KR101743280B1 - Ccr2의 사이클로헥실-아제티디닐 길항제 - Google Patents

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제임스 씨. 랜터
토마스 피. 마코탠
낼린 수바신게
지후아 수이
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112013003227956-pct00460

상기 식에서, R1, R2, R4, J, Q, 및 A는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한, II형 당뇨병, 비만 및 천식인 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한, 치료적 유효량의, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 투여에 의해 포유류에서 CCR2 활성을 억제시키는 방법을 포함한다.

Description

CCR2의 사이클로헥실-아제티디닐 길항제 {CYCLOHEXYL-AZETIDINYL ANTAGONISTS OF CCR2}
본 발명은 주화성 사이토카인 수용체 2(CCR2)에 대한 길항제인 치환된 아제티딘 화합물, 그의 약학 조성물, 및 사용 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, CCR2 길항제는 CCR2 매개 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선에 유용한 치환된 사이클로헥실 아제티디닐 화합물이다.
CCR2는 GPCR 패밀리 수용체의 구성원이고, 모두 공지된 케모카인 수용체이고, 단핵구 및 기억 T-림프구에 의해 발현된다. CCR2 신호화 캐스캐이드는 포스포라이페이즈(PLCβ2), 단백질 카이네이즈(PKC), 및 지질 카이네이즈(PI-3 카이네이즈)의 활성화를 수반한다.
주화성 사이토카인(즉, 케모카인)은 상대적으로 작은 단백질(8-10 kD)이며, 세포의 이동을 자극한다. 케모카인 패밀리는 제 1 및 제 2의 고도로 보존된 시스테인 간의 아미노산 잔기의 수를 바탕으로 4개의 서브패밀리로 구분된다.
단핵구 주화성 단백질-1(MCP-1)은 CC 케모카인 서브패밀리(여기서, CC는 인접한 제 1 및 제 2 시스테인을 갖는 서브패밀리를 나타냄)의 구성원이고, 세포-표면 케모카인 수용체 2(CCR2)에 결합된다. MCP-1은 강력한 주화성 인자로서, CCR2에 결합한 후 염증 부위로의 단핵구 및 림프구 이동(즉, 주화성)을 매개한다. MCP-1은 또한 심장근 세포, 혈관 내피 세포, 섬유아세포, 연골세포, 평활근 세포, 메산쥼(mesangial) 세포, 폐포 세포, T-림프구, 대식세포 등에 의해 발현된다.
단핵구가 염증 조직에 들어가고 대식세포로 분화한 후, 단핵구 분화는 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 인터루킨-1(IL-1), IL-8(CXC 케모카인 서브패밀리의 구성원, 여기서, CXC는 제1 및 제2 시스테인 간의 하나의 아미노산 잔기를 나타냄), IL-12, 아라키돈산 대사물(예를 들어, PGE2 및 LTB4), 산소-유도 유리 산, 매트릭스 메탈로프로티네이즈, 및 보체 성분을 포함한, 여러 전염증 조정제의 제2 공급원을 제공한다.
만성 염증 질환의 동물 모델 연구는 길항제에 의한, MCP-1 및 CCR2의 결합의 억제가 염증 반응을 저해함을 피력하였다. MCP-1과 CCR2 사이의 상호작용은 염증성 질환 병태와 관련이 있었으며 (문헌[Rollins B J, Monocyte chemoattractant protein 1: a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease, Mol. Med. Today, 1996, 2:198]; 및 문헌[Dawson J, et al., Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expert Opin. Ther. Targets, 2003 Feb. 7 (1):35-48] 참조), 이러한 염증성 질환 병태는 예를 들어, 건선, 포도막염, 죽상 동맥 경화증, 류마티스 관절염 (RA), 다발성 경화증, 크론병, 신장염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 신부전, II형 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 결핵, 사코이드증, 침습성 스타필로콕시아 (invasive staphylococcia), 백내장 수술 후 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알러지성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 경부, 결장, 폐, 전립선, 및 위의 암종이 있다.
단핵구 이동은 관절염, 천식, 및 포도막염의 발달을 억제시키는 것으로 나타난 MCP-1 길항제(MCP-1의 항체 또는 용해성, 불활성 절편)에 의해 억제된다. MCP-1 및 CCR2 녹아웃(KO) 마우스는 염증 병변으로의 단핵구 침윤이 유의하게 감소됨을 나타내었다. 또한, 그러한 KO 마우스는 실험적 알러지성 뇌척수염(EAE, 인간 MS 모델), 바퀴벌레 알러지원-유도 천식, 죽상 동맥 경화증, 및 포도막염의 발달에 대해 내성이다. 류마티스 관절염 및 크론 질환 환자는 MCP-1 발현 및 침윤성 대식세포의 수의 감소와 상호연관된 용량 수준에서 TNF-α 길항제(예를 들어, 모노클로날 항체 및 용해성 수용체)를 사용한 치료 동안에 향상되었다.
MCP-1은 대부분의 먼지 진드기 알러지 환자의 코 점막에서 발견되었던, 계절성 및 만성 알러지성 비염의 병태에서 나타났다. MCP-1은 또한, 시험관 내에서 호염기구로부터의 히스타민 방출을 유도하는 것으로 발견되었다. 알러지성 병상 동안에, 알러지원 및 히스타민 둘 다 알러지성 비염을 가진 사람의 코 점막에서 MCP-1 및 다른 케모카인의 발현을 유도하는 (즉, 상향조절하는) 것으로 나타났으며, 이는 그러한 환자에서의 양성 피드백 루프의 존재를 제시한다.
염증 부위로의 MCP-1 유도 단핵구 및 림프구 이동으로 인한 CCR2 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 위해 소분자 CCR2 길항제가 필요하다.
본 명세서에서 언급된 모든 문헌은 참고로 포함된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112013003227956-pct00001
상기 식에서,
A는
Figure 112013003227956-pct00002
또는
Figure 112013003227956-pct00003
이고;
X는 CH, 또는 N이고;
Z는 CH, 또는 N이되, 단, X 및 Z 둘 모두가 CH는 아니고;
J는 N 또는 CH이고;
J가 N이면 Q는 C-R5이거나, 또는 J가 CH이면 Q는 N이고;
R1은 H, 페닐, 헤테로아릴, CF3, -CH=CH2, CO2C(1-4)알킬, NHBOC, NHC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)CO2CH2Ph, NRbC(O)Rbb, NRbSO2Rbb, C(O)N(CH3)OCH3, C(O)NRbC(1-4)알킬, C(O)NHCH2Ph(OCH3)2, -C(OH)(CH2CH=CH2)2, 3,6-다이하이드로피란-2-일, 2,5-다이하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로피라닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헵타닐,
Figure 112013003227956-pct00004
Figure 112013003227956-pct00005
Figure 112013003227956-pct00006
,
Figure 112013003227956-pct00007
또는
Figure 112013003227956-pct00008
, 또는 비치환 또는 치환된 C(1-6)알킬이며, 여기서, 상기 알킬은 최대 2개의 치환기로 치환될 수 있는데, 하나의 치환기 (존재하는 경우)는 OH, C(2-4)알케닐, C(3-6)사이클로알킬, NH2, NHBOC, N(C(1-4)알킬)2, NHSO2Rb, NRbC(O)Rbb, NHCO2Rb, NHCONRbRbb, OC(1-2)알킬, OC(O)C(1-4)알킬, OC(O)NRbRbb, CO2C(1-4)알킬, C(O)NRbRbb, C(2)알킬닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, CF3, CF2CF2CF3, CH2NHCOC(1-3)알킬, N3, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고, C(1-6)알킬 상의 제2 치환기 (존재하는 경우)는 OH이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 선택적으로 OH, -CN, CH2OH, OC(1-4)알킬, NH2, NHC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, CO2C(1-4)알킬, C(O)NHC(1-4)알킬, CO2NHC(1-4)알킬, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, SO2NHC(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, NHCO2C(1-4)알킬, NHC(O)C(1-4)알킬, NO2, 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고;
R2는 H, 또는 OH이거나;
또는 R1과 R2는 함께 카르보닐을 형성할 수 있고 (즉, R1과 R2가 일 수 있음);
R3은 H, C(1-4)알킬, -CN, CHF2, 또는 CF3이고;
R4는 H 또는 CH3이고;
R5는 H 또는 중수소이고;
Ra는 H, 또는 CH3이고;
Rb는 H, C(1-4)알킬, 또는 CF3이고;
Rbb는 H, C(1-4)알킬, 또는 CF3이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112013003227956-pct00009
상기 식에서, 변수 A, R1, R2, R4, J, 및 Q는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에서:
A는
Figure 112013003227956-pct00010
이고;
X는 CH, 또는 N이고;
Z는 CH, 또는 N이되, 단, X 및 Z 둘 모두가 CH는 아니고;
J는 N이고;
Q는 C-R5이고;
R1은 H, 페닐, 헤테로아릴, CF3, -CH=CH2, CO2C(1-4)알킬, NHBOC, NHC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)CO2CH2Ph, NRbC(O)Rbb, NRbSO2Rbb, C(O)N(CH3)OCH3, C(O)NRbC(1-4)알킬, C(O)NHCH2Ph(OCH3)2, -C(OH)(CH2CH=CH2)2, 3,6-다이하이드로피란-2-일, 2,5-다이하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로피라닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헵타닐,
Figure 112013003227956-pct00011
Figure 112013003227956-pct00012
Figure 112013003227956-pct00013
Figure 112013003227956-pct00014
또는
Figure 112013003227956-pct00015
, 또는 비치환 또는 치환된 C(1-6)알킬이며, 여기서, 상기 알킬은 최대 2개의 치환기로 치환될 수 있는데, 하나의 치환기 (존재하는 경우)는 OH, C(2-4)알케닐, C(3-6)사이클로알킬, NH2, NHBOC, N(C(1-4)알킬)2, NHSO2Rb, NRbC(O)Rbb, NHCO2Rb, NHCONRbRbb, OC(1-2)알킬, OC(O)C(1-4)알킬, OC(O)NRbRbb, CO2C(1-4)알킬, C(O)NRbRbb, C(2)알킬닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, CF3, CF2CF2CF3, CH2NHCOC(1-3)알킬, N3, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고, C(1-6)알킬 상의 제2 치환기 (존재하는 경우)는 OH이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 선택적으로 OH, -CN, CH2OH, OC(1-4)알킬, NH2, NHC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, CO2C(1-4)알킬, C(O)NHC(1-4)알킬, CO2NHC(1-4)알킬, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, SO2NHC(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, NHCO2C(1-4)알킬, NHC(O)C(1-4)알킬, NO2, 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고;
R2는 H, 또는 OH이거나;
또는 R1과 R2는 함께 카르보닐을 형성할 수 있고 (즉, R1과 R2가
Figure 112013003227956-pct00016
일 수 있음);
R3은 H, C(1-4)알킬, -CN, CHF2, 또는 CF3이고;
R4는 H 또는 CH3이고;
R5는 H 또는 중수소이고;
Ra는 H, 또는 CH3이고;
Rb는 H, C(1-4)알킬, 또는 CF3이고;
Rbb는 H, C(1-4)알킬, 또는 CF3이다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에서,
A는
Figure 112013003227956-pct00017
이고;
X는 CH, 또는 N이고;
Z는 CH, 또는 N이되, 단, X 및 Z 둘 모두가 CH는 아니고;
J는 N이고;
Q는 C-R5이고;
R1은 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피라닐, 푸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, CF3, -CH=CH2, CO2C(1-4)알킬, NHBOC, N(C(1-4)알킬)CO2CH2Ph, NRbC(O)Rbb, C(O)N(CH3)OCH3, C(O)NHC(1-4)알킬, C(O)NHCH2Ph(OCH3)2, -C(OH)(CH2CH=CH2)2, 3,6-다이하이드로피란-2-일, 2,5-다이하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로피라닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타닐, 사이클로헥세닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헵타닐,
Figure 112013003227956-pct00018
Figure 112013003227956-pct00019
, 또는 비치환 또는 치환된 C(1-6)알킬이며, 여기서, 상기 알킬은 최대 2개의 치환기로 치환될 수 있는데, 하나의 치환기 (존재하는 경우)는 OH, C(3-6)사이클로알킬, C(2-4)알케닐, NHBOC, N(C(1-4)알킬)2, NHSO2Rb, NRbC(O)Rbb, NHCO2Rb, NHCONRbRbb, OC(1-2)알킬, OC(O)C(1-4)알킬, OC(O)NRbRbb, CO2C(1-4)알킬, C(O)NRbRbb, C(2)알킬닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, CF3, CF2CF2CF3, CH2NHCOC(1-3)알킬, N3, SCH3 및 S(O)CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, C(1-6)알킬 상의 제2 치환기 (존재하는 경우)는 OH이고; 상기 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피라닐, 푸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 또는 티아졸릴은 선택적으로 OH, -CN, CH2OH, OC(1-4)알킬, NH2, NHC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, CO2C(1-4)알킬, C(O)NHC(1-4)알킬, CO2NHC(1-4)알킬, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, SO2NHC(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, NHCO2C(1-4)알킬, NHC(O)C(1-4)알킬, 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고;R2는 H, 또는 OH이거나;
또는 R1과 R2가 함께 동일한 산소 원자에 결합될 수 있고;
R3은 H, C(1-4)알킬, -CN, CHF2, 또는 CF3이고;
R4는 H 또는 CH3이고;
R5는 H 또는 중수소이고;
Ra는 H, 또는 CH3이고;
Rb는 H, C(1-4)알킬, 또는 CF3이고;
Rbb는 H, C(1-4)알킬, 또는 CF3이다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에서,
A는
Figure 112013003227956-pct00020
이고;
X는 CH, 또는 N이고;
Z는 CH, 또는 N이되, 단, X 및 Z 둘 모두가 CH는 아니고;
J는 N이고;
Q는 C-R5이고;
R1은 피리딜, 피리미딜, 피라질, 옥사졸릴, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, CF3, -CH=CH2, CO2C(1-4)알킬, NHBOC, N(C(1-4)알킬)CO2CH2Ph, NRbC(O)Rbb, C(O)N(CH3)OCH3, C(O)NHC(1-4)알킬, C(O)NHCH2Ph(OCH3)2, -C(OH)(CH2CH=CH2)2, 3,6-다이하이드로피란-2-일, 2,5-다이하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로피라닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타닐, 사이클로헥세닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헵타닐,
Figure 112013003227956-pct00021
Figure 112013003227956-pct00022
Figure 112013003227956-pct00023
, 또는 비치환 또는 치환된 C(1-6)알킬이며, 여기서, 상기 알킬은 최대 2개의 치환기로 치환될 수 있는데, 하나의 치환기 (존재하는 경우)는 OH, C(3-6)사이클로알킬, C(2-4)알케닐, NHBOC, N(C(1-4)알킬)2, NHSO2Rb, NRbC(O)Rbb, NHCO2Rb, NHCONRbRbb, OC(1-2)알킬, OC(O)C(1-4)알킬, OC(O)NRbRbb, CO2C(1-4)알킬, C(O)NRbRbb, C(2)알킬닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, CF3, CF2CF2CF3, CH2NHCOC(1-3)알킬, N3, SCH3, S(O)CH3 및 SO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, C(1-6)알킬 상의 제2 치환기 (존재하는 경우)는 OH이고; 상기 피리딜, 피리미딜, 피라질, 옥사졸릴, 페닐, 또는 티아졸릴은 선택적으로 OH, -CN, CH2OH, OC(1-4)알킬, NH2, NHC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, CO2C(1-4)알킬, C(O)NHC(1-4)알킬, CO2NHC(1-4)알킬, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, SO2NHC(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, NHCO2C(1-4)알킬, NHC(O)C(1-4)알킬, 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고;
R2는 H, 또는 OH이거나;
또는 R1과 R2가 함께 동일한 산소 원자에 결합될 수 있고;
R3은 H, C(1-4)알킬, -CN, CHF2, 또는 CF3이고;
R4는 H 또는 CH3이고;
R5는 H 또는 중수소이고;
Ra는 H, 또는 CH3이고;
Rb는 H, C(1-4)알킬, 또는 CF3이고;
Rbb는 H, C(1-4)알킬, 또는 CF3이다.
본 발명의 또 다른 실시형태 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에서,
A는
Figure 112013003227956-pct00024
이고;
X는 CH, 또는 N이고;
Z는 CH, 또는 N이되, 단, X 및 Z 둘 모두가 CH는 아니고;
J는 N이고;
Q는 C-R5이고;
R1은 피리딜, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, CF3, -CH=CH2, CO2C(1-4)알킬, NHBOC, N(C(1-3)알킬)CO2CH2Ph, NRbC(O)Rbb, C(O)N(CH3)OCH3, C(O)NHC(1-4)알킬, C(O)NHCH2Ph(OCH3)2, -C(OH)(CH2CH=CH2)2, 3,6-다이하이드로피란-2-일, 2,5-다이하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로피라닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헵타닐,
Figure 112013003227956-pct00025
Figure 112013003227956-pct00026
또는 비치환 또는 치환된 C(1-6)알킬이며, 여기서, 상기 알킬은 최대 2개의 치환기로 치환될 수 있는데, 하나의 치환기 (존재하는 경우)는 OH, C(3-5)사이클로알킬, C(2)알케닐, NHBOC, N(C(1-4)알킬)2, NHSO2Rb, NRbC(O)Rbb, NHCO2Rb, NHCONRbRbb, OC(1-2)알킬, OC(O)C(1-4)알킬, OC(O)NRbRbb, CO2C(1-4)알킬, C(O)NRbRbb, C(2)알킬닐, 사이클로펜틸, 티아졸릴, 옥사졸릴, CF3, CF2CF2CF3, CH2NHCOC(1-3)알킬, N3, SCH3 및 S(O)CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, C(1-6)알킬 상의 제2 치환기 (존재하는 경우)는 OH이고; 상기 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴은 선택적으로 OH, -CN, CH2OH, OCH3, NH2, NHCH3, 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고;
R2는 H, 또는 OH이거나;
또는 R1과 R2가 함께 동일한 산소 원자에 결합될 수 있고;
R3은 H, C(1-4)알킬, -CN, CHF2, 또는 CF3이고;
R4는 H 또는 CH3이고;
R5는 H 또는 중수소이고;
Ra는 H, 또는 CH3이고;
Rb는 H, C(1-4)알킬, 또는 CF3이고;
Rbb는 H, C(1-4)알킬, 또는 CF3이다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에서,
A는
Figure 112013003227956-pct00027
이고;
X는 CH, 또는 N이고;
Z는 CH, 또는 N이되, 단, X 및 Z 둘 모두가 CH는 아니고;
J는 N이고;
Q는 C-R5이고;
R1은 H, 피리딜, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, CF3, -CH=CH2, CO2CH2CH3, NHBOC, N(C(1-3)알킬)CO2CH2Ph, NRbC(O)Rbb, C(O)N(CH3)OCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2Ph(OCH3)2, -C(OH)(CH2CH=CH2)2, 3,6-다이하이드로피란-2-일, 2,5-다이하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로피라닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헵타닐,
Figure 112013003227956-pct00028
또는
Figure 112013003227956-pct00029
비치환 또는 치환된 C(1-5)알킬이며, 여기서, 상기 알킬은 최대 2개의 치환기로 치환될 수 있는데, 하나의 치환기 (존재하는 경우)는 OH, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, C(2)알케닐, NHBOC, N(CH3)2, NHSO2Rb, NRbC(O)Rbb, NHCO2Rb, NHCONRbRbb, OC(1-2)알킬, OC(O)CH3, OC(O)N(CH3)2, CO2CH2CH3, C(O)N(CH3)2, C(2)알킬닐, 사이클로펜틸, 티아졸릴, CF3, CF2CF2CF3, CH2NHCOC(1-3)알킬, N3, SCH3 및 S(O)CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, C(1-5)알킬 상의 제2 치환기 (존재하는 경우)는 OH이고; 상기 페닐은 선택적으로 OH, -CN, 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고; 상기 피리딜은 선택적으로 OCH3, OH, NH2, NHCH3, 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고; 상기 티아졸릴은 선택적으로 아이소프로필, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고;
R2는 H, 또는 OH이거나;
또는 R1과 R2가 함께 동일한 산소 원자에 결합될 수 있고;
R3은 H, CH3, -CN, CH(CH3)2, 또는 CF3이고;
R4는 H 또는 CH3이고;
R5는 H 또는 중수소이고;
Ra는 H, 또는 CH3이고;Rb는 H, C(1-4)알킬, 또는 CF3이고;
Rbb는 H, C(1-4)알킬, 또는 CF3이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서의 실시예에 기재된 임의의 화합물로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112013003227956-pct00030
Figure 112013003227956-pct00031
Figure 112013003227956-pct00032
Figure 112013003227956-pct00033
Figure 112013003227956-pct00034
Figure 112013003227956-pct00035
Figure 112013003227956-pct00036
Figure 112013003227956-pct00037
Figure 112013003227956-pct00038
Figure 112013003227956-pct00039
Figure 112013003227956-pct00040
Figure 112013003227956-pct00041
및
Figure 112013003227956-pct00042
Figure 112013003227956-pct00043
Figure 112013003227956-pct00044
Figure 112013003227956-pct00045
다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 환원제의 존재 하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 IV]
Figure 112013003227956-pct00046
[화학식 VI]
Figure 112013003227956-pct00047
다른 실시 형태에서, 본 발명은 환원제의 존재 하에 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 IX]
Figure 112013003227956-pct00048
[화학식 VI]
Figure 112013003227956-pct00049
.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 환원제의 존재 하에 하기 화학식 XXXVIII의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 XXXVIII]
Figure 112013003227956-pct00050
[화학식 VI]
Figure 112013003227956-pct00051
.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 상기 방법에 의해 제조된 생성물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 CCR2 매개 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 CCR2 매개 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 상승된 MCP-1 발현 또는 MCP-1 과발현과 관련되거나, 또는 상승된 MCP-1 발현 또는 MCP-1 과발현과 연관된 증후군, 장애 또는 질환을 수반하는 염증 병상인 CCR2 매개 염증 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 CCR2 매개 염증 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 신장염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 신부전, I형 당뇨병, II형 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 과체중, 비만, 비만 관련 인슐린 저항증, 결핵, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사코이드증, 침습성 스타필로콕시아(invasive staphyloccocia), 백내장 수술 후 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 천식, 알러지성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 경부, 결장, 폐, 전립선, 또는 위의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 II형 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 비만, 천식, 및 알러지성 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 II형 당뇨병, 비만 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시예 1 내지 실시예 170 중 어느 하나로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시예 1 내지 실시예 170 중 임의의 것의 보다 극성이 작은 이성체인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시예 1 내지 실시예 170 중 임의의 실시예의 방법에 의해 제조된 생성물에 관한 것이다.
정의
용어 "알킬"은, 달리 표시되지 않는다면, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자의 선형 및 분지형 사슬 라디칼 둘 모두를 지칭하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "C(a-b)"(여기서, a 및 b는 탄소 원자의 지정된 개수를 지칭하는 정수임)는 a 내지 b개 (종점 포함)의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼, 또는 알킬이 접두사 어근으로서 표시되는 라디칼의 알킬 부분을 지칭한다. 예를 들어, C(1-4)는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 단일 고리 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도되는 포화 또는 부분 불포화 단환식 또는 이환식 탄화수소 고리 라디칼을 지칭한다. 전형적인 사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 추가의 예에는 C(3-8)사이클로알킬, C(5-8)사이클로알킬, C(3-12)사이클로알킬, C(3-20)사이클로알킬, 데카하이드로나프탈레닐, 및 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인데닐이 포함된다.
용어 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원 단환식 또는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 지칭하며, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의의 허용되는 산화 상태로 존재할 수 있다. 예에는, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴 및 티에닐이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로원자"는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 지칭하며, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의의 허용된 산화 상태로 존재할 수 있다.
약제에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 "약학적으로 허용가능한 염"을 지칭한다. FDA가 승인한 약학적으로 허용가능한 염 형태 (문헌 [Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), p1] 참조)는 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다.
본 명세서를 통해, 화합물은, 분취용 박층 크로마토그래피, 또는 고압 또는 저압 액체 크로마토그래피도 사용될 수 있지만, 통상 실리카 겔 컬럼에 의해 분리되는 것으로 기재되어 있다. 일반적으로, 화합물을 실리카 겔형 분리 매체를 통해 용리하는 경우, 최소 극성을 갖는 화합물이 보다 극성이 큰 화합물보다 먼저 용리되는 것으로 인정된다. 따라서, 용어 "보다 극성이 작은 이성체"는 실리카 겔형 분리 매체로부터 먼저 용리되는 이성체를 말한다.
약어
하기의 약어가 본 명세서에서 그리고 본 출원서에 사용될 수 있다.
BOC 또는 Boc tert-부틸옥시카르보닐
Bu 부틸
D 중수소
DCC 다이사이클로헥실카르보다이이미드
DCE 다이클로로에탄
DCM 다이클로로메탄
DMF 다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸설폭사이드
EDCI 1-에틸-3-(3 -다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
DIPEA 다이아이소프로필에틸아민
DMAP 다이메틸아미노피리딘
HOBt 하이드록시벤조트라이아졸
IPA 아이소프로필 알코올
mCPBA 메타-클로로퍼옥시 벤조산
Me 메틸
Ms 메실레이트
NMM N-메틸 모르폴린
NMP N-메틸피롤리딘
OAc 아세테이트
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
Ph 페닐
iPr 아이소프로필
PyBrop 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RT 또는 rt 실온
TEA 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염에는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 푸마레이트, 글리셉테이트(glyceptate), 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레조르시네이트(hexylresorcinate), 하이드라바민(hydrabamine), 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트(isethionate), 락테이트, 락토바이오네이트(lactobionate), 말레이트, 말레에이트(maleate), 만델레이트(mandelate), 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트(mucate), 납실레이트(napsylate), 니트레이트, 파모에이트(pamoate), 판토테네이트(pantothenate), 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트(tannate), 타르트레이트, 테오클레이트(teoclate), 토실레이트 및 트라이에티오다이드(triethiodide)가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 유기 또는 무기 산에는 또한, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
약학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염에는 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올 (또한, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "트리스"(TRIS)로도 알려져 있음), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카르보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, LiOMe, L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨(수성), 프로카인, 퀴닌, 나트륨, 탄산나트륨, 나트륨-2-에틸헥사노에이트 (SEH), 수산화나트륨, 트라이에탄올아민 또는 아연이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
사용 방법
본 발명은 CCR2 매개 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 CCR2 매개 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물이 유용한 CCR2 매개 증후군, 장애 또는 질환의 예에는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 안과질환, 포도막염, 죽상 동맥 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 신장염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 신부전, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 과체중, 비만, 비만 관련 인슐린 저항증, 대사증후군, 결핵, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사코이드증, 침습성 스타필로콕시아, 백내장 수술 후 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 천식, 알러지성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근 경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관협착, 재협착, 재관류 장애, 복부 대동맥류, 다발성 경화증, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 방광, 유방, 경부, 결장, 폐, 전립선, 및 위의 암종, 및 알츠하이머병, 허혈성 뇌졸중, 척수 손상, 신경 압궤 손상 및 외상성 뇌손상을 포함하나 이에 한정되지 않는 만성 신경염증성 장애가 포함된다.
본 발명의 방법과 관련해서 용어 "투여하는"은, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 형태, 조성물 또는 약제를 사용함으로써, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 증후군, 장애 또는 질환을 치료적으로 또는 예방적으로 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 의미한다. 그러한 방법은 유효량의 상기 화합물, 화합물 형태, 조성물 또는 약제를 치료 과정 동안에 병용 형태로 상이한 시간에, 또는 동시에, 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 모든 알려진 치료적 치료 섭생을 포함하는 것으로 이해되고자 한다.
용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔던 동물, 전형적으로 포유동물, 전형적으로 인간인 환자를 말한다. 본 발명의 한 측면에서, 대상은 상승된 MCP-1 발현 또는 MCP-1 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환이 발생할 위험에 있거나 (발생하기 쉽거나), 상승된 MCP-1 발현 또는 MCP-1 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환을 수반하는 염증 병상을 갖는 환자이다.
용어 "치료적 유효량"이란 연구원, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 증후군, 장애 또는 질환의 증상을 예방, 치료 또는 개선하는 것을 포함하는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약학 제제의 양을 의미한다.
용어 "포도막염"은 일반적으로, 눈과 관련된 임의의 염증 질환을 말한다. 포도막염은 염증이 존재하는 눈의 부분을 기준으로 임상적으로 구별되는 아형으로 구분될 수 있다 (%는 이러한 범주에 맞춰지는 것으로 알려진 환자에 상응함): 전부 (51%), 중간부 (13%), 후부 (20%), 또는 범포도막염 (16%), 및 질환의 경과에 따라, 급성 (16%), 재발성 (26%), 또는 만성 (58%). 전부 포도막염의 경우(19%)는 결국, 한쪽 실명(9%), 양쪽 실명(2%), 또는 한쪽 또는 양쪽 시야 장애(8%)와 같이, 적극적인 치료에도 불구하고 회복불가능한 시야 손상을 발생시킨다. 대부분의 경우의 포도막염은 특발성이지만, 알려진 원인에는 감염 (예를 들어, 톡소플라스마증, 사이토메갈로바이러스 등) 또는 전신 염증성 및/또는 자가면역 장애 (예를 들어, 소아 RA, HLA-B27 관련 척추관절병증, 사코이드증 등)의 구성분으로서의 발현이 포함된다. (HLA-B27: 인간 백혈구 항원 B*27-은 6번 염색체 상의 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 내의 B 유전자 좌에 의해 인코딩되는 클래스 I 표면 항원이며, 미생물 항원을 T 세포에 제시한다. HLA-B27은 혈청음성 척추관절병증으로서 알려져 있는 자가면역 질환의 일정 세트와 크게 관련되어 있다).
CCR2 억제제로서 적용되는 경우, 본 발명의 화합물은 단일 또는 분리된 일일 용량으로서, 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 용량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 투여되는 투여량은 투여 경로, 수용자의 건강, 체중 및 연령, 치료 빈도 및 수반되는 그리고 무관한 치료의 여부와 같은 인자들에 의해 영향을 받을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학 조성물의 치료적 유효 용량은 원하는 효과에 따라 변할 것임이 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여될 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 양식, 제제의 강도 및 질환 상태의 진행 정도에 따라 변할 것이다. 또한, 대상 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 구체적인 대상과 관련된 인자들은 용량을 적절한 치료 수준으로 조정하는 것이 필요하게 할 것이다. 상기 투여량은 따라서 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 I의 화합물은 임의의 공지의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 임의의 적합한 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균 제제 및 등장성 제제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 또한 제형의 성분일 수 있는 예시적 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 4차 암모늄염을 포함한다. 그러한 산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트 및 타르트레이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리토 금속 염, 다이사이클로헥실아미노 염과 같은 유기 염기를 가진 염 및 아르기닌과 같은 아미노산을 가진 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 예를 들어, 알킬 할라이드로 4차화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 그들의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 협측 (buccal) 또는 안내 경로에 의한 투여가 포함된다. 대안적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어, 수용성 염, 산성 용액, 알칼리 용액, 덱스트로오스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 포함한다. 따라서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체를 본 발명의 임의의 화합물과 함께 혼합함으로써 제조되는 약학 조성물을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐 아니라, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 야기되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
다형체 및 용매화물
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정질 형태를 가질 수 있으며, 이들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물은 예를 들어, 물(즉, 수화물) 또는 보편적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합과 관련된다. 소정의 경우에 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 경우, 단리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 모두를 포함하고자 한다. 적절한 용매화물의 비한정적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 다형체 및 용매화물을 그의 범주 내에 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은, 본 발명의 화합물 또는 그의 다형체 또는 용매화물을 사용하여 본 명세서에 기술된 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 수단을 포함할 것이고, 이는 구체적으로 개시되지 않지만 본 발명의 범주 내에 명확하게 포함될 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 실시예 또는 화학식 I에 기술된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 상승된 또는 부적절한 CCR2 활성과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 실시예 또는 화학식 I에 기술된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 생체 내에서, 요구되는 화합물로 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 명확히 개시된 화합물을 이용하거나 또는 명확히 개시되지 않았으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 이용하는, 기술된 다양한 장애의 치료를 포함할 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 키랄 중심을 가지는 경우, 이에 따라서 그들은 거울상 이성체로 존재할 수 있다. 화합물이 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 추가로 부분입체 이성체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체 이성체의 혼합물을 야기하는 경우, 이들 이성체는 분취용 크로마토그래피와 같은 종래 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물을 라세미 형태로 제조하거나, 거울상 이성체 특이적 합성에 의해 또는 분할(resolution)에 의해 개별적인 거울상 이성체를 제조할 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분획 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체 이성체 에스테르 또는 아미드의 형성 및 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 동안, 관심 분자 중 임의의 것 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것들과 같은, 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
일반 반응 도식
본 발명의 대표적인 화합물은 하기에 기술된 일반적인 합성 방법에 따라 합성된다. 화학식 I의 화합물은 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조된다. 하기 반응 도식 및 실시예는 단지 본 발명의 실시예를 대표하고자 하는 것이고, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
X 및 Z가 둘 모두 질소인 화학식 I의 화합물을 도식 1에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 1
Figure 112013003227956-pct00052
유기 용매, 예컨대, 다이클로로메탄, THF 또는 다이옥산 중에서 펩티드 커플링제, 예컨대, EDCI, DIC, PyBrOP, PyBOP의 존재 하에 시판용 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)아세트산을 시판용 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트와 반응시켜 치환된 아제티딘을 얻는다. 치환된 아제티딘을 약 25℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서, 유기 용매, 예컨대, 메탄올 중에서, 5 내지 10% Pd/C를 촉매로 하여, 34.5 내지 344.7 ㎪ (5 내지 50 psi)의 압력 하에서 수소 기체로 처리하여 상응하는 아민 II를 얻는다. 아민 II를 환류 온도에서 유기 용매, 예컨대, 아이소프로판올 중에서 유기 염기, 예컨대, TEA 또는 DIEA의 존재 하에 클로로퀴나졸린 V와 반응시켜 아제티딘 III을 얻는다. 아제티딘 III을 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 유기 용매, 예컨대, 다이에틸 에테르, THF, 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서 산, 예컨대, 1N HCl, 1N H2SO4 또는 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 아민 염 IV를 얻는다. 아민 염 IV를 유기 용매, 예컨대, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄 또는 THF 중에서, 환원제, 예컨대, NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3의 존재 하에, 유기 염기, 예컨대, 트라이에틸아민, 다이에틸프로필아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재 하에 분자체를 사용하거나 사용하지 않고서, 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 적절히 치환된 케톤 VI과 반응시켜, X 및 Z가 둘 모두 질소인 화학식 I의 상응하는 화합물을 얻는다.
X가 질소이고 Z가 C-H인 화학식 I의 화합물을 도식 2에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 2
Figure 112013003227956-pct00053
시판용 퀴놀리놀 VII을 40 내지 60℃ 범위의 온도에서 다이옥산 중에서 유기 염기, 예컨대, DIEA 또는 TEA의 존재 하에 2시간 동안 PyBroP로 처리하고, 아제티딘 II로 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하여 아제티딘 VIII을 얻는다. 아제티딘 VIII을 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 유기 용매, 예컨대, 다이에틸 에테르, THF, 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서 산, 예컨대, 1N HCl, 1N H2SO4 또는 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 아민 염 IX를 얻는다. 아민 염 IX를 유기 용매, 예컨대, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄 또는 THF 중에서, 환원제, 예컨대, NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3의 존재 하에, 유기 염기, 예컨대, 트라이에틸아민, 다이에틸프로필아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재 하에 분자체를 사용하거나 사용하지 않고서, 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 적절히 치환된 케톤 VI과 반응시켜, X가 질소이고 Z가 C-H인 상응하는 화학식 I의 화합물 (즉, 화학식 Ia의 화합물)을 얻는다.
대안적으로, X가 질소이고 Z가 C-H인 화학식 I의 화합물은 도식 3에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 3
Figure 112013003227956-pct00054
Figure 112013003227956-pct00055
시판용 6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 X를 대략 주위 온도에서 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매와 소듐 바이카르보네이트 수용액의 2상(biphasic) 혼합물 중에서 벤질클로로포르메이트를 사용하여 쇼튼-바우만(Schotten-Bauman) 조건 하에서 반응시켜 카르바메이트 XI을 얻는다. XI을 유기 용매, 예컨대, DMF, NMP 또는 DMSO 중에서 염기, 예컨대, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에 메틸브로모아세테이트와 반응시켜 화합물 XII를 얻는다. 화합물 XII를 대략 주위 온도에서 유기 용매, 예컨대, THF 또는 메탄올과 물의 혼합물 중에서 NaOH, KOH 또는 LiOH로 처리하여 가수분해하여 산 13을 얻는다. 산 13을 유기 용매, 예컨대, 다이클로로메탄, THF 또는 다이옥산 중에서 펩티드 커플링제, 예컨대, EDCI, DIC, PyBrOP, PyBOP의 존재 하에 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트와 커플링시켜 아제티딘 XIV를 얻는다. 아제티딘 XIV를 약 25℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서, 유기 용매, 예컨대, 메탄올 중에서, 5 내지 10% Pd/C를 촉매로 하여, 34.5 내지 344.7 ㎪ (5 내지 50 psi)의 압력 하에서 수소 기체로 처리하여 상응하는 아제티딘 XV를 얻는다. 아제티딘 XV를 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 유기 용매, 예컨대, 다이에틸 에테르, THF, 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서, 산, 예컨대, 1N HCl, 1N H2SO4 또는 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 아민 염 XVI을 얻는다. 아민 염 XVI을 유기 용매, 예컨대, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄 또는 THF 중에서, 환원제, 예컨대, NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3의 존재 하에, 유기 염기, 예컨대, 트라이에틸아민, 다이에틸프로필아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재 하에 분자체를 사용하거나 사용하지 않고서, 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 케톤 VI과 반응시켜 화학식 Ia의 상응하는 화합물을 얻는다.
대안적으로, X가 C-H이고 Z가 질소인 화학식 I의 화합물을 도식 4에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 4
Figure 112013003227956-pct00056
시판용 7-브로모아이소퀴놀린-1-올을 POCl3과 반응시켜 화합물 XVIII을 얻는다. 화합물 XVIII을 유기 용매, 예컨대, 에테르, THF 또는 다이옥산 중에서, 유기금속제제(organometalic agent), 예컨대, n-BuLi, i-PrMgBr 또는 i-PrMgCl의 존재 하에, 약 -78℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서 반응시켜 요오다이드 XIX를 얻는다. 요오다이드 XIX를 유기 용매, 예컨대, DMF, 또는 NMP 중에서 구리 금속의 존재 하에 70 내지 90℃ 범위의 온도에서 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트와 반응시켜 메톡시퀴놀린 XX을 얻는다. 메톡시 퀴놀린을 140 내지 160℃ 범위의 온도에서 POCl3과 반응시켜 클로로퀴놀린 XXI을 얻는다. 클로로퀴놀린 XXI을 100 내지 110℃ 범위의 온도에서 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 페놀과 반응시켜 화합물 XXII를 얻는다. 화합물 XXII를 140 내지 160℃ 범위의 온도에서 암모늄 아세테이트와 반응시켜 아미노퀴놀린 XXIII을 생성한다. 대략 주위 온도에서 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매와 소듐 바이카르보네이트 수용액의 2상 혼합물 중에서 벤질클로로포르메이트를 사용하여 쇼튼-바우어 프로토콜을 통해 XXIII의 보호를 달성하여 카르바메이트 XXIV를 얻는다. XXIV를 유기 용매, 예컨대, DMF, NMP 또는 DMSO 중에서 염기, 예컨대, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에 메틸브로모아세테이트와 반응시켜 화합물 XXV를 얻는다. 화합물 XXV를 대략 주위 온도에서 유기 용매, 예컨대, THF 또는 메탄올과 물의 혼합물 중에서 NaOH, KOH 또는 LiOH로 처리하여 가수분해하여 산 XXVI을 얻는다. 산 XXVI을 유기 용매, 예컨대, 다이클로로메탄, THF 또는 다이옥산 중에서 펩티드 커플링제, 예컨대, EDCI, DIC, PyBrOP, PyBOP의 존재 하에 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트와 커플링시켜 아제티딘 XXVII을 얻는다. 아제티딘 XXVII을 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 유기 용매, 예컨대, 다이에틸 에테르, THF, 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서, 산, 예컨대, 1N HCl, 1N H2SO4 또는 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 아민 염 XXVIII을 얻는다. 아민 염 XXVIII을 유기 용매, 예컨대, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄 또는 THF 중에서, 환원제, 예컨대, NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3의 존재 하에, 유기 염기, 예컨대, 트라이에틸아민, 다이에틸프로필아민 또는 N- 메틸모르폴린의 존재 하에 분자체를 사용하거나 사용하지 않고서, 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 케톤 VI과 반응시킨 다음, 약 25℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서, 유기 용매, 예컨대, 메탄올 중에서, 5 내지 10% Pd/C를 촉매로 하여, 34.5 내지 344.7 ㎪ (5 내지 50 psi)의 압력 하에서 수소 기체로 처리하여 상응하는 화합물 I을 얻는다.
화학식 I의 화합물은 퀴나졸린 5로부터 유도할 수 있다. 5의 제법이 도식 5에 요약되어 있다.
도식 5
Figure 112013003227956-pct00057
시판용 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)벤조산을 유기 용매, 예컨대, 헥산, 헵탄 또는 옥탄 중에서 암모늄 아세테이트 및 아세트산의 존재 하에 주위 온도 내지 60℃의 온도에서 적절한 무수물과 반응시켜 화합물 XXIX를 얻는다. 화합물 XXIX를, 촉진제로서의 DMF를 사용하여, 다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄과 같은 유기 용매 중에서 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸 아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 화합물 V를 얻는다.
화학식 I의 화합물은 케톤 VI으로부터 유도할 수 있다. VI의 제법이 도식 6에 요약되어 있다.
도식 6
Figure 112013003227956-pct00058
시판용 아릴 할라이드 또는 아릴 알칸 R1Lv* (여기서, R1은 화학식 I에 정의된 바와 같고, Lv*는 H 또는 할로겐임)을 유기 용매, 예컨대, 에테르, THF 또는 다이옥산 중에서, 유기금속제제, 예컨대, n-BuLi, i-PrMgBr 또는 i-PrMgCl의 존재 하에, 약 -78℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서, 시판용 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온과 반응시켜 상응하는 케탈 XXX을 얻는다. 케탈 XXX을 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 유기 용매, 예컨대, 아세톤, 아세토니트릴 또는 THF 중에서 산, 예컨대,1N HCl 또는 1N H2SO4로 처리하여, 상응하는 케톤 VI을 얻는다.
대안적으로, 화합물 VI은 도식 7에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 7
Figure 112013003227956-pct00059
케탈 XXX을 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 유기 용매, 예컨대, 에테르, THF 또는 다이옥산 중에서 탈수제(dehydrating agent), 예컨대, 버지스 시약(Burges' reagent)으로 처리하여 상응하는 알켄 XXXI을 얻는다. 알켄 XXXI을 약 25℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서, 유기 용매, 예컨대, 메탄올 중에서, 5 내지 10% Pd/C를 촉매로 하여 34.5 내지 344.7 ㎪ (5 내지 50 psi)의 압력 하에 수소 기체로 처리하여 상응하는 알칸 XXXII을 얻는다. 알칸 XXXII를 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 유기 용매, 예컨대, 아세톤, 아세토니트릴 또는 THF 중에서, 1N HCl 또는 1N H2SO4로 처리하여 상응하는 케톤 VI을 얻는다.
대안적으로, 화합물 XXXI은 도식 8에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 8
Figure 112013003227956-pct00060
시판용 아릴 보론산 (여기서, R1은 화학식 I에 정의된 바와 같음)을, 유기 용매, 예컨대, 톨루엔, 다이옥산 또는 THF 중에서, 촉매, 예컨대, Pd(Ph3P)4, PdCl2(Ph3P)2 또는 PdCl2(dppf) 및 염기, 예컨대, 2N Na2CO3 또는 K2CO3의 존재 하에, 약 80℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서, 문헌[Pearson, W. et. al., J. Org. Chem. 2004, 69, 9109-9122]의 절차에 따라 제조된 비닐 트라이플레이트 XXXIII과 반응시켜 상응하는 알켄 XXXIV를 얻는다.
대안적으로, 시판용 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 R1Lv*를 유기 용매, 예컨대, 톨루엔, 다이옥산 또는 THF 중에서, 촉매, 예컨대, Pd(Ph3P)4, PdCl2(Ph3P)2 또는 PdCl2(dppf) 및 염기, 예컨대, 2N Na2CO3 또는 K2CO3의 존재 하에, 약 80℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서, 버치, 에이.엠.(Birch, A.M.) 등의 국제특허 공개 WO 2006064189호에 따라 제조된 비닐 보론산 에스테르 XXXV와 반응시켜 상응하는 알켄 XXXI을 얻는다.
대안적으로 화합물 VI은 도식 9에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 9
Figure 112013003227956-pct00061
문헌[Pearson, et al. in J. Org. Chem. 1997, 62(16), 5284-5292]에 기재된 바와 같이 제조된 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드를 주위 온도에서 비양성자성 유기 용매, 예컨대, THF, 다이옥산 또는 에테르 중에서 위티그(Wittig) 시약과 반응시켜 알켄 XXXVI을 얻는다. 알켄 XXXVI을 유기 용매, 예컨대, 다이클로로메탄 중에서 mCPBA의 작용을 통해 에폭시화하여 에폭사이드 XXXVII을 얻는다. 에폭사이드 XXXVII을 유기 용매, 예컨대, 메탄올, DMF 또는 DMSO 중에서 NaOMe, NaSMe 및 NaN3을 포함하는 다양한 친핵체(nucleophile)에 의해 개환시켜 카르비놀 XXXVIII을 생성한다. 카르비놀 XXXVIII을 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 유기 용매, 예컨대, 아세톤, 아세토니트릴 또는 THF 중에서, 1N HCl 또는 1N H2SO4로 처리하여 상응하는 케톤 VI을 얻는다.
대안적으로 화합물 VI은 도식 10에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 10
Figure 112013003227956-pct00062
문헌[Pearson, et al. in J. Org. Chem. 1997, 62(16), 5284-5292]에 기재된 바와 같이 제조된 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드를 주위 온도에서 비양성자성 유기 용매, 예컨대, THF, 다이클로로메탄 또는 에테르 중에서 탈수 루이스 산, 예컨대, Ti(OEt)4, Ti(OiPr)4 또는 무수 구리 (II) 설페이트의 존재 하에 tert-부탄설피아미드와 반응시켜 설핀이민 XXXIX를 얻는다. 설핀이민 XXXIX를 -20℃ 내지 주위 온도 사이의 온도에서 비양성자성 유기 용매, 예컨대, THF 또는 에테르 중에서 비닐 또는 알릴 그리냐르(Grignard) 시약과 반응시켜 설핀아미드 XL을 얻는다. 설핀아미드 XL을 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 묽은 메탄올성 염산 용액으로 처리하여 탈보호시켜 상응하는 아민 하이드로클로라이드 염 XLI을 얻는다. 아민 XLI을 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 비양성자성 유기 용매, 예컨대, 다이클로로메탄, THF 또는 에테르 중에서 염기, 예컨대, 트라이에틸아민의 존재 하에 아크릴로일 클로라이드로 아실화하여 아미드 XLII를 얻는다. 아미드 XLII를 40℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 유기 용매, 예컨대, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄 또는 벤젠 중에서 폐환 복분해 촉매로 처리하여 불포화 락탐 XLIII을 얻는다. 불포화 락탐 XLIII을 약 25℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서, 유기 용매, 예컨대, 메탄올 중에서, 5 내지 10% Pd/C를 촉매로 하여 96.5 내지 344.7 ㎪ (14 내지 50 psi)의 압력 하에 수소 기체로 처리하여 상응하는 포화 락탐 XLIV를 얻는다. 락탐 XLIV를 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 유기 용매, 예컨대, 아세톤, 아세토니트릴 또는 THF 중에서, 1N HCl 또는 1N H2SO4, 로 처리하여 상응하는 케톤 VI을 얻는다.
대안적으로 화합물 VI은 도식 11에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 11
Figure 112013003227956-pct00063
시판용 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온을 주위 온도에서 비양성자성 유기 용매, 예컨대, 다이클로로메탄, THF 또는 에테르 중에서 NaBH(OAc)3의 존재 하에 아민과 반응시켜 아민 XLV를 얻는다. 아민 XLV을 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 유기 용매, 예컨대, 아세톤, 아세토니트릴 또는 THF 중에서, 1N HCl 또는 1N H2SO4로 처리하여, 상응하는 케톤 VI을 얻는다.
대안적으로 화합물 VI은 도식 12에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 12
Figure 112013003227956-pct00064
1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄설포네이트를, 메실 클로라이드 및 적절한 염기, 예컨대, NEt3을 사용하여 상응하는 알코올로부터 생성한다. 0℃ 내지 주위 온도 사이의 온도에서 비양성자성 유기 용매, 예컨대, THF 또는 에테르 중에서 염기, 예컨대, NaH 또는 KH의 존재 하에 락탐 또는 이미드와의 반응으로 화합물 XLVI을 얻는다. 화합물 XLVI을 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 유기 용매, 예컨대, 아세톤, 아세토니트릴 또는 THF 중에서, 1N HCl 또는 1N H2SO4로 처리하여 상응하는 케톤 VI을 얻는다.
대안적으로 화합물 VI은 도식 13에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 13
Figure 112013003227956-pct00065
1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드 (문헌[Pearson, et al. in J. Org. Chem. 1997, 62(16), 5284-5292]에 기재된 바와 같이 제조됨)를 -78℃ 내지 -10℃의 온도에서 비양성자성 유기 용매, 예컨대, THF 또는 에테르 중에서 그리냐르 시약과 반응시켜 카르비놀 XLVII을 얻는다. 카르비놀 XLVII을 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 유기 용매, 예컨대, 아세톤, 아세토니트릴 또는 THF 중에서 1N HCl 또는 1N H2SO4로 처리하여 상응하는 케톤 VI을 얻는다.
대안적으로 화합물 VI은 도식 14에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 14
Figure 112013003227956-pct00066
아민 XLI을 유기 용매, 예컨대, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄 또는 THF 중에서 염기, 예컨대, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 Boc-무수물과 반응시켜 카르바메이트 XLVIII을 얻는다. 카르바메이트 XLVIII을 -78℃의 온도에서 30 내지 90분 동안 메틸 중에서 오존과 반응시킨 후에 소듐 보로하이드라이드 또는 다이메틸 설파이드로 켄칭(quenching)하여 알데하이드 XLIX를 얻는다. 알데하이드 XLIX를 유기 용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 THF 중에서 소듐 보로하이드라이드에 의해 환원시켜 알코올 L을 생성한다. 알코올 L을 실온에서 유기 용매, 예컨대, THF, 다이옥산 또는 DME 중에서 염기, 예컨대, NaOtBu 또는 NaOtBu와의 반응에 의해 카르바메이트 LI로 고리화시킨다. 카르바메이트 LI을 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 유기 용매, 예컨대, 아세톤, 아세토니트릴 또는 THF 중에서, 1N HCl 또는 1N H2SO4로 처리하여 상응하는 케톤 VI을 얻는다.
실시예
실시예 1: N-(1-(4-(3-하이드록시피리딘-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 A: 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-피리딘-3-올
Figure 112013003227956-pct00067
8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-7-엔 (국제특허 공개 WO2006064189호에 기재된 바와 같이 제조됨, 0.292 g, 1.10 mmol), 2-요오도-3-하이드록시피리딘 (알드리치(Aldrich), 0.177 g, 0.801 mmol) 및 테트라키스 (트라이페닐포스피노)팔라듐(0) (알드리치, 0.048 g, 0.042 mmol)을 1,4-다이옥산 (9 mL)에 용해하고, 2M Na2CO3 수용액 (2.0 mL, 4.0 mmol)으로 처리하고, 수 분 동안 아르곤으로 버블링하고(bubbled), 환류 응축기 하에서 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후에, 반응물을 물 (30 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 수성층을 약 pH 7로 산성화하고, 다이클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여, 주황색 오일을 얻었다. 이를 실리카 겔 (EtOAc) 상에서 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 0 H), 7.07 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1 H), 5.95 - 6.09 (m, 2 H), 4.03 (s, 4 H), 2.73 (dddd, J=6.4, 4.4, 2.2, 2.0 Hz, 2 H), 2.49 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 1.96 (t, J=6.6 Hz, 2 H). ESI-MS (m/z): C13H15NO3에 대한 계산치: 233; 실측치: 234 (M+H).
단계 B: 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-8-일)-피리딘-3-올
Figure 112013003227956-pct00068
메탄올 (60 mL) 중 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-피리딘-3-올 (1.3 g, 5.573 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 파르(Parr) 병 내의 팔라듐 (II) 하이드록사이드 (330 mg, 0.62 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을, 아르곤을 사용하여 탈가스하고, 진공화시키고, 수소로 다시 충전(backfilled)한 다음 344.7 ㎪ (50 psi) 기체 하에서 주위 온도에서 24시간 동안 진탕한다. 감압하고 아르곤으로 버블링한 후에, 셀리트(Celite) 521을 통해 반응 혼합물을 여과하고, MeOH로 필터를 세척하고, 여과액을 진공에서 증발시켜 백색 고체를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.05 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.1, 4.5 Hz, 1 H), 3.86 - 3.99 (m, 4 H), 3.12 (tt, J=11.7, 3.7 Hz, 1 H), 1.72 - 1.94 (m, 6 H), 1.60 - 1.72 (m, 2 H). ESI-MS (m/z): C13H17NO3에 대한 계산치: 235; 실측치: 236 (M+H).
단계 C: 4-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00069
