別の実施形態では、本発明は、CCR2介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、CCR2介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、CCR2介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、CCR2介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法に関し、ここで、この症候群、障害又は疾患は、MCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連し、又はMCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である。
別の実施形態では、本発明は、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、有効量の式Iの化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法に関し、ここで、この症候群、障害又は疾患は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病患者、潰瘍性大腸炎、腎炎、同種臓器移植後拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、過体重、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明は、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法に関し、ここで、この症候群、障害又は疾患は、2型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満症、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明は、2型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する必要がある患者に、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、2型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する方法に関する。
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、C(3〜8)シクロアルキル、C(5〜8)シクロアルキル、C(3〜12)シクロアルキル、C(3〜20)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデニルが挙げられる。
用語「複素環式芳香族」又は「ヘテロアリール」は、N、O、又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員若しくは7員の単環式、又は8員若しくは10員の二環式芳香環系を指し、このとき窒素及びイオウ原子は、許容されるいずれかの酸化状態で存在し得る。例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
医薬品での使用を目的として、本発明の化合物の塩は、無毒な「製薬上許容され得る塩」を指す。FDA認可された製薬上許容され得る塩形態(参考:International J.Pharm.1986,33,201〜217;J.Pharm.Sci.,1977,Jan,66(1),p1)は、製薬上許容され得る酸性/アニオン性又は塩基性/カチオン性塩を包含する。
本明細書を通して、化合物はシリカゲルカラムで分離されるように記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性が低い化合物が、極性がより高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語「極性がより低い異性体」は、シリカゲル型の分離媒体から最初に溶出する異性体を指す。
製薬上許容され得る酸性/陰イオンの塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩(glyceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジド(triethiodide)が挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸には、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
製薬上許容され得る塩基性/陽イオンの塩としては、アルミニウム、2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、トロメタン又は「TRIS」としても知られる)、アンモニア、ベンザチン、t−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、LiOMe、L−リジン、マグネシウム、メグルミン、NH3、NH4OH、N−メチル−D−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−t−ブトキシド、水酸化カリウム(水溶液)、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸ナトリウム(SEH)、水酸化ナトリウム又はトリエタノールアミン(TEA)又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
式Iの化合物が有用なCCR2介在性症候群、障害又は疾患の例には、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、過体重、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、慢性閉塞性肺疾病、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、多発性硬化症、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血性脳卒中、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患が挙げられる。
本発明の方法に関して用語「投与」は、式Iの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防、処置又は軽減するための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは医薬品を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
用語「患者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってよい患者を指す。本発明の一態様では、患者はMCP−1発現の上昇若しくはMCP−1の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し(若しくは発症し易く)、又はMCP−1発現の上昇若しくはMCP−1の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者である。
用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応(症候群、障害又は疾患の症状を予防、処置又は軽減することを含む)を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
用語「ブドウ膜炎」は、通常、眼に関与する任意の炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部分に基づいて臨床的に明確なサブタイプに分類することができる(百分率は、これらの分類に適合することが既知の患者に対応するものである):前方(51%)、中間部(13%)、後方(20%)又は全ブドウ膜炎(16%)、並びに、疾患の進行に従って急性(16%)、再発(26%)又は慢性(58%)。前部ブドウ膜炎を有するもの(・19%)は、積極的な治療にもかかわらず、単眼視力喪失(9%)、両眼視力喪失(2%)、又は、単眼若しくは両眼視力損傷(8%)といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎のほとんどの場合は特発性であるが、既知の原因には、感染(例えば、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス及びこれらに類するもの)若しくは、全身性炎症の要素としての発生、及び/又は、自己免疫疾患(例えば、若年性関節リウマチ、HLA−B27関連脊椎関節症、類肉腫症及びこれらに類するもの)が挙げられる。(HLA−B27:ヒト白血球抗原B*27は、第6染色体上の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)のB遺伝子座によりコードされるクラスI抗原であり、T細胞に対する微生物抗原を呈する。HLA−B27は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。)
CCR2阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約0.5mg〜約10g、好ましくは約0.5mg〜約5gの範囲の用量内において、一日の摂取量を一回で又は分割して有効量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。
本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。更に、被験体の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験体に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。無論、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在し得、このようなものは、本発明の範囲内である。
式Iの化合物は、任意の既知の製薬上許容され得る担体を含む医薬組成物へと処方してよい。代表的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であることもできる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
式Iの化合物の製薬上許容され得る塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてよい。
本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物(例えば、水溶性塩)の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することからなる医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、あるいは、具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療、改善又は予防する手段を包含する。
別の実施形態では、本発明は、CCR2活性の上昇又は不適切なCCR2活性に関連する疾患治療用の医薬品の調製のために、式Iの実施例に記載の化合物を使用することに関する。
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しないくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」,Ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に述べられている。
本発明による化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が2つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、(−)−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸及び/又は(+)−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。あるいは、化合物は、キラルHPLCカラムを用いて分割してよい。
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ/又は望ましいと思われる。これは、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W.McOmie編、Plenum Press,1973及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991に記載のもの等の、従来の保護基を用いて達成されてもよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。
EDCI、DIC、PyBrOP、PyBOPなどのペプチドカップリング試薬の存在下、ジクロロメタン、THF又はジオキサンなどの有機溶媒中で、市販の2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)酢酸を市販のtert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレートと反応させて、置換アゼチジンを得る。5〜10% Pd/Cにより触媒し、置換アゼチジンを、34.5〜344.7kPa(5〜50psi)の圧力下で、約25℃〜約50℃の範囲の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で水素ガスにより処理し、対応するアミンIIを生成する。TEA又はDIEAなどの有機塩基の存在下、イソプロパノールなどの有機溶媒中で、還流温度にてアミンIIをクロロキナゾリンVと反応させて、アゼチジンIIIを生成する。アゼチジンIIIを、ジエチルエーテル、THF、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中、1N HCl、1N H2SO4又はトリフルオロ酢酸などの酸で約0℃〜約25℃の範囲の温度にて処理して、アミン塩IVを生成する。NaBH4、NaBH3CN又はNaBH(OAc)3などの還元剤試薬の存在下、分子篩を用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はN−メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン又はTHFなどの有機溶媒中で、0℃〜約25℃の範囲の温度にて、アミン塩IVを、好適に置換されたケトンVIと反応させて、XとZがどちらも窒素である対応する式Iの化合物を生成する。
DIEA又はTEAなどの有機塩基の存在下、ジオキサン中で40〜60℃の温度範囲にて2時間にわたって市販のキノリノールVIIをPyBroPで処理し、アゼチジンIIで処理し、この混合物を周囲温度にて一晩撹拌して、アゼチジンVIIIを得る。アゼチジンVIIIを、ジエチルエーテル、THF、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中、1N HCl、1N H2SO4又はトリフルオロ酢酸などの酸で約0℃〜約25℃の範囲の温度にて処理して、アミン塩IXを生成する。NaBH4、NaBH3CN又はNaBH(OAc)3などの還元剤試薬の存在下、分子篩を用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はN−メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン又はTHFなどの有機溶媒中で、0℃〜約25℃の範囲の温度にて、アミン塩IXを、好適に置換されたケトンVIと反応させて、Xが窒素であり、ZがC−Hである対応する式Iの化合物(すなわち、式Iaの化合物)を生成する。
ショッテン・バウマン条件下、水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルのような有機溶媒との二相混合物中で、ベンジルクロロホルメートを用いて、周囲温度にて又はその周辺にて、市販の6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミンXを反応させて、カルバメートXIを得る。Na2CO3、K2CO3又はCs2CO3などの塩基の存在下、DMF、NMP又はDMSOなどの有機溶媒中でXIをメチルブロモアセテートと反応させて、化合物XIIを得る。THF又はメタノールなどの有機溶媒と水の混合物中で、周囲温度又はその周辺にて、NaOH、KOH又はLiOHで処理することにより、化合物XIIを加水分解して、酸13を生成する。EDCI、DIC、PyBrOP、PyBOPなどのペプチドカップリング試薬の存在下、ジクロロメタン、THF又はジオキサンなどの有機溶媒中で、酸13をtert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレートとカップリングさせて、アゼチジンXIVを得る。5〜10% Pd/Cにより触媒し、アゼチジンXIVを、34.5〜344.7kPa(5〜50psi)の圧力下で、約25℃〜約50℃の範囲の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で水素ガスで処理して、対応するアゼチジンXVを生成する。アゼチジンXVを、ジエチルエーテル、THF、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中、1N HCl、1N H2SO4又はトリフルオロ酢酸などの酸で約0℃〜約25℃の範囲の温度にて処理して、アミン塩XVIを生成する。NaBH4、NaBH3CN又はNaBH(OAc)3などの還元剤試薬の存在下、分子篩を用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はN−メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン又はTHFなどの有機溶媒中で、0℃〜約25℃の範囲の温度にて、アミン塩XVIをケトンVIと反応させて、対応する式Iaの化合物を生成する。
酢酸アンモニウム及び酢酸の存在下、ヘキサン、ヘプタン又はオクタンなどの有機溶媒中で、周囲温度〜60℃の温度にて、市販の2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸を適切ないずれかの水素化物と反応させて、化合物XXIXを得る。ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような有機溶媒中で、プロモーターとしてのDMFと共に、化合物XXIXを塩化オキサリルと反応させて、化合物Vを得る。
エーテル、THF又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約0℃〜約25℃の範囲の温度にて、ケタールXXXをバージェス試薬などの脱水剤で処理して、対応するアルケンXXXIを生成する。5〜10% Pd/Cにより触媒し、34.5〜344.7kPa(5〜50psi)の圧力下で、約25℃〜約50℃の範囲内の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で、アルケンXXXIを水素ガスで処理して、対応するアルカンXXXIIを生成する。アセトン、アセトニトリル又はTHFなどの有機溶媒中で、約0℃〜約25℃の範囲の温度にて、アルカンXXXIIを1NのHCl又は1NのH2SO4で処理して、対応するケトンVIを生成する。
Pearson,et al.J.Org.Chem.1997,62(16),5284〜5292に記載のように調製された1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒドを、THF、ジオキサン又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、周囲温度にて、ウィッティヒ試薬と反応させて、アルケンXXXVIを得る。ジクロロメタンなどの有機溶媒中でアルケンXXXVIをmCPBAの作用を介してエポキシ化して、エポキシドXXXVIIを得る。メタノール、DMF又はDMSOなどの有機溶媒中で、エポキシドXXXVIIをNaOMe、NaSMe及びNaN3などの様々な求核物質により開環して、カルビノールXXXVIIIを生成する。アセトン、アセトニトリル又はTHFなどの有機溶媒中で、約0℃〜約25℃の範囲の温度にて、カルビノールXXXVIIIを1NのHCl又は1NのH2SO4で処理して、対応するケトンVIを生成する。
Pearson,et al.J.Org.Chem.1997,62(16),5284〜5292に記載のように調製された1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒドを、THF、ジクロロメタン又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、周囲温度にて、Ti(OEt)4、Ti(OiPr)4又は無水硫酸銅(II)などの脱水ルイス酸の存在下、tert−ブタンスルフィアミドと反応させて、スルフィンイミンXXXIXを得る。THF又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、−20℃〜周囲温度の温度にて、スルフィンイミンXXXIXをビニル又はアリルグリニャール試薬と反応させて、スルフィンアミドXLを得る。約0℃〜約25℃の範囲の温度にて、希釈メタノール塩酸溶液で処理することにより、スルフィンアミドXLを脱保護して、対応するアミン塩酸塩XLIを生成する。トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、THF又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、−10℃〜0℃の温度にて、アミンXLIを塩化アクリロイルでアシル化して、アミドXLIIを得る。ジクロロメタン、ジクロロエタン又はベンゼンなどの有機溶媒中で、40℃〜60℃の温度範囲にて、閉環メタセシス触媒でアミドXLIIを処理して、不飽和ラクタムXLIIIを得る。5〜10% Pd/Cにより触媒い、不飽和ラクタムXLIIIを、96.5〜344.7kPa(14〜50psi)の圧力下で、約25℃〜約50℃の範囲の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で水素ガスで処理して、対応する飽和ラクタムXLIVを生成する。アセトン、アセトニトリル又はTHFなどの有機溶媒中で、約0℃〜約25℃の範囲の温度にて、ラクタムXLIVを1NのHCl又は1NのH2SO4で処理して、対応するケトンVIを生成する。
塩化メシル及びNEt3などの適切な塩基を用いて、対応するアルコールから1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルメタンスルホネートを生成する。NaH又はKHなどの塩基の存在下、THF又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、0℃〜周囲温度の温度にて、ラクタム又はイミドと反応させることにより、化合物XLVIを得る。アセトン、アセトニトリル又はTHFなどの有機溶媒中で、約0℃〜約25℃の範囲の温度にて、化合物XLVIを1NのHCl又は1NのH2SO4で処理して、対応するケトンVIを生成する。
THF又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、−78℃〜−10℃の温度にて、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒド(Pearson,et al.J.Org.Chem.1997,62(16),5284〜5292に記載のように調製)をグリニャール試薬と反応させて、カルビノールXLVIIを得る。アセトン、アセトニトリル又はTHFなどの有機溶媒中で、約0℃〜約25℃の範囲の温度にて、カルビノールXLVIIを1NのHCl又は1NのH2SO4で処理して、対応するケトンVIを生成する。
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はTHFなどの有機溶媒中で、アミンXLIをBoc−無水物と反応させて、カルバメートXLVIIIを得る。メチル中で、−78℃の温度にて、30〜90分にわたってカルバメートXLVIIIをオゾンと反応させ、続いて、水素化ホウ素ナトリウム又は硫化ジメチルでクエンチすることにより、アルデヒドXLIXを生成させることができる。メタノール、エタノール又はTHFなどの有機溶媒中でアルデヒドXLIXを水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、アルコールLを生成する。THF、ジオキサン又はDMEなどの溶媒中で室温にてNaOtBu又はNaOtBuなどの塩基と反応させることにより、アルコールLをカルバメートLIに環化する。アセトン、アセトニトリル又はTHFなどの有機溶媒中で、約0℃〜約25℃の範囲の温度にて、カルバメートLIを1NのHCl又は1NのH2SO4で処理して、対応するケトンVIを生成する。
実施例1:N−(1−(4−(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−3−オール
8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン(国際公開第2006064189号に記載のように調製、0.292g、1.10mmol)、2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン(Aldrich、0.177g、0.801mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(Aldrich、0.048g、0.042mmol)を1,4−ジオキサン(9mL)に溶解させ、2MのNa2CO3(2.0mL,4.0mmol)水溶液で処理し、数分間アルゴンによりバブリングし、還流冷却器内で24時間にわたって100℃に加熱した。周囲温度へと冷却した後、反応物を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタンにより3回抽出し、水層をpH約7に酸性化し、ジクロロメタンで2回以上抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。この油をシリカゲル(EtOAc)上で薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 8.16(dd,J=4.5,1.3Hz,1H),7.22(dd,J=8.1,1.3Hz,0H),7.07(dd,J=8.2,4.7Hz,1H),5.95〜6.09(m,2H),4.03(s,4H),2.73(dddd,J=6.4,4.4,2.2,2.0Hz,2H),2.49(d,J=2.8Hz,2H),1.96(t,J=6.6Hz,2H)。ESI−MS(m/z):C13H15NO3についての計算値:233;実測値:234(M+H)。
工程B:2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−オール
2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−3−オール(1.3g、5.573mmol)のメタノール(60mL)溶液をアルゴン下でParrボトル内の水酸化パラジウム(II)(330mg、0.62mmol)に添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、排気し、水素を充填し、その後、ガスを344.7kPa(50psi)下で周囲温度にて24時間にわたって振盪した。圧力除去及びアルゴンによるバブリングの後、反応混合物をセライト521で濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、白色固体を得た。
1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δ 8.05(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),7.19(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.06(dd,J=8.1,4.5Hz,1H),3.86〜3.99(m,4H),3.12(tt,J=11.7,3.7Hz,1H),1.72〜1.94(m,6H),1.60〜1.72(m,2H)。ESI−MS(m/z):C13H17NO3についての計算値:235;実測値:236(M+H)。
工程C:4−(3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサノン
先の工程で調製された2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−3−オール(1.30g、5.52mmol)を、1NのHCl(約16mL)のアセトニトリル(100mL)溶液で室温にて4時間にわたって処理した。反応物をNaHCO3飽和溶液で中和し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得、ヘキサン及び酢酸エチル(10%酢酸エチル〜100%酢酸エチル)を使用して、CombiFlash(登録商標)システムのシリカゲルカラムにより固体を精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δ 7.94(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),7.28(br.s.,1H),7.07(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.96(dd,J=8.1,4.5Hz,1H),3.46(tt,J=11.2,3.7Hz,1H),2.34〜2.52(m,2H),2.22〜2.34(m,2H),1.99〜2.07(m,2H),1.88〜1.99(m,2H)。ESI−MS(m/z):C11H13NO2についての計算値:191;実測値:192(M+H)。
工程D:tert−ブチル3−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
市販の2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)酢酸(6.70g、32.0mmol)とEDCI(8.42g、43.9mmol)の混合物を無水DCM中で15分にわたって撹拌し、その後、市販のtert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(5.02g、29.1mmol)とHOBt(4.45g、29.0mmol、一水和物)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム飽和溶液、1NのNaOH溶液、ブラインで洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0%〜5% MeOH/EtOAc)により精製し、高真空下での乾燥後に白色固体を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.35(s,5H),5.64〜6.02(m,1H),5.12(s,2H),4.43〜4.71(m,1H),4.11〜4.29(m,2H),3.88(d,J=5.1Hz,2H),3.56〜3.82(m,2H),1.43(s,9H)。
工程E:tert−ブチル3−(2−アミノアセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(9.26g、25.5mmol)と撹拌棒の入ったフラスコに、10%のPd/C(1.356g、1.27mmol)を添加した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。注射器を介してメタノール(100mL)を注意深く添加し、フラスコを撹拌しながら排気した。その後、水素を充填し、水素バルーン下で2日間撹拌した。撹拌しながら排気し、アルゴンを充填した後、セライト521上での濾過により触媒を除去し、減圧下で濃縮し、生成物を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ =7.72〜8.06(m,1H),4.53〜4.75(m,1H),4.14〜4.35(m,2H),3.65〜3.87(m,2H),3.41(s,2H),2.08(br.s.,2H),1.45(s,9H),ESI−MS(m/z):C10H19N3O3についての計算値:229.28;実測値:230(M+H)。
工程F:tert−ブチル3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
先の工程で調製されたtert−ブチル3−(2−アミノアセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(1.073g、4.682mmol)と市販の4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン(990mg、4.256mmol)の混合物を無水iPrOH及びトリエチルアミン中でアルゴン下90℃にて1時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0%〜5%のMeOH/EtOAc)により精製し、高真空下での乾燥後に黄色固体を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.46(s,10H)3.85(dd,J=9.54,5.14Hz,2H)4.27〜4.36(m,4H)4.63〜4.76(m,1H)7.21(d,J=7.34Hz,1H)7.79〜7.88(m,2H)7.90(t,J=5.26Hz,1H)8.17(s,1H)8.66(s,1H)C19H22F3N5O3についての計算値:425.41;実測値:426(M+H)。
工程G:N−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミドTFA塩
3−[2−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(先の工程で調製されたもの、8.35g、19.6mmol)を、室温にてDCM(250mL)及びTFA(17mL、229mmol)に溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をまずエーテルと共に粉砕し、上清をデカントし、高真空下で乾燥させ、余剰TFAを含有するTFA塩(無色発泡体)を得た。TFAの量は、実験毎に変化し、アリールCF3とTFA由来のCF3の19F NMRシグナルを組み込むことにより判定された。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.96(br.s.,2H)4.11(t,J=9.05Hz,2H)4.19(d,J=5.62Hz,2H)4.66(sxt,J=7.73Hz,1H)6.99〜7.51(m,9H)7.92(d,J=8.80Hz,1H)8.11(dd,J=8.80,1.71Hz,1H)8.64(s,1H)8.85(d,J=3.42Hz,2H)8.90〜9.16(m,2H)9.44(br.s.,1 H)],ESI−MS(m/z):C14H14F3N5Oについての計算値:325.29;実測値:326(M+H)。
工程H:N−(1−(4−(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサノン(工程Cで調製されたもの、1当量)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(先の工程で調製されたもの、トリスTFA塩、1当量)のDCM中懸濁液にTEA(3当量)を添加した。室温にて30分撹拌した後、NaBH(OAc)3(3当量)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、部分濃縮した。酢酸エチルによる抽出に続き、減圧下で有機層を濃縮し、残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20%の7NのNH3−MeOH/エチルアセテート)により精製し、異性体の混合物である固体として生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C25H27F3N6O2についての計算値:500.52;実測値:501(M+H)。
実施例2:N−(1−((1S,4s)−4−(−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド及びN−(1−((1S,4r)−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブタ−3−エン−1−オール
アルゴン下で−78℃に冷却した1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒド(627mg、3.68mmol、Pearson,et al.J.Org.Chem.1997,62(16),5284〜5292に記載のように調製)の溶液に、アリルマグネシウムブロミド(5mL、5mmol、THF中1M)を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−78℃に再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%のエーテル/ヘキサン)により精製し、生成物を得た。
工程B:1 8−(1−(アリルオキシ)ブタ−3−エン−1−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン
先の工程で調製された1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブタ−3−エン−1−オール(436mg、2.05mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(104mg、4.12mmol、95%)の懸濁液にアルゴン下で0℃にて滴加した。添加完了後、反応混合物が室温になるように置いておき、1時間撹拌した。臭化アリル(0.35mL、4.05mmol)を滴加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。これを氷冷NaHCO3飽和溶液上に注いだ。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM)により精製し、生成物を得た。
工程C:8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン
先の工程で調製された8−(1−(アリルオキシ)ブタ−3−エン−1−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(454mg、1.80mmol)と第2世代グラブス触媒(76mg、0.09mmol)のDCM溶液を脱気し、アルゴン下で4時間にわたって40℃に加熱した。NaHCO3飽和溶液で抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、エーテル)により精製し、生成物を得た。
工程D:4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)シクロヘキサノン
先の工程で調製された8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(195mg、0.869mmol)の溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
工程E:N−(1−((1S,4s)−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド及びN−(1−((1S,4r)−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
先の工程で調製された4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)シクロヘキサノン(54mg、0.3mmol)の無水DCM溶液をN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(163mg、0.244mmol、実施例1の工程Gで調製されたもの)とTEA(0.100mL、0.717mmol)で処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBH(OAc)3(206mg、0.972mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。
シス異性体:
ESI−MS(m/z):C25H30F3N5O2についての計算値:489.24;実測値:490(M+H)。
トランス異性体:
ESI−MS(m/z):C25H30F3N5O2についての計算値:489.24;実測値:490(M+H)。
実施例3:N−(1−((1S,4s)−4−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:シクロプロピル(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノール
アルゴン下で−78℃に冷却した1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒド(1.135g、6.668mmol、Pearson,et al.J.Org.Chem.1997,62(16),5284〜5292に記載のように調製)の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(40 mL、20mmol、THF中0.5M)を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−78℃に再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:3.97(s,4H),2.64(t,J=2.8Hz,1H),1.87〜2.01(m,2H),1.76〜1.87(m,2H),1.51〜1.63(m,4H),1.44(t,J=12.6Hz,2H),0.84〜1.02(m,1H),0.56〜0.66(m,1H),0.44〜0.56(m,1H),0.19〜0.36(m,2H)
工程B:4−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキサノン
先の工程で調製されたシクロプロピル(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノール(922mg、4.34mmol)の溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=2.73(ddd,J=2.9,6.2,9.0Hz,1H),2.17〜2.51(m,6H),1.94〜2.05(m,1H),1.53〜1.70(m,4H),0.94〜1.07(m,1H),0.61〜0.70(m,1H),0.49〜0.59(m,1H),0.21〜0.36(m,2H)
工程C:N−(1−((1S,4s)−4−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
先の工程で調製されたシクロプロピル(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノール(117mg、0.695mmol)の無水DCM溶液をN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(170mg、0.307mmol、実施例1の工程Gで調製されたもの)とTEA(0.080mL、0.574mmol)で処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBH(OAc)3(205mg、0.967mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.94〜9.07(m,1H),8.72〜8.85(m,1H),8.56(s,1H),8.30〜8.44(m,1H),8.01〜8.10(m,1H),7.81〜7.92(m,1H),4.18〜4.29(m,2H),4.12(d,J=5.4Hz,2H),3.39〜3.48(m,2H),3.17(d,J=5.1Hz,1H),2.68〜2.76(m,2H),2.52〜2.59(m,1H),2.10〜2.24(m,1H),1.20〜1.56(m,9H),0.64〜0.82(m,1H),0.33〜0.41(m,1H),0.25〜0.33(m,1H),0.15(なし,2H)ESI−MS(m/z):C24H30F3N5O2についての計算値:477.24;実測値:478(M+H)。
実施例4:(+)と(−)のN−(1−((1S,4s)−4−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
15% EtOH/15% IPA/70%ヘキサン(Mallinckrodtからの95% n−ヘキサン)中に溶解させたN−(1−((1S,4s)−4−((R)−シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド溶液を、移動相として15% EtOH/15% IPA/70%ヘキサン(Mallinckrodtからの95% n−ヘキサン)を用いて、ChiralPak ADカラム(5×50cm)上を通過させた。インライン偏光計検出器により判定したところ、カラムからの溶出の第一ピークは(+)ローテーションを有し、第二ピークは(−)ローテーションを有した。
ESI−MS(m/z):C24H30F3N5O2についての測定値:477.24;実測値:478(M+H)。
実施例5:N−(1−((1S,4s)−4−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)1−ジュウテロシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例3の工程Bに記載のように調製されたシクロプロピル(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノール(120mg、0.713mmol)の無水DCM溶液をN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(390mg、0.705mmol、実施例1の工程Gで調製されたもの)とNMM(0.150mL、1.36mmol)で処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBD(OAc)3(570mg、2.68mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。
ESI−MS(m/z):C24H29DF3N5O2についての計算値:478.24;実測値:479(M+H)。
実施例6:(+)と(−)のN−(1−((1S,4s)−4−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)1−ジュウテロシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例5で調製されたように、ラセミN−(1−((1S,4s)−4−((R)−シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)1−ジューテロシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミドの15% EtOH/15% IPA/70%ヘキサン(Mallinckrodtからの95% n−ヘキサン)溶液を、移動相として15% EtOH/15% IPA/70%ヘキサン(Mallinckrodtからの95% n−ヘキサン)を用いて、ChiralPak ADカラム(5×50cm)上を通過させた。インライン偏光計検出器により判定したところ、カラムからの溶出の第一ピークは(+)ローテーションを有し、第二ピークは(−)ローテーションを有した。
ESI−MS(m/z):C24H29DF3N5O2についての計算値:478.24;実測値:479(M+H)。
実施例7:N−(1−((1S,4s)−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:2−メチル−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロパン−1−オール
アルゴン下で−78℃に冷却した1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒド(693mg、4.07mmol、Pearson,et al.J.Org.Chem.1997,62(16),5284〜5292に記載のように調製)のTHF(20mL)溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド(6mL、12mmol、THF中1M)を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−78℃に再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%のエーテル/DCM)により精製したところ、生成物を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=3.97(s,4H),3.14(d,1H),1.73〜1.88(m,3H),1.33〜1.69(m,7H),1.29(d,J=5.6Hz,1H),0.94(dd,6H)
工程B:4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキサノン
先の工程で調製された2−メチル−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロパン−1−オール(922mg、4.34mmol)の溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:3.05〜3.28(m,1H),2.17〜2.48(m,5H),1.75〜1.99(m,3H),1.45〜1.74(m,4H),0.97(dd,J=7.9,7.0Hz,6H)
工程C:N−(1−((1S,4s)−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
先の工程で調製された4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキサノン(117mg、0.695mmol)の無水DCM溶液をN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(170mg、0.307mmol、実施例1の工程Gで調製されたもの)とTEA(0.080mL、0.574mmol)で処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBH(OAc)3(205mg、0.967mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。
ESI−MS(m/z):C24H32F3N5O2についての計算値:479.25;実測値:480(M+H)。
実施例8:(+)と(−)のN−(1−((1S,4s)−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
15% EtOH/15% IPA/70%ヘキサン(Mallinckrodtからの95% n−ヘキサン)中に溶解させたN−(1−((1S,4s)−4−((R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド溶液を、移動相として15% EtOH/15% IPA/70%ヘキサン(Mallinckrodtからの95% n−ヘキサン)を用いて、ChiralPak ADカラム(5×50cm)上を通過させた。インライン偏光計検出器により判定したところ、カラムからの溶出の第一ピークは(+)ローテーションを有し、第二ピークは(−)ローテーションを有した。
ESI−MS(m/z):C24H32F3N5O2についての計算値:479.25;実測値:480(M+H)。
実施例9:2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1s,4s)−4−ビニルシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド及び2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1r,4r)−4−ビニルシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド
工程A:8−ビニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン
トリフェニルホスホニウムブロミド−ソーダアミド錯体(20.04g、48.10mmol)の入ったフラスコにTHF(100mL)を添加した。室温にて1時間にわたって撹拌した後、溶液は明黄色であった(一部沈殿)。反応混合物を0℃に冷却し、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒド(693mg、4.07mmol、Pearson,et al.J.Org.Chem.1997,62(16),5284〜5292に記載のように調製)のTHF(20mL)溶液を注射器を介して滴加した。添加完了後、反応混合物は薄桃色に変色し、これを撹拌し、一晩にわたって室温に加温した。反応を0℃にてNaHCO3飽和水溶液で慎重にクエンチし、そのまま室温に加温し、その後、水を加え、エーテルで抽出した。濃縮された有機層をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、エーテル、ステインPAA)により精製した。ロータリーエバポレーターで一部の物質が失われるのを防止するために(揮発性と思われる)、浴槽温度を35℃よりも低く維持した。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:5.65〜5.86(m,1H),5.00(d,J=17.4Hz,1H),4.92(d,J=10.3Hz,1H),3.94(s,4H),1.92〜2.10(m,1H),1.70〜1.81(m,4H),1.51〜1.65(m,2H),1.37〜1.51(m,2H)
