JP2012511582A - Ccr2の4−アゼチジニル−1−ヘテロアリール−シクロヘキサノールアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる2008年12月10日出願の米国仮特許出願第61/121,272号、及び2009年4月7日出願の同第61/167,295号による優先権を主張する。
本発明は、化学誘引サイトカイン受容体2(CCR2)に対するアンタゴニストである、置換されたジピペリジン化合物、製薬学的組成物、及びこれらの使用方法を目的とする。より詳細には、CCR2アンタゴニストは、CCR2媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するのに有用な、置換されたピペリジルアクリルアミド化合物である。
R2はC(1〜4)アルキル、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1〜4)アルキル)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、C(3〜6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、OCF3、OCF2H、CF2H、又はOC(1〜4)アルキルであり、
R3はH、F、Cl、CF3、又はOC(1〜4)アルキルであり、或いは、R2及びR3はそれらが結合するフェニルと一緒になって、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、若しくは2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル基を形成することができ、
R4はH、OC(1〜4)アルキル、又はFである、
化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬学的に許容できる塩を含む。
R1が
R2がC(1〜4)アルキル、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1〜4)アルキル)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、ピロリジニル、OCF3、OCF2H、CF2H、又はOC(1〜4)アルキルであり、
R3がH、F、Cl、CF3、又はOC(1〜4)アルキルであり、或いは、R2及びR3はそれらが結合するフェニル基と一緒になって、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基を形成することができ、
R4がは、H、OCH3、又はFである、
化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬学的に許容できる塩を含む。
R1がピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいメチル置換ピラゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、又は[1,3,4]チアジアゾリルであり;ここで、このピリジル、ピリジル−N−オキシド又はチアゾリルは場合によりOC(1〜4)アルキル、OC(3〜6)シクロアルキル、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、C(1〜4)アルキルOH、Si(CH3)3、−C≡CH、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、ピロリジニル、OH、NH2、NHCN及びBrからなる群から選択される1つの置換基で置換されていてもよく;又はこのピリジルは1つのOCH3基及び1つのCH3で置換されていることができ;このピリミジルは場合により1つのN(C(1〜4)アルキル)2基又は1つ若しくは2つのOCH3基で置換されていてもよく;このチアゾリルは場合により2つの隣接する炭素原子上で置換されて縮合二環系ベンゾチアゾール−2−イルを形成していてもよく、このベンゾチアゾール−2−イルは場合によりBr又はOCH3で置換されていてもよく、
R2がNH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、ピロリジニル、又はOCH3であり、
R3がH、F、Cl、CF3、又はOCH3であり、或いは、R2及びR3はそれらが結合するフェニル基と一緒になって、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基を形成することができ、
R4はH、又はFである、
化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬学的に許容できる塩を含む。
R1がピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいメチル置換ピラゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、又は[1,3,4]チアジアゾリルであり;ここで、このピリジル又はピリジル−N−オキシドは場合によりOC(1〜4)アルキル、OC(3〜6)シクロアルキル、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2及びBrからなる群から選択される1つの置換基で置換されていてもよく;又はこのピリジルは1つのOCH3基及び1つのCH3で置換されていることができ;このピリミジルは場合により1つのN(C(1〜4)アルキル)2基又は1つ若しくは2つのOCH3基で置換されていてもよく;このチアゾリルは場合によりC(1〜4)アルキル、CH2OH、Si(CH3)3、−C≡CH、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、OH、NH2、N(C(1〜4)アルキル)2、ピロリジニル、OC(1〜4)アルキル、NHCNで置換されていてもよく、又はこのチアゾリルは2つの隣接する炭素原子上で置換されて縮合二環系ベンゾチアゾール−2−イルを形成することができ、このベンゾチアゾール−2−イルは場合によりBrで置換されていてもよく、
R2がNH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、ピロリジニル、又はOCH3であり、
R3がH、F、Cl、CF3又はOCH3であり、或いは、R2及びR3はそれらが結合したフェニルと一緒になって、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基を形成することができ、
R4がH、又はFである、
化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬学的に許容できる塩を含む。
R1がピリジル、メトキシ置換ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいメチル置換ピラゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、又は[1,3,4]チアジアゾリルであり;ここで、このピリジルは場合によりOCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OC(CH3)3、シクロブトキシ、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、CH3、N(CH3)2、及びBrからなる群から選択される1つの置換基で置換されていてもよく;又はこのピリジルは1つのOCH3基及び1つのCH3で置換されていることができ;このピリミジルは場合により1つのN(CH3)2基又は1つ若しくは2つのOCH3基で置換されていてもよく;このチアゾリルは場合によりCH2OH、Si(CH3)3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、−C≡CH、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、OH、NH2、N(CH3)2、ピロリジニル、OCH3、OCH(CH3)2、NHCNで置換されていてもよく、又はこのチアゾリルは2つの隣接する炭素原子上で置換されて縮合二環系ベンゾチアゾール−2−イルを形成することができ、このベンゾチアゾール−2−イルは場合によりBrで置換されていてもよく、
R2がCF3、F、Cl、CN、OCH3であり、
R3がH、F、Cl、CF3であり、或いは、R2及びR3はそれらが結合するフェニル基と一緒になって、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基を形成することができ、
R4がH、Fである、
化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬学的に許容できる塩を含む。
用語「アルキル」は、特に指示がない限り、12個以下の炭素原子、好ましくは6個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方のラジカルを指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書及び本願を通して、以下の略後が使用される。
本発明は、必要がある患者に有効な量の式(I)の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、CCR2媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法を目的とする。
更に、本発明の化合物は、1種以上の多形体又は非晶質結晶性形態を有してよく、かつ本発明の範囲に含まれるものとする。加えて、化合物は、例えば水(すなわち、水和物)又は一般有機溶媒とともに溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と1種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、イオン結合及び共有結合の度合いが変化することを伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば1種以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に組み込まれた場合に、単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。