이전 단계에서 제조된 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-8-일)-피리딘-3-올 (1.30 g, 5.52 mmol)을 실온에서 4시간 동안 아세토니트릴 (100 mL) 중에서 1N HCl (약 16 mL)로 처리하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 황색 고체를 얻고, 헥산 및 에틸 아세테이트 (10% 에틸 아세테이트로부터 100% 에틸 아세테이트까지)를 사용하여 콤비플래시(CombiFlash)(등록상표) 시스템 상에서 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여, 담황색(pale yellow) 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 7.94 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.28 (br. s., 1 H), 7.07 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=8.1, 4.5 Hz, 1 H), 3.46 (tt, J=11.2, 3.7 Hz, 1 H), 2.34 - 2.52 (m, 2 H), 2.22 - 2.34 (m, 2 H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 1.88 - 1.99 (m, 2 H). ESI-MS (m/z): C11H13NO2에 대한 계산치: 191; 실측치: 192 (M+H).
단계 D: tert -부틸 3-(2-((( 벤질옥시 )카르보닐)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00070
시판용 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)아세트산 (6.70 g, 32.0 mmol) 및 EDCI (8.42 g, 43.9 mmol)의 혼합물을 무수 DCM 중에서 15분 동안 교반한 다음, 시판용 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (5.02 g, 29.1 mmol) 및 HOBt (4.45 g, 29.0 mmol, 1수화물)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액, 1 N NaOH 용액, 염수로 세척하고 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 진공에서 농축한 후에, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0%-5% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여, 고진공 하에서 건조한 후에 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.35 (s, 5H), 5.64 - 6.02 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.43 - 4.71 (m, 1H), 4.11 - 4.29 (m, 2H), 3.88 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.56 - 3.82 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 E: tert -부틸 3-(2- 아미노아세트아미도 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00071
tert-부틸 3-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (9.26 g, 25.5 mmol) 및 교반막대가 담긴 플라스크에, 10% Pd/C (1.356 g, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 진공화하고 아르곤으로 다시 충전하였다. 주사기를 통해 메탄올 (100 mL)을 주의깊게 첨가하고, 교반하면서 플라스크를 진공화하였다. 이어서, 수소로 다시 충전하고 수소 풍선(hydrogen balloon) 하에서 2일 동안 교반하였다. 교반하면서 진공화하고 아르곤으로 다시 충전한 후에, 셀리트 521을 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고 진공에서 농축하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (400MHz ,클로로포름-d) δ = 7.72 - 8.06 (m, 1 H), 4.53 - 4.75 (m, 1 H), 4.14 - 4.35 (m, 2 H), 3.65 - 3.87 (m, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.08 (br. s., 2 H), 1.45 (s, 9 H), ESI-MS (m/z): C10H19N3O3에 대한 계산치: 229.28; 실측치: 230 (M+H).
단계 F: tert-부틸 3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00072
이전 단계에서 제조된 tert-부틸 3-(2-아미노아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.073 g, 4.682 mmol)와 시판용 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린 (990 mg, 4.256 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 1시간 동안 90℃에서 무수 iPrOH 및 트라이에틸아민 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0%-5% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여, 고진공 하에서 건조한 후에 황색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.46 (s, 10 H) 3.85 (dd, J=9.54, 5.14 Hz, 2 H) 4.27 - 4.36 (m, 4 H) 4.63 - 4.76 (m, 1 H) 7.21 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 2 H) 7.90 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) C19H22F3N5O3에 대한 계산치: 425.41; 실측치: 426 (M+H).
단계 G: N-( 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드 TFA 염
Figure 112013003227956-pct00073
이전 단계에서 제조된 3-[2-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.35 g, 19.6 mmol)를 DCM (250 mL)에 용해하고 실온에서 TFA (17 mL, 229 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 먼저 에테르로 트리츄레이팅하고(triturated), 상청액을 경사분리(decanting)하고, 고진공에서 건조하여 여분의 TFA를 함유하는 TFA 염 (무색 폼(foam))으로서 표제 화합물을 얻었다. TFA의 양은 실시할 때마다 달랐으며 TFA로부터의 아릴 CF3 및 CF3의 19F NMR 신호를 적분하여 결정하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (br. s., 2 H) 4.11 (t, J=9.05 Hz, 2 H) 4.19 (d, J=5.62 Hz, 2 H) 4.66 (sxt, J=7.73 Hz, 1 H) 6.99 - 7.51 (m, 9 H) 7.92 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.80, 1.71 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.85 (d, J=3.42 Hz, 2 H) 8.90 - 9.16 (m, 2 H) 9.44 (br. s., 1 H)], ESI-MS (m/z): C14H14F3N5O에 대한 계산치: 325.29; 실측치: 326 (M+H).
단계 H: N-(1-(4-(3- 하이드록시피리딘 -2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00074
DCM 중 4-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-사이클로헥사논 (단계 C에서 제조됨, 1 eq.) 및 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (이전 단계에서 제조됨, 트리스 TFA 염, 1 eq.)의 현탁액에 TEA (3 eq.)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (3 eq)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응물을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 켄칭하고, 부분적으로 농축하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-20% 7 N NH3-MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 이성체들의 혼합물인 고체로서 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C25H27F3N6O2에 대한 계산치: 500.52; 실측치: 501 (M+H).
실시예 2: N-(1-((1S,4s)-4-(-3,6- 다이하이드로 -2H-피란-2-일) 사이클로헥실 )아제티딘-3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드 및 N-(1-((1S,4r)-4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)부트-3-엔-1-올
Figure 112013003227956-pct00075
아르곤 하에서 -78℃로 냉각된 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드 (627 mg, 3.68 mmol, 문헌[Pearson, et al. in J. Org. Chem. 1997, 62(16), 5284-5292]에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 알릴마그네슘 브로마이드 (5 mL, 5 mmol, THF 중 1 M)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하룻밤 두었다. 이어서, -78℃로 재냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 에테르로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% 에테르/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 B: 1 8-(1-(알릴옥시)부트-3-엔-1-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112013003227956-pct00076
이전 단계에서 제조된 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)부트-3-엔-1-올 (436 mg, 2.05 mmol)의 용액을 아르곤 하에 0℃에서 소듐 하이드라이드 (104 mg, 4.12 mmol, 95%)의 현탁액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 두고 1시간 교반하였다. 알릴 브로마이드 (0.35 mL, 4.05 mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이것을 얼음 냉각된 포화 NaHCO3 용액에 부었다. 에테르로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 C: 8-(3,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112013003227956-pct00077
DCM 중의, 이전 단계에서 제조된 8-(1-(알릴옥시)부트-3-엔-1-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸 (454 mg, 1.80 mmol) 및 그럽스 제너레이션(Grubbs Generation) II 촉매 (76 mg, 0.09 mmol)의 용액을 탈가스하고 아르곤 하에서 4시간 동안 40℃로 가열하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 에테르)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 D: 4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00078
이전 단계에서 제조된 8-(3,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸 (195 mg, 0.869 mmol)의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
단계 E: N-(1-((1S,4s)-4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 및 N-(1-((1S,4r)-4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00079
건조 DCM 중의, 이전 단계에서 제조된 4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)사이클로헥사논 (54 mg, 0.3 mmol)의 용액을 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (163 mg, 0.244 mmol, 실시예 1, 단계 G에서 제조됨) 및 TEA (0.100 mL, 0.717 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (206 mg, 0.972 mmol)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같은 반응 워크업(workup) 및 정제에 의해 생성물을 얻었다.
시스 이성체:
ESI-MS (m/z): C25H30F3N5O2에 대한 계산치: 489.24; 실측치: 490 (M+H).
트랜스 이성체:
ESI-MS (m/z): C25H30F3N5O2에 대한 계산치: 489.24; 실측치: 490 (M+H).
실시예 3: N-(1-((1S,4s)-4-( 사이클로프로필(하이드록시)메틸 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: 사이클로프로필(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올
Figure 112013003227956-pct00080
아르곤 하에서 -78℃로 냉각된 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드 (1.135 g, 6.668 mmol, 문헌[Pearson, et al. in J. Org. Chem. 1997, 62(16), 5284-5292]에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 (40 mL, 20 mmol, THF 중 0.5 M)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하룻밤 두었다. 이어서, -78℃로 재냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 에테르로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 3.97 (s, 4H), 2.64 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.87 - 2.01 (m, 2H), 1.76 - 1.87 (m, 2H), 1.51 - 1.63 (m, 4H), 1.44 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 0.84 - 1.02 (m, 1H), 0.56 - 0.66 (m, 1H), 0.44 - 0.56 (m, 1H), 0.19 - 0.36 (m, 2H)
단계 B: 4-( 사이클로프로필(하이드록시)메틸 ) 사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00081
이전 단계에서 제조된, 사이클로프로필(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올 (922 mg, 4.34 mmol)의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (400MHz ,클로로포름-d) δ = 2.73 (ddd, J = 2.9, 6.2, 9.0 Hz, 1 H), 2.17 - 2.51 (m, 6 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 1.53 - 1.70 (m, 4 H), 0.94 - 1.07 (m, 1 H), 0.61 - 0.70 (m, 1 H), 0.49 - 0.59 (m, 1 H), 0.21 - 0.36 (m, 2 H)
단계 C: N-(1-((1S,4s)-4-( 사이클로프로필(하이드록시)메틸 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00082
건조 DCM 중의, 이전 단계에서 제조된 사이클로프로필(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올 (117 mg, 0.695 mmol)의 용액을 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (170 mg, 0.307 mmol, 실시예 1, 단계 G에서 제조됨) 및 TEA (0.080 mL, 0.574 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (205 mg, 0.967 mmol)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같은 반응 워크업 및 정제에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 8.94 - 9.07 (m, 1 H), 8.72 - 8.85 (m, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.30 - 8.44 (m, 1 H), 8.01 - 8.10 (m, 1 H), 7.81 - 7.92 (m, 1 H), 4.18 - 4.29 (m, 2 H), 4.12 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.39 - 3.48 (m, 2 H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.68 - 2.76 (m, 2 H), 2.52 - 2.59 (m, 1 H), 2.10 - 2.24 (m, 1 H), 1.20 - 1.56 (m, 9 H), 0.64 - 0.82 (m, 1 H), 0.33 - 0.41 (m, 1 H), 0.25 - 0.33 (m, 1 H), 0.15 (none, 2 H) ESI-MS (m/z): C24H30F3N5O2에 대한 계산치: 477.24; 실측치: 478 (M+H).
실시예 4: (+) 및 (-) N-(1-((1S,4s)-4-(사이클로프로필(하이드록시)메틸)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
15% EtOH/15% IPA/70% 헥산 (말린크로트(Mallinckrodt)로부터의 95% n-헥산)에 용해된 N-(1-((1S,4s)-4-((R)-사이클로프로필(하이드록시)메틸)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드의 용액을, 15% EtOH/15% IPA/70% 헥산 (말린크로트로부터의 95% n-헥산)을 이동상으로서 사용하여 키랄팩 (ChiralPak) AD 컬럼 (5 x 50 cm) 상에 주입하였다. 인라인(in line) 편광계 검출기에 의해 결정 시, 컬럼으로부터 용리되는 제1 피크는 (+) 회전성을 가졌고 제2 피크는 (-) 회전성을 가졌다.
ESI-MS (m/z): C24H30F3N5O2에 대한 계산치: 477.24; 실측치: 478 (M+H).
실시예 5: N-(1-((1S,4s)-4-(사이클로프로필(하이드록시)메틸)1-듀테로사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00083
건조 DCM 중의, 실시예 3, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조된 사이클로프로필(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올 (120 mg, 0.713 mmol)의 용액을 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (390 mg, 0.705 mmol, 실시예 1, 단계 G에서 제조됨) 및 NMM (0.150 mL, 1.36 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NaBD(OAc)3 (570 mg, 2.68 mmol)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같은 반응 워크업 및 정제에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C24H29DF3N5O2에 대한 계산치: 478.24; 실측치: 479 (M+H).
실시예 6: (+) 및 (-) N-(1-((1S,4s)-4-( 사이클로프로필(하이드록시)메틸 )1- 듀테로 사이클로헥실) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
15% EtOH/15% IPA/70% 헥산 (말린크로트로부터의 95% n-헥산) 중의, 실시예 5에서 제조된 라세믹 N-(1-((1S,4s)-4-((R)-사이클로프로필(하이드록시)메틸)1-듀테로사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드의 용액을, 15% EtOH/15% IPA/70% 헥산 (말린크로트로부터의 95% n-헥산)을 이동상으로서 사용하여 키랄팩 AD 컬럼 (5 x 50 cm) 상에 주입하였다. 인라인 편광계 검출기에 의해 결정 시, 컬럼으로부터 용리되는 제1 피크는 (+) 회전성을 가졌고 제2 피크는 (-) 회전성을 가졌다.
ESI-MS (m/z): C24H29DF3N5O2에 대한 계산치: 478.24; 실측치: 479 (M+H).
실시예 7: N-(1-((1S,4s)-4-(1- 하이드록시 -2- 메틸프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: 2-메틸-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-1-올
Figure 112013003227956-pct00084
아르곤 하에서 -78℃로 냉각된 THF (20 mL) 중 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드 (693 mg, 4.07 mmol, 문헌[Pearson, et al. in J. Org. Chem. 1997, 62(16), 5284-5292]에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 아이소프로필마그네슘 브로마이드 (6 mL, 12 mmol, THF 중 1 M)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하룻밤 두었다. 이어서, -78℃로 재냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 에테르로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% 에테르 /DCM)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (400MHz ,클로로포름-d) δ = 3.97 (s, 4 H), 3.14 (d, 1 H), 1.73 - 1.88 (m, 3 H), 1.33 - 1.69 (m, 7 H), 1.29 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 0.94 (dd, 6 H)
단계 B: 4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00085
이전 단계에서 제조된 2-메틸-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-1-올 (922 mg, 4.34 mmol)의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 3.05 - 3.28 (m, 1H), 2.17 - 2.48 (m, 5H), 1.75 - 1.99 (m, 3H), 1.45 - 1.74 (m, 4H), 0.97 (dd, J = 7.9, 7.0 Hz, 6H)
단계 C: N-(1-((1S,4s)-4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00086
건조 DCM 중의, 이전 단계에서 제조된 4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥사논 (117 mg, 0.695 mmol)의 용액을 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (170 mg, 0.307 mmol, 실시예 1, 단계 G에서 제조됨) 및 TEA (0.080 mL, 0.574 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (205 mg, 0.967 mmol)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같은 반응 워크업 및 정제에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C24H32F3N5O2에 대한 계산치: 479.25; 실측치: 480 (M+H).
실시예 8: (+) 및 (-)N-(1-((1S,4s)-4-(1- 하이드록시 -2- 메틸프로필 ) 사이클로헥실 )아제티딘-3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
15% EtOH/15% IPA/70% 헥산 (말린크로트로부터의 95% n-헥산)에 용해된 N-(1-((1S,4s)-4-((R)-1-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드의 용액을, 15% EtOH/15% IPA/70% 헥산 (말린크로트로부터의 95% n-헥산)을 이동상으로서 사용하여 키랄팩 AD 컬럼 (5 x 50 cm) 상에 주입하였다. 인라인 편광계 검출기에 의해 결정 시, 컬럼으로부터 용리되는 제1 피크는 (+) 회전성을 가졌고 제2 피크는 (-) 회전성을 가졌다.
ESI-MS (m/z): C24H32F3N5O2에 대한 계산치: 479.25; 실측치: 480 (M+H).
실시예 9: 2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노)-N-(1-((1s,4s)-4- 비닐사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일) 아세트아미드 및 2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸 린-4-일)아미노)-N-(1-((1r,4r)-4-비닐사이클로헥실)아제티딘-3-일)아세트아미드
단계 A: 8-비닐-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112013003227956-pct00087
트라이페닐포스포늄 브로마이드 - 소다미드 복합체 (20.04 g, 48.10 mmol)가 담긴 플라스크에 THF (100 mL)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 용액은 밝은 황색(bright yellow)이었다 (다소 침전됨). 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 THF (20 mL) 중 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드 (693 mg, 4.07 mmol, 문헌[Pearson, et al. in J. Org. Chem. 1997, 62(16), 5284-5292]에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액을 주사기를 통해 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물이 연한 복숭아색(light peach)으로 변하였고, 이를 하룻밤 실온으로 가온하면서 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액으로 조심스럽게 켄칭하고, 실온으로 가온되게 두고, 이어서 물이 뒤따르고, 에테르로 추출하였다. 농축된 유기층을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 에테르, PAA 착색)에 의해 정제하였다. 회전증발기에서 (휘발성인 것으로 생각되는) 일부 물질이 손실되는 것을 막기 위해, 조(bath)의 온도를 35℃ 아래로 유지하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 5.65 - 5.86 (m, 1H), 5.00 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 4H), 1.92 - 2.10 (m, 1H), 1.70 - 1.81 (m, 4H), 1.51 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.51 (m, 2H)
단계 B: 4- 비닐사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00088
이전 단계에서 제조된 8-비닐-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸 (500 mg, 2.97 mmol)의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 5.83 (ddd, J = 17.2, 10.6, 6.2 Hz, 1H), 4.94 - 5.16 (m, 2H), 2.30 - 2.56 (m, 5H), 2.03 - 2.14 (m, 2H), 1.54 - 1.70 (m, 2H)
단계 C: 2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노)-N-(1-((1s,4s)-4- 비닐사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일) 아세트아미드 및 2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노)-N-(1-((1r,4r)-4-비닐사이클로헥실)아제티딘-3-일)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00089
건조 DCM 중의, 이전 단계에서 제조된 4-(비닐)사이클로헥사논 (100 mg, 0.805 mmol)의 용액을 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (598 mg, 0.896 mmol, 실시예 1, 단계 G에서 제조됨) 및 TEA (0.380 mL, 2.73 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (622 mg, 2.94 mmol)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같은 반응 워크업 및 정제에 의해 생성물을 얻었고, 신(syn) 이성체가 처음에 용리되었다.
ESI-MS (m/z): C22H26F3N5O에 대한 계산치: 433.21; 실측치: 434 (M+H).
실시예 10: N-(1-((1R,4s)-4-(2,5- 다이하이드로푸란 -2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드 및 N-(1-((1R,4r)-4-(2,5-다이하이드로푸란-2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 A: 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로프-2-엔-1-올
Figure 112013003227956-pct00090
아르곤 하에서 -78℃로 냉각된 THF (6 mL) 중 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드 (860 mg, 5.05 mmol, 문헌[Pearson, et al. in J. Org. Chem. 1997, 62(16), 5284-5292]에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 비닐마그네슘 브로마이드 (20 mL, 20 mmol, THF 중 1 M)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하룻밤 두었다. 이어서, -78℃로 재냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 에테르로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% 에테르/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 B: 8-(1-(알릴옥시)알릴)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112013003227956-pct00091
이전 단계에서 제조된 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로프-2-엔-1-올 (414 mg, 2.09 mmol)의 용액을 아르곤 하에 0℃에서 소듐 하이드라이드 (104 mg, 4.12 mmol, 95%)의 현탁액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 두고 1시간 교반하였다. 알릴 브로마이드 (0.35 mL, 4.05 mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이것을 얼음 냉각된 포화 NaHCO3 용액에 부었다. 에테르로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 C: 8-(2,5-다이하이드로푸란-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112013003227956-pct00092
DCM 중의, 이전 단계에서 제조된 8-(1-(알릴옥시)알릴)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸 (347 mg, 1.46 mmol) 및 그럽스 제너레이션 II 촉매 (62 mg, 0.07 mmol)의 용액을 탈가스하고 아르곤 하에서 4시간 동안 40℃로 가열하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 에테르)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 D: 4-(2,5-다이하이드로푸란-2-일)사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00093
이전 단계에서 제조된 8-(2,5-다이하이드로푸란-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸 (281 mg, 1.34 mmol)의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
단계 E: N-(1-((1R,4s)-4-(2,5-다이하이드로푸란-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 및 N-(1-((1R,4r)-4-(2,5-다이하이드로푸란-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00094
건조 DCM 중의, 이전 단계에서 제조된 4-(2,5-다이하이드로푸란-2-일)사이클로헥사논 (127 mg, 0.764 mmol)의 용액을 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (320 mg, 0.48 mmol, 실시예 1, 단계 G에서 제조됨) 및 TEA (0.200 mL, 1.44 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (323 mg, 1.52 mmol)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같은 반응 워크업 및 정제에 의해 생성물을 얻었고, 시스 이성체가 처음에 용리되었다.
시스 이성체:
ESI-MS (m/z): C24H28F3N5O2에 대한 계산치: 475.22; 실측치: 476 (M+H).
트랜스 이성체:
ESI-MS (m/z): C24H28F3N5O2에 대한 계산치: 475.22; 실측치: 476 (M+H).
실시예 11: N-(1-((1S,4s)-4-(6-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 A: (E)-N-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure 112013003227956-pct00095
1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드 (6.68 g, 39.2 mmol, 문헌[Pearson, et al. in J. Org. Chem. 1997, 62(16), 5284-5292]에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액, 라세믹 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (3.50 g, 28.0 mmol), 공업 등급(tech grade) 티타늄 (IV) 에톡사이드 (14 mL, 67.5 mmol)를 건조 THF (100 mL)에 용해하고, 아르곤 분위기 하에 놓고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 얼음 냉각 염수에 재빨리 부었다. 다량의 백색 침전물을, 셀리트를 통한 여과에 의해 제거하고 유기층을 제거하였다. Na2SO4로 건조하고 농축한 후에, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% 에테르/DCM)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.41 - 2.59 (m, 1H), 1.88 - 2.00 (m, 2H), 1.55 - 1.86 (m, 7H), 1.19 (s, 9H)
단계 B: N-(1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure 112013003227956-pct00096
건조 THF (48 mL) 중의, 이전 단계에서 제조된 (E)-N-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.91 g, 6.99 mmol)의 용액을 아르곤 하에 주위 온도에서 알릴마그네슘 브로마이드의 용액 (10.5 mL, 21 mmol, THF 중 2N)을 적가하여 처리하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화 암모늄 클로라이드 용액의 조심스러운 첨가에 의해 0℃에서 켄칭하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 부분입체이성체들의 혼합물로서 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 5.56 - 5.93 (m, 1H), 5.16 - 5.35 (m, 2H), 3.85 - 3.98 (m, 4H), 3.54 - 3.74 (m, 1H), 2.99 - 3.25 (m, 1H), 1.66 - 1.84 (m, 5H), 1.29 - 1.62 (m, 5H), 1.22 (s, 9H)
단계 C: 1-(4,4- 다이메톡시사이클로헥실 ) 부트 -3-엔-1-아민
Figure 112013003227956-pct00097
이전 단계에서 제조된 N-(1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (828 mg, 2.63 mmol)의 용액을 메탄올 (20 mL)에 용해하고 실온에서 하룻밤 교반하면서 HCl (4.4 mL, 5.5 mmol, MeOH 중 1.25 M)로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 에테르로 트리츄레이팅하고, 상청액을 수회 경사분리하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 백색 폼 (HCl 염)으로서 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 5.66 - 5.99 (m, 1H), 5.04 - 5.25 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.53 - 2.78 (m, 1H), 2.23 - 2.42 (m, 1H), 1.91 - 2.11 (m, 3H), 1.51 - 1.75 (m, 2H), 1.15 - 1.51 (m, 11H)
단계 D: N-(1-(4,4- 다이메톡시사이클로헥실 ) 부트 -3-엔-1-일) 아크릴아미드
Figure 112013003227956-pct00098
이전 단계에서 제조된 1-(4,4-다이메톡시사이클로헥실)부트-3-엔-1-아민, HCl 염 (512 mg, 2.4 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 -78℃로 냉각하고 트라이에틸아민으로 처리한 후에 아크릴로일 클로라이드 (0.220 mL, 2.64 mmol)를 적가하여 처리하였다. 반응물을 주위 온도에 도달하도록 하룻밤 두었고, 이어서, 포화 NaHCO3 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 진공에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% 에테르/DCM)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 6.27 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 5.99 - 6.15 (m, 1H), 5.68 - 5.83 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 10.1, 1.3 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.97 - 4.10 (m, 1H), 3.17 - 3.21 (m, 3H), 3.10 - 3.15 (m, 3H), 2.30 - 2.40 (m, 1H), 2.14 - 2.26 (m, 1H), 1.96 - 2.10 (m, 2H), 1.61 - 1.69 (m, 2H), 1.41 - 1.53 (m, 1H), 1.17 - 1.37 (m, 5H)
단계 E: 6-(4,4- 다이메톡시사이클로헥실 )-5,6- 다이하이드로피리딘 -2(1H)-온
Figure 112013003227956-pct00099
DCE (100 mL) 중의, 이전 단계에서 제조된 N-(1-(4,4-다이메톡시사이클로헥실)부트-3-엔-1-일)아크릴아미드 (512 mg, 2.4 mmol) 및 그럽스 제너레이션 II 촉매 (97 mg, 0.11 mmol)의 용액을 탈가스하고 아르곤 하에서 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM->0-5% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 6.51 - 6.71 (m, 1H), 6.24 (br. s., 1H), 5.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.38 - 3.55 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.20 - 2.40 (m, 2H), 2.00 - 2.16 (m, 2H), 1.65 (br. s., 2H), 1.45 - 1.56 (m, 1H), 1.14 - 1.40 (m, 5H)
단계 F: 6-(4- 옥소사이클로헥실 )-5,6- 다이하이드로피리딘 -2(1H)-온
Figure 112013003227956-pct00100
이전 단계에서 제조된 6-(4,4-다이메톡시사이클로헥실)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온 (237 mg, 0.99 mmol)의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
단계 G: N-(1-((1S,4s)-4-(6-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00101
건조 DCM 중의, 이전 단계에서 제조된 6-(4-옥소사이클로헥실)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온 (90 mg, 0.47 mmol)의 용액을 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (359 mg, 0.54 mmol, 실시예 1, 단계 G에서 제조됨) 및 TEA (0.220 mL, 1.58 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (391 mg, 1.85 mmol)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같은 반응 워크업 및 정제에 의해 생성물을 얻었고, 시스 이성체가 처음에 용리되었다.
시스 이성체:
1H NMR (MeOH) δ: 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 6.56 - 6.79 (m, 1H), 5.69 - 5.92 (m, 1H), 4.40 - 4.58 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.40 - 3.53 (m, 2H), 2.80 - 2.97 (m, 2H), 2.20 - 2.41 (m, 3H), 1.31 - 1.73 (m, 9H) ESI-MS (m/z): C25H29F3N6O2에 대한 계산치: 502.23; 실측치: 503 (M+H).
실시예 12: N-(1-((1S,4s)-4-(6-옥소-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: N-(1-(1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-일)알릴)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드
Figure 112013003227956-pct00102
건조 THF (48 mL) 중의, 실시예 11, 단계 A에서 제조된 (E)-N-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.89 g, 5.53 mmol)의 용액을, 아르곤 하에 주위 온도에서 비닐마그네슘 클로라이드의 용액 (10.4 mL, 16.6 mmol, THF 중 1.6 N)을 적가하여 처리하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화 암모늄 클로라이드 용액의 조심스러운 첨가에 의해 0℃에서 켄칭하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 부분입체이성체들의 혼합물로서 생성물을 얻었다.
단계 B: 1-(1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-일) 프로프 -2-엔-1-아민
Figure 112013003227956-pct00103
이전 단계에서 제조된 N-(1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)알릴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.38 g, 4.58 mmol)의 용액을 메탄올 (100 mL)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 교반하면서 HCl (15 mL, 18.7 mmol, MeOH 중 1.25 M)로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 에테르로 트리츄레이팅하고, 상청액을 수회 경사분리하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 백색 폼 (HCl 염)으로서 생성물을 얻었다.
단계 C: N-(1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)알릴)아크릴아미드
Figure 112013003227956-pct00104
이전 단계에서 제조된 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로프-2-엔-1-아민, HCl 염 (966 mg, 4.13 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 0℃로 냉각하고 트라이에틸아민 (1.71 mL, 12.3 mmol)으로 처리한 다음 아크릴로일 클로라이드 (0.35 mL, 4.2 mmol)를 적가하여 처리하였다. 반응물을 주위 온도에 도달하도록 하룻밤 두었고, 이어서, 포화 NaHCO3 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 진공에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 6.25 - 6.37 (m, 1H), 6.03 - 6.18 (m, 1H), 5.72 - 5.85 (m, 1H), 5.42 - 5.59 (m, 1H), 5.05 - 5.30 (m, 2H), 4.44 - 4.67 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 1.66 - 1.85 (m, 4H), 1.46 - 1.64 (m, 4H), 1.37 (m, 2H)
단계 D: 5-(1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-일)-1H-피롤-2(5H)-온
Figure 112013003227956-pct00105
DCE (50 mL) 중의, 이전 단계에서 제조된 N-(1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)알릴)아크릴아미드 (560 mg, 2.23 mmol) 및 그럽스 제너레이션 II 촉매 (95 mg, 0.11 mmol)의 용액을 탈가스하고 아르곤 하에서 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM->0-5% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.61 (br. s., 1H), 7.11 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.81 - 4.01 (m, 4H), 1.67 - 1.88 (m, 4H), 1.31 - 1.65 (m, 5H)
단계 E: 5-(1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-일) 피롤리딘 -2-온
Figure 112013003227956-pct00106
이전 단계에서 제조된 5-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤-2(5H)-온 (330 mg, 1.48 mmol)과 탄소상 팔라듐 (299 mg, 0.14 mmol, 5%, "데구사(Degussa), 습윤")의 혼합물에 메탄올 (30 mL)을 주의깊게 첨가하였다. 반응 플라스크를 진공화하고, 풍선을 통해 수소로 다시 충전하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 진공에서 농축하여 생성물을 얻었다.
단계 F: 5-(4-옥소사이클로헥실)피롤리딘-2-온
Figure 112013003227956-pct00107
이전 단계에서 제조된 5-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피롤리딘-2-온 (319 mg, 1.42 mmol)의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
단계 G: N-(1-((1S,4s)-4-(5-옥소피롤리딘-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00108
건조 DCM 중의, 이전 단계에서 제조된 6-(4-옥소사이클로헥실)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온 (90 mg, 0.47 mmol)의 용액을 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (359 mg, 0.54 mmol, 실시예 1, 단계 G에서 제조됨) 및 TEA (0.220 mL, 1.58 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (391 mg, 1.85 mmol)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같은 반응 워크업 및 정제에 의해 생성물을 얻었고, 시스 이성체가 처음에 용리되었다.
시스 이성체:
1H NMR (MeOD) δ: 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98 - 8.05 (m, 1H), 7.81 - 7.90 (m, 1H), 4.40 - 4.55 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.58 - 3.70 (m, 2H), 3.45 - 3.57 (m, 1H), 2.83 - 2.95 (m, 2H), 2.09 - 2.38 (m, 3H), 1.72 - 1.89 (m, 1H), 1.42 (d, 8H) ESI-MS (m/z): C24H29F3N6O2에 대한 계산치: 490.23; 실측치: 491 (M+H).
실시예 13: N-(1-((1S,4s)-4-(6- 옥소피페리딘 -2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오 로메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00109
실시예 11에서 제조된 N-(1-((1S,4s)-4-((R)-6-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (127 mg, 0.25 mmol), 및 탄소상 팔라듐 (299 mg, 0.14 mmol, 5%, "데구사, 습윤")의 용액에 메탄올 (30 mL)을 주의깊게 첨가하였다. 반응 플라스크를 진공화하고, 풍선을 통해 수소로 다시 충전하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 진공에서 농축하여 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C25H31F3N6O2에 대한 계산치: 504.25; 실측치: 505 (M+H).
실시예 14: N-(1-((1S,4s)-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: 8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112013003227956-pct00110
실시예 2 단계 C에서 제조된 8-(3,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸 (190 mg, 0.847 mmol)과 탄소상 팔라듐 (118 mg, 0.055 mmol, 5%, "데구사, 습윤")의 혼합물에 메탄올 (24 mL)을 주의깊게 첨가하였다. 반응 플라스크를 진공화하고, 풍선을 통해 수소로 다시 충전하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 진공에서 농축하여 생성물을 얻었다.
단계 B: 4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00111
이전 단계에서 제조된 8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸 (190 mg, 0.84 mmol)의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
단계 C: N-(1-((1S,4s)-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00112
건조 DCM 중의, 이전 단계에서 제조된 4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)사이클로헥사논 (116 mg, 0.64 mmol)의 용액을 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (132 mg, 0.198 mmol, 실시예 1, 단계 G에서 제조됨) 및 TEA (0.080 mL, 0.57 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.70 mmol)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같은 반응 워크업 및 정제에 의해 생성물을 얻었고, 시스 이성체가 처음에 용리되었다.
시스 이성체:
ESI-MS (m/z): C24H29F3N6O2에 대한 계산치: 491.25; 실측치: 492 (M+H).
실시예 15: N-(1-((1S,4s)-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00113
실시예 10에서 제조된 N-(1-((1R,4s)-4-((S)-2,5-다이하이드로푸란-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (126 mg, 0.265 mmol), 및 탄소상 팔라듐 (84 mg, 0.04 mmol, 5%, "데구사, 습윤")의 용액에 메탄올 (50 mL)을 주의깊게 첨가하였다. 반응 플라스크를 진공화하고, 풍선을 통해 수소로 다시 충전하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 진공에서 농축하여 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C24H30F3N5O2에 대한 계산치: 477.24; 실측치: 478 (M+H).
실시예 16: N-(1-((1R,4s)-4-(2-옥소옥사졸리딘-4-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 A: tert-부틸 (1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)알릴)카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00114
실시예 12, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조된 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)부트-3-엔-1-아민 (2.12 g, 9.07 mmol, HCl 염)이 담긴 플라스크에 DCM (60 mL)을 첨가한 다음 트라이에틸아민 (3.83 mL, 27.8 mmol) 및 Boc-무수물 (2.76 g, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 하룻밤 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축한 후에, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 B: tert-부틸 (2-하이드록시-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00115
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 이전 단계에서 제조된 tert-부틸 (1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)알릴)카르바메이트 (5.3 g, 17.8 mmol), 및 메탄올 (198 mL)로 충전하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고 용액을 통해 3 L/min의 속도로 1시간 동안 오존을 버블링하였다. 30분 후에 혼합물의 색상이 담청색(pale blue)으로 변하였다. 1시간 후에, 청색 색상이 사라질 때까지 용액을 통해 30분 동안 공기를 버블링하였다. 소듐 보로하이드라이드 (2.7 g, 71.3 mmol)를 4 부분으로 나누어 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 실온에서 6시간 후에 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭하였다. 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 투명한 오일로서 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89-3.97 (m, 4 H), 3.61-3.78 (m, 2 H), 3.45-3.54 (m, 1 H), 2.06-2.10 (m, 1 H), 1.68-1.84 (m, 4 H), 및 1.32-1.64 (m, 13 H).
단계 C: 4-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)옥사졸리딘-2-온
Figure 112013003227956-pct00116
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 이전 단계에서 제조된 tert-부틸 (2-하이드록시-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)카르바메이트 (1.5 g, 4.98 mmol), 및 테트라하이드로푸란 (100 mL)으로 충전하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 포타슘 tert-부톡사이드 (670 mg, 5.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 투명한 오일로서 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44-4.49 (m, 1 H), 4.07-4.18 (m, 1 H), 3.87-3.98 (m, 4 H), 3.60-3.68 (m, 1 H), 2.01-2.08 (m, 1 H), 및 1.15-1.85 (m, 8 H).
단계 D: 4-(4- 옥소사이클로헥실 ) 옥사졸리딘 -2-온
Figure 112013003227956-pct00117
이전 단계에서 제조된 4-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)옥사졸리딘-2-온 (880 mg, 3.87 mmol) 및 아세토니트릴 (65 mL)의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47-4.56 (m, 1 H), 4.17-4.23 (m, 1 H), 3.74-3.78 (m, 1 H), 2.07-2.14 (m, 1 H), 1.84-2.04 (m, 4 H), 및 1.40-1.57 (m, 4 H).
단계 E: N-(1-((1R,4s)-4-(2- 옥소옥사졸리딘 -4-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로 메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드 .
Figure 112013003227956-pct00118
이전 단계에서 제조된 4-(4-옥소사이클로헥실)옥사졸리딘-2-온 (400 mg, 0.60 mmol), 및 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (100 mg, 0.56 mmol, 실시예 1, 단계 G에서 제조됨)의 용액을 환원성 아민화 절차에 따라 처리하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83-8.94 (m, 2 H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.68-4.83 (m, 1 H), 4.36-4.59 (m, 5 H), 4.10-4.30 (m, 3 H), 3.75-3.90 (m, 1 H), 3.43-3.52 (m, 1 H), 3.28-3.33 (m, 1 H), 1.70-1.85 (m, 3 H), 1.51-1.68 (m, 3 H), 및 1.19-1.49 (m, 2 H); ESI-MS (m/z): C23H27F3N6O3에 대한 계산치: 492.21; 실측치: 493 (MH+)
실시예 17: N-(1-((1R,4s)-4-(2-옥소-1,3-옥사지난-4-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 A: tert-부틸 (1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)알릴)카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00119
실시예 11, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조된 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)부트-3-엔-1-아민 (4.7 g, 19.0 mmol, HCl 염)이 담긴 플라스크에 DCM (126 mL)을 첨가한 다음 트라이에틸아민 (7.91 mL, 56.9 mmol) 및 Boc-무수물 (4.70 g, 20.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 하룻밤 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축한 후에, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% MeOH/DCM)를 통해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 B: tert-부틸 (3-하이드록시-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로필)카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00120
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 (1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)알릴)카르바메이트 (5.8 g, 18.6 mmol) 및 메탄올 (207 mL)로 충전하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고 용액을 통해 3 L/min의 속도로 1시간 동안 오존을 버블링하였다. 30분 후에 혼합물의 색상이 담청색으로 변하였다. 1시간 후에, 청색 색상이 사라질 때까지 용액을 통해 30분 동안 공기를 버블링하였다. 소듐 보로하이드라이드 (2.82 g, 74.5 mmol)를 4 부분으로 나누어 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 실온에서 6시간 후에 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭하였다. 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 투명한 오일로서 tert-부틸 (3-하이드록시-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로필)카르바메이트 (5.1 g, 16.2 mmol)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89-4.10 (m, 4 H), 3.53-3.78 (m, 3 H), 1.94-2.07 (m, 1 H), 1.62-1.91 (m, 6 H), 및 1.26-1.61 (m, 13 H).
단계 C: 4-(1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-일)-1,3- 옥사지난 -2-온
Figure 112013003227956-pct00121
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 (3-하이드록시-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로필)카르바메이트 (2.11 g, 6.69 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (134 mL)으로 충전하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 포타슘 tert-부톡사이드 (900 mg, 8.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 투명한 오일로서 4-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1,3-옥사지난-2-온 (1.39 g, 5.76 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28-4.39 (m, 1 H), 4.16-4.24 (m, 1 H), 3.89-4.01 (m, 4 H), 3.26-3.38 (m, 1 H), 1.90-2.12 (m, 2 H), 1.62-1.88 (m, 4 H), 및 1.31-1.58 (m, 5 H).
단계 D: 4-(4-옥소사이클로헥실)-1,3-옥사지난-2-온
Figure 112013003227956-pct00122
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1,3-옥사지난-2-온 (1.39 g, 5.76 mmol) 및 아세토니트릴 (96 mL)로 충전하였다. 물 (19 mL) 중 진한 HCl (6.4 mL)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. pH가 7 초과가 될 때까지 포화 암모늄 바이카르보네이트 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 투명한 오일로서 목표 물질을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.31-4.42 (m, 1 H), 4.18-4.28 (m, 1 H), 3.39-3.48 (m, 1 H), 2.39-2.48 (m, 1 H), 1.74-2.21 (m, 6 H), 및 1.40-1.72 (m, 4 H).
단계 E: N-(1-((1R,4s)-4-(2-옥소-1,3-옥사지난-4-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00123
이전 단계에서 제조된 4-(4-옥소사이클로헥실)-1,3-옥사지난-2-온 (372 mg, 0.56 mmol), 및 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (100 mg, 0.56 mmol, 실시예 1, 단계 G에서 제조됨)의 용액을 환원성 아민화 절차에 따라 처리하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84-8.93 (m, 2 H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.70-4.88 (m, 1 H), 4.36-4.59 (m, 4 H), 4.16-4.30 (m, 3 H), 3.42-3.58 (m, 2 H), 3.29-3.34 (m, 1 H), 및 1.09-2.01 (m, 11 H); ESI-MS (m/z): C24H29F3N6O3에 대한 계산치: 506.23; 실측치: 507 (MH+).
실시예 18: N-(1-((1S,4s)-4-(1-하이드록시-2-(메틸티오)에틸)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 A: 8-(옥시란-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112013003227956-pct00124
0℃로 냉각된 DCM (20 mL) 중의, 실시예 9, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조된 8-비닐-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸 (370 mg, 2.20 mmol)의 용액에 mCPBA (532 mg, 2.37 mmol, 77%)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하면서 교반하고, 이어서 가열 없이 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% 에테르/DCM)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 3.95 (s, 4H), 2.75 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.75 - 1.86 (m, 2H), 1.64 - 1.75 (m, 1H), 1.37 - 1.59 (m, 4H), 1.14 - 1.25 (m, 1H)
단계 B: 2-( 메틸티오 )-1-(1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-일)에탄올
Figure 112013003227956-pct00125
DCM (20 mL) 중의, 이전 단계에서 제조된 8-(옥시란-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸 (202 mg, 1.10 mmol)을 NMP (20 mL)에 용해하고, 메탄티올 소듐 염 (297 mg, 4.24 mmol)을 첨가하였다. 하룻밤 아르곤 하에서 80℃로 가열하면서 혼합물을 교반하고, 이어서 주위 온도로 냉각하고 물에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기 층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% 에테르)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 3.95 (s, 4H), 3.38 - 3.53 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 13.4, 9.8 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.88 - 1.98 (m, 1H), 1.66 - 1.85 (m, 3H), 1.30 - 1.62 (m, 5H)
단계 C: 4-(1- 하이드록시 -2-( 메틸티오 )에틸) 사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00126
이전 단계에서 제조된 2-(메틸티오)-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄올을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47-4.56 (m, 1 H), 4.17-4.23 (m, 1 H), 3.74-3.78 (m, 1 H), 2.07-2.14 (m, 1 H), 1.84-2.04 (m, 4 H), 및 1.40-1.57 (m, 4 H).
단계 D: N-(1-((1S,4s)-4-(1-하이드록시-2-(메틸티오)에틸)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00127
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서, 상기에 기재된 바와 같이 제조된 4-(1-하이드록시-2-(메틸티오)에틸)사이클로헥사논과 실시예 1, 단계 G에 기재된 바와 같이 제조된 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOH) δ: 8.42 - 8.61 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.55 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.50 - 3.70 (m, 3H), 2.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.64 - 2.76 (m, 1H), 2.43 - 2.56 (m, 1H), 2.19 - 2.33 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.30 - 1.68 (m, 8H); ESI-MS (m/z): C23H30F3N5O2S에 대한 계산치: 497.21; 실측치: 498 (MH+).
실시예 19: N-(1-((1S,4s)-4-(2- 아지도 -1-하이드록시에틸) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: 2-아지도-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄올
Figure 112013003227956-pct00128
메탄올 (5 mL) 물 (0.5 mL) 중의, 이전 단계에서 제조된 8-(옥시란-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸 (205 mg, 1.11 mmol)의 용액에 소듐 아지드 (361 mg, 5.56 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (119 mg, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 하에서 80℃로 가열하면서 혼합물을 교반하고, 이어서 주위 온도로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 에테르)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 3.87 - 4.01 (m, 4H), 3.51 - 3.61 (m, 1H), 3.40 - 3.49 (m, 1H), 3.27 - 3.38 (m, 1H), 2.03 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.90 (dt, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.84 (m, 2H), 1.62 - 1.71 (m, 1H), 1.30 - 1.60 (m, 5H)
단계 B: 4-(2- 아지도 -1-하이드록시에틸) 사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00129
이전 단계에서 제조된 2-아지도-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄올을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 3.65 (br. s., 1H), 3.47 - 3.55 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 2.19 - 2.50 (m, 6H), 1.86 - 2.06 (m, 2H), 1.51 - 1.65 (m, 2H)