工程B:4−ビニルシクロヘキサノン
先の工程で調製された8−ビニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(500mg、2.97mmol)の溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:5.83(ddd,J=17.2,10.6,6.2Hz,1H),4.94〜5.16(m,2H),2.30〜2.56(m,5H),2.03〜2.14(m,2H),1.54〜1.70(m,2H)
工程C:2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1s,4s)−4−ビニルシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド及び2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1r,4r)−4−ビニルシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド
先の工程で調製された4−(ビニル)シクロヘキサノン(100mg、0.805mmol)の無水DCM溶液をN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(598mg、0.896mmol、実施例1の工程Gで調製されたもの)とTEA(0.380mL、2.73mmol)で処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBH(OAc)3(622mg、2.94mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。syn異性体が先に溶出した。
ESI−MS(m/z):C22H26F3N5Oについての計算値:433.21;実測値:434(M+H)。
実施例10:N−(1−((1R,4s)−4−(2,5−ジヒドロフラン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド及びN−(1−((1R,4r)−4−(2,5−ジヒドロフラン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロパ−2−エン−1−オール
アルゴン下で−78℃に冷却した1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒド(860mg、5.05mmol、Pearson,et al.J.Org.Chem.1997,62(16),5284〜5292に記載のように調製)のTHF(6mL)溶液に、ビニルマグネシウムブロミド(20mL、20mmol、THF中1M)を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−78℃に再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%のエーテル/ヘキサン)により精製し、生成物を得た。
工程B:8−(1−(アリルオキシ)アリル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン
先の工程で調製された1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロパ−2−エン−1−オール(414mg、2.09mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(104mg、4.12mmol、95%)の懸濁液にアルゴン下で0℃にて滴加した。添加完了後、反応混合物が室温になるように置いておき、1時間にわたって撹拌した。臭化アリル(0.35mL、4.05mmol)を滴加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。これを氷冷NaHCO3飽和溶液上に注いだ。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM)により精製し、生成物を得た。
工程C:8−(2,5−ジヒドロフラン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン
先の工程で調製された8−(1−(アリルオキシ)アリル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(347mg、1.46mmol)と第2世代グラブス触媒(62mg、0.07mmol)のDCM溶液を脱気し、アルゴン下で4時間にわたって40℃に加熱した。NaHCO3飽和溶液で抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、エーテル)により精製し、生成物を得た。
工程D:4−(2,5−ジヒドロフラン−2−イル)シクロヘキサノン
先の工程で調製された8−(2,5−ジヒドロフラン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(281mg、1.34mmol)の溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
工程E:N−(1−((1R,4s)−4−(2,5−ジヒドロフラン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド及びN−(1−((1R,4r)−4−(2,5−ジヒドロフラン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
先の工程で調製された4−(2,5−ジヒドロフラン−2−イル)シクロヘキサノン(127mg、0.764mmol)の無水DCM溶液をN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(320mg、0.48mmol、実施例1の工程Gで調製されたもの)とTEA(0.200mL、1.44mmol)で処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBH(OAc)3(323mg、1.52mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。シス異性体が先に溶出した。
シス異性体:
ESI−MS(m/z):C24H28F3N5O2についての計算値:475.22;実測値:476(M+H)。
トランス異性体:
ESI−MS(m/z):C24H28F3N5O2についての計算値:475.22;実測値:476(M+H)。
実施例11:N−(1−((1S,4s)−4−(6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:(E)−N−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルメチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
無水THF(100mL)中で、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒド(6.68g、39.2mmol、Pearson,et al.J.Org.Chem.1997,62(16),5284〜5292に記載のように調製)の溶液に、ラセミ2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.50g、28.0mmol)、工業等級チタン(IV)エトキシド(14mL、67.5mmol)を溶解させ、アルゴン雰囲気下に配置し、周囲温度にて16時間にわたって撹拌した。翌日、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、急速に撹拌した氷冷ブラインに注いだ。大量の白色沈殿をセライトでの濾過により除去し、有機層を除去した。Na2SO4で乾燥させ、濃縮した後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%のエーテル/DCM)により精製し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.00(d,J=4.4Hz,1H),2.41〜2.59(m,1H),1.88〜2.00(m,2H),1.55〜1.86(m,7H),1.19(s,9H)
工程B:N−(1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブタ−3−エン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
先の工程で調製された(E)−N−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルメチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.91g、6.99mmol)の無水THF(48mL)溶液に、アルゴン下周囲温度にてアリルマグネシウムブロミドの溶液(10.5mL、21mmol、THF中2N)を滴下して処理した。添加完了後、反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌し、その後、塩化アンモニウム飽和溶液を慎重に添加することにより0℃にてクエンチした。酢酸エチルでの抽出後、有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜5%のMeOH/酢酸エチル)により精製し、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:5.56〜5.93(m,1H),5.16〜5.35(m,2H),3.85〜3.98(m,4H),3.54〜3.74(m,1H),2.99〜3.25(m,1H),1.66〜1.84(m,5H),1.29〜1.62(m,5H),1.22(s,9H)
工程C:1−(4,4−ジメトキシシクロヘキシル)ブタ−3−エン−1−アミン
先の工程で調製されたN−(1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブタ−3−エン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(828mg、2.63mmol)の溶液をメタノール(20mL)に溶解させ、HCl(4.4mL、5.5mmol、MeOH中1.25M)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルと共に粉砕し、上清を複数回デカントし、残渣を高真空下で乾燥させ、白色発泡体として生成物(HCl塩)を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:5.66〜5.99(m,1H),5.04〜5.25(m,2H),3.20(s,3H),3.14(s,3H),2.53〜2.78(m,1H),2.23〜2.42(m,1H),1.91〜2.11(m,3H),1.51〜1.75(m,2H),1.15〜1.51(m,11H)
工程D:N−(1−(4,4−ジメトキシシクロヘキシル)ブタ−3−エン−1−イル)アクリルアミド
先の工程で調製された1−(4,4−ジメトキシシクロヘキシル)ブタ−3−エン−1−アミンのHCl塩(512mg、2.4mmol)の溶液をアルゴン下で−78℃に冷却し、トリエチルアミン、その後、塩化アクリロイル(0.220mL、2.64mmol)を滴下して処理した。一晩かけて反応物が周囲温度に届くようにし、その後、NaHCO3飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%のエーテル/DCM)により精製し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:6.27(dd,J=16.9,1.5Hz,1H),5.99〜6.15(m,1H),5.68〜5.83(m,1H),5.64(dd,J=10.1,1.3Hz,1H),5.09(d,J=2.9Hz,1H),5.06(d,J=1.0Hz,1H),3.97〜4.10(m,1H),3.17〜3.21(m,3H),3.10〜3.15(m,3H),2.30〜2.40(m,1H),2.14〜2.26(m,1H),1.96〜2.10(m,2H),1.61〜1.69(m,2H),1.41〜1.53(m,1H),1.17〜1.37(m,5H)
工程E:6−(4,4−ジメトキシシクロヘキシル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン
先の工程で調製されたN−(1−(4,4−ジメトキシシクロヘキシル)ブタ−3−エン−1−イル)アクリルアミド(512mg、2.4mmol)と第2世代グラブス触媒(97mg、0.11mmol)のDCE(100mL)溶液を脱気し、アルゴン下で50℃に2時間にわたって加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM−>0〜5% MeOH/酢酸エチル)により精製し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:6.51〜6.71(m,1H),6.24(br.s.,1H),5.90(d,J=9.5Hz,1H),3.38〜3.55(m,1H),3.20(s,3H),3.14(s,3H),2.20〜2.40(m,2H),2.00〜2.16(m,2H),1.65(br.s.,2H),1.45〜1.56(m,1H),1.14〜1.40(m,5H)
工程F:6−(4−オキソシクロヘキシル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン
先の工程で調製された6−(4,4−ジメトキシシクロヘキシル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン(237mg、0.99mmol)の溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
工程G:N−(1−((1S,4s)−4−(6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
先の工程で調製された6−(4−オキソシクロヘキシル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン(90mg、0.47mmol)の無水DCM溶液をN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(359mg、0.54mmol、実施例1の工程Gで調製されたもの)とTEA(0.220mL、1.58mmol)で処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBH(OAc)3(391mg、1.85mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。シス異性体が先に溶出した。
シス異性体:
1H NMR(MeOH)δ:8.60(s,1H),8.55(s,1H),8.01(dd,1H),7.87(d,1H),6.56〜6.79(m,1H),5.69〜5.92(m,1H),4.40〜4.58(m,1H),4.27(s,2H),3.65(s,2H),3.40〜3.53(m,2H),2.80〜2.97(m,2H),2.20〜2.41(m,3H),1.31〜1.73(m,9H)ESI−MS(m/z):C25H29F3N6O2についての計算値:502.23;実測値:503(M+H)。
実施例12:N−(1−((1S,4s)−4−(6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:N−(1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)アリル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
アルゴン下、周囲温度にてビニルマグネシウムクロリドの溶液(10.4mL、16.6mmol、THF中1.6N)を滴下して、実施例11の工程Aで調製された(E)−N−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルメチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.89g、5.53mmol)の無水THF(48mL)溶液を処理した。添加完了後、反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌し、その後、塩化アンモニウム飽和溶液を慎重に添加することにより0℃にてクエンチした。酢酸エチルでの抽出後、有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜5%のMeOH/酢酸エチル)により精製し、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た。
工程B:1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロパ−2−エン−1−アミン
先の工程で調製されたN−(1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)アリル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.38g、4.58mmol)をメタノール(100mL)に溶解させ、HCl(15mL、18.7mmol、MeOH中1.25M)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルと共に粉砕し、上清を複数回デカントし、残渣を高真空下で乾燥させ、白色発泡体として生成物(HCl塩)を得た。
工程C:N−(1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)アリル)アクリルアミド
先の工程で調製された1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロパ−2−エン−1−アミンのHCl塩(966mg、4.13mmol)の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.71mL、12.3mmol)、その後、塩化アクリロイル(0.35mL、4.2mmol)を滴下して処理した。一晩かけて反応物が周囲温度に届くようにし、その後、NaHCO3飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜5%のMeOH/酢酸エチル)により精製し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:6.25〜6.37(m,1H),6.03〜6.18(m,1H),5.72〜5.85(m,1H),5.42〜5.59(m,1H),5.05〜5.30(m,2H),4.44〜4.67(m,1H),3.93(s,4H),1.66〜1.85(m,4H),1.46〜1.64(m,4H),1.37(m,2H)
工程D:5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピロール−2(5H)−オン
先の工程で調製されたN−(1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)アリル)アクリルアミド(560mg、2.23mmol)と第2世代グラブス触媒(95mg、0.11mmol)のDCE(50mL)溶液を脱気し、アルゴン下で2時間にわたって50℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM−>0〜5% MeOH/酢酸エチル)により精製し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.61(br.s.,1H),7.11(d,J=5.9Hz,1H),6.12(d,J=5.9Hz,1H),4.09(d,J=5.9Hz,1H),3.81〜4.01(m,4H),1.67〜1.88(m,4H),1.31〜1.65(m,5H)
工程E:5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピロリジン−2−オン
先の工程で調製された5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピロール−2(5H)−オン(330mg、1.48mmol)とパラジウム炭素(299mg、0.14mmol、5%、「Degussa,wet」)に、注意深くメタノール(30mL)を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
工程F:5−(4−オキソシクロヘキシル)ピロリジン−2−オン
先の工程で調製された5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピロリジン−2−オン(319mg、1.42mmol)の溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
工程G:N−(1−((1S,4s)−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
先の工程で調製された6−(4−オキソシクロヘキシル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン(90mg、0.47mmol)の無水DCM溶液をN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(359mg、0.54mmol、実施例1の工程Gで調製されたもの)とTEA(0.220mL、1.58mmol)で処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBH(OAc)3(391mg、1.85mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。シス異性体が先に溶出した。
シス異性体:
1H NMR(MeOD)δ:8.60(s,1H),8.54(s,1H),7.98〜8.05(m,1H),7.81〜7.90(m,1H),4.40〜4.55(m,1H),4.27(s,2H),3.58〜3.70(m,2H),3.45〜3.57(m,1H),2.83〜2.95(m,2H),2.09〜2.38(m,3H),1.72〜1.89(m,1H),1.42(d,8H)ESI−MS(m/z):C24H29F3N6O2についての計算値:490.23;実測値:491(M+H)。
実施例13:N−(1−((1S,4s)−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例11で調製されたN−(1−((1S,4s)−4−((R)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(127mg、0.25mmol)とパラジウム炭素(299mg、0.14mmol、5%、「Degussa,wet」)の溶液に注意深くメタノール(30mL)を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C25H31F3N6O2についての計算値:504.25;実測値:505(M+H)。
実施例14:N−(1−((1S,4s)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン
実施例2の工程Cで調製された8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(190mg、0.847mmol)とパラジウム炭素(118mg、0.055mmol、5%、「Degussa,wet」)の混合物に注意深くメタノール(24mL)を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
工程B:4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)シクロヘキサノン
先の工程で調製された8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(190mg、0.84mmol)の溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
工程C:N−(1−((1S,4s)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
先の工程で調製された4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)シクロヘキサノン(116mg、0.64mmol)の無水DCM溶液をN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(132mg、0.198mmol、実施例1の工程Gで調製されたもの)とTEA(0.080mL、0.57mmol)で処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBH(OAc)3(149mg、0.70mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。シス異性体が先に溶出した。
シス異性体:
ESI−MS(m/z):C24H29F3N6O2についての計算値:491.25;実測値:492(M+H)。
実施例15:N−(1−((1S,4s)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例10で調製されたN−(1−((1R,4s)−4−((S)−2,5−ジヒドロフラン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(126mg、0.265mmol)とパラジウム炭素(84mg、0.04mmol、5%、「Degussa,wet」)の溶液に注意深くメタノール(50mL)を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C24H30F3N5O2についての測定値:477.24;実測値:478(M+H)。
実施例16:N−(1−((1R,4s)−4−(2−オキソオキサゾリジン−4−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:tert−ブチル(1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)アリル)カルバメート
実施例12の工程Bに記載のように調製された1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブタ−3−エン−1−アミン(2.12g、9.07mmol、HCl塩)の入ったフラスコに、DCM(60mL)、続いてトリエチルアミン(3.83mL、27.8mmol)及びBoc−無水物(2.76g、12.3mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、その後、NH4Cl飽和溶液で洗浄した。減圧下で有機層を濃縮した後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)を介して精製し、生成物を得た。
工程B:tert−ブチル(2−ヒドロキシ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)エチル)カルバメート
250mL丸底フラスコに、先の工程で調製されたtert−ブチル(1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)アリル)カルバメート(5.3g、17.8mmol)とメタノール(198mL)を充填した。混合物を−78℃に冷却し、オゾンにより溶液を3L/分の速度にて1時間にわたってバブリングした。30分後、混合物は薄青色に変色した。1時間後、この青色が消えるまで空気により溶液を30分にわたってバブリングした。水素化ホウ素ナトリウム(2.7g、71.3mmol)をこの混合物に4回に分けて添加した。混合物を徐々に室温に加温した。室温で6時間経過後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油として生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.89〜3.97(m,4H),3.61〜3.78(m,2H),3.45〜3.54(m,1H),2.06〜2.10(m,1H),1.68〜1.84(m,4H),及び1.32〜1.64(m,13H)。
工程C:4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)オキサゾリジン−2−オン
250mL丸底フラスコに、先の工程で調製されたtert−ブチル(2−ヒドロキシ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)エチル)カルバメート(1.5g、4.98mmol)とテトラヒドロフラン(100mL)を充填した。混合物を0℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド(670mg、5.97mmol)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油として生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.44〜4.49(m,1H),4.07〜4.18(m,1H),3.87〜3.98(m,4H),3.60〜3.68(m,1H),2.01〜2.08(m,1H),及び1.15〜1.85(m,8H)。
工程D:4−(4−オキソシクロヘキシル)オキサゾリジン−2−オン
先の工程で調製された4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)オキサゾリジン−2−オン(880mg、3.87mmol)とアセトニトリル(65mL)の溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.47〜4.56(m,1H),4.17〜4.23(m,1H),3.74〜3.78(m,1H),2.07〜2.14(m,1H),1.84〜2.04(m,4H),及び1.40〜1.57(m,4H)。
工程E:N−(1−((1R,4s)−4−(2−オキソオキサゾリジン−4−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
先の工程で調製された4−(4−オキソシクロヘキシル)オキサゾリジン−2−オン(400mg、0.60mmol)と実施例1の工程Gで調製されたN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(100mg、0.56mmol)の溶液を還元的アミノ化手順に従って処理し、生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.83〜8.94(m,2H),8.32(d,J=7.6Hz,1H),8.02(d,J=7.6Hz,1H),4.68〜4.83(m,1H),4.36〜4.59(m,5H),4.10〜4.30(m,3H),3.75〜3.90(m,1H),3.43〜3.52(m,1H),3.28〜3.33(m,1H),1.70〜1.85(m,3H),1.51〜1.68(m,3H),及び1.19〜1.49(m,2H);ESI−MS(m/z):C23H27F3N6O3についての計算値:492.21;実測値:493(MH+)
実施例17:N−(1−((1R,4s)−4−(2−オキソ−1,3−オキサジナン−4−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:tert−ブチル(1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)アリル)カルバメート
実施例11の工程Cに記載のように調製された1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブタ−3−エン−1−アミン(4.7g、19.0mmol、HCl塩)の入ったフラスコに、DCM(126mL)、続いてトリエチルアミン(7.91mL、56.9mmol)及びBoc−無水物(4.70g、20.9mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、その後、NH4Cl飽和溶液で洗浄した。減圧下で有機層を濃縮した後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、5% MeOH/DCM)を介して精製し、生成物を得た。
工程B:tert−ブチル(3−ヒドロキシ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロピル)カルバメート
250mL丸底フラスコに、tert−ブチル(1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)アリル)カルバメート(5.8g、18.6mmol)とメタノール(207mL)を充填した。混合物を−78℃に冷却し、オゾンにより溶液を3L/分の速度にて1時間にわたってバブリングした。30分後、混合物は薄青色に変色した。1時間後、この青色が消えるまで空気により溶液を30分にわたってバブリングした。水素化ホウ素ナトリウム(2.82g、74.5mmol)をこの混合物に4回に分けて添加した。混合物を徐々に室温に加温した。室温で6時間経過後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油としてtert−ブチル(3−ヒドロキシ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロピル)カルバメート(5.1g、16.2mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.89〜4.10(m,4H),3.53〜3.78(m,3H),1.94〜2.07(m,1H),1.62〜1.91(m,6H),及び1.26〜1.61(m,13H)。
工程C:4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン
250mL丸底フラスコにtert−ブチル(3−ヒドロキシ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロピル)カルバメート(2.11g、6.69mmol)とテトラヒドロフラン(134mL)を充填した。混合物を0℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド(900mg、8.03mmol)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油として4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン(1.39g、5.76mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.28〜4.39(m,1H),4.16〜4.24(m,1H),3.89〜4.01(m,4H),3.26〜3.38(m,1H),1.90〜2.12(m,2H),1.62〜1.88(m,4H),及び1.31〜1.58(m,5H)。
工程D:4−(4−オキソシクロヘキシル)−1,3−オキサジナン−2−オン
250mL丸底フラスコに4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン(1.39g、5.76mmol)とアセトニトリル(96mL)を充填した。濃HCl(6.4mL)水(19mL)溶液を混合物に添加した。混合物を室温で20時間撹拌した。重炭酸アンモニウム飽和溶液をpH>7になるまで添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油として目的物質を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.31〜4.42(m,1H),4.18〜4.28(m,1H),3.39〜3.48(m,1H),2.39〜2.48(m,1H),1.74〜2.21(m,6H),及び1.40〜1.72(m,4H)。
工程E:N−(1−((1R,4s)−4−(2−オキソ−1,3−オキサジナン−4−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
先の工程で調製された4−(4−オキソシクロヘキシル)−1,3−オキサジナン−2−オン(372mg、0.56mmol)と実施例1の工程Gで調製されたN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(100mg、0.56mmol)の溶液を還元的アミノ化手順に従って処理し、生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84〜8.93(m,2H),8.32(d,J=7.6Hz,1H),8.03(d,J=7.6Hz,1H),4.70〜4.88(m,1H),4.36〜4.59(m,4H),4.16〜4.30(m,3H),3.42〜3.58(m,2H),3.29〜3.34(m,1H),及び1.09〜2.01(m,11H);ESI−MS(m/z):C24H29F3N6O3についての計算値:506.23;実測値:507(MH+)。
実施例18:N−(1−((1S,4s)−4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)エチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:8−(オキシラン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン
0℃に冷却した実施例9の工程Aに記載のように調製された8−ビニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(370mg、2.20mmol)のDCM(20mL)溶液にmCPBA(532mg、2.37mmol、77%)を添加した。混合物を室温に加温しながら1時間かけて撹拌し、その後、加熱することなく減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%のエーテル/DCM)により精製し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:3.95(s,4H),2.75(d,J=3.9Hz,2H),2.54(t,J=3.8Hz,1H),1.92(d,J=10.3Hz,1H),1.75〜1.86(m,2H),1.64〜1.75(m,1H),1.37〜1.59(m,4H),1.14〜1.25(m,1H)
工程B:2−(メチルチオ)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)エタノール
先の工程で調製された8−(オキシラン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(202mg、1.10mmol)のDCM(20mL)溶液をNMP(20mL)に溶解させ、メタンエチオールナトリウム塩(297mg、4.24mmol)を添加した。混合物を撹拌し、アルゴン下で一晩80℃に加熱し、その後、周囲温度に冷却し、水に注いだ。酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%のエーテル)により精製し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:3.95(s,4H),3.38〜3.53(m,1H),2.76(dd,J=13.6,2.8Hz,1H),2.63(d,J=2.7Hz,1H),2.48(dd,J=13.4,9.8Hz,1H),2.10(s,3H),1.88〜1.98(m,1H),1.66〜1.85(m,3H),1.30〜1.62(m,5H)
工程C:4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)エチル)シクロヘキサノン
先の工程で調製された2−(メチルチオ)−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)エタノールを実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 4.47〜4.56(m,1H),4.17〜4.23(m,1H),3.74〜3.78(m,1H),2.07〜2.14(m,1H),1.84〜2.04(m,4H),及び1.40〜1.57(m,4H)。
工程D:N−(1−((1S,4s)−4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)エチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
上記のように調製された4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)エチル)シクロヘキサノンと、実施例1の工程Gに記載のように調製されたN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミドを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を生成した。
1H NMR(MeOH)δ:8.42〜8.61(m,2H),7.97(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),7.81(d,J=8.6Hz,1H),4.40〜4.55(m,1H),4.27(s,2H),3.50〜3.70(m,3H),2.92(t,J=6.7Hz,2H),2.64〜2.76(m,1H),2.43〜2.56(m,1H),2.19〜2.33(m,1H),2.10(s,3H),1.30〜1.68(m,8H);ESI−MS(m/z):C23H30F3N5O2Sについての計算値:497.21;実測値:498(MH+)。
実施例19:N−(1−((1S,4s)−4−(2−アジド−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:2−アジド−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)エタノール
先の工程で調製された8−(オキシラン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(205mg、1.11mmol)のメタノール(5mL)と水(0.5mL)の溶液に、アジ化ナトリウム(361mg、5.56mmol)と塩化アンモニウム(119mg、2.22mmol)を添加した。混合物を撹拌し、アルゴン下で一晩80℃に加熱し、その後、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、エーテル)により精製し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:3.87〜4.01(m,4H),3.51〜3.61(m,1H),3.40〜3.49(m,1H),3.27〜3.38(m,1H),2.03(d,J=4.6Hz,1H),1.90(dt,J=12.5,3.1Hz,1H),1.73〜1.84(m,2H),1.62〜1.71(m,1H),1.30〜1.60(m,5H)
工程B:4−(2−アジド−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキサノン
先の工程で調製された2−アジド−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)エタノールを実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:3.65(br.s.,1H),3.47〜3.55(m,1H),3.36〜3.44(m,1H),2.19〜2.50(m,6H),1.86〜2.06(m,2H),1.51〜1.65(m,2H)
工程C:N−(1−((1S,4s)−4−(2−アジド−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
上記のように調製された4−(2−アジド−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキサノンと、実施例1の工程Gに記載のように調製されたN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミドを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を生成した。
1H NMR(MeOD)δ:8.60(s,1H),8.55(s,1H),7.97〜8.07(m,1H),7.82〜7.90(m,1H),4.38〜4.55(m,1H),4.27(s,2H),3.62(br.s.,3H),3.14〜3.27(m,1H),2.91(d,J=1.5Hz,2H),2.17〜2.33(m,1H),1.32〜1.64(m,9H);ESI−MS(m/z):C22H27F3N8O2についての計算値:492.22;実測値:493(MH+)。
実施例20:N−(1−((1S,4s)−4−(1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:2−メトキシ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)エタノール
先の工程で調製された8−(オキシラン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(202mg、1.10mmol)のDCM(20mL)溶液をナトリウムメトキシド溶液(10mL、5mmol、0.5M)に溶解させた。混合物を撹拌し、アルゴン下で一晩加熱して還流させ、その後、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%のエーテル)により精製し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:3.95(s,4H),3.38〜3.53(m,1H),2.76(dd,J=13.6,2.8Hz,1H),2.63(d,J=2.7Hz,1H),2.48(dd,J=13.4,9.8Hz,1H),2.10(s,3H),1.88〜1.98(m,1H),1.66〜1.85(m,3H),1.30〜1.62(m,5H)
工程B:4−(1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル)シクロヘキサノン
先の工程で調製された2−メトキシ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)エタノールを実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:3.61〜3.68(m,1H),3.48〜3.54(m,1H),3.34〜3.44(m,4H),2.20〜2.50(m,6H),1.83〜2.04(m,2H),1.50〜1.64(m,2H)。
工程C:N−(1−((1S,4s)−4−(1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
上記のように調製された4−(1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル)シクロヘキサノンと、実施例1の工程Gに記載のように調製されたN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミドを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を生成した。
1H NMR(MeOD)δ:8.59〜8.64(m,1H),8.56(s,1H),7.97〜8.07(m,1H),7.79〜7.93(m,1H),4.36〜4.59(m,1H),4.27(s,2H),3.50〜3.70(m,3H),3.41〜3.50(m,1H),3.32〜3.37(m,4H),2.84〜2.97(m,2H),2.11〜2.33(m,1H),1.51(m,9H);ESI−MS(m/z):C23H30F3N5O3についての計算値:481.23;実測値:482(MH+)。
実施例21:N−(1−((1S,4s)−4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルスルフィニル)エチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例18で調製したN−(1−((1S,4s)−4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)エチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(104mg、0.209mmol)の溶液をDCM(20mL)に溶解させ、−10℃に冷却し、mCPBA(50mg、0.223mmol)で処理した。室温に加温し、一晩撹拌した後、反応混合物を加熱することなく減圧下で濃縮し、残渣を分取プレートクロマトグラフィー(25% 7N NH3−MeOH/EtOAc)により精製した。
1H NMR(MeOH)δ:8.59(s,1H),8.54(s,1H),7.98〜8.04(m,1H),7.80〜7.89(m,1H),4.40〜4.56(m,1H),4.28(s,2H),3.80〜3.94(m,1H),3.68(s,2H),3.00(s,4H),2.76〜2.88(m,1H),2.68(d,J=15.7Hz,3H),2.29〜2.45(m,1H),1.37〜1.70(m,9H);ESI−MS(m/z):C23H30F3N5O3についての計算値:481.23;実測値:482(MH+)。
実施例22:N−(1−((1S,4s)−4−(2−オキソオキサゾリジン−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:N−(1−((1S,4s)−4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例19で調製されたN−(1−((1S,4s)−4−(2−アジド−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(152mg、0.309mmol)とパラジウム炭素(370mg、0.174mmol、5%、「Degussa,wet」)の溶液に注意深くメタノール(20mL)を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
1H NMR(MeOH)δ:8.58(s,1H),8.54(s,1H),8.00(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),4.47(t,J=7.1Hz,1H),4.27(s,2H),3.57〜3.69(m,2H),3.39(br.s.,1H),3.31(dt,J=3.3,1.5Hz,2H),2.87〜2.95(m,3H),2.80(dd,J=13.2,2.9Hz,1H),2.51(dd,J=13.1,8.7Hz,1H),2.26(br.s.,1H),1.24〜1.69(m,10H);ESI−MS(m/z):C22H29F3N6O2についての計算値:466.23;実測値:467(M+H)。
工程B:N−(1−((1S,4s)−4−(2−オキソオキサゾリジン−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
上記工程Aで調製されたN−(1−((1S,4s)−4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(53mg、0.114mmol)の無水THF(12mL)溶液をカルボニルジイミダゾール(32mg、0.197)で処理し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10% 7N NH3−MeOH/酢酸エチル)により精製し、生成物を得た。
1H NMR(MeOD)δ:8.56(s,1H),8.53(s,1H),7.97(d,J=8.6Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),4.40〜4.55(m,2H),4.28(s,2H),3.54〜3.68(m,3H),3.25〜3.37(m,2H),2.92(br.s.,2H),2.29(br.s.,1H),1.27〜1.72(m,9H);ESI−MS(m/z):C23H27F3N6O3についての計算値:492.21;実測値:493(M+H)。
実施例23:N−(1−((1S,4s)−4−(2−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例22の工程Aで調製されたN−(1−((1S,4s)−4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(16mg、0.0343mmol)のMeOH(10mL)溶液をホルムアルデヒド(20mg、0.246、水中37%(重量/重量))及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(32mg、0.509mmol)で処理し、一晩室温にて撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10% 7N NH3−MeOH/酢酸エチル)により精製し、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C24H33F3N6O3についての計算値:494.26;実測値:495(M+H)。
実施例24:2−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド
工程A:8−チアゾール−2−イル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