本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的合成方法に従って合成することができる。式(I)の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
工程A:8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H)、8.11(s,1H)、8.05(d,J=5.8Hz,1H)、7.78(d,J=6.5Hz,1H)、7.70(d,J=6.5Hz,1H)、7.57(t,J=6.8Hz,1H)、6.70(d,J=6.5Hz,1H)、4.51(m,1H)、4.20(d,J=3.2Hz,2H)、3.88(s,3H)、3.65(t,J=6.0Hz,2H)、2.92(t,J=5.8Hz,2H)、2.20(m,2H)、1.85(m,2H)、1.56(m,2H)、1.45(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H)、8.10(s,1H)、8.05(d,J=6.5Hz,1H)、7.80(d,J=6.4Hz,1H)、7.71(d,J=6.5Hz,1H)、7.62(d,J=6.5Hz,1H)、7.60(t,J=6.8Hz,1H)、7.37(d,J=6.2Hz,1H)、6.70(d,J=6.8Hz,1H)、4.55(m,1H)、4.20(d,J=3.5Hz,2H)、3.65(t,J=6.5Hz,2H)、3.08(t,J=6.5Hz,2H)、1.85〜1.50(m,8H)。
工程A:8−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン8−オール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H)、8.14(s,1H)、8.10(s,1H)、8.02(d,J=6.5Hz,1H)、7.72(d,J=7.1Hz,1H)、7.52(t,J=6.8Hz,1H)、7.40(s,1H)、4.50(m,1H)、4.18(d,J=3.0Hz,2H)、3.55(t,J=6.0Hz,2H)、2.85(t,J=6.0Hz,2H)、2.31(s,br,1H)、2.15(t,J=9.0Hz,2H)、1.85(m,2H)、1.45(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H)、8.23(d,J=6.8Hz,2H)、8.05(d,J=6.7Hz,1H)、7.78(m,2H)、7.55(m,2H)、7.44(s,1H)、4.55(m,1H)、4.15(d,J=3.0Hz,2H)、3.65(t,J=7.0Hz,2H0,3.10(d,J=5.8Hz,2H)、2.15(s,br,1H)、1.95〜1.55(m,8H)。
工程A:8−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H)、8.02 9d,J=5.0Hz,1H)、7.75(d,J=6.0Hz,1H)、7.55(m,1H)、7.41(m,1H)、7.02(d,J=6.6Hz,1H)、6.62(d,J=6.8Hz,1H)、4.54(m,1H)、4.18(d,J=3.5Hz,2H)、3.62(t,J=6.8Hz,2H)、2.95(t,J=6.5Hz,2H)、2.10(m,2H)、1.90(m,2H)、1.52(m,2H)、1.45(M,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H)、8.08(d,J=5.0Hz,1H)、7.85(t,J=4.5Hz,1H)、7.80(d,J=6.5Hz,1H)、7.60(m,2H)、6.90(d,J=6.6Hz,1H)、6.62(d,J=6.8Hz,1H)、4.52(m,1H)、4.20(d,J=5.8Hz,2H)、3.65(t,J=6.4Hz,1H)、3.05(t,J=6.6Hz,2H)、1.85〜1.48(m,8H)。
工程A:8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H)、8.15(s,1H)、8.08(m,2H)、7.80(m,2H)、7.62(m,2H)、6.75(d,J=6.5Hz,1H)、4.53(m,1H)、4.35(q,J=7.8Hz,2H)、4.22(d,J=6.1Hz,2H)、3.75(t,J=6.5Hz,2H)、2.95(t,J=6.5Hz,2H)、2.40(m,2H)、2.26(m,2H)、1.92(m,2H)、1.65(m,2H)、1.48(t,J=7.5Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H)、8.15 9s,1H)、8.04(d,J=6.2Hz,1H)、7.85(t,J=5.5Hz,1H)、7.72(d,J=6.7Hz,1H)、7.70(t,J=6.4Hz,1H)、6.68(d,J=7.0Hz,1H)、6.10(s,br,1H)、5.72(s,br,1H)、4.51(m,1H)、4.30(q,J=7.8Hz,2H)、4.18(d,J=3.5Hz,2H)、3.62(t,J=6.9Hz,2H)、3.10(t,J=6.5Hz,2H)、1.85(m,2H)、1.70(m,4H)、1.55(m,2H)、1.38(t,J=8.0Hz,3H)。
工程A:8−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H)、8.15(s,1H)、8.05(d,J=6.4Hz,1H)、7.96(t,J=6.8Hz,1H)、7.74(d,J=6.5Hz,1H)、7.55(t,J=7.2Hz,1H)、7.50(m,1H)、6.90(d,J=6.7Hz,1H)、4.53(m,1H)、4.15(d,J=3.5Hz,2H)、3.60(t,J=6.7Hz,2H)、2.88(t,J=6.8Hz,2H)、2.20(m,2H)、1.85(m,2H)、1.65(m,4H)。
8.32(s,1H)、8.10(d,J=6.0Hz,1H)、8.01(d,J=6.2Hz,1H)、7.95(m,1H)、7.72(d,J=6.2Hz,1H)、7.50(t,J=6.5Hz,1H)、6.85(d,J=6.6Hz,1H)、4.50(m,1H)、4.15(s,br,2H)、3.70(t,J=6.5Hz,2H)、3.10(t,J=5.5Hz,2H)、1.90〜1.50(m,8H)。
工程A:8−(6−ベンジルオキシ−ピリジン−3−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H)、8.01(d,J=6.1Hz,1H)、7.80(d,J=6.5Hz,1H)、7.62(t,J=6.8Hz,1H)、7.35(m,5H)、6.55(d,J=7.0Hz,1H)、5.15(s,2H)、4.52(m,1H)、4.15(d,J=4.0Hz,2H)、3.60(t,J=7.0Hz,2H)、2.90(t,J=6.8Hz,2H)、2.30(s,br,1H)、2.05(m,1H)、1.75(m,4H)、1.45(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H)、8.00(d,J=6.5Hz,1H)、7.78(d,J=6.6Hz,1H)、7.60(t,J=6.6Hz,1H)、7.35(m,1H)、6.60(d,J=6.8Hz,1H)、4.50(m,1H)、4.20(d,J=4.0Hz,2H)、3.65(t,J=7.0Hz,2H)、3.10(t,J=7.0Hz,2H)、2.30(s,1H)、2.02(m,2H)、1.90〜1.65(6H)。
工程A:8−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H)、8.15(s,1H)、8.02(d,J=7.0Hz,1H)、7.70(m,2H)、7.68(m,1H)、7.55(d,J=6.5Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.10(d,J=6.8Hz,1H)、4.52(m,1H)、4.10(d,J=6.0Hz,2H)、3.62(t,J=7.5Hz,2H)、2.98(t,J=7.8Hz,2H)、2.50(s,3H)、2.25(m,2H)、1.85(m,2H)、1.55(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H)、8.18(s,1H)、8.10(d,J=6.5Hz,1H)、7.80(d,J=6.8Hz,1H)、7.76(d,J=6.5Hz,1H)、7.60(t,J=7.2Hz,1H)、7.45(m,1H)、7.12(d,J=6.8Hz,1H)、4.62(m,1H)、4.17(d,J=5.8Hz,2H)、3.38(br,s,2H)、2.75(m,4H)、1.85(m,2H)、1.70(m,2H)。
工程A:8−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H)、8.02(d,J=6.5Hz,1H)、7.80(d,J=6.6Hz,1H)、7.55(t,J=6.6Hz,1H)、7.60(s,1H)、6.72(d,J=6.4Hz,1H)、4.50(m,1H)、4.18(d,J=4.3Hz,2H)、3.60(t,J=6.8Hz,2H)、2.90(t,J=6.5Hz,2H)、2.20(m,2H)、1.85(m,2H)、1.62(m,2H)、1.43(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H)、8.05(d,J=6.6Hz,1H)、7.78(d,J=6.5Hz,1H)、7.58(t,J=6.7Hz,1H)、7.55(s,1H)、6.95(d,J=6.6Hz,1H)、4.55(m,1H)、4.20(d,J=3.5Hz,2H)、3.66(t,J=7.5Hz,2H)、3.10(t,J=7.5Hz,2H)、1.90〜1.68(m,6H)、1.60(m,2H)。