단계 C: N-(1-((1S,4s)-4-(2- 아지도 -1-하이드록시에틸) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00130
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서, 상기에 기재된 바와 같이 제조된 4-(2-아지도-1-하이드록시에틸)사이클로헥사논과 실시예 1, 단계 G에 기재된 바와 같이 제조된 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOD) δ: 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 - 8.07 (m, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 1H), 4.38 - 4.55 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.62 (br. s., 3H), 3.14 - 3.27 (m, 1H), 2.91 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 2.17 - 2.33 (m, 1H), 1.32 - 1.64 (m, 9H); ESI-MS (m/z): C22H27F3N8O2에 대한 계산치: 492.22; 실측치: 493 (MH+).실시예 20: N-(1-((1S,4s)-4-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 A: 2-메톡시-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄올
Figure 112013003227956-pct00131
DCM (20 mL) 중의, 이전 단계에서 제조된 8-(옥시란-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸 (202 mg, 1.10 mmol)을 소듐 메톡사이드 용액 (10 mL, 5 mmol, 0.5 M)에 용해하였다. 하룻밤 아르곤 하에서 환류 가열하면서 혼합물을 교반하고, 이어서 주위 온도로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% 에테르)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 3.95 (s, 4H), 3.38 - 3.53 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 13.4, 9.8 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.88 - 1.98 (m, 1H), 1.66 - 1.85 (m, 3H), 1.30 - 1.62 (m, 5H)
단계 B: 4-(1- 하이드록시 -2- 메톡시에틸 ) 사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00132
이전 단계에서 제조된 2-메톡시-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄올을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 3.61 - 3.68 (m, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 3.34 - 3.44 (m, 4H), 2.20 - 2.50 (m, 6H), 1.83 - 2.04 (m, 2H), 1.50 - 1.64 (m, 2H).
단계 C: N-(1-((1S,4s)-4-(1- 하이드록시 -2- 메톡시에틸 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00133
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서, 상기에 기재된 바와 같이 제조된 4-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)사이클로헥사논과 실시예 1, 단계 G에 기재된 바와 같이 제조된 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOD) δ: 8.59 - 8.64 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 - 8.07 (m, 1H), 7.79 - 7.93 (m, 1H), 4.36 - 4.59 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.50 - 3.70 (m, 3H), 3.41 - 3.50 (m, 1H), 3.32 - 3.37 (m, 4H), 2.84 - 2.97 (m, 2H), 2.11 - 2.33 (m, 1H), 1.51 (m, 9H); ESI-MS (m/z): C23H30F3N5O3에 대한 계산치: 481.23; 실측치: 482 (MH+).
실시예 21: N-(1-((1S,4s)-4-(1- 하이드록시 -2-( 메틸설피닐 )에틸) 사이클로헥실 ) 아제 티딘-3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00134
실시예 18에서 제조된 N-(1-((1S,4s)-4-(1-하이드록시-2-(메틸티오)에틸)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (104 mg, 0.209 mmol)의 용액을 DCM (20 mL)에 용해하고, -10℃로 냉각하고 mCPBA (50 mg, 0.223 mmol)로 처리하였다. 하룻밤 실온으로 가온 및 교반한 후에, 반응 혼합물을 가열없이 진공에서 농축하고 잔류물을 분취용 플레이트 크로마토그래피 (prep plate chromatography; 25% 7N NH3-MeOH/EtOAc)에 의해 정제하였다.
1H NMR (MeOH) δ: 8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98 - 8.04 (m, 1H), 7.80 - 7.89 (m, 1H), 4.40 - 4.56 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.80 - 3.94 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.76 - 2.88 (m, 1H), 2.68 (d, J = 15.7 Hz, 3H), 2.29 - 2.45 (m, 1H), 1.37 - 1.70 (m, 9H); ESI-MS (m/z): C23H30F3N5O3에 대한 계산치: 481.23; 실측치: 482 (MH+).
실시예 22: N-(1-((1S,4s)-4-(2- 옥소옥사졸리딘 -5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: N-(1-((1S,4s)-4-(2-아미노-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00135
실시예 19에서 제조된 N-(1-((1S,4s)-4-(2-아지도-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (152 mg, 0.309 mmol), 및 탄소상 팔라듐 (370 mg, 0.174 mmol, 5%, "데구사, 습윤")의 용액에 메탄올 (20 mL)을 주의깊게 첨가하였다. 반응 플라스크를 진공화하고, 풍선을 통해 수소로 다시 충전하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 진공에서 농축하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOH) δ: 8.58 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.57 - 3.69 (m, 2H), 3.39 (br. s., 1H), 3.31 (dt, J = 3.3, 1.5 Hz, 2H), 2.87 - 2.95 (m, 3H), 2.80 (dd, J = 13.2, 2.9 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 13.1, 8.7 Hz, 1H), 2.26 (br. s., 1H), 1.24 - 1.69 (m, 10H); ESI-MS (m/z): C22H29F3N6O2에 대한 계산치: 466.23; 실측치: 467 (M+H).
단계 B: N-(1-((1S,4s)-4-(2- 옥소옥사졸리딘 -5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로 메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00136
건조 THF (12 mL) 중의, 상기 단계 A에서 제조된 N-(1-((1S,4s)-4-(2-아미노-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (53 mg, 0.114 mmol)의 용액을 카르보닐다이이미다졸 (32 mg, 0.197)로 처리하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% 7 N NH3-MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOD) δ: 8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.55 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.54 - 3.68 (m, 3H), 3.25 - 3.37 (m, 2H), 2.92 (br. s., 2H), 2.29 (br. s., 1H), 1.27 - 1.72 (m, 9H); ESI-MS (m/z): C23H27F3N6O3에 대한 계산치: 492.21; 실측치: 493 (M+H).
실시예 23: N-(1-((1S,4s)-4-(2-( 다이메틸아미노 )-1-하이드록시에틸) 사이클로헥실 )아제티딘-3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00137
MeOH (10 mL) 중의, 실시예 22, 단계 A에서 제조된 N-(1-((1S,4s)-4-(2-아미노-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (16 mg, 0.0343 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (20 mg, 0.246, 물 중 37% w/w) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (32 mg, 0.509 mmol)로 처리하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% 7 N NH3-MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C24H33F3N6O3에 대한 계산치: 494.26; 실측치: 495 (M+H).
실시예 24: 2-((2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)-N-(1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)아세트아미드
단계 A: 8-티아졸-2-일-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-올
Figure 112013003227956-pct00138
n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 26 mL, 65 mmol)를 -78℃에서 10분 동안 THF (50 mL) 중 티아졸 (5.0 g, 59 mmol)의 용액에 천천히 적하하였다. 반응물을 -78℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. THF (20 mL) 중 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-온 (9.36 g, 60 mmol)의 용액을 반응물에 천천히 적하하였다. 첨가 후에, 반응물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수용액으로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체를 얻었고, 이어서 헥산 및 에틸 아세테이트 (10% 에틸 아세테이트로부터 100% 에틸 아세테이트까지)를 사용하여 콤비플래시 시스템 상에서 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.01 (m, 4H), 3.30 (s, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
단계 B: 4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00139
실시예 1의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 8-티아졸-2-일-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-올의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.31 (m, 2H).
단계 C: tert -부틸 3-(2-((2,6- 비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린 -4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00140
건조 다이옥산 (5 mL) 중 시판용 2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (291 mg, 1.04 mmol)의 용액을 TEA (0.36 mL, 2.58 mmol) 및 PyBrOP (586 mg, 1.26 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 아르곤 하에 실온에서 1시간 교반한 후에, 건조 다이옥산 (5 mL) 중의, 실시예 1, 단계 E에 기재된 바와 같이 제조된 tert-부틸 3-(2-아미노아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (352, 1.54 mmol)의 용액을 도입하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 진공에서 농축한 후에, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C21H22F6N4O3에 대한 계산치: 492.11; 실측치: 493 (M+H).
단계 D: N-(아제티딘-3-일)-2-((2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00141
상기 단계 C에서 제조된, 건조 다이옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-((2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (291 mg, 1.04 mmol)의 용액을 실시예에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C16H14F3N4O에 대한 계산치: 392.11; 실측치: 393 (M+H).
단계 E: 2-((2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)-N-(1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00142
DCM 중 4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥사논 (단계 C에서 제조됨, 1 eq.) 및 N-(아제티딘-3-일)-2-((2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미드 (이전 단계에서 제조됨, 비스 TFA 염, 1 eq.)의 현탁액에 TEA (2 eq.)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (3 eq)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응물을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 켄칭하고, 부분적으로 농축하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에 유기층을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-20% 7 N NH3-MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 고체로서 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C25H25F6N5O2S에 대한 계산치: 573.16; 실측치: 574 (M+H).
실시예 25: 2-((2,6- 비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린 -4-일)아미노)-N-(1-((1R,4s)-4-(1-하 이드록시프 로필) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일) 아세트아미드
단계 A: 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-1-올
Figure 112013003227956-pct00143
1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드 (문헌[Pearson, et al. in J. Org. Chem. 1997, 62(16), 5284-5292]에 기재된 바와 같이 제조됨)와 실시예 2, 단계 A에 기재된 바와 같은 에틸마그네슘 브로마이드를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 3.94 (s, 4H), 3.25 - 3.40 (m, 1H), 1.27 - 1.92 (m, 12H), 0.94 - 1.00 (m, 3H)
단계 B: 4-(1- 하이드록시프로필 ) 사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00144
실시예 1, 단계 C의 절차에 의해 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-1-올 (단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨)을 탈보호하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 3.37 - 3.57 (m, 1H), 2.27 - 2.55 (m, 4H), 2.18 (ddd, J = 13.0, 6.2, 3.1 Hz, 1H), 1.96 - 2.08 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.40 - 1.73 (m, 6H), 1.00 (t, 3H)
단계 C: 2-((2,6- 비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린 -4-일)아미노)-N-(1-((1R,4s)-4-(1-하 이드록시프로 필) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00145
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서, 4-(1-하이드록시프로필)사이클로헥사논 (단계 B에서 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 24, 단계 D에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C25H30F6N4O2에 대한 계산치: 532.23; 실측치: 533 (M+H).
실시예 26: N-(1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 A:8-(2- 트라이메틸실라닐 -티아졸-5-일)-1,4- 다이옥사 - 스피로[4.5]데칸 -8-올
Figure 112013003227956-pct00146
실시예 24의 단계 A에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 2-트라이메틸실라닐-티아졸 및 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-온으로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C14H23NO3SSi에 대한 계산치, 313; 실측치: 314 (M+H).
단계 B: 8-티아졸-5-일-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-올
Figure 112013003227956-pct00147
8-(2-트라이메틸실라닐-티아졸-5-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-올로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한 다음 TBAF 워크업하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, ), 7.72 (s, 1H), 4.01 (m, 4H 1H), 1.69 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.08 (m, 4H ).
단계 C: 4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00148
실시예 1의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 8-티아졸-5-일-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-올의 탈보호에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.23 (m, 2H).
단계 D: 벤질 (6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00149
시판용 6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 (558 mg, 2.63 mmol)을 함유하는 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액 및 에틸 아세테이트의 급속히 교반된 혼합물을 0℃로 냉각하고 벤질 클로로포르메이트 (1.10 mL, 3.29 mmol)를 적가하여 처리하였다. 실온으로 가온하면서 하룻밤 교반한 후에, 수성층을 제거하고 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-20% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.32 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.37 - 7.54 (m, 5H), 5.33 (s, 2H).
단계 E: 에틸 2-((( 벤질옥시 )카르보닐)(6-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)아미노)아세테이트
Figure 112013003227956-pct00150
건조 DMF (20 mL) 중 벤질 (6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)카르바메이트 (440 mg, 1.27 mmol, 단계 D에서 제조됨)의 용액을 세슘 카르보네이트 (870 mg, 2.67 mmol)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸브로모아세테이트 (0.15 mL, 1.36 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 진공에서 농축한 후에, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.23 (m, 2H).
단계 F: 2-(((벤질옥시)카르보닐)(6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트산
Figure 112013003227956-pct00151
MeOH (15 mL) 및 THF (5 mL) 중 에틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)(6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세테이트 (404 mg, 0.934 mmol, 단계 E에서 제조됨)의 용액을 물 (5 mL) 중 LiOH (112 mg, 4.67 mol)의 용액으로 처리하였다. 실온에서 xx시간 동안 교반한 후에, HCl 수용액을 첨가하여 pH를 약 5로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.23 (m, 2H).
단계 G: tert -부틸 3-(2-((( 벤질옥시 )카르보닐)(6-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00152
DCM (10 mL) 중 2-(((벤질옥시)카르보닐)(6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트산 (306 mg, 0.757 mmol, 단계 F에서 제조됨) 및 EDCI (217 mg, 1.13 mmol)의 용액을, 투명한 용액이 생성될 때까지 교반하였다. 이 용액을 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (156 mg, 0.908 mmol) 및 HOBt (116 mg, 0.757 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하고, 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축한 다음 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-20% MeOH/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 H: tert-부틸 3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00153
단계 G에서 제조된 tert-부틸 3-(2-(((벤질옥시)카르보닐)(6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (306 mg, 0.309 mmol), 및 탄소상 팔라듐 (98 mg, 0.092 mmol, 5%, "데구사, 습윤")이 담긴 플라스크에 메탄올 (40 mL)을 주의깊게 첨가하였다. 반응 플라스크를 진공화하고, 풍선을 통해 수소로 다시 충전하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 진공에서 농축하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 8.51 - 8.61 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 - 8.06 (m, 1H), 7.78 - 7.90 (m, 1H), 7.43 - 7.56 (m, 1H), 6.64 - 6.76 (m, 1H), 6.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.62 (m, 1H), 4.01 - 4.15 (m, 2H), 3.97 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H).
단계 I: N-( 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00154
단계 H에서 제조된 tert-부틸 3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트를, 실시예 1의 단계 G에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 탈보호하여 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS (m/z): C15H15N4O에 대한 계산치, 324.12; 실측치: 325 (M+H).
단계 J: N-(1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00155
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥사논 (단계 C에서 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미드 (단계 I에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C24H26F3N5O2S에 대한 계산치: 505.18; 실측치: 506 (M+H).
실시예 27: N-(1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00156
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥사논 (실시예 24 단계 B에서 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 26 단계 I에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.66 - 8.78 (m, 1H), 8.40 - 8.59 (m, 2H), 7.92 - 8.03 (m, 2H), 7.80 - 7.90 (m, 1H), 7.62 - 7.72 (m, 1H), 7.45 - 7.58 (m, 1H), 6.32 - 6.43 (m, 1H), 4.17 - 4.35 (m, 1H), 3.93 (br. s., 2H), 3.41 - 3.52 (m, 2H), 2.74 - 2.86 (m, 2H), 2.07 - 2.26 (m, 3H), 1.60 - 1.73 (m, 2H), 1.42 (br. s., 4H); ESI-MS (m/z): C24H26F3N5O2S에 대한 계산치: 505.18; 실측치: 506 (M+H).
실시예 28: N-(1-((1s,4s)-4-(1- 하이드록시사이클로펜트 -3-엔-1-일) 사이클로헥실 )아제티딘-3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)부트-3-엔-1-올
Figure 112013003227956-pct00157
아르곤 하에서 -78℃로 냉각된 THF (10 mL) 중 에틸 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.12 g, 5.24 mmol, 문헌[Pearson, et al. in J. Org. Chem. 1997, 62(16), 5284-5292]에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 알릴마그네슘 브로마이드 (18 mL, 18 mmol, THF 중 1 M)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하룻밤 두었다. 이어서, -78℃로 재냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 에테르로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% 에테르/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 5.80 - 5.98 (m, 2H), 5.06 - 5.22 (m, 4H), 3.96 (s, 4H), 2.28 - 2.39 (m, 2H), 2.18 - 2.28 (m, 2H), 1.82 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 1.35 - 1.59 (m, 6H)
단계 B: 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜트-3-에놀
Figure 112013003227956-pct00158
DCM 중의, 이전 단계에서 제조된 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)부트-3-엔-1-올 (840 mg, 3.33 mmol) 및 그럽스 제너레이션 II 촉매 (185 mg, 0.218 mmol)의 용액을 탈가스하고 아르곤 하에서 4시간 동안 40℃로 가열하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 에테르)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 C: 4-(1- 하이드록시사이클로펜트 -3-엔-1-일) 사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00159
이전 단계에서 제조된 8-(3,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
단계 D: N-(1-((1s,4s)-4-(1-하이드록시사이클로펜트-3-엔-1-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00160
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C26H31F3N4O2에 대한 계산치: 488.24; 실측치: 489 (M+H).
실시예 29: N-(1-((1s,4s)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 A: 2-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-올
Figure 112013003227956-pct00161
아르곤 하에서 -78℃로 냉각된 THF (20 mL) 중 에틸 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.64 g, 2.99 mmol, 문헌[Pearson, et al. in J. Org. Chem. 1997, 62(16), 5284-5292]에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 메틸마그네슘 클로라이드 (4 mL, 12 mmol, THF 중 3 M)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하룻밤 두었다. 이어서, -78℃로 재냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 에테르로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% 에테르/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 B: 4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00162
이전 단계에서 제조된 2-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-올의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
단계 C: N-(1-((1s,4s)-4-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오 로메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00163
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(4-하이드록시헵타-1,6-다이엔-4-일)사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C24H31F3N4O2에 대한 계산치: 464.24; 실측치: 465 (M+H).
실시예 30: N-(1-((1s,4s)-4-(3- 하이드록시펜탄 -3-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: 3-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)펜탄-3-올
Figure 112013003227956-pct00164
아르곤 하에서 -78℃로 냉각된 THF (20 mL) 중 에틸 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.754 g, 3.52 mmol, 문헌[Pearson, et al. in J. Org. Chem. 1997, 62(16), 5284-5292]에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 에틸마그네슘 클로라이드 (9 mL, 18 mmol, THF 중 2 M)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하룻밤 두었다. 이어서, -78℃로 재냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 에테르로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% 에테르/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 B: 4-(3-하이드록시펜탄-3-일)사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00165
이전 단계에서 제조된 2 3-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)펜탄-3-올의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
단계 C: N-(1-((1s,4s)-4-(3-하이드록시펜탄-3-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00166
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(3-하이드록시펜탄-3-일)사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C26H35F3N4O2에 대한 계산치: 492.27; 실측치: 493 (M+H).
실시예 31: N-(1-((1s,4s)-4-(4-하이드록시헵타-1,6-다이엔-4-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 A: 4-(4-하이드록시헵타-1,6-다이엔-4-일)사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00167
실시예 28, 단계 A에서 제조된 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)부트-3-엔-1-올의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
단계 B: N-(1-((1s,4s)-4-(4-하이드록시헵타-1,6-다이엔-4-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00168
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(4-하이드록시헵타-1,6-다이엔-4-일)사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C28H35F3N4O2에 대한 계산치: 516.27; 실측치: 517 (M+H).
실시예 32: N-(1-((1s,4s)-4-(4-하이드록시헵탄-4-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 A: 4-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)헵탄-4-올
Figure 112013003227956-pct00169
실시예 28, 단계 A에서 제조된 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)부트-3-엔-1-올 (390 mg, 1.54 mmol), 및 탄소상 팔라듐 (244 mg, 0.115 mmol, 5%)이 담긴 플라스크에 메탄올 (25 mL)을 주의깊게 첨가하였다. 반응 플라스크를 진공화하고, 풍선을 통해 수소로 다시 충전하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 진공에서 농축하여 생성물을 얻었다.
단계 B: 4-(4-하이드록시헵탄-4-일)사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00170
실시예 28, 단계 A에서 제조된 4-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)헵탄-4-올의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
단계 C: N-(1-((1s,4s)-4-(4-하이드록시헵탄-4-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00171
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(4-하이드록시헵탄-4-일)사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C28H39F3N4O2에 대한 계산치: 520.30; 실측치: 521 (M+H).
실시예 33: N-(1-((1s,4s)-4- 사이클로펜틸사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: 8-사이클로펜틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112013003227956-pct00172
실시예 28 단계 B에서 제조된 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜트-3-에놀 (218 mg, 0.972 mmol), 및 탄소상 팔라듐 (157 mg, 0.074 mmol)이 담긴 플라스크에 메탄올 (24 mL)을 주의깊게 첨가하였다. 반응 플라스크를 진공화하고, 풍선을 통해 수소로 다시 충전하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 진공에서 농축하여 생성물을 얻었다.
단계 B: 4- 사이클로펜틸사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00173
이전 단계에서 제조된 8-사이클로펜틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
단계 C: N-(1-((1s,4s)-4-사이클로펜틸사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00174
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-사이클로펜틸사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C26H33F3N4O에 대한 계산치: 474.26; 실측치: 475 (M+H).
실시예 34: N-(1-((1R,4s)-4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1-하이드록시에틸) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: 트라이메틸(2,2,2-트라이플루오로-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시)실란
Figure 112013003227956-pct00175
아르곤 하에서 0℃로 냉각된 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드 (1.46 g, 4.88 mmol, 문헌 [Pearson, et al. in J. Org. Chem. 1997, 62(16), 5284-5292]에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 TBAF (0.05 eq)를 적가한 다음 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란 (0.80 mL, 5.07 mmol, THF 중 0.5 M)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하룻밤 두었다. 이어서, -78℃로 재냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 에테르로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 B: 2,2,2- 트라이플루오로 -1-(1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-일)에탄올
Figure 112013003227956-pct00176
THF (10 mL) 중 트라이메틸(2,2,2-트라이플루오로-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시)실란 (792 mg, 2.54 mmol, 이전 단계에서 제조됨)의 용액에 TBAF (2.6 mL, 2.6 mmol, THF 중 1 M)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 둔 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 C: 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00177
이전 단계에서 제조된 2,2,2-트라이플루오로-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄올의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
단계 D: N-(1-((1R,4s)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00178
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C26H33F3N4O에 대한 계산치: 505.19; 실측치: 506 (M+H).
실시예 35: N-(1-((1R,4s)-4-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-하이드록시부틸)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 A: (2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)부톡시)트라이메틸실란
Figure 112013003227956-pct00179
아르곤 하에서 0℃로 냉각된 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드 (350 mg, 2.06 mmol, 문헌[Pearson, et al. in J. Org. Chem. 1997, 62(16), 5284-5292]에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 TBAF (0.05 eq)를 적가한 다음 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란 (0.45 mL, 2.17 mmol, THF 중 0.5 M)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하룻밤 두었다. 이어서, -78℃로 재냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 에테르로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 B: 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)부탄-1-올
Figure 112013003227956-pct00180
THF (10 mL) 중 트라이메틸 (2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)부톡시)트라이메틸실란 (265 mg, 0.643 mmol, 이전 단계에서 제조됨)의 용액에 TBAF (0.64 mL, 0.64 mmol, THF 중 1 M)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 둔 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 C: 4-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-하이드록시부틸)사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00181
이전 단계에서 제조된 2 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)부탄-1-올의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
단계 D: N-(1-((1R,4s)-4-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-하이드록시부틸)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00182
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-하이드록시부틸)사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C26H33F3N4O에 대한 계산치: 605.18; 실측치: 606 (M+H).
실시예 36: N-(1-((1s,4s)-4-( 프로프 -1-엔-2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로 메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: 8-(프로프-1-엔-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112013003227956-pct00183
아르곤 하에서 0℃로 냉각된 THF (10 mL) 중 2-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-올 (164 mg, 0.82 mmol, 실시예 29, 단계 A에서 제조됨)의 용액에 버지스 시약 (214 mg, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 둔 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 B: 4-( 프로프 -1-엔-2-일) 사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00184
이전 단계에서 제조된 2 8-(프로프-1-엔-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
단계 C: N-(1-((1s,4s)-4-(프로프-1-엔-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00185
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(프로프-1-엔-2-일)사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C23H28F3N5O에 대한 계산치: 447.22; 실측치: 448 (M+H).
실시예 37: N-(1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-아이소프로필사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 A: 8- 아이소프로필 -1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-올
Figure 112013003227956-pct00186
아르곤 하에서 -78℃로 냉각된 THF (20 mL) 중 시판용 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (3.00 g, 19.2 mmol)의 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드 (10 mL, 20 mmol, THF 중 2 M)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하룻밤 두었다. 이어서, -78℃로 재냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 에테르로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% 에테르/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 B: 4-하이드록시-4-아이소프로필사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00187
이전 단계에서 제조된 8-아이소프로필-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-올의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
단계 C: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4- 아이소프로필사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오 로메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00188
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-아이소프로필사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C24H31F3N4O2에 대한 계산치: 464.24; 실측치: 465 (M+H).
실시예 38: N-(1-((1s,4s)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 A: 8-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데스-7-엔
Figure 112013003227956-pct00189
8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-7-엔 (국제 특허 공개 WO2006064189호에 기재된 바와 같이 제조됨, 1.57 g, 5.90 mmol), 시판용 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (5.23 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스피노)팔라듐(0) (302 mg, 0.262 mmol)을 1,4-다이옥산 (20 mL)에 용해하고, 2M Na2CO3 수용액 (14 mL, 28 mmol)으로 처리하고, 수분 동안 아르곤으로 버블링하고, 환류 응축기 하에서 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후에, 반응물을 물 (30 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 수성층을 약 pH 7로 산성화하고, 다이클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여, 주황색 오일을 얻었다. 이것을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc)에 의해 정제하여 무색 결정질 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 5.75 (br. s., 1H), 5.68 - 5.73 (m, 1H), 4.26 (br. s., 2H), 4.01 (s, 3H), 3.79 - 3.90 (m, 2H), 2.38 - 2.50 (m, 3H), 2.25 - 2.34 (m, 2H), 1.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 B: 8-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸
Figure 112013003227956-pct00190
실시예 28 단계 B에서 제조된 8-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데스-7-엔 (218 mg, 0.972 mmol), 및 탄소상 팔라듐 (157 mg, 0.074 mmol)이 담긴 플라스크에 메탄올 (24 mL)을 주의깊게 첨가하였다. 반응 플라스크를 진공화하고, 풍선을 통해 수소로 다시 충전하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 진공에서 농축하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 3.91 - 4.05 (m, 6H), 3.37 (br. s., 2H), 1.70 - 1.84 (m, 3H), 1.46 - 1.68 (m, 4H), 1.21 - 1.44 (m, 6H), 1.13 (br. s., 1H)
단계 C: 4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00191
이전 단계에서 제조된 8-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 4.03 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 2H), 3.31 - 3.45 (m, 2H), 2.27 - 2.48 (m, 3H), 2.02 - 2.17 (m, 2H), 1.21 - 1.71 (m, 8H)
단계 D: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4- 아이소프로필사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오 로메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00192
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C25H32F3N5O2에 대한 계산치: 491.25; 실측치: 492 (M+H).
실시예 39: N-(1-((1S,4s)-4-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 A: 1-메틸-5-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피롤리딘-2-온
Figure 112013003227956-pct00193
아르곤 하에서 THF 중 소듐 하이드라이드 (27 mg, 1.07 mmol, 95%)의 현탁액에 5-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피롤리딘-2-온 (135 mg, 0.60 mmol, 실시예 12 단계 E에서 제조됨)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후에, 메틸 요오다이드 (0.07 mL, 1.12 mmol)를 적가하고 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/DCM)에 의해 정제하였다.
단계 B: 5-(4-옥소사이클로헥실)피롤리딘-2-온
Figure 112013003227956-pct00194
이전 단계에서 제조된 1-메틸-5-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피롤리딘-2-온의 용액을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 탈보호하여 생성물을 얻었다.
단계 C: N-(1-((1S,4s)-4-(5-옥소피롤리딘-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00195
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOD) δ: 8.45 - 8.62 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.56 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.46 - 3.73 (m, 3H), 3.31 (br. s., 1H), 2.84 - 2.95 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.23 - 2.47 (m, 3H), 1.90 - 2.07 (m, 2H), 1.74 (br. s., 3H), 1.19 - 1.54 (m, 5H), 0.99 - 1.14 (m, 1H); ESI-MS (m/z): C25H31F3N6O2에 대한 계산치: 504.25; 실측치: 505 (M+H).
실시예 40: N-(1-(4-(2- 옥소피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00196
단계 A: 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄설포네이트
Figure 112013003227956-pct00197
1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (1 g, 6.32 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.3 mL, 9.48 mmol)을 무수 THF에 용해하고 메탄설포닐 클로라이드 (0.73 mL, 9.48 mmol)로 처리하였다. 18시간 동안 교반하였다. 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 예상 생성물을 얻었다. 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피롤리딘-2-온
Figure 112013003227956-pct00198
DMF (5 mL) 중 피롤리딘-2-온 (720 mg, 8.46 mmol)을 실온에서 NaH (203 mg, 8.46 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. DMF (3 mL) 중의, 상기 단계 A로부터의 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄설포네이트 (500 mg, 2.12 mmol)를 혼합물에 첨가하고 130 oC에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하여 55 mg (11.5%)의 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피롤리딘-2-온을 얻었다.
단계 C: 1-(4-옥소사이클로헥실)피롤리딘-2-온
Figure 112013003227956-pct00199
상기 단계 B로부터의 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피롤리딘-2-온 (143 mg, 0.64 mmol)을 아세토니트릴에 용해하고, 6N HCl로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, pH 6이 되도록 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 포화 NaCl (2 mL)로 처리하고 4:1 EtOAc/iPrOH (x4)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하고, 여과하고, 증발시켜 115 mg의 1-(4-옥소사이클로헥실)피롤리딘-2-온을 얻었다.
단계 C: N-(1-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
실시예 1, 단계 G로부터의 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 TFA 염 (100 mg, 0.22 mmol), 및 상기 단계 B로부터의 1-(4-옥소사이클로헥실)피롤리딘-2-온 (40.5 mg, 0.22 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (138 mg, 0.64 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 처리하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC (nBuOH/aq NH4OH 4:1) 및 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C24H29F3N6O2에 대한 계산치: 490.23; 실측치: 491.23 (M+1).
실시예 41: N-(1-((1s,4s)-4-아세트아미도사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00200
실시예 1, 단계 G로부터의 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (100 mg, 0.31 mmol), 및 N-(4-옥소사이클로헥실)아세트아미드 (47.45 mg, 0.31 mmol, 티씨아이 아메리카 파인 케미칼(TCI AMERICA Fine Chemical)), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (189 mg, 0.89 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 처리하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC (nBuOH/aq NH4OH 4:1) 및 역상 HPLC (25분에 걸쳐 0%-30% CH3CN)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C22H27F3N6O2에 대한 계산치: 464.21; 실측치: 465.21 (M+1).
실시예 42: 벤질 메틸((1s,4s)-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥실)카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00201
단계 A: 벤질 메틸(4-옥소사이클로헥실)카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00202
DMF 중 벤질 (4-옥소사이클로헥실)카르바메이트 (500 mg, 2.0 mmol)를 실온에서 리튬 헥사메틸다이실라지드 (2.0 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 30분 동안 교반하고, 이어서 요오도메탄 (0.25 mL, 4.0 mmol)으로 처리하고 18시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 벤질 메틸((1s,4s)-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥실)카르바메이트
실시예 1, 단계 G로부터의 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 2.7 TFA 염 (350 mg, 0.55 mmol), 및 단계 A로부터의 N-(4-옥소사이클로헥실)아세트아미드 (143.0 mg, 0.55 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (337 mg, 1.59 mmol) 및 TEA (0.21 mL, 1.5 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 플레이트로부터 긁어낸 실리카 밴드를 DCM 중 20% MeOH로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 MeOH에 용해하고 신틸레이션 바이알로 옮기고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조하고 DCM 중 10% MeOH에 용해하고 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C29H33F3N6O3에 대한 계산치: 570.26; 실측치: 571.26 (M+1).
실시예 43: N-메틸-N-((1s,4s)-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥실)아이소부티르아미드
Figure 112013003227956-pct00203
단계 A: N-(1-((1s,4s)-4-( 메틸아미노 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
실시예 3, 단계 B로부터의 벤질 메틸((1s,4s)-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥실)카르바메이트 (126 mg, 0.22 mmol)를 MeOH에 용해하고 5% Pd/C (220 mg)로 처리하였다. 이 용액을 H2 분위기 (H2 풍선)에서 18시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 진공 하에서 용매를 제거하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: N-메틸-N-((1s,4s)-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥실)아이소부티르아미드
THF 중의, 상기 단계 A로부터의 N-(1-((1s,4s)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (19 mg, 0.04 mmol)의 용액을 TEA (18 ㎕, 0.13 mmol)로 처리하고 -10℃로 냉각하였다. 이 용액에 아이소부티릴 클로라이드 (9.3 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되게 두고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C25H33F3N6O2에 대한 계산치: 506.26; 실측치: 507.26 (M+1).
실시예 44: N-메틸-N-((1s,4s)-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥실)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00205
실시예 4, 단계 A로부터의 N-(1-((1s,4s)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (19 mg, 0.04 mmol), 및 아세트산 무수물 (8.3 ㎕, 0.09 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되게 두고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C23H29F3N6O2에 대한 계산치: 478.23; 실측치: 479.23 (M+1).
실시예 45: N-메틸-N-((1s,4s)-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥실)프로피온아미드
Figure 112013003227956-pct00206
THF 중의, 실시예 4, 단계 A로부터의 N-(1-((1s,4s)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (19 mg, 0.04 mmol)의 용액을 TEA (18 ㎕, 0.13 mmol)로 처리하고 -10℃로 냉각하였다. 이 용액에 프로필 클로라이드 (8.8 ㎕, 0.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되게 두고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C24H31F3N6O2에 대한 계산치: 492.25; 실측치: 493.25 (M+1).
실시예 46: N-메틸-N-((1s,4s)-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥실)부티르아미드
Figure 112013003227956-pct00207
THF 중의, 실시예 4, 단계 A로부터의N-(1-((1s,4s)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (19 mg, 0.04 mmol)의 용액을 TEA (18 ㎕, 0.13 mmol)로 처리하고 -10℃로 냉각하였다. 이 용액에 부티릴 클로라이드 (9 ㎕, 0.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되게 두고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C25H33F3N6O2에 대한 계산치: 506.26; 실측치: 507.26 (M+1).
실시예 47: 벤질 에틸((1s,4s)-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥실)카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00208
단계 A: N-에틸-1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-아민
Figure 112013003227956-pct00209
1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (2 g, 12.8 mmol), 및 에틸아민 (6.4 mL, 12.8 mmol), 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (8 g, 38 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 벤질 에틸(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00210
THF 중의, 상기 단계 A로부터의 N-에틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (1.8 g, 9.9 mmol)의 용액을 TEA (1.4, 9.9 mmol) 및 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (1.4 mL, 9.9 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 10% 시트르산, 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: 벤질 에틸(4-옥소사이클로헥실)카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00211
벤질 에틸(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)카르바메이트 (350 mg, 1.1 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고, 6N HCl로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, pH 6이 되도록 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 포화 NaCl (2 mL)로 처리하고 4:1 EtOAc/iPrOH (x4)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 D: 벤질 에틸((1s,4s)-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥실)카르바메이트
실시예 1, 단계 G로부터의 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 2.7 TFA 염 (350 mg, 0.55 mmol), 및 단계 C로부터의 벤질 에틸(4-옥소사이클로헥실)카르바메이트 (150.9 mg, 0.55 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (337 mg, 1.59 mmol) 및 TEA (0.21 mL, 1.5 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 플레이트로부터 긁어낸 실리카 밴드를 DCM 중 20% MeOH로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 MeOH에 용해하고 신틸레이션 바이알로 옮기고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조하고 DCM 중 10% MeOH에 용해하고 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C30H35F3N6O3에 대한 계산치: 584.27; 실측치: 585.27 (M+1).
실시예 48: 벤질 프로필((1s,4s)-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥실)카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00212
단계 A: N-프로필-1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-아민
Figure 112013003227956-pct00213
1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (2 g, 12.8 mmol), 및 프로필아민 (1.05 mL, 12.8 mmol), 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (8 g, 38 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 벤질 프로필(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00214
THF 중의, 상기 단계 A로부터의 N-프로필-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (2.97 g, 14.9 mmol)의 용액을 TEA (2.1, 14.9 mmol) 및 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (2.1 mL, 14.9 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 10% 시트르산, 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: 벤질 (4-옥소사이클로헥실)(프로필)카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00215
벤질 프로필(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)카르바메이트 (350 mg, 1.1 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고, 6N HCl로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, pH 6이 되도록 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 포화 NaCl (2 mL)로 처리하고 4:1 EtOAc/iPrOH (x4)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 D: 벤질 프로필((1s,4s)-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 ) 카르바메이트
실시예 1, 단계 G로부터의 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 2.7 TFA 염 (350 mg, 0.55 mmol), 및 단계 C로부터의 벤질 (4-옥소사이클로헥실)(프로필)카르바메이트 (158.5 mg, 0.55 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (337 mg, 1.59 mmol) 및 TEA (0.21 mL, 1.5 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 플레이트로부터 긁어낸 실리카 밴드를 DCM 중 20% MeOH로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 MeOH에 용해하고 신틸레이션 바이알로 옮기고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조하고 DCM 중 10% MeOH에 용해하고 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C31H37F3N6O3에 대한 계산치: 598.29; 실측치: 599.29 (M+1).