n−BuLi(ヘキサン中2.5M、26mL、65mmol)を−78℃で10分間かけてゆっくりチアゾール(5.0g、59mmol)のTHF(50mL)溶液に滴下した。反応液を更に20分にわたって−78℃にて撹拌した。1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オン(9.36g、60mmol)のTHF(20mL)溶液を反応液にゆっくりと滴下した。添加後、反応液を−78℃にて更に2時間にわたって撹拌した。反応液を次に水溶液でクエンチし、室温に加温した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体を得、次いでこれをCombiFlashシステムのシリカゲルカラムにより、ヘキサン及び酢酸エチル(10%酢酸エチルから100%酢酸エチル)を使用して精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.70(s,1H),7.28(s,1H),4.01(m,4H),3.30(s,1H),2.35(m,2H),2.23(m,2H),2.05(m,2H),1.85(m,2H)。
工程B:4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキサノン
表題化合物は、実施例1の工程Cに記載した同様の手順を使用して、8−チアゾール−2−イル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71(s,1H),7.32(s,1H),2.93(m,2H),2.40(m,4H),2.31(m,2H)。
工程C:tert−ブチル3−(2−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
市販の2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−オール(291mg、1.04mmol)の無水ジオキサン(5mL)溶液をTEA(0.36mL、2.58mmol)と、続いてPyBrOP(586mg、1.26mmol)で処理した。アルゴン下で室温にて1時間撹拌した後、実施例1の工程Eに記載のように調製されたtert−ブチル3−(2−アミノアセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(352、1.54mmol)の無水ジオキサン(5mL)溶液を導入し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜5%のMeOH/酢酸エチル)により精製し、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C21H22F6N4O3についての計算値:492.11;実測値:493(M+H)。
工程D:N−(アゼチジン−3−イル)−2−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
上記工程Cで調製されたtert−ブチル3−(2−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(291mg、1.04mmol)の無水ジオキサン(5mL)溶液を、実施例に記載のように脱保護し、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C16H14F3N4Oについての計算値:392.11;実測値:393(M+H)。
工程E:2−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキサノン(工程Cで調製されたもの、1当量)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(先の工程で調製されたもの、ビスTFA塩、1当量)のDCM中懸濁液にTEA(2当量)を添加した。室温にて30分撹拌した後、NaBH(OAc)3(3当量)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、部分濃縮した。酢酸エチルによる抽出に続き、減圧下で有機層を濃縮し、残渣を生成し、これをフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20%の7NのNH3−MeOH/エチルアセテート)により精製し、固体として生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C25H25F6N5O2Sについての計算値:573.16;実測値:574(M+H)。
実施例25:2−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1R,4s)−4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド
工程A:1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロパン−1−オール
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒド(Pearson,et al.J.Org.Chem.1997,62(16),5284〜5292に記載のように調製)を実施例2の工程Aに記載のようにエチルマグネシウムブロミドと反応させ、表題化合物を生成した。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:3.94(s,4H),3.25〜3.40(m,1H),1.27〜1.92(m,12H),0.94〜1.00(m,3H)
工程B:4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキサノン
1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロパン−1−オール(工程Aに記載のように調製)を実施例1の工程Cの手順により脱保護し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:3.37〜3.57(m,1H),2.27〜2.55(m,4H),2.18(ddd,J=13.0,6.2,3.1Hz,1H),1.96〜2.08(m,1H),1.81(m,1H),1.40〜1.73(m,6H),1.00(t,3H)
工程C:2−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1R,4s)−4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド
4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキサノン(工程Bで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下でN−(アゼチジン−3−イル)−2−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例24の工程Dで調製されたもの)と反応させ、生成物を得た。ESI−MS(m/z):C25H30F6N4O2についての計算値:532.23;実測値:533(M+H)。
実施例26:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:8−(2−トリメチルシラニル−チアゾール−5−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
表題化合物は、実施例24の工程Aに記載した同様の手順を使用して、2−トリメチルシラニル−チアゾールと1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オンから、白色固体として調製した。
ESI−MS(m/z):C14H23NO3SSiについての計算値313;実測値:314(M+H)。
工程B:8−チアゾール−5−イル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール
表題化合物は、8−(2−トリメチルシラニル−チアゾール−5−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オールから白色固体として調製し、続いてTBAFにより反応を完了した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.72(s,1H),4.01(m,4H),2.20(m,2H),2.08(m,4H),1.69(m,2H)。
工程C:4−ヒドロキシ−4−チアゾール−5−イル−シクロヘキサノン
表題化合物は、実施例1の工程Cに記載した同様の手順を使用して、8−チアゾール−5−イル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(s,1H),7.73(s,1H),2.96(m,2H),2.35(m,4H),2.23(m,2H)。
工程D:ベンジル(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)カルバメート
酢酸エチルと市販の6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミン(558mg、2.63mmol)を含有する重炭酸ナトリウム飽和水溶液との急速撹拌混合物を0℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート(1.10mL、3.29mmol)を滴下し処理した。一晩撹拌して室温に加温後、水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20%のMeOH/酢酸エチル)により残渣を精製し、生成物を生成した。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.95(d,J=5.4Hz,1H),8.19〜8.32(m,2H),8.11(s,1H),7.91(d,J=8.8Hz,1H),7.58(br.s.,1H),7.37〜7.54(m,5H),5.33(s,2H)。
工程E:エチル2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセテート
ベンジル(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)カルバメート(440mg、1.27mmol、工程Dで調製)の無水DMF(20mL)溶液を炭酸セシウム(870mg、2.67mmol)で処理し、室温にて1時間にわたって撹拌した。エチルブロモアセテート(0.15mL、1.36mmol)を滴加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次に反応混合物をNH4Cl飽和溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。減圧下での濃縮後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の酢酸エチル/DCM)により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(s,1H),7.73(s,1H),2.96(m,2H),2.35(m,4H),2.23(m,2H)。
工程F:2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)酢酸
エチル2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセテート(404mg、0.934mmol、工程Eで調製)のMeOH(15mL)とTHF(5mL)の溶液をLiOH(112mg、4.67mol)水(5mL)溶液で処理した。室温にて20時間にわたって撹拌した後、水性HClの添加によりpHを約5に調整した。酢酸エチルでの抽出後、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物を生じた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(s,1H),7.73(s,1H),2.96(m,2H),2.35(m,4H),2.23(m,2H)。
工程G:tert−ブチル3−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)酢酸(306mg、0.757mmol、工程Fで調製)とEDCI(217mg、1.13mmol)のDCM(10mL)溶液を透明な溶液が得られるまで撹拌した。この溶液をtert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(156mg、0.908mmol)とHOBt(116mg、0.757mmol)のDCM(10mL)中懸濁液に添加した。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、続いて、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20%のMeOH/酢酸エチル)により精製し、生成物を得た。
工程H:tert−ブチル3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
工程Gで調製されたtert−ブチル3−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(306mg、0.309mmol)とパラジウム炭素(98mg、0.092mmol、5%、「Degussa,wet」)の入ったフラスコに注意深くメタノール(40mL)を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:8.51〜8.61(m,1H),8.39(s,1H),7.95〜8.06(m,1H),7.78〜7.90(m,1H),7.43〜7.56(m,1H),6.64〜6.76(m,1H),6.40(d,J=5.4Hz,1H),4.47〜4.62(m,1H),4.01〜4.15(m,2H),3.97(d,J=5.6Hz,2H),3.69(m,2H)。
工程I:N−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程Hで調製されたtert−ブチル3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレートを実施例1の工程Gに記載のものと同様の手順を使用して脱保護することにより、表題化合物を調製した。
ESI−MS(m/z):C15H15N4Oについての計算値:324.12;実測値:325(M+H)。
工程J:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−チアゾール−5−イル−シクロヘキサノン(工程Cで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下でN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(工程Iで調製されたもの)と反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C24H26F3N5O2Sについての計算値:505.18;実測値:506(M+H)。
実施例27:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキサノン(実施例24の工程Bで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下でN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例26の工程Iで調製されたもの)と反応させ、生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:8.66〜8.78(m,1H),8.40〜8.59(m,2H),7.92〜8.03(m,2H),7.80〜7.90(m,1H),7.62〜7.72(m,1H),7.45〜7.58(m,1H),6.32〜6.43(m,1H),4.17〜4.35(m,1H),3.93(br.s.,2H),3.41〜3.52(m,2H),2.74〜2.86(m,2H),2.07〜2.26(m,3H),1.60〜1.73(m,2H),1.42(br.s.,4H);ESI−MS(m/z):C24H26F3N5O2Sについての計算値:505.18;実測値:506(M+H)。
実施例28:N−(1−((1s,4s)−4−(1−ヒドロキシシクロペンタ−3−エン−1−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブタ−3−エン−1−オール
アルゴン下で−78℃に冷却したエチル1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.12g、5.24mmol、Pearson,et al.J.Org.Chem.1997,62(16),5284〜5292に記載のように調製)のTHF(10mL)溶液に、アリルマグネシウムブロミド(18mL、18mmol、THF中1M)を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−78℃に再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%のエーテル/ヘキサン)により精製し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:5.80〜5.98(m,2H),5.06〜5.22(m,4H),3.96(s,4H),2.28〜2.39(m,2H),2.18〜2.28(m,2H),1.82(d,J=9.0Hz,4H),1.35〜1.59(m,6H)
工程B:1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)シクロペンタ−3−エノール
先の工程で調製された1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブタ−3−エン−1−オール(840mg、3.33mmol)と第2世代グラブス触媒(185mg、0.218mmol)のDCM溶液を脱気し、アルゴン下で4時間にわたって40℃に加熱した。NaHCO3飽和溶液で抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、エーテル)により精製し、生成物を得た。
工程C:4−(1−ヒドロキシシクロペンタ−3−エン−1−イル)シクロヘキサノン
先の工程で調製された8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカンの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
工程D:N−(1−((1s,4s)−4−(1−ヒドロキシシクロペンタ−3−エン−1−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)シクロヘキサノン(先の工程で調製されたもの)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C26H31F3N4O2についての計算値:488.24;実測値:489(M+H)。
実施例29:N−(1−((1s,4s)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロパン−2−オール
アルゴン下で−78℃に冷却したエチル1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(0.64g、2.99mmol、Pearson,et al.J.Org.Chem.1997,62(16),5284〜5292に記載のように調製)のTHF(20mL)溶液に、メチルマグネシウムクロリド(4mL、12mmol、THF中3M)を滴加した。滴下完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−78℃に再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%のエーテル/ヘキサン)により精製し、生成物を得た。
工程B:4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキサノン
先の工程で調製された2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロパン−2−オールの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
工程C:N−(1−((1s,4s)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(4−ヒドロキシヘプタ−1,6−ジエン−4−イル)シクロヘキサノン(先の工程で調製されたもの)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C24H31F3N4O2についての計算値:464.24;実測値:465(M+H)。
実施例30:N−(1−((1s,4s)−4−(3−ヒドロキシペンタン−3−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ペンタン−3−オール
アルゴン下で−78℃に冷却したエチル1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(0.754g、3.52mmol、Pearson,et al.J.Org.Chem.1997,62(16),5284〜5292に記載のように調製)のTHF(20mL)溶液に、エチルマグネシウムクロリド(9mL、18mmol、THF中2M)を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−78℃に再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%のエーテル/ヘキサン)により精製し、生成物を得た。
工程B:4−(3−ヒドロキシペンタン−3−イル)シクロヘキサノン
先の工程で調製された2 3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ペンタン−3−オールの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
工程C:N−(1−((1s,4s)−4−(3−ヒドロキシペンタン−3−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(3−ヒドロキシペンタン−3−イル)シクロヘキサノン(先の工程で調製されたもの)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C26H35F3N4O2についての計算値:492.27;実測値:493(M+H)。
実施例31:N−(1−((1s,4s)−4−(4−ヒドロキシヘプタ−1,6−ジエン−4−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:4−(4−ヒドロキシヘプタ−1,6−ジエン−4−イル)シクロヘキサノン
実施例28の工程Aで調製された1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブタ−3−エン−1−オールの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
工程B:N−(1−((1s,4s)−4−(4−ヒドロキシヘプタ−1,6−ジエン−4−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(4−ヒドロキシヘプタ−1,6−ジエン−4−イル)シクロヘキサノン(先の工程で調製されたもの)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C28H35F3N4O2についての計算値:516.27;実測値:517(M+H)。
実施例32:N−(1−((1s,4s)−4−(4−ヒドロキシヘプタン−4−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ヘプタン−4−オール
実施例28の工程Aで調製された1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブタ−3−エン−1−オール(390mg、1.54mmol)とパラジウム炭素(244mg、0.115mmol、5%)の入ったフラスコに注意深くメタノール(25mL)を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
工程B:4−(4−ヒドロキシヘプタン−4−イル)シクロヘキサノン
実施例28の工程Aで調製された4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ヘプタン−4−オールの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
工程C:N−(1−((1s,4s)−4−(4−ヒドロキシヘプタン−4−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(4−ヒドロキシヘプタン−4−イル)シクロヘキサノン(先の工程で調製されたもの)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C28H39F3N4O2についての計算値:520.30;実測値:521(M+H)。
実施例33:N−(1−((1s,4s)−4−シクロペンチルシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:8−シクロペンチル−1,4−ジオサスピロ[4.5]デカン
実施例28の工程Bで調製された1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)シクロペンタ−3−エノール(218mg、0.972mmol)とパラジウム炭素(157mg、0.074mmol)の入ったフラスコに注意深くメタノール(24mL)を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
工程B:4−シクロペンチルシクロヘキサノン
先の工程で調製された8−シクロペンチル−1,4−ジオサスピロ[4.5]デカンの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
工程C:N−(1−((1s,4s)−4−シクロペンチルシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−シクロペンチルシクロヘキサノン(先の工程で調製されたもの)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C26H33F3N4Oについての計算値:474.26;実測値:475(M+H)。
実施例34:N−(1−((1R,4s)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:トリメチル(2,2,2−トリフルオロ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)エトキシ)シラン
アルゴン下で0℃に冷却した1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒド(1.46g、4.88mmol、Pearson,et al.J.Org.Chem.1997,62(16),5284〜5292に記載のように調製)の溶液に、TBAF(0.05当量)、続いてトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.80mL、5.07mmol、THF中0.5M)を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−78℃に再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM)により精製し、生成物を得た。
工程B:2,2,2−トリフルオロ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)エタノール
トリメチル(2,2,2−トリフルオロ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)エトキシ)シラン(792mg、2.54mmol、先の工程で調製)のTHF(10mL)溶液にTBAF(2.6mL、2.6mmol、THF中1M)を滴加した。滴加完了後、反応混合物を室温に2時間置き、その後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、生成物を得た。
工程C:4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキサノン
先の工程で調製された2,2,2−トリフルオロ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)エタノールの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
工程D:N−(1−((1R,4s)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキサノン(先の工程で調製されたもの)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C26H33F3N4Oについての計算値:505.19;実測値:506(M+H)。
実施例35:N−(1−((1R,4s)−4−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−1−ヒドロキシブチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブトキシ)トリメチルシラン
アルゴン下で0℃に冷却した1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒド(350mg、2.06mmol、Pearson,et al.J.Org.Chem.1997,62(16),5284〜5292に記載のように調製)の溶液に、TBAF(0.05当量)、続いてトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.45mL、2.17mmol、THF中0.5M)を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−78℃に再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM)により精製し、生成物を得た。
工程B:2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブタン−1−オール
トリメチル(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブトキシ)トリメチルシラン(265mg、0.643mmol、先の工程で調製)のTHF(10mL)溶液にTBAF(0.64mL、0.64mmol、THF中1M)を滴加した。滴加完了後、反応混合物を室温に2時間置き、その後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、生成物を得た。
工程C:4−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−1−ヒドロキシブチル)シクロヘキサノン
先の工程で調製された2 2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ブタン−1−オールの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
工程D:N−(1−((1R,4s)−4−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−1−ヒドロキシブチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−1−ヒドロキシブチル)シクロヘキサノン(先の工程で調製されたもの)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C26H33F3N4Oについての計算値:605.18;実測値:606(M+H)。
実施例36:N−(1−((1s,4s)−4−(プロパ−1−エン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:8−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン
アルゴン下で0℃に冷却した2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロパン−2−オール(164mg、0.82mmol、実施例29の工程Aで調製)のTHF(10mL)溶液にバージェス試薬(214mg、0.87mmol)を添加した。滴加完了後、反応混合物を室温に1時間置き、その後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM)により精製し、生成物を得た。
工程B:4−(プロパ−1−エン−2−イル)シクロヘキサノン
先の工程で調製された2 8−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカンを実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
工程C:N−(1−((1s,4s)−4−(プロパ−1−エン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(プロパ−1−エン−2−イル)シクロヘキサノン(先の工程で調製されたもの)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C23H28F3N5Oについての計算値:447.22;実測値:448(M+H)。
実施例37:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−イソプロピルシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:8−イソプロピル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール
アルゴン下で−78℃に冷却した市販の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(3.00g、19.2mmol)のTHF(20mL)溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド(10mL、20mmol、THF中2M)を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−78℃に再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%のエーテル/ヘキサン)により精製し、生成物を得た。
工程B:4−ヒドロキシ−4−イソプロピルシクロヘキサノン
先の工程で調製された8−イソプロピル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オールの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
工程C:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−イソプロピルシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−イソプロピルシクロヘキサノン(先の工程で調製されたもの)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C24H31F3N4O2についての計算値:464.24;実測値:465(M+H)。
実施例38:N−(1−((1s,4s)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン
8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン(国際公開第2006064189号に記載のように調製、1.57g、5.90mmol)、市販の3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(5.23mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(302mg、0.262mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解させ、2MのNa2CO3(14mL、28mmol)水溶液で処理し、数分間アルゴンによりバブリングし、還流冷却器内で24時間にわたって100℃に加熱した。周囲温度へと冷却した後、反応物を水で(30mL)希釈し、ジクロロメタンにより3回抽出し、水層をpH約7に酸性化し、ジクロロメタンで2回以上抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。これをフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)により精製し、表題化合物を無色の結晶質固体として得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:5.75(br.s.,1H),5.68〜5.73(m,1H),4.26(br.s.,2H),4.01(s,3H),3.79〜3.90(m,2H),2.38〜2.50(m,3H),2.25〜2.34(m,2H),1.86(t,J=6.6Hz,2H)。
工程B:8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン
実施例28の工程Bで調製された8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン(218mg、0.972mmol)とパラジウム炭素(157mg、0.074mmol)の入ったフラスコに注意深くメタノール(24mL)を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:3.91〜4.05(m,6H),3.37(br.s.,2H),1.70〜1.84(m,3H),1.46〜1.68(m,4H),1.21〜1.44(m,6H),1.13(br.s.,1H)
工程C:4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)シクロヘキサノン
先の工程で調製された8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカンの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:4.03(dd,J=11.6,3.3Hz,2H),3.31〜3.45(m,2H),2.27〜2.48(m,3H),2.02〜2.17(m,2H),1.21〜1.71(m,8H)
工程D:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−イソプロピルシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)シクロヘキサノン(先の工程で調製されたもの)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C25H32F3N5O2についての計算値:491.25;実測値:492(M+H)。
実施例39:N−(1−((1S,4s)−4−(1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:1−メチル−5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピロリジン−2−オン
アルゴン下で水素化ナトリウム(27mg、1.07mmol、95%)のTHF中懸濁液に5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピロリジン−2−オン(135mg、0.60mmol、実施例12の工程Eで調製)を添加した。室温にて1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.07mL、1.12mmol)を滴加し、反応液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の酢酸エチル/DCM)により精製した。
工程B:5−(4−オキソシクロヘキシル)ピロリジン−2−オン
先の工程で調製された1−メチル−5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピロリジン−2−オンの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。
工程C:N−(1−((1S,4s)−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)シクロヘキサノン(先の工程で調製されたもの)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(MeOD)δ:8.45〜8.62(m,2H),7.97(d,1H),7.82(d,J=8.6Hz,1H),4.40〜4.56(m,1H),4.27(s,2H),3.46〜3.73(m,3H),3.31(br.s.,1H),2.84〜2.95(m,2H),2.77(s,3H),2.23〜2.47(m,3H),1.90〜2.07(m,2H),1.74(br.s.,3H),1.19〜1.54(m,5H),0.99〜1.14(m,1H)ESI−MS(m/z):C25H31F3N6O2についての計算値:504.25;実測値:505(M+H)。
実施例40:N−(1−(4−(2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルメタンスルホネート
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(1g、6.32mmol)とトリエチルアミン(1.3mL、9.48mmol)を無水THFに取り、メタンスルホン酸クロリド(0.73mL、9.48mmol)で処理した。18時間にわたって撹拌した。水で希釈し、EtOAcで抽出した。酢酸エチル層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、予想された生成物を得た。更なる精製なしに使用した。
工程B:1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピロリジン−2−オン
ピロリジン−2−オン(720mg、8.46mmol)のDMF(5mL)溶液をNaH(203mg、8.46mmol)で室温にて処理した。混合物を30分にわたって撹拌した。上記工程Aからの1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルメタンスルホネート(500mg、2.12mmol)のDMF(3mL)溶液を混合物に添加し、130℃にて3時間にわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、NH4Clでクエンチし、EtOAc中に抽出した。EtOAc層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。シリカ分取TLCにより精製し、55mg(11.5%)の1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピロリジン−2−オンを生じた。
工程C:1−(4−オキソシクロヘキシル)ピロリジン−2−オン
上記工程Bからの1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピロリジン−2−オン(143mg、0.64mmol)をアセトニトリルに溶解させ、6NのHClで処理し、室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3で処理してpH 6にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaCl(2mL)で処理し、4:1のEtOAc/iPrOH(x4)で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、115mgの1−(4−オキソシクロヘキシル)ピロリジン−2−オンを生じた。
工程C:N−(1−(4−(2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例1の工程GからのN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミドTFA塩(100mg、0.22mmol)と上記工程Bからの1−(4−オキソシクロヘキシル)ピロリジン−2−オン(40.5mg、0.22mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(138mg、0.64mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて24時間にわたって撹拌した。混合物をMeOHで処理し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(nBuOH/NH4OH水溶液4:1)及び逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。ESI−MS(m/z):C24H29F3N6O2についての計算値:490.23;実測値:491.23(M+1)。
実施例41:N−(1−((1s,4s)−4−アセトアミドシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例1の工程GからのN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(100mg、0.31mmol)とN−(4−オキソシクロヘキシル)アセトアミド(47.45mg、0.31mmol、TCI AMERICA Fine Chemical)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(189mg、0.89mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物をMeOHで処理し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(nBuOH/NH4OH水溶液4:1)と逆相HPLC(25分かけて0%〜30%のCH3CN)により精製し、表題化合物を白色固体として得た。ESI−MS(m/z):C22H27F3N6O2についての計算値:464.21;実測値:465.21(M+1)。
実施例42:ベンジルメチル((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)カルバメート
工程A:ベンジルメチル(4−オキソシクロヘキシル)カルバメート
ベンジル(4−オキソシクロヘキシル)カルバメート(500mg、2.0mmol)のDMF溶液を室温にてリチウムヘキサメチルジシラジド(2.0mmol)で処理した。この溶液を30分にわたって撹拌し、その後、ヨードメタン(0.25mL、4.0mmol)で処理し、18時間にわたって撹拌した。DMFを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
工程B:ベンジルメチル((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)カルバメート
実施例1の工程GからのN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド2.7 TFA塩(350mg、0.55mmol)と工程AからのN−(4−オキソシクロヘキシル)アセトアミド(143.0mg、0.55mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(337mg、1.59mmol)とTEA(0.21mL、1.5mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20% MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10% MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C29H33F3N6O3についての計算値:570.26;実測値:571.26(M+1)。
実施例43:N−メチル−N−((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)イソブチルアミド
工程A:N−(1−((1s,4s)−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例3の工程Bからのベンジルメチル((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)カルバメート(126mg、0.22mmol)をMeOHに溶解させ、5%のPd/C(220mg)で処理した。この溶液をH2雰囲気(H2バルーン)において18時間にわたって撹拌した。濾過により触媒を除去し、真空下で溶媒を除去したところ、表題化合物を油として得た。
工程B:N−メチル−N−((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)イソブチルアミド
上記工程AからのN−(1−((1s,4s)−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(19mg、0.04mmol)のTHF溶液をTEA(18μL、0.13mmol)で処理し、−10℃に冷却した。この溶液にイソブチリルクロリド(9.3mg、0.09mmol)を添加し、混合物を室温に加温させておき、5時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。酢酸エチル層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C25H33F3N6O2についての計算値:506.26;実測値:507.26(M+1)。
実施例44:N−メチル−N−((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
実施例4の工程AからのN−(1−((1s,4s)−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(19mg、0.04mmol)と無水酢酸(8.3μL、0.09mmol)の溶液を添加し、混合物を室温に加温させておき、5時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。酢酸エチル層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C23H29F3N6O2についての計算値:478.23;実測値:479.23(M+1)。
実施例45:N−メチル−N−((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)プロピオンアミド
実施例4の工程AからのN−(1−((1s,4s)−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(19mg、0.04mmol)のTHF溶液をTEA(18μL、0.13mmol)で処理し、−10℃に冷却した。この溶液にプロピルクロリド(8.8μL、0.1mmol)を添加し、混合物を室温に加温させておき、5時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。酢酸エチル層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C24H31F3N6O2についての計算値:492.25;実測値:493.25(M+1)。
実施例46:N−メチル−N−((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)ブチルアミド
実施例4の工程AからのN−(1−((1s,4s)−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(19mg、0.04mmol)のTHF溶液をTEA(18μL、0.13mmol)で処理し、−10℃に冷却した。この溶液にブチリルクロリド(9μL、0.1mmol)を添加し、混合物を室温に加温させておき、5時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。酢酸エチル層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C25H33F3N6O2についての計算値:506.26;実測値:507.26(M+1)。
実施例47:ベンジルエチル((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)カルバメート
工程A:N−エチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミン
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(2g、12.8mmol)とエチルアミン(6.4mL、12.8mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8g、38mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た。
工程B:ベンジルエチル(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)カルバメート
上記工程からのN−エチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミン(1.8g、9.9mmol)のTHF溶液をTEA(1.4、9.9mmol)及びベンジルオキシカルボニルクロリド(1.4mL、9.9mmol)で処理した。混合物を室温で18時間撹拌した。THFを真空下で除去し、残渣をEtOAcに取り、10%クエン酸、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
工程C:ベンジルエチル(4−オキソシクロヘキシル)カルバメート
ベンジルエチル(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)カルバメート(350mg、1.1mmol)をアセトニトリルに溶解させ、6NのHClで処理し、室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3で処理してpH 6にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaCl(2mL)で処理し、4:1のEtOAc/iPrOH(x4)で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。