工程A:8−ピリジン−3−イル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
工程A:{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H)、7.72(d,J=6.4Hz,1H)、6.75(d,J=6.4Hz,1H)、4.95(s,br,1H)、4.25(m,1H)、3.90(s,3H)、3.55(t,J=6.1Hz,2H)、2.75(s,br,3H)、2.20(m,2H)、1.82(m,2H)、1.65(m,2H)、1.42(s,9H)、1.35(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H)、7.70(d,J=6.5Hz,1H)、4.90(s,br,1H)、4.30(s,br,1H)、3.92 9s,3H)、3.65(t,J=3.5Hz,2H)、2.89(s,br,2H)、2.05(m,1H)、2.90〜2.69(m,6H)、1.55(m,2H)、1.45(s,9H)。
工程A:8−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.06(s,1H)、7.96(d,J=7.8Hz,1H)、7.71(d,J=7.8Hz,1H)、7.47(d,J=7.8Hz,2H)、7.37(d,J=7.6Hz,1H)、7.30(d,J=7.8Hz,1H)、4.12(d,J=5.1Hz,1H)、3.55(t,J=7.2Hz,2H)、3.45(t,J=7.0Hz,2H)、2.86(br.s.,2H)、2.29(br.s.,1H)、2.05(td,J=12.9,3.8Hz,2H)、1.74〜1.88(m,2H)、1.43(d,J=16.9Hz,2H)、1.35(d,J=12.4Hz,2H)。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.06(s,1H)、7.97(d,J=7.8Hz,1H)、7.72(d,J=7.8Hz,1H)、7.44〜7.57(m,2H)、7.37(t,J=4.5Hz,1H)、7.09(d,J=7.8Hz,1H)、4.42〜4.56(m,1H)、4.12(d,J=4.8Hz,2H)、3.58(t,J=7.6Hz,2H)、2.96〜3.05(m,2H)、2.51(br s.,1H)、2.01〜2.12(m,2H)、1.73(br.s.,2H)、1.58〜1.70(m,2H)、1.44〜1.57(m,2H)。
工程A:8−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
工程A:8−ピリミジン−5−イル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H)、8.90(s,2H)、8.15(s,1H)、8.00(d,J=7.0Hz,1H)、7.75(d,J=6.6Hz,1H)、7.62(t,J=6.6Hz,1H)、4.52(m,1H)、4.15(d,J=3.4Hz,2H)、3.60(t,J=6.2Hz,2H)、2.96(t,J=6.5Hz,2H)、2.40(s,br,1H)、2.19(m 2H)、1.85(m,2H)、1.55(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H)、8.88(s,2H)、8.16(s,1H)、8.05(d,J=6.1Hz,1H)、7.82(d,J=6.2Hz,1H)、7.75(m,1H)、7.60(m,1H)、4.58(m,1H)、4.20(d,J=3.2Hz,2H)、3.65(t,J=6.0Hz,2H)、3.12(t,J=6.0Hz,2H)、2.20(m,2H)、1.90〜1.69(m,4H)、1.55(m,2H)。
工程A:8−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,2H)、8.10(s,1H)、8.05(d,J=6.5Hz,1H)、7.80(d,J=6.6Hz,1H)、7.73(t,J=6.5Hz,1H)、4.60(m,1H)、4.15(d,J=3.0Hz,2H)、3.70(t,J=5.6Hz,2H)、3.06(t,J=3.5Hz,2H)、2.20(m,2H)、1.70〜1.45(m,6H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,2H)、8.15(s,1H)、8.02(d,J=6.6Hz,1H)、7.80(d,J=6.8Hz,1H)、7.60(t,J=6.5Hz,1H)、7.45(m,1H)、4.55(m,1H)、4.15(d,J=3.6Hz,2H)、3.60(t,J=6.0Hz,2H)、3.10(t,J=6.0Hz,2H)、1.96(m,2H)、1.75(m,4H)、1.64(m,2H)。
工程A:8−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.28(s,1H)、8.21(s,1H)、8.16(d,J=6.2Hz,1H)、7.85(d,J=7.0Hz,1H)、7.70(t,J=6.5Hz,1H)、4.46(m,1H)、4.08(s,2H)、4.01(s,3H)、3.69(t,J=7.0Hz,2H)、3.32(s,3H)、3.02(t,J=7.2Hz,2H)、2.5(m,2H)、2.31(s,br,1H)、1.90(m,2H)、1.55(m,2H)、1.35(m,2H)。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.38(s,1H)、8.30(s,1H)、8.21(d,J=6.5Hz,1H)、7.95(d,J=6.0Hz,1H)、7.78(t,J=6.5Hz,1H)、4.75(m,1H)、4.45(t,J=6.8Hz,2H)、4.32(t,J=6.8Hz,2H)、4.12(s,2H)、4.01(s,3H)、3.50(s,3H)、2.35(m,1H)、2.31(m,2H)、1.95(m,2H)、1.85(m,4H)。
工程A:8−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.15(s,1H)、8.06(d,J=6.5Hz,1H)、7.80(d,J=6.4Hz,1H)、7.65(t,J=6.5Hz,1H)、6.93(d,J=4.5Hz,1H)、6.75(d,J=4.0Hz,1H)、4.34(m,1H)、3.98(s,2H)、3.79(s,3H)、3.65(t,J=6.0Hz,2H)、3.04(t,J=6.0Hz,2H)、2.35(m,1H)、2.30(m,2H)、1.85(m,2H)、1.65(m,2H)、1.30(m,2H)。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.14(s,1H)、8.06(d,J=6.0Hz,1H)、7.78(d,J=6.2Hz,1H)、7.58(t,J=6.5Hz,1H)、6.88(s,1H)、6.72(s,1H)、4.41(m,1H)、3.98(s,2H)、3.90(t,J=6.0Hz,2H)、3.80(s,3H)、3.12(s,3H)、3.36(t,J=6.0Hz,2H)、2.55(m,1H)、2.16(m,2H)、1.85(m,2H)、1.35(m,2H)、1.70(m,2H)、1.55(m,2H)。
工程A:4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.25(s,1H)、8.16(d,J=6.5Hz,1H)、7.90(d,J=6.4Hz,1H)、7.68(t,J=6.5Hz,1H)、7.32(s,1H)、4.42(m,1H)、4.11(s,3H)、4.05(s,2H)、3.68(t,J=6.0Hz,2H)、3.05(t,J=6.0Hz,2H)、2.55(m,2H)、2.40(m,1H)、1.96(m,2H)、1.70(m,2H)、1.55(m,2H)。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.24(s,1H)、8.20(d,J=6.6Hz,1H)、7.88(d,J=6.4Hz,1H)、7.70(t,J=6.8Hz,1H)、7.35(s,1H)、4.50(m,1H)、4.15(s,3H)、4.06(s,2H)、3.75(t,J=6.8Hz,2H)、3.12(t,J=6.8Hz,2H)、2.35(m,3H)、1.95(m,2H)、1.75(m,2H)、1.60(m,2H)。
工程A:8−チアゾール−2−イル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H)、8.02(d,J=6.0Hz,1H)、7.75(d,J=6.5Hz,1H)、7.70(m,1H)、7.65(s,1H)、7.55(t,J=6.8Hz,1H)、7.43(d,J=6.0Hz,1H)、7.22(d,J=6.2Hz,1H)、4.48(m,1H)、4.18(d,J=6.7Hz,2H)、3.51(t,J=7.0Hz,2H)、2.98(t,J=7.0Hz,2H)、2.30(m,2H)、1.81(m,2H)、1.68(m,2H)、1.48(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H)、8.02(d,J=7.0Hz,1H)、7.75(d,J=7.0Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.55(t,J=6.5Hz,1H)、7.32(d,4.5Hz,1H)、7.01(d,J=4.0Hz,1H)、4.55(m,1H)、4.15(d,J=7.8Hz,2H)、3.65(t,J=7.5Hz,2H)、3.08(t,J=7.5Hz,2H)、2.05(m,2H)、1.80(m,4H)、1.70(m,2H)。
工程A:8−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.21(s,1H)、8.15(d,J=6.5Hz,1H)、7.82(d,J=6.0Hz,1H)、7.65(t,J=7.2Hz,1H)、4.40(m,1H)、3.55(t,J=7.5Hz,2H)、3.30(s,3H)、2.98(t,J=7.2Hz,2H)、2.30(m,2H)、1.80(m,2H)、1.65(m,2H)、1.42(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H)、8.06(d,J=6.0Hz,1H)、7.78(d,J=6.4Hz,1H)、7.62(t,J=6.5Hz,1H)、7.32(s,1H)、4.62(m,1H)、4.18(d,J=4.5Hz,2H)、3.89(t,J=6.8Hz,2H)、3.50(s,br,2H)、2.52(s,br,1H)、2.10〜1.89(m,3H)、1.82〜1.63(m,3H)。
