodního močového traktu a rakoviny, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.
CZ20032452A 2001-03-12 2002-03-11 N-fenylarylsulfonamidová sloucenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto slouceninu jako úcinnou slozku, syntetický meziprodukt pro tuto slouceninu a zpusob jeho prípravy CZ304035B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001068498 2001-03-12
JP2001281569 2001-09-17
JP2002007760 2002-01-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032452A3 CZ20032452A3 (cs) 2003-11-12
CZ304035B6 true CZ304035B6 (cs) 2013-08-28

Family

ID=27346214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032452A CZ304035B6 (cs) 2001-03-12 2002-03-11 N-fenylarylsulfonamidová sloucenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto slouceninu jako úcinnou slozku, syntetický meziprodukt pro tuto slouceninu a zpusob jeho prípravy

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7235667B2 (cs)
EP (2) EP1369419B1 (cs)
JP (3) JP3555620B2 (cs)
KR (1) KR100886854B1 (cs)
CN (1) CN1294126C (cs)
AT (2) ATE522513T1 (cs)
AU (1) AU2002238855B2 (cs)
BR (1) BR0208027A (cs)
CA (1) CA2439604C (cs)
CZ (1) CZ304035B6 (cs)
DE (1) DE60220255T2 (cs)
DK (2) DK1612208T3 (cs)
ES (1) ES2286230T3 (cs)
HU (1) HU230056B1 (cs)
IL (2) IL157701A0 (cs)
MX (1) MXPA03008134A (cs)
NO (1) NO329682B1 (cs)
NZ (1) NZ528120A (cs)
PL (1) PL218750B1 (cs)
PT (2) PT1612208E (cs)
RU (1) RU2299202C2 (cs)
TW (1) TWI317359B (cs)
WO (1) WO2002072564A1 (cs)
ZA (1) ZA200306884B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2004022549A1 (ja) * 2002-09-09 2005-12-22 小野薬品工業株式会社 ４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルスルホニルハライドの製造方法
CN100408570C (zh) * 2003-01-29 2008-08-06 阿斯特兰德英国有限公司 Ep4受体拮抗剂
GB0317500D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Treatment of bph
JPWO2005000356A1 (ja) * 2003-06-27 2006-08-03 小野薬品工業株式会社 尿路疾患治療剤
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2006004115A1 (ja) * 2004-07-05 2008-04-24 中外製薬株式会社 過活動膀胱治療剤
JP2008189549A (ja) * 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体またはその塩
JP2009057282A (ja) * 2005-12-19 2009-03-19 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体又はその塩
TW200817319A (en) * 2006-08-10 2008-04-16 Astellas Pharma Inc Sulfonamide compound or salt thereof
CA2677769C (en) * 2007-02-16 2016-01-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for urinary excretion disorder
US8048898B2 (en) * 2007-08-01 2011-11-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Inhibitor of binding of S1P1
JP2010043063A (ja) * 2008-05-09 2010-02-25 Agency For Science Technology & Research 川崎病の診断及び治療
CA2728511A1 (en) * 2008-06-23 2009-12-30 Astellas Pharma Inc. Sulfonamide compounds or salts thereof
TW201107309A (en) * 2009-07-27 2011-03-01 Kissei Pharmaceutical Indole derivatives, or the pharmaceutically acceptable salts
US8916553B2 (en) 2010-07-26 2014-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide compounds useful as CYP17 inhibitors
JP5363636B2 (ja) * 2011-10-21 2013-12-11 ファイザー・リミテッド 新規な塩および医学的使用
US20140039004A1 (en) * 2012-07-31 2014-02-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method of treating of gastroesophageal reflux disease
PT3138633T (pt) * 2014-04-30 2019-02-01 Ind Penalver Sl Cabeça concêntrica programável para aplicação de líquido em tampas de diferentes formatos
PT3375782T (pt) * 2015-11-13 2020-08-05 Dae Woong Pharma Bloqueador de canal de sódio
RU2659955C1 (ru) * 2017-10-26 2018-07-04 Галина Ильхамовна Лукина Способ диагностики высоких гастроэзофагеальных рефлюксов

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066636A (en) * 1976-02-02 1978-01-03 Fuji Photo Film Co., Ltd. Method of hardening gelatin
CH615660A5 (en) * 1974-03-04 1980-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Esterification process
EP0947500A1 (en) * 1996-12-18 1999-10-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide and carboxamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2419923A1 (de) * 1973-04-28 1974-11-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Sulfonsaeureester, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben als kondensationsmittel
DE2555048A1 (de) * 1975-12-06 1977-06-30 Pfersee Chem Fab Verfahren und vorrichtung zur herstellung bestaendiger, waessriger emulsionen wasserunloeslicher substanzen
JPH05293469A (ja) 1992-04-17 1993-11-09 Toda Constr Co Ltd 滅菌精製水の製造方法およびその装置
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU4431400A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Japan As Represented By President Of National Cancer Center Anticancer agents containing ep1 antagonists as the active ingredient
EP1201238A4 (en) 1999-07-29 2003-01-15 Ono Pharmaceutical Co SULPHONAMIDE DERIVATIVES AND HEALING AGENTS FOR ALLODYNIA
CA2440374A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Takayuki Maruyama A pharmaceutical composition for the treatment of depression comprising the ep1 antagonist as active ingredient