工程D:ベンジルエチル((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)カルバメート
実施例1の工程GからのN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド2.7 TFA塩(350mg、0.55mmol)と工程Cからのベンジルエチル(4−オキソシクロヘキシル)カルバメート(150.9mg、0.55mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(337mg、1.59mmol)とTEA(0.21mL、1.5mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20% MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10% MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C30H35F3N6O3についての計算値:584.27;実測値:585.27(M+1)。
実施例48:ベンジルプロピル((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)カルバメート
工程A:N−プロピル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミン
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(2g、12.8mmol)とプロピルアミン(1.05mL、12.8mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8g、38mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た。
工程B:ベンジルプロピル(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)カルバメート
上記工程AからのN−プロピル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミン(2.97g、14.9mmol)のTHF溶液をTEA(2.1、14.9mmol)及びベンジルオキシカルボニルクロリド(2.1mL、14.9mmol)で処理した。混合物を室温で18時間撹拌した。THFを真空下で除去し、残渣をEtOAcに取り、10%クエン酸、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
工程C:ベンジル(4−オキソシクロヘキシル)(プロピル)カルバメート
ベンジルプロピル(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)カルバメート(350mg、1.1mmol)をアセトニトリルに溶解させ、6NのHClで処理し、室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3で処理してpH 6にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaCl(2mL)で処理し、4:1のEtOAc/iPrOH(x4)で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。
工程D:ベンジルプロピル((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)カルバメート
実施例1の工程GからのN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド2.7 TFA塩(350mg、0.55mmol)と工程Cからのベンジル(4−オキソシクロヘキシル)(プロピル)カルバメート(158.5mg、0.55mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(337mg、1.59mmol)とTEA(0.21mL、1.5mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20% MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10% MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C31H37F3N6O3についての計算値:598.29;実測値:599.29(M+1)。
実施例49:N−(1−((1s,4s)−4−(N−メチルメチルスルホンアミド)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例4の工程AからのN−(1−((1s,4s)−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(19mg、0.04mmol)のTHF溶液をTEA(18μL、0.13mmol)で処理し、−10℃に冷却した。この溶液にメタンスルホン酸クロリド(6.3μL、0.08mmol)を添加し、混合物を室温に加温させておき、5時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。酢酸エチル層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C22H29F3N6O3Sについての計算値:514.20;実測値:515.20(M+1)。
実施例50:N−エチル−N−((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
N−(1−((1s,4)−4−(エチルアミノ)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(32mg、0.07mmol)のTHF溶液をピリジン(11.4μL、0.14mmol)で処理し、−10℃に冷却した。この溶液に無水酢酸(13.4μL、0.14mmol)を添加し、混合物を室温に加温させておき、5時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。酢酸エチル層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C24H31F3N6O2についての計算値:492.25;実測値:493.25(M+1)。
実施例51:N−(1−((1s,4s)−4−(N−プロピルホルムアミド)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
無水酢酸(30.5μL、0.32mmol)のDCM溶液にギ酸(12.3μL、0.32mmol)とピリジン(26μL、0.32mmol)を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌した。これに、N−(1−((1s,4s)−4−(プロピルアミノ)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(30mg、0.06mmol)とTEA(36μL、0.26mmol)のDCM溶液を添加し、得られた溶液を室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。DCMを真空下で除去し、残渣を分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C24H31F3N6O2についての計算値:492.25;実測値:493.25(M+1)。
実施例52:N−(1−((1s,4s)−4−(1,2−オキサジナン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1,2−オキサジナン
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(358.5g、2.3mmol)と1,2−オキサジナン(200mg、2.3mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.46g、6.9mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
工程B:4−(1,2−オキサジナン−2−イル)シクロヘキサノン
上記工程Aからの2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1,2−オキサジナン(350mg、1.54mmol)をアセトニトリルに溶解させ、6NのHClで処理し、室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3で処理してpH 6にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaCl(2mL)で処理し、4:1のEtOAc/iPrOH(x4)で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。
工程C:ベンジルエチル((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)カルバメート
実施例1の工程GからのN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド2.0 TFA塩(100mg、0.18mmol)と工程Bからの4−(1,2−オキサジナン−2−イル)シクロヘキサノン(33mg、0.18mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(111mg、0.52mmol)とTEA(50μL、0.36mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20% MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10% MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C24H31F3N6O2についての計算値:492.25;実測値:493.25(M+1)。
1H NMR(MeOD)δ:8.18(s,1H),8.00(s,1H),7.37〜7.54(m,2H),4.03〜4.15(m,1H),3.86(s,2H),3.49(t,J=4.6Hz,2H),3.15(t,J=7.8Hz,2H),2.68(dd,J=8.3,4.9Hz,2H),2.11(t,J=6.4Hz,1H),1.76〜1.90(m,1H),1.43(br.s.,1H),1.35(quin,J=5.7Hz,3H),0.95〜1.20(m,9H)
実施例53:N−(1−((1s,4s)−4−(イソオキサゾリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)イソオキサゾリジン
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(358.5g、2.3mmol)とイソオキサゾリジン(168mg、2.3mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.46g、6.9mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
工程B:4−(イソオキサゾリジン−2−イル)シクロヘキサノン
上記工程Aからの2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)イソオキサゾリジン(350mg、1.64mmol)をアセトニトリルに溶解させ、6NのHClで処理し、室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3で処理してpH 6にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaCl(2mL)で処理し、4:1のEtOAc/iPrOH(x4)で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。
工程C:N−(1−((1s,4s)−4−(イソオキサゾリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)−キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例1の工程GからのN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド2.0 TFA塩(100mg、0.18mmol)と工程Bからの4−(イソオキサゾリジン−2−イル)シクロヘキサノン(111mg、0.52mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(111mg、0.52mmol)とTEA(50μL、0.36mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20% MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10% MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C23H29F3N6O2についての計算値:478.23;実測値:479.23(M+1)。
実施例54:N−(1−((1s,4s)−4−((2−オキソピペリジン−1−イル)メチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例1の工程GからのN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド2.0 TFA塩(80mg、0.15mmol)と1−(4−オキソシクロヘキシル)メチル)ピペリジン−2−オン(30.3mg、0.15mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(88.8mg、0.42mmol)とTEA(40μL、0.29mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20% MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10% MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C26H33F3N6O2についての計算値:518.26;実測値:519.26(M+1)。
実施例55:N−(1−((1s,4s)−4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン
実施例1の工程Aからの4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルメタンスルホネート(497mg、2mmol)とピリジン−2(1H)−オン(200mg、2mmol)のDMF溶液をCs2CO3(1g、3mmol)で処理し、80℃にて18時間にわたって加熱した。DMFを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
工程B:1−(4−オキソシクロヘキシル)ピリジン−2(1H)−オン
上記工程Aからの1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン(150mg、0.64mmol)をアセトニトリルに溶解させ、6NのHClで処理し、室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3で処理してpH 6にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaCl(2mL)で処理し、4:1のEtOAc/iPrOH(x4)で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。
工程C:N−(1−((1s,4s)−4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例1の工程GからのN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド2.0 TFA塩(100mg、0.18mmol)と工程Bからの1−(4−オキソシクロヘキシル)ピリジン−2(1H)−オン(34.6mg、0.18mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(111mg、0.52mmol)とTEA(50μL、0.36mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20% MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10% MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C25H27F3N6O2についての計算値:500.21;実測値:501.21(M+1)。
1H NMR(MeOH)δ:8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.03(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.79(dd,J=7.1,1.7Hz,1H),7.47(ddd,J=8.9,6.7,2.0Hz,1H),6.53(d,J=8.3Hz,1H),6.43(td,J=6.8,1.3Hz,1H),4.85(t,J=3.5Hz,1H),4.53(t,J=7.2Hz,1H),4.29(s,2H),3.71〜3.80(m,2H),3.00(t,J=7.7Hz,2H),2.48(br.s.,1H),1.83〜1.95(m,4H),1.52〜1.67(m,4H)
実施例56:N−(1−((1s,4s)−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例1の工程GからのN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド2.0 TFA塩(100mg、0.18mmol)と1−(4−オキソシクロヘキシル)ピペリジン−2−オン(35mg、0.18mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(111mg、0.52mmol)とTEA(50μL、0.36mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20% MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10% MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C25H31F3N6O2についての計算値:504.25;実測値:505.25(M+1)。
実施例57:N−(1−((1s,4s)−4−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピロリジン−2,5−ジオン
ピロリジン−2,5−ジオン(210mg、2mmol)のDMF溶液をナトリウムヘキサメチルジシラジド(1.5当量)で処理し、30分にわたって撹拌し、実施例1の工程Aからの4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルメタンスルホネート(250mg、1mmol)で処理し、80℃にて18時間にわたって加熱した。DMFを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
工程B:1−(4−オキソシクロヘキシル)ピロリジン−2,5−ジオン
上記工程Aからの1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピロリジン−2,5−ジオン(60mg、0.25mmol)をアセトニトリルに溶解させ、6NのHClで処理し、室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3で処理してpH 6にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaCl(2mL)で処理し、4:1のEtOAc/iPrOH(x4)で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。
工程C:N−(1−((1s,4s)−4−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)−キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例1の工程GからのN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド2.0 TFA塩(139mg、0.25mmol)と工程Bからの1−(4−オキソシクロヘキシル)ピロリジン−2,5−ジオン(49mg、0.25mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(154mg、0.73mmol)とTEA(70μL、0.5mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20% MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10% MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C24H27F3N6O3についての計算値:504.21;実測値:505.21(M+1)。
実施例58:N−(1−((1s,4s)−4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例26の工程IからのN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド2.0 TFA塩(100mg、0.18mmol)と実施例16の工程bからの1−(4−オキソシクロヘキシル)ピリジン−2(1H)−オン(34.6mg、0.18mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(142mg、0.67mmol)とTEA(50μL、0.36mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20% MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10% MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C26H28F3N5O2についての計算値:499.22;実測値:500.22(M+1)。
1H NMR(MeOD)δ:8.61(s,1H),8.49(d,J=5.6Hz,1H),7.95〜8.01(m,1H),7.85〜7.93(m,1H),7.78(d,J=6.8Hz,1H),7.41〜7.51(m,1H),6.47〜6.58(m,2H),6.43(t,J=6.7Hz,1H),4.79〜4.86(m,1H),4.55(t,J=7.1Hz,1H),4.12(s,2H),3.74(t,J=7.6Hz,2H),2.99(t,J=7.5Hz,2H),2.47(br.s.,1H),1.80〜1.93(m,4H),1.51〜1.66(m,4H)
実施例59:2−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1s,4s)−4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド
実施例24の工程DからのN−(アゼチジン−3−イル)−2−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド2.0 TFA塩(100mg、0.16mmol)と実施例16の工程bからの1−(4−オキソシクロヘキシル)ピリジン−2(1H)−オン(31mg、0.16mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(126mg、0.60mmol)とTEA(45μL、0.32mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20% MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10% MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C27H27F6N5O2についての計算値:567.21;実測値:568.21(M+1)。
実施例60:2−((2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1s,4s)−4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド
工程A:エチル4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−カルボキシレート
エチル4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−カルボキシレート(50g、175mmol)と1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(33ml、245mmоl)のアセトニトリル溶液をCs2CO3(80g、245mmol)で処理し、70℃にて18時間にわたって加熱した。塩を濾過により除去し、真空下で溶媒を除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水と飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた固体をEtOAc/Hexから再結晶化させ、表題化合物を得た。
工程B:4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−カルボキサミド
上記工程Aからのエチル4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−カルボキシレート(53g、131mmol)のメタノール溶液を氷浴で冷却し、アンモニア中でバブリングしてアンモニアで飽和させた。フラスコに栓をし、室温にて20時間にわたって撹拌した。生じた白色沈殿を濾過により回収し、少量のMeOHで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。
工程C:4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−カルボニトリル
上記工程Bからの4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−カルボキサミド(9g、24mmol)とTEA(10mL、72mmol)の溶液を室温にてトリフルオロ酢酸無水物(4.35mL、31.3mmol)で処理し、2時間にわたって撹拌した(LCMSにより反応の完了をモニターした)。真空下で溶媒を除去し、残渣をEtOAc/Hexからの再結晶化により精製し、表題化合物を得た。
工程D:4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−カルボニトリル
上記工程Cからの4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−カルボニトリル(5g、14mmol)のDCM(15mL)とTFA(45mL)の溶液を2時間にわたって撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をトルエンから二回蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥させた。得られた黄色固体を温トルエンと共に粉砕し、エーテルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た。
工程E:tert−ブチル3−(2−((2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
上記工程Dからの4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−カルボニトリル(2g、8.4mmol)の無水ジオキサン溶液にTEA(2.9mL、21mmol)とPyBroP(4.75g、10mmol)を添加し、50℃にて2時間にわたって撹拌した。この溶液に、実施例1の工程Eからのtert−ブチル3−(2−アミノアセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(2.9g、12.45mmol)を添加し、室温にて48時間にわたって撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣に水を添加し、EtOAcで抽出した。酢酸エチルを真空下で除去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜80%のEtOAcのヘキサン溶液)により精製し、表題化合物を得た。
工程F:N−(アゼチジン−3−イル)−2−((2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
上記工程Eからのtert−ブチル3−(2−((2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(3.35g、7.45mmol)のDCM(50mL)溶液をチオアニソール(0.25mL、2mmol)で処理し、10分にわたって撹拌し、その後、トリフルオロ酢酸(50mL)を滴加し処理した。得られた不透明溶液を室温にて2.5時間にわたって撹拌し、Et2O(200mL)で希釈した。沈殿が生じた。この混合物を冷蔵庫で冷却し、溶媒をデカントした(固体がフラスコに固着)。固体を高真空下で乾燥させ、iPrOHから再結晶化させ、表題化合物を得た。
工程G:2−((2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1s,4s)−4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド
上記工程FからのN−(アゼチジン−3−イル)−2−((2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド2.0 TFA塩(223mg、0.39mmol)と実施例16の工程bからの1−(4−オキソシクロヘキシル)ピリジン−2(1H)−オン(74mg、0.39mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(303mg、1.43mmol)とTEA(107μL、0.77mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20% MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10% MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C27H27F3N6O2についての計算値:524.21;実測値:525.21(M+1)。
1H NMR(MeOD)δ:8.66(s,1H),7.97〜8.10(m,2H),7.66(s,1H),7.43〜7.56(m,1H),6.85〜6.96(m,1H),6.56(d,J=8.8Hz,1H),6.42〜6.50(m,1H),4.71〜4.81(m,1H),4.47〜4.62(m,2H),4.32(s,1H),4.27(s,1H),4.21(s,2H),3.62(br.s.,1H),1.92(d,J=3.7Hz,3H),1.82(br.s.,4H)
実施例61:2−((2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミドクエン酸塩
実施例21の工程FからのN−(アゼチジン−3−イル)−2−((2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド2.0 TFA塩(223mg、0.39mmol)と実施例26の工程Cからの4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキサノン(76mg、0.39mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(303mg、1.43mmol)とTEA(107μL、0.77mmol)をアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH(4:1)で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20% MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10% MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。これをMeOHに溶解させ、1当量のクエン酸(0.5Mクエン酸溶液)で処理し、蒸発させ、クエン酸塩を得た。ESI−MS(m/z):C25H25F3N6O2Sについての計算値:530.17;実測値:531.17(M+1)。
1H NMR(MeOD)δ:8.93(s,1H),8.65(br.s.,1H),7.92〜8.08(m,2H),7.86(s,1H),6.87(s,1H),4.65(t,J=7.2Hz,1H),4.25〜4.36(m,2H),4.21(s,2H),4.01〜4.17(m,2H),2.26(d,J=9.0Hz,2H),2.02〜2.15(m,2H),1.80〜1.95(m,3H),1.54(br.s.,2H)
実施例62:4−((2−((1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)アミノ)−6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−カルボキサミド
工程A:tert−ブチル2−((2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセテート
実施例21の工程Dからの4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−カルボニトリル(2g、8.4mmol)の無水ジオキサン溶液にTEA(2.9mL、21mmol)とPyBroP(4.75g、10mmol)を添加し、50℃にて2時間にわたって撹拌した。この溶液にtert−ブチル2−アミノアセテート(1.3g、10.1mmol)を添加し、30℃にて24時間にわたって撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣に水を添加し、EtOAcで抽出した。酢酸エチルを真空下で除去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜80%のEtOAcのヘキサン溶液)により精製し、表題化合物を得た。
工程B:tert−ブチル2−((2−カルバモイル−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセテート
上記工程Aからのtert−ブチル2−((2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセテート(329mg、0.94mmol)のEtOH(3mL)と水(600uL)とTHF(5mL)の溶液に、ハイブリッド(ジメチルホスフィン酸−kp)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kp)]白金(ii)(80mg、0.18mmol)を添加し、75℃にて3時間にわたって撹拌した。混合物を濾過して、生じた白色固体を除去し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
工程C:2−((2−カルバモイル−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)酢酸
上記工程Bからのtert−ブチル2−((2−カルバモイル−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)アセテート(200mg、0.54mmol)のDCM(5mL)溶液をチオアニソール(0.05mL)で処理し、10分にわたって撹拌し、その後、トリフルオロ酢酸(5mL)を滴加し処理した。得られた不透明溶液を室温にて2.5時間にわたって撹拌し、Et2O(200mL)で希釈した。沈殿が生じた。固体を高真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。
工程D:4−((2−((1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)アミノ)−6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−カルボキサミド
上記工程Cからの2−((2−カルバモイル−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)酢酸(125mg、0.4mmol)と(1r,4r)−4−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(チアゾール−5−イル)シクロヘキサノール(162mg、0.44mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(59mg、0.44mmol)とTEA(0.17mL、1.2mmol)のTHF溶液を氷浴で冷却し、((3−(ジメチルアミノ)プロピル)エチルカルボジイミド塩酸塩(77mg、0.4mmol)で処理した。この溶液を室温に加温し、24時間にわたって撹拌した。THFを真空下で除去し、残渣を水に取り、EtOAc/iPrOH(4:1)で二回抽出した。有機画分を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C25H27F3N6O3Sについての計算値:548.18;実測値:549.18(M+1)。
実施例63:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:1−クロロ−7−ヨードイソキノリン
−78℃にて7−ブロモ−1−クロロイソキノリン(15g、62mmol)のTHF撹拌溶液にn−BuLi(123.7mmol)を添加した。得られた溶液を15分にわたって撹拌し、I2(31.4mg、123.7mmol)のTHF溶液をゆっくりと注射器により5分間かけて添加した。次に、溶液が室温に達するように置いておき、Na2S2O3飽和水溶液で処理した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した(2x)。抽出した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
工程B:1−メトキシ−7−(トリフルオロメチル)イソキノリン
上記工程Aからの1−クロロ−7−ヨードイソキノリン(9.2g、32mmol)のDHF溶液に、メチル2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテート(8.6mg、66mmol)とCu(2.2g、35mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて48時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、これをDMF(2×25mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(40%のEtOAcのhex溶液)により精製し、表題化合物を得た。
工程C:1−クロロ−7−(トリフルオロメチル)イソキノリン
上記工程Bからの1−メトキシ−7−(トリフルオロメチル)イソキノリン(50mg、0.22mmol)のオキシ塩化リン(1mL)溶液を150℃にて18時間にわたって加熱した。オキシ塩化リンを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
工程D:1−フェノキシ−7−(トリフルオロメチル)イソキノリン
上記工程Cからの1−クロロ−7−(トリフルオロメチル)イソキノリン(1.5g、6.5mmol)とKOH(0.73g、13mmol)とフェノール(6.1g、65mmol)の混合物を100℃にて72時間にわたって加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、Et2Oに取り、4NのNaOHで抽出した(x3)。有機画分を水、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た。
工程E:7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−アミン
上記工程Dからの1−フェノキシ−7−(トリフルオロメチル)イソキノリン(670mg、2.3mmol)と酢酸アンモニウム(1.8g、23mmol)の混合物を160℃にて4時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、水に溶解させた。溶液が塩基性になるまで水酸化ナトリウム(1N溶液)を添加し、EtOAcで抽出した(x4)。組み合わせた有機画分を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
工程F:ベンジル(7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)カルバメート
上記工程Eからの7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−アミン(410mg、1.9mmol)とベンジルクロロホルメート(0.33mL、2.3mmol)のDCM溶液をN−メチルモルホリン(0.23mL、2.1mmol)で処理し、室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。DCMを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
工程G:メチル2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセテート
上記工程Fからのベンジル(7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)カルバメート(212mg、0.61mmol)のDMF(5mL)溶液を氷浴で冷却し、NaH(27mg、0.67mmol)で処理し、混合物を30分にわたって撹拌し、メチルブロモアセテート(64μL、0.67mmol)で処理した。この溶液を18時間かけて撹拌し、室温に加温した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、DMFを真空下で除去した。残渣をEtOAcに取り、水、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。EtOAcを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
工程H:2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)酢酸
上記工程Gからのメチル2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセテート(241mg、0.58mmol)のメタノール溶液を氷浴で冷却し、1NのNaOH(2.88ml、2.88mmol)溶液で処理した。溶液を4時間にわたって撹拌し(完了についてTLCでモニターする)、真空下(非加熱)でMeOHを蒸発させ、残渣を1NのHClで処理し、EtOAcで抽出した。EtOAc層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た。
工程I:ベンジル(2−((1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)(7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)カルバメート
上記工程Hからの2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)酢酸(88mg、0.22mmol)と(1r,4r)−4−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(チアゾール−5−イル)シクロヘキサノール(130mg、0.22mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(33mg、0.22mmol)とDIEA(0.19mL、1.1mmol)のTHF溶液を氷浴で冷却し、((3−(ジメチルアミノ)プロピル)エチルカルボジイミド塩酸塩(42mg、0.22mmol)で処理した。この溶液を室温に加温し、24時間にわたって撹拌した。THFを真空下で除去し、残渣を水に取り、EtOAc/iPrOH(4:1)で二回抽出した。有機画分を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。
工程J:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミド
上記工程Iからのベンジル(2−((1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)(7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)カルバメート(40mg、0.06mmol)のMeOH溶液を5%のPd/C(100mg)で処理し、混合物をH2雰囲気下で18時間にわたって撹拌した。触媒を濾過により除去し、MeOHを真空下で除去した。残渣を分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI−MS(m/z):C24H26F3N5O2Sについての計算値:505.18;実測値:506.18(M+1)。
実施例64:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−(メチル(6−トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:エチル2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)アセテート
酢酸エチルと市販の2エチル2−(メチルアミノ)アセテート(1.91g、12.4mmol、HCl塩)を含有する重炭酸ナトリウム飽和水溶液との急速撹拌混合物を0℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート(4.10mL、12.3mmol)を滴加し処理した。一晩撹拌して室温に加温後、水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM)により残渣を精製し、生成物を得た。
工程B:2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)酢酸
エチル2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)アセテート(2.66mg、10.6mmol、先の工程で調製)のMeOH(24mL)とTHF(5mL)の溶液をLiOH(12mL、54mmol、水中4.52M)の溶液で処理した。室温にて3時間にわたって撹拌した後、水性HClの添加によりpHを約5に調整した。酢酸エチルでの抽出後、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物を得た。
工程C:tert−ブチル3−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)アセテート(2.12g、9.50mmol、先の工程で調製)とEDCI(1.99g、10.4mmol)の混合物を無水DCM(10mL)中で15分にわたって撹拌し、その後、市販のtert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(1.64g、9.52mmol)とDMAP(220mg、1.80mmol)のDCM(90mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム飽和溶液、1NのNaOH溶液、ブラインで洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0%〜5% MeOH/EtOAc)により精製し、高真空下での乾燥後に白色固体を得た。
工程D:tert−ブチル3−(2−(メチルアミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(3.10g、8.21mmol、先の工程で調製)と撹拌棒の入ったフラスコに10%のPd/C(136g、0.127mmol)を添加した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。注射器を介してメタノール(100mL)を注意深く添加し、フラスコを撹拌しながら排気した。その後、水素を充填し、水素バルーン下で2日間撹拌した。撹拌しながら排気し、アルゴンを充填した後、触媒をセライト521上での濾過により除去し、減圧下で濃縮し、生成物を得た。
工程E:tert−ブチル3−(2−メチル(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
先の工程で調製されたtert−ブチル3−(2−(メチルアミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(348mg、1.43mmol)と市販の4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン(327mg、1.41mmol)の混合物を無水iPrOH及びトリエチルアミン中でアルゴン下90℃にて1時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0%〜5%のMeOH/EtOAc)により精製し、高真空下での乾燥後に黄色固体を得た。
C20H24F3N5O3についての計算値:439.18;実測値:440(M+H)。
工程F:N−(アゼチジン−3−イル)−2−(メチル(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミドTFA塩
3−[2−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(先の工程で調製されたもの、8.35g、19.6mmol)を、室温にてDCM(250mL)及びTFA(17mL、229mmol)に溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をまずエーテルと共に粉砕し、上清をデカントし、高真空下で乾燥させ、余剰TFAを含有するTFA塩(無色発泡体)を得た。TFAの量は、実験毎に変化し、アリールCF3とTFA由来のCF3の19F NMRシグナルを組み込むことにより判定された。
ESI−MS(m/z):C15H16F3N5Oについての計算値:339.19;実測値:340(M+H)。
工程G:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−(メチル(6−トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキサノン(工程Cで調製されたもの、1当量)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−(メチル(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(先の工程で調製されたもの、トリスTFA塩、3当量)のDCM中懸濁液にTEA(3当量)を添加した。室温にて30分撹拌した後、NaBH(OAc)3(3当量)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、部分濃縮した。酢酸エチルによる抽出に続き、減圧下で有機層を濃縮し、残渣を生成し、これをフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20%の7NのNH3−MeOH/エチルアセテート)により精製し、固体として生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C24H27F3N6O2Sについての計算値:520.19;実測値:521(M+H)。
実施例65:N−(1−(4−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(ピリジン−3−イル)シクロヘキサノン(実施例1の工程A〜Cに記載の順序を用いて3−ブロモピリジンと8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エンの反応により調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
1H NMR(MeOD)δ:8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.43(d,J=2.0Hz,1H),8.33(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),8.04(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.77(dt,J=7.8,1.8Hz,1H),7.35(dd,J=7.7,5.2Hz,1H),4.51(quin,J=7.1Hz,1H),4.28(s,2H),3.65〜3.73(m,2H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),2.56〜2.69(m,1H),2.43(d,J=2.8Hz,1H),1.68〜1.92(m,4H),1.49〜1.62(m,4H);ESI−MS(m/z):C25H27F3N6Oについての計算値:484.22;実測値:485(M+H)。
実施例66:N−(1−(4−(ピリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(ピリジン−3−イル)シクロヘキサノン(実施例1の工程A〜Cに記載の順序を用いて2−ブロモピリジンと8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エンの反応により調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