工程A:5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−チアゾール
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.25(s,1H)、8.18(d,J=6.5Hz,1H)、7.90(d,J=6.5Hz,1H)、7.72(d,J=6.6Hz,1H)、7.55(s,1H)、4.77(s,2H)、4.62(m,1H)、4.20(t,J=6.5Hz,2H)、4.08(d,J=3.5Hz,2H)、3.85(m,J=6.1Hz,2H)、2.35(m,1H)、2.01(m,2H)、1.85(m,2H)、1.64(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H)、8.05(d,J=6.5Hz,1H)、7.90(m,1H)、7.78(d,J=6.6Hz,1H)、7.63(t,J=6.6Hz,1H)、7.55(s,1H)、4.82(s,2H)、4.68(m,1H)、4.18(d,J=3.5Hz,2H)、3.75(m,J=6.5Hz,2H)、3.20(m,J=6.1Hz,2H)、2.35(m,1H)、1.85(m,4H)、1.65(m,2H)、1.24(m,2H)。
工程A:8−(6−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H)、8.02,8.00(s,1H)、7.80(d,J=6.5Hz,1H)、7.77(d,J=6.2Hz,1H)、7.61(m,1H)、7.57(m,2H)、4.55(m,1H)、4.20(s,2H)、3.60(t,J=6.5Hz,2H)、3.10(t,J=6.4Hz,2H)、2.38(m,3H)、1.85(m,2H)、1.74(m,2H)、1.60(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H)、8.02(m,2H)、7.80(m,2H)、7.65(d,J=6.5Hz,1H)、7.60(m,1H)、7.45(m,1H)、4.58(m,1H)、4.20(s,2H)、3.65(t,J=6.5Hz,2H)、3.02(t,J=6.6Hz,2H)、2.23(m,1H)、2.10(m,4H)、1.80(m,2H)、1.65(m,2H)。
工程A:8−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.15(s,1H)、8.08(d,J=6.2Hz,1H)、7.81(d,J=7.0Hz,1H)、7.63(t,J=6.5Hz,1H)、6.92(s,1H)、4.38(m,1H)、4.00(s,2H)、3.55(t,J=7.0Hz,2H)、2.92(t,J=7.2Hz,2H)、2.35(s,3H)、2.25(m,2H)、1.72(m,2H)、1.58(m,2H)、1.43(m,2H)。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.18(s,1H)、8.10(d,J=6.0Hz,1H)、7.82(d,J=6.5Hz,1H)、7.62(t,J=6.8Hz,1H)、6.90(s,1H)、4.45(m,1H)、4.02(s,2H)、3.70(t,J=7.0Hz,2H)、3.15(t,J=7.2Hz,2H)、2.32(m,3H)、2.30(m,1H)、1.98(m,2H)、1.85(m,2H)、1.70(m,2H)、1.48(m,2H)。
工程A:8−(2−トリメチルシラニル−チアゾール−5−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H)、8.02(d,J=6.6Hz,1H)、7.78(d,J=6.6Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.60(t,J=6.9Hz,1H)、7.25(br,s,1H)、6.50(s,br,1H)、4.50(m,1H)、4.15(d,J=4.5Hz,2H)、3.55(t,J=7.0Hz,2H)、2.95(t,J=7.1Hz,2H)、2.28(m,2H)、1.85〜1.64(m,4H)、1.50(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H)、8.02(d,J=6.6Hz,1H)、7.80(d,J=6.6Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.58(t,J=6.8Hz,1H)、7.24(s,br,1H)、6.72(s,br,1H)、4.55(m,1H)、4.18(d,J=4.5Hz,2H)、3.65(t,J=7.0Hz,2H)、3.00(t,J=7.0Hz,2H)、2.20(s,br,1H)、1,98(m,2H)、1.75(m,2H)、1.66(m,2H)、1.45(m,2H)、0.32(s,9H)。
工程A:8−チアゾール−5−イル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.90(s,1H)、8.25(s,1H)、8.20(d,J=6.3Hz,1H)、7.88(d,J=6.5Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.69(t,J=6.5Hz,1H)、4.45(m,1H)、4.05(s,2H)、3.68(t,J=7.0Hz,2H)、3.02(t,J=7.0Hz,2H)、2.35(s,br,1H)、2.25(m,2H)、1.90(m,2H)、1.82(m,2H)、1.38(m,2H)。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.88(s,1H)、8.20(s,1H)、8.16(d,J=6.5Hz,1H)、7.87(d,J=6.5Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.70(t,J=6.5Hz,1H)、4.46(m,1H)、4.05(s,2H)、4.68(t,J=7.0Hz,2H)、3.70(t,J=7.2Hz,2H)、3.07(t,J=7.0Hz,2H)、2.20(m,1H)、2.05(m,2H)、1.85(t,J=7.8Hz,2H)、1.74(m,2H)、1.65(m,2H)。
工程A:8−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.25(s,1H)、8.18(d,J=6.3Hz,1H)、7.85(d,J=6.5Hz,1H)、7.69(t,J=6.5Hz,1H)、7.49(s,1H)、4.42(m,1H)、4.05(s,2H)、3.75(t,J=6.0Hz,2H)、3.02(t,J=6.0Hz,2H)、2.68(s,3H)、2.32(s,br,1H)、2.25(m,2H)、1.90(m,2H)、1.82(m,2H)、1.32(m,2H)。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.18(s,1H)、8.06(d,J=6.5Hz,1H)、7.79(d,J=6.5Hz,1H)、7.62(t,J=6.6Hz,1H)、7.32(s,1H)、4.55(m,1H)、4.35(t,J=6.0Hz,2H)、4.20(m,2H)、4.00(s,2H)、2.95(m,1H)、2.52(s,3H)、2.02(m,2H)、2.25(m,2H)、1.90(m,2H)、1.82(m,2H)、1.75(m,2H)、1.65(m,2H)。
工程A:8−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.16(s,1H)、8.08(d,J=6.5Hz,1H)、7.80(d,J=6.6Hz,1H)、7.64(t,J=6.4Hz,1H)、7.49(s,1H)、4.38(m,1H)、3.98(s,2H)、3.58(d,J=6.0Hz,2H)、2.95(m,4H)、2.30(m,1H)、2.15(m,2H)、1.80(m,2H)、1.65(m,2H)、1.32(t,J=7.5Hz,3H)、1.28(m,2H)。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.15(s,1H)、8.10(d,J=6.8Hz,1H)、7.82(d,J=6.4Hz,1H)、7.65(t,J=6.5Hz,1H)、7.38(s,1H)、4.45(m,1H)、4.02(s,2H)、3.74(t,J=6.0Hz,2H)、3.15(t,J=7.0Hz,2H)、2.92(q,J=7.2Hz,2H)、2.30(m,1H)、2.06(m,2H)、1.79(m,2H)、1.65(m,2H)、1.52(m,2H)。
工程A:2−イソプロピル−チアゾール
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.25(s,1H)、8.12(d,J=6.5Hz,1H)、7.85(d,J=6.6Hz,1H)、7.70(t,J=6.4Hz,1H)、7.50(s,1H)、4.42(m,1H)、4.05(s,2H)、3.65(d,J=6.0Hz,2H)、3.30(m,1H)、3.01(t,J=6.0Hz,2H)、2.30(m,2H)、2.25(m,2H)、1.85(m,2H)、1.70(m,2H)、1.35(d,J=7.5Hz,6H)。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.25(s,1H)、8.15(d,J=6.5Hz,1H)、7.90(d,J=6.4Hz,1H)、7.75(t,J=6.5Hz,1H)、7.48(s,1H)、4.55(m,1H)、4.12(t,J=6.0Hz,2H)、4.05(s,2H)、3.72(t,J=6.0Hz,2H)、2.85(m,1H)、2.06(m,2H)、1.85(m,4H)、1.65(m,2H)。
