TW201102377A - 4-azetidinyl-1-phenyl-cyclohexane antagonists of CCR2 - Google Patents

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xu-qing Zhang
Heather Rae Hufnagel
Cuifen Hou
Dana L Johnson
Zhihua Sui
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

201102377 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代的二哌啶（dipiperidine)化合 物，其為趨化(chemoattractant)細胞介素受體2(CCR2) 之拮抗劑，本發明亦關於此類化合物之醫藥組成物，以 及其使用方法。更明確地說，此CCR2拮抗劑係經取代 的派啶基丙烯醯胺類化合物，可用於預防、治療或緩解 CCR2媒介之症狀、異常或疾病。 【先前技術】 CCR2係一 GPCR受體家族之成員，眾所皆知為趨 化激素(chemokine)受體’且由單核白血球與記憶τ_淋巴 球表現。CCR2的訊號傳遞涉及了磷脂酶(PLCp2)、蛋白 質激酶(PKC)以及脂質激酶（PI_3激酶）的活化作用。 趨化細胞介素（即趨化激素）為相對小之蛋白質 (8-10 kD) ’其刺激細胞的移行。趨化激素家族係劃分為 四個次家族，此劃分係基於第一個與第二個高度保留的 半胱胺酸間之胺基酸殘基的數目。 單核白血球趨化蛋白質-l(MCP-l)是CC趨化激素 次家族之成員（其中CC代表具有相鄰之第一個與第二 個半胱胺酸的次家族），且結合至細胞_表面之趨化激素 受體2(CCR2)。MCP_1為強力之趨化因子，其在結合至 CCR2後’媒介單核白血球與淋巴球向發炎部位移行（即 趨化性）。MCP-1也表現於心肌細胞、血管内皮細胞、 纖維母細胞、軟骨細胞、平滑肌細胞、間質細胞 ⑧ 4 201102377 (mesangial cells)、肺泡細胞、τ_淋巴球、巨噬細胞及類 似者。 在單核白血球進入發炎組織並分化為巨噬細胞 後，單核白企球的分化作用提供許多前炎性調節物的第 二來源，包括腫瘤壞死因子_a(TNF_a)、介白素_1(IL-1)、 IL-8 ( — CXC趨化激素次家族之成員，其中cXC代表 第一個與第二個半胱胺酸間有一個胺基酸殘基）、 IL-12、花生油酸代謝物（例如，PGe2與LTb4)、氧衍 生的自由基、基質金屬蛋白酶以及補體成分。 慢性發炎疾病之動物模式研究已顯示，藉由一拮抗 劑抑制MCP-1與CCR2間的結合，可壓制發炎反應。 這表示MCP-1與CCR2間的交互作用係牽連（參見 Rollins B J, Monocyte chemoattractant protein 1: a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease, Mol Med. Today, 1996, 2:198 ； and Dawson J, et al., Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expert Opin. Ther. Targets, 2003 Feb. 7 (1):35-48)於發炎疾病病理學，例如牛皮 癬、葡萄膜炎、動脈粥狀硬化、類風濕性關節炎、多發 性硬化症、克隆氏症、腎炎、器官同種異體移植排斥、 纖維化肺、腎功能不足、第二型糖尿病與糖尿病併發 症、糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變、糠尿病視網^ 炎、糖尿病微血管病變、結核病、結節病、侵襲性葡萄 球函症、白内障手術後之炎症、過敏性鼻炎、過敏性妙 膜炎、慢性蓴麻療、慢性阻塞性肺部疾病（C〇pD)、過 敏性氣喘、牙周病、牙周炎、齒齦炎、牙齦疾病、舒張 5 201102377 性心肌病變、心肌梗塞、心肌炎、慢性心衰竭、血管狹 窄、再狹窄、再灌流異常、腎小球性腎炎、實體腫瘤與 癌症、丨艾性淋巴球白血病、慢性骨髓性白血病、多發骨 ^惡性骨知瘤、隹可金氏病（Hodgkin's disease)以及 膀胱、乳房、子宮頸、結腸、肺部、攝護腺以及胃 癌症。 稽田MCP-1拮抗 活化片俨、友在丨。1方ώ a + 組气可溶性之不 活化片奴）抑制早核白血球移行，已顯 炎、氣喘與眼色素炎的發展。在MCIM ^抑制關郎 均剔除(KO)的小鼠顯示，單核白血球浸潤I CR2兩者 現象明顯降低。此外，這類κο小鼠對於=炎病灶的 性腦脊髓炎（ΕΑΕ，-種人類Ms的模式勢性之過敏 原誘發的氣喘、動脈粥狀硬化及葡萄膜炎蜂螂過敏 性。