1H NMR(MeOD)δ:8.99(t,J=5.7Hz,1H),8.80(s,1H),8.56(s,1H),8.46(d,J=4.0Hz,1H),8.05(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.67(td,J=7.6,1.9Hz,1H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.16(td,J=6.2,1.0Hz,1H),4.27(m,J=6.3Hz,1H),4.14(d,J=5.8Hz,2H),3.48(br.s.,2H),2.78(br.s.,2H),2.57〜2.71(m,1H),2.22〜2.35(m,1H),1.76〜1.96(m,2H),1.62(d,J=13.1Hz,2H),1.45(m,J=14.7,14.7Hz,4H)]);ESI−MS(m/z):C25H27F3N6Oについての計算値:484.22;実測値:485(M+H)。
実施例67:N−(1−(4−(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)シクロヘキサノン(実施例1の工程A〜Cに記載の順序を用いて5−(ベンジルオキシ)−2−ブロモピリジンと8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エンの反応により調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
1H NMR(MeOD)δ:8.60(s,1H),8.49(s,1H),8.02(d,J=2.8Hz,1H),7.90〜7.95(m,1H),7.84〜7.90(m,1H),7.18〜7.24(m,1H),7.12〜7.18(m,1H),4.76(quin,J=7.5Hz,1H),4.31(s,2H),4.12〜4.27(m,4H),3.14(q,J=7.3Hz,2H),2.66〜2.80(m,1H),1.98〜2.06(m,2H),1.64〜1.90(m,7H),1.32(t,J=7.3Hz,3H);ESI−MS(m/z):C25H27F3N6O2についての計算値:500.21;実測値:501(M+H)。
実施例68:N−(1−(4−(3−メトキシピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(3−メトキシピリジン−4−イル)シクロヘキサノン(実施例1の工程A〜Cに記載の順序を用いて4−ブロモ−3−メトキシピリジンと8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エンの反応により調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
1H NMR(MeOD)δ:8.62(s,1H),8.37(s,1H),8.09〜8.17(m,2H),7.86〜7.96(m,2H),7.22(d,J=4.8Hz,1H),4.47〜4.60(m,1H),4.23(s,2H),3.86〜3.96(m,3H),3.61(t,J=6.9Hz,2H),2.95(dd,J=7.5,2.7Hz,2H),1.82〜1.94(m,1H),1.71(d,J=11.9Hz,3H),1.54(d,J=9.3Hz,3H),1.08〜1.47(m,1H);ESI−MS(m/z):C26H29F3N6O2についての計算値:514.23;実測値:515(M+H)。
実施例69:N−(1−(4−(2−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(2−ヒドロキシフェニル)シクロヘキサノン(実施例1の工程A〜Cに記載の順序を用いて2−ヨードフェノ−ルと8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エンの反応により調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:8.58(s,1H),8.39(s,1H),7.95(m,J=8.8,1.8Hz,1H),7.85(m,J=8.8Hz,1H),7.56(t,J=5.4Hz,1H),7.13〜7.24(m,1H),7.11(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),6.99(td,J=7.6,1.6Hz,1H),6.80(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.74(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),4.38(sxt,J=6.9Hz,1H),4.18(d,J=5.8Hz,2H),3.55(t,J=7.1Hz,2H),2.73〜2.88(m,3H),2.27〜2.35(m,1H),1.61〜1.76(m,4H),1.36〜1.50(m,4H);ESI−MS(m/z):C26H28F3N5O2についての計算値:499.22;実測値:500(M+H)。
実施例70:N−(1−(4−(5−アミノピリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(5−アミノピリジン−2−イル)シクロヘキサノン(実施例1の工程A〜Cに記載の順序を用いて6−ブロモピリジン−3−アミンと8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エンの反応により調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:8.57(s,1H),8.38(s,1H),7.91(m,J=2.0Hz,2H),7.78〜7.87(m,1H),7.68(t,J=5.2Hz,1H),7.36(d,J=6.8Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,2H),4.31〜4.43(m,1H),4.19(d,J=5.8Hz,2H),3.56(t,J=7.6Hz,2H),2.87(t,J=7.1Hz,2H),2.52(tt,J=11.4,3.5Hz,1H),2.32(d,J=3.0Hz,1H),1.75〜1.90(m,2H),1.57〜1.69(m,2H),1.35〜1.51(m,4H);ESI−MS(m/z):C25H28F3N7Oについての計算値:499.23;実測値:500(M+H)。
実施例71:N−(1−((1s,4s)−4−(3−アミノピリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(3−アミノピリジン−2−イル)シクロヘキサノン(実施例1の工程A〜Cに記載の順序を用いて2−ブロモピリジン−3−アミンと8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エンの反応により調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
1H NMR(MEOD)δ:8.62(s,1H),8.55(s,1H),8.02(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.79(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.02〜7.10(m,1H),6.97(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),4.56(quin,J=7.1Hz,1H),4.31(s,2H),3.98(t,J=7.5Hz,2H),3.42〜3.58(m,2H),2.83〜2.98(m,2H),1.78〜1.98(m,4H),1.53〜1.78(m,4H);ESI−MS(m/z):C25H28F3N7Oについての計算値:499.23;実測値:500(M+H)。
実施例72:N−(1−(4−(2−シアノフェニル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
2−(4−オキソシクロヘキシル)ベンゾニトリル(実施例1の工程A〜Cに記載の順序を用いて2−ブロモベンゾニトリルと8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エンの反応により調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:8.60(s,1H),8.46(s,1H),8.00(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),7.65(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.57〜7.63(m,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.33(td,J=7.6,1.3Hz,1H),4.44(quin,J=6.9Hz,1H),4.21(s,2H),3.65(t,J=7.3Hz,2H),2.91〜3.00(m,3H),2.46(br.s.,1H),1.70〜1.89(m,4H),1.45〜1.62(m,4H);ESI−MS(m/z):C27H27F3N6Oについての計算値:508.22;実測値:509(M+H)。
実施例73:N−(1−((1s,4s)−4−(2−ヒドロキシメチル)フェニル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
2−(4−オキソシクロヘキシル)ベンゾニトリル(実施例1の工程A〜Cに記載の順序を用いて2−ブロモベンゾニトリルと8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エンの反応により調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:9.01(t,J=5.7Hz,1H),8.81(s,1H),8.57(s,1H),8.44(d,J=7.1Hz,1H),8.06(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.88(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.21(d,J=5.1Hz,2H),7.07〜7.16(m,1H),5.01(t,J=5.4Hz,1H),4.52(d,J=5.6Hz,2H),4.25〜4.37(m,1H),4.15(d,J=5.8Hz,2H),3.52(br.s.,2H),2.65〜2.85(m,3H),2.32(m,J=1.8Hz,1H),1.57〜1.84(m,4H),1.40(m,J=11.9Hz,4H);ESI−MS(m/z):C27H30F3N5O2についての計算値:513.24;実測値:514(M+H)。
実施例74:N−(1−(4−(3−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(3−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル)シクロヘキサノン(実施例1の工程A〜Cに記載の順序を用いて4−ブロモ−N−メチルピリジン−3−アミンと8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エンの反応により調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
1H NMR(MEOD)δ:8.51〜8.62(m,3H),7.94〜8.05(m,2H),7.84〜7.94(m,3H),7.75〜7.84(m,1H),4.23(d,J=2.5Hz,3H),4.13〜4.20(m,2H),4.05〜4.11(m,3H),4.01(dd,J=11.2,6.4Hz,0H),3.72〜3.85(m,1H),2.91〜2.98(m,1H),1.92(br.s.,2H),1.67〜1.80(m,2H),1.53〜1.67(m,2H),1.24〜1.32(m,2H);ESI−MS(m/z):C26H30F3N7Oについての計算値:513.25;実測値:514(M+H)。
実施例75:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(6−メチルピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−(6−メチルピリジン−3−イル)シクロヘキサノン(実施例24の工程A〜Bに記載の順序を用いて5−ブロモ−2−メチルピリジンと1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オンを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(MEOD)δ:8.62(s,1H),8.50〜8.59(m,2H),8.03(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.78〜7.91(m,2H),7.26(dd,J=8.1,2.5Hz,2H),4.50(quin,J=7.1Hz,1H),4.28(s,2H),3.70(t,J=7.3Hz,2H),3.00(t,J=6.9Hz,2H),2.47〜2.53(m,3H),2.43(br.s.,1H),2.09〜2.26(m,2H),1.96〜2.09(m,1H),1.76〜1.95(m,2H),1.34〜1.71(m,4H);ESI−MS(m/z):C26H29F3N6O2についての計算値:514.23;実測値:515(M+H)。
実施例76:N−(1−(4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキサノン(実施例24の工程A〜Bに記載の順序を用いて5−ブロモ−2−メトキシピリジンと1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オンを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(MEOD)δ:8.62(s,1H),8.50〜8.59(m,2H),8.03(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.78〜7.91(m,2H),7.26(dd,J=8.1,2.5Hz,2H),4.50(quin,J=7.1Hz,1H),4.28(s,2H),3.70(t,J=7.3Hz,2H),3.00(t,J=6.9Hz,2H),2.47〜2.53(m,3H),2.43(br.s.,1H),2.09〜2.26(m,2H),1.96〜2.09(m,1H),1.76〜1.95(m,2H),1.34〜1.71(m,4H);ESI−MS(m/z):C26H29F3N6O2についての計算値:514.23;実測値:515(M+H)。
実施例77:N−(1−(4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシピリジン−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシピリジン−2−イル)シクロヘキサノン(実施例24の工程A〜Bに記載の順序を用いて2−ブロモ−6−メトキシピリジンと1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オンを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(MEOD)δ:8.65(s,1H),8.16(s,1H),7.85(s,1H),7.53〜7.67(m,2H),6.94〜7.04(m,1H),6.90(d,J=7.3Hz,1H),6.58〜6.67(m,2H),4.56〜4.64(m,0H),4.30(d,J=5.1Hz,2H),3.90〜3.94(m,3H),3.74(dt,J=9.5,4.7Hz,1H),3.63(t,J=7.5Hz,2H),2.95(dd,J=7.5,6.2Hz,2H),1.65〜2.01(m,30H[ほとんどケトンs.m.]),1.26〜1.61(m,30H[ほとんどケトンs.m.]);ESI−MS(m/z):C26H29F3N6O2についての計算値:514.23;実測値:515(M+H)。
実施例78:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキサノン(実施例24の工程A〜Bに記載の順序を用いてフェニルマグネシウムブロミドと1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オンを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.63(s,1H),8.11(s,1H),7.77〜7.86(m,2H),7.66(t,J=5.2Hz,1H),7.51〜7.56(m,2H),7.32〜7.39(m,3H),4.52〜4.64(m,1H),4.27(d,J=5.1Hz,2H),3.62(t,J=7.5Hz,2H),2.94(t,J=6.6Hz,2H),2.21〜2.37(m,3H),2.02〜2.12(m,1H),1.79〜1.92(m,3H),1.52〜1.74(m,5H),1.44(dt,J=9.3,4.6Hz,2H);ESI−MS(m/z):C26H28F3N5O2についての計算値:499.22;実測値:500(M+H)。
実施例79:N−(1−(4−ヒドロキシ−4−(2−メチルチアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−(2−メチルチアゾール−5−イル)シクロヘキサノン(実施例24の工程A〜Bに記載の順序を用いて5−ブロモ−2−メチルチアゾールと1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オンを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.57(s,1H),8.43(s,1H),7.88〜7.94(m,1H),7.81〜7.88(m,1H),7.46(s,1H),4.54(quin,J=6.5Hz,1H),4.24(s,2H),3.30(br.s.,2H),3.13(q,J=7.3Hz,6H),2.64(s,3H),2.55(br.s.,1H),2.17(td,J=8.5,3.7Hz,2H),1.56〜1.92(m,6H),1.32(t,J=7.3Hz,9H);ESI−MS(m/z):C24H27F3N6O2Sについての計算値:520.19;実測値:521(M+H)。
実施例80:N−(1−(4−ヒドロキシ−4−(2−イソプロピルチアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−(2−イソプロピルチアゾール−5−イル)シクロヘキサノン(実施例24の工程A〜Bに記載の順序を用いて5−ブロモ−2−イソプロピルチアゾールと1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オンを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.59〜8.64(m,1H),8.39〜8.48(m,1H),7.85〜7.99(m,2H),7.38〜7.53(m,1H),7.32(s,2H),4.42〜4.61(m,1H),4.20〜4.29(m,2H),3.81(t,J=8.2Hz,2H),3.43〜3.52(m,1H),3.10(q,J=7.3Hz,5H),2.48(br.s.,1H),2.23(d,J=8.6Hz,1H),2.00〜2.13(m,2H),1.55〜1.91(m,6H),1.30〜1.40(m,8H);ESI−MS(m/z):C26H31F3N6O2Sについての計算値:548.22;実測値:549(M+H)。
実施例81:N−(1−(4−ヒドロキシ−4−(イソチアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−(イソチアゾール−5−イル)シクロヘキサノン(実施例24の工程A〜Bに記載の順序を用いて5−ブロモイソチアゾールと1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オンを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.61(s,1H),8.45〜8.51(m,1H),8.35(d,J=1.8Hz,1H),7.92〜7.98(m,1H),7.87〜7.92(m,1H),7.04(d,J=1.8Hz,1H),4.62(t,J=6.8Hz,1H),4.21〜4.31(m,2H),3.97〜4.09(m,2H),3.79〜3.88(m,1H),3.13(q,J=7.3Hz,6H),2.05〜2.26(m,2H),1.78(d,J=12.9Hz,6H),1.35(t,J=7.3Hz,9H);ESI−MS(m/z):C23H25F3N6O2Sについての計算値:506.17;実測値:507(M+H)。
実施例82:2−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキサノン(実施例26の工程Cに記載のように調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(MeOD)δ:1.34(s,5H)1.70〜1.80(m,1H)1.82〜2.01(m,11H)2.18〜2.27(m,1H)2.31(s,1H)3.71(br.s.,1H)4.15(s,2H)4.47(s,1H)4.63(s,2H)6.73(s,1H)7.81(s,1H)7.93〜8.03(m,1H)8.12(s,1H)8.67(s,1H)8.90(s,1H);ESI−MS(m/z):C25H25F6N5O2Sについての計算値:573.16;実測値:574(M+H)。
実施例83:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキサノン(実施例24の工程Bに記載のように調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(MeOD)δ:8.63(s,1H),8.56(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.88(d,J=8.6Hz,1H),7.67(d,J=3.3Hz,1H),7.47(d,J=3.3Hz,1H),4.44(quin,J=7.0Hz,1H),4.28(s,2H),3.62(t,J=6.9Hz,2H),2.93〜3.09(m,2H),2.30〜2.42(m,3H),1.80(m,J=3.8Hz,2H),1.59〜1.74(m,2H),1.39〜1.54(m,2H);ESI−MS(m/z):C25H25F6N5O2Sについての計算値:506.17;実測値:507(M+H)。
実施例84:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−1−ジュウテロ−4−(チアゾール−2−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキサノン(実施例24の工程Bに記載のように調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBD(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(MeOD)δ:8.63(s,1H),8.56(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.88(d,J=8.6Hz,1H),7.67(d,J=3.3Hz,1H),7.47(d,J=3.3Hz,1H),4.44(quin,J=7.0Hz,1H),4.28(s,2H),3.62(t,J=6.9Hz,2H),2.93〜3.09(m,2H),2.30〜2.42(m,3H),1.80(m,J=3.8Hz,2H),1.59〜1.74(m,2H),1.39〜1.54(m,2H);ESI−MS(m/z):C25H24DF6N5O2Sについての計算値:507.18;実測値:508(M+H)。
実施例85:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキサノン(実施例26の工程Cに記載のように調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:1.53(br.s.,2H)1.57〜1.68(m,2H)1.74(dd,J=13.64,3.54Hz,4H)1.85〜1.91(m,1H)2.02(dd,J=11.12,3.79Hz,3H)3.32〜3.41(m,1H)3.50(d,J=2.27Hz,1H)3.74(br.s.,1H)3.86(br.s.,1H)3.91〜4.01(m,2H)4.21(br.s.,2H)4.25(d,J=8.08Hz,2H)4.69(s,2H)7.62(br.s.,1H)7.75(s,1H)7.87〜7.97(m,2H)7.97〜8.03(m,1H)8.51(s,1H)8.61(s,1H)8.70(s,1H)8.73(s,1H);ESI−MS(m/z):C25H25F6N5O2Sについての計算値:506.17;実測値:507(M+H)。
実施例86:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−1−ジュウテロ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキサノン(実施例26の工程Cに記載のように調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBD(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(MeOD)δ:1H NMR(MeOD)δ:8.89(s,1H),8.58(s,1H),8.54(s,1H),7.97〜8.03(m,1H),7.78〜7.88(m,2H),4.46(s,1H),4.27(s,2H),3.63(t,J=7.3Hz,2H),2.97(t,J=7.6Hz,2H),2.21(br.s.,2H),1.67〜1.90(m,4H),1.32(なし,2H);ESI−MS(m/z):C25H24DF6N5O2Sについての計算値:507.18;実測値:508(M+H)。
実施例87:2−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド
工程A:2,6−ビス(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オール
トリフルオロ酢酸無水物(0.882mL、6.35mmol)と2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(425mg、2.01mmol)の混合物をヘプタン(40mL)中で懸濁し、Dean−Stark条件下で110℃にて18時間にわたって加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で15mLの体積まで濃縮し、酢酸で処理し、再び30mLの合計体積まで濃縮し、酢酸アンモニウム(1g、13mmol)を添加し、混合物を4日にわたって加熱した。室温に冷却後、反応物を減圧下で乾燥状態まで濃縮し、残渣をNaHCO3飽和水溶液でゆっくりクエンチした。得られた沈殿を濾過により回収し、水とヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、金色の固体として生成物を得た。
1H NMR[(400MHz,アセトニトリル−d3)δ ppm 7.98(d,J=8.59Hz,1H)8.15(d,J=8.34Hz,1H)8.53(s,1H);ESI−MS(m/z):C10H4F6N2Oについての計算値:280.02;実測値:281(M+H)。
工程B:4−クロロ−2,6−ビス(トリフルオロメチル)キナゾリン
2,6−ビス(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オール(200mg、0.666mmol、先の工程で調製)とDMF(0.01mL、0.129mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、0.986mmol)の混合物を無水DCM(10mL)中に懸濁し、アルゴン下で塩化オキサリル(0.11mL、1.26mmol)を滴加し処理した。撹拌後、反応混合物を4時間にわたって加熱して還流させた。室温に冷却後、反応物を、リン酸カリウム二塩基性溶液(20%(重量/重量))を慎重に添加することにより、クエンチし、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮したところ、白色固体として生成物を得た。
1H NMR[(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.28(d,J=8.84Hz,1H)8.39(d,J=8.84Hz,1H)8.68(s,1H)。
工程C:tert−ブチル3−(2−(2,6−ビス(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
4−クロロ−2,6−ビス(トリフルオロメチル)キナゾリン(120mg、0.399mmol、先の工程で調製)とtert−ブチル3−(2−アミノアセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(133mg、0.58mmol、実施例1の工程Eで調製)とTEA(0.12mL、0.863mmol)の混合物を無水THF(10mL)に溶解させ、アルゴン下で加熱して18時間にわたって還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、50%のEtOAc/ヘプタン)により精製した。
1H NMR[(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.78(br.s.,1H),8.22(br.s.,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=6.3Hz,1H),4.68(br.s.,1H),4.21〜4.35(m,4H),3.86(br.s.,2H),1.67(s,1H),1.46(br.s.,9H);ESI−MS(m/z):C20H21F6N5O3についての計算値:493.15;実測値:494(M+H)。
工程D:N−(アゼチジン−3−イル)−2−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例1の工程Gで概略を示した方法を用いて、tert−ブチル3−(2−(2,6−ビス(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(197mg、0.399mmol、先の工程で調製)の溶液を脱保護し、表題化合物を得た。
1H NMR[(400MHz,アセトニトリル−d3)δ ppm 2.09(s,2H)2.18(s,1H)4.01(dd,J=10.99,6.19Hz,2H)4.24(d,J=5.56Hz,2H)4.29(dd,2H)4.66〜4.77(m,1H)7.96(d,1H)8.05(d,1H)8.50(d,J=7.58Hz,1H)8.60(s,1H)8.73(t,J=5.05Hz,1H);ESI−MS(m/z):C20H21F6N5O3についての計算値:393.15;実測値:394(M+H)。
工程E:2−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド
N−(アゼチジン−3−イル)−2−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(197mg、0.399mmol、先の工程で調製)と4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキサノン(実施例26の工程Cに記載のように調製)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR[(400MHz,THF−d8)δ ppm 0.88(d,J=6.32Hz,2H)1.45(dd,J=13.52,3.41Hz,2H)1.54〜1.67(m,2H)1.80〜1.91(m,2H)2.14(td,J=12.51,3.54Hz,2H)2.25(br.s.,1H)2.52(d,J=8.84Hz,2H)2.82(t,J=6.32Hz,2H)3.48〜3.56(m,2H)4.27(d,J=5.05Hz,2H)4.42〜4.50(m,1H)7.67(s,1H)7.90(d,J=7.33Hz,1H)7.95〜8.01(m,1H)8.01〜8.07(m,1H)8.59(s,1H)8.68(s,1H)8.74(t,J=5.05Hz,1H);ESI−MS(m/z):C24H24F6N6O2Sについての計算値:574.14;実測値:575(M+H)。
実施例88:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキサノン(実施例26の工程Cに記載のように調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例87の工程A〜Dに記載の順序を用いて2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸とイソブチル無水物を反応させることにより調製)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.23(d,J=6.82Hz,6H)1.29〜1.41(m,2H)1.59〜1.71(m,2H)1.80〜1.90(m,2H)2.05(br.s.,2H)2.53〜2.71(m,7H)2.94(quin,J=6.82Hz,1H)3.89〜4.03(m,1H)4.08(d,J=5.05Hz,2H)4.35〜4.50(m,1H)5.56(s,1H)7.77(s,1H)7.82(d,J=8.59Hz,1H)8.00(dd,J=8.84,1.52Hz,1H)8.52(d,J=7.07Hz,1H)8.75(s,1H)8.94〜9.01(m,2H);ESI−MS(m/z):C26H31F3N6O2Sについての計算値:548.22;実測値:549(M+H)。
実施例89:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((2−メチル−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキサノン(実施例26の工程Cに記載のように調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((2−メチル−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例87の工程A〜Dに記載の順序を用いて2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸と無水酢酸を反応させることにより調製)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(THF−d8)δ:1.36〜1.48(m,2H)1.61(d,J=12.88Hz,2H)1.83(t,J=12.76Hz,2H)2.13(td,J=12.38,3.54Hz,2H)2.23(br.s.,0H)2.51(s,3H)2.79(t,J=6.57Hz,2H)3.54(t,J=6.95Hz,2H)4.20(d,J=5.05Hz,2H)4.46(s,1H)7.67(s,1H)7.69〜7.77(m,2H)7.86(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)8.03(t,J=5.31Hz,1H)8.40(s,1H)8.67(s,1H);ESI−MS(m/z):C24H27F3N6O2Sについての計算値:520.19;実測値:521(M+H)。
実施例90:N−(1−((1S,4s)−4−(1−ヒドロキシブチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(1−ヒドロキシブチル)シクロヘキサノン(実施例3の工程A〜Bに記載の順序を用いて1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒドとプロピルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C24H32F3N5O2についての計算値:479.25;実測値:480(M+H)。
実施例91:N−(1−((1S,4s)−4−(1−ヒドロキシブタ−3−エン−1−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(1−ヒドロキシブタ−3−エン−1−イル)シクロヘキサノン(実施例3の工程A〜Bに記載の順序を用いて1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒドとアリルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C24H30F3N5O2についての測定値:477.24;実測値:478(M+H)。
実施例92:N−(1−((1S,4s)−4−(1−ヒドロキシアリル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(1−ヒドロキシアリル)シクロヘキサノン(実施例3の工程A〜Bに記載の順序を用いて1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒドとビニルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C23H28F3N5O2についての計算値:463.22;実測値:464(M+H)。
実施例93:N−(1−((1S,4s)−4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキサノン(実施例3の工程A〜Bに記載の順序を用いて1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒドとエチルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(MeOH)δ:8.59(s,1H),8.54(s,1H),7.97〜8.04(m,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),4.47(s,1H),4.27(s,2H),3.61(t,J=7.2Hz,2H),2.91(s,2H),2.18〜2.31(m,1H),1.26〜1.67(m,12H),0.94(t,3H);ESI−MS(m/z):C23H30F3N5O2についての計算値:465.24;実測値:466(M+H)。
実施例94:N−(1−((1S,4s)−4−(シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキサノン(実施例3の工程A〜Bに記載の順序を用いて1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒドとシクロペンチルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C26H34F3N5O2についての計算値:505.27;実測値:506(M+H)。
実施例95:N−(1−((1R,4s)−4−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(1−ヒドロキプロパ−2−イン−1−イル)シクロヘキサノン(実施例3の工程A〜Bに記載の順序を用いて1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒドとエチニルマグネシウムブロミドを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C23H26F3N5O2についての計算値:461.20;実測値:462(M+H)。
実施例96:N−(1−((1R,4s)−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルアリル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(1−ヒドロキシ−2−メチルアリル)シクロヘキサノン(実施例3の工程A〜Bに記載の順序を用いて1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒドとイソプロペニルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C24H30F3N5O2についての測定値:477.24;実測値:478(M+H)。
実施例97:N−(1−((1S,4s)−4−(1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(1−ヒドロキシエチル)シクロヘキサノン(実施例3の工程A〜Bに記載の順序を用いて1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒドとメチルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
C22H28F3N5O2についての計算値:451.22;実測値:452(M+H)。
実施例98:N−(1−((1R,4s)−4−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)シクロヘキサノン(実施例3の工程A〜Bに記載の順序を用いて1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒドとtert−ブチルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(MeOH)δ:8.60(s,1H),8.55(s,1H),7.98〜8.04(m,1H),7.83〜7.89(m,1H),4.41〜4.52(m,1H),4.27(s,2H),3.57〜3.66(m,2H),3.00〜3.05(m,1H),2.85〜2.95(m,2H),2.18〜2.29(m,1H),1.25(s,10H),0.90(s,9H);ESI−MS(m/z):C25H34F3N5O2についての計算値:493.27;実測値494(M+H)。
実施例99:N−(1−((1R,4s)−4−(ヒドロキシ(チアゾール−5−イル)メチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(ヒドロキシ(チアゾール−5−イル)メチル)シクロヘキサノン(実施例3の工程A〜Bに記載の順序を用いて1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒドと(2−(tert−ブチルジメチルシリル)チアゾール−5−イル)リチウムを反応させることにより調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(MeOH)δ:8.92(s,1H),8.59(s,1H),8.54(s,1H),7.96〜8.05(m,1H),7.82〜7.89(m,1H),7.73(s,1H),4.82(d,J=8.1Hz,1H),4.41〜4.53(m,1H),4.27(s,2H),4.05〜4.15(m,1H),3.62(d,J=8.3Hz,3H),2.92(d,J=7.1Hz,3H),2.19〜2.30(m,1H),1.24(m,11H);ESI−MS(m/z):C24H27F3N6O2Sについての計算値:520.19;実測値:521(M+H)。
実施例100:1−((1s,4S)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)プロピルアセテート
1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピルアセテートとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(MeOD)δ:8.58〜8.63(m,1H),8.54(s,1H),7.98〜8.06(m,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),4.75〜4.86(m,1H),4.46(s,1H),4.27(s,2H),3.56〜3.67(m,2H),3.31(d,J=1.5Hz,3H),2.87〜2.96(m,2H),2.26(br.s.,1H),2.02〜2.08(s,3H),1.61〜1.72(m,1H),1.40(m.,12H),0.85(t,3H);ESI−MS(m/z):C25H32F3N5O3についての計算値:507.25;実測値:508(M+H)。
実施例101:N−(1−シクロヘキシルアゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
シクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C20H24F3N5Oについての計算値:407.19;実測値:408(M+H)。
実施例102:N−(1−((1s,4s)−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−4−イル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
シクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C26H34F3N5Oについての計算値:489.27;実測値:490(M+H)。
実施例103:N−(1−4−オキソシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、その後、ケタールの酸脱保護を行い、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C20H22F3N5O2についての計算値:421.17;実測値:422(M+H)。
実施例104:メチル(−1−((1s,4S)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)プロピル)カルバメート
工程A:N−(1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(E)−N−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルメチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(実施例11の工程Aで調製されたもの、3.66g、13.4mmol)の無水THF(100mL)溶液をアルゴン下に置き、エチルマグネシウムクロリドを滴加し処理した。周囲温度にて2時間にわたって撹拌した後、反応混合物を−10℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することにより慎重にクエンチした。水で希釈し、エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)により精製し、表題化合物を固体として得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:3.80〜4.00(m,4H),2.85〜3.15(mの連なり,2H),1.71(mの連なり,11H),1.20〜1.25(s,9H),0.97(t,J=7.5Hz,3H)
工程B:1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロパン−1−アミンHCl塩
N−(1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(先の工程で調製されたもの、2.55g、8.39mmol)の無水MeOH(50mL)溶液にHCl(14mL、17.5mmol、MeOH中1.25M)を室温にて添加した。周囲温度にて一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエーテルと共に粉砕し、その後、上清をデカントし、残渣を高真空下で乾燥させ、白色発泡体として生成物を得た。
MS:200(MH+)
工程C:メチルN−(1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロピル)カルバメート
50mL丸底フラスコの中に1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロパン−1−アミン塩酸塩(先の工程で調製されたもの、50mg、0.21mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液とTEA(42.8mg、0.42mmol、2.00当量)を入れた。この後、0℃にて撹拌しながらクロロぎ酸メチル(23.9mg、0.25mmol、1.20当量)を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。次に20mLの水を添加し反応物をクエンチした。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
工程D:メチル1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピルカルバメート
メチルN−(1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロピル)カルバメート(先の工程で調製されたもの、39mg、0.15mmol、1.00当量)のCH3CN(5mL)とHCl(2M、1mL)溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を10mLの重炭酸ナトリウム水溶液(1M)で希釈した。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
工程E:メチル(−1−((1s,4S)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)プロピル)カルバメート
メチル(1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピル)カルバメート(先の工程で調製されたもの)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
ESI−MS(m/z):C22H33F3N6O3についての計算値:522.26;実測値:523(M+H)。
実施例105:N−(1−(4−(エトキシメチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(エトキシメチル)シクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:0.79〜1.04(m,2H)1.02〜1.16(m,5H)1.22〜1.39(m,8H)1.47(d,J=4.04Hz,4H)1.66〜1.79(m,1H)2.71(t,J=7.33Hz,2H)3.14〜3.21(m,3H)3.30〜3.44(m,3H)3.48(t,J=7.33Hz,2H)4.15(d,J=5.81Hz,2H)4.23〜4.39(m,1H)7.03(br.s.,1H)7.33〜7.47(m,1H)7.85〜7.94(m,1H)7.98(dd,J=8.84,1.52Hz,1H)8.39(s,1H)8.59(s,1H);ESI−MS(m/z):C23H30F3N5O2についての計算値:465.24;実測値:466(M+H)。
実施例106:(1s,4s)−エチル−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキシレート
エチル4−オキソシクロヘキサンカルボキシレートとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:8.58(s,1H),8.45(s,1H),8.20(br.s.,1H),7.96(m,J=8.8,1.8Hz,1H),7.87(m,J=8.8Hz,1H),7.77(br.s.,1H),4.46〜4.61(m,1H),4.18(s,2H),4.07(q,J=7.1Hz,2H),3.96(t,J=8.7Hz,2H),3.51(dd,J=9.2,6.2Hz,2H),2.70(m,J=8.6,4.5,3.5,3.5Hz,1H),2.47(quin,J=5.1Hz,1H),1.96〜2.02(m,2H),1.89(s,2H),1.57〜1.67(m,2H),1.45〜1.55(m,2H),1.32〜1.45(m,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H);ESI−MS(m/z):C23H28F3N5O3についての計算値:479.21;実測値:480(M+H)。
実施例107:N−(1−((1s,4s)−4−フェニルシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−フェニルシクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(MEOD)δ:8.64(s,1H),8.36(s,1H),7.91(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.24〜7.30(m,4H),7.13〜7.22(m,1H),4.58(br.s.,1H),4.26(s,2H),3.67(br.s.,2H),3.10(br.s.,1H),2.50〜2.60(m,1H),1.77〜1.92(m,2H),1.69(d,J=2.0Hz,2H),1.43〜1.65(m,4H);ESI−MS(m/z):C26H28F3N5Oについての計算値:483.22;実測値:484(M+H)。
実施例108:N−(1−((1s,4s)−4−(2−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(2−ヒドロキシエチル)シクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.17〜1.35(m,8H)1.35〜1.48(m,3H)2.16(br.s.,0H)2.74(br.s.,2H)3.38〜3.50(m,4H)4.12(d,J=5.81Hz,2H)4.18〜4.34(m,2H)7.88(d,J=8.59Hz,1H)8.06(dd,J=8.84,1.52Hz,1H)8.42(d,J=7.07Hz,1H)8.56(s,1H)8.80(s,1H)9.01(t,J=5.68Hz,1H);ESI−MS(m/z):C22H28F3N5O2についての計算値:451.22;実測値:452(M+H)。