工程A:2−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.11(s,1H)、8.05(d,J=6.5Hz,1H)、7.78(d,J=6.6Hz,1H)、7.55(t,J=6.4Hz,1H)、7.50(s,1H)、4.32(m,1H)、3.98(s,2H)、3.65(d,J=6.0Hz,2H)、2.90(t,J=6.0Hz,2H)、2.85(s,1H)、2.20(m,1H)、2.02(m,2H)、1.85(m,2H)、1.50(m,2H)、1.25(m,2H)。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.22(s,1H)、8.15(d,J=6.5Hz,1H)、7.90(d,J=6.4Hz,1H)、7.75(t,J=6.5Hz,1H)、7.70(s,1H)、4.45(m,1H)、4.05(s,2H)、3.72(t,J=6.0Hz,2H)、3.05(t,J=6.0Hz,2H)、3.00(s,1H)、2.25(m,1H)、2.16(m,2H)、1.85(m,2H)、1.65(m,2H)、152(m,2H)。
工程A:8−(2−メチルスルファニル−チアゾール−5−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.10(s,1H)、8.05(d,J=6.5Hz,1H)、7.76(d,J=6.6Hz,1H)、7.60(t,J=6.6Hz,1H)、7.23(s,1H)、4.35(m,1H)、3.98(d,J=3.5Hz,2H)、3.55(t,J=6.5Hz,2H)、3.02(t,J=6.1Hz,2H)、2.90(m,1H)、2.70(s,3H)、2.02(m,2H)、1.75(m,2H)、1.48(m,2H)、1.28(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H)、8.02(d,J=6.8Hz,1H)、7.80(d,J=6.5Hz,1H)、7.62(t,J=6.6Hz,1H)、7.40(s,1H)、4.52(m,1H)、4.18(d,J=5.0Hz,2H)、3.65(t,J=6.0Hz,2H)、3.11(d,J=6.5Hz,2H)、2.85(m,1H)、2.80(s,3H)、2.10(m,2H)、1.75(m,2H)、1.62(m,2H)、1.42(m,2H)。
工程A:4−ヒドロキシ−4−(2−メタンスルホニル−チアゾール−5−イル)−シクロヘキサノン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H)、8.05(d,J=6.5Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.78(d,J=6.6Hz,1H)、7.63(t,J=6.6Hz,1H)、7.45(t,J=3.0Hz,1H)、7.01(d,J=5.6Hz,1H)、4.65(m,1H)、4.15(d,J=3.5Hz,2H)、3.60(t,J=6.5Hz,2H)、3.35(s,3H)、2.98(t,J=6.1Hz,2H)、2.35(m,1H)、2.22(m,2H)、1.87(m,2H)、1.79(m,2H)、1.46(m,2H)。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.15(s,1H)、8.06(d,J=6.8Hz,1H)、7.80(d,J=6.5Hz,1H)、7.55(t,J=6.6Hz,1H)、7.50(s,1H)、4.45(m,1H)、3.98(s,2H)、3.75(t,J=6.0Hz,2H)、3.21(d,J=6.5Hz,2H)、2.85(m,1H)、2.65(m,1H)、2.10(m,2H)、2.00(m,2H)、1.75(m,2H)、1.42(m,2H)。
工程A:[5−(8−ヒドロキシ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
工程A:ジメチル−チアゾール−2−イルメチル−アミン
工程A:8−イソチアゾール−5−イル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.38(s,1H)、8.25(s,1H)、8.18(d,J=6.5Hz,1H)、7.90(d,J=6.6Hz,1H)、7.72(t,J=6.6Hz,1H)、7.28(s,1H)、4.55(m,1H)、4.10(s,2H)、4.05(t,J=7.5Hz,2H)、3.55(t,J=7.5Hz,2H)、2.90(m,1H)、2.55(s,2H)、2.22(m,2H)、1.97(m,2H)、1.79(m,2H)、1.58(m,2H)。
1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.11(s,1H)、8.05(d,J=6.5Hz,1H)、7.80(d,J=6.6Hz,1H)、7.62(t,J=6.6Hz,1H)、7.15(s,1H)、4.45(m,1H)、3.95(s,2H)、3.65(t,J=7.0Hz,2H)、3.01(t,J=6.5Hz,2H)、2.95(m,1H)、2.01(m,2H)、1.97(m,2H)、1.68(m,2H)、1.40(m,2H)。
工程A:8−(3−メチル−イソチアゾール−5−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H)、8.02(d,J=6.5Hz,1H)、7.71(m,2H)、7.50(t,J=6.5Hz,1H)、6.92(s,1H)、4.50(m,1H)、4.15(d,J=4.2Hz,2H)、3.65(t,J=7.0Hz,2H)、3.10(d,J=6.5Hz,2H)、2.42(s,3H)、2.35(m,1H)、2.20(m,1H)、2.11(m2H)、1.85(m,2H)、1.70(m,2H)、1.42(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H)、8.01(d,J=6.7Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.65(m,1H)、7.50(t,J=6.5Hz,1H)、6.82(s,1H)、4.55(m,1H)、4.18(d,J=4.0Hz,2H)、3.65(t,J=7.0Hz,2H)、3.20(d,J=6.5Hz,2H)、2.45(s,3H)、2.25(m,1H)、2.05(m,1H)、1.80(m,2H)、1.65(m,2H)、1.45(m,2H)。
工程A:8−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
工程A:8−(4−ブロモ−チオフェン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
工程A:4−ヒドロキシ−4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキサノン
工程A:4−ベンゾオキサゾール−2−イル−4−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
工程A:3−[2−(3−トリフルオロメチル−5−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H)、7.95(s,1H)、7.74(m,2H)、7.65(d,J=6.6Hz,1H)、7.10(d,J=6.4Hz,1H)、7.00(m,1H)、4.55(m,1H)、4.15(d,J=5.5Hz,2H)、3.60(d,J=6.8Hz,2H)、2.99(t,J=6.8Hz,2H)、2.55(s,3H)、2.35(m,1H)、2.20(m,2H)、1.90(m,2H)、1.40(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H)、8.00(s,br,2H)、7.75(s,1H)、7.65(m,1H)、7.04(d,J=4.5Hz,1H)、6.98(m,1H)、4.62(m,1H)、4.18(d,J=4.5Hz,2H)、3.65(d,J=6.6Hz,2H)、3.05(t,J=6.6Hz,2H)、2.48(s,3H)、2.38(m,1H)、1.92(m,4H)、1.65(m,4H)。
工程A:3−[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H)、8.28(s,2H)、8.00(s,1H)、7.82(m,1H)、7.70(d,J=6.6Hz,1H)、7.11(d,J=6.4Hz,1H)、7.02(m,1H)、4.55(m,1H)、4.15(d,J=5.5Hz,2H)、3.61(d,J=6.8Hz,2H)、2.95(t,J=6.8Hz,2H)、2.51(s,3H)、2.30(m,1H)、2.25(m,2H)、1.85(m,2H)、1.45(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H)、8.32(s,br,2H)、8.00(s,1H)、7.95(m,1H)、7.88(m1H)、7.70(d,J=6.5Hz,1H)、7.11(d,J=6.6Hz,1H)、4.62(m,1H)、4.18(d,J=5.5Hz,2H)、3.75(d,J=6.6Hz,2H)、3.35(t,J=6.6Hz,2H)、2.48(s,3H)、2.38(m,1H)、1.92(m,4H)、1.65(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H)、8.00(s,1H)、7.70(d,J=6.6Hz,1H)、7.31(d,J=6.4Hz,1H)、4.52(m,1H)、4.25(d,J=5.0Hz,2H)、3.55(d,J=6.0Hz,2H)、3.10(t,J=6.0Hz,2H)、2.90(m,1H)、2.35(m,2H)、1.85(m,2H)、1.70(m,2H)、1.55(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,br,2H)、8.00(s,1H)、7.88(m1H)、7.70(s,1H)、7.41(d,J=6.6Hz,1H)、4.58(m,1H)、4.15(d,J=5.5Hz,2H)、3.65(d,J=6.6Hz,2H)、3.20(t,J=6.6Hz,2H)、2.30(m,1H)、2.05(m,4H)、1.82(m,2H)、1.65(m,2H)。