실시예 49: N-(1-((1s,4s)-4-(N-메틸메틸설폰아미도)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00216
THF 중의, 실시예 4, 단계 A로부터의N-(1-((1s,4s)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (19 mg, 0.04 mmol)의 용액을 TEA (18 ㎕, 0.13 mmol)로 처리하고 -10℃로 냉각하였다. 이 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (6.3 ㎕, 0.08 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되게 두고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C22H29F3N6O3S에 대한 계산치: 514.20; 실측치: 515.20 (M+1).
실시예 50: N-에틸-N-((1s,4s)-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥실)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00217
THF 중 N-(1-((1s,4s)-4-(에틸아미노)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (32 mg, 0.07 mmol)의 용액을 피리딘 (11.4 ㎕, 0.14 mmol)으로 처리하고 -10℃로 냉각하였다. 이 용액에 아세트산 무수물 (13.4 ㎕, 0.14 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되게 두고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C24H31F3N6O2에 대한 계산치: 492.25; 실측치: 493.25 (M+1).
실시예 51: N-(1-((1s,4s)-4-(N-프로필포름아미도)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00218
DCM 중 아세트산 무수물 (30.5 ㎕, 0.32 mmol)의 용액에 포름산 (12.3 ㎕, 0.32 mmol) 및 피리딘 (26 ㎕, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에, N-(1-((1s,4s)-4-(프로필아미노)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 DCM 용액 및 TEA (36 ㎕, 0.26 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. DCM을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C24H31F3N6O2에 대한 계산치: 492.25; 실측치: 493.25 (M+1).
실시예 52: N-(1-((1s,4s)-4-(1,2- 옥사지난 -2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로 메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00219
단계 A: 2-(1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-일)-1,2- 옥사지난
Figure 112013003227956-pct00220
1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (358.5 mg, 2.3 mmol), 및 1,2-옥사지난 (200 mg, 2.3 mmol), 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (1.46 g, 6.9 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 4-(1,2-옥사지난-2-일)사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00221
상기 단계 A로부터의 2-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1,2-옥사지난 (350 mg, 1.54 mmol)을 아세토니트릴에 용해하고, 6N HCl로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, pH 6이 되도록 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 포화 NaCl (2 mL)로 처리하고 4:1 EtOAc/iPrOH (x4)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: 벤질 에틸((1s,4s)-4-(3-(2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 ) 카르바메이트
실시예 1, 단계 G로부터의 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 2.0 TFA 염 (100 mg, 0.18 mmol), 및 단계 B로부터의 4-(1,2-옥사지난-2-일)사이클로헥사논 (33 mg, 0.18 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (111 mg, 0.52 mmol) 및 TEA (50 ㎕, 0.36 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 플레이트로부터 긁어낸 실리카 밴드를 DCM 중 20% MeOH로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 MeOH에 용해하고 신틸레이션 바이알로 옮기고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조하고 DCM 중 10% MeOH에 용해하고 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C24H31F3N6O2에 대한 계산치: 492.25; 실측치: 493.25 (M+1).
1H NMR (MeOD) δ: 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.37 - 7.54 (m, 2H), 4.03 - 4.15 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.49 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.90 (m, 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.35 (quin, J = 5.7 Hz, 3H), 0.95 - 1.20 (m, 9H)
실시예 53: N-(1-((1s,4s)-4-(아이속사졸리딘-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00222
단계 A: 2-(1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-일) 아이속사졸리딘
Figure 112013003227956-pct00223
1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (358.5 mg, 2.3 mmol), 및 아이속사졸리딘 (168 mg, 2.3 mmol), 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (1.46 g, 6.9 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 4-( 아이속사졸리딘 -2-일) 사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00224
상기 단계 A로부터의 2-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아이속사졸리딘 (350 mg, 1.64 mmol)을 아세토니트릴에 용해하고, 6N HCl로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, pH 6이 되도록 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 포화 NaCl (2 mL)로 처리하고 4:1 EtOAc/iPrOH (x4)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: N-(1-((1s,4s)-4-( 아이속사졸리딘 -2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로 메틸)- 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
실시예 1, 단계 G로부터의 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 2.0 TFA 염 (100 mg, 0.18 mmol), 및 단계 B로부터의 4-(아이속사졸리딘-2-일)사이클로헥사논 (111 mg, 0.52 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (111 mg, 0.52 mmol) 및 TEA (50 ㎕, 0.36 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 플레이트로부터 긁어낸 실리카 밴드를 DCM 중 20% MeOH로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 MeOH에 용해하고 신틸레이션 바이알로 옮기고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조하고 DCM 중 10% MeOH에 용해하고 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C23H29F3N6O2에 대한 계산치: 478.23; 실측치: 479.23 (M+1).
실시예 54: N-(1-((1s,4s)-4-((2-옥소피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00225
실시예 1, 단계 G로부터의 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 2.0 TFA 염 (80 mg, 0.15 mmol), 및 1-((4-옥소사이클로헥실)메틸)피페리딘-2-온 (30.3 mg, 0.15 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (88.8 mg, 0.42 mmol) 및 TEA (40 ㎕, 0.29 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 플레이트로부터 긁어낸 실리카 밴드를 DCM 중 20% MeOH로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 MeOH에 용해하고 신틸레이션 바이알로 옮기고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조하고 DCM 중 10% MeOH에 용해하고 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C26H33F3N6O2에 대한 계산치: 518.26; 실측치: 519.26 (M+1).
실시예 55: N-(1-((1s,4s)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00226
단계 A: 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112013003227956-pct00227
DMF 중의, 실시예 1, 단계 A로부터의 4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄설포네이트 (497 mg, 2 mmol) 및 피리딘-2(1H)-온 (200 mg, 2 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (1 g, 3 mmol)로 처리하고 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. DMF를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 1-(4-옥소사이클로헥실)피리딘-2(1H)-온
Figure 112013003227956-pct00228
상기 단계 A로부터의 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2(1H)-온 (150 mg, 0.64 mmol)을 아세토니트릴에 용해하고, 6N HCl로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, pH 6이 되도록 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 포화 NaCl (2 mL)로 처리하고 4:1 EtOAc/iPrOH (x4)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: N-(1-((1s,4s)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
실시예 1, 단계 G로부터의 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 2.0 TFA 염 (100 mg, 0.18 mmol), 및 단계 B로부터의 1-(4-옥소사이클로헥실)피리딘-2(1H)-온 (34.6 mg, 0.18 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (111 mg, 0.52 mmol) 및 TEA (50 ㎕, 0.36 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 플레이트로부터 긁어낸 실리카 밴드를 DCM 중 20% MeOH로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 MeOH에 용해하고 신틸레이션 바이알로 옮기고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조하고 DCM 중 10% MeOH에 용해하고 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C25H27F3N6O2에 대한 계산치: 500.21; 실측치: 501.21 (M+1).
1H NMR (MeOH) δ: 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.9, 6.7, 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.43 (td, J = 6.8, 1.3 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.71 - 3.80 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.48 (br. s., 1H), 1.83 - 1.95 (m, 4H), 1.52 - 1.67 (m, 4H)
실시예 56: N-(1-((1s,4s)-4-(2- 옥소피페리딘 -1-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오 로메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00229
실시예 1, 단계 G로부터의 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 2.0 TFA 염 (100 mg, 0.18 mmol), 및 1-(4-옥소사이클로헥실)피페리딘-2-온 (35 mg, 0.18 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (111 mg, 0.52 mmol) 및 TEA (50 ㎕, 0.36 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 플레이트로부터 긁어낸 실리카 밴드를 DCM 중 20% MeOH로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 MeOH에 용해하고 신틸레이션 바이알로 옮기고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조하고 DCM 중 10% MeOH에 용해하고 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C25H31F3N6O2에 대한 계산치: 504.25; 실측치: 505.25 (M+1).
실시예 57: N-(1-((1s,4s)-4-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00230
단계 A: 1-(1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-일) 피롤리딘 -2,5- 다이온
Figure 112013003227956-pct00231
DMF 중 피롤리딘-2,5-다이온 (210 mg, 2 mmol)의 용액을 소듐헥사메틸다이실라지드 (1.5 eq)로 처리하고, 30분 동안 교반하고, 실시예 1, 단계 A로부터의 4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄설포네이트 (250 mg, 1 mmol)로 처리하고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. DMF를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 1-(4-옥소사이클로헥실)피롤리딘-2,5-다이온
Figure 112013003227956-pct00232
상기 단계 A로부터의 1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피롤리딘-2,5-다이온 (60 mg, 0.25 mmol)을 아세토니트릴에 용해하고, 6N HCl로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, pH 6이 되도록 포화 NaHCO3로 처리하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 포화 NaCl (2 mL)로 처리하고 4:1 EtOAc/iPrOH (x4)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: N-(1-((1s,4s)-4-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)-퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
실시예 1, 단계 G로부터의 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 2.0 TFA 염 (139 mg, 0.25 mmol), 및 단계 B로부터의 1-(4-옥소사이클로헥실)피롤리딘-2,5-다이온 (49 mg, 0.25 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (154 mg, 0.73 mmol) 및 TEA (70 ㎕, 0.5 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 플레이트로부터 긁어낸 실리카 밴드를 DCM 중 20% MeOH로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 MeOH에 용해하고 신틸레이션 바이알로 옮기고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조하고 DCM 중 10% MeOH에 용해하고 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C24H27F3N6O3에 대한 계산치: 504.21; 실측치: 505.21 (M+1).
실시예 58: N-(1-((1s,4s)-4-(2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00233
실시예 26, 단계 I로부터의 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미드 2.0 TFA 염 (100 mg, 0.18 mmol), 및 실시예 16 단계 B로부터의 1-(4-옥소사이클로헥실)피리딘-2(1H)-온 (34.6 mg, 0.18 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (142 mg, 0.67 mmol) 및 TEA (50 ㎕, 0.36 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 플레이트로부터 긁어낸 실리카 밴드를 DCM 중 20% MeOH로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 MeOH에 용해하고 신틸레이션 바이알로 옮기고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조하고 DCM 중 10% MeOH에 용해하고 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C26H28F3N5O2에 대한 계산치: 499.22; 실측치: 500.22 (M+1).
1H NMR (MeOD) δ: 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 1H), 7.85 - 7.93 (m, 1H), 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 1H), 6.47 - 6.58 (m, 2H), 6.43 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.79 - 4.86 (m, 1H), 4.55 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (br. s., 1H), 1.80 - 1.93 (m, 4H), 1.51 - 1.66 (m, 4H)
실시예 59: 2-((2,6- 비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린 -4-일)아미노)-N-(1-((1s,4s)-4-(2-옥 소피 리딘-1(2H)-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00234
실시예 24, 단계 D로부터의 N-(아제티딘-3-일)-2-((2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미드 2.0 TFA 염 (100 mg, 0.16 mmol) 및 실시예 16 단계 B로부터의 1-(4-옥소사이클로헥실)피리딘-2(1H)-온 (31 mg, 0.16 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (126 mg, 0.60 mmol) 및 TEA (45 ㎕, 0.32 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 플레이트로부터 긁어낸 실리카 밴드를 DCM 중 20% MeOH로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 MeOH에 용해하고 신틸레이션 바이알로 옮기고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조하고 DCM 중 10% MeOH에 용해하고 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C27H27F6N5O2에 대한 계산치: 567.21; 실측치: 568.21 (M+1).
실시예 60: 2-((2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)-N-(1-((1s,4s)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00235
단계 A: 에틸 4-((4-메톡시벤질) 옥시 )-6-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-2- 카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00236
에틸 4-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카르복실레이트 (50 g, 175 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (33 ml, 245 mmol)의 아세토니트릴 용액을 Cs2CO3 (80g, 245 mmol)으로 처리하고 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 여과에 의해 염을 제거하고 진공 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고 물 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공 하에서 증발시켰다. 생성된 고체를 EtOAc/Hex로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 4-((4-메톡시벤질)옥시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112013003227956-pct00237
상기 단계 A로부터의 에틸 4-((4-메톡시벤질)옥시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카르복실레이트 (53g, 131 mmol)의 메탄올 용액을 얼음조에서 냉각하고 암모니아 중에서 버블링하여 암모니아로 포화시켰다. 플라스크에 뚜껑을 덮고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고 소량의 MeOH로 세척하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: 4-((4-메톡시벤질)옥시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카르보니트릴
Figure 112013003227956-pct00238
상기 단계 B로부터의 4-((4-메톡시벤질)옥시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (9 g, 24 mmol), 및 TEA (10 mL, 72 mmol)의 용액을 실온에서 트라이플루오로아세트산 무수물 (4.35 mL, 31.3 mmol)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다 (반응의 완료를 LCMS에 의해 모니터링함). 용매를 진공 하에서 제거하고 EtOAc/Hex로부터의 재결정에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 D: 4-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카르보니트릴
Figure 112013003227956-pct00239
15 mL DCM 및 45 mL TFA 중의, 상기 단계 C로부터의 4-((4-메톡시벤질)옥시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카르보니트릴 (5 g, 14 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 톨루엔에 의해 2회 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하였다. 생성된 황색 고체를 뜨거운 톨루엔으로 트리츄레이팅하고, 여과하고, 에테르로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 E: tert-부틸 3-(2-((2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00240
건조 다이옥산 중의, 상기 단계 D로부터의 4-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카르보니트릴 (2 g, 8.4 mmol)의 용액에, TEA (2.9 mL, 21 mmol) 및 PyBroP (4.75 g, 10 mmol)를 첨가하고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액에 실시예 1, 단계 E로부터의 tert-부틸 3-(2-아미노아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.9 g, 12.45 mmol)를 첨가하고 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0 - 80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 F: N-(아제티딘-3-일)-2-((2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00241
DCM (50 mL) 중의, 상기 단계 E로부터의 tert-부틸 3-(2-((2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (3.35 g, 7.45 mmol)의 용액을 티오아니솔 (0.25 mL, 2 mmol)로 처리하고 10분 동안 교반하고, 이어서 트라이플루오로아세트산 (50 mL)을 적가하여 처리하였다. 생성된 불투명한 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 Et2O (200 mL)로 희석하였다. 침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 냉장고에서 냉각하고 용매를 경사분리하였다 (고체는 플라스크에 들러붙어 있음). 고체를 고진공 하에서 건조하고 iPrOH로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 G: 2-((2- 시아노 -6-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)아미노)-N-(1-((1s,4s)-4-(2-옥 소피 리딘-1(2H)-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일) 아세트아미드
상기 단계 F로부터의 N-(아제티딘-3-일)-2-((2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미드 2.0 TFA 염 (223 mg, 0.39 mmol), 및 실시예 16 단계 B로부터의 1-(4-옥소사이클로헥실)피리딘-2(1H)-온 (74 mg, 0.39 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (303 mg, 1.43 mmol) 및 TEA (107 ㎕, 0.77 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 플레이트로부터 긁어낸 실리카 밴드를 DCM 중 20% MeOH로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 MeOH에 용해하고 신틸레이션 바이알로 옮기고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조하고 DCM 중 10% MeOH에 용해하고 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C27H27F3N6O2에 대한 계산치: 524.21; 실측치: 525.21 (M+1).
1H NMR (MeOD) δ: 8.66 (s, 1H), 7.97 - 8.10 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.43 - 7.56 (m, 1H), 6.85 - 6.96 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 - 6.50 (m, 1H), 4.71 - 4.81 (m, 1H), 4.47 - 4.62 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.62 (br. s., 1H), 1.92 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.82 (br. s., 4H)
실시예 61: 2-((2- 시아노 -6-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)아미노)-N-(1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일) 아세트아미드 시트레이트 염
Figure 112013003227956-pct00242
실시예 21, 단계 F로부터의 N-(아제티딘-3-일)-2-((2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트아미드 2.0 TFA 염 (223 mg, 0.39 mmol), 및 실시예 26, 단계 C로부터의 4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥사논 (76 mg, 0.39 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (303 mg, 1.43 mmol) 및 TEA (107 ㎕, 0.77 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 NaHCO3으로 염기성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc/iPrOH (4:1)로 4회 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 플레이트로부터 긁어낸 실리카 밴드를 DCM 중 20% MeOH로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 MeOH에 용해하고 신틸레이션 바이알로 옮기고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조하고 DCM 중 10% MeOH에 용해하고 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. 이것을 MeOH에 용해하고 1 당량의 시트르산 (0.5 M 시트레이트 용액)으로 처리하고 증발시켜 시트레이트 염을 얻었다. ESI-MS (m/z): C25H25F3N6O2S에 대한 계산치: 530.17; 실측치: 531.17 (M+1).
1H NMR (MeOD) δ: 8.93 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 7.92 - 8.08 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.36 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.01 - 4.17 (m, 2H), 2.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.02 - 2.15 (m, 2H), 1.80 - 1.95 (m, 3H), 1.54 (br. s., 2H)
실시예 62: 4-((2-((1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4-(티아졸-5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)아미노)-2- 옥소에틸 )아미노)-6-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-2- 카르복스아 미드
Figure 112013003227956-pct00243
단계 A: tert -부틸 2-((2- 시아노 -6-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)아미노)아세테이트
Figure 112013003227956-pct00244
건조 다이옥산 중의, 실시예 21, 단계 D로부터의 4-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카르보니트릴 (2 g, 8.4 mmol)의 용액에 TEA (2.9 mL, 21 mmol) 및 PyBroP (4.75 g, 10 mmol)를 첨가하고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액에 tert-부틸 2-아미노아세테이트 (1.3 g, 10.1 mmol)를 첨가하고 30℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0 - 80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: Tert-부틸 2-((2-카르바모일-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세테이트
Figure 112013003227956-pct00245
EtOH (3 mL), 물 (600 uL) 및 THF (5 mL) 중의, 상기 단계 A로부터의 tert-부틸 2-((2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세테이트 (329 mg, 0.94 mmol)의 용액에 하이드리도(다이메틸아포스핀산-kp)[수소 비스(다이메틸포스피니토-kp)]백금(ii) (80 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 형성되어 있는 백색 고체를 제거하고 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: 2-((2-카르바모일-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트산
Figure 112013003227956-pct00246
DCM (5 mL) 중의 상기 단계 B로부터의 tert-부틸 2-((2-카르바모일-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세테이트 (200 mg, 0.54 mmol)의 용액을 티오아니솔 (0.05 mL)로 처리하고 10분 동안 교반하고, 이어서 트라이플루오로아세트산 (5 mL)을 적가하여 처리하였다. 생성된 불투명한 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 Et2O (200 mL)로 희석하였다. 침전물이 형성되었다. 고체를 고진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 D: 4-((2-((1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드
THF 중의, 상기 단계 C로부터의 2-((2-카르바모일-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)아세트산 (125 mg, 0.4 mmol), (1r,4r)-4-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(티아졸-5-일)사이클로헥사놀 (162 mg, 0.44 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 (59 mg, 0.44 mmol), 및 TEA (0.17 mL, 1.2 mmol)의 용액을 얼음조에서 냉각하고 ((3-(다이메틸아미노)프로필)에틸 카르보다이이미드 하이드로클로라이드 (77 mg, 0.4 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 실온으로 가온되게 두고 24시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물에 용해하고 EtOAc/iPrOH (4:1)로 2회 추출하였다. 유기 분획들을 합하고 Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C25H27F3N6O3S에 대한 계산치: 548.18; 실측치: 549.18 (M+1).
실시예 63: N-(1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00247
단계 A: 1-클로로-7-요오도아이소퀴놀린
Figure 112013003227956-pct00248
-78℃에서 THF 중 7-브로모-1-클로로아이소퀴놀린 (15g, 62 mmol)의 교반된 용액에, n-BuLi (123.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 교반하고, THF 중 I2 (31.4 mg, 123.7 mmol)를 5분에 걸쳐 주사기로 천천히 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온에 도달하도록 두었고 포화 Na2S2O3 수용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 다이에틸 에테르 (2x)로 추출하였다. 추출된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 1-메톡시-7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린
Figure 112013003227956-pct00249
DMF 중의, 상기 단계 A로부터의 1-클로로-7-요오도아이소퀴놀린 (9.2 g, 32 mmol)의 용액에 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐) 아세테이트 (8.6 mg, 66 mmol) 및 Cu (2.2 g, 35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하였고, 이를 DMF (2 x 25 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (hex 중 40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: 1-클로로-7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린
Figure 112013003227956-pct00250
옥시염화인 (1 mL) 중의, 상기 단계 B로부터의 1-메톡시-7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린 (50 mg, 0.22 mmol)의 용액을 150℃에서 18시간 동안 가열하였다. 옥시염화인을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 D: 1-페녹시-7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린
Figure 112013003227956-pct00251
상기 단계 C로부터의 1-클로로-7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린 (1.5 g, 6.5 mmol), KOH (0.73 g, 13 mmol) 및 페놀 (6.1 g, 65 mmol)의 혼합물을 100℃에서 72시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 Et2O에 용해하고 4N NaOH (x3)로 추출하였다. 유기 분획을 물, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 E: 7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-아민
Figure 112013003227956-pct00252
상기 단계 D로부터의 1-페녹시-7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린 (670 mg, 2.3 mmol), 및 암모늄 아세테이트 (1.8 g, 23 mmol)의 혼합물을 160℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물에 용해하였다. 용액이 염기성으로 될 때까지 수산화나트륨 (1N 용액)을 첨가하고 EtOAc (x4)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 F: 벤질 (7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00253
DCM 중의, 상기 단계 E로부터의 7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-아민 (410 mg, 1.9 mmol), 및 벤질 클로로포르메이트 (0.33 mL, 2.3 mmol)의 용액을 N-메틸모르폴린 (0.23 mL, 2.1 mmol)으로 처리하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. DCM을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 G: 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)(7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)아미노)아세테이트
Figure 112013003227956-pct00254
DMF (5 mL) 중의, 상기 단계 F로부터의 벤질 (7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)카르바메이트 (212 mg, 0.61 mmol)의 용액을 얼음조에서 냉각하고 NaH (27 mg, 0.67 mmol)로 처리하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고 메틸 브로모아세테이트 (64 ㎕, 0.67 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 18시간에 걸쳐 교반하고 실온으로 가온되게 두었다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고 DMF를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고 물, 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. EtOAc를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 H: 2-(((벤질옥시)카르보닐)(7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)아미노)아세트산
Figure 112013003227956-pct00255
상기 단계 G로부터의 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)(7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)아미노)아세테이트 (241 mg, 0.58 mmol)의 메탄올 용액을 얼음조에서 냉각하고 1N NaOH (2.88 ml, 2.88 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용액을 4시간 동안 교반하고 (TLC로 완료에 대해 모니터링함), MeOH를 진공 하에 증발시키고 (가열하지 않음), 잔류물을 1N HCl로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 I: 벤질 (2-((1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)(7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00256
THF 중의, 상기 단계 H로부터의 2-(((벤질옥시)카르보닐)(7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)아미노)아세트산 (88 mg, 0.22 mmol), (1r,4r)-4-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(티아졸-5-일)사이클로헥사놀 (130 mg, 0.22 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 (33 mg, 0.22 mmol), 및 DIEA (0.19 mL, 1.1 mmol)의 용액을 얼음조에서 냉각하고 ((3-(다이메틸아미노)프로필)에틸 카르보다이이미드 하이드로클로라이드 (42 mg, 0.22 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 실온으로 가온되게 두고 24시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물에 용해하고 EtOAc/iPrOH (4:1)로 2회 추출하였다. 유기 분획들을 합하고 Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 J: N-(1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)아미노)아세트아미드
MeOH 중의, 상기 단계 I로부터의 벤질 (2-((1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)(7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)카르바메이트 (40 mg, 0.06 mmol)의 용액을 5% Pd/C (100 mg)로 처리하고, 혼합물을 H2 분위기 하에서 18시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 진공 하에서 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): C24H26F3N5O2S에 대한 계산치: 505.18; 실측치: 506.18 (M+1).
실시예 64: N-(1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-2-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-(메틸(6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: 에틸 2-((( 벤질옥시 )카르보닐)( 메틸 )아미노)아세테이트
Figure 112013003227956-pct00257
시판용 2 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 (1.91 g, 12.4 mmol, HCl 염)를 함유하는 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액 및 에틸 아세테이트의 급속히 교반된 혼합물을 0℃로 냉각하고 벤질 클로로포르메이트 (4.10 mL, 12.3 mmol)를 적가하여 처리하였다. 하룻밤 실온으로 가온하면서 교반한 후에, 수성층을 제거하고 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
단계 B: 2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)아세트산
Figure 112013003227956-pct00258
MeOH (24 mL) 및 THF (5 mL) 중 에틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)아세테이트 (2.66 mg, 10.6 mmol, 이전 단계에서 제조됨)의 용액을 LiOH의 용액 (12 mL, 54 mmol, 물 중 4.52 M)으로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, HCl 수용액을 첨가하여 pH를 약 5로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 생성물을 얻었다.
단계 C: tert-부틸 3-(2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00259
2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)아세테이트 (2.12 g, 9.50 mmol, 이전 단계에서 제조됨) 및 EDCI (1.99 g, 10.4 mmol)의 혼합물을 무수 DCM (10 mL) 중에서 15분 동안 교반하고, 이어서 DCM (90 mL) 중 시판용 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (1.64 g, 9.52 mmol) 및 DMAP (220 mg, 1.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액, 1 N NaOH 용액, 염수로 세척하고 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 진공에서 농축한 후에, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0%-5% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여, 고진공 하에서 건조한 후에 백색 고체를 얻었다.
단계 D: tert-부틸 3-(2-(메틸아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00260
tert-부틸 3-(2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (3.10 g, 8.21 mmol, 이전 단계에서 제조됨) 및 교반막대가 담긴 플라스크에, 10% Pd/C (136 g, 0.127 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 진공화하고 아르곤으로 다시 충전하였다. 주사기를 통해 메탄올 (100 mL)을 주의깊게 첨가하고, 교반하면서 플라스크를 진공화하였다. 이어서, 수소로 다시 충전하고 수소 풍선 하에서 2일 동안 교반하였다. 교반하면서 진공화하고 아르곤으로 다시 충전한 후에, 셀리트 521을 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고 진공에서 농축하여 생성물을 얻었다.
단계 E: tert-부틸 3-(2-(메틸(6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00261
이전 단계에서 제조된 tert-부틸 3-(2-(메틸아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (348 mg, 1.43 mmol)와 시판용 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린 (327 mg, 1.41 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 1시간 동안 90℃에서 무수 iPrOH 및 트라이에틸아민 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0%-5% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여, 고진공 하에서 건조한 후에 황색 고체를 얻었다.
C20H24F3N5O3에 대한 계산치: 439.18; 실측치: 440 (M+H).
단계 F: N-(아제티딘-3-일)-2-(메틸(6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 TFA 염
Figure 112013003227956-pct00262
이전 단계에서 제조된 3-[2-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.35 g, 19.6 mmol)를 DCM (250 mL)에 용해하고 실온에서 TFA (17 mL, 229 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 먼저 에테르로 트리츄레이팅하고, 상청액을 경사분리하고, 고진공에서 건조하여 여분의 TFA를 함유하는 TFA 염 (무색 폼)으로서 표제 화합물을 얻었다. TFA의 양은 실시할 때마다 달랐으며 TFA로부터의 아릴 CF3 및 CF3의 19F NMR 신호를 적분하여 결정하였다.
ESI-MS (m/z): C15H16F3N5O에 대한 계산치: 339.19; 실측치: 340 (M+H).
단계 G: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4-(티아졸-2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-(메틸(6-( 트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일 )아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00263
DCM 중 4-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-사이클로헥사논 (단계 C에서 제조됨, 1 eq.)과 N-(아제티딘-3-일)-2-(메틸(6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (이전 단계에서 제조됨, 트리스 TFA 염, 3 eq.)의 현탁액에 TEA (3 eq.)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (3 eq)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응물을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 켄칭하고, 부분적으로 농축하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에 유기층을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-20% 7 N NH3-MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 고체로서 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C24H27F3N6O2S에 대한 계산치: 520.19; 실측치: 521 (M+H).
실시예 65: N-(1-(4-(피리딘-3-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00264
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(피리딘-3-일)사이클로헥사논 (실시예 1 단계 A 내지 단계 C에 기재된 절차를 사용하여 3-브로모피리딘과 8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-7-엔의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOD) δ: 8.62 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.77 (dt, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=7.7, 5.2 Hz, 1 H), 4.51 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.65 - 3.73 (m, 2 H), 2.95 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.56 - 2.69 (m, 1 H), 2.43 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 1.68 - 1.92 (m, 4 H), 1.49 - 1.62 (m, 4 H); ESI-MS (m/z): C25H27F3N6O에 대한 계산치: 484.22; 실측치: 485 (M+H).
실시예 66: N-(1-(4-(피리딘-2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00265
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(피리딘-3-일)사이클로헥사논 (실시예 1 단계 A 내지 단계 C에 기재된 절차를 사용하여 2-브로모피리딘과 8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-7-엔의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOD) δ: 8.99 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.46 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.67 (td, J=7.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.16 (td, J=6.2, 1.0 Hz, 1 H), 4.27 (m, J=6.3 Hz, 1 H), 4.14 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 3.48 (br. s., 2 H), 2.78 (br. s., 2 H), 2.57 - 2.71 (m, 1 H), 2.22 - 2.35 (m, 1 H), 1.76 - 1.96 (m, 2 H), 1.62 (d, J=13.1 Hz, 2 H), 1.45 (m, J=14.7, 14.7 Hz, 4 H)]); ESI-MS (m/z): C25H27F3N6O에 대한 계산치: 484.22; 실측치: 485 (M+H).
실시예 67: N-(1-(4-(5- 하이드록시피리딘 -2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로 메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00266
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(5-하이드록시피리딘-2-일)사이클로헥사논 (실시예 1 단계 A 내지 단계 C에 기재된 절차를 사용하여 5-(벤질옥시)-2-브로모피리딘과 8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-7-엔의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOD) δ: 8.60 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.02 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.90 - 7.95 (m, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.12 - 7.18 (m, 1 H), 4.76 (quin, J=7.5 Hz, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 4.12 - 4.27 (m, 4 H), 3.14 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 2.66 - 2.80 (m, 1 H), 1.98 - 2.06 (m, 2 H), 1.64 - 1.90 (m, 7 H), 1.32 (t, J=7.3 Hz, 3 H); ESI-MS (m/z): C25H27F3N6O2에 대한 계산치: 500.21; 실측치: 501 (M+H).
실시예 68: N-(1-(4-(3- 메톡시피리딘 -4-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00267
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(3-메톡시피리딘-4-일)사이클로헥사논 (실시예 1 단계 A 내지 단계 C에 기재된 절차를 사용하여 4-브로모-3-메톡시피리딘과 8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-7-엔의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOD) δ: 8.62 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.09 - 8.17 (m, 2 H), 7.86 - 7.96 (m, 2 H), 7.22 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.47 - 4.60 (m, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.86 - 3.96 (m, 3 H), 3.61 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.95 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 2 H), 1.82 - 1.94 (m, 1 H), 1.71 (d, J=11.9 Hz, 3 H), 1.54 (d, J=9.3 Hz, 3 H), 1.08 - 1.47 (m, 1 H); ESI-MS (m/z): C26H29F3N6O2에 대한 계산치: 514.23; 실측치: 515 (M+H).
실시예 69: N-(1-(4-(2- 하이드록시페닐 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라 이플루오로메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00268
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(2-하이드록시페닐)사이클로헥사논 (실시예 1 단계 A 내지 단계 C에 기재된 절차를 사용하여 2-요오도페놀과 8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-7-엔의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 8.58 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.95 (m, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.85 (m, J=8.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 1 H), 7.11 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.99 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1 H), 6.80 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1 H), 4.38 (sxt, J=6.9 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 3.55 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.73 - 2.88 (m, 3 H), 2.27 - 2.35 (m, 1 H), 1.61 - 1.76 (m, 4 H), 1.36 - 1.50 (m, 4 H); ESI-MS (m/z): C26H28F3N5O2에 대한 계산치: 499.22; 실측치: 500 (M+H).
실시예 70: N-(1-(4-(5- 아미노피리딘 -2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00269
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(5-아미노피리딘-2-일)사이클로헥사논 (실시예 1 단계 A 내지 단계 C에 기재된 절차를 사용하여 6-브로모피리딘-3-아민과 8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-7-엔의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 8.57 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.91 (m, J=2.0 Hz, 2 H), 7.78 - 7.87 (m, 1 H), 7.68 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 4.31 - 4.43 (m, 1 H), 4.19 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 3.56 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.52 (tt, J=11.4, 3.5 Hz, 1 H), 2.32 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 1.75 - 1.90 (m, 2 H), 1.57 - 1.69 (m, 2 H), 1.35 - 1.51 (m, 4 H); ESI-MS (m/z): C25H28F3N7O에 대한 계산치: 499.23; 실측치: 500 (M+H).
실시예 71: N-(1-((1s,4s)-4-(3- 아미노피리딘 -2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오 로메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00270
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(3-아미노피리딘-2-일)사이클로헥사논 (실시예 1 단계 A 내지 단계 C에 기재된 절차를 사용하여 2-브로모피리딘-3-아민과 8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-7-엔의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MEOD) δ: 8.62 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.02 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 6.97 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1 H), 4.56 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.98 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.42 - 3.58 (m, 2 H), 2.83 - 2.98 (m, 2 H), 1.78 - 1.98 (m, 4 H), 1.53 - 1.78 (m, 4 H); ESI-MS (m/z): C25H28F3N7O에 대한 계산치: 499.23; 실측치: 500 (M+H).
실시예 72: N-(1-(4-(2- 시아노페닐 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00271
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 2-(4-옥소사이클로헥실)벤조니트릴 (실시예 1 단계 A 내지 단계 C에 기재된 절차를 사용하여 2-브로모벤조니트릴과 8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-7-엔의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 8.60 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.00 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.33 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 4.44 (quin, J=6.9 Hz, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.65 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.91 - 3.00 (m, 3 H), 2.46 (br. s., 1 H), 1.70 - 1.89 (m, 4 H), 1.45 - 1.62 (m, 4 H); ESI-MS (m/z): C27H27F3N6O에 대한 계산치: 508.22; 실측치: 509 (M+H).
실시예 73: N-(1-((1s,4s)-4-(2-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00272
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 2-(4-옥소사이클로헥실)벤조니트릴 (실시예 1 단계 A 내지 단계 C에 기재된 절차를 사용하여 2-브로모벤조니트릴과 8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-7-엔의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.01 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.44 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 7.07 - 7.16 (m, 1 H), 5.01 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 4.25 - 4.37 (m, 1 H), 4.15 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 3.52 (br. s., 2 H), 2.65 - 2.85 (m, 3 H), 2.32 (m, J=1.8 Hz, 1 H), 1.57 - 1.84 (m, 4 H), 1.40 (m, J=11.9 Hz, 4 H); ESI-MS (m/z): C27H30F3N5O2에 대한 계산치: 513.24; 실측치: 514 (M+H).
실시예 74: N-(1-(4-(3-( 메틸아미노 )피리딘-4-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로 메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00273
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(3-(메틸아미노)피리딘-4-일)사이클로헥사논 (실시예 1 단계 A 내지 단계 C에 기재된 절차를 사용하여 4-브로모-N-메틸피리딘-3-아민과 8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-7-엔의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MEOD) δ: 8.51 - 8.62 (m, 3 H), 7.94 - 8.05 (m, 2 H), 7.84 - 7.94 (m, 3 H), 7.75 - 7.84 (m, 1 H), 4.23 (d, J=2.5 Hz, 3 H), 4.13 - 4.20 (m, 2 H), 4.05 - 4.11 (m, 3 H), 4.01 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 0 H), 3.72 - 3.85 (m, 1 H), 2.91 - 2.98 (m, 1 H), 1.92 (br. s., 2 H), 1.67 - 1.80 (m, 2 H), 1.53 - 1.67 (m, 2 H), 1.24 - 1.32 (m, 2 H); ESI-MS (m/z): C26H30F3N7O에 대한 계산치: 513.25; 실측치: 514 (M+H).
실시예 75: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4-(6- 메틸피리딘 -3-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00274
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-(6-메틸피리딘-3-일)사이클로헥사논 (실시예 24 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 5-브로모-2-메틸피리딘과 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MEOD) δ: 8.62 (s, 1 H), 8.50 - 8.59 (m, 2 H), 8.03 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 2 H), 7.26 (dd, J=8.1, 2.5 Hz, 2 H), 4.50 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.70 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.47 - 2.53 (m, 3 H), 2.43 (br. s., 1 H), 2.09 - 2.26 (m, 2 H), 1.96 - 2.09 (m, 1 H), 1.76 - 1.95 (m, 2 H), 1.34 - 1.71 (m, 4 H); ESI-MS (m/z): C26H29F3N6O2에 대한 계산치: 514.23; 실측치: 515 (M+H).
실시예 76: N-(1-(4- 하이드록시 -4-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00275
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-(6-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥사논 (실시예 24 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 5-브로모-2-메톡시피리딘과 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MEOD) δ: 8.62 (s, 1 H), 8.50 - 8.59 (m, 2 H), 8.03 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 2 H), 7.26 (dd, J=8.1, 2.5 Hz, 2 H), 4.50 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.70 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.47 - 2.53 (m, 3 H), 2.43 (br. s., 1 H), 2.09 - 2.26 (m, 2 H), 1.96 - 2.09 (m, 1 H), 1.76 - 1.95 (m, 2 H), 1.34 - 1.71 (m, 4 H); ESI-MS (m/z): C26H29F3N6O2에 대한 계산치: 514.23; 실측치: 515 (M+H).
실시예 77: N-(1-(4- 하이드록시 -4-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00276
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-(6-메톡시피리딘-2-일)사이클로헥사논 (실시예 24 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 2-브로모-6-메톡시피리딘과 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MEOD) δ: 8.65 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.53 - 7.67 (m, 2 H), 6.94 - 7.04 (m, 1 H), 6.90 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.58 - 6.67 (m, 2 H), 4.56 - 4.64 (m, 0 H), 4.30 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 3.90 - 3.94 (m, 3 H), 3.74 (dt, J=9.5, 4.7 Hz, 1 H), 3.63 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.95 (dd, J=7.5, 6.2 Hz, 2 H), 1.65 - 2.01 (m, 30 H [대부분 케톤 s.m.]), 1.26 - 1.61 (m, 30 H [대부분 케톤 s.m.]); ESI-MS (m/z): C26H29F3N6O2에 대한 계산치: 514.23; 실측치: 515 (M+H).
실시예 78: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4- 페닐사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로 메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00277