実施例109:N−(1−((1s,4s)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:8.59(s,1H),8.39(s,1H),7.92〜8.02(m,1H),7.83〜7.92(m,1H),7.38〜7.51(m,1H),7.00〜7.15(m,1H),4.33(m,J=14.7,7.1,7.1,7.1,7.1Hz,1H),4.15(d,J=5.8Hz,2H),3.45〜3.54(m,2H),3.22〜3.31(m,3H),2.79(t,J=7.3Hz,1H),2.73(t,J=7.2Hz,1H),1.79〜1.91(m,1H),1.65〜1.79(m,2H),1.21〜1.53(m,5H),1.07〜1.23(m,1H),0.80〜1.01(m,2H);ESI−MS(m/z):C21H26F3N5O2についての計算値:437.20;実測値:438(M+H)。
実施例110:N−(1−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ヒドロキシシクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:0.88〜1.06(m,1H)1.06〜1.21(m,1H)1.32〜1.50(m,4H)1.52〜1.66(m,1H)1.72(d,J=11.87Hz,1H)1.77〜1.88(m,1H)1.99〜2.26(m,1H)3.00(ddd,J=17.94,8.34,6.57Hz,2H)3.35〜3.74(m,3H)4.18(d,J=2.78Hz,2H)4.39(sxt,J=6.97Hz,1H)7.88(m,J=8.84Hz,1H)7.98(dd,J=8.72,1.89Hz,1H)8.43(s,1H)8.58(s,1H);ESI−MS(m/z):C20H24F3N5O2についての計算値:423.19;実測値:424(M+H)。
実施例111:N−(1−((1s,4s)−4−(アセトアミドメチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
N−(4−オキソシクロヘキシル)メチル)アセトアミドとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:1.35〜1.75(m,9H)1.84(s,3H)2.99〜3.10(m,2H)3.14〜3.22(m,1H)3.92(br.s.,2H)4.22(s,4H)4.62(br.s.,1H)6.95(br.s.,1H)7.84〜8.06(m,2H)8.51(s,1H)8.64(s,1H);ESI−MS(m/z):C23H29F3N6O2についての計算値:478.23;実測値:479(M+H)。
実施例112:2,2,2−トリフルオロ−N−(((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)メチル)アセトアミド
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−オキソシクロヘキシル)メチルアセトアミドとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:1.40〜1.69(m,8H)1.80(br.s.,1H)3.06〜3.25(m,3H)4.04(m,J=8.34Hz,4H)4.21(s,2H)4.55(br.s.,1H)7.79〜7.91(m,2H)8.37(s,1H)8.56(s,1H);ESI−MS(m/z):C23H26F6N6O2についての計算値:532.20;実測値:533(M+H)。
実施例113:tert−ブチル(((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)メチル)カルバメート
tert−ブチル((4−オキソシクロヘキシル)メチルカルバメートとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.70(s,1H),8.25(s,1H),7.91(s,2H),7.27〜7.33(m,1H),4.75〜4.84(m,1H),4.68(d,J=4.5Hz,1H),4.35(d,J=5.1Hz,2H),3.71(br.s.,2H),3.47(br.s.,2H),3.07(t,J=6.1Hz,2H),2.53(br.s.,1H),1.46〜1.70(m,8H),1.44(s,12H);ESI−MS(m/z):C23H26F3N6O2についての計算値:536.27;実測値:537(M+H)。
実施例114:N−(((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)メチル)イソブチルアミド
N−(4−オキソシクロヘキシル)メチル)イソブチルアミドとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:1.02(d,J=6.65Hz,6H)1.34(br.s.,6H)1.48(d,J=18.00Hz,3H)2.28〜2.35(m,2H)2.90〜3.02(m,3H)3.61(br.s.,2H)4.16(d,J=5.48Hz,2H)4.38(br.s.,1H)6.37(br.s.,1H)7.45(br.s.,1H)7.85〜7.94(m,1H)7.94〜8.04(m,1H)8.43(br.s.,1H)8.60(s,1H);ESI−MS(m/z):C25H33F3N6O2についての計算値:506.26;実測値:507(M+H)。
実施例115:N−イソプロピル−N−(((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)メチル)アセトアミド
N−イソプロピル−N−((4−オキソシクロヘキシル)メチル)アセトアミド(イソプロピルアミンと1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルバルデヒドから逐次、還元的アミノ化、アシル化及び脱保護により調製)とN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:9.04(br.s.,1H),8.82(s,1H),8.56(s,1H),8.36〜8.53(m,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.74(br.s.,2H),4.13(d,J=5.6Hz,2H),2.67(d,J=6.8Hz,2H),1.40(br.s.,8H);ESI−MS(m/z):C26H35F3N6O2についての計算値:520.28;実測値:521(M+H)。
実施例116:N−(1−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
tert−ブチル(((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)メチル)カルバメートとTFAのDCM溶液を実施例1の工程Gに記載のように反応させ、生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:9.04(br.s.,1H),8.82(s,1H),8.56(s,1H),8.36〜8.53(m,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.74(br.s.,2H),4.13(d,J=5.6Hz,2H),2.67(d,J=6.8Hz,2H),1.40(br.s.,8H);ESI−MS(m/z):C21H27F3N6Oについての計算値:436.22;実測値:437(M+H)。
実施例117:N−(1−((1s,4s)−4−イソプロピルシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−イソプロピルシクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.67(s,1H),8.11(s,1H),7.86(s,2H),7.38(t,J=4.8Hz,1H),6.54(d,J=7.8Hz,1H),4.50〜4.62(m,1H),4.29(d,J=4.8Hz,2H),3.52〜3.60(m,2H),2.86〜2.95(m,2H),2.19(d,J=3.0Hz,1H),1.26〜1.55(m,8H),1.02(dd,J=6.9,3.2Hz,1H),0.86(d,J=6.8Hz,6H);ESI−MS(m/z):C23H30F3N5Oについての計算値:449.24;実測値:450(M+H)。
実施例118:N−(1−ジュウテロ−1−((1s,4s)−4−イソプロピルシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−イソプロピルシクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBD(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.81(d,J=6.82Hz,6H)0.91〜1.04(m,1H)1.15〜1.33(m,6H)1.38(dq,J=13.36,6.66Hz,1H)1.44〜1.54(m,2H)2.71(t,J=7.20Hz,2H)3.43(t,J=7.20Hz,2H)4.12(s,2H)4.23(sxt,J=6.97Hz,1H)7.87(d,J=8.84Hz,1H)8.04(dd,J=8.72,1.90Hz,1H)8.51(d,J=7.07Hz,1H)8.55(s,1H)8.83(s,1H)9.30(br.s.,1H);ESI−MS(m/z):C23H29DF3N5Oについての計算値:450.25;実測値:451(M+H)。
実施例119:N−(1−(4−メチルシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−メチルシクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.61(s,1H),8.11(s,1H),8.04(t,J=4.9Hz,1H),7.71〜7.82(m,2H),6.80(d,J=7.3Hz,1H),4.59(sxt,J=6.4Hz,1H),4.27(d,J=5.3Hz,2H),3.60(t,J=7.3Hz,2H),2.95(t,J=6.6Hz,2H),2.15(br.s.,1H),1.49〜1.61(m,1H),1.27〜1.49(m,8H),0.91(d,J=6.8Hz,3H);ESI−MS(m/z):C21H26F3N5Oについての計算値:421.21;実測値:422(M+H)。
実施例120:N−(1−((1s,4s)−4−(1−メトキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(1−メトキシプロピル)シクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:0.89(t,J=7.45Hz,3H)1.27〜1.46(m,5H)1.51〜1.65(m,3H)2.26(br.s.,3H)2.90〜3.04(m,3H)3.35(s,3H)3.56(t,J=7.33Hz,2H)4.29(d,J=5.31Hz,2H)4.48〜4.63(m,1H)4.73(s,1H)6.92(d,J=7.07Hz,1H)7.73〜7.84(m,2H)7.92(t,J=4.93Hz,1H)8.13(s,1H)8.62(s,1H);ESI−MS(m/z):C24H32F3N5O2についての計算値:479.25;実測値:480(M+H)。
実施例121:N−(1−((1s,4s)−4−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.17〜1.48(m,11H)2.15(br.s.,1H)2.66〜2.77(m,2H)3.19(s,3H)3.30(t,J=6.19Hz,2H)3.43(t,J=6.44Hz,2H)4.12(d,J=5.81Hz,2H)4.17〜4.29(m,1H)7.88(d,J=8.84Hz,1H)8.06(d,J=8.84Hz,1H)8.41(d,J=7.07Hz,1H)8.56(s,1H)8.80(s,1H)9.01(t,J=5.68Hz,1H);ESI−MS(m/z):C23H30F3N5O2についての計算値:465.24;実測値:466(M+H)。
実施例122:エチル2−(4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)プロピルアセテート
エチル2−(4−オキソシクロヘキシル)アセテートとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.55(s,1H),8.12(s,1H),7.99〜8.10(m,1H),7.94(t,J=5.1Hz,1H),7.64〜7.76(m,2H),4.60(dt,J=7.6,4.5Hz,1H),4.23(d,J=5.1Hz,2H),4.05(q,J=7.1Hz,2H),3.68(t,J=8.1Hz,2H),3.33(br.s.,2H),2.42(br.s.,1H),2.21(d,J=7.3Hz,2H),1.44(br.s.,9H),1.18(t,J=7.1Hz,4H);ESI−MS(m/z):C24H30F3N5O3についての計算値:493.23;実測値:494(M+H)。
実施例123:N−(1−(4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
エチル4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.60(s,1H),8.21(t,J=5.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.71〜7.81(m,2H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),4.49〜4.66(m,1H),4.28(d,J=5.6Hz,2H),3.57(t,J=7.5Hz,2H),2.85〜3.00(m,2H),2.31(t,J=3.2Hz,1H),1.89〜2.14(m,2H),1.53〜1.78(m,5H),1.28〜1.42(m,2H);ESI−MS(m/z):C21H23F6N5Oについての計算値:475.18;実測値:476(M+H)。
実施例124:((1s,4s)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)メチルジメチルカルバメート
エチル(4−オキソシクロヘキシル)メチルジメチルカルバーメートとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:1.21〜1.39(m,6H)1.46(br.s.,2H)1.60(br.s.,1H)2.19(br.s.,1H)2.69〜2.77(m,2H)2.82(br.s.,6H)3.39〜3.50(m,2H)3.79(d,J=6.85Hz,2H)4.12(d,J=5.14Hz,2H)4.24(br.s.,1H)7.88(d,J=8.56Hz,1H)8.04(br.s.,1H)8.39(d,J=6.85Hz,1H)8.55(s,1H)8.80(br.s.,1H)8.99(br.s.,1H);ESI−MS(m/z):C24H31F3N6O3についての計算値:508.24;実測値:509(M+H)。
実施例125:tert−ブチル(4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)カルバメート
エチルtert−ブチル(4−オキソシクロヘキシル)カルバメートとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:1.12〜1.29(m,12H)1.36(s,9H)1.40〜1.62(m,6H)1.62〜1.75(m,2H)3.59(br.s.,2H)3.86(d,J=6.06Hz,1H)4.29(d,J=5.31Hz,2H)4.55〜4.68(m,1H)4.74(d,J=7.83Hz,1H)7.20〜7.28(m,1H)7.82(s,2H)8.19(s,1H)8.62(s,1H);ESI−MS(m/z):C25H33F3N6O3についての計算値:522.26;実測値:523(M+H)。
実施例126:N−メトキシ−N−メチル−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド
N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(42mg、0.431mmol)の無水トルエン(5mL)中懸濁液に、アルゴン下でトリメチルアルミニウム(0.200mL、0.40mmol)を滴加した。室温にて30分撹拌した後、(1s,4s)−エチル−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(80mg、0.167mmol)の無水トルエン(5mL)溶液を添加し、反応液を20分にわたって110℃に加熱した。室温に冷却後、反応液にロッシェル塩飽和水溶液を添加してクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、その後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、7% 7N NH3−MeOH/DCM)にかけ、生成物を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.66(s,1H),8.33(s,1H),7.79〜7.92(m,4H),4.56(br.s.,1H),4.31〜4.42(m,3H),3.56〜3.76(m,2H),3.03(s,3H),2.89(s,3H),2.58(br.s.,1H),1.81〜1.97(m,2H),1.73(br.s.,2H),1.38〜1.54(m,4H)。
実施例127:N−エチル−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド
N−エチル−4−オキソシクロヘキサンカルボキサミドとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.97(t,J=7.20Hz,3H)1.25(d,J=16.93Hz,5H)1.48(br.s.,2H)1.67(br.s.,2H)1.97〜2.08(m,1H)2.17(br.s.,1H)2.74(t,J=7.07Hz,2H)3.01(m,J=7.07,5.81Hz,2H)3.43(t,J=7.20Hz,2H)4.12(d,J=5.56Hz,2H)4.17〜4.30(m,1H)7.61(t,J=5.56Hz,1H)7.88(d,J=8.59Hz,1H)8.05(dd,J=8.97,1.39Hz,1H)8.44(d,J=7.33Hz,1H)8.55(s,1H)8.81(s,1H)9.05(t,J=5.43Hz,1H);ESI−MS(m/z):C23H29F3N6O2についての計算値:478.23;実測値:479(M+H)。
実施例128:(1s,4s)−N,N−ジメチル−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド
N,N−ジメチル−4−オキソシクロヘキサンカルボキサミドとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.31(t,J=7.83Hz,6H)1.43(br.s.,2H)1.75(br.s.,1H)2.16(d,J=6.82Hz,2H)2.74(br.s.,1H)2.79(s,3H)2.94(s,3H)3.46(br.s.,2H)4.13(d,J=5.81Hz,2H)4.25(d,J=6.82Hz,1H)7.88(d,J=8.84Hz,1H)8.04(dd,J=8.72,1.64Hz,1H)8.38(d,J=7.33Hz,1H)8.56(s,1H)8.80(s,1H)9.00(t,J=5.68Hz,1H);ESI−MS(m/z):C23H29F3N6O2についての計算値:478.23;実測値:479(M+H)。
実施例129:N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソシクロヘキサンカルボキサミドとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:1.23〜1.46(m,4H)1.49〜1.62(m,2H)1.65〜1.81(m,2H)2.05〜2.13(m,1H)2.72〜2.84(m,2H)3.52(t,J=7.20Hz,2H)3.73〜3.78(m,3H)3.80(s,3H)4.16(d,J=5.81Hz,2H)4.19(d,J=5.81Hz,2H)4.28〜4.41(m,1H)6.44(dd,J=8.21,2.40Hz,1H)6.50(d,J=2.53Hz,2H)7.06(d,J=8.34Hz,2H)7.40(br.s.,1H)7.86〜7.94(m,1H)7.95〜8.03(m,1H)8.40(s,1H)8.60(s,1H);ESI−MS(m/z):C30H35F3N6O4についての計算値:600.27;実測値:601(M+H)。
実施例130:N−(1−((1s,4s)−4−(ピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(ピロリジン−1−カルボニル)シクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:1.39〜1.67(m,3H)1.72〜1.82(m,4H)1.86〜1.91(m,0H)2.52(br.s.,1H)3.04(br.s.,1H)3.29(t,J=6.82Hz,2H)3.41(t,J=6.69Hz,2H)3.70〜3.84(m,1H)4.01〜4.16(m,1H)4.20(d,J=5.56Hz,2H)4.58(br.s.,1H)7.68(br.s.,1H)7.91(d,J=8.59Hz,1H)7.96〜8.04(m,1H)8.51(s,1H)8.61(s,1H);ESI−MS(m/z):C25H31F3N6O2についての計算値:504.25;実測値:505(M+H)。
実施例131:N−(1−((1s,4s)−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)シクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(MeOD)δ:1.29〜1.47(m,6H)1.56〜1.68(m,2H)2.04〜2.26(m,4H)2.69(t,J=6.97Hz,2H)2.77〜2.85(m,2H)2.86(s,1H)2.89(s,1H)3.44〜3.52(m,2H)4.17(s,2H)4.35(quin,J=6.72Hz,1H)7.86〜7.93(m,1H)8.00(dd,J=8.80,1.96Hz,1H)8.42(s,1H)8.59(s,1H);ESI−MS(m/z):C24H29F5N6Oについての計算値:512.23;実測値:513(M+H)。
実施例132:N−(1−((1s,4s)−4−モルホリノシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−モルホリノシクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:1.22〜1.34(m,2H)1.40(m,J=12.38Hz,2H)1.45〜1.68(m,4H)2.07〜2.14(m,2H)2.37〜2.46(m,4H)2.76(t,J=7.20Hz,3H)3.43〜3.52(m,2H)3.52〜3.64(m,4H)4.16(d,J=5.81Hz,2H)4.33(sxt,J=6.92Hz,1H)7.13(d,J=7.58Hz,1H)7.45(t,J=5.18Hz,1H)7.84〜7.94(m,1H)7.94〜8.04(m,1H)8.42(s,1H)8.59(s,1H);ESI−MS(m/z):C24H31F3N6O2についての計算値:492.25;実測値:493(M+H)。
実施例133:N−(1−((1s,4s)−4−チオモルホリノシクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−チオモルホリノシクロヘキサノンとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:1.16〜1.38(m,4H)1.50〜1.68(m,3H)2.24(m,J=8.34Hz,1H)2.49〜2.60(m,4H)2.64〜2.80(m,6H)3.27(s,3H)3.41〜3.54(m,2H)4.15(d,J=5.81Hz,2H)4.24〜4.37(m,1H)7.03(d,J=5.81Hz,1H)7.36(t,J=5.56Hz,1H)7.86〜7.95(m,1H)7.95〜8.03(m,1H)8.39(s,1H)8.60(s,1H);ESI−MS(m/z):C24H31F3N6OSについての計算値:508.22;実測値:509(M+H)。
実施例134:N−(1−((1s,4s)−4−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−(4−オキソシクロヘキシル)チオモルホリン4−オキシド1,1−ジオキシドとN−(アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド(実施例1の工程Gで調製されたもの)を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBH(OAc)3の存在下で反応させ、生成物を得た。
1H NMR(アセトニトリル−d3)δ:1.21〜1.43(m,4H)1.51〜1.65(m,4H)2.11〜2.16(m,1H)2.45(m,J=10.61,7.14,3.38,3.38Hz,1H)2.72(t,J=7.20Hz,2H)2.86〜3.04(m,9H)3.48(t,J=7.33Hz,2H)4.15(d,J=5.81Hz,2H)4.32(sxt,J=6.92Hz,1H)7.09(d,J=7.58Hz,1H)7.47(t,J=5.56Hz,1H)7.83〜7.91(m,1H)7.93〜8.00(m,1H)8.37(s,1H)8.58(s,1H);ESI−MS(m/z):C24H31F3N6O3Sについての計算値:540.21;実測値:541(M+H)。
実施例135:2,2,2−トリフルオロ−N−((S)−1−((1s,4R)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)プロピル)アセトアミド
工程A:N−(1−{1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル}プロピル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
50mL丸底フラスコの中に、1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロパン−1−アミン塩酸塩(実施例104の工程Bで調製されたもの)(100mg、0.42mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液と、TEA(85.6mg、0.85mmol、2.00当量)を入れた。この後、0℃にて撹拌しながら、2,2,2−トリフルオロアセチル2,2,2−トリフルオロアセテート(107mg、0.51mmol、1.20当量)を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後、20mLの水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、黄色固体として89mg(粗)のN−(1−{1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル}プロピル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドを得た。
工程B:2,2,2−トリフルオロ−N−(1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピル)アセトアミド
N−(1−{1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル}プロピル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(89mg、0.30mmol、1.00当量)のCH3CN(5mL)とHCl(2M、1mL)の溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を10mLの重炭酸ナトリウム水溶液(1M)で希釈した。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
工程C:2,2,2−トリフルオロ−N−((S)−1−((1s,4R)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)プロピル)アセトアミド
50mL丸底フラスコの中に、2,2,2−トリフルオロ−N−(1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピル)アセトアミド(66mg、0.26mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液と、N−(アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸(実施例1の工程Gで調製されたもの)(126mg、0.29mmol、1.10当量)と、TEA(27mg、0.27mmol、1.00当量)溶液を入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌し、その後、NaBH(OAc)3(201mg、0.95mmol、3.60当量)を添加した。得られた溶液を室温にて更に2時間にわたって撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、Xbridgeフェニル、5μm、19×150mm;移動相、水(0.03%のNH3H2O)及びCH3CN;検出器、UV 254nm。表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)561[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.57(s,1H),8.06−8.03(m,1H),7.91−7.88(d,J=8.7Hz,1H),4.49−4.45(m,1H),4.28(s,2H),3.77−3.75(d,J=7.2Hz,1H),3.67−3.62(m,2H),3.00−2.96(m,2H),2.31(s,1H),1.79−1.71(m,1H),1.48−1.36(m,11H),0.91−0.86(m,3H)。
実施例136:N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−アミノプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
2,2,2−トリフルオロ−N−(1−4−[3−(2−[6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル]アミノアセトアミド)アゼチジン−1−イル]シクロヘキシルプロピル)アセトアミド(実施例135で調製されたもの、40mg、0.07mmol、1.00当量)のメタノール(5mL)と水性炭酸カリウム(2M、10mL)の溶液を70℃にて一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物(50mg)を以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、Xbridge Prepフェニル5μm、19×150mm;移動相、水(0.03%のNH3H2O)及びCH3CN;検出器、UV 254nm。これにより、白色固体として17.7mg(49%)のN−(1−((1S,4s)−4−((R)−1−アミノプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)アセトアミドを得た。
LC−MS(ES,m/z)465[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.63(s,12H),8.57(s,1H),8.07−8.03(m,1H),7.91−7.88(d,J=8.7Hz,1H),4.53−4.43(m,1H),4.28(s,2H),3.67−3.55(m,2H),2.93−2.88(m,2H),2.70−2.68(m,1H),2.32(s,1H),1.68−1.57(m,11H),1.46−1.41(m,3H)。
実施例137:N−(1−((1S,4s)−4−((R)−1−(ジメチルアミノ)プロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)アセトアミド
工程A:(1−{1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル}プロピル)ジメチルアミン
50mL丸底フラスコの中に、1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロパン−1−アミン塩酸塩(実施例104の工程Bで調製されたもの)(100mg、0.42mmol、1.00当量)の、ジクロロメタン(2mL)溶液と、HCHO(30%、106mg、3.53mmol、2.50当量)と、AcOH(25mg、0.42mmol、1.00当量)と、NaBH(OAc)3(269mg、1.27mmol、3.00当量)のを入れた。得られた溶液を室温にて3時間にわたって撹拌し、その後、10mLの水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を2×10mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
工程B:4−(1−(ジメチルアミノ)プロピル)シクロヘキサノン
(1−{1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル}プロピル)ジメチルアミン(先の工程で調製されたもの、80mg、0.35mmol、1.00当量)のCH3CN(5mL)とHCl(2M、1mL)溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を10mLの重炭酸ナトリウム水溶液(1M)で希釈した。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
工程C:N−(1−((1S,4s)−4−((R)−1−(ジメチルアミノ)プロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)アセトアミド
50mL丸底フラスコの中に、4−(1−(ジメチルアミノ)プロピル)シクロヘキサノン(先の工程で調製されたもの、60mg、0.33mmol、1.00当量)の、ジクロロメタン(10mL)溶液と、N−(アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸(実施例1の工程Gで調製されたもの)(158mg、0.36mmol、1.10当量)と、TEA(33mg、0.33mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌し、その後、NaBH(OAc)3(250mg、1.18mmol、3.60当量)を添加した。得られた溶液を室温にて更に2時間にわたって撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。HPLC条件:カラム、Xbridge Prepフェニル、5μm、19×150mm;移動相、水(0.03%のNH3.H2O)及びCH3CN;検出器、UV 254nm。
LC−MS(ES,m/z)493[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.64(s,1H),8.57(s,1H),8.07−8.03(m,1H),7.91−7.89(d,J=8.7Hz,1H),4.50−4.45(m,1H),4.28(s,2H),3.63−3.61(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.30(m,8H),1.57−1.40(m,11H),1.00−0.95(m,3H)。
実施例138:N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−アセトアミドプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:N−(アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸
tert−ブチル3−(2−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(実施例1の工程Fに記載のように調製)(1g、2.35mmol、1.00当量)の、ジクロロメタン(10mL)と、TFA(DCM中25%、1mL)の溶液を、室温にて3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、表題化合物を白色固体として得た。
工程B:N−(1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロピル)アセトアミド
50mL丸底フラスコの中に、1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロパン−1−アミン塩酸塩(実施例104の工程Bで調製されたもの)(50mg、0.21mmol、1.00当量)の、ジクロロメタン(10mL)溶液と、TEA(42.8mg、0.42mmol、2.00当量)を入れた。この後、0℃にて撹拌しながら塩化アセチル(19.8mg、0.25mmol、1.20当量)を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。次に反応物を20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
工程C:N−(1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピル)アセトアミド
N−(1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロピル)アセトアミド(先の工程で調製されたもの、39mg、0.16mmol、1.00当量)の、CH3CN(5mL)と、HCl(1M、1mL)の溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を10mLの重炭酸ナトリウム水溶液(1M)で希釈した。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
工程D:N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−アセトアミドプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
50mL丸底フラスコの中に、N−(1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピル)アセトアミド(先の工程で調製されたもの、31mg、0.16mmol、1.00当量)の、ジクロロメタン(10mL)溶液と、N−(アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸(工程Aに記載のように調製、76mg、0.17mmol、1.10当量)と、TEA(15.9mg、0.16mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌し、その後、NaBH(OAc)3(120mg、0.57mmol、3.60当量)を添加した。得られた溶液を室温にて更に2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(50mg)を以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、Xbridge Prepフェニル、5μm、19×150mm;移動相、水(0.03%のNH3・H2O)及びCH3CN;検出器、UV 254nm。表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)507[M+H]+。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.64(s,1H),8.58(s,1H),8.08−8.05(m,1H),7.92−7.90(d,J=8.8Hz,1H),4.57−4.52(m,1H),4.30(s,2H),4.04(s,2H),3.760(s,1H),3.60−3.50(d,J=40.4Hz,2H),2.84(s,1H),1.97(s,3H),1.70−1.1.49(m,10H),1.35−1.29(m,1H),0.95−0.80(m,3H)。
実施例139:N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−(メチルスルホンアミド)プロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:N−(1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロピル)メタンスルホンアミド
50mL丸底フラスコの中に、1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロパン−1−アミン塩酸塩(実施例104の工程Bで調製されたもの)(50mg、0.21mmol、1.00当量)の、ジクロロメタン(10mL)溶液と、TEA(42.8mg、0.42mmol、2.00当量)を入れた。この後、0℃にて撹拌しながらメタンスルホン酸クロリド(29.1mg、0.25mmol、1.20当量)を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。次に反応物を20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
工程B:N−(1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピル)メタンスルホンアミド
N−(1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロピル)メタンスルホンアミド(先の工程で調製されたもの、38mg、0.14mmol、1.00当量)のCH3CN(5mL)とHCl(2M、1mL)溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を10mLの重炭酸ナトリウム水溶液(1M)で希釈した。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
工程C:N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−(メチルスルホンアミド)プロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
50mL丸底フラスコの中に、N−(1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピル)メタンスルホンアミド(先の工程で調製されたもの、29mg、0.12mmol、1.00当量)の、ジクロロメタン(10mL)溶液と、N−(アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸(実施例1の工程Gで調製されたもの)(60mg、0.14mmol、1.10当量)と、TEA(13mg、0.13mmol、1.00当量)のを入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌し、その後、NaBH(OAc)3(95mg、0.45mmol、3.60当量)を添加した。得られた溶液を室温にて2時間にわたって撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物(80mg)を以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、Xbridge Prepフェニル、5μm、19×150mm;移動相、水(0.03%のNH3H2O)及びCH3CN(25%のCH3CNから65%までは8分、100%までは0.1分、100%で1.9分にわたって維持、そこから25%まで0.1分、25%で0.9分にわたって維持);検出器、UV 220及び254nm。表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)543[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.57(s,1H),8.06−8.03(m,1H),7.79−7.88(d,J=28.2Hz,1H),4.50−4.45(m,1H),4.28(s,2H),3.67−3.62(m,2H),3.18(s,1H),2.96−2.91(m,5H),2.32(s,1H),1.68−1.43(m,11H),0.97−0.93(m,3H)。
実施例140:2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−(トリフルオロメチルスルホンアミド)プロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド
工程A:N−(1−{1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル}プロピル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
50mL丸底フラスコの中に、1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロパン−1−アミン塩酸塩(実施例104の工程Bで調製されたもの)(50mg、0.21mmol、1.00当量)の、ジクロロメタン(10mL)溶液と、TEA(42.8mg、0.42mmol、2.00当量)を入れた。この後、0℃にて撹拌しながら(トリフルオロメタン)スルホニルトリフルオロメタンスルホネート(72mg、0.26mmol、1.20当量)を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。次に反応物を20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
工程B:トリフルオロ−N−(1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピル)メタンスルホンアミド
N−(1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロピル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(先の工程で調製されたもの、47mg、0.14mmol、1.00当量)の、CH3CN(5mL)と、HCl(2M、1mL)溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を10mLの重炭酸ナトリウム水溶液(1M)で希釈した。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
工程C:2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−(トリフルオロメチルスルホンアミド)プロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド
50mL丸底フラスコの中に、トリフルオロ−N−(1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピル)メタンスルホンアミド(先の工程で調製されたもの、30mg、0.10mmol、1.00当量)の、ジクロロメタン(10mL)溶液と、N−(アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸(実施例1の工程Gで調製されたもの)(50.5mg、0.12mmol、1.10当量)と、TEA(11mg、0.11mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌し、その後、NaBH(OAc)3(80mg、0.38mmol、3.60当量)を添加した。得られた溶液を室温にて更に2時間にわたって撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物(60mg)を以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、Xbridge Prepフェニル、5μm、19×150mm;移動相、水(0.03%のNH3H2O)及びCH3CN(25%のCH3CNから45%までは8分、100%までは0.1分、100%で1.9分にわたって維持、そこから25%まで0.1分、25%で0.9分にわたって維持);検出器、UV 254nm。表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)597[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.64(s,1H),8.58(s,1H),8.08−8.05(m,1H),7.93−7.90(d,J=8.7Hz,1H),4.62−4.59(d,J=6.9Hz,1H),4.3214.25(d,J=19.2Hz,4H),3.95(s,2H),3.39−3.37(d,J=4.5Hz,1H),3.24−3.21(d,J=3.2Hz,1H),1.78−1.30(m,11H),0.98−0.93(m,3H)。
実施例141:1−((R)−1−((1S,4S)−4−(3−(2−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)プロピル)尿素
工程A:(1−{1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル}プロピル)尿素
50mL丸底フラスコの中に、1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロパン−1−アミン塩酸塩(実施例104の工程Bで調製されたもの)(100mg、0.42mmol、1.00当量)の、水(3mL)溶液と、KOCN(38mg、0.47mmol、1.10当量)を入れた。得られた溶液を70℃にて一晩撹拌した。得られた溶液を冷却し、3×10mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮し、白色油として表題化合物を得た。
工程B:1−(1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピル)尿素
(1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロピル)尿素(先の工程で調製されたもの、89mg、0.37mmol、1.00当量)のCH3CN(2mL)とHCl(2M、2mL)溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を20mLの重炭酸ナトリウム水溶液(1M)で希釈した。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
工程C:2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−ウレイドプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)アセトアミド
50mL丸底フラスコの中に、1−(1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピル)尿素(先の工程で調製されたもの、62mg、0.31mmol、1.00当量)の、ジクロロメタン(10mL)溶液と、N−(アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸(実施例1の工程Gで調製されたもの)(151mg、0.34mmol、1.10当量)と、TEA(32mg、0.32mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌し、その後、NaBH(OAc)3(239mg、1.13mmol、3.60当量)を添加した。得られた溶液を室温にて更に2時間にわたって撹拌した。次に、真空下で濃縮した。粗生成物(50mg)を以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、Xbridge Prepフェニル5μm、19×150mm;移動相、水(0.03%のNH3H2O)及びCH3CN;検出器、UV 254nm。表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)508[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.64(s,1H),8.57(s,1H),8.07−8.04(m,1H),7.92−7.89(d,J=8.7Hz,1H),4.61(s,3H),4.50−4.45(m,1H),4.28(s,2H),3.70−3.66(m,2H),3.56−3.50(m,1H),3.09−3.01(m,2H),2.36(s,1H),1.63−1.44(m,9H),1.35−1.30(m,2H),1.24−0.92(m,3H)。
実施例142:N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−(3−メチルウレイド)プロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:4−(ヒドロキシニトロソ)フェニルN−(1−{1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル}プロピル)カルバメート
50mL丸底フラスコの中に、1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロパン−1−アミン塩酸塩(実施例104の工程Bで調製されたもの)(50mg、0.21mmol、1.00当量)の、ジクロロメタン(5mL)溶液と、TEA(53.4mg、0.53mmol、2.50当量)を入れた。この後、0℃にて撹拌しながら4−ニトロフェニルカルボノクロリデート(53.9mg、0.27mmol、1.20当量)を滴加した。得られた溶液を室温にて2時間撹拌した。その後、反応液に10mLの重炭酸ナトリウム(1M)を添加することによりクエンチした。得られた溶液を2×10mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