工程A:3−[2−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H)、7.82(m,2H)、7.75(d,J=6.6Hz,1H)、7.44(m,1H)、7.11(d,J=6.4Hz,1H)、4.52(m,1H)、4.15(d,J=5.5Hz,2H)、3.61(d,J=6.8Hz,2H)、2.95(t,J=6.8Hz,2H)、2.45(s,3H)、2.30(m,1H)、2.25(m,2H)、1.85(m,2H)、1.45(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H)、7.85(m,2H)、7.78(d,J=6.5Hz,1H)、7.65(d,J=6.5Hz,1H)、7.11(d,J=6.6Hz,1H)、4.62(m,1H)、4.18(d,J=5.5Hz,2H)、3.65(d,J=6.6Hz,2H)、3.15(t,J=6.6Hz,2H)、2.48(s,3H)、2.18(m,1H)、1.92(m,4H)、1.65(m,2H)。
工程A:3−[2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H)、7.90(s,1H)、7.75(d,J=6.6Hz,1H)、7.61(d,J=6.4Hz,2H)、7.52(d,J=6.0Hz,1H)、7.35(d,J=6.0Hz,1H)、7.2(d,J=6.2Hz,1H)、5.70(d,br,2H)、4.55(m,1H)、4.15(d,J=5.5Hz,2H)、3.60(d,J=6.8Hz,2H)、2.95(t,J=6.8Hz,2H)、2.51(s,3H)、2.30(m,1H)、2.25(m,2H)、1.85(m,2H)、1.45(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H)、7.92(s,1H)、7.70(d,J=6.2Hz,1H)、7.65(d,J=6.0Hz,1H)、7.55(d,J=6.5Hz,1H)、7.42(m,1H)、7.40(d,J=6.5Hz,1H)、7.11(d,J=6.6Hz,1H)、4.65(m,1H)、4.18(d,J=5.5Hz,2H)、3.65(d,J=6.6Hz,2H)、3.15(t,J=6.6Hz,2H)、2.50(s,3H)、2.38(m,1H)、2.20(m,2H)、1.92(m,4H)、1.65(m,2H)。
工程A:2−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)酢酸、3
N−[2−([1−[トランス−4−ヒドロキシ−4−(1,3−チアゾール−5−イル)シクロヘキシル]−3−アゼチジニル]アミノ)−2−オキソエチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド一水和物40a
N−[2−([1−[トランス−4−ヒドロキシ−4−(1,3−チアゾール−5−イル)シクロヘキシル]−3−アゼチジニル]アミノ)−2−オキソエチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド一水和物40a
加熱磁気撹拌プレート上に配置された、磁気撹拌棒を備えた10mLのバイアルに、この実施例の工程Fで以前に単離された40a遊離塩基10mgとメチルエチルケトン0.1mLを入れた。得られた懸濁液を、化合物が溶解するまで(数分間)、加熱還流した。撹拌棒を除去し、溶液を周囲温度に冷却させた。1日後、溶液から結晶材料が沈殿した。上澄みをピペットで除去し、結晶を研究室の周囲条件下で1日間風乾して、表題の化合物を白色結晶固体として得た。
工程A:N−[2−([1−[4−ヒドロキシ−4−(1,3−チアゾール−5−イル)シクロヘキシル]−3−アゼチジニル]アミノ)−2−オキソエチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
優先的な配向の可能な効果を最小限にするために、めのう乳鉢及び乳棒を使用して40a(遊離塩基一水和物)のサンプルを適度に粉砕して、粒径を低下させた。40a(遊離塩基一水和物)を未処理及び粉砕済みの両方にて分析した。回折パターンを比較して、粉砕により結晶形態に変化が生じなかったことを確認した。
本発明の化合物は、種々の代表的生物学的試験にかけられた。
ヒト単球細胞系統THP−1細胞をAmerican Type Culture Collection(Manassas,Va.,USA)から得た。37℃の加湿5% CO2雰囲気中で10%のウシ胎児血清を補充したRPMI−1640(RPMI:Roswell Park Memorial Institute Medium−細胞培養増殖培地)でTHP−1細胞を増殖させた。細胞密度を0.5×106細胞数/mLの間に維持した。
C57BL/6マウスに注入した標的129Sv/Evbrd胚幹細胞クローンを使用して、マウスCCR2ノックアウト/ヒトCCR2ノックインマウスを作成した。hCCR2転写産物の発現を、ホモ接合hCCR2ノックインマウスからの脾臓及び血液の全RNA上で行われた定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応により確認した。トランスジェニックマウスを、12時間の明/12時間の暗のサイクルを維持する特定病原フリーの温度制御された施設内に収容した。マウスは、水及び食物に対する自由なアクセスを有した。実験手順は、動物愛護に関する制度的基準に従って実行され、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認された。
動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10及び30mg/kg bidにて経口投与した。動物に麻酔及び開腹手術を行った。小腸の遠位ループ(長さ5cm)を湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移した。合成ヒトMCP−1(1mg/100ml無菌PBS)又はPBS単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与した。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークした。24時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去した。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去した。残りの筋肉層を100% EtOH中で短時間準備した後、Hanker−Yates試薬を使用して染色して、ミエロペルオキシダーゼ−含有免疫細胞を検出した。10mpk、P.O.bidにて、化合物は、ビヒクル−処置動物と比較して、細胞移動の阻害が30%に達した場合、有効であると見なされる。実施例40の化合物は、細胞移動の遮断において有効であると見出された。
動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10、30及び100mg/kg bid)にて経口投与した。1時間後、動物に無菌チオグリコレート(25mL/kg、ip、Sigma)を腹腔内注射して腹膜炎を誘発した。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置した。72時間の時点で、腹膜腔を10mLの無菌生理食塩水で洗浄した。顕微鏡を使用して腹腔洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行った。CCR2アンタゴニスト処置マウスのビヒクル処置マウスに対する白血球数の変化を比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎のパーセント阻害を計算した。10mpk、p.o.bidにて、実施例40の化合物は、チオグリコレート−誘発腹膜炎の>50%阻害を有することが示された。
動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニスト3、10及び30mg/kg po bid)で経口処置した。1時間後、動物に無菌生理食塩中の4μgのMCP−1を鼻腔内投与した。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置した。48時間後、マウスを麻酔溶液(Sleepaway−ペントバルビタールナトリウム)の腹腔内注射により安楽死させた。3mM EDTAを含有する1.4mlの氷冷PBSを使用して、全気管支肺胞洗浄(BAL)を行った。顕微鏡を使用してBAL洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行った。化合物−処置マウスのビヒクル−処置マウスに対する全白血球カウント(単球/マクロファージ及びリンパ球を含む)における変化を比較することにより、パーセント阻害を計算した。化合物は、パーセント阻害が30%に達した場合、有効と見なされる。10mpk、p.o.bidにて、実施例40の化合物は、>50%阻害を有することが示された。
脂質からおよそ60%のカロリーを引き出す高脂肪飼料(D−12492、Research Diets Inc.)により、7週齢の動物に肥満を10〜24週間誘発した。7週齢の前、動物は5%のカロリーが脂肪として提供される標準的なペレット試料を与えられた。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダム化した。肥満の動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニスト3、10及び30mg/kg、po bidにより経口処置した。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターした。体質量をNMR分析装置(Burker MiniSpec)により測定した。3時間断食させた動物にてインスリン負荷試験を行った。組み換えヒトインスリン(1.5U/kg)の腹腔内ボーラス注射後、Glucometerを使用して血中ブドウ糖濃度を、注射の前及び注射から5、30、45、60、90及び120分後に測定した。一晩(17時間)の断食後にブドウ糖負荷試験を行った。水に溶解したブドウ糖(1g/kg)の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から15、30、60、90、120分後に測定した。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムにより監視した。ビヒクル又はCCR2アンタゴニストによる40日間の処置後、動物をCO2窒息により屠殺した。化合物−処置マウスとビヒクル−処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少のパーセントを計算した。10mpk、p.o.bidにて、実施例40の化合物は、体重を>8%低下させることが示された。