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-페닐사이클로헥사논 (실시예 24 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 페닐마그네슘 브로마이드와 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.63 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.77 - 7.86 (m, 2 H), 7.66 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 7.32 - 7.39 (m, 3 H), 4.52 - 4.64 (m, 1 H), 4.27 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 3.62 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.94 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.21 - 2.37 (m, 3 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 1.79 - 1.92 (m, 3 H), 1.52 - 1.74 (m, 5 H), 1.44 (dt, J=9.3, 4.6 Hz, 2 H); ESI-MS (m/z): C26H28F3N5O2에 대한 계산치: 499.22; 실측치: 500 (M+H).
실시예 79: N-(1-(4- 하이드록시 -4-(2- 메틸티아졸 -5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00278
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-(2-메틸티아졸-5-일)사이클로헥사논 (실시예 24 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 5-브로모-2-메틸티아졸과 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.57 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.88 - 7.94 (m, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 4.54 (quin, J=6.5 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 3.30 (br. s., 2 H), 3.13 (q, J=7.3 Hz, 6 H), 2.64 (s, 3 H), 2.55 (br. s., 1 H), 2.17 (td, J=8.5, 3.7 Hz, 2 H), 1.56 - 1.92 (m, 6 H), 1.32 (t, J=7.3 Hz, 9 H); ESI-MS (m/z): C24H27F3N6O2S에 대한 계산치: 520.19; 실측치: 521 (M+H).
실시예 80: N-(1-(4- 하이드록시 -4-(2- 아이소프로필티아졸 -5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00279
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-(2-아이소프로필티아졸-5-일)사이클로헥사논 (실시예 24 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 5-브로모-2-아이소프로필티아졸과 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.59 - 8.64 (m, 1 H), 8.39 - 8.48 (m, 1 H), 7.85 - 7.99 (m, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 1 H), 7.32 (s, 2 H), 4.42 - 4.61 (m, 1 H), 4.20 - 4.29 (m, 2 H), 3.81 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.10 (q, J=7.3 Hz, 5 H), 2.48 (br. s., 1 H), 2.23 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 2.00 - 2.13 (m, 2 H), 1.55 - 1.91 (m, 6 H), 1.30 - 1.40 (m, 8 H); ESI-MS (m/z): C26H31F3N6O2S에 대한 계산치: 548.22; 실측치: 549 (M+H).
실시예 81: N-(1-(4- 하이드록시 -4-( 아이소티아졸 -5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00280
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-(아이소티아졸-5-일)사이클로헥사논 (실시예 24 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 5-브로모아이소티아졸과 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.61 (s, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 7.87 - 7.92 (m, 1 H), 7.04 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.62 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 4.21 - 4.31 (m, 2 H), 3.97 - 4.09 (m, 2 H), 3.79 - 3.88 (m, 1 H), 3.13 (q, J=7.3 Hz, 6 H), 2.05 - 2.26 (m, 2 H), 1.78 (d, J=12.9 Hz, 6 H), 1.35 (t, J=7.3 Hz, 9 H); ESI-MS (m/z): C23H25F3N6O2S에 대한 계산치: 506.17; 실측치: 507 (M+H).
실시예 82: 2-((2,6- 비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린 -4-일)아미노)-N-(1-((1r,4r)-4-하 이드록 시-4-(티아졸-5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00281
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥사논 (실시예 26 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOD) δ: 1.34 (s, 5 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 1.82 - 2.01 (m, 11 H) 2.18 - 2.27 (m, 1 H) 2.31 (s, 1 H) 3.71 (br. s., 1 H) 4.15 (s, 2 H) 4.47 (s, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.93 - 8.03 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): C25H25F6N5O2S에 대한 계산치: 573.16; 실측치: 574 (M+H).
실시예 83: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4-(티아졸-2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00282
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥사논 (실시예 24 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOD) δ: 8.63 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 4.44 (quin, J=7.0 Hz, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.62 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.93 - 3.09 (m, 2 H), 2.30 - 2.42 (m, 3 H), 1.80 (m, J=3.8 Hz, 2 H), 1.59 - 1.74 (m, 2 H), 1.39 - 1.54 (m, 2 H); ESI-MS (m/z): C25H25F6N5O2S에 대한 계산치: 506.17; 실측치: 507 (M+H).
실시예 84: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -1- 듀테로 -4-(티아졸-2-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00283
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBD(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥사논 (실시예 24 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOD) δ: 8.63 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 4.44 (quin, J=7.0 Hz, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.62 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.93 - 3.09 (m, 2 H), 2.30 - 2.42 (m, 3 H), 1.80 (m, J=3.8 Hz, 2 H), 1.59 - 1.74 (m, 2 H), 1.39 - 1.54 (m, 2 H); ESI-MS (m/z): C25H24DF6N5O2S에 대한 계산치: 507.18; 실측치: 508 (M+H).
실시예 85: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4-(티아졸-5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00284
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥사논 (실시예 26 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 1.53 (br. s., 2 H) 1.57 - 1.68 (m, 2 H) 1.74 (dd, J=13.64, 3.54 Hz, 4 H) 1.85 - 1.91 (m, 1 H) 2.02 (dd, J=11.12, 3.79 Hz, 3 H) 3.32 - 3.41 (m, 1 H) 3.50 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 3.74 (br. s., 1 H) 3.86 (br. s., 1 H) 3.91 - 4.01 (m, 2 H) 4.21 (br. s., 2 H) 4.25 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 4.69 (s, 2 H) 7.62 (br. s., 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 2 H) 7.97 - 8.03 (m, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): C25H25F6N5O2S에 대한 계산치: 506.17; 실측치: 507 (M+H).
실시예 86: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -1- 듀테로 -4-(티아졸-5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00285
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBD(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥사논 (실시예 26 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOD) δ: 1H NMR (MeOD) δ: 8.89 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.97 - 8.03 (m, 1H), 7.78 - 7.88 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.63 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21 (br. s., 2H), 1.67 - 1.90 (m, 4H), 1.32 (없음, 2H); ESI-MS (m/z): C25H24DF6N5O2S에 대한 계산치: 507.18; 실측치: 508 (M+H).
실시예 87: 2-((2,6- 비스(트라이플루오로메틸)퀴나졸린 -4-일)아미노)-N-(1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일) 아세트아미드
단계 A: 2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-올
Figure 112013003227956-pct00286
트라이플루오로아세트산 무수물 (0.882 mL, 6.35 mmol)과 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 (425 mg, 2.01 mmol)의 혼합물을 헵탄 (40 mL) 중에 현탁하고 딘-스타크(Dean-Stark) 조건 하에 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 15 mL 부피로 농축하고, 아세트산으로 처리하고, 30 mL의 총 부피로 다시 농축하고, 암모늄 아세테이트 (1 g, 13 mmol)를 첨가하고 혼합물을 4일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응물을 진공에서 농축하여 건조하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 천천히 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 헵탄으로 세척하고, 진공에서 건조하여 금색 고체로서 생성물을 얻었다.
1H NMR [(400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ ppm 7.98 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): C10H4F6N2O에 대한 계산치: 280.02; 실측치: 281 (M+H).
단계 B: 4- 클로로 -2,6- 비스(트라이플루오로메틸)퀴나졸린
Figure 112013003227956-pct00287
2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-올 (200 mg, 0.666 mmol, 이전 단계에서 제조됨), DMF (0.01 mL, 0.129 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.986 mmol)의 혼합물을 건조 DCM (10 mL)에 현탁하고 아르곤 하에서 옥살릴 클로라이드 (0.11 mL, 1.26 mmol)를 적가하여 처리하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 제2 인산칼륨 용액 (20% w/w)의 조심스러운 첨가에 의해 반응물을 켄칭하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하여 백색 고체로서 생성물을 얻었다.
1H NMR [(400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H).
단계 C: tert -부틸 3-(2-((2,6- 비스(트라이플루오로메틸)퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00288
4-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴나졸린 (120 mg, 0.399 mmol, 이전 단계에서 제조됨), tert-부틸 3-(2-아미노아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (133 mg, 0.58 mmol, 실시예 1, 단계 E에서 제조됨) 및 TEA (0.12 mL, 0.863 mmol)의 혼합물을 건조 THF (10 mL)에 용해하고 아르곤 하에서 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하였다.
1H NMR [(400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.78 (br. s., 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.68 (br. s., 1 H), 4.21 - 4.35 (m, 4 H), 3.86 (br. s., 2 H), 1.67 (s, 1 H), 1.46 (br. s., 9 H); ESI-MS (m/z): C20H21F6N5O3에 대한 계산치: 493.15; 실측치: 494 (M+H).
단계 D: N-( 아제티딘 -3-일)-2-((2,6- 비스(트라이플루오로메틸)퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00289
실시예 1, 단계 G에 요약된 방법을 사용하여 tert-부틸 3-(2-((2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (197 mg, 0.399 mmol, 이전 단계에서 제조됨)의 용액을 탈보호하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR [(400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ ppm 2.09 (s, 2 H) 2.18 (s, 1 H) 4.01 (dd, J=10.99, 6.19 Hz, 2 H) 4.24 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 4.29 (dd, 2 H) 4.66 - 4.77 (m, 1 H) 7.96 (d, 1 H) 8.05 (d, 1 H) 8.50 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.73 (t, J=5.05 Hz, 1 H); ESI-MS (m/z): C20H21F6N5O3에 대한 계산치: 393.15; 실측치: 394 (M+H).
단계 E: 2-((2,6- 비스(트라이플루오로메틸)퀴나졸린 -4-일)아미노)-N-(1-((1r,4r)-4-하 이드록 시-4-(티아졸-5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00290
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 N-(아제티딘-3-일)-2-((2,6-비스(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (197 mg, 0.399 mmol, 이전 단계에서 제조됨)와 4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥사논 (실시예 26 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR [(400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.88 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 1.45 (dd, J=13.52, 3.41 Hz, 2 H) 1.54 - 1.67 (m, 2 H) 1.80 - 1.91 (m, 2 H) 2.14 (td, J=12.51, 3.54 Hz, 2 H) 2.25 (br. s., 1 H) 2.52 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 2.82 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 3.48 - 3.56 (m, 2 H) 4.27 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 4.42 - 4.50 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.90 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.95 - 8.01 (m, 1 H) 8.01 - 8.07 (m, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 8.74 (t, J=5.05 Hz, 1 H); ESI-MS (m/z): C24H24F6N6O2S에 대한 계산치: 574.14; 실측치: 575 (M+H).
실시예 88: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4-(티아졸-5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((2- 아이소프로필 -6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미 드
Figure 112013003227956-pct00291
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥사논 (실시예 26 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 87 단계 A 내지 단계 D에 기재된 절차를 사용하여 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)벤조산과 아이소부티르산 무수물의 반응에 의해 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.29 - 1.41 (m, 2 H) 1.59 - 1.71 (m, 2 H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.05 (br. s., 2 H) 2.53 - 2.71 (m, 7 H) 2.94 (quin, J=6.82 Hz, 1 H) 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 4.08 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 4.35 - 4.50 (m, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.84, 1.52 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.94 - 9.01 (m, 2 H); ESI-MS (m/z): C26H31F3N6O2S에 대한 계산치: 548.22; 실측치: 549 (M+H).
실시예 89: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4-(티아졸-5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((2- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00292
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥사논 (실시예 26 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 87 단계 A 내지 단계 D에 기재된 절차를 사용하여 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)벤조산과 아세트산 무수물의 반응에 의해 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (THF-d8) δ: 1.36 - 1.48 (m, 2 H) 1.61 (d, J=12.88 Hz, 2 H) 1.83 (t, J=12.76 Hz, 2 H) 2.13 (td, J=12.38, 3.54 Hz, 2 H) 2.23 (br. s., 0 H) 2.51 (s, 3 H) 2.79 (t, J=6.57 Hz, 2 H) 3.54 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 4.20 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 4.46 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 2 H) 7.86 (dd, J=8.84, 1.77 Hz, 1 H) 8.03 (t, J=5.31 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): C24H27F3N6O2S에 대한 계산치: 520.19; 실측치: 521 (M+H).
실시예 90: N-(1-((1S,4s)-4-(1- 하이드록시부틸 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로 메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00293
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(1-하이드록시부틸)사이클로헥사논 (실시예 3 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드와 프로필마그네슘 클로라이드의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C24H32F3N5O2에 대한 계산치: 479.25; 실측치: 480 (M+H).
실시예 91: N-(1-((1S,4s)-4-(1-하이드록시부트-3-엔-1-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00294
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(1-하이드록시부트-3-엔-1-일)사이클로헥사논 (실시예 3 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드와 알릴마그네슘 클로라이드의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C24H30F3N5O2에 대한 계산치: 477.24; 실측치: 478 (M+H).
실시예 92: N-(1-((1S,4s)-4-(1- 하이드록시알릴 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로 메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00295
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(1-하이드록시알릴)사이클로헥사논 (실시예 3 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드와 비닐마그네슘 클로라이드의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C23H28F3N5O2에 대한 계산치: 463.22; 실측치: 464 (M+H).
실시예 93: N-(1-((1S,4s)-4-(1-하이드록시프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00296
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(1-하이드록시프로필)사이클로헥사논 (실시예 3 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드와 에틸마그네슘 클로라이드의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOH) δ: 8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.97 - 8.04 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.18 - 2.31 (m, 1H), 1.26 - 1.67 (m, 12H), 0.94 (t, 3H); ESI-MS (m/z): C23H30F3N5O2에 대한 계산치: 465.24; 실측치: 466 (M+H).
실시예 94: N-(1-((1S,4s)-4-(사이클로펜틸(하이드록시)메틸)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00297
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(사이클로펜틸(하이드록시)메틸)사이클로헥사논 (실시예 3 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드와 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C26H34F3N5O2에 대한 계산치: 505.27; 실측치: 506 (M+H).
실시예 95: N-(1-((1R,4s)-4-(1- 하이드록시프로프 -2-인-1-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00298
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(1-하이드록시프로프-2-인-1-일)사이클로헥사논 (실시예 3 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드와 에티닐마그네슘 브로마이드의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C23H26F3N5O2에 대한 계산치: 461.20; 실측치: 462 (M+H).
실시예 96: N-(1-((1R,4s)-4-(1-하이드록시-2-메틸알릴)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00299
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(1-하이드록시-2-메틸알릴)사이클로헥사논 (실시예 3 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드와 아이소프로페닐마그네슘 클로라이드의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C24H30F3N5O2에 대한 계산치: 477.24; 실측치: 478 (M+H).
실시예 97: N-(1-((1S,4s)-4-(1-하이드록시에틸) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로 메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00300
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(1-하이드록시에틸)사이클로헥사논 (실시예 3 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드와 메틸마그네슘 클로라이드의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
C22H28F3N5O2에 대한 계산치: 451.22; 실측치: 452 (M+H).
실시예 98: N-(1-((1R,4s)-4-(1- 하이드록시 -2,2- 다이메틸프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00301
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(1-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)사이클로헥사논 (실시예 3 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드와 tert-부틸마그네슘 클로라이드의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOH) δ: 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 - 8.04 (m, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 1H), 4.41 - 4.52 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.57 - 3.66 (m, 2H), 3.00 - 3.05 (m, 1H), 2.85 - 2.95 (m, 2H), 2.18 - 2.29 (m, 1H), 1.25 (s, 10H), 0.90 (s, 9H); ESI-MS (m/z): C25H34F3N5O2에 대한 계산치: 493.27; 실측치: 494 (M+H).
실시예 99: N-(1-((1R,4s)-4-( 하이드록시(티아졸-5-일)메틸 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00302
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(하이드록시(티아졸-5-일)메틸)사이클로헥사논 (실시예 3 단계 A 내지 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드와 (2-(tert-부틸다이메틸실릴)티아졸-5-일)리튬의 반응에 의해 제조됨)과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOH) δ: 8.92 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 - 8.05 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.53 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.05 - 4.15 (m, 1H), 3.62 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 2.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.19 - 2.30 (m, 1H), 1.24 (m, 11H); ESI-MS (m/z): C24H27F3N6O2S에 대한 계산치: 520.19; 실측치: 521 (M+H).
실시예 100: 1-((1s,4S)-4-(3-(2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노)아세트아미도) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 )프로필 아세테이트
Figure 112013003227956-pct00303
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 1-(4-옥소사이클로헥실)프로필 아세테이트와 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOD) δ: 8.58 - 8.63 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98 - 8.06 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 - 4.86 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.56 - 3.67 (m, 2H), 3.31 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.87 - 2.96 (m, 2H), 2.26 (br. s., 1H), 2.02 - 2.08 (s, 3H), 1.61 - 1.72 (m, 1H), 1.40 (m., 12H), 0.85 (t, 3H); ESI-MS (m/z): C25H32F3N5O3에 대한 계산치: 507.25; 실측치: 508 (M+H).
실시예 101: N-(1- 사이클로헥실아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00304
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C20H24F3N5O에 대한 계산치: 407.19; 실측치: 408 (M+H).
실시예 102: N-(1-((1s,4s)-[1,1'-바이( 사이클로헥산 )]-4-일) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로 메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00305
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C26H34F3N5O에 대한 계산치: 489.27; 실측치: 490 (M+H).
실시예 103: N-(1-(4- 옥소사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00306
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응 후에 케탈의 산성 탈보호에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C20H22F3N5O2에 대한 계산치: 421.17; 실측치: 422 (M+H).
실시예 104: 메틸 (-1-((1s,4S)-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥실)프로필)카르바메이트
단계 A: N-(1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드.
Figure 112013003227956-pct00307
건조 THF (100 mL) 중 (E)-N-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (실시예 11 단계 A에서 제조됨, 3.66 g, 13.4 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 놓고 에틸마그네슘 클로라이드를 적가하여 처리하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액의 첨가에 의해 조심스럽게 켄칭하였다. 물로 희석하고 에테르로 추출한 후에, 유기층을 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)에 의해 잔류물을 정제하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 3.80 - 4.00 (m, 4H), 2.85 - 3.15 (series of m, 2H), 1.71 (series of m, 11H), 1.20 - 1.25 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
단계 B: 1-(1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-일)프로판-1-아민 HCl 염.
Figure 112013003227956-pct00308
건조 MeOH (50 mL) 중 N-(1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (이전 단계에서 제조됨, 2.55 g, 8.39 mmol)의 용액에, 실온에서 HCl (14 mL, 17.5 mmol, MeOH 중 1.25 M)을 첨가하였다. 주위 온도에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에테르로 트리츄레이팅한 후에 상청액을 경사분리하고 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 백색 폼으로서 생성물을 얻었다.
MS: 200 (MH+)
단계 C: 메틸 N-(1-1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일프로필 ) 카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00309
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (10 mL) 중 1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (이전 단계에서 제조됨, 50 mg, 0.21 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 TEA (42.8 mg, 0.42 mmol, 2.00 eq)를 넣었다. 그 다음, 0℃에서 교반하면서 메틸 카르보노클로리데이트 (23.9 mg, 0.25 mmol, 1.20 eq)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x20 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 D: 메틸 1-(4-옥소사이클로헥실)프로필카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00310
CH3CN (5 mL) 중 메틸 N-(1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로필)카르바메이트 (이전 단계에서 제조됨, 39 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 HCl (2M, 1 mL)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 10 mL의 소듐 바이카르보네이트 수용액 (1M)으로 희석하였다. 생성된 용액을 2x20 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 E: 메틸 (-1-((1s,4S)-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥실)프로필)카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00311
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 메틸 (1-(4-옥소사이클로헥실)프로필)카르바메이트 (이전 단계에서 제조됨)와 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
ESI-MS (m/z): C22H33F3N6O3에 대한 계산치: 522.26; 실측치: 523 (M+H).
실시예 105: N-(1-(4-( 에톡시메틸 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00312
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(에톡시메틸)사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 0.79 - 1.04 (m, 2 H) 1.02 - 1.16 (m, 5 H) 1.22 - 1.39 (m, 8 H) 1.47 (d, J=4.04 Hz, 4 H) 1.66 - 1.79 (m, 1 H) 2.71 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.14 - 3.21 (m, 3 H) 3.30 - 3.44 (m, 3 H) 3.48 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.15 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.23 - 4.39 (m, 1 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.33 - 7.47 (m, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 1 H) 7.98 (dd, J=8.84, 1.52 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): C23H30F3N5O2에 대한 계산치: 465.24; 실측치: 466 (M+H).
실시예 106: (1s,4s)-에틸 4-(3-(2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥산카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00313
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 에틸 4-옥소사이클로헥산카르복실레이트와 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 8.58 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.20 (br. s., 1 H), 7.96 (m, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.87 (m, J=8.8 Hz, 1 H), 7.77 (br. s., 1 H), 4.46 - 4.61 (m, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 4.07 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.96 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 3.51 (dd, J=9.2, 6.2 Hz, 2 H), 2.70 (m, J=8.6, 4.5, 3.5, 3.5 Hz, 1 H), 2.47 (quin, J=5.1 Hz, 1 H), 1.96 - 2.02 (m, 2 H), 1.89 (s, 2 H), 1.57 - 1.67 (m, 2 H), 1.45 - 1.55 (m, 2 H), 1.32 - 1.45 (m, 2 H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3 H); ESI-MS (m/z): C23H28F3N5O3에 대한 계산치: 479.21; 실측치: 480 (M+H).
실시예 107: N-(1-((1s,4s)-4- 페닐사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00314
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-페닐사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MEOD) δ: 8.64 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.91 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 4 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 4.58 (br. s., 1 H), 4.26 (s, 2 H), 3.67 (br. s., 2 H), 3.10 (br. s., 1 H), 2.50 - 2.60 (m, 1 H), 1.77 - 1.92 (m, 2 H), 1.69 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 1.43 - 1.65 (m, 4 H); ESI-MS (m/z): C26H28F3N5O에 대한 계산치: 483.22; 실측치: 484 (M+H).
실시예 108: N-(1-((1s,4s)-4-(2-하이드록시에틸) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로 메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00315
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(2-하이드록시에틸)사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 - 1.35 (m, 8 H) 1.35 - 1.48 (m, 3 H) 2.16 (br. s., 0 H) 2.74 (br. s., 2 H) 3.38 - 3.50 (m, 4 H) 4.12 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.18 - 4.34 (m, 2 H) 7.88 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=8.84, 1.52 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 9.01 (t, J=5.68 Hz, 1 H); ESI-MS (m/z): C22H28F3N5O2에 대한 계산치: 451.22; 실측치: 452 (M+H).
실시예 109: N-(1-((1s,4s)-4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로 메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00316
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(하이드록시메틸)사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 8.59 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.92 - 8.02 (m, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 1 H), 7.38 - 7.51 (m, 1 H), 7.00 - 7.15 (m, 1 H), 4.33 (m, J=14.7, 7.1, 7.1, 7.1, 7.1 Hz, 1 H), 4.15 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 3.45 - 3.54 (m, 2 H), 3.22 - 3.31 (m, 3 H), 2.79 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 2.73 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 1 H), 1.65 - 1.79 (m, 2 H), 1.21 - 1.53 (m, 5 H), 1.07 - 1.23 (m, 1 H), 0.80 - 1.01 (m, 2 H); ESI-MS (m/z): C21H26F3N5O2에 대한 계산치: 437.20; 실측치: 438 (M+H).
실시예 110: N-(1-((1s,4s)-4- 하이드록시사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00317
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-하이드록시사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 0.88 - 1.06 (m, 1 H) 1.06 - 1.21 (m, 1 H) 1.32 - 1.50 (m, 4 H) 1.52 - 1.66 (m, 1 H) 1.72 (d, J=11.87 Hz, 1 H) 1.77 - 1.88 (m, 1 H) 1.99 - 2.26 (m, 1 H) 3.00 (ddd, J=17.94, 8.34, 6.57 Hz, 2 H) 3.35 - 3.74 (m, 3 H) 4.18 (d, J=2.78 Hz, 2 H) 4.39 (sxt, J=6.97 Hz, 1 H) 7.88 (m, J=8.84 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): C20H24F3N5O2에 대한 계산치: 423.19; 실측치: 424 (M+H).
실시예 111: N-(1-((1s,4s)-4-( 아세트아미도메틸 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로 메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00318
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 N-((4-옥소사이클로헥실)메틸)아세트아미드와 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 1.35 - 1.75 (m, 9 H) 1.84 (s, 3 H) 2.99 - 3.10 (m, 2 H) 3.14 - 3.22 (m, 1 H) 3.92 (br. s., 2 H) 4.22 (s, 4 H) 4.62 (br. s., 1 H) 6.95 (br. s., 1 H) 7.84 - 8.06 (m, 2 H) 8.51 (s, 1 H) 8.64 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): 23H29F3N6O2에 대한 계산치: 478.23; 실측치: 479 (M+H).
실시예 112: 2,2,2- 트라이플루오로 -N-(((1s,4s)-4-(3-(2-((6-( 트라이플루오로메틸 )퀴나졸린-4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 ) 메틸 ) 아세트아미 드
Figure 112013003227956-pct00319
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 2,2,2-트라이플루오로-N-((4-옥소사이클로헥실)메틸)아세트아미드와 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 1.40 - 1.69 (m, 8 H) 1.80 (br. s., 1 H) 3.06 - 3.25 (m, 3 H) 4.04 (m, J=8.34 Hz, 4 H) 4.21 (s, 2 H) 4.55 (br. s., 1 H) 7.79 - 7.91 (m, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): C23H26F6N6O2에 대한 계산치: 532.20; 실측치: 533 (M+H).
실시예 113: tert -부틸 (((1s,4s)-4-(3-(2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 ) 메틸 ) 카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00320
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 tert-부틸 ((4-옥소사이클로헥실)메틸)카르바메이트와 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.70 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.91 (s, 2 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 4.75 - 4.84 (m, 1 H), 4.68 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.35 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 3.71 (br. s., 2 H), 3.47 (br. s., 2 H), 3.07 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 2.53 (br. s., 1 H), 1.46 - 1.70 (m, 8 H), 1.44 (s, 12 H); ESI-MS (m/z): C23H26F3N6O2에 대한 계산치: 536.27; 실측치: 537 (M+H).
실시예 114: N-(((1s,4s)-4-(3-(2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노)아세트아미도) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 ) 메틸 ) 아이소부티르아미드
Figure 112013003227956-pct00321
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 N-((4-옥소사이클로헥실)메틸)아이소부티르아미드와 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 1.02 (d, J=6.65 Hz, 6 H) 1.34 (br. s., 6 H) 1.48 (d, J=18.00 Hz, 3 H) 2.28 - 2.35 (m, 2 H) 2.90 - 3.02 (m, 3 H) 3.61 (br. s., 2 H) 4.16 (d, J=5.48 Hz, 2 H) 4.38 (br. s., 1 H) 6.37 (br. s., 1 H) 7.45 (br. s., 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 1 H) 7.94 - 8.04 (m, 1 H) 8.43 (br. s., 1 H) 8.60 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): C25H33F3N6O2에 대한 계산치: 506.26; 실측치: 507 (M+H).
실시예 115: N- 아이소프로필 -N-(((1s,4s)-4-(3-(2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 ) 메틸 ) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00322
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 N-아이소프로필-N-((4-옥소사이클로헥실)메틸)아세트아미드 (순차적으로 환원성 아민화, 아실화 및 탈보호에 의해, 아이소프로필아민 및 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데하이드로부터 제조됨)와 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.04 (br. s., 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.36 - 8.53 (m, 1 H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.74 (br. s., 2 H), 4.13 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 2.67 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 1.40 (br. s., 8 H); ESI-MS (m/z): C26H35F3N6O2에 대한 계산치: 520.28; 실측치: 521 (M+H).
실시예 116: N-(1-((1s,4s)-4-( 아미노메틸 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00323
실시예 1, 단계 G에 기재된 바와 같이 DCM 중에서 tert-부틸 (((1s,4s)-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥실)메틸)카르바메이트와 TFA의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.04 (br. s., 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.36 - 8.53 (m, 1 H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.74 (br. s., 2 H), 4.13 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 2.67 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 1.40 (br. s., 8 H); ESI-MS (m/z): C21H27F3N6O에 대한 계산치: 436.22; 실측치: 437 (M+H).
실시예 117: N-(1-((1s,4s)-4- 아이소프로필사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00324
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-아이소프로필사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.67 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.86 (s, 2 H), 7.38 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.50 - 4.62 (m, 1 H), 4.29 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 2.86 - 2.95 (m, 2 H), 2.19 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 1.26 - 1.55 (m, 8 H), 1.02 (dd, J=6.9, 3.2 Hz, 1 H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 6 H); ESI-MS (m/z): C23H30F3N5O에 대한 계산치: 449.24; 실측치: 450 (M+H).
실시예 118: N-(1- 듀테로 -1-((1s,4s)-4- 아이소프로필사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오 로메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00325
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBD(OAc)3의 존재 하에서 4-아이소프로필사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.81 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 0.91 - 1.04 (m, 1 H) 1.15 - 1.33 (m, 6 H) 1.38 (dq, J=13.36, 6.66 Hz, 1 H) 1.44 - 1.54 (m, 2 H) 2.71 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 3.43 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 4.12 (s, 2 H) 4.23 (sxt, J=6.97 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=8.72, 1.90 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 9.30 (br. s., 1 H); ESI-MS (m/z): C23H29DF3N5O에 대한 계산치: 450.25; 실측치: 451 (M+H).
실시예 119: N-(1-(4- 메틸사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00326
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-메틸사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.61 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.04 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 7.71 - 7.82 (m, 2 H), 6.80 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 4.59 (sxt, J=6.4 Hz, 1 H), 4.27 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 3.60 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.95 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.15 (br. s., 1 H), 1.49 - 1.61 (m, 1 H), 1.27 - 1.49 (m, 8 H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3 H); ESI-MS (m/z): C21H26F3N5O에 대한 계산치: 421.21; 실측치: 422 (M+H).
실시예 120: N-(1-((1s,4s)-4-(1-메톡시프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00327
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(1-메톡시프로필)사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 0.89 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.27 - 1.46 (m, 5 H) 1.51 - 1.65 (m, 3 H) 2.26 (br. s., 3 H) 2.90 - 3.04 (m, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.56 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.29 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 4.48 - 4.63 (m, 1 H) 4.73 (s, 1 H) 6.92 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.73 - 7.84 (m, 2 H) 7.92 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): C24H32F3N5O2에 대한 계산치: 479.25; 실측치: 480 (M+H).
실시예 121: N-(1-((1s,4s)-4-(2- 메톡시에틸 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00328
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(2-메톡시에틸)사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 - 1.48 (m, 11 H) 2.15 (br. s., 1 H) 2.66 - 2.77 (m, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 3.30 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 3.43 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 4.12 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.17 - 4.29 (m, 1 H) 7.88 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 9.01 (t, J=5.68 Hz, 1 H); ESI-MS (m/z): C23H30F3N5O2에 대한 계산치: 465.24; 실측치: 466 (M+H).
실시예 122: 에틸 2-(4-(3-(2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 )아세테이트
Figure 112013003227956-pct00329
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 에틸 2-(4-옥소사이클로헥실)아세테이트와 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.55 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.99 - 8.10 (m, 1 H), 7.94 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 7.64 - 7.76 (m, 2 H), 4.60 (dt, J=7.6, 4.5 Hz, 1 H), 4.23 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.68 (t, J=8.1 Hz, 2 H), 3.33 (br. s., 2 H), 2.42 (br. s., 1 H), 2.21 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 1.44 (br. s., 9 H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 4 H); ESI-MS (m/z): C24H30F3N5O3에 대한 계산치: 493.23; 실측치: 494 (M+H).
실시예 123: N-(1-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00330
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 에틸 4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.60 (s, 1 H), 8.21 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.71 - 7.81 (m, 2 H), 6.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.49 - 4.66 (m, 1 H), 4.28 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.57 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.85 - 3.00 (m, 2 H), 2.31 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 1.89 - 2.14 (m, 2 H), 1.53 - 1.78 (m, 5 H), 1.28 - 1.42 (m, 2 H); ESI-MS (m/z): C21H23F6N5O에 대한 계산치: 475.18; 실측치: 476 (M+H).
실시예 124: ((1s,4s)-4-(3-(2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 ) 메틸 다이메틸카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00331
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 에틸 (4-옥소사이클로헥실)메틸 다이메틸카르바메이트와 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 1.21 - 1.39 (m, 6 H) 1.46 (br. s., 2 H) 1.60 (br. s., 1 H) 2.19 (br. s., 1 H) 2.69 - 2.77 (m, 2 H) 2.82 (br. s., 6 H) 3.39 - 3.50 (m, 2 H) 3.79 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 4.12 (d, J=5.14 Hz, 2 H) 4.24 (br. s., 1 H) 7.88 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.04 (br. s., 1 H) 8.39 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.80 (br. s., 1 H) 8.99 (br. s., 1 H); ESI-MS (m/z): C24H31F3N6O3에 대한 계산치: 508.24; 실측치: 509 (M+H).
실시예 125: tert -부틸 (4-(3-(2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노)아세트아미도) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 ) 카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00332
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 에틸 tert-부틸 (4-옥소사이클로헥실)카르바메이트와 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 1.12 - 1.29 (m, 12 H) 1.36 (s, 9 H) 1.40 - 1.62 (m, 6 H) 1.62 - 1.75 (m, 2 H) 3.59 (br. s., 2 H) 3.86 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 4.29 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 4.55 - 4.68 (m, 1 H) 4.74 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 7.82 (s, 2 H) 8.19 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): C25H33F3N6O3에 대한 계산치: 522.26; 실측치: 523 (M+H).
실시예 126: N- 메톡시 -N- 메틸 -4-(3-(2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥산카르복스아미드
Figure 112013003227956-pct00333
건조 톨루엔 (5 mL) 중 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (42 mg, 0.431 mmol)의 현탁액에 아르곤 하에서 트라이메틸알루미늄 (0.200 mL, 0.40 mmol)을 적가하였다. 실온에서 30분 교반한 후에, 건조 톨루엔 (5 mL) 중 (1s,4s)-에틸 4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥산카르복실레이트 (80 mg, 0.167 mmol)의 용액을 첨가하고 반응물을 20시간 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 포화 로셸염 (Rochelle's salt) 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축한 후에 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 7% 7N NH3-MeOH/DCM)에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.66 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.79 - 7.92 (m, 4 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.31 - 4.42 (m, 3 H), 3.56 - 3.76 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 2.58 (br. s., 1 H), 1.81 - 1.97 (m, 2 H), 1.73 (br. s., 2 H), 1.38 - 1.54 (m, 4 H).
실시예 127: N-에틸-4-(3-(2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-일)사이클로헥산카르복스아미드
Figure 112013003227956-pct00334
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 N-에틸-4-옥소사이클로헥산카르복스아미드와 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=16.93 Hz, 5 H) 1.48 (br. s., 2 H) 1.67 (br. s., 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 1 H) 2.17 (br. s., 1 H) 2.74 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 3.01 (m, J=7.07, 5.81 Hz, 2 H) 3.43 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 4.12 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 4.17 - 4.30 (m, 1 H) 7.61 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=8.97, 1.39 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.05 (t, J=5.43 Hz, 1 H); ESI-MS (m/z): C23H29F3N6O2에 대한 계산치: 478.23; 실측치: 479 (M+H).
실시예 128: (1s,4s)-N,N- 다이메틸 -4-(3-(2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥산카르복스아미드
Figure 112013003227956-pct00335
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 N,N-다이메틸-4-옥소사이클로헥산카르복스아미드와 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (t, J=7.83 Hz, 6 H) 1.43 (br. s., 2 H) 1.75 (br. s., 1 H) 2.16 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.74 (br. s., 1 H) 2.79 (s, 3 H) 2.94 (s, 3 H) 3.46 (br. s., 2 H) 4.13 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.25 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=8.72, 1.64 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 9.00 (t, J=5.68 Hz, 1 H); ESI-MS (m/z): C23H29F3N6O2에 대한 계산치: 478.23; 실측치: 479 (M+H).
실시예 129: N-(2,4- 다이메톡시벤질 )-4-(3-(2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥산카르복스아미드
Figure 112013003227956-pct00336
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-옥소사이클로헥산카르복스아미드와 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 1.23 - 1.46 (m, 4 H) 1.49 - 1.62 (m, 2 H) 1.65 - 1.81 (m, 2 H) 2.05 - 2.13 (m, 1 H) 2.72 - 2.84 (m, 2 H) 3.52 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 3.73 - 3.78 (m, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.16 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.19 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.28 - 4.41 (m, 1 H) 6.44 (dd, J=8.21, 2.40 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=2.53 Hz, 2 H) 7.06 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.40 (br. s., 1 H) 7.86 - 7.94 (m, 1 H) 7.95 - 8.03 (m, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): C30H35F3N6O4에 대한 계산치: 600.27; 실측치: 601 (M+H).
실시예 130: N-(1-((1s,4s)-4-( 피롤리딘 -1-카르보닐) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오 로메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00337
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(피롤리딘-1-카르보닐)사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 1.39 - 1.67 (m, 3 H) 1.72 - 1.82 (m, 4 H) 1.86 - 1.91 (m, 0 H) 2.52 (br. s., 1 H) 3.04 (br. s., 1 H) 3.29 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.41 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 3.70 - 3.84 (m, 1 H) 4.01 - 4.16 (m, 1 H) 4.20 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 4.58 (br. s., 1 H) 7.68 (br. s., 1 H) 7.91 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.96 - 8.04 (m, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): C25H31F3N6O2에 대한 계산치: 504.25; 실측치: 505 (M+H).