工程B:1−(1−{1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル}プロピル)−3−メチル尿素
50mL丸底フラスコの中に、4−(ヒドロキシニトロソ)フェニルN−(1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロピル)カルバメート(先の工程で調製されたもの、88mg、0.24mmol、1.00当量)の、テトラヒドロフラン(10mL)溶液と、メタンアミン塩酸塩(32.3mg、0.47mmol、2.00当量)と、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(62mg、0.48mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。その後、反応液に10mLの重炭酸ナトリウム(1M)を添加することによりクエンチした。得られた溶液を3×10mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
工程C:1−メチル−3−(1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピル)尿素
50mL丸底フラスコの中に、1−(1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロピル)−3−メチル尿素(先の工程で調製されたもの、48mg、0.19mmol、1.00当量)の、CH3CN(2mL)溶液と、塩化水素(水溶液、2M)(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。炭酸カリウム(1mol/L)で溶液のpH値を8に調整した。得られた溶液を3×10mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
工程D:N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−(3−メチルウレイド)プロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
50mL丸底フラスコの中に、1−メチル−3−(1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピル)尿素(先の工程で調製されたもの、35mg、0.17mmol、1.00当量)の、ジクロロメタン(10mL)溶液と、N−(アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸(実施例1の工程Gで調製されたもの)(80mg、0.18mmol、1.10当量)と、TEA(17mg、0.17mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌した。NaBH(OAc)3(126mg、0.59mmol、3.60当量)を添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、室温にて更に2時間にわたって反応させておいた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(50mg)を以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、Xbridge Prepフェニル5μm、19×150mm Prep C012(T);移動相、A相:0.03%のNH3・H2Oを有する水、B相:CH3CN;検出器、UV 254nm。表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS[M+H]+523
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.57(s,1H),8.07−8.03(m,1H),7.91−7.88(d,J=8.7Hz,1H),4.51−4.42(m,1H),4.28(s,2H),3.67−3.62(m,2H),3.56−3.51(m,1H),2.95(s,2H),2.69(s,3H),2.31(s,1H),1.64−1.30(m,11H)。
実施例143:N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−(3,3−ジメチルウレイド)プロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:1−(1−{1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル}プロピル)−3,3−ジメチル尿素
50mL丸底フラスコの中に、1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロパン−1−アミン塩酸塩(実施例104の工程Bで調製されたもの)(50mg、0.21mmol、1.00当量)の、ジクロロメタン(10mL)溶液と、TEA(42.8mg、0.42mmol、2.00当量)を入れた。この後、0℃にて撹拌しながらジメチルカルバミド酸クロリド(27.5mg、0.25mmol、1.20当量)を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。次に反応物を20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
工程B:1,1−ジメチル−3−(1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピル)尿素
1−(1−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルプロピル)−3,3−ジメチル尿素(先の工程で調製されたもの、36mg、0.13mmol、1.00当量)の、CH3CN(5mL)と、HCl(2M、1mL)の溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を10mLの重炭酸ナトリウム水溶液(1M)で希釈した。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
工程C:N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−(3,3−ジメチルウレイド)プロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
50mL丸底フラスコの中に、1,1−ジメチル−3−(1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピル)尿素(先の工程で調製されたもの、28mg、0.12mmol、1.00当量)の、ジクロロメタン(10mL)と、N−(アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸(実施例1の工程Gで調製されたもの)(59.9mg、0.14mmol、1.10当量)と、TEA(12.5mg、0.12mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌し、その後、NaBH(OAc)3(95mg、0.45mmol、3.60当量)を添加した。得られた溶液を室温にて更に2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(80mg)を以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、Xbridge Prepフェニル、5μm、19×150mm;移動相、水(0.03%のNH3H2O)及びCH3CN(30%のCH3CNから50%までは8分、100%までは0.1分、100%で1.9分にわたって維持、そこから30%まで0.1分、30%で0.9分にわたって維持);検出器、UV 220及び254nm。表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)536[M+H]+。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.64(s,1H),8.58(s,1H),8.07−8.04(d,J=10.4Hz,1H),7.92−7.90(d,J=8.8Hz,1H),5.62−5.64(d,J=8.8Hz,1H),4.49−4.43(m,1H),4.29(s,2H),3.63−3.61(d,J=6.8Hz,3H),2.95(s,8H),2.30(s,1H),1.66−1.60(m,2H),1.54−1.33(m,9H),0.90−0.86(m,3H)。
実施例144:メチル((S)−1−((1s,4R)−4−(3−(2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)プロピル)カルバメート
50mL丸底フラスコの中に、メチル1−(4−オキソシクロヘキシル)プロピルカルバメート(実施例104の工程Dで調製されたもの)(31mg、0.15mmol、1.00当量)の、ジクロロメタン(10mL)溶液と、N−(アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸(実施例1の工程Gで調製されたもの)(70.3mg、0.16mmol、1.10当量)と、TEA(15mg、0.15mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌し、その後、NaBH(OAc)3(111mg、0.52mmol、3.60当量)を添加した。得られた溶液を室温にて更に2時間にわたって撹拌した。次に、真空下で濃縮した。粗生成物(80mg)を以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、Xbridge Prepフェニル、5μm、19×150mm;移動相、水(0.03%のNH3H2O)及びCH3CN(30%のCH3CNから60%までは8分、100%までは0.1分、100%で1.9分にわたって維持、そこから30%まで0.1分、30%で0.9分にわたって維持);検出器、UV 220及び254nm。表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)523[M+H]+。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),8.46(s,1H),7.95−7.93(d,J=8.8Hz,1H),4.37−4.33(m,1H),4.17(s,2H),3.53−3.48(m,5H),3.27−3.26(d,J=3.2Hz,1H),2.82−2.79(m,2H),2.16(s,1H),1.50−1.19(m,11H),0.78(s,3H)。
実施例145及び146:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)アセトアミド
及び
N−(1−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:tert−ブチル3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボキシレート
100mL丸底フラスコの中に、3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン塩酸塩(5g、18.21mmol、1,00当量)の、ジクロロメタン(40mL)溶液と、ジ−tert−ブチルジカルボネート(4.76g、21.83mmol、1.20当量)と、トリエチルアミン(5.45g、53.96mmol、5.00当量)を入れた。得られた溶液を室温にて1.5時間にわたって撹拌し、その後、2×30mLのH2Oで洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:50−1:10)を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。
工程B:tert−ブチル5−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボキシレート
250mL丸底フラスコの中に、tert−ブチル3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボキシレート(先の工程で精製されたもの、3.84g、0.01mol、1.00当量)の、CCl4/CH3CN=10/1(66mL)溶液と、過ヨウ素酸ナトリウム(8.135g、38.01mmol、3.00当量)の水(20mL)溶液と、塩化ルテニウム(III)水和物(0.992g、0.30当量)を入れた。得られた溶液を室温にて12時間にわたって撹拌し、その後、混合物を50mLのCH2Cl2で希釈した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50−1:10)を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。
工程C:3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
100mL丸底フラスコの中に、tert−ブチル5−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボキシレート(先の工程で調製されたもの、2.7g、8.54mmol、1.00当量)のジクロロメタン(20g)溶液と、CF3COOH(4g)を入れた。この反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。重炭酸ナトリウムで溶液のpH値を8に調整した。得られた溶液を3×30mLのジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機層を1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
工程D:3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
100mL丸底フラスコの中に、3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(先の工程で調製されたもの、1.7g、7.87mmol、1.00当量)のジオキサン(20mL)溶液と、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(2.68g、11.81mmol、1.50当量)を入れた。反応混合物を油浴中で100℃にて6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を20mLの重炭酸ナトリウムに溶解させた。得られた溶液を3×100mLのジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10−1:2)を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を明黄色固体として得た。
工程E:5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン
50mL丸底フラスコの中に、3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(先の工程で調製されたもの、1g、4.67mmol、1.00当量)のアセトニトリル(10mL)溶液と、三塩化ホスホリル(10mL)を入れた。反応混合物を油浴中で90℃にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た。
工程F:tert−ブチル3−(2−(3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イルアミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
10mL丸底フラスコの中に、5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン(先の工程で調製されたもの、23.3mg、0.10mmol、1.00当量)のジグリム(3mL)溶液、tert−ブチル3−(2−アミノアセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(実施例1の工程Eに記載のように調製)(27mg、0.12mmol、1.20当量)と、トリエチルアミン(30mg、0.30mmol、3.00当量)を入れた。反応混合物を、120℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を20mLのH2Oで希釈した。得られた溶液を3×20mLのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。表題化合物を灰色固体として得た。
工程G:N−(アゼチジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イルアミノ)アセトアミド(TFAの塩)
100mL丸底フラスコの中に、tert−ブチル3−(2−(3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イルアミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(先の工程で調製されたもの、20mg、0.05mmol、1.00当量)のジクロロメタン(20mL)溶液と、CF3COOH(1mL)を入れた。この反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
工程H:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)アセトアミド
及び
N−(1−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)アセトアミド
100mL丸底フラスコの中に、N−(アゼチジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イルアミノ)アセトアミド(先の工程で調製されたもの、325mg、1.00mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液と、4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキサノン(実施例26の工程Cに記載のように調製)(197mg、1.00mmol、1.00当量)と、NaBH(OAc)3(636mg、3.00mmol、3.00当量)と、トリエチルアミン(303mg、3.00mmol、3.00当量)を入れた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物(500mg)を以下の条件で分取HPLCにより精製した(1#−PreP−HPLC−005(Waters)):カラム、Atlantis T35μm、19×150mm HPrepC−014(T)186003698 011238204113 05;移動相、A相:50mLのNH4CO3を有する水B相:勾配;検出器、UV 254nm。表題化合物を明黄色固体として単離した。
N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)507[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.159(d,J=1.8Hz,1H),9.062−9.068(m,1H),8.902(s,1H),8.224(d,J=6Hz,1H),7.822(s,1H),7.175−7.197(m,1H),4.445−4.492(m,1H),4.215(s,2H),3.611−3.663(m,2H),2.962−3.012(m,2H),2.330(s,1H),2.181−2.253(m,2H),1.721−1.886(m,4H),1.306−1.351(m,2H)。
N−(1−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)507[M+1]+
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.1615(d,J=2.1Hz,1H),9.0745(d,J=0.9Hz,1H),8.860(s,1H),8.233(d,J=6Hz,1H),7.730(s,1H),7.191(d,J=6Hz,1H),4.478−4.525(m,1H),4.226(s,2H),3.664−3.716(m,2H),3.078−3.102(m,2H),1.518−1.609(m,2H),2.231(m,1H),2.035(d,J=12.6Hz,2H),1.763−1.802(m,2H),1.680−1.713(m,2H)。
実施例147:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:1−(2−アミノ−5−ヨードフェニル)エタノン
250mL丸底フラスコの中に、1−(2−アミノフェニル)エタノン(11g、81.48mmol、1.00当量)の1N HCl(300mL)溶液を入れた。この後、0℃にて撹拌しながら、ICl(14.5g、89.51mmol、1.10当量)の2N HCl(50mL)溶液を滴加した。反応混合物を、室温で2時間にわたって、水/氷浴中で撹拌した。固体を濾過により回収し、その後、200mLの酢酸エチル:MeOH(10:1)で洗浄した。表題化合物を茶色固体として得た。
工程B:6−ヨードシンノリン−4−オール
250mL丸底フラスコの中に、1−(2−アミノ−5−ヨードフェニル)エタノン(先の工程で調製されたもの、6.5g、24.90mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液と、1NのHCl(49mL、2.00当量)と、NaNO2(2.3g、27.06mmol、1.10当量)を入れた。反応混合物を0℃にて1時間にわたって撹拌し、その後、2時間にわたって加熱して還流させた。室温に冷却した後、固体を濾過により回収し、氷水で洗浄した。表題化合物を茶色固体として得た。
工程C:4−(ベンジルオキシ)−6−ヨードシンノリン
250mL丸底フラスコの中に、6−ヨードシンノリン−4−オール(先の工程で調製されたもの、6.5g、23.90mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(120mL)溶液と、1−(ブロモメチル)ベンゼン(4.4g、25.88mmol、1.10当量)と、Cs2CO3(5.47g、16.78mmol、0.70当量)を入れた。反応混合物を油浴中で60℃にて3時間にわたって撹拌した。次に反応物を50mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を2×100mLの塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
工程D:4−(ベンジルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)シンノリン
パージして窒素の不活性雰囲気で維持された500mL三口丸底フラスコの中に、CuI(6.4g、33.68mmol、1.20当量)、KF(1.97g、33.97mmol、1.20当量)の1−メチルピロリジン−2−オン(250mL)溶液と、TMS−CF3(4.828g、34.00mmol、1.20当量)4−(ベンジルオキシ)−6−ヨードシンノリン(先の工程で調製されたもの、10.2g、28.18mmol、1.00当量)を入れた。反応混合物を油浴中で50℃にて24時間にわたって撹拌した。次に反応物に30mLのアンモニアと300mLのH2Oを添加することによりクエンチした。得られた溶液を3×300mLのエーテルで抽出し、組み合わせたエーテル部分を2×200mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。表題化合物を茶色固体として得た。
工程E:6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−オール
250mL丸底フラスコの中に、4−(ベンジルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)シンノリン(先の工程で調製されたもの、18.1g、59.54mmol、1.00当量)のメタノール/酢酸エチル(80/40mL)溶液と、10%のPd/C(1.8g)を入れた。水素を上記混合物の中に導入した。H2雰囲気下で、反応混合物を油浴中で50℃にて一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件でフラッシュ分取HPLCにより精製した(IntelFlash−1):カラム、シリカゲル;移動相、H20:CH3CN=100%、50分以内にH2O:CH3CN=60%に増加;検出器、UV 254nm。5gの生成物を得た。表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)215[M+H]+
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ 13.790(s,1H),8.287(s,1H),8.068−8.104(m,1H),7.883(s,1H),7.783(d,J=9Hz,1H)。
工程F:4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)シンノリン
100mL丸底フラスコの中に、6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−オール(先の工程で調製されたもの、1.8g、8.41mmol、1.00当量)のアセトニトリル(30mL)溶液と、三塩化ホスホリル(12.78g、84.08mmol、10.00mL)を入れた。反応混合物を油浴中で100℃にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:20−1:10)を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た。
工程G:tert−ブチル2−(6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イルアミノ)アセテート
8mLバイアル瓶の中に、4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)シンノリン(先の工程で調製されたもの、260mg、1.12mmol、1.00当量)の2−メトキシエチルエーテル(2mL)溶液と、tert−ブチル2−アミノアセテート(187mg、1.12mmol、1.10当量)と、トリエチルアミン(339mg、3.36mmol、3.00当量)を入れた。反応混合物を油浴中で100℃にて一晩撹拌した。次に反応物を4mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×10mLの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を2×10mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)328[M+H]+
工程H:2−(6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イルアミノ)酢酸
100mL丸底フラスコの中に、tert−ブチル2−(6−(トリフルオロメチル)−シンノリン−4−イルアミノ)アセトテート(先の工程で調製されたもの、200mg、0.61mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液と、CF3COOH(0.2mL)を入れた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
工程I:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
8mL丸底フラスコの中に、2−(6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イルアミノ)酢酸(先の工程で調製されたもの、70mg、0.26mmol、1.00当量)のジクロロメタン(2mL)溶液と、EDC(65mg、0.34mmol、1.10当量)と、HOBt(38mg、0.28mmol、1.10当量)と、トリエチルアミン(78mg、0.77mmol、3.00当量)と、1−(3−アミノシクロブチル)−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−4−オール(実施例162の工程Fで調製されたもの)(65mg、0.26mmol)を入れた。反応混合物を油浴中で40℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を以下の条件で分取HPLCにより精製した(1#−Waters 2767−5):カラム、SunFire Prep C18、5μm、19×100mm;移動相、水とCH3CN;A相:0.05%のTFAを有する水、B相:CH3CN勾配;検出器。16mgの生成物を得た。表題化合物を明黄色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)507[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.912(s,1H),8.690(s,1H),8.609(s,1H),8.300〜8.330(d,J=9Hz,1H),8.023〜8.058(m,1H),7.839(s,1H),4.586(s,1H),4.481〜4.528(m,1H),4.240(s,2H),3.749〜3.799(m,2H),3.199(m,2H),2.508(s,1H),2.213〜2.274(m,2H),1.755〜1.944(m,4H),1.304〜1.387(m,2H)。
実施例148及び149:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル)アミノ)アセトアミド
及び
N−(1−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:6−ニトロイソベンゾフラン−1(3H)−オン
2000mL三口丸底フラスコの中に、イソベンゾフラン−1(3H)−オン(130g、970.15mmol、1.00当量)の硫酸(200mL)溶液を入れた。この後、0℃にて撹拌しながら、硝酸カリウム(196g、1.94mol、1.39当量)の硫酸(600mL)溶液を滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過により回収し、5×800mLのH2Oで洗浄した。これにより、白色固体として136g(粗)の6−ニトロイソベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。
工程B:6−アミノイソベンゾフラン−1(3H)−オン
2000mL三口丸底フラスコの中に、6−ニトロイソベンゾフラン−1(3H)−オン(先の工程に記載のように調製、136g、759.78mmol、1.00当量)の水(50mL)溶液と、Fe(126.4gと)、酢酸エチル(500mL)と、酢酸(180mL)を入れた。反応混合物を油浴中で60℃にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物に重炭酸ナトリウム500mLを添加した。得られた溶液を5×500mLの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を500mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)150[M+H]+
工程C:6−ヨードイソベンゾフラン−1(3H)−オン
2000mL三口丸底フラスコの中に、6−アミノイソベンゾフラン−1(3H)−オン(先の工程に記載のように調製、56g、375.84mmol、1.00当量)のH2O/HCl(600mL)溶液を入れ、NaNO2(31.1g、450.72mmol、1.70当量)の水(200mL)溶液を0℃にて滴下し、KI(124.8g、751.81mmol、2.00当量)とCuI(17.85g、93.95mmol、0.20当量)の水(200mL)溶液を20℃未満で添加した。この反応混合物を室温にて5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を200mLのH2Oで希釈した。得られた溶液を3×500mLの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を500mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。ジクロロメタン/石油エーテル(50:1−5:1)を用い、残渣シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)261[M+H]+
工程D:6−(トリフルオロメチル)イソベンゾフラン−1(3H)−オン
パージして窒素の不活性雰囲気で維持された250mL三口丸底フラスコの中に、ヨウ化銅(I)(30g、157.89mmol、2.00当量)、メチル2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテート(30g、144.23mmol、2.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液と、6−ヨードイソベンゾフラン−1(3H)−オン(先の工程に記載のように調製、20g、76.92mmol、1.00当量)を入れた。反応混合物を油浴中で100℃にて一晩撹拌した。反応の進行をGCMSによりモニターした。次に15mLのアンモニアを添加し反応物をクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)203[M+H]+
工程E:3−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)イソベンゾフラン−1(3H)−オン
50mL丸底フラスコの中に、6−(トリフルオロメチル)イソベンゾフラン−1(3H)−オン(先の工程に記載のように調製、5.5g、27.23mmol、1.00当量)のCCl4(10mL)溶液と、NBS(5.8g、32.58mmol、1.20当量)及びAlBN(0.45g、0.10当量)を入れた。反応混合物を油浴中で65℃にて3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を100mLの酢酸エチルに溶解させ、60mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
LC−MS(ES,m/z)281[M+H]+
工程F:1−ブロモ−7−(トリフルオロメチル)フタラジン
250mL丸底フラスコの中に、3−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)イソベンゾフラン−1(3H)−オン(先の工程に記載のように調製、8.5g、30.36mmol、1.00当量)のエタノール(30mL)溶液と、N2H4・H2O(6g、111.11mmol、3.00当量)を入れた。反応混合物を油浴中で60℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。H2O/CH3CN(1−ブロモ−7−(トリフルオロメチル)フタラジン)を用い、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。これにより、白色固体として1.2g(18%)の1−ブロモ−7−(トリフルオロメチル)フタラジンを得た。
LC−MS(ES,m/z)215[M+H]+
工程G:1−クロロ−7−(トリフルオロメチル)フタラジン
50mL丸底フラスコの中に、7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−オール(先の工程に記載のように調製、1.6g、7.48mmol、1.00当量)と、POCl3(12mL)を入れた。反応混合物を油浴中で100℃にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を50mLのジクロロメタンに溶解させ、3×5mLのH2Oで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。CH3CN/H2O(10:4)を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)233[M+H]+
工程H:tert−ブチル3−(2−(6−(トリフルオロメチル)フタラジン−5−イルアミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
50mL丸底フラスコの中に、1−クロロ−7−(トリフルオロメチル)フタラジン(先の工程に記載のように調製、1.5g、6.47mmol、1.00当量)の2−メトキシエチルエーテル(10mL)溶液と、tert−ブチル3−(2−アミノアセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(実施例1の工程Eに記載のように調製)(1.5g、6.55mmol、1.22当量)と、トリエチルアミン(1.95g、19.31mmol、2.99当量)を入れた。反応混合物を油浴中で100℃にて一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。CH3CN:H2O(3:1)を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)415[M+H]+
工程I:N−(アゼチジン−3−イル)−2−(7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イルアミノ)アセトアミド
25mL丸底フラスコの中に、tert−ブチル3−(2−(7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イルアミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(先の工程に記載のように調製、160mg、0.38mmol、1.00当量)のジクロロメタン(1mL)溶液を入れた。この後、トリフルオロ酢酸(0.8mL)を添加した。反応混合物を0℃にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
LC−MS(ES,m/z)325[M+H]+
工程J:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル)アミノ)アセトアミド
及び
N−(1−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル)アミノ)アセトアミド
8mLバイアル瓶の中に、N−(アゼチジン−3−イル)−2−[[7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル]アミノ]アセトアミド(先の工程に記載のように調製、150mg、0.46mmol、1.00当量)と、ジクロロメタン(5mL)と、4−ヒドロキシ−4−(1,3−チアゾール−5−イル)シクロヘキサン−1−オン(実施例26の工程Cに記載のように調製)(110mg、0.56mmol、1.21当量)と、NaB(OAc)3(391mg)を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件でフラッシュ分取HPLCにより精製した(IntelFlash−1):カラム、シリカゲル;移動相、TFA/CH3CN=10、12分以内にTFA/CH3CN=70に増加;検出器、UV 254nm。表題化合物を白色固体として単離した。
N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)507[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OD)1.279〜1.353(2H,m),1.726〜1.889(4H,m),2.185〜2.269(2H,m),2.231〜2.344(1H,m),2.970〜3.021(2H,m),3.612〜3.664(2H,m),4.275(2H,s),4.449〜4.496(1H,m),4.596(1H,s),7.824(1H,s),8.135〜8.198(2H,m),8.693(1H,s),8.909(1H,s),9.019(1H,s)。
N−(1−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)507[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.028(s,1H),8.861(s,1H),8.703(s,1H),8.169〜8.173(m,2H),7.736(s,1H),4.286(s,2H),4.506(m,1H),3.669〜3.721(m,2H),3.060〜3.112(m,2H),2.040(d,J=12.6Hz,1H),1.822(d,J=3.3Hz,2H),1.552〜1.686(m,4H),1.525(m,2H)。
実施例150及び151:
N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)アセトアミド
及び
N−(1−((1S,4r)−4−((S)−1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)アセトアミド
100mL丸底フラスコの中に、N−(アゼチジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イルアミノ)アセトアミド(実施例146の工程Gに記載のように調製)(325mg、1.00mmol、1,00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液と、4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキサノン(実施例25の工程Bで調製されたもの)(170mg、1.09mmol)と、NaBH(OAc)3(636mg、3.00mmol、3.00当量)と、トリエチルアミン(303mg、3.00mmol、3.00当量)を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(500mg)を以下の条件で分取HPLCにより精製した(1#−PreP−HPLC−005(Waters)):カラム、Atlantis T35μm、19×150mm HPrepC−014(T)186003698 011238204113 05;移動相、A相:50mLのNH4CO3を有する水B相:CH3CN勾配;検出器、UV 254nm。表題化合物を白色固体として単離した。
N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)466[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.045(s,1H),8.955(s,1H),8.115(d,J=4.8Hz,1H),7.077(d,J=4.8Hz,1H),4.360〜4.394(m,1H),4.107(s,2H),3.562(s,2H),2.232(s,1H),1.177〜1.492(m,12H),0.842〜0.860(m,3H)。
N−(1−((1S,4r)−4−((S)−1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)466[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.1595(d,J=0.6Hz,1H),9.064〜9.071(m,1H),8.226(d,J=6Hz,1H),7.178〜7.201(m,1H),4.479〜4.526(m,1H),4.220(s,2H),3.73〜3.76(m,2H),3.115〜3.201(m,3H),2.147(m,1H),1.849〜1.952(m,3H),1.864〜1.878(m,1H),1.356〜1.525(m,4H),1.062〜1.164(m,6H)。
実施例152:N−(1−(4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イルアミノ)アセトアミド
工程A:tert−ブチル3−(2−(6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イルアミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
100mL丸底フラスコの中に、4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)シンノリン(実施例147の工程Fに記載のように調製)(700mg、3.00mmol)の2−メトキシエチルエーテル(10mL)溶液と、実施例1の工程Eからのtert−ブチル3−(2−アミノアセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(687mg、3.00mmol)と、トリエチルアミン(909mg、9.00mmol)を入れた。反応混合物を、120℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。CH3CN:H2O(0〜40%)を用い、残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。
工程B:N−(アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イルアミノ)アセトアミド
50mL丸底フラスコの中に、tert−ブチル3−(2−(6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イルアミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(140mg、0.33mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液とCF3COOH(1mL)を入れた。この反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
工程C:N−(1−(4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イルアミノ)アセトアミドの合成
100mL丸底フラスコの中に、N−(アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イルアミノ)アセトアミド(先の工程で調製されたもの、450mg、1.38mmol、1.00当量)のジクロロメタン(30mL)溶液と、4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキサノン(実施例25の工程Bに記載されたもの)(216mg、1.38mmol、1.00当量)と、NaBH(OAc)3(877mg、4.14mmol、3.00当量)と、トリエチルアミン(418mg、4.14mmol、3.00当量)を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(500mg)を以下の条件で分取HPLCにより精製した(1#−Waters 2767−5):カラム、SunFire Prep C18、5μm、19×100mm;移動相、水及びCH3CN(30%のCH3CNから40%までは13分、100%までは0.1分、100%で2分にわたって維持、そこから30%まで0.1分、30%で1.4分にわたって維持);検出器、UV 220及び254nm。表題化合物を明黄色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)466[M+H]+
1H−NMR(300MHz CDCl3)δ 8.691(s,1H),8.601(s,1H),8.302〜8.332(d,J=9Hz,1H),8.026〜8.056(d,J=9Hz,1H),4.476〜4.522(m,1H),4.232(s,2H),3.635〜3.684(m,2H),2.937〜2.984(m,2H),2.301(s,1H),1.287〜1.656(m,11H),0.940〜0.989(m,3H)。
実施例153及び154:
N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル)アミノ)アセトアミド
及び
N−(1−((1R,4r)−4−((R)−1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル)アミノ)アセトアミド
25mL丸底フラスコの中に、N−(アゼチジン−3−イル)−2−[[7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル]アミノ]アセトアミド(実施例148の工程Iで調製されたもの)(100mg、0.31mmol、1.00当量)と、ジクロロメタン(5mL)と、4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン−1−オン(実施例25の工程Bに記載されたもの)(67mg、0.43mmol、1.40当量)と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(261mg)と、TEA(73mg)を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(120mg)を以下の条件でフラッシュ分取HPLCにより精製した(IntelFlash−1):カラム、シリカゲル;移動相、TFA/CH3CN=10、9分以内にTFA/CH3CN=100に増加;検出器、UV 254nm。化合物N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル)アミノ)アセトアミドを明黄色固体として単離し、N−(1−((1R,4r)−4−((R)−1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル)アミノ)アセトアミドを白色固体としてとして単離した。
N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)466[M+H]+
1H−NMR(CD3OD,ppm)0.930〜0.980(3H,m),1.373〜1.508(11H,m),2.300(1H,m),2.962(2H,m),3.336(1H,m),3.644(2H,m),4.277(2H,s),4.489(1H,m),8.164(2H,d),8.697(1H,s),9.021(1H,s)。
N−(1−((1R,4r)−4−((R)−1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)466[M+H]+
1H−NMR(CD3OD,300MHz)δ9.021(s,1H),8.697(s,1H),8.164(2H,J=1.5Hz,d),4.489(m,1H),4.277(s,2H),3.644(m,2H),3.336(m,1H),2.962(m,2H),2.300(m,1H),1.373〜1.508(m,11H),0.930〜0.980(m,3H)。
実施例155及び実施例156:
N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)アセトアミド
及び
N−(1−((1R,4r)−4−((R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)アセトアミド
10mL丸底フラスコの中に、N−(アゼチジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イルアミノ)アセトアミド(実施例146の工程Gで調製されたもの)(325mg、1.00mmol、1,00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液と、4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキサノン(実施例7の工程Bで調製されたもの)(170mg、1.00mmol)と、NaBH(OAc)3(636mg、3.00mmol、3.00当量)と、トリエチルアミン(303mg、3.00mmol、3.00当量)を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCにより精製した(1#−Waters 2767−5):カラム、SunFire Prep C18、5μm、19×100mm;移動相、水及びCH3CN(30%のCH3CNから40%までは13分、100%までは0.1分、100%で2分にわたって維持、そこから30%まで0.1分、30%で1.4分にわたって維持);検出器、UV 220及び254nm。化合物N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イルアミノ)アセトアミドを明黄色固体として単離し、N−(1−((1R,4r)−4−((R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イルアミノ)アセトアミドを緑色固体として単離した。
N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)480[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OH)δ 9.157〜9.162(d,J=1.5Hz,1H),9.071(s,1H),8.228(d,J=6Hz,1H),7.19(d,J=6Hz,1H),4.467〜4.490(m,1H),4.219(s,2H),3.640〜3.688(m,2H),3.208〜3.230(m,1H),2.996(s,2H),2.324(s,1H),1.767〜1.790(m,1H),1.337〜1.548(m,9H),0.949(d,J=6.6Hz,3H),0.844(d,J=6.6Hz,3H)。