0及び5日目に、100μLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の1mgのImject(登録商標)に吸収させた10μgの鶏卵アルブミン(OVA)を腹腔内注射することにより、動物を感作した。対照動物にはPBS ipを与えた。12、16及び20日目に、OVA−免疫化動物を超音波ネブライザーによる0.5% OVAエアロゾルの10分間の吸入によりチャレンジした。対照動物を同様にPBSでチャレンジした。OVA−感作動物は、ビヒクル(0.5% Methocel)又はCCR2アンタゴニストを9〜20日目に1日2回、21日目に1日1回、すなわち屠殺の2時間前に、3、10、30mg/kgにて経口的に与えた。デキサメタゾン(5mg/kg)及びモンテルカスト(1mg/kg)を1日1回経口的に与えた。21日目、CCR2化合物の最終投与から2週間後、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Buxco全身プレチスモグラフを使用して測定した。21日目に、動物を屠殺した。気管支肺胞洗浄液を収集し(1mL)、全細胞を計数した。Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定した。化合物−処理マウスをビヒクル−処理マウスと比較することにより、全BAL白血球カウント(及び好酸球カウント)のパーセント阻害を計算した。化合物は、阻害が30%に達した場合、有効と見なされる。10mpk、p.o.bidにて、実施例40の化合物は、細胞カウントの低下において有効であることが示された。
Claims (27)
- 式(I)
R1は
R2はC(1〜4)アルキル、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1〜4)アルキル)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、C(3〜6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、OCF3、OCF2H、CF2H、又はOC(1〜4)アルキルであり、
R3はH、F、Cl、CF3、又はOC(1〜4)アルキルであり、或いは、R2及びR3はそれらが結合するフェニルと一緒になって、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、若しくは2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル基を形成することができ、
R4はH、OC(1〜4)アルキル、又はFである、
化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬学的に許容できる塩。 - R1が
R2がC(1〜4)アルキル、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1〜4)アルキル)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、ピロリジニル、OCF3、OCF2H、CF2H、又はOC(1〜4)アルキルであり、
R3がH、F、Cl、CF3、又はOC(1〜4)アルキルであり、或いは、R2及びR3はそれらが結合するフェニルと一緒になって、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基を形成することができ、
R4がH、OCH3、又はFである、
請求項1に記載の化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬学的に許容できる塩。 - R1がピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいメチル置換ピラゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、又は[1,3,4]チアジアゾリルであり;ここで、前記ピリジル、ピリジル−N−オキシド、又はチアゾリルは場合によりOC(1〜4)アルキル、OC(3〜6)シクロアルキル、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、C(1〜4)アルキルOH、Si(CH3)3、−C≡CH、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、ピロリジニル、OH、NH2、NHCN、及びBrからなる群から選択される1つの置換基で置換されていてもよく;又は前記ピリジルは1つのOCH3基及び1つのCH3で置換されていることができ;前記ピリミジルは場合により1つのN(C(1〜4)アルキル)2基又は1つ若しくは2つのOCH3基で置換されていてもよく;前記チアゾリルは場合により2つの隣接する炭素原子上で置換されて縮合二環系ベンゾチアゾール−2−イルを形成していてもよく、前記ベンゾチアゾール−2−イルは場合によりBr又はOCH3で置換されていてもよく、
R2がNH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、ピロリジニル、又はOCH3であり、
R3がH、F、Cl、CF3、又はOCH3であり、或いは、R2及びR3はそれらが結合するフェニルと一緒になって、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基を形成することができ、
R4はH、又はFである、
請求項2に記載の化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬学的に許容できる塩。 - R1がピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいメチル置換ピラゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、又は[1,3,4]チアジアゾリルであり;ここで、前記ピリジル又はピリジル−N−オキシドは場合によりOC(1〜4)アルキル、OC(3〜6)シクロアルキル、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、及びBからなる群から選択される1つの置換基で置換されていてもよく;又は前記ピリジルは1つのOCH3基及び1つのCH3で置換されていることができ;前記ピリミジルは場合により1つのN(C(1〜4)アルキル)2基又は1つ若しくは2つのOCH3基で置換されていてもよく;前記チアゾリルは場合によりC(1〜4)アルキル、CH2OH、Si(CH3)3、−C≡CH、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、OH、NH2、N(C(1〜4)アルキル)2、ピロリジニル、OC(1〜4)アルキル、NHCNで置換されていてもよく、又は前記チアゾリルは2つの隣接する炭素原子上で置換されて縮合二環系ベンゾチアゾール−2−イルを形成することができ、前記ベンゾチアゾール−2−イルは場合によりBrで置換されていてもよい、
請求項3に記載の化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬学的に許容できる塩。 - R1がピリジル、メトキシ置換ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいメチル置換ピラゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、又は[1,3,4]チアジアゾリルであり;ここで、前記ピリジルは場合によりOCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OC(CH3)3、シクロブトキシ、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、CH3、N(CH3)2、及びBrからなる群から選択される1つの置換基で置換されていてもよく;又は前記ピリジルは1つのOCH3基及び1つのCH3で置換されていることができ;前記ピリミジルは場合により1つのN(CH3)2基又は1つ若しくは2つのOCH3基で置換されていてもよく;前記チアゾリルは場合によりCH2OH、Si(CH3)3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、−C≡CH、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、OH、NH2、N(CH3)2、ピロリジニル、OCH3、OCH(CH3)2、NHCNで置換されていてもよく、又は前記チアゾリルは2つの隣接する炭素原子上で置換されて縮合二環系ベンゾチアゾール−2−イルを形成することができ、前記ベンゾチアゾール−2−イルは場合によりBrで置換されていてもよく、
R2がCF3、F、Cl、CN、又はOCH3であり、
R3がH、F、Cl、又はCF3であり、或いは、R2及びR3はそれらが結合するフェニルと一緒になって、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基を形成することができ、
R4がH、又はFである、
請求項4に記載の化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬学的に許容できる塩。 - 式(Ia)