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH615660A5 (en) * 1974-03-04 1980-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Esterification process
US4066636A (en) * 1976-02-02 1978-01-03 Fuji Photo Film Co., Ltd. Method of hardening gelatin
EP0947500A1 (en) * 1996-12-18 1999-10-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide and carboxamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
US7235667B2 (en) 2007-06-26
HUP0400155A3 (en) 2007-05-02
EP1369419A1 (en) 2003-12-10
NO20034007L (no) 2003-11-12
EP1612208A3 (en) 2006-12-06
IL157701A (en) 2010-06-30
CN1509278A (zh) 2004-06-30
AU2002238855B2 (en) 2007-12-06
EP1612208A2 (en) 2006-01-04
NO329682B1 (no) 2010-11-29
US8088802B2 (en) 2012-01-03
DK1612208T3 (da) 2011-12-12
WO2002072564A1 (fr) 2002-09-19
MXPA03008134A (es) 2004-03-10
CZ20032452A3 (cs) 2003-11-12
DE60220255T2 (de) 2008-01-17
NZ528120A (en) 2006-05-26
EP1612208B1 (en) 2011-08-31
JPWO2002072564A1 (ja) 2004-07-02
US7629369B2 (en) 2009-12-08
BR0208027A (pt) 2004-12-28
JP3555620B2 (ja) 2004-08-18
US20060030713A1 (en) 2006-02-09
PL365100A1 (en) 2004-12-27
IL157701A0 (en) 2004-03-28
HU230056B1 (hu) 2015-06-29
CA2439604A1 (en) 2002-09-19
ZA200306884B (en) 2005-03-30
TWI317359B (en) 2009-11-21
DK1369419T3 (da) 2007-09-24
US20050124672A1 (en) 2005-06-09
JP2006028193A (ja) 2006-02-02
KR20030082978A (ko) 2003-10-23
ATE362924T1 (de) 2007-06-15
JP3741120B2 (ja) 2006-02-01
PT1369419E (pt) 2007-08-16
HUP0400155A2 (hu) 2004-08-30
PL218750B1 (pl) 2015-01-30
EP1369419B1 (en) 2007-05-23
DE60220255D1 (de) 2007-07-05
US20100041708A1 (en) 2010-02-18
NO20034007D0 (no) 2003-09-10
CA2439604C (en) 2012-05-01
PT1612208E (pt) 2011-10-12
KR100886854B1 (ko) 2009-03-05
ES2286230T3 (es) 2007-12-01
RU2003127677A (ru) 2005-03-27
CN1294126C (zh) 2007-01-10
RU2299202C2 (ru) 2007-05-20
ATE522513T1 (de) 2011-09-15
JP4432051B2 (ja) 2010-03-17
JP2004149545A (ja) 2004-05-27
EP1369419A4 (en) 2005-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8088802B2 (en) N-phenylarylsulfonamide compound, pharmaceutical composition comprising the compound as active ingredient, synthetic intermediate for the compound and process for its preparation
CA2998741C (en) Hepatitis b core protein modulators
JP5068768B2 (ja) １１ベータ−ｈｓｄ１阻害剤としてのチアゾール
JPWO2002072145A1 (ja) Ｅｐ１アンタゴニストを有効成分として含有するうつ病の治療剤
KR20000052775A (ko) 신규한 헤테로사이클릭 아미드 화합물 및 의약으로서의 그의 용도
KR20080040046A (ko) 티아졸 유도체
JP2009513563A (ja) ヒトのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール誘導体
WO2008053913A1 (fr) Dérivé de sulfonylurée capable d&#39;inhiber sélectivement mmp-13
JP2012162526A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害化合物
JP2002161084A (ja) 複素環誘導体
ES2368334T3 (es) Compuesto de n-fenilarilsulfonamida, composición farmacéutica que comprende el compuesto como principio activo, intermedio sintético para el compuesto y procedimientos para su preparación.
AU2019265268B2 (en) Novel compound exhibiting enteropeptidase inhibitory activity
CZ20031667A3 (cs) Nové sloučeniny použitelné jako inhibitory HIV proteázy
HK1100659B (en) Hiv protease inhibiting compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170311