실시예 131: N-(1-((1s,4s)-4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00338
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (MeOD) δ: 1.29 - 1.47 (m, 6 H) 1.56 - 1.68 (m, 2 H) 2.04 - 2.26 (m, 4 H) 2.69 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 2.77 - 2.85 (m, 2 H) 2.86 (s, 1 H) 2.89 (s, 1 H) 3.44 - 3.52 (m, 2 H) 4.17 (s, 2 H) 4.35 (quin, J=6.72 Hz, 1 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H) 8.00 (dd, J=8.80, 1.96 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): C24H29F5N6O에 대한 계산치: 512.23; 실측치: 513 (M+H).
실시예 132: N-(1-((1s,4s)-4- 모르폴리노사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00339
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-모르폴리노사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 1.22 - 1.34 (m, 2 H) 1.40 (m, J=12.38 Hz, 2 H) 1.45 - 1.68 (m, 4 H) 2.07 - 2.14 (m, 2 H) 2.37 - 2.46 (m, 4 H) 2.76 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.52 - 3.64 (m, 4 H) 4.16 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.33 (sxt, J=6.92 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 7.84 - 7.94 (m, 1 H) 7.94 - 8.04 (m, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): C24H31F3N6O2에 대한 계산치: 492.25; 실측치: 493 (M+H).
실시예 133: N-(1-((1s,4s)-4- 티오모르폴리노사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00340
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-티오모르폴리노사이클로헥사논과 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 1.16 - 1.38 (m, 4 H) 1.50 - 1.68 (m, 3 H) 2.24 (m, J=8.34 Hz, 1 H) 2.49 - 2.60 (m, 4 H) 2.64 - 2.80 (m, 6 H) 3.27 (s, 3 H) 3.41 - 3.54 (m, 2 H) 4.15 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.24 - 4.37 (m, 1 H) 7.03 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 1 H) 7.95 - 8.03 (m, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): C24H31F3N6OS에 대한 계산치: 508.22; 실측치: 509 (M+H).
실시예 134: N-(1-((1s,4s)-4-(1,1- 다이옥시도티오모르폴리노 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00341
실시예 1, 단계 H에 기재된 바와 같이 TEA 및 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 4-(4-옥소사이클로헥실)티오모르폴린 4-옥사이드 1,1-다이옥사이드와 N-(아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 (실시예 1 단계 G에서 제조됨)의 반응에 의해 생성물을 얻었다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 1.21 - 1.43 (m, 4 H) 1.51 - 1.65 (m, 4 H) 2.11 - 2.16 (m, 1 H) 2.45 (m, J=10.61, 7.14, 3.38, 3.38 Hz, 1 H) 2.72 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 2.86 - 3.04 (m, 9 H) 3.48 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.15 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.32 (sxt, J=6.92 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 7.83 - 7.91 (m, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): C24H31F3N6O3S에 대한 계산치: 540.21; 실측치: 541 (M+H).
실시예 135: 2,2,2- 트라이플루오로 -N-((S)-1-((1s,4R)-4-(3-(2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 )프로필)아세트아미드
단계 A: N-(1-{1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일}프로필)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00342
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (10 mL) 중 1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (실시예 104, 단계 B에서 제조됨) (100 mg, 0.42 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 TEA (85.6 mg, 0.85 mmol, 2.00 eq)를 넣었다. 그 다음, 0℃에서 교반하면서 2,2,2-트라이플루오로아세틸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (107 mg, 0.51 mmol, 1.20 eq)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 20 mL의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x20 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 그리하여, 89 mg (조 생성물)의 N-(1-{1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일}프로필)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드를 황색 고체로서 얻었다.
단계 B: 2,2,2-트라이플루오로-N-(1-(4-옥소사이클로헥실)프로필)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00343
CH3CN (5 mL) 중 N-(1-{1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일}프로필)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드 (89 mg, 0.30 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 HCl (2M, 1 mL)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 10 mL의 소듐 바이카르보네이트 수용액 (1M)으로 희석하였다. 생성된 용액을 2x20 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: 2,2,2- 트라이플루오로 -N-((S)-1-((1s,4R)-4-(3-(2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 )프로필) 아세트 아미드
Figure 112013003227956-pct00344
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (10 mL) 중 2,2,2-트라이플루오로-N-(1-(4-옥소사이클로헥실)프로필)아세트아미드 (66 mg, 0.26 mmol, 1.00 eq)의 용액, N-(아제티딘-3-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)아세트아미드 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (실시예 1, 단계 G에서 제조됨) (126 mg, 0.29 mmol, 1.10 eq) 및 TEA (27 mg, 0.27 mmol, 1.00 eq)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3 (201 mg, 0.95 mmol, 3.60 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하고,이어서 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, 엑스브릿지(Xbridge) 페닐, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물 (0.03% NH3H2O) 및 CH3CN; 검출기, UV 254 nm. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 561 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.63(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.06-8.03(m, 1H), 7.91-7.88(d, J=8.7Hz,1H), 4.49-4.45(m, 1H), 4.28(s, 2H), 3.77-3.75(d, J=7.2Hz,1H), 3.67-3.62(m, 2H), 3.00-2.96(m, 2H), 2.31(s, 1H), 1.79-1.71(m, 1H), 1.48-1.36(m, 11H), 0.91-0.86(m, 3H).
실시예 136: N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-아미노프로필) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오 로메틸) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00345
메탄올 (5 mL) 및 탄산칼륨 수용액 (2M, 10 mL) 중 2,2,2-트라이플루오로-N-(1-4-[3-(2-[6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]아미노아세트아미도)아제티딘-1-일]사이클로헥실프로필)아세트아미드 (실시예 135에서 제조됨, 40 mg, 0.07 mmol, 1.00 eq)의 용액을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (50 mg)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, 엑스브릿지 프레프(Xbridge Prep) 페닐 5 ㎛, 19x150 mm; 이동상, 물 (0.03% NH3H2O) 및 CH3CN; 검출기, UV 254 nm. 그리하여, 17.7 mg (49%)의 N-(1-((1S,4s)-4-((R)-1-아미노프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)아세트아미드를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 465 [M+H]+ 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.63 (s,12H), 8.57 (s,1H), 8.07-8.03(m,1H), 7.91-7.88(d, J=8.7Hz,1H), 4.53-4.43(m,1H), 4.28(s, 2H), 3.67-3.55(m,2H), 2.93-2.88(m, 2H), 2.70-2.68(m,1H), 2.32(s,1H), 1.68-1.57(m, 11H), 1.46-1.41(m, 3H).
실시예 137: N-(1-((1S,4s)-4-((R)-1-( 다이메틸아미노 )프로필) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-(6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4- 일아미노 ) 아세트아미드
단계 A: (1-{1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일}프로필)다이메틸아민
Figure 112013003227956-pct00346
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (2 mL) 중 1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (실시예 104, 단계 B에서 제조됨) (100 mg, 0.42 mmol, 1.00 eq)의 용액, HCHO (30%, 106 mg, 3.53 mmol, 2.50 eq), AcOH (25 mg, 0.42 mmol, 1.00 eq) 및 NaBH(OAc)3 (269 mg, 1.27 mmol, 3.00 eq)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 10 mL의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x10 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 건조하고, 진공 하에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 4-(1-( 다이메틸아미노 )프로필) 사이클로헥사논
Figure 112013003227956-pct00347
CH3CN (5 mL) 중 (1-{1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일}프로필)다이메틸아민 (이전 단계에서 제조됨, 80 mg, 0.35 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 HCl (1M, 1 mL)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 10 mL의 소듐 바이카르보네이트 수용액 (1M)으로 희석하였다. 생성된 용액을 2x20 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: N-(1-((1S,4s)-4-((R)-1-( 다이메틸아미노 )프로필) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-(6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4- 일아미노 ) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00348
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (10 mL) 중 4-(1-(다이메틸아미노)프로필)사이클로헥사논 (이전 단계에서 제조됨, 60 mg, 0.33 mmol, 1.00 eq)의 용액, N-(아제티딘-3-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)아세트아미드 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (실시예 1, 단계 G에서 제조됨) (158 mg, 0.36 mmol, 1.10 eq) 및 TEA (33 mg, 0.33 mmol, 1.00 eq)를 넣었다.. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3 (250 mg, 1.18 mmol, 3.60 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하고,이어서 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. HPLC 조건: 컬럼, 엑스브릿지 프레프 페닐, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물 (0.03% NH3.H2O) 및 CH3CN; 검출기, UV 254 nm. LC-MS (ES, m/z) 493 [M+H]+. 1H-NMR (300MHz,CD3OD) δ 8.64(s, 1H), 8.57(s,1H), 8.07-8.03(m,1H), 7.91-7.89 (d, J=8.7Hz,1H), 4.50-4.45(m,1H), 4.28(s, 2H), 3.63-3.61(m, 2H), 2.95-2.90(m, 2H), 2.30(m, 8H), 1.57-1.40(m, 11H), 1.00-0.95(m, 3H).
실시예 138: N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1- 아세트아미도프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: N-(아제티딘-3-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)아세트아미드 2,2,2-트라이플루오로아세트산
Figure 112013003227956-pct00349
다이클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 F에 기재된 바와 같이 제조됨) (1 g, 2.35 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 TFA (DCM 중 25%, 1 mL)를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였고, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 B: N-(1-1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일프로필 ) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00350
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (10 mL) 중 1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (실시예 104 단계 B에서 제조됨) (50 mg, 0.21 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 TEA (42.8 mg, 0.42 mmol, 2.00 eq)를 넣었다. 그 다음, 0℃에서 교반하면서 아세틸 클로라이드 (19.8 mg, 0.25 mmol, 1.20 eq)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x20 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: N-(1-(4-옥소사이클로헥실)프로필)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00351
CH3CN (5 mL) 중 N-(1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로필)아세트아미드 (이전 단계에서 제조됨, 39 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 HCl (1M, 1 mL)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 10 mL의 소듐 바이카르보네이트 수용액 (1M)으로 희석하였다. 생성된 용액을 2x20 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 D: N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-아세트아미도프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00352
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (10 mL) 중 N-(1-(4-옥소사이클로헥실)프로필)아세트아미드 (이전 단계에서 제조됨, 31 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq)의 용액, N-(아제티딘-3-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)아세트아미드 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (단계 A에 기재된 바와 같이 제조됨, 76 mg, 0.17 mmol, 1.10 eq) 및 TEA (15.9 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3 (120 mg, 0.57 mmol, 3.60 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (50 mg)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, 엑스브릿지 프레프 페닐, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물 (0.03% NH3.H2O) 및 CH3CN; 검출기, UV 254 nm. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 507 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.64(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.08-8.05(m, 1H), 7.92-7.90(d, J=8.8Hz, 1H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.30(s, 2H), 4.04(s, 2H), 3.760(s, 1H), 3.60-3.50(d, J=40.4Hz,2H), 2.84(s, 1H), 1.97(s, 3H), 1.70-1.1.49(m, 10H), 1.35-1.29(m, 1H), 0.95-0.80(m, 3H).
실시예 139: N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-( 메틸설폰아미도 )프로필) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: N-(1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로필)메탄설폰아미드
Figure 112013003227956-pct00353
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (10 mL) 중 1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (실시예 104 단계 B에서 제조됨) (50 mg, 0.21 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 TEA (42.8 mg, 0.42 mmol, 2.00 eq)를 넣었다. 그 다음, 0℃에서 교반하면서 메탄설포닐 클로라이드 (29.1 mg, 0.25 mmol, 1.20 eq)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x20 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계B: N-(1-(4-옥소사이클로헥실)프로필)메탄설폰아미드
Figure 112013003227956-pct00354
CH3CN (5 mL) 중 N-(1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로필)메탄설폰아미드 (이전 단계에서 제조됨, 38 mg, 0.14 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 HCl (2M, 1 mL)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 10 mL의 소듐 바이카르보네이트 수용액 (1M)으로 희석하였다. 생성된 용액을 2x20 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-( 메틸설폰아미도 )프로필) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00355
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (10 mL) 중 N-(1-(4-옥소사이클로헥실)프로필)메탄설폰아미드 (이전 단계에서 제조됨, 29 mg, 0.12 mmol, 1.00 eq)의 용액, N-(아제티딘-3-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)아세트아미드 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (실시예 1, 단계 G에서 제조됨) (60 mg, 0.14 mmol, 1.10 eq) 및 TEA (13 mg, 0.13 mmol, 1.00 eq)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3 (95 mg, 0.45 mmol, 3.60 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (80 mg)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, 엑스브릿지 프레프 페닐, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물 (0.03% NH3H2O) 및 CH3CN (25% CH3CN으로부터 8분 후에 65%까지 증가, 0.1분 후에 100%까지 증가, 1.9분 동안 100%에서 유지, 0.1분 후에 25%까지 감소, 0.9분 동안 25%에서 유지); 검출기, UV 220 & 254 nm. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 543 [M+H]+. 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.63(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.06-8.03(m, 1H), 7.79-7.88(d, J=28.2Hz,1H), 4.50-4.45(m, 1H), 4.28(s, 2H), 3.67-3.62(m, 2H), 3.18(s, 1H), 2.96-2.91(m, 5H), 2.32(s, 1H), 1.68-1.43(m, 11H), 0.97-0.93(m, 3H).
실시예 140: 2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노)-N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-(트 라이플루오로메틸설 폰아미도)프로필) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일) 아세트 아미드
단계 A: N-(1-{1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일}프로필)-1,1,1-트라이플루오로메탄설폰아미드
Figure 112013003227956-pct00356
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (10 mL) 중 1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (실시예 104 단계 B에서 제조됨) (50 mg, 0.21 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 TEA (42.8 mg, 0.42 mmol, 2.00 eq)를 넣었다. 그 다음, 0℃에서 교반하면서 (트라이플루오로메탄)설포닐 트라이플루오로메탄설포네이트(72 mg, 0.26 mmol, 1.20 eq)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x20 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 트라이플루오로 -N-(1-(4- 옥소사이클로헥실 )프로필) 메탄설폰아미드
Figure 112013003227956-pct00357
CH3CN (5 mL) 중 N-(1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로필)-1,1,1-트라이플루오로메탄설폰아미드 (이전 단계에서 제조됨, 47 mg, 0.14 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 HCl (2M, 1 mL)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 10 mL의 소듐 바이카르보네이트 수용액 (1M)으로 희석하였다. 생성된 용액을 2x20 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: 2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노)-N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-(트 라이플루오로메틸설 폰아미도)프로필) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일) 아세트 아미드
Figure 112013003227956-pct00358
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (10 mL) 중 트라이플루오로-N-(1-(4-옥소사이클로헥실)프로필)메탄설폰아미드 (이전 단계에서 제조됨, 30 mg, 0.10 mmol, 1.00 eq)의 용액, N-(아제티딘-3-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)아세트아미드 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (실시예 1, 단계 G에서 제조됨) (50.5 mg, 0.12 mmol, 1.10 eq) 및 TEA (11 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3 (80 mg, 0.38 mmol, 3.60 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (60 mg)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, 엑스브릿지 프레프 페닐, 5 ㎛, 19x150 mm; 이동상, 물 (0.03% NH3H2O) 및 CH3CN (25% CH3CN으로부터 8분 후에 45%까지 증가, 0.1분 후에 100%까지 증가, 1.9분 동안 100%에서 유지, 0.1분 후에 25%까지 감소, 0.9분 동안 25%에서 유지); 검출기, UV 254 nm. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 597 [M+H]+. 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.64(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.08-8.05(m, 1H), 7.93-7.90(d, J=8.7Hz, 1H), 4.62-4.59(d, J=6.9Hz, 1H), 4.3214.25(d, J=19.2Hz, 4H), 3.95(s, 2H), 3.39-3.37(d, J=4.5Hz, 1H), 3.24-3.21(d, J=3.2Hz, 1H), 1.78-1.30(m, 11H), 0.98-0.93(m, 3H).
실시예 141: 1-((R)-1-((1S,4S)-4-(3-(2-(6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4- 일아미노 ) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 )프로필) 우레아
단계 A: (1-{1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일}프로필)우레아
Figure 112013003227956-pct00359
50 mL 둥근바닥 플라스크에 물 (3 mL) 중 1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (실시예 104 단계 B에서 제조됨) (100 mg, 0.42 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 KOCN (38 mg, 0.47 mmol, 1.10 eq)을 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 용액을 냉각하고 3x10 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 건조하고, 진공 하에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 1-(1-(4-옥소사이클로헥실)프로필)우레아
Figure 112013003227956-pct00360
CH3CN (2 mL) 중 (1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로필)우레아 (이전 단계에서 제조됨, 89 mg, 0.37 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 HCl (2M, 2 mL)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 20 mL의 소듐 바이카르보네이트 수용액 (1M)으로 희석하였다. 생성된 용액을 2x20 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 건조하고, 진공 하에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: 2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)-N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-우레이도프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00361
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (10 mL) 중 1-(1-(4-옥소사이클로헥실)프로필)우레아 (이전 단계에서 제조됨, 62 mg, 0.31 mmol, 1.00 eq)의 용액, N-(아제티딘-3-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)아세트아미드 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (실시예 1, 단계 G에서 제조됨) (151 mg, 0.34 mmol, 1.10 eq) 및 TEA (32 mg, 0.32 mmol, 1.00 eq)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3 (239 mg, 1.13 mmol, 3.60 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (50 mg)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, 엑스브릿지 프레프 페닐 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물 (0.03% NH3H2O) 및 CH3CN; 검출기, UV 254 nm. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 508 [M+H]+. 1H-NMR (300MHz，CD3OD) δ 8.64(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.07-8.04(m, 1H), 7.92-7.89(d, J=8.7Hz, 1H), 4.61(s, 3H), 4.50-4.45(m, 1H), 4.28(s, 2H), 3.70-3.66(m, 2H), 3.56-3.50(m, 1H), 3.09-3.01(m, 2H), 2.36(s, 1H), 1.63-1.44(m, 9H), 1.35-1.30(m, 2H), 1.24-0.92(m, 3H).
실시예 142: N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-(3- 메틸우레이도 )프로필) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: 4-( 하이드록시니트로소 ) 페닐 N-(1-{1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-일}프로필) 카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00362
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (5 mL) 중 1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (실시예 104 단계 B에서 제조됨) (50 mg, 0.21 mmol, 1.00 eq)의 용액, 및 TEA (53.4 mg, 0.53 mmol, 2.50 eq)를 넣었다. 그 다음, 0℃에서 교반하면서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (53.9 mg, 0.27 mmol, 1.20 eq)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 소듐 바이카르보네이트 (1M)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x10 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 B: 1-(1-{1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일}프로필)-3-메틸우레아
Figure 112013003227956-pct00363
50 mL 둥근바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-(하이드록시니트로소)페닐 N-(1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로필)카르바메이트 (이전 단계에서 제조됨, 88 mg, 0.24 mmol, 1.00 eq)의 용액, 메탄아민 하이드로클로라이드 (32.3 mg, 0.47 mmol, 2.00 eq), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민 (62 mg, 0.48 mmol, 2.00 eq)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 10 mL의 소듐 바이카르보네이트 (1M)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 C: 1-메틸-3-(1-(4-옥소사이클로헥실)프로필)우레아
Figure 112013003227956-pct00364
50 mL 둥근바닥 플라스크에 CH3CN (2 mL) 중 1-(1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로필)-3-메틸우레아 (이전 단계에서 제조됨, 48 mg, 0.19 mmol, 1.00 eq)의 용액, 및 염화수소 (aq, 2M) (2 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (1 mol/L)을 사용하여 용액의 pH 값을 8로 조절하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 D: N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-(3- 메틸우레이도 )프로필) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00365
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (10 mL) 중 1-메틸-3-(1-(4-옥소사이클로헥실)프로필)우레아 (이전 단계에서 제조됨, 35 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq)의 용액, N-(아제티딘-3-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)아세트아미드 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (실시예 1, 단계 G에서 제조됨) (80 mg, 0.18 mmol, 1.10 eq), TEA (17 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (126 mg, 0.59 mmol, 3.60 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하면서 반응하게 두었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물 (50 mg)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, 엑스브릿지 프레프 페닐 5 ㎛, 19 x 150 mm Prep C012(T); 이동상, 상 A: 0.03%NH3.H2O를 갖는 물, 상 B: CH3CN; 검출기, UV 254 nm. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS [M+H]+523 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.63(s,1H), 8.57(s,1H), 8.07-8.03(m,1H), 7.91-7.88(d,J=8.7Hz,1H), 4.51-4.42(m,1H), 4.28(s,2H), 3.67-3.62(m,2H), 3.56-3.51(m,1H), 2.95(s,2H), 2.69(s,3H), 2.31(s,1H), 1.64-1.30(m, 11H).
실시예 143: N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-(3,3- 다이메틸우레이도 )프로필) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: 1-(1-{1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일}프로필)-3,3-다이메틸우레아
Figure 112013003227956-pct00366
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (10 mL) 중 1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (실시예 104 단계 B에서 제조됨) (50 mg, 0.21 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 TEA (42.8 mg, 0.42 mmol, 2.00 eq)를 넣었다. 그 다음, 0℃에서 교반하면서 다이메틸카르바믹 클로라이드 (27.5 mg, 0.25 mmol, 1.20 eq)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x20 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 B: 1,1-다이메틸-3-(1-(4-옥소사이클로헥실)프로필)우레아
Figure 112013003227956-pct00367
CH3CN (5 mL) 중 1-(1-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일프로필)-3,3-다이메틸우레아 (이전 단계에서 제조됨, 36 mg, 0.13 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 HCl (2M, 1 mL)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 10 mL의 소듐 바이카르보네이트 수용액 (1M)으로 희석하였다. 생성된 용액을 2x20 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 C: N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-(3,3- 다이메틸우레이도 )프로필) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00368
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (10 mL) 중 1,1-다이메틸-3-(1-(4-옥소사이클로헥실)프로필)우레아 (이전 단계에서 제조됨, 28 mg, 0.12 mmol, 1.00 eq)의 용액, N-(아제티딘-3-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)아세트아미드 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (실시예 1, 단계 G에서 제조됨) (59.9 mg, 0.14 mmol, 1.10 eq) 및 TEA (12.5 mg, 0.12 mmol, 1.00 eq)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3 (95 mg, 0.45 mmol, 3.60 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (80 mg)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, 엑스브릿지 프레프 페닐, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물 (0.03% NH3H2O 및 CH3CN (30% CH3CN으로부터 8분 후에 50%까지 증가, 0.1분 후에 100%까지 증가, 1.9분 동안 100%에서 유지, 0.1분 후에 30%까지 감소, 0.9분 동안 30%에서 유지); 검출기, UV 220 & 254 nm. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 536 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.64(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.07-8.04(d, J=10.4Hz,1H), 7.92-7.90(d, J=8.8Hz,1H), 5.62-5.64(d, J=8.8Hz,1H), 4.49-4.43(m,1H), 4.29(s,2H), 3.63-3.61(d, J=6.8Hz, 3H), 2.95(s, 8H), 2.30(s, 1H), 1.66-1.60(m, 2H), 1.54-1.33(m, 9H), 0.90-0.86(m, 3H).
실시예 144: 메틸 ((S)-1-((1s,4R)-4-(3-(2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 )프로필) 카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00369
50 mL 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 1-(4-옥소사이클로헥실)프로필카르바메이트 (실시예 104 단계 D에서 제조됨) (31 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq)의 용액, N-(아제티딘-3-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)아세트아미드 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (실시예 1, 단계 G에서 제조됨) (70.3 mg, 0.16 mmol, 1.10 eq) 및 TEA (15 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3 (111 mg, 0.52 mmol, 3.60 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (80 mg)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, 엑스브릿지 프레프 페닐, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물 (0.03% NH3H2O 및 CH3CN (30% CH3CN으로부터 8분 후에 60%까지 증가, 0.1분 후에 100%까지 증가, 1.9분 동안 100%에서 유지, 0.1분 후에 30%까지 감소, 0.9분 동안 30%에서 유지); 검출기, UV 220 & 254 nm. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 523 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.52(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.95-7.93(d, J=8.8Hz,1H), 4.37-4.33(m, 1H), 4.17(s, 2H), 3.53-3.48(m, 5H), 3.27-3.26(d, J=3.2Hz, 1H), 2.82-2.79(m, 2H), 2.16(s, 1H), 1.50-1.19(m, 11H), 0.78(s, 3H).
실시예 145 및 실시예 146: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4-(티아졸-5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((3-( 트라이플루오로메틸 )-1,6- 나프티리딘 -5-일)아미노)아세트아미드
N-(1-((1s,4s)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일)아미노)아세트아미드
단계 A: tert -부틸 3-( 트라이플루오로메틸 )-7,8- 다이하이드로 -1,6- 나프티리딘 -6(5H)-카 르복실 레이트
Figure 112013003227956-pct00370
100 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (40 mL) 중 3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 하이드로클로라이드 (5 g, 18.21 mmol, 1.00 eq)의 용액, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (4.76 g, 21.83 mmol, 1.20 eq) 및 트라이에틸아민 (5.45 g, 53.96 mmol, 5.00 eq)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 2x30 mL의 H2O로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50-1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 B: tert -부틸 5-옥소-3-( 트라이플루오로메틸 )-7,8- 다이하이드로 -1,6- 나프티리딘 -6(5H)- 카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00371
250 mL 둥근바닥 플라스크에, CCl4/CH3CN=10/1 (66 mL) 중 tert-부틸 3-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (이전 단계에서 제조됨, 3.84 g, 0.01 mol, 1.00 eq)의 용액, 물 (20 mL) 중 과요오드산나트륨의 용액 (8.135 g, 38.01 mmol, 3.00 eq), 및 루테늄(III)클로라이드 수화물 (0.992 g, 0.30 eq)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 50 mL의 CH2Cl2로 희석하였다. 고형물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50-1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 C: 3-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온
Figure 112013003227956-pct00372
100 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (20 g) 중 tert-부틸 5-옥소-3-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (이전 단계에서 제조됨, 2.7 g, 8.54 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 CF3COOH (4 g)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 바이카르보네이트를 사용하여 용액의 pH 값을 8로 조절하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 1x50 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 D: 3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온
Figure 112013003227956-pct00373
100 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이옥산 (20 mL) 중 3-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (이전 단계에서 제조됨, 1.7 g, 7.87 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논 (2.68 g, 11.81 mmol, 1.50 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 오일조에서 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 20 mL의 소듐 바이카르보네이트에 용해하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10-1:2)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물을 연황색(light yellow) 고체로서 얻었다.
단계 E: 5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘
Figure 112013003227956-pct00374
50 mL 둥근바닥 플라스크에, 아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(트라이플루오로메틸)-1, 6-나프티리딘-5(6H)-온 (이전 단계에서 제조됨, 1 g, 4.67 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 포스포릴 트라이클로라이드 (10 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 오일조에서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 F: tert-부틸 3-(2-(3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00375
10 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이글라임 (diglyme; 3 mL) 중 5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘 (이전 단계에서 제조됨, 23.3 mg, 0.10 mmol, 1.00 eq)의 용액, tert-부틸 3-(2-아미노아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 E에 기재된 바와 같이 제조됨) (27 mg, 0.12 mmol, 1.20 eq) 및 트라이에틸아민 (30 mg, 0.30 mmol, 3.00 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다.
단계 G: N-(아제티딘-3-일)-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일아미노)아세트아미드 (TFA의 염)
Figure 112013003227956-pct00376
100 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (이전 단계에서 제조됨, 20 mg, 0.05 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 CF3COOH (1 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 H: N-(1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일)아미노)아세트아미드
N-(1-((1s,4s)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00377
100 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (5 mL) 중 N-(아제티딘-3-일)-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일아미노)아세트아미드 (이전 단계에서 제조됨, 325 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq)의 용액, 4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥사논 (실시예 26, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) (197 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq), NaBH(OAc)3 (636 mg, 3.00 mmol, 3.00 eq) 및 트라이에틸아민 (303 mg, 3.00 mmol, 3.00 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 생성된 조 생성물 (500 mg)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다 (1#-PreP-HPLC-005(워터스(Waters))): 컬럼, 애틀란티스(Atlantis) T35 ㎛, 19 x 150 mm HPrepC-014(T)186003698 011238204113 05; 이동상, 상 A: 50 mL NH4CO3을 갖는 물, 상 B: 구배; 검출기, UV 254 nm. 표제 화합물을 연황색 고체로서 단리하였다.
N-(1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 507 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 9.159(d, J=1.8Hz, 1H), 9.062-9.068(m, 1H), 8.902(s, 1H), 8.224(d, J=6Hz, 1H), 7.822(s, 1H), 7.175-7.197(m, 1H), 4.445-4.492(m, 1H), 4.215(s, 2H), 3.611-3.663(m, 2H), 2.962-3.012(m, 2H), 2.330(s, 1H), 2.181-2.253(m, 2H), 1.721-1.886(m, 4H), 1.306-1.351(m, 2H).N-(1-((1s,4s)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일)아미노)아세트아미드에 대해: LC-MS (ES, m/z) 507 [M+1]+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 9.1615(d, J=2.1Hz, 1H), 9.0745(d, J=0.9Hz, 1H), 8.860(s, 1H), 8.233(d, J=6Hz, 1H), 7.730(s, 1H), 7.191(d, J=6Hz, 1H), 4.478-4.525(m, 1H), 4.226(s, 2H), 3.664-3.716(m, 2H), 3.078-3.102(m, 2H), 1.518-1.609(m, 2H), 2.231(m, 1H), 2.035 (d, J=12.6Hz, 2H), 1.763-1.802(m, 2H), 1.680-1.713(m, 2H).
실시예 147: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4-(티아졸-5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 신놀린 -4-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: 1-(2-아미노-5-요오도페닐) 에타논
Figure 112013003227956-pct00378
250 mL 둥근바닥 플라스크에, 1N HCl (300 mL) 중 1-(2-아미노페닐) 에타논 (11 g, 81.48 mmol, 1.00 eq)의 용액을 넣었다. 그 다음, 0℃에서 교반하면서 2N HCl (50 mL) 중 ICl (14.5 g, 89.51 mmol, 1.10 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 조에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 이어서 200 mL의 에틸 아세테이트: MeOH (10:1)로 세척하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 B: 6-요오도신놀린-4-올
Figure 112013003227956-pct00379
250 mL 둥근바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (150 mL) 중 1-(2-아미노-5-요오도페닐)에타논 (이전 단계에서 제조됨, 6.5 g, 24.90 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 1N HCl (49 mL, 2.00 eq) 및 NaNO2 (2.3 g, 27.06 mmol, 1.10 eq)를 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2시간 동안 가열하여 환류하였다. 실온으로 냉각한 후에, 여과에 의해 고체를 수집하고 얼음물로 세척하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 C: 4-(벤질옥시)-6-요오도신놀린
Figure 112013003227956-pct00380
250 mL 둥근바닥 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드 (120 mL) 중 6-요오도신놀린-4-올 (이전 단계에서 제조됨, 6.5 g, 23.90 mmol, 1.00 eq)의 용액, 1-(브로모메틸)벤젠 (4.4 g, 25.88 mmol, 1.10 eq) 및 Cs2CO3 (5.47 g, 16.78 mmol, 0.70 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 오일조에서 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 2x100 mL의 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 D: 4-( 벤질옥시 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 신놀린
Figure 112013003227956-pct00381
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 500 mL 3구 둥근바닥 플라스크에, CuI (6.4 g, 33.68 mmol, 1.20 eq), 1-메틸피롤리딘-2-온 (250 mL) 중 KF (1.97 g, 33.97 mmol, 1.20 eq)의 용액, TMS-CF3 (4.828 g, 34.00 mmol, 1.20 eq) 및 4-(벤질옥시)-6-요오도신놀린 (이전 단계에서 제조됨, 10.2 g, 28.18 mmol, 1.00 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 오일조에서 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 30 mL의 암모니아 및 300 mL H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x300 mL의 에테르로 추출하고, 합한 에테르 부분을 2x200 mL의 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 E: 6-( 트라이플루오로메틸 ) 신놀린 -4-올
Figure 112013003227956-pct00382
250 mL 둥근바닥 플라스크에, 메탄올/에틸 아세테이트 (80/40 mL) 중 4-(벤질옥시)-6-(트라이플루오로메틸) 신놀린 (이전 단계에서 제조됨, 18.1 g, 59.54 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 10% Pd/C (1.8 g)를 넣었다. 상기 혼합물 내로 수소를 도입하였다. H2 분위기 하에서, 반응 혼합물을 오일조에서 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 고형물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 하기 조건으로 플래시-분취용-HPLC에 의해 정제하였다 (인텔플래시(IntelFlash)-1): 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 50분 이내에 H20:CH3CN=100%에서 H2O:CH3CN =60%로 증가; 검출기, UV 254 nm. 5 g의 생성물을 얻었다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 215 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, DMSO) δ 13.790 (s, 1H), 8.287(s, 1H), 8.068-8.104(m, 1H), 7.883(s, 1H), 7.783(d, J=9Hz, 1H).
단계 F: 4- 클로로 -6-( 트라이플루오로메틸 ) 신놀린
Figure 112013003227956-pct00383
100 mL 둥근바닥 플라스크에, 아세토니트릴 (30 mL) 중 6-(트라이플루오로메틸) 신놀린-4-올 (이전 단계에서 제조됨, 1.8 g, 8.41 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 포스포릴 트라이클로라이드 (12.78 g, 84.08 mmol, 10.00 eq)를 넣었다. 반응 혼합물을 오일조에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20-1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 G: tert -부틸 2-(6-( 트라이플루오로메틸 ) 신놀린 -4- 일아미노 ) 아세테이트
Figure 112013003227956-pct00384
8 mL 바이알에, 2-메톡시에틸 에테르 (2 mL) 중 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)신놀린 (이전 단계에서 제조됨, 260 mg, 1.12 mmol, 1.00 eq)의 용액, tert-부틸 2-아미노아세테이트 (187 mg, 1.12 mmol, 1.10 eq) 및 트라이에틸아민 (339 mg, 3.36 mmol, 3.00 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 오일조에서 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 4 mL의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 2x10 mL의 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 328 [M+H] +
단계 H: 2-(6-(트라이플루오로메틸) 신놀린-4-일아미노) 아세트산
Figure 112013003227956-pct00385
100 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 2-(6-(트라이플루오로메틸)신놀린-4-일아미노)아세테이트 (이전 단계에서 제조됨, 200 mg, 0.61 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 CF3COOH (0.2 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 I: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4-(티아졸-5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 신놀린 -4-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00386
8 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (2 mL) 중 2-(6-(트라이플루오로메틸)신놀린-4-일아미노)아세트산 (이전 단계에서 제조됨, 70 mg, 0.26 mmol, 1.00 eq)의 용액, EDC (65 mg, 0.34 mmol, 1.10 eq), HOBt (38 mg, 0.28 mmol, 1.10 eq), 트라이에틸아민 (78 mg, 0.77 mmol, 3.00 eq) 및 1-(3-아미노사이클로부틸)-4-(티아졸-5-일)피페리딘-4-올 (실시예 162, 단계 F에서 제조됨) (65 mg, 0.26 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 오일조에서 40℃에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (200 mg)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다 (1#-워터스 2767-5): 컬럼, 선파이어 프레프(SunFire Prep) C18, 5㎛, 19x100mm; 이동상, 물 및 CH3CN; 상 A: 0.05% TFA를 갖는 물, 상 B: CH3CN 구배; 검출기. 16 mg의 생성물을 얻었다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 507 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.912(s, 1H), 8.690(s, 1H), 8.609(s, 1H), 8.300-8.330(d, J=9Hz, 1H), 8.023-8.058(m, 1H), 7.839(s, 1H), 4.586(s, 1H), 4.481-4.528(m, 1H), 4.240(s, 2H), 3.749-3.799(m, 2H), 3.199(m, 2H), 2.508(s, 1H), 2.213-2.274(m, 2H), 1.755-1.944(m, 4H), 1.304-1.387(m, 2H).
실시예 148 및 실시예 149: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4-(티아졸-5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((7-( 트라이플루오로메틸 ) 프탈아진 -1-일)아미노) 아세트아미드 및
N-(1-((1s,4s)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)프탈아진-1-일)아미노)아세트아미드
단계 A: 6-니트로아이소벤조푸란-1(3H)-온
2000 mL 3구 둥근바닥 플라스크에, 황산 (200 mL) 중 아이소벤조푸란-1(3H)-온 (130 g, 970.15 mmol, 1.00 eq)의 용액을 넣었다. 그 다음, 0℃에서 교반하면서 황산 (600 mL) 중 질산칼륨 (196 g, 1.94 mol, 1.39 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고 5x800 mL의 H2O로 세척하였다. 그리하여, 136 g (조 생성물)의 6-니트로아이소벤조푸란-1(3H)-온을 백색 고체로서 얻었다.
단계 B: 6-아미노아이소벤조푸란-1(3H)-온
Figure 112013003227956-pct00387
2000 mL 3구 둥근바닥 플라스크에, 물(50 mL) 중 6-니트로아이소벤조푸란-1(3H)-온 (이전 단계에 기재된 바와 같이 제조됨, 136 g, 759.78 mmol, 1.00 eq)의 용액, Fe (126.4 g), 에틸 아세테이트 (500 mL), 아세트산 (180 mL)을 넣었다. 반응 혼합물을 오일조에서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 소듐 바이카르보네이트 500 mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 5x500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 500 mL의 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 150 [M+H]+
단계 C: 6- 요오도아이소벤조푸란 -1(3H)-온
Figure 112013003227956-pct00388
2000 mL 3구 둥근바닥 플라스크에, H2O/HCl (600 mL) 중 6-아미노아이소벤조푸란-1(3H)-온 (이전 단계에 기재된 바와 같이 제조됨, 56 g, 375.84 mmol, 1.00 eq)의 용액을 넣고, 물 (200 mL) 중 NaNO2 (31.1 g, 450.72 mmol, 1.70 eq)의 용액을 0℃에서 적가하고, 물 (200 mL) 중 KI (124.8 g, 751.81 mmol, 2.00 eq) 및 CuI (17.85 g, 93.95 mmol, 0.20 eq)의 용액을 20℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 200 mL H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 500 mL의 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 다이클로로메탄/석유 에테르 (50:1-5:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES, m/z) 261 [M+H]+
단계 D: 6-(트라이플루오로메틸)아이소벤조푸란-1(3H)-온
Figure 112013003227956-pct00389
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 250 mL 3구 둥근바닥 플라스크에, 구리(I) 요오다이드 (30 g, 157.89 mmol, 2.00 eq), N,N-다이메틸포름아미드 (30 mL) 중 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트 (30 g, 144.23 mmol, 2.00 eq)의 용액 및 6-요오도아이소벤조푸란-1(3H)-온 (이전 단계에 기재된 바와 같이 제조됨, 20 g, 76.92 mmol, 1.00 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 오일조에서 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 진행을 GCMS로 모니터링하였다. 이어서, 15 mL의 암모니아를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 203 [ M+H]+
단계 E: 3-브로모-6-(트라이플루오로메틸)아이소벤조푸란-1(3H)-온
Figure 112013003227956-pct00390
50 mL 둥근바닥 플라스크에, CCl4 (10 mL) 중 6-(트라이플루오로메틸)아이소벤조푸란-1(3H)-온 (이전 단계에 기재된 바와 같이 제조됨, 5.5 g, 27.23 mmol, 1.00 eq)의 용액, NBS (5.8 g, 32.58 mmol, 1.20 eq) 및 AIBN (0.45 g, 0.10 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 오일조에서 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 100 mL의 에틸 아세테이트에 용해하고, 60 mL의 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 281 [M+H]+
단계 F: 1- 브로모 -7-( 트라이플루오로메틸 ) 프탈아진
Figure 112013003227956-pct00391
250 mL 둥근바닥 플라스크에, 에탄올 (30 mL) 중 3-브로모-6-(트라이플루오로메틸)아이소벤조푸란-1(3H)-온 (이전 단계에 기재된 바와 같이 제조됨, 8.5 g, 30.36 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 N2H4.H2O (6 g, 111.11 mmol, 3.00 eq)를 넣었다. 반응 혼합물을 오일조에서 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. H2O/CH3CN (1-브로모-7-(트라이플루오로메틸)프탈아진)을 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 그리하여, 1.2 g (18%)의 1-브로모-7-(트라이플루오로메틸)프탈아진을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 215 [M+H]+
단계 G: 1-클로로-7-(트라이플루오로메틸)프탈아진
Figure 112013003227956-pct00392
50 mL 둥근바닥 플라스크에, 7-(트라이플루오로메틸)프탈아진-1-올 (이전 단계에 기재된 바와 같이 제조됨, 1.6 g, 7.48 mmol, 1.00 eq) 및 POCl3 (12 mL)을 넣었다. 반응 혼합물을 오일조에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 50 mL의 다이클로로메탄에 용해하고, 3x5 mL의 H2O로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. CH3CN/H2O (10:4)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 233 [M+H]+
단계 H: tert-부틸 3-(2-(6-(트라이플루오로메틸)프탈아진-5-일아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00393