R1は
R2はC(1〜4)アルキル、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1〜4)アルキル)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、C(3〜6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、OCF3、OCF2H、CF2H又はOC(1〜4)アルキルであり、
R3はH、F、Cl、CF3、又はOC(1〜4)アルキルであり、或いは、R2及びR3はそれらが結合するフェニルと一緒になって、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、又は2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル基を形成することができ、
R4はH、OC(1〜4)アルキル、又はFである、
の化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬学的に許容できる塩。 - R1が
R2がC(1〜4)アルキル、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1〜4)アルキル)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、ピロリジニル、OCF3、OCF2H、CF2H、又はOC(1〜4)アルキルであり、
R3がH、F、Cl、CF3、又はOC(1〜4)アルキルであり、或いは、R2及びR3はそれらが結合するフェニルと一緒になって、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基を形成することができ、
R4がH、OCH3、又はFである、
請求項9に記載の化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬学的に許容できる塩。 - R1がピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいメチル置換ピラゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、又は[1,3,4]チアジアゾリルであり;ここで、前記ピリジル、ピリジル−N−オキシド、又はチアゾリルは場合によりOC(1〜4)アルキル、OC(3〜6)シクロアルキル、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、C(1〜4)アルキルOH、Si(CH3)3、−C≡CH、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、ピロリジニル、OH、NH2、NHCN、及びBrからなる群から選択される1つの置換基で置換されていてもよく;又は前記ピリジルは1つのOCH3基及び1つのCH3で置換されていることができ;前記ピリミジルは場合により1つのN(C(1〜4)アルキル)2基又は1つ若しくは2つのOCH3基で置換されていてもよく;前記チアゾリルは場合により2つの隣接する炭素原子上で置換されて縮合二環系ベンゾチアゾール−2−イルを形成することができ、前記ベンゾチアゾール−2−イルは場合によりBr又はOCH3で置換されていてもよく、
R2がNH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、ピロリジニル、又はOCH3であり、
R3がH、F、Cl、CF3、又はOCH3であり、或いは、R2及びR3はそれらが結合するフェニルと一緒になって、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基を形成することができ、
R4がH、又はFである、
請求項10に記載の化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬学的に許容できる塩。 - R1がピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいメチル置換ピラゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、又は[1,3,4]チアジアゾリルであり;ここで、前記ピリジル又はピリジル−N−オキシドは場合によりOC(1〜4)アルキル、OC(3〜6)シクロアルキル、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、及びBrからなる群から選択される1つの置換基で置換されていてもよく;又は前記ピリジルは1つのOCH3基及び1つのCH3で置換されていることができ;前記ピリミジルは場合により1つのN(C(1〜4)アルキル)2基又は1つ若しくは2つのOCH3基で置換されていてもよく;前記チアゾリルは場合によりC(1〜4)アルキル、CH2OH、Si(CH3)3、−C≡CH、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、OH、NH2、N(C(1〜4)アルキル)2、ピロリジニル、OC(1〜4)アルキル、NHCNで置換されていてもよく、又は前記チアゾリルは2つの隣接する炭素原子上で置換されて縮合二環系ベンゾチアゾール−2−イルを形成することができ、前記ベンゾチアゾール−2−イルは場合によりBrで置換されていてもよい、
請求項11に記載の化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬学的に許容できる塩。 - R1がピリジル、メトキシ置換ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいメチル置換ピラゾリル、場合によりBrで置換されていてもよいチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、又は[1,3,4]チアジアゾリルであり;ここで、前記ピリジルは場合によりOCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OC(CH3)3、シクロブトキシ、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、CH3、N(CH3)2、及びBrからなる群から選択される1つの置換基で置換されていてもよく;又は前記ピリジルは1つのOCH3基及び1つのCH3で置換されていることができ;前記ピリミジルは場合により1つのN(CH3)2基又は1つ若しくは2つのOCH3基で置換されていてもよく;前記チアゾリルは場合によりCH2OH、Si(CH3)3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、−C≡CH、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、OH、NH2、N(CH3)2、ピロリジニル、OCH3、OCH(CH3)2、NHCNで置換されていてもよく、又は前記チアゾリルは2つの隣接する炭素原子上で置換されて縮合二環系ベンゾチアゾール−2−イルを形成することができ、前記ベンゾチアゾール−2−イルは場合によりBrで置換されていてもよく、
R2がCF3、F、Cl、CN、又はOCH3であり、
R3がH、F、Cl、又はCF3であり、或いは、R2及びR3はそれらが結合するフェニルと一緒になって、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基を形成することができ、
R4がH、又はFである、
請求項12の化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬学的に許容できる塩。 - 請求項1に記載の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含む製薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合することにより製造される製薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合することを含む製薬学的組成物の製造方法。
- 請求項9に記載の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含む製薬学的組成物。
- 請求項9に記載の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合することにより製造される製薬学的組成物。
- 請求項9に記載の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合することを含む製薬学的組成物の製造方法。
- 必要がある患者に治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、CCR2媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法。
- 必要がある患者に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が:慢性閉塞性肺疾患(COPD)、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血発作、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患からなる群から選択される方法。
- 必要がある患者に治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が:1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される方法。
- 必要がある患者に治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、2型糖尿病、肥満及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置するための方法。
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