N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((3−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)480[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OH)δ 9.166(1H,s),9.073(1H,s),8.234(d,J=4.2Hz,1H),7.199(d,J=4.8Hz,1H),4.474〜4.509(m,1H),4.221(s,2H),3.667〜3.930(m,2H),2.947〜3.154(m,3H),1.611〜2.065(m,6H),1.368(s,1H),1.153〜1.185(m,4H),1.068(s,6H)。
実施例157及び158:
N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
及び
N−(1−((1R,4r)−4−((R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
100mL丸底フラスコの中に、N−(アゼチジン−3−イル)−2−(6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イルアミノ)アセトアミド(実施例152の工程Bに記載のように調製)(150mg、0.46mmol、1.00当量)のジクロロメタン(20mL)溶液と、4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキサノン(実施例7の工程Bで調製されたもの)(54mg、0.32mmol、1.00当量)と、NaBH(OAc)3(135mgと、0.64mmol、3.00当量)と、トリエチルアミン(97mg、0.96mmol、2.08当量)を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(500mg)を以下の条件で分取HPLCにより精製した(1#−Waters 2767−5):カラム、SunFire Prep C18、5μm、19×100mm;移動相、水及びCH3CN(30%のCH3CNから40%までは13分、100%までは0.1分、100%で2分にわたって維持、そこから30%まで0.1分、30%で1.4分にわたって維持);検出器、UV 220及び254nm。表題化合物を明黄色固体として単離した。
N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)480[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OH)δ 8.684(s,1H),8.602(s,1H),8.310(d,J=9Hz,1H),8.030(d,J=12.6Hz,1H),4.456〜4.591(m,2H),4.234(s,2H),3.721〜3.746(m,2H),3.11〜3.207(m,3H),2.439(s,1H),1.311〜1.815(m,11H),0.847〜0.963(m,6H)。
N−(1−((1R,4r)−4−((R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)シンノリン−4−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)480[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OH)δ8.693(s,1H),8.608(s,1H),8.319(d,J=9Hz,1H),8.025〜8.061(m,1H),4.501〜4.549(m,1H),4.238(s,2H),3.773〜3.802(m,2H),3.195〜3.336(m,2H),2.948〜2.987(m,1H),2.201〜2.215(m,1H),1.172〜1.952(m,11H),1.006〜1.096(m,6H)。
実施例159及び160:
N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル)アミノ)アセトアミド
及び
N−(1−((1S,4r)−4−((S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル)アミノ)アセトアミド
8mLバイアル瓶の中に、N−(アゼチジン−3−イル)−2−[[7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル]アミノ]アセトアミド(実施例148の工程Iで調製されたもの)(150mg、0.46mmol、1.00当量)と、ジクロロメタン(5mLと)、4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキサン−1−オン(実施例7の工程Bで調製されたもの)(100mg、0.59mmol、1.27当量、98.2%)と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(391mg、1.84mmol、4.00当量)と、トリエチルアミン(140mg、1.38mmol、3.00当量)を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を1mLのH2Oでクエンチし、真空下で濃縮した。粗生成物(120mg)を以下の条件でフラッシュ分取HPLCにより精製した(IntelFlash−1):カラム、シリカゲル;移動相、TFA/CH3CN=10、12分以内にTFA/CH3CN=70に増加;検出器、UV 254nm。表題化合物を白色固体として単離した。
N−(1−((1R,4s)−4−((S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)480[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OD)0.843〜0.857(3H,m),0.939〜0.962(3H,m),1.339(1H,m),1.434〜1.6124(9H,m),1.781〜1.816(1H,m),2.309(1H,m),2.982(2H,s),3.196〜3.234(1H,m),3.634〜3.658(2H,m),4.278(2H,s),4.469〜4.869(1H,m),8.168〜8.173(2H,d),8.700(1H,s),9.024(1H,s)。
N−(1−((1S,4r)−4−((S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)フタラジン−1−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)480[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.025(s,1H),8.698(s,1H),8.173(s,2H),4.475〜4.523(m,1H),4.277(s,2H),3.660〜3.719(m,2H),3.059〜3.096(m,2H),2.939〜2.978(m,1H),1.150〜2.077(m,11H),0.920〜1.077(m,3H),0.889〜0.911(m,3H)。
実施例161及び162:N−((1s,3s)−3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)シクロブチル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
及び
N−((1r,3r)−3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)シクロブチル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:3−アミノシクロブタノン
250mL丸底フラスコの中に、3−オキソシクロブタンカルボン酸(4.28g、37.54mmol、1.00当量)のトルエン(40mL)溶液と塩化チオニル(12g)を入れた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。この後、0℃にて1分撹拌しながら、NaN3(4.6g、70.77mmol、1.98当量)の水(40mL)溶液を滴加した。反応混合物を70℃にて3時間にわたって撹拌した。得られた溶液を100mLのDCMで希釈し、3×50mLの重炭酸ナトリウム/H2Oで洗浄し、真空下で濃縮した。これにより、黄色油として800mg(25%)の3−アミノシクロブタノンを得た。
工程B:tert−ブチル3−オキソシクロブチルカルバメート
50mL丸底フラスコの中に、3−アミノシクロブタノン(先の工程で調製されたもの)(250mg、2.94mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL溶液)と、トリエチルアミン(351mg、3.48mmol)と、(Boc)2O(697mg、3.20mmol、1.09当量)を入れた。この反応混合物を室温にて5時間にわたって撹拌した。次に10mLのH2Oを添加し反応物をクエンチした。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を3×10mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
工程C:ベンジル4−(2−(tert−ブチルジメチルシリル)チアゾール−5−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
100mL三口丸底フラスコの中に、2−(tert−ブチルジメチルシリル)チアゾール(1.58g、7.94mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を入れた。この後、−78℃にて撹拌しながら、1時間、n−BuLi(3.7mL、1.20当量)を滴加した。30分後、−78℃にて0.5時間撹拌しながら、ベンジル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(1.85g、7.94mmol、1.00当量)を滴加した。反応混合物を液体窒素浴中で−78℃にて2時間にわたって撹拌した。次に反応物を50mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を2×100mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:20〜1:1)を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。これにより、2g(58%)のベンジル4−(2−(tert−ブチルジメチルシリル)チアゾール−5−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを黄色油として得た。
工程D:4−(2−(tert−ブチルジメチルシリル)チアゾール−5−イル)ピペリジン−4−オール
100mL丸底フラスコの中に、ベンジル4−(2−tert−ブチルジメチルシリル)チアゾール−5−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(先の工程で調製されたもの)(3g、6.94mmol、1.00当量)のメタノール溶液(20mL)とパラジウム炭素(0.3g)を入れた。水素を上記混合物の中に導入した。H2雰囲気下で、得られた溶液を油浴中で50℃にて一晩撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を白色固体として得た。
工程E:tert−ブチル3−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリル)チアゾール−5−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)シクロブチルカルバメート
8mLバイアル瓶の中に、4−(2−(tert−ブチルジメチルシリル)チアゾール−5−イル)ピペリジン−4−オール(先の工程で調製されたもの)(80mg、0.27mmol、1.00当量)のジクロロメタン(1mL)溶液と、tert−ブチル3−オキソシクロブチルカルバメート(工程Bで調製されたもの、128.8mg、0.70mmol、1.00当量)と、NaBH(OAc)3(273mg、1.29mmol、3.00当量)を入れた。この反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。次に4mLのH2Oを添加し反応物をクエンチした。得られた溶液を3×5mLのDCMで抽出した。組み合わせた有機層を2×5mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
工程F:1−(3−アミノシクロブチル)−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−4−オール
100mL丸底フラスコの中に、tert−ブチル3−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリル)チアゾール−5−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)シクロカルバメート(先の工程で調製されたもの)(950mg、2.03mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液とCF3COOH(2mL)を入れた。この反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
工程G:tert−ブチル2−(3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)シクロブチルアミノ)−2−オキソエチルカルバメート
50mL丸底フラスコの中に、2−(tert−ブトキシカルボニル)酢酸(899mg、5.14mmol、1.00当量)のジクロロメタン(20mL)溶液と、EDC.HCl(1g、5.21mmol、1.10当量)と、HOBt(756mg、5.60mmol、1.10当量)と、トリエチルアミン(1.5g、14.85mmol、3.00当量)と、1−(3−アミノシクロブチル)−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−4−オール(先の工程で調製されたもの)(1.3g、5.14mmol、1.00当量)を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。EtOAc/石油エーテル(1:1〜1:10)を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。
工程H:2−アミノ−N−(3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)シクロブチル)
100mL丸底フラスコの中に、tert−ブチル2−(3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)シクロブチルアミノ)−2−オキソエチルカルバメート(1.48g、3.6mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液とCF3COOH(4mL)を入れた。この反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
工程I:N−((1s,3s)−3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)シクロブチル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
及び
N−((1r,3r)−3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)シクロブチル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミド
25mLバイアル瓶の中に、2−アミノ−N−(3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)シクロブチル)アセトアミド(先の工程に記載のように調製、394mg、1.27mmol、1.00当量)の2−メトキシエチルエーテル(10mL)溶液と、4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン(294mg、1.27mmol、1.00当量)と、トリエチルアミン(385mg、3.81mmol、3.00当量)を入れた。反応混合物を120℃にて2.5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(500mg)を以下の条件で分取HPLCにより精製した(1#−Waters 2767−5):カラム、SunFire Prep C18、5μm、19×100mm;移動相、水及びCH3CN(30%のCH3CNから40%までは13分、100%までは0.1分、100%で2分にわたって維持、そこから30%まで0.1分、30%で1.4分にわたって維持);検出器、UV 220及び254nm。表題化合物を黄色固体として単離した。
N−((1s,3s)−3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)シクロブチル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS 507[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OH)δ 8.639(s,1H),8.581(s,1H),8.030〜8.066(m,1H),7.8985(d,J=8.7Hz,1H),7.789(s,1H),4.281〜4.322(m,3H),3.043〜3.139(m,1H),2.752〜2.851(m,2H),2.340〜2.435(m,4H),1.988〜2.230(m,6H)。
N−((1r,3r)−3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)シクロブチル)−2−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)507[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.906(s,1H),8.643(s,1H),8.578(s,1H),8.033〜8.068(1H,s),7.9005(d,J=8.7Hz,1H),7.781〜7.783(d,J=0.6Hz,1H),4.281(s,2H),4.072〜4.122(m,1H),2.428〜2.769(m,7H),1.832〜2.149(m,6H)。
実施例163及び164:2−((2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)−N−((1s,3s)−3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)シクロブチル)アセトアミド
及び
2−((2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)−N−((1r,3r)−3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)シクロブチル)アセトアミド
工程A:tert−ブチル2−(2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イルアミノ)アセテート
25mLバイアル瓶の中に、4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−カルボニトリル(238mg、1.00mmol、1.00当量)のジオキサン(2mL)溶液と、PyBrOP(217mg、0.47mmol、1.10当量)と、トリエチルアミン(354mg、3.50mmol、2.50当量)と、tert−ブチル2−アミノアセテート塩酸塩(217mg、1.30mmol、1.30当量)を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次に25mLの水を添加し、反応物をクエンチした。得られた溶液を3×10mLの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。EtOAc/石油エーテル(1:1〜1:10)を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。
工程B:2−(2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イルアミノ)酢酸
25mLバイアル瓶の中に、tert−ブチル2−(2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イルアミノ)アセトテート(先の工程で調製されたもの、80mg、0.23mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液とCF3COOH(2mL)を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を白色固体として得た。
工程C:2−((2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)−N−((1s,3s)−3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)シクロブチル)アセトアミド
及び
2−((2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)−N−((1r,3r)−3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)シクロブチル)アセトアミド
50mL丸底フラスコの中に、2−(2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イルアミノ)酢酸(先の工程で調製されたもの、29mg、0.11mmol、1.00当量)のジクロロメタン(2mL)溶液と、EDC(23mg、0.12mmol、1.12当量)と、HOBt(16.2mg、0.12mmol、1.12当量)と、トリエチルアミン(30.5mg、0.30mmol、2.82当量)と、1−(3−アミノシクロブチル)−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−4−オール(実施例162の工程Fで調製されたもの)(25mg、0.10mmol、1.00当量)を入れた。この反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(50mg)を以下の条件で分取HPLCにより精製した(1#−Waters 2767−5):カラム、SunFire Prep C18、5μm、19×100mm;移動相、水及びCH3CN(30%のCH3CNから40%までは13分、100%までは0.1分、100%で2分にわたって維持、そこから30%まで0.1分、30%で1.4分にわたって維持);検出器、UV 220及び254nm。表題化合物を黄色固体として得た。
2−((2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)−N−((1s,3s)−3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)シクロブチル)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)531[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.916(s,1H),8.657(s,1H),7.958〜8.061(m,2H),7.791(s,1H),6.834(s,1H),4.097〜4.146(m,3H),2.751〜2.837(m,3H),2.508〜2.653(m,4H),1.915〜2.161(m,6H)。
2−((2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)アミノ)−N−((1r,3r)−3−(4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)シクロブチル)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)531[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.916(s,1H),8.657(s,1H),7.958〜8.061(m,2H),7.791(s,1H),6.834(s,1H),4.097〜4.146(m,3H),2.751〜2.837(m,3H),2.508〜2.653(m,4H),1.915〜2.161(m,6H)。
実施例165及び166:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミド
及び
N−(1−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:7−ブロモ−1−クロロイソキノリン
50mL丸底フラスコの中に、7−ブロモイソキノリン−1−オール(1.0g、4.46mmol、1.00当量)のPOCl3(5mL)溶液を入れた。反応混合物を油浴中で80℃にて60分にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を20mLのDCMに溶解し、3×10mLの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を明黄色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)243[M+H]+。
工程B:1−クロロ−7−ヨードイソキノリン
50mL丸底フラスコの中に、7−ブロモ−1−クロロイソキノリン(先の工程で調製されたもの、520mg、2.15mmol、1.00当量)とテトラヒドロフラン(10mL)を入れた。この後、−78℃にて2分撹拌しながらn−BuLi(0.85mL、1.25当量)を滴加した。得られた溶液を、撹拌しながら、−80℃にて更に40分にわたって反応させておいた。これに、−78℃にて1分撹拌しながらI2(541mg、2.14mmol、1.25当量)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴加した。反応混合物を撹拌しながら25℃にて一晩反応させておいた。次に1mLの水を添加し、反応物をクエンチした。残渣を40mLのDCMで希釈し、3×15mLの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン(1:50)を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)290[M+H]+。
工程C:1−クロロ−7−(トリフルオロメチル)イソキノリン
シールをした8mLの試験管の中に、フッ化カリウム(300mg、5.17mmol、6.00当量、100%)と、ヨウ化銅(I)(900mg、4.66mmol、5.50当量、100%)と、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(720mg、5.07mmol、5.00当量、100%)と、NMP(3mL、100%)と、1−クロロ−7−ヨードイソキノリン(先の工程で調製されたもの、250mg、0.86mmol、1.00当量、100%)のNMP(1mL)溶液を入れた。反応混合物を油浴中で120℃にて12時間にわたって撹拌した。得られた混合物を20mLの酢酸エチルで希釈し、3×10mLのKI飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル:石油エーテル(1:50)を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)232[M+H]+。
工程D:tert−ブチル3−(2−(7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イルアミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
シールした8mLの試験管の中に、1−クロロ−7−(トリフルオロメチル)イソキノリン(先の工程で調製されたもの、433mg、1.87mmol、1.00当量)と、tert−ブチル3−(2−アミノアセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(実施例1の工程Eに記載のように調製)(460mg、2.01mmol、1.18当量)と、Pd(OAc)2(15mg、0.07mmol、0.05当量)と、Cs2CO3(1500mg、4.60mmol、1.77当量)と、BINAP(30mg、0.05mmol、0.04当量)と、トルエン(2mL)を入れた。反応混合物を油浴中で100℃にて12時間にわたって撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル:石油エーテル(1:3)を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)425[M+H]+。
工程E:N−(アゼチジン−3−イル)−2−(7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イルアミノ)アセトアミド
25mL丸底フラスコの中に、tert−ブチル3−(2−(7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イルアミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(先の工程で調製されたもの、100mg、0.24mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液を入れた。この後、0℃にて5分間トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。反応混合物を0℃にて6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)325[M+H]
工程F:N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミド
及び
N−(1−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミド
25mL丸底フラスコの中に、2−[[7−(ペンタフルオロエチル)イソキノリン−1−イル]アミノ]アセトアミド(先の工程で調製されたもの、70mg、0.22mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液と、4−ヒドロキシ−4−(1,3−チアゾール−5−イル)シクロヘキサン−1−オン(実施例26の工程Cに記載のように調製)(80mg、0.41mmol、1.85当量)と、TEA(105mg、1.04mmol、4.73当量)と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(210mg、0.99mmol、4.52当量)を入れた。反応混合物を25℃にて120分にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(0.1g)を以下の条件で分取HPLCにより精製した(1#Waters 2761〜1):カラム、SunFire Prep C18、5μm、19×100mm;移動相、0.05%のNH4HCO3及びCH3CN中の水(30%のCH3CNから73%までは8分、100%までは2分、そこから30%まで2分);検出器、254/220nm。表題化合物を白色固体として得た。
N−(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)506[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.90(s,1H),8.60(s,1H),7.99(d,J=6.0Hz,1H),7.80〜7.95(m,3H),7.08(d,J=6.0Hz,1H),4.40〜4.56(m,1H),4.20(s,2H),3.63(t,J=7.2Hz,2H),2.99(t,J=7.2Hz,2H),2.30〜2.38(m,1H),2.15〜2.29(m,2H),1.70〜1.90(m,4H),1.24〜1.40(m,2H)。
N−(1−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)506[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.861(s,1H),8.61(s,1H),8.10(d,J=5.7Hz,1H),7.90〜7.87(m,2H),7.73(s,1H),7.09(s,J=5.7Hz,1H),4.51(t,J=7.2Hz,1H),4.21(s,2H),3.69(t,J=6.6Hz,2H,),3.00〜3.14(m,2H),2.16〜2.29(s,1H),1.97〜2.08(m,2H),1.76〜1.88(m,2H),1.63〜1.75(m,2H),1.45〜1.61(m,2H)。
実施例167及び168:N−(1−((1R,4s)−4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミド
及び
N−(1−((1S,4r)−4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミド
シールした8mLの試験管の中に、4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン−1−オン(実施例25の工程Bで調製されたもの)(70mg、0.45mmol、1.00当量)のジクロロメタン(2mL)溶液と、N−(アゼチジン−3−イル)−2−[[7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル]アミノ]アセトアミド(実施例166の工程Eで調製されたもの)(50mg、0.15mmol、0.34当量)と、TEA(0.1mL)と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(150mg、0.71mmol、1.58当量)を入れた。反応混合物を25℃にて12時間にわたって撹拌した。次に10mLの水を添加し反応物をクエンチした。得られた混合物を3×10mLのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を10mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗生成物(0.1g)を以下の条件で分取HPLCにより精製した(1#waters 2761−1):カラム、SunFire Prep C18、5μM、19×100mm;移動相、0.05%のNH4HCO3及びCH3CN中の水(30%のCH3CNから47%までは14分、100%までは2分、そこから30%まで2分);検出器、254/220nm。0.01gの生成物を得た。化合物N−(1−((1s,4s)−4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミドをオフホワイトの固体として単離し、N−(1−((1r,4r)−4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミドを明黄色固体として単離した。
N−(1−((1R,4s)−4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)465[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.25(s,1H),8.08(d,J=5.7Hz,1H),7.79(m,2H),7.45〜7.63(b,1H),7.03(d,J=6.0Hz,1H),6.35(s,1H),4.53〜4.70(m,1H),4.27〜4.35(m,2H),3.71〜3.80(m,2H),3.30〜3.60(m,2H),2.66(s,1H),1.30〜1.92(m,12H),0.90〜1.01(m,3H)。
N−(1−((1R,4s)−4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミドについて:
LC−MS(ES,m/z)465[M+H]+
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.60(s,1H),7.99(d,J=6.0Hz,1H,),7.82〜7.95(m,2H),7.08(d,J=6.0Hz,1H),4.47〜4.57(m,1H),4.20(s,2H),3.79〜3.90(m,2H),3.16〜3.25(m,1H),2.25〜2.36(m,1H),181〜1.98(m,3H),1.65〜1.76(m,1H),1.45〜1.60(m,1H),1.32〜1.43(m,1H),1.20〜1.31(m,1H),0.90〜1.10(m,7H)。
実施例169:N−(1−((1R,4s)−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミド
8mL丸底フラスコの中に、N−(アゼチジン−3−イル)−2−(7−(トリフルオロメチル)イソキノリン−1−イルアミノ)アセトアミド(実施例166の工程Eで調製されたもの)(120mg、0.37mmol、1.00当量)のジクロロメタン(2mL)溶液と、4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)シクロヘキサノン(実施例7の工程Bに記載されたもの)(115mg、0.74mmol、1.99当量)と、NaBH(OAc)3(360mg、1.70mmol、4.58当量)と、TEA(180mg、1.78mmol、4.81当量)を入れた。反応混合物を25℃にて12時間にわたって撹拌した。次に10mLの水を添加し、反応物をクエンチした。得られた溶液を3×10mLのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を20mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗生成物(0.2g)を以下の条件で分取HPLCにより精製した(Waters 2767−1):カラム、SunFire Prep C18、5μm、19×100mm;移動相、0.05%のNH4HCO3及びCH3CN中の水(30%のCH3CNから73%までは8分、100%までは2分、そこから30%まで2分);検出器、UV 254nm。表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)479[M+1]+,502[M+Na]+。
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.61(s,1H),7.99(d,J=5.7Hz,1H),7.82〜7.96(m,2H),7.08(d,J=5.7Hz,1H),4.862〜4.875(m,2H),4.45〜4.55(m,1H),4.20(s,2H),3.60〜3.70(m,2H),3.04〜3.10(m,1H),2.79〜2.97(m,2H),2.29(s,1H),1.70〜1.80(s,1H),1.30〜1.65(m,10H),0.95(d,J=12.0Hz,3H),0.85(d,J=12.0Hz,3H)。
実施例170:N−(1−((1R,4s)−4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(ペルフルオロエチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミド
工程A:1−クロロ−7−(ペンタフルオロエチル)イソキノリン
シールした8mLの試験管の中に、CuI(900mg、4.73mmol、5.47当量)と、KF(0.3g)と、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(720mg、5.06mmol、5.86当量)と、NMP(4mL)と、1−クロロ−7−ヨードイソキノリン(250mg、0.86mmol、1.00当量、30%)を入れた。反応混合物を120℃にて12時間にわたって撹拌した。得られた溶液を20mLの酢酸エチルで希釈し、3×5mLのKI飽和溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。エチルアセテート/ヘキサン(1:10)を用い、残渣をシリカゲル上に適用した。これにより、0.142g(50%)の1−クロロ−7−(トリフルオロメチル)イソキノリンを黄色固体として、0.142g(18%)の1−クロロ−7−(ペンタフルオロエチル)イソキノリンを黄色固体として得た。
工程B:tert−ブチル3−(2−[[7−(ペンタフルオロエチル)イソキノリン−1−イル]アミノ]アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
シールした8mLの試験管の中に、1−クロロ−7−(ペンタフルオロエチル)イソキノリン(先の工程で調製されたもの、282mg、1.00mmol、1.00当量)と、tert−ブチル3−(2−アミノアセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(実施例1の工程Eに記載のように調製)(250mg、1.09mmol、1.09当量)と、Cs2CO3(1.0g、3.07mmol、3.06当量)と、BINAP(24mg、0.04mmol、0.04当量)と、Pd(OAc)2(10mg、0.04mmol、0.04当量)とトルエン(2mL)を入れた。反応混合物を、120℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。これにより、0.12g(25%)のtert−ブチル3−(2−[[7−(ペンタフルオロエチル)イソキノリン−1−イル]アミノ]アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレートを茶色固体として得た。
工程C:N−(アゼチジン−3−イル)−2−[[7−(ペンタフルオロエチル)イソキノリン−1−イル]アミノ]アセトアミド
シールした8mLの試験管の中に、tert−ブチル3−(2−[[7−(ペンタフルオロエチル)イソキノリン−1−イル]アミノ]アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(先の工程で調製されたもの、100mg、0.21mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、TFA(5g)を入れた。得られた溶液を0℃にて5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を3×5mLのエーテルで洗浄した。これにより、白色固体として0.12g(粗)のN−(アゼチジン−3−イル)−2−[[7−(ペンタフルオロエチル)イソキノリン−1−イル]アミノ]アセトアミドを得た。
工程D:N−(1−((1R,4s)−4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((7−(ペルフルオロエチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)アセトアミド
シールした8mLの試験管の中に、N−(アゼチジン−3−イル)−2−[[7−(ペンタフルオロエチル)イソキノリン−1−イル]アミノ]アセトアミド(先の工程で調製されたもの、100mg、0.27mmol、1.00当量)のジクロロメタン(3mL)溶液と、4−(1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン−1−オン(実施例25の工程Bで記載されたもの)(75mg、0.48mmol、1.80当量)と、TEA(150mg、1.48mmol、5.55当量)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(300mg、1.42mmol、5.30当量)を入れた。反応混合物を25℃にて2時間にわたって撹拌した。次に10mLの水を添加し、反応物をクエンチした。得られた溶液を2×10mLのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を10mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗生成物(0.1g)を以下の条件で分取HPLCにより精製した(1#Waters 2761−1):カラム、SunFire PrepC18、5μm、19×100mm;移動相、0.05%のNH4HCO3及びCH3CN中の水(30%のCH3CNから73%までは8分、100%までは2分、そこから30%まで2分);検出器、254/220nm。表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(ES,m/z)515[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.58(s,1H),8.00(d,J=6.0Hz,1H,),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.82(d,J=8.7Hz,1H),7.08(d,J=5.7Hz,1H),4.45〜4.55(m,1H),4.19(s,2H),3.60〜3.70(m,2H),2.90〜3.10(m,2H),2.30(s,1H),1.20〜1.70(m,12H),0.90〜1.00(m,3H)。
実施例171:インビトロ生物学的データ
本発明の化合物を用い、代表的な種々の生物学的試験を実施した。
これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。
THP−1細胞におけるMCP−1受容体結合アッセイ
ヒト単球細胞株THP−1細胞をAmerican Type Culture Collection(Manassas,Va.,USA)から得た。37℃の加湿5% CO2雰囲気中で、10%ウシ胎児血清を添加したRPMI−1640(RPMI:Roswell Park Memorial Institute Medium−細胞培養用増殖培地)でTHP−1細胞を増殖させた。細胞密度を0.5×106細胞数/mLの間に維持した。
96ウェルプレートを用い、様々な濃度の、未標識のMCP−1(R & D Systems(Minneapolis,Minn.))又は試験化合物のいずれかの存在下で、THP−1細胞を、0.5nMの125Iで標識したMCP−1(Perkin−Elmer Life Sciences,Inc.(Boston,Mass.))と共に30℃にて2時間にわたって培養した。&次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、20μLのMicroscint 20を各ウェルに加えた。プレートは、TopCount NXT,Microplate Scintillation & Luminescence Counter(Perkin−Elmer Life Sciences,Inc.Boston,Mass.)で計数した。全ての値からブランク値(緩衝液のみの場合の値)を減じ、薬剤で処置した場合の値をビヒクルで処置した場合の値と比較した。非特異性の結合には1μMの冷MCP−1を使用した。
表1は、本発明の試験化合物に関し得られた、CCR2へのMCP−1の結合の阻害に関するIC50値を列挙する。IC50値が特定の化合物について得られなかったところでは、25μMの試験濃度において阻害パーセントが提供される。
実施例172:動物。
C57BL/6マウスに注入した標的129Sv/Evbrd胚幹細胞クローンを使用して、マウスCCR2ノックアウト/ヒトCCR2ノックインマウスを作製する。hCCR2転写物の発現は、ホモ接合hCCRノックインマウスの脾臓及び血液の総RNAにおいて行われる、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応により確認される。C57BL/6遺伝子背景への戻し交雑は、8世代継続される。トランスジェニックマウスを、12時間の明/12時間の暗のサイクルを維持する特定の病原体の存在しない温度制御された施設内に収容する。マウスは、水及び食物を自由に摂取できた。実験手順は、動物愛護に関する制度基準に従って実行し、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認される。
実施例173:マウスインビボ細胞移動アッセイ。
動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10及び30mg/kg bidにて経口投与する。動物に麻酔をかけ、開腹を行う。湿らせた滅菌ガーゼ上に小腸の遠位ループ(長さ5cm)を穏やかに移す。合成ヒトMCP−1(1mg/100ml無菌PBS)又はPBS単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。24時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を100% EtOH中で短時間固定した後、Hanker−Yates試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。10mpk、P.O.bidにて、化合物は、ビヒクル−処置動物と比較して、細胞移動の阻害が30%に達した場合、有効であると見なされる。
実施例174:マウスにおいてチオリコレートにより誘導される腹膜炎。
動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10、30及び100mg/kg bid経口投与する。1時間後、動物に無菌チオグリコレート(25mL/kg、ip、Sigma)を腹腔内注射して腹膜炎を誘導する。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置する。72時間の時点で、腹膜腔を10mLの無菌生理食塩水で洗浄する。顕微鏡を使用して腹腔洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、サイトスピン分析を用いて細胞の識別を行う。CCR2アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎の阻害率を計算する。
実施例175:MCP−1により誘導されるマウス気道への単球のリクルートメント。
動物を、ビヒクル又はCCR2アンタゴニスト(3、10、及び30mg/kg bid)で経口処置する。1時間後、動物に4μgのMCP−1/無菌生理食塩を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置する。48時間後、麻酔溶液(Sleepaway−ペントバルビタールナトリウム)を腹腔内注射しマウスを安楽死させる。3mMのEDTAを含有する1.4mlの氷冷PBSを使用して、全気管支肺胞洗浄(BAL)を行う。顕微鏡を使用してBAL洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行った。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数(単球/マクロファージ及びリンパ球を含む)の変化を比較することにより、阻害率を計算する。化合物は、阻害率(%)が30%に達した場合、有効と見なされる。
実施例176:マウスにおいて高脂肪飼料により誘導された肥満及びインスリン抵抗性。
7週齢時から10〜24週間にわたって、およそ60%のカロリーが脂質(D−12492;Research Diets Inc.)に由来する高脂肪試料により、動物に肥満を誘導する。7週齢前には、動物には5%のカロリーが脂肪として提供される標準的なペレット試料を与える。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダムに分ける。マウスを、ビヒクル又はCCR2アンタゴニスト(3、10、及び30mg/kg pо bid)により経口処置する。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターする。体質量(Body mass)をNMR分析装置(Burker MiniSpec)により測定する。3時間断食させたマウスにてインスリン負荷試験を行う。組み換えヒトインスリン(1.5U/kg)の腹腔内ボーラス注射後、Glucometerを使用して、注射の前及び注射から15、30、45、60、90及び120分後に血中ブドウ糖濃度を測定する。一晩(17時間)の断食後にブドウ糖負荷試験を行う。水に溶解させたブドウ糖(1g/kg)の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から15、30、60、90、120分後に測定する。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムによりモニターする。ビヒクル又はCCR2アンタゴニストによる40日間の処置後、マウスをCO2により窒息させて屠殺する。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算する。
実施例177:アレルギー性ぜんそくのマウスモデル。
0日目及び5日目に、100μLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の1mgのImject(登録商標)に吸収させた10μgの鶏卵アルブミン(OVA)を腹腔内注射することにより、動物を感作する。対照動物にはPBSを腹腔内投与する。12、16及び20日目に、OVA−免疫化動物に対し超音波ネブライザーによる0.5% OVAエアロゾルの10分間の吸入処置を行い、免疫応答を誘発させる。対照動物にはPBSを用い同様に免疫応答を誘発させる。OVA感作マウスには、ビヒクル(0.5% Methocel)又はCCR2アンタゴニストを9〜20日目に1日2回、21日目に1日1回、すなわち屠殺の2時間前に、3、10、30mg/kgにて経口的に与える。デキサメタゾン(5mg/kg)及びモンテルカスト(1mg/kg)を1日1回経口的に与える。21日目の、CCR2化合物の最終投与から2時間後に、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応を、Buxco全身プレチスモグラフを使用して測定する。21日目にマウスを屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し(1mL)、全細胞を計数する。Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処置マウスをビヒクル処置マウスと比較することにより、全BAL白血球カウント(及び好酸球カウント)の阻害率を計算する。化合物は、阻害率(%)が30%に達した場合、有効と見なされる。
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び/又は変更例の全てを包含すると理解されたい。