50 mL 둥근바닥 플라스크에, 2-메톡시에틸 에테르 (10 mL) 중 1-클로로-7-(트라이플루오로메틸)프탈아진 (이전 단계에 기재된 바와 같이 제조됨, 1.5 g, 6.47 mmol, 1.00 eq)의 용액, tert-부틸 3-(2-아미노아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 E에 기재된 바와 같이 제조됨) (1.5 g, 6.55 mmol, 1.22 eq) 및 트라이에틸아민 (1.95 g, 19.31 mmol, 2.99 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 오일조에서 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. CH3CN:H2O (3:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 415 [M+H]+
단계 I: N-( 아제티딘 -3-일)-2-(7-( 트라이플루오로메틸 ) 프탈아진 -1- 일아미노 ) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00394
25 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(7-(트라이플루오로메틸)프탈아진-1-일아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (이전 단계에 기재된 바와 같이 제조됨, 160 mg, 0.38 mmol, 1.00 eq)의 용액을 넣었다. 그 다음, 트라이플루오로아세트산 (0.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 325 [ M+H]+
단계 J: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4-(티아졸-5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((7-( 트라이플루오로메틸 ) 프탈아진 -1-일)아미노) 아세트아미드
N-(1-((1s,4s)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)프탈아진-1-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00395
8 mL 바이알에, N-(아제티딘-3-일)-2-[[7-(트라이플루오로메틸)프탈아진-1-일]아미노]아세트아미드 (이전 단계에 기재된 바와 같이 제조됨, 150 mg, 0.46 mmol, 1.00 eq), 다이클로로메탄 (5 mL), 4-하이드록시-4-(1,3-티아졸-5-일)사이클로헥산-1-온 (실시예 26, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) (110 mg, 0.56 mmol, 1.21 eq) 및 NaB(OAc)3 (391 mg)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 하기 조건으로 플래시-분취용-HPLC에 의해 정제하였다 (인텔플래시-1): 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 12분 이내에 TFA/CH3CN=10에서 TFA/CH3CN=70으로 증가; 검출기, UV 254 nm. 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다.
N-(1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)프탈아진-1-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 507 [M+H]+
1H-NMR (300MHz,CD3OD) 1.279-1.353(2H,m), 1.726-1.889(4H,m), 2.185-2.269(2H,m), 2.231-2.344(1H,m), 2.970-3.021(2H,m), 3.612-3.664(2H,m), 4.275(2H,s), 4.449-4.496(1H,m), 4.596(1H,s), 7.824(1H,s), 8.135-8.198(2H,m), 8.693(1H,s), 8.909(1H,s), 9.019(1H,s).N-(1-((1s,4s)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)프탈아진-1-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 507 [M+H]+
1H-NMR (300MHz,CD3OD) δ 9.028(s, 1H) , 8.861(s, 1H), 8.703(s, 1H), 8.169-8.173(m, 2H), 7.736(s, 1H), 4.286(s, 2H), 4.506(m, 1H), 3.669-3.721(m, 2H), 3.060-3.112(m, 2H), 2.040(d, J=12.6Hz, 1H), 1.822(d, J=3.3Hz, 2H), 1.552-1.686(m, 4H), 1.525(m, 2H).
실시예 150 및 실시예 151:
N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1- 하이드록시프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((3-( 트라이플루오로메틸 )-1,6- 나프티리딘 -5-일)아미노) 아세트아미드 및
N-(1-((1S,4r)-4-((S)-1- 하이드록시프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((3-(트 라이플루오로 메틸)-1,6- 나프티리딘 -5-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00396
100 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (5 mL) 중 N-(아제티딘-3-일)-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일아미노)아세트아미드 (실시예 146, 단계 G에 기재된 바와 같이 제조됨) (325 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq)의 용액, 4-(1-하이드록시프로필)사이클로헥사논 (실시예 25, 단계 B에서 제조됨) (170 mg, 1.09 mmol), NaBH(OAc)3 (636 mg, 3.00 mmol, 3.00 eq) 및 트라이에틸아민 (303 mg, 3.00 mmol, 3.00 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (500 mg)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다 (1#-PreP-HPLC-005(워터스)): 컬럼, 애틀란티스 T35 ㎛, 19 x 150 mm HPrepC-014(T) 186003698 011238204113 05; 이동상, 상 A: 50 mL NH4CO3을 갖는 물, 상 B: CH3CN 구배; 검출기, UV 254 nm. 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다.
N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-하이드록시프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 466 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ9.045(s, 1H), 8.955(s, 1H), 8.115(d, J=4.8Hz, 1H), 7.077(d, J=4.8Hz, 1H), 4.360-4.394(m, 1H), 4.107(s, 2H), 3.562(s, 2H), 2.232(s, 1H), 1.177-1.492(m, 12H), 0.842-0.860(m, 3H).N-(1-((1S,4r)-4-((S)-1-하이드록시프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 466 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ9.1595(d, J=0.6Hz, 1H), 9.064-9.071(m, 1H), 8.226(d, J=6Hz, 1H), 7.178-7.201(m, 1H), 4.479-4.526(m, 1H), 4.220(s, 2H), 3.73-3.76(m, 2H), 3.115-3.201(m, 3H), 2.147(m, 1H), 1.849-1.952 (m, 3H), 1.864-1.878(m, 1H), 1.356-1.525(m, 4H), 1.062-1.164(m, 6H).
실시예 152: N-(1-(4-(1- 하이드록시프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-(6-( 트라이플루오로메틸 ) 신놀린 -4- 일아미노 ) 아세트아미드
단계 A: tert -부틸 3-(2-(6-( 트라이플루오로메틸 ) 신놀린 -4- 일아미노 ) 아세트아미도 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00397
100-mL 둥근바닥 플라스크에, 2-메톡시에틸 에테르 (10 ml) 중 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)신놀린 (실시예 147, 단계 F에 기재된 바와 같이 제조됨) (700 mg, 3.00 mmol)의 용액, 실시예 1, 단계 E로부터의 tert-부틸 3-(2-아미노아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (687 mg, 3.00 mmol) 및 트라이에틸아민 (909 mg, 9.00 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. CH3CN:H2O (0~40%)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 B: N-(아제티딘-3-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)신놀린-4-일아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00398
50 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (10 ml) 중 tert-부틸 3-(2-(6-(트라이플루오로메틸)신놀린-4-일아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.33 mmol)의 용액 및 CF3COOH (1 ml)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: N-(1-(4-(1-하이드록시프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)신놀린-4-일아미노)아세트아미드의 합성
Figure 112013003227956-pct00399
100 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (30 mL) 중 N-(아제티딘-3-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)신놀린-4-일아미노)아세트아미드 (이전 단계에서 제조됨, 450 mg, 1.38 mmol, 1.00 eq)의 용액, 4-(1-하이드록시프로필)사이클로헥사논 (실시예 25, 단계 B에 기재된 바와 같음) (216 mg, 1.38 mmol, 1.00 eq), NaBH(OAc)3 (877 mg, 4.14 mmol, 3.00 eq) 및 트라이에틸아민 (418 mg, 4.14 mmol, 3.00 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (500mg)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다 (1#-워터스 2767-5): 컬럼, 선파이어 프레프 C18, 5㎛, 19x100mm; 이동상, 물 및 CH3CN (30% CH3CN으로부터 13분 후에 40%까지 증가, 0.1분 후에 100%까지 증가, 2분 동안 100% 유지, 0.1분 후에 30%까지 감소, 1.4분 동안 30% 유지); 검출기, UV 220&254 nm. 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 466 [M+H]+
1H-NMR (300MHz CDCl3) δ 8.691 (s, 1H), 8.601(s, 1H), 8.302-8.332(d, J=9Hz, 1H), 8.026-8.056(d, J=9Hz, 1H), 4.476-4.522(m, 1H), 4.232(s, 2H), 3.635-3.684(m, 2H), 2.937-2.984(m, 2H), 2.301(s, 1H), 1.287-1.656(m, 11H), 0.940-0.989(m, 3H).
실시예 153 및 실시예 154:
N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1- 하이드록시프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((7-( 트라이플루오로메틸 ) 프탈아진 -1-일)아미노) 아세트아미드 및
N-(1-((1R,4r)-4-((R)-1- 하이드록시프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((7-( 트라이플루오로메틸 ) 프탈아진 -1-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00400
25 mL 둥근바닥 플라스크에, N-(아제티딘-3-일)-2-[[7-(트라이플루오로메틸)프탈아진-1-일]아미노]아세트아미드 (실시예 148, 단계 I에서 제조됨) (100 mg, 0.31mmol, 1.00 eq), 다이클로로메탄 (5 mL), 4-(1-하이드록시프로필)사이클로헥산-1-온 (실시예 25, 단계 B에 기재된 바와 같음) (67 mg, 0.43 mmol, 1.40 eq), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (261 mg) 및 TEA (73 mg)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (120 mg)을 하기 조건으로 플래시-분취용-HPLC에 의해 정제하였다 (인텔플래시-1): 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 9분 이내에 TFA/CH3CN=10에서 TFA/CH3CN=100으로 증가; 검출기, UV 254 nm. 화합물 N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-하이드록시프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)프탈아진-1-일)아미노)아세트아미드를 연황색 고체로서 단리하였고, N-(1-((1R,4r)-4-((R)-1-하이드록시프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)프탈아진-1-일)아미노)아세트아미드를 백색 고체로서 단리하였다.
N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-하이드록시프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)프탈아진-1-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 466 [M+H]+
1H-NMR (CD3OD, ppm) 0.930-0.980 (3H, m), 1.373-1.508(11H, m), 2.300(1H,m), 2.962(2H, m), 3.336(1H,m), 3.644(2H, m), 4.277(2H, s), 4.489(1H, m), 8.164(2H, d), 8.697(1H, s), 9.021(1H, s).N-(1-((1R,4r)-4-((R)-1-하이드록시프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)프탈아진-1-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 466 [M+H]+
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ9.021(s, 1H), 8.697(s, 1H),8.164(2H, J=1.5Hz,d), 4.489(m, 1H), 4.277(s, 2H), 3.644(m, 2H), 3.336(m, 1H), 2.962(m, 2H), 2.300(m, 1H), 1.373-1.508(m, 11H), 0.930-0.980 (m, 3H).
실시예 155 및 실시예 156:
N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1- 하이드록시 -2- 메틸프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((3-(트 라이플루오로 메틸)-1,6- 나프티리딘 -5-일)아미노) 아세트아미드 및
N-(1-((1R,4r)-4-((R)-1- 하이드록시 -2- 메틸프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((3-( 트라이플루오로메틸 )-1,6- 나프티리딘 -5-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00401
10 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (5 mL) 중 N-(아제티딘-3-일)-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일아미노)아세트아미드 (실시예 146, 단계 G에서 제조됨) (325 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq)의 용액, 4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥사논 (실시예 7, 단계 B에서 제조됨) (170 mg, 1.00 mmol), NaBH(OAc)3 (636 mg, 3.00 mmol, 3.00 eq) 및 트라이에틸아민 (303 mg, 3.00 mmol, 3.00 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다 (1#-워터스 2767-5): 컬럼, 선파이어 프레프 C18, 5㎛, 19x100mm; 이동상, 물 및 CH3CN (30% CH3CN으로부터 13분 후에 40%까지 증가, 0.1분 후에 100%까지 증가, 2분 동안 100% 유지, 0.1분 후에 30%까지 감소, 1.4분 동안 30% 유지); 검출기, UV 220&254 nm. 화합물 N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일아미노)아세트아미드를 연황색 고체로서 단리하였고, N-(1-((1R,4r)-4-((R)-1-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일아미노)아세트아미드를 녹색 고체로서 단리하였다.
N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 480 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CD3OH) δ 9.157-9.162(d, J=1.5Hz, 1H), 9.071(s, 1H), 8.228(d, J=6Hz, 1H), 7.19(d, J=6Hz, 1H), 4.467-4.490(m, 1H), 4.219(s, 2H), 3.640-3.688(m, 2H), 3.208-3.230(m, 1H), 2.996(s, 2H), 2.324(s, 1H), 1.767-1.790(m, 1H), 1.337-1.548(m, 9H), 0.949(d, J=6.6Hz, 3H), 0.844(d, J=6.6Hz, 3H).N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((3-(트라이플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일)아미노) 아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 480 [M+H]+
1H-NMR (300MHz,CD3OH)δ 9.166(1H, s), 9.073(1H, s), 8.234(d, J=4.2Hz, 1H), 7.199(d, J=4.8Hz, 1H), 4.474-4.509(m, 1H), 4.221(s, 2H), 3.667-3.930(m, 2H), 2.947-3.154(m, 3H), 1.611-2.065(m, 6H), 1.368(s, 1H), 1.153-1.185(m, 4H), 1.068(s, 6H).
실시예 157 및 실시예 158:
N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1- 하이드록시 -2- 메틸프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((6-(트 라이플루오로 메틸) 신놀린 -4-일)아미노) 아세트아미드 및
N-(1-((1R,4r)-4-((R)-1-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)신놀린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00402
100 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (20 mL) 중 N-(아제티딘-3-일)-2-(6-(트라이플루오로메틸)신놀린-4-일아미노)아세트아미드 (실시예 152, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (150 mg, 0.46 mmol, 1.00 eq)의 용액, 4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥사논 (실시예 7, 단계 B에서 제조됨) (54 mg, 0.32 mmol, 1.00 eq), NaBH(OAc)3 (135 mg, 0.64 mmol, 3.00 eq) 및 트라이에틸아민 (97 mg, 0.96 mmol, 2.08 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (500mg)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다 (1#-워터스 2767-5): 컬럼, 선파이어 프레프 C18, 5㎛, 19x100mm; 이동상, 물 및 CH3CN (30% CH3CN으로부터 13분 후에 40%까지 증가, 0.1분 후에 100%까지 증가, 2분 동안 100% 유지, 0.1분 후에 30%까지 감소, 1.4분 동안 30% 유지); 검출기, UV 220&254 nm. 표제 화합물을 연황색 고체로서 단리하였다.
N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)신놀린-4-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 480 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CD3OH) δ 8.684(s, 1H), 8.602(s, 1H), 8.310(d, J=9Hz, 1H), 8.030(d, J=12.6Hz, 1H), 4.456-4.591(m, 2H), 4.234(s, 2H), 3.721-3.746(m, 2H), 3.11-3.207(m, 3H), 2.439(s, 1H), 1.311-1.815(m, 11H), 0.847-0.963(m, 6H).N-(1-((1R,4r)-4-((R)-1-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((6-(트라이플루오로메틸)신놀린-4-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 480 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CD3OH) δ8.693(s, 1H), 8.608(s, 1H), 8.319(d, J=9Hz, 1H), 8.025-8.061(m, 1H), 4.501-4.549(m, 1H), 4.238(s, 2H), 3.773-3.802(m, 2H), 3.195-3.336(m, 2H), 2.948-2.987(m, 1H), 2.201-2.215(m, 1H), 1.172-1.952(m, 11H), 1.006-1.096(m, 6H).
실시예 159 및 실시예 160:
N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1- 하이드록시 -2- 메틸프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((7-(트 라이플루오로 메틸) 프탈아진 -1-일)아미노) 아세트아미드 및
N-(1-((1S,4r)-4-((S)-1- 하이드록시 -2- 메틸프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((7-( 트라이플루오로메틸 ) 프탈아진 -1-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00403
8 mL 바이알에, N-(아제티딘-3-일)-2-[[7-(트라이플루오로메틸)프탈아진-1-일]아미노]아세트아미드 (실시예 148, 단계 I에서 제조됨) (150 mg, 0.46 mmol, 1.00 eq), 다이클로로메탄 (5 mL), 4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥산-1-온 (실시예 7, 단계 B에서 제조됨) (100 mg, 0.59 mmol, 1.27 eq, 98.2%), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (391 mg, 1.84 mmol, 4.00 eq) 및 트라이에틸아민 (140 mg, 1.38 mmol, 3.00 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1 mL H2O로 켄칭하고 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (120 mg)을 하기 조건으로 플래시-분취용-HPLC에 의해 정제하였다 (인텔플래시-1): 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 12분 이내에 TFA/CH3CN=10에서 TFA/CH3CN=70으로 증가; 검출기, UV 254 nm. 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다.
N-(1-((1R,4s)-4-((S)-1-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)프탈아진-1-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 480 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 0.843-0.857 (3H, m), 0.939-0.962 (3H, m), 1.339 (1H, m), 1.434-1.6124 (9H, m), 1.781-1.816 (1H, m), 2.309 (1H, m), 2.982 (2H, s), 3.196-3.234 (1H, m), 3.634-3.658 (2H, m), 4.278 (2H, s), 4.469-4.869 (1H, m), 8.168-8.173 (2H, d), 8.700 (1H, s), 9.024 (1H, s).
N-(1-((1S,4r)-4-((S)-1-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)프탈아진-1-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 480 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.025 (s, 1H), 8.698 (s, 1H),8.173 (s, 2H), 4.475-4.523 (m, 1H), 4.277(s, 2H), 3.660-3.719 (m, 2H), 3.059-3.096 (m, 2H), 2.939-2.978 (m, 1H), 1.150-2.077 (m, 11H), 0.920-1.077 (m, 3H), 0. 889-0.911 (m, 3H).
실시예 161 및 실시예 162: N-((1s,3s)-3-(4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-일)사이클로부틸)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드 및
N-((1r,3r)-3-(4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-일)사이클로부틸)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 A: 3-아미노사이클로부타논
Figure 112013003227956-pct00404
250 mL 둥근바닥 플라스크에, 톨루엔 (40 mL) 중 3-옥소사이클로부탄카르복실산 (4.28 g, 37.54 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 티오닐 클로라이드 (12 g)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 다음, 1분간 0℃에서 교반하면서 물 (40 mL) 중 NaN3 (4.6 g, 70.77 mmol, 1.98 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 100 mL의 DCM로 희석하고, 3x50 mL의 소듐 바이카르보네이트/H2O로 세척하고, 진공 하에서 농축하였다. 그리하여, 800 mg (25%)의 3-아미노사이클로부타논을 황색 오일로서 얻었다.
단계 B: tert-부틸 3-옥소사이클로부틸카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00405
50 mL 둥근바닥 플라스크에, N, N-다이메틸포름아미드 (15 mL) 중 3-아미노사이클로부타논 (이전 단계에서 제조됨) (250 mg, 2.94 mmol, 1.00 eq)의 용액, 트라이에틸아민 (351 mg, 3.48 mmol) 및 (Boc)2O (697 mg, 3.20 mmol, 1.09 eq)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 3x10 mL 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 C: 벤질 4-(2-(tert-부틸다이메틸실릴) 티아졸-5-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00406
100 mL 3구 둥근바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 2-(tert-부틸다이메틸실릴) 티아졸 (1.58 g, 7.94 mmol, 1.00 eq)의 용액을 넣었다. 그 다음, 1시간 동안 -78℃에서 교반하면서 n-BuLi (3.7 mL, 1.20 eq)를 적가하였다. 30분 후에, 0.5시간 동안 -78℃에서 교반하면서 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.85 g, 7.94 mmol, 1.00 eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 액체 질소 조에서 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 2x100 mL의 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20-1:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 그리하여, 2 g (58%)의 벤질 4-(2-(tert-부틸다이메틸실릴) 티아졸-5-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 얻었다.
단계 D: 4-(2-(tert-부틸다이메틸실릴)티아졸-5-일)피페리딘-4-올
Figure 112013003227956-pct00407
100 mL 둥근바닥 플라스크에, 메탄올 (20 mL) 중 벤질 4-(2-(tert-부틸다이메틸실릴)티아졸-5-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (이전 단계에서 제조됨) (3 g, 6.94 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 팔라듐 탄소 (0.3 g)를 넣었다. 상기 혼합물 내로 수소를 도입하였다. H2 분위기 하에서, 생성된 용액을 오일조에서 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 고형물을 여과하여 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 E: tert-부틸 3-(4-(2-(tert-부틸다이메틸실릴)티아졸-5-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로부틸카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00408
8 mL 바이알에, 다이클로로메탄 (1 mL) 중 4-(2-(tert-부틸다이메틸실릴)티아졸-5-일)피페리딘-4-올 (이전 단계에서 제조됨) (80 mg, 0.27 mmol, 1.00 eq)의 용액, tert-부틸 3-옥소사이클로부틸카르바메이트 (단계 B에서 제조됨, 128.8 mg, 0.70 mmol, 1.00 eq) 및 NaBH(OAc)3 (273 mg, 1.29 mmol, 3.00 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 4 mL의 H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x5 mL의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 2x5 mL의 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 F: 1-(3-아미노사이클로부틸)-4-(티아졸-5-일) 피페리딘-4-올
Figure 112013003227956-pct00409
100 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(2-(tert-부틸다이메틸실릴)티아졸-5-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로부틸카르바메이트 (이전 단계에서 제조됨) (950 mg, 2.03 mmol, 1.00 eq)의 용액 및 CF3COOH (2 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 G: tert -부틸 2-(3-(4- 하이드록시 -4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-일) 사이클로부틸아미노 )-2- 옥소에틸카르바메이트
Figure 112013003227956-pct00410
50 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (20 mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐)아세트산 (899 mg, 5.14 mmol, 1.00 eq)의 용액, EDC.HCl (1 g, 5.21 mmol, 1.10 eq), HOBt (756 mg, 5.60 mmol, 1.10 eq), 트라이에틸아민 (1.5 g, 14.85 mmol, 3.00 eq) 및 1-(3-아미노사이클로부틸)-4-(티아졸-5-일)피페리딘-4-올 (이전 단계에서 제조됨) (1.3 g, 5.14 mmol, 1.00 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/석유 에테르 (1:1-1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 H: 2-아미노-N-(3-(4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-일)사이클로부틸)
Figure 112013003227956-pct00411
100 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 2-(3-(4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-일)사이클로부틸아미노)-2-옥소에틸카르바메이트 (1.48 g, 3.6 mmol)의 용액 및 CF3COOH (4 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 I: N-((1s,3s)-3-(4- 하이드록시 -4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-일) 사이클로부 틸)-2-((6-( 트라이플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노) 아세트아미드 및
N-((1r,3r)-3-(4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-일)사이클로부틸)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00412
25 mL 바이알에, 2-메톡시에틸 에테르 (10 mL) 중 2-아미노-N-(3-(4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-일)사이클로부틸)아세트아미드 (이전 단계에 기재된 바와 같이 제조됨, 394 mg, 1.27 mmol, 1.00 eq)의 용액, 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린 (294 mg, 1.27 mmol, 1.00 eq) 및 트라이에틸아민 (385 mg, 3.81 mmol, 3.00 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 120℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (500mg)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다 (1#-워터스 2767-5): 컬럼, 선파이어 프레프 C18, 5㎛, 19x100mm; 이동상, 물 및 CH3CN (30% CH3CN으로부터 13분 후에 40%까지 증가, 0.1분 후에 100%까지 증가, 2분 동안 100% 유지, 0.1분 후에 30%까지 감소, 1.4분 동안 30% 유지); 검출기, UV 220&254 nm. 표제 화합물을 황색 고체로서 단리하였다.
N-((1s,3s)-3-(4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-일)사이클로부틸)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS 507 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CD3OH) δ 8.639(s, 1H), 8.581(s, 1H), 8.030-8.066(m, 1H), 7.8985(d, J=8.7Hz, 1H), 7.789(s, 1H), 4.281-4.322(m, 3H), 3.043-3.139(m, 1H), 2.752-2.851(m, 2H), 2.340-2.435(m, 4H), 1.988-2.230(m, 6H).N-((1r,3r)-3-(4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-일)사이클로부틸)-2-((6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 507 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.906(s, 1H), 8.643(s, 1H), 8.578(s, 1H), 8.033-8.068(1H, s), 7.9005(d, J=8.7Hz, 1H), 7.781-7.783(d, J=0.6Hz, 1H), 4.281(s, 2H), 4.072-4.122(m, 1H), 2.428-2.769(m, 7H), 1.832-2.149(m, 6H).
실시예 163 및 실시예 164: 2-((2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)-N-((1s,3s)-3-(4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-일)사이클로부틸)아세트아미드 및
2-((2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)-N-((1r,3r)-3-(4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-일)사이클로부틸)아세트아미드
단계 A: tert-부틸 2-(2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)아세테이트
Figure 112013003227956-pct00413
25 mL 바이알에, 다이옥산 (2 mL) 중 4-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-카르보니트릴 (238 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq)의 용액, PyBrOP (217 mg, 0.47 mmol, 1.10 eq), 트라이에틸아민 (354 mg, 3.50 mmol, 2.50 eq) 및 tert-부틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (217 mg, 1.30 mmol, 1.30 eq)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 25 mL 의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/석유 에테르 (1:1-1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 B: 2-(2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)아세트산
Figure 112013003227956-pct00414
25 mL 바이알에, 다이클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 2-(2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)아세테이트 (이전 단계에서 제조됨, 80 mg, 0.23 mmol, 1.00 eq)의 용액 및CF3COOH (2 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 C: 2-((2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)-N-((1s,3s)-3-(4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-일)사이클로부틸)아세트아미드 및
2-((2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)-N-((1r,3r)-3-(4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-일)사이클로부틸)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00415
50 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (2 mL) 중 2-(2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)아세트산 (이전 단계에서 제조됨, 29 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq)의 용액, EDC (23 mg, 0.12 mmol, 1.12 eq), HOBt (16.2 mg, 0.12 mmol, 1.12 eq), 트라이에틸아민 (30.5 mg, 0.30 mmol, 2.82 eq) 및 1-(3-아미노사이클로부틸)-4-(티아졸-5-일)피페리딘-4-올 (실시예 162, 단계 F에서 제조됨) (25 mg, 0.10 mmol, 1.00 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (50 mg)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다 (1#-워터스 2767-5): 컬럼, 선파이어 프레프 C18, 5㎛, 19x100mm; 이동상, 물 및 CH3CN (30% CH3CN으로부터 13분 후에 40%까지 증가, 0.1분 후에 100%까지 증가, 2분 동안 100% 유지, 0.1분 후에 30%까지 감소, 1.4분 동안 30% 유지); 검출기, UV 220&254 nm. 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
2-((2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)-N-((1s,3s)-3-(4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-일)사이클로부틸)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 531 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.916(s, 1H), 8.657(s, 1H), 7.958-8.061(m, 2H), 7.791(s, 1H), 6.834(s, 1H), 4.097-4.146(m, 3H), 2.751-2.837(m, 3H), 2.508-2.653(m, 4H), 1.915-2.161(m, 6H).2-((2-시아노-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)-N-((1r,3r)-3-(4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)피페리딘-1-일)사이클로부틸)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 531 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.916(s, 1H), 8.657(s, 1H), 7.958-8.061(m, 2H), 7.791(s, 1H), 6.834(s, 1H), 4.097-4.146(m, 3H), 2.751-2.837(m, 3H), 2.508-2.653(m, 4H), 1.915-2.161(m, 6H).
실시예 165 및 실시예 166: N-(1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)아미노)아세트아미드 및
N-(1-((1s,4s)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)아미노)아세트아미드
단계 A: 7- 브로모 -1- 클로로아이소퀴놀린
Figure 112013003227956-pct00416
50 mL 둥근바닥 플라스크에, POCl3 (5 mL) 중 7-브로모아이소퀴놀린-1-올 (1.0 g, 4.46 mmol, 1.00 eq)의 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 오일조에서 80℃에서 60분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 20 mL의 DCM에 용해하고, 3x10 mL의 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 243[M+H]+.
단계 B: 1-클로로-7-요오도아이소퀴놀린
Figure 112013003227956-pct00417
50 mL 둥근바닥 플라스크에, 7-브로모-1-클로로아이소퀴놀린 (이전 단계에서 제조됨, 520 mg, 2.15 mmol, 1.00 eq) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 넣었다. 그 다음, -78℃에서 2분간 교반하면서 n-BuLi (0.85 mL, 1.25 eq)를 적가하였다. 생성된 용액을 -80℃에서 추가로 40분 동안 교반하면서 반응하게 두었다. -78℃에서 1분 동안 교반하면서 여기에 테트라하이드로푸란 (3 mL) 중 I2 (541 mg, 2.14 mmol, 1.25 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하면서 반응하게 두었다. 이어서, 1 mL의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 잔류물을 40 mL의 DCM으로 희석하고, 3x15 mL의 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (1:50)을 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 290[M+H]+.
단계 C: 1- 클로로 -7-( 트라이플루오로메틸 ) 아이소퀴놀린
Figure 112013003227956-pct00418
8 mL 밀봉관에, 불화칼륨 (300 mg, 5.17 mmol, 6.00 eq, 100%), 구리(I) 요오다이드 (900 mg, 4.66 mmol, 5.50 eq, 100%), 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란 (720 mg, 5.07 mmol, 5.00 eq, 100%), NMP (3 mL, 100%) 및 NMP (1 mL) 중 1-클로로-7-요오도아이소퀴놀린 (이전 단계에서 제조됨, 250 mg, 0.86 mmol, 1.00 eq, 100%)의 용액을 넣었다 . 반응 혼합물을 오일조에서 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 3x10 mL의 KI의 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트:석유 에테르 (1:50)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 232[M+H]+.
단계 D: tert-부틸 3-(2-(7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00419
8 mL 밀봉관에, 1-클로로-7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린 (이전 단계에서 제조됨, 433 mg, 1.87 mmol, 1.00 eq), tert-부틸 3-(2-아미노아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 E에 기재된 바와 같이 제조됨) (460 mg, 2.01 mmol, 1.18 eq), Pd(OAc)2 (15 mg, 0.07 mmol, 0.05 eq), Cs2CO3 (1500 mg, 4.60 mmol, 1.77 eq), BINAP (30 mg, 0.05 mmol, 0.04 eq) 및 톨루엔 (2 mL)을 넣었다. 반응 혼합물을 오일조에서 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하여 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트:석유 에테르 (1:3)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 표제 화합물을 오프-화이트(off white) 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 425[M+H]+.
단계 E: N-( 아제티딘 -3-일)-2-(7-( 트라이플루오로메틸 ) 아이소퀴놀린 -1- 일아미노 )아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00420
25 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (이전 단계에서 제조됨, 100 mg, 0.24 mmol, 1.00 eq)의 용액을 넣었다. 그 다음, 0℃에서 5분간 트라이플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 325[M+H]
단계 F: N-(1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4-(티아졸-5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((7-( 트라이플루오로메틸 ) 아이소퀴놀린 -1-일)아미노) 아세트아미드 및
N-(1-((1s,4s)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00421
25 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (5 mL) 중 2-[[7-(펜타플루오로에틸)아이소퀴놀린-1-일]아미노]아세트아미드 (이전 단계에서 제조됨, 70 mg, 0.22 mmol, 1.00 eq)의 용액, 4-하이드록시-4-(1,3-티아졸-5-일)사이클로헥산-1-온 (실시예 26, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨) (80 mg, 0.41 mmol, 1.85 eq), TEA (105 mg, 1.04 mmol, 4.73 eq) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (210 mg, 0.99 mmol, 4.52 eq)를 넣었다. 반응 혼합물을 25℃에서 120분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (0.1 g)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다 (1#워터스 2761-1): 컬럼, 선파이어 프레프C18, 5㎛, 19x100mm; 이동상, 0.05%NH4HCO3을 갖는 물, 및 CH3CN (30% CH3CN으로부터 8분 후에 73%까지 증가, 2분 후에 100%까지 증가, 2분 후에 30%까지 감소); 검출기, 254/220nm. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
N-(1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 506[M+H]+.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.90(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.99(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.80-7.95(m, 3H), 7.08(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.40-4.56(m, 1H), 4.20(s, 2H), 3.63(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.99(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.30-2.38(m, 1H), 2.15-2.29(m, 2H), 1.70-1.90(m, 4H), 1.24-1.40(m, 2H).
N-(1-((1s,4s)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 506[M+H]+.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.861(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.10(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.90-7.87(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.09(s, J=5.7 Hz, 1H), 4.51(t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.21(s, 2H), 3.69(t, J=6.6 Hz, 2H,), 3.00-3.14(m, 2H), 2.16-2.29(s, 1H), 1.97-2.08(m, 2H), 1.76-1.88(m, 2H), 1.63-1.75 (m ,2H), 1.45-1.61(m, 2H).
실시예 167 및 실시예 168: N-(1-((1R,4s)-4-(1- 하이드록시프로필 ) 사이클로헥실 )아제티딘-3-일)-2-((7-( 트라이플루오로메틸 ) 아이소퀴놀린 -1-일)아미노) 아세트아미 드 및
N-(1-((1S,4r)-4-(1- 하이드록시프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((7-( 트라이플루오로메틸 ) 아이소퀴놀린 -1-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00422
8 mL 밀봉관에, 다이클로로메탄 (2 mL) 중 4-(1-하이드록시프로필)사이클로헥산-1-온 (실시예 25, 단계 B에서 제조됨) (70 mg, 0.45 mmol, 1.00 eq)의 용액, N-(아제티딘-3-일)-2-[[7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일]아미노]아세트아미드 (실시예 166, 단계 E에서 제조됨) (50 mg, 0.15 mmol, 0.34 eq), TEA (0.1 mL) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (150 mg, 0.71 mmol, 1.58 eq)를 넣었다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 3x10 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 10 mL의 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (0.1g)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다 (1#워터스 2761-1): 컬럼, 선파이어 프레프C18, 5 ㎛, 19x100mm; 이동상, 0.05% NH4HCO3을 갖는 물, 및 CH3CN (30% CH3CN으로부터 14분 후에 47%까지 증가, 2분 후에 100%까지 증가, 2분 후에 30%까지 감소); 검출기, 254/220nm. 0.01 g의 생성물을 얻었다. 화합물 N-(1-((1s,4s)-4-(1-하이드록시프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)아미노)아세트아미드를 오프-화이트 고체로서 단리하였고, N-(1-((1r,4r)-4-(1-하이드록시프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)아미노)아세트아미드를 연황색 고체로서 단리하였다.
N-(1-((1R,4s)-4-(1-하이드록시프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 465[M+H]+.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.25(s, 1H), 8.08(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.79(m, 2H), 7.45-7.63(b, 1H), 7.03(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.35(s, 1H), 4.53-4.70(m, 1H), 4.27-4.35(m, 2H), 3.71-3.80(m, 2H), 3.30-3.60(m, 2H), 2.66(s, 1H), 1.30-1.92(m, 12H), 0.90-1.01(m, 3H).
N-(1-((1R,4s)-4-(1-하이드록시프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일)아미노)아세트아미드에 대해:
LC-MS (ES, m/z) 465[M+H]+
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.60(s, 1H), 7.99(d, J=6.0 Hz, 1H,), 7.82-7.95(m, 2H), 7.08(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.47-4.57(m, 1H), 4.20(s, 2H), 3.79-3.90(m, 2H), 3.16-3.25(m, 1H), 2.25-2.36(m, 1H), 181-1.98(m, 3H), 1.65-1.76(m, 1H), 1.45-1.60(m, 1H), 1.32-1.43(m, 1H), 1.20-1.31(m, 1H), 0.90-1.10(m, 7H).
실시예 169: N-(1-((1R,4s)-4-(1- 하이드록시 -2- 메틸프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((7-( 트라이플루오로메틸 ) 아이소퀴놀린 -1-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00423
8 mL 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (2 mL) 중 N-(아제티딘-3-일)-2-(7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린-1-일아미노)아세트아미드 (실시예 166, 단계 E에서 제조됨) (120 mg, 0.37 mmol, 1.00 eq)의 용액, 4-(1-하이드록시-2-메틸프로필) 사이클로헥사논 (실시예 7, 단계 B에 기재됨) (115 mg, 0.74 mmol, 1.99 eq), NaBH(OAc)3 (360 mg, 1.70 mmol, 4.58 eq) 및 TEA (180 mg, 1.78 mmol, 4.81 eq)를 넣었다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 20 mL의 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (0.2g)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다 (워터스 2767-1): 컬럼, 선파이어 프레프 C18, 5㎛, 19x100mm; 이동상, 0.05% NH4HCO3을 갖는 물, 및 CH3CN (30% CH3CN으로부터 8분 후에 73%까지 증가, 2분 후에 100%까지 증가, 2분 후에 30%까지 감소); 검출기, UV 254 nm. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 479[M+1]+,502[M+Na]+ .
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.61(s, 1H), 7.99(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.82-7.96(m, 2H), 7.08(d, J=5.7 Hz, 1H), 4.862-4.875(m, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.20(s, 2H), 3.60-3.70(m, 2H), 3.04-3.10(m, 1H), 2.79-2.97(m, 2H), 2.29(s, 1H), 1.70-1.80(s, 1H), 1.30-1.65(m, 10H), 0.95(d, J=12.0 Hz, 3H), 0.85(d, J= 12.0 Hz, 3H).
실시예 170: N-(1-((1R,4s)-4-(1- 하이드록시프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((7-(퍼 플루오 로에틸) 아이소퀴놀린 -1-일)아미노) 아세트아미드
단계 A: 1-클로로-7-(펜타플루오로에틸)아이소퀴놀린
Figure 112013003227956-pct00424
8 mL 밀봉관에, CuI (900 mg, 4.73 mmol, 5.47 eq), KF (0.3 g), 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란 (720 mg, 5.06 mmol, 5.86 eq) 및 NMP (4 mL), 1-클로로-7-요오도아이소퀴놀린 (250 mg, 0.86 mmol, 1.00 eq, 30%)을 넣었다. 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 3x5 mL의 포화 KI 용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (1:10)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 잔류물을 적용하였다. 그리하여, 황색 고체로서 0.142 g (50%)의 1-클로로-7-(트라이플루오로메틸)아이소퀴놀린을 얻었고 황색 고체로서 0.142 g (18%)의 1-클로로-7-(펜타플루오로에틸)아이소퀴놀린을 얻었다.
단계 B: tert-부틸 3-(2-[[7-(펜타플루오로에틸)아이소퀴놀린-1-일]아미노]아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112013003227956-pct00425
8 mL 밀봉관에, 1-클로로-7-(펜타플루오로에틸)아이소퀴놀린 (이전 단계에서 제조됨, 282 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq), tert-부틸 3-(2-아미노아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 E에 기재된 바와 같이 제조됨) (250 mg, 1.09 mmol, 1.09 eq), Cs2CO3 (1.0 g, 3.07 mmol, 3.06 eq), BINAP (24 mg, 0.04 mmol, 0.04 eq), Pd(OAc)2 (10 mg, 0.04 mmol, 0.04 eq) 및 톨루엔 (2 mL)을 넣었다. 반응 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 다이클로로메탄/메탄올 (10:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 그리하여, 갈색 고체로서 0.12 g (25%)의 tert-부틸 3-(2-[[7-(펜타플루오로에틸)아이소퀴놀린-1-일]아미노]아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
단계 C: N-( 아제티딘 -3-일)-2-[[7-( 펜타플루오로에틸 ) 아이소퀴놀린 -1-일]아미노]아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00426
8 mL 밀봉관에, 다이클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-[[7-(펜타플루오로에틸)아이소퀴놀린-1-일]아미노]아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (이전 단계에서 제조됨, 100 mg, 0.21 mmol, 1.00 eq)의 용액, 및 TFA (0.5 g)를 넣었다. 생성된 용액을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 3x5 mL의 에테르로 세척하였다. 그리하여, 백색 고체로서 0.12 g (조 생성물)의 N-(아제티딘-3-일)-2-[[7-(펜타플루오로에틸)아이소퀴놀린-1-일]아미노]아세트아미드를 얻었다.
단계 D: N-(1-((1R,4s)-4-(1-하이드록시프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((7-(퍼플루오로에틸)아이소퀴놀린-1-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013003227956-pct00427
8 mL 밀봉관에, 다이클로로메탄 (3 mL) 중 N-(아제티딘-3-일)-2-[[7-(펜타플루오로에틸)아이소퀴놀린-1-일]아미노]아세트아미드 (이전 단계에서 제조됨, 100 mg, 0.27 mmol, 1.00 eq)의 용액, 4-(1-하이드록시프로필)사이클로헥산-1-온 (실시예 25, 단계 B에 기재된 바와 같음) (75 mg, 0.48 mmol, 1.80 eq), TEA (150 mg, 1.48 mmol, 5.55 eq) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (300 mg, 1.42 mmol, 5.30 eq)를 넣었다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x10 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 10 mL의 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 (0.1 g)을 하기 조건으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다 (1#워터스 2761-1): 컬럼, 선파이어 프레프C18, 5 ㎛, 19x100mm; 이동상, 0.05% NH4HCO3을 갖는 물, 및 CH3CN (30% CH3CN으로부터 8분 후에 73%까지 증가, 2분 후에 100%까지 증가, 2분 후에 30%까지 감소); 검출기, 254/220nm. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES, m/z) 515[M+H]+.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 8.00(d, J=6.0 Hz, 1H,), 7.92(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.82(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.08(d, J=5.7 Hz, 1H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.19(s, 2H), 3.60-3.70(m, 2H), 2.90-3.10(m, 2H), 2.30(s, 1H), 1.20-1.70(m, 12H), 0.90-1.00(m, 3H).
실시예 171: 시험관 내에서의 생물학적 데이타
본 발명의 화합물을 이용해 다양한 대표적인 생물학적 시험을 수행하였다.
이들 시험의 결과는 본 발명을 비-제한적인 방식으로 예시하고자 한다.
THP-1 세포에서의 MCP-1 수용체 결합 분석
인간 단핵구 세포주 THP-1 세포를 아메리칸 타입 컬처 컬렉션(American Type Culture Collection; 미국 버지니아주 마나사스 소재)으로부터 수득하였다. THP-1 세포를 37℃ 에서 가습 5% CO2 분위기 중에서, 10% 소태아혈청을 보충한 RPMI-1640 (RPMI: 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트 미디엄 (Roswell Park Memorial Institute Medium)-세포 배양 증식 배지)에서 증식시켰다. 세포 밀도를 0.5×106 세포/mL에서 유지하였다.
THP-1 세포를 다양한 농도의 비표지된 MCP-1 (미국 미네소타주 미니애폴리스 소재의 알앤디 시스템즈 (R & D Systems)) 또는 시험 화합물의 존재 하에 96 웰 플레이트에서 30℃에서 2 시간 동안 0.5 nM 125I 표지된 MCP-1 (미국 메사추세츠주 보스턴 소재의 퍼킨-엘머 라이프 사이언스, 인크. (Perkin-Elmer Life Sciences, Inc.))과 함께 인큐베이션시켰다. 다음, 세포를 필터 플레이트 상에서 수합하고, 건조시키고, 20㎕의 마이크로신트 20(Microscint 20)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 탑카운트 (TopCount) NXT, 마이크로플레이트 신틸레이션 앤드 루미네슨스 계수기 (Microplate Scintillation & Luminescence Counter (미국 메사추세츠주 보스턴 소재의 퍼킨-엘머 라이프 사이언스, 인코포레이티드))에서 계수하였다. 블랭크 값 (완충제 단독)을 모든 값에서 제하였고, 약물 처리된 값을 비히클 처리된 값과 비교하였다. 1 μM 냉각 MCP-1을 비특이적 결합에 대해 사용하였다.
표 1은 본 발명의 시험 화합물에 대해 수득된, MCP-1의, CCR2에의 결합 억제에 대한 IC50 값을 열거한다. IC50 값이 특정 화합물에 대해 수득되지 않았던 경우, 억제%는 25 μM의 시험 농도에서 제공된다.
Figure 112013003227956-pct00428
Figure 112013003227956-pct00429
Figure 112013003227956-pct00430
Figure 112013003227956-pct00431
Figure 112013003227956-pct00432
실시예 172: 동물.
C57BL/6 마우스에 주입된 표적 129Sv/Evbrd 배아 줄기 세포 클론을 사용하여, 마우스 CCR2 녹아웃 (knock-out) / 인간 CCR2 녹인(knock-in) 마우스를 발생시킨다. hCCR2 전사물 (transcript)의 발현을 동형 접합 hCCR2 녹인 마우스의 비장 및 혈액의 전체 RNA에 대하여 행해진 정량적 역전사-중합효소 연쇄 반응에 의해 확인한다. C57BL/6 유전적 배경으로의 역교배를 제 8 대까지 계속한다. 12 시간의 명/12 시간의 암 사이클로 유지되는 특정 병원체를 포함하지 않는 온도 제어된 기관에 형질전환(transgenic) 마우스를 수용한다. 마우스는 물 및 음식물에 자유로이 접근할 수 있다. 실험 절차는 동물 관리에 대한 제도적 규범에 따라 행하며, 기관의 동물 관리 및 사용 위원회에 의해 승인된다.
실시예 173: 뮤린의 생체 내에서의 세포 이동 분석.
동물에게 비히클 또는 CCR2 길항제를 3, 10 및 30 mg/kg으로 1일 2회 경구 투여한다. 동물을 마취하여 개복을 행한다. 소장 (길이 5 cm)의 말단 루프를 촉촉한 멸균 거즈 상에 조심스럽게 노출 (eventration)시킨다. 합성 인간 MCP-1 (1 mg/100 ml 멸균 PBS) 또는 단독의 PBS를 노출된 루프의 장막에 적하 투여한다. 치료 부위의 말단부를 표시하도록 봉합 매듭을 장간막에 둔다. 24 시간 후에, 동물을 희생시키며, 장의 일부 및 인접 부위를 제거한다. 장간막 가장자리 (border)를 따라 조직을 개방하여, 편평하게 핀으로 고정시켜, 점막을 제거한다. 남아있는 근육층을 잠시 100% EtOH에 고정시킨 다음에, 행커-예이츠 (Hanker-Yates) 시약을 사용하여 염색하여, 골수세포형 과산화효소 함유 면역 세포를 검출한다. 10 mpk, 1일 2회 경구 투여 시에, 세포 이동의 억제가 비히클로 치료된 동물과 비교하여, 30%에 도달한 경우에는 화합물이 효과적인 것으로 여겨진다.
실시예 174: 마우스에 있어서의 티오글리콜레이트로 유도된 복막염.
동물에게 비히클 또는 CCR2 길항제를 3, 10, 30 및 100 mg/kg으로 1일 2회 경구 투여한다. 1 시간 후에, 복막염 유발에 대하여 동물에게 멸균 티오글리콜레이트 (25 mL/kg, ip, 시그마(Sigma))를 복강내 주사한다. 동물에게 1일 2회 비히클 또는 CCR2 길항제를 경구 치료한다. 72 시간 시점에서, 복막강을 멸균 식염수 10 mL로 세척한다. 복막 세척액 중의 총 세포 계수를 현미경을 사용하여 행하고, 세포 분화를 김자액 (Giemsa) 염색 (Hema Tek 2000) 후에 사이토스핀 분석을 이용하여 행한다. 티오글리콜레이트로 유도된 복막염의 억제율을 CCR2 길항제로 치료된 마우스 대 비히클로 치료된 마우스의 백혈구수의 변화를 비교함으로써 계산한다.
실시예 175: 마우스의 기도로의 MCP-1 유도된 단핵구 동원(Monocyte Recruitment).
동물에게 비히클 또는 CCR2 길항제를 3, 10, 및 30 mg/kg으로 1일 2회 경구 치료한다. 1 시간 후에, 동물에게 멸균 식염수 중의 4 ㎍의 MCP-1을 비강내로 투여한다. 동물에게 1일 2회 비히클 또는 CCR2 길항제로 경구 치료한다. 48 시간 후에, 마취 용액 (슬립어웨이 (Sleepaway)-판토바르비탈나트륨)의 복강내 주사에 의해 마우스를 안락사시킨다. 전체 기관지폐포 세척 (BAL)을, 3 mM EDTA를 함유하는 빙냉 PBS 1.4 ml를 사용하여 행한다. BAL 세척액 중의 총 세포 계수를 현미경을 사용하여 행하고, 세포 분화를 김자액 염색 (Hema Tek 2000) 후에 사이토스핀 분석을 이용하여 행한다. 억제율을 화합물로 치료된 마우스 대 비히클로 치료된 마우스의 총 백혈구수 (단핵구/대식 세포 및 림프구 포함)의 변화를 비교함으로써 계산한다. 억제율이 30%에 도달한 경우에는 화합물이 효과적인 것으로 여겨진다.
실시예 176: 마우스의 고지방식( high - fat diet )에 의한 비만 및 인슐린 저항증 .
7주령의 동물에서 10 내지 24 주간 지방질 (D-12492; 리서치 다이어츠 인크(Research Diets Inc.))로부터 약 60% 칼로리를 생성하는 고지방식에 의해 비만을 유도한다. 7주령 이전에, 칼로리 중 5%가 지방으로서 주어진 표준 펠릿 음식물을 동물에게 준다. 체중 및 지방량에 의해 비만 동물을 무작위로 추출한다. 비히클 또는 CCR2 길항제를 3, 10, 및 30 mg/kg으로 1일 2회 경구 투여하여 비만 동물을 경구 치료한다. 체중 및 음식물 섭취 및 공복시 혈당치를 모니터링한다. 체질량(body mass)을 NMR 분석기 (버커 미니스펙(Burker MiniSpec))로 측정한다. 인슐린 내성 시험을 3시간 동안 금식시킨 동물에서 행한다. 재조합 인간 인슐린 (1.5 U/kg)의 복강내 일시 주사 후에, 글루코미터 (Glucometer)를 사용하여 주사전 및 주사후 15, 30, 45, 60, 90 및 120분 후에 혈당 농도를 측정한다. 하룻밤 동안 (17 시간) 금식시킨 후에, 포도당 부하 시험을 행한다. 물 (1g/kg)에 용해된 포도당의 경구 투여 전 및 경구 투여 후 15, 30, 60, 90, 120분 후에, 혈당 농도를 측정한다. 에너지 소비량 분석을 완전한 실험 동물 모니터링 시스템에 의해 모니터링한다. 비히클 또는 CCR2 길항제 치료 40일 후에, CO2 질식에 의해 동물을 희생시킨다. 화합물로 치료한 마우스와 비히클로 치료한 마우스의 체중 변화를 비교하여, 체중 감소율을 계산한다.
실시예 177: 알러지성 천식의 마우스 모델.
0 및 5일째에 100 ㎕ 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 1 mg 임젝트 (Imject)(등록상표) 에 흡수된 10 ㎍ 계란 알부민 (OVA)의 복강내 주사에 의해 동물을 감작시킨다. 대조군 동물에게 PBS를 복강내로 주입한다. 12, 16 및 20일째에 초음파 분무기에 의해 10 분에 걸친 0.5% OVA 에어로졸의 흡입에 의해 OVA 면역화 동물을 접종한다. 대조군 동물을 유사한 방식으로 PBS로 접종한다. 비히클 (0.5% 메토셀) 또는 CCR2 길항제를 9 내지 20일부터, 1일 2회, 그리고 21일째 희생되기 2시간 전에 1일 1회 3, 10, 30 mg/kg으로 OVA로 감작된 동물에게 경구로 투여한다. 덱사메타손 (5 mg/kg) 및 몬테루카스트 (1 mg/kg)를 1일 1회 경구 투여한다. 21일 째에, CCR2 화합물의 최종 투여 2 시간 후에, 북스코 (Buxco) 전신 혈량측정법을 이용하여, 에어로졸화된 메타콜린에 대한 기관지 반응성을 측정한다. 21일째에, 동물을 희생시킨다. 기관지폐포 세척액을 수집하여 (1 mL), 총세포수를 계산한다. 호산구, 림프구, 단핵구 및 호중구의 수를 김자액 염색 (Hema Tek 2000) 후에 사이토스핀 분석을 이용하여 측정한다. 화합물로 치료된 마우스를 비히클로 치료된 마우스와 비교함으로써 총 BAL 백혈구수 (및 호산구수)의 억제율을 계산한다. 억제율이 30%에 도달한 경우에는 화합물이 효과적인 것으로 여겨진다.
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112016122871596-pct00461

    상기 식에서,
    A는
    Figure 112016122871596-pct00462
    또는
    Figure 112016122871596-pct00463
    이고;
    X는 CH, 또는 N이고;
    Z는 CH, 또는 N이되, 단, X 및 Z 둘 모두가 CH는 아니고;
    J는 N 또는 CH이고;
    J가 N이면 Q는 C-R5이거나, 또는 J가 CH이면 Q는 N이고;
    R1은 H, 페닐, 헤테로아릴, CF3, -CH=CH2, CO2C(1-4)알킬, NH-tert-부틸옥시카르보닐, NHC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)CO2CH2Ph, NRbC(O)Rbb, NRbSO2Rbb, C(O)N(CH3)OCH3, C(O)NRbC(1-4)알킬, C(O)NHCH2Ph(OCH3)2, -C(OH)(CH2CH=CH2)2, 3,6-다이하이드로피란-2-일, 2,5-다이하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로피라닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헵타닐,
    Figure 112016122871596-pct00464

    Figure 112016122871596-pct00465

    Figure 112016122871596-pct00466
    ,
    Figure 112016122871596-pct00467
    ,
    Figure 112016122871596-pct00468
    , 또는 비치환 또는 치환된 C(1-6)알킬이며, 여기서, 상기 알킬은 최대 2개의 치환기로 치환될 수 있는데, 하나의 치환기는 OH, C(2-4)알케닐, C(3-6)사이클로알킬, NH2, NH-tert-부틸옥시카르보닐, N(C(1-4)알킬)2, NHSO2Rb, NRbC(O)Rbb, NHCO2Rb, NHCONRbRbb, OC(1-2)알킬, OC(O)C(1-4)알킬, OC(O)NRbRbb, CO2C(1-4)알킬, C(O)NRbRbb, C(2)알키닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, CF3, CF2CF2CF3, CH2NHCOC(1-3)알킬, N3, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고, C(1-6)알킬 상의 제2 치환기는 OH이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 선택적으로 OH, -CN, CH2OH, OC(1-4)알킬, NH2, NHC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, CO2C(1-4)알킬, C(O)NHC(1-4)알킬, CO2NHC(1-4)알킬, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, SO2NHC(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, NHCO2C(1-4)알킬, NHC(O)C(1-4)알킬, NO2, 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고;
    R2는 H, 또는 OH이거나;
    또는 R1과 R2는 함께 카르보닐을 형성할 수 있고;
    R3은 H, C(1-4)알킬, -CN, CHF2, 또는 CF3이고;
    R4는 H 또는 CH3이고;
    R5는 H 또는 중수소이고;
    Ra는 H, 또는 CH3이고;
    Rb는 H, C(1-4)알킬, 또는 CF3이고;
    Rbb는 H, C(1-4)알킬, 또는 CF3이고;
    상기 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원 단환식 또는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리 시스템이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는
    Figure 112016122871596-pct00469
    이고;
    J는 N이고;
    Q는 C-R5인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피라닐, 푸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, CF3, -CH=CH2, CO2C(1-4)알킬, NH-tert-부틸옥시카르보닐, N(C(1-4)알킬)CO2CH2Ph, NRbC(O)Rbb, C(O)N(CH3)OCH3, C(O)NHC(1-4)알킬, C(O)NHCH2Ph(OCH3)2, -C(OH)(CH2CH=CH2)2, 3,6-다이하이드로피란-2-일, 2,5-다이하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로피라닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타닐, 사이클로헥세닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헵타닐,
    Figure 112016122871596-pct00470

    Figure 112016122871596-pct00471
    , 또는 비치환 또는 치환된 C(1-6)알킬이며, 여기서, 상기 알킬은 최대 2개의 치환기로 치환될 수 있는데, 하나의 치환기는 OH, C(3-6)사이클로알킬, C(2-4)알케닐, NH-tert-부틸옥시카르보닐, N(C(1-4)알킬)2, NHSO2Rb, NRbC(O)Rbb, NHCO2Rb, NHCONRbRbb, OC(1-2)알킬, OC(O)C(1-4)알킬, OC(O)NRbRbb, CO2C(1-4)알킬, C(O)NRbRbb, C(2)알키닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, CF3, CF2CF2CF3, CH2NHCOC(1-3)알킬, N3, SCH3 및 S(O)CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, C(1-6)알킬 상의 제2 치환기는 OH이고, 상기 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피라닐, 푸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 또는 티아졸릴은 선택적으로 OH, -CN, CH2OH, OC(1-4)알킬, NH2, NHC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, CO2C(1-4)알킬, C(O)NHC(1-4)알킬, CO2NHC(1-4)알킬, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, SO2NHC(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, NHCO2C(1-4)알킬, NHC(O)C(1-4)알킬, 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 피리딜, 피리미딜, 피라질, 옥사졸릴, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, CF3, -CH=CH2, CO2C(1-4)알킬, NH-tert-부틸옥시카르보닐, N(C(1-4)알킬)CO2CH2Ph, NRbC(O)Rbb, C(O)N(CH3)OCH3, C(O)NHC(1-4)알킬, C(O)NHCH2Ph(OCH3)2, -C(OH)(CH2CH=CH2)2, 3,6-다이하이드로피란-2-일, 2,5-다이하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로피라닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타닐, 사이클로헥세닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헵타닐,
    Figure 112016122871596-pct00472

    Figure 112016122871596-pct00473

    Figure 112016122871596-pct00474

    Figure 112016122871596-pct00475
    , 또는 비치환 또는 치환된 C(1-6)알킬이며, 여기서, 상기 알킬은 최대 2개의 치환기로 치환될 수 있는데, 하나의 치환기는 OH, C(3-6)사이클로알킬, C(2-4)알케닐, NH-tert-부틸옥시카르보닐, N(C(1-4)알킬)2, NHSO2Rb, NRbC(O)Rbb, NHCO2Rb, NHCONRbRbb, OC(1-2)알킬, OC(O)C(1-4)알킬, OC(O)NRbRbb, CO2C(1-4)알킬, C(O)NRbRbb, C(2)알키닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, CF3, CF2CF2CF3, CH2NHCOC(1-3)알킬, N3, SCH3, S(O)CH3 및 SO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, C(1-6)알킬 상의 제2 치환기는 OH이고, 상기 피리딜, 피리미딜, 피라질, 옥사졸릴, 페닐, 또는 티아졸릴은 선택적으로 OH, -CN, CH2OH, OC(1-4)알킬, NH2, NHC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, CO2C(1-4)알킬, C(O)NHC(1-4)알킬, CO2NHC(1-4)알킬, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, SO2NHC(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, NHCO2C(1-4)알킬, NHC(O)C(1-4)알킬, 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 피리딜, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, CF3, -CH=CH2, CO2C(1-4)알킬, NH-tert-부틸옥시카르보닐, N(C(1-3)알킬)CO2CH2Ph, NRbC(O)Rbb, C(O)N(CH3)OCH3, C(O)NHC(1-4)알킬, C(O)NHCH2Ph(OCH3)2, -C(OH)(CH2CH=CH2)2, 3,6-다이하이드로피란-2-일, 2,5-다이하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로피라닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헵타닐,
    Figure 112016122871596-pct00476

    Figure 112016122871596-pct00477

    Figure 112016122871596-pct00478
    또는
    Figure 112016122871596-pct00479
    , 또는 비치환 또는 치환된 C(1-6)알킬이며, 여기서, 상기 알킬은 최대 2개의 치환기로 치환될 수 있는데, 하나의 치환기는 OH, C(3-5)사이클로알킬, C(2)알케닐, NH-tert-부틸옥시카르보닐, N(C(1-4)알킬)2, NHSO2Rb, NRbC(O)Rbb, NHCO2Rb, NHCONRbRbb, OC(1-2)알킬, OC(O)C(1-4)알킬, OC(O)NRbRbb, CO2C(1-4)알킬, C(O)NRbRbb, C(2)알키닐, 사이클로펜타닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, CF3, CF2CF2CF3, CH2NHCOC(1-3)알킬, N3, SCH3 및 S(O)CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, C(1-6)알킬 상의 제2 치환기는 OH이고, 상기 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴은 선택적으로 OH, -CN, CH2OH, OCH3, NH2, NHCH3, 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R1은 H, 피리딜, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, CF3, -CH=CH2, CO2CH2CH3, NH-tert-부틸옥시카르보닐, N(C(1-3)알킬)CO2CH2Ph, NRbC(O)Rbb, C(O)N(CH3)OCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2Ph(OCH3)2, -C(OH)(CH2CH=CH2)2, 3,6-다이하이드로피란-2-일, 2,5-다이하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로피라닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헵타닐,
    Figure 112016122871596-pct00480

    또는
    Figure 112016122871596-pct00481
    , 또는 비치환 또는 치환된 C(1-5)알킬이며, 여기서, 상기 알킬은 최대 2개의 치환기로 치환될 수 있는데, 하나의 치환기는 OH, 사이클로프로필, 사이클로펜타닐, C(2)알케닐, NH-tert-부틸옥시카르보닐, N(CH3)2, NHSO2Rb, NRbC(O)Rbb, NHCO2Rb, NHCONRbRbb, OC(1-2)알킬, OC(O)CH3, OC(O)N(CH3)2, CO2CH2CH3, C(O)N(CH3)2, C(2)알키닐, 사이클로펜타닐, 티아졸릴, CF3, CF2CF2CF3, CH2NHCOC(1-3)알킬, N3, SCH3 및 S(O)CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, C(1-5)알킬 상의 제2 치환기는 OH이고, 상기 페닐은 선택적으로 OH, -CN, 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고; 상기 피리딜은 선택적으로 OCH3, OH, NH2, NHCH3, 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고; 상기 티아졸릴은 선택적으로 아이소프로필, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고;
    R3은 H, CH3, -CN, CH(CH3)2, 또는 CF3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016122871596-pct00482

    Figure 112016122871596-pct00483

    Figure 112016122871596-pct00484

    Figure 112016122871596-pct00485

    Figure 112016122871596-pct00486

    Figure 112016122871596-pct00487

    Figure 112016122871596-pct00488

    Figure 112016122871596-pct00489

    Figure 112016122871596-pct00490

    Figure 112016122871596-pct00491

    Figure 112016122871596-pct00492

    Figure 112016122871596-pct00493

    Figure 112016122871596-pct00494

    Figure 112016122871596-pct00495

    Figure 112016122871596-pct00496

    Figure 112016122871596-pct00497

    Figure 112016122871596-pct00498

    Figure 112016122871596-pct00499

    Figure 112016122871596-pct00500

    Figure 112016122871596-pct00501

    Figure 112016122871596-pct00502

    Figure 112016122871596-pct00503

    Figure 112016122871596-pct00504

    Figure 112016122871596-pct00505

    Figure 112016122871596-pct00506

    Figure 112016122871596-pct00507

    Figure 112016122871596-pct00508

    Figure 112016122871596-pct00509

    Figure 112016122871596-pct00510

    Figure 112016122871596-pct00511

    Figure 112016122871596-pct00512

    Figure 112016122871596-pct00513
    및
    Figure 112016122871596-pct00514
    .
  8. 하기 구조의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016122871596-pct00515
    .
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 신장염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 신부전, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 과체중, 비만, 비만 관련 인슐린 저항증, 대사 증후군, 결핵, 사코이드증, 침습성 스타필로콕시아(invasive staphyloccocia), 백내장 수술 후 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 천식, 알러지성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관협착, 재협착, 재관류 장애, 복부 대동맥류, 사구체신염, 고형 종양 또는 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 경부, 결장, 폐, 전립선, 또는 위의 암종, 및 알츠하이머병, 허혈성 뇌졸중, 척수 손상, 신경 압궤 손상 및 외상성 뇌손상을 포함하나 이에 한정되지 않는 만성 신경염증성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선용 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 신장염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 신부전, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 과체중, 비만, 비만 관련 인슐린 저항증, 대사 증후군, 결핵, 사코이드증, 침습성 스타필로콕시아(invasive staphyloccocia), 백내장 수술 후 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 천식, 알러지성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관협착, 재협착, 재관류 장애, 복부 대동맥류, 사구체신염, 고형 종양 또는 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 경부, 결장, 폐, 전립선, 또는 위의 암종, 및 알츠하이머병, 허혈성 뇌졸중, 척수 손상, 신경 압궤 손상 및 외상성 뇌손상을 포함하나 이에 한정되지 않는 만성 신경염증성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선용 약학 조성물.
  11. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  12. 환원제의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 IV]
    Figure 112016122871596-pct00516
    ,
    [화학식 VI]
    Figure 112016122871596-pct00517

    상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다.
  13. 환원제의 존재하에 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 IX]
    Figure 112016122871596-pct00518
    ,
    [화학식 VI]
    Figure 112016122871596-pct00519
    ,
    상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다.
  14. 환원제의 존재하에 하기 화학식 XXVIII의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 XXVIII]
    Figure 112016122871596-pct00520
    ,
    [화학식 VI]
    Figure 112016122871596-pct00521

    상기 식에서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같다.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 신장염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 신부전, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 과체중, 비만, 비만 관련 인슐린 저항증, 대사 증후군, 결핵, 사코이드증, 침습성 스타필로콕시아(invasive staphyloccocia), 백내장 수술 후 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 천식, 알러지성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관협착, 재협착, 재관류 장애, 복부 대동맥류, 사구체신염, 고형 종양 또는 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 경부, 결장, 폐, 전립선, 또는 위의 암종, 및 알츠하이머병, 허혈성 뇌졸중, 척수 손상, 신경 압궤 손상 및 외상성 뇌손상을 포함하나 이에 한정되지 않는 만성 신경염증성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선용 약제.
  18. 치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 비만, 비만 관련 인슐린 저항증, 대사 증후군, 천식, 및 알러지성 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선용 약제.
  19. 치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, II형 당뇨병, 비만 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료용 약제.
  20. 삭제
  21. 삭제
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