類風濕性關節炎與克隆氏症的病患者^展具有抗 拮抗劑（例如，單株抗體與可溶的受體類以TNF-a 獲=改善’該拮抗劑的劑量程度係相關於^^期間可 及浸潤巨噬細胞數目之下降。 CP-ι表現 MCP-1係與季節性及慢性過敏性鲁 有關，且出現在大部分塵蜗過敏患者之^致病機轉 亦發現可於體外誘發嗜鹼性白成=膜中。 胺。在過敏狀態期間，過敏原與組織胺釋放組織 (即’往上調節）帶有過敏性鼻炎者,可觸發 以及其他趨化激素表現，這建議著膜中的 存在有正向反饋迴路。 匕類病患中 人們對於小分子CCR2结抗劑仍 防、治療或緩解CCR2媒介之發炎症狀、‘或=預 201102377 其係導隨MOM誘發單核自血球及淋巴球移行至發 炎部位。 本文中所引用之全部文件均以引用方式併入本文 中〇 【發明内容】 本發明包含式(I)之化合物。
R4 式(I) X 為 NH2、F、Η、SH、S(0)CH3、SCH3、S〇2CH3 或 OH ； R1為苯基，其任選地經一或兩個取代基所取代，其中一 者係選自由下列取代基所組成之群組：〇C(1_4)烷基、 SC(1_4)烧基、SOC(丨·4)烧基、s〇2C(1-4)烧基、-OS〇2NH2、 -S02NHC(1_4)烷基、-0S02NH2、-S02NH2、N(c(1.4)烷 基）2、NH2、NHC(1.4)烷基、NHS02C(1-4)烷基、 N(S〇2CH3)2、OH、OC(“4)烧基 C〇2C(i-4)炫基、0C(1_4) 烷基 C02H、OCH2CH2N(C(1_4)烷基)2、F、C卜 CH2CN、 CN、C(1.4)烷基、NHC02H，NHC02C(1-4)烷基、NHCOC(1-4) 烷基、一CECH、CONH2、nhconh2、nhconhc(1_4) 烷基、CONHC0-4)烷基、ch2conhc(1_4)烷基、c(1_4)烷 基 CONH2、C0.4)烷基 C〇2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基 C02H、 201102377 l〇2h、ch2c(nh)nh2、co2c0_4)烷基、ct3、〇CHF2、 chf2、〇cf3、〇ch2cf3、環烷基、雜環基、笨氧基2、 苯基、CH2苯基、CH2雜芳基以及雜芳基；且該第:取 代基若存在時，係選自由F、C(2_4)烷基以及組 成之群組，或該苯基可於二相鄰碳原子處經取代以形成 一稠合雙環系統，此稠合雙環系統係選自由苯并噻唑 基、苯并呤唑基(benzooxazolyl)、苯并呋喃基、叫卜朵基、 喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、3H_笨并噻唑_2_ 酮基、3H-苯并噚唑-2-酮基、1，3-二氫-苯并咪唑_2_酮 基、1-曱基-1H-苯并咪唑基 '苯并[ι，3]二哼茂基 (benzo[l，3]dioxolyl)、2,3-二氫-苯并呋喃基、2 3_二氫_ 苯并[1，4]二。号辛基(2,3-dihydro-benzo[l54]dioxinyl)所 組成之群組，其中該3H-苯并〇号嗤-2-_基、l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮基以及1 ·曱基-1Η-苯并咪唑基係任選地 在任何氮原子上經Cu_4)烷基所取代； R2 為 Η、C0.4)烷基、NH2、N02、NHCH2CH2OH、N(C(1-4) 烷基)2、n(so2ch3)2、 NHCONHC(1-4)烷基、CN、F、a、Br、CF3、環烷基、 雜環基、OCF3、OCF2H、CF2H 或 oc(1.4)烷基； R3為F、a、CF3或OC0-4)烷基；或者，R2與R3可和 與它們連接的苯基一起結合以形成一苯并[1，3]二哼茂 基、2,3-二氳-苯并呋喃基或2,3-二氫·苯并[1，4]二啐辛 基基圑； R4 為 Η、OC(1.4)烷基或 F ; 及其之溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及 藥學上可接受之鹽類。 ⑧ 201102377 【實施方式】 本發明包含式⑴化合物：
其中’ X、R1、R2、R3以及R4係如上所述， 及其之溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及 藥學上可接受之鹽類。 本發明之另一實施例包含式(la)之化合物.
R4 式(la) 其中’ R1、R2、R3與R4係如上式⑴中所定義者。 及其之〉谷劑合物、水合物、互變異構物、前驅樂物以及 藥學上可接受之鹽類。 本發明之另一實施包含式⑴及/或式（la)之化合 物，其中： X 為 NH2、F、η 或 OH ; R為苯基，其任選地經一或兩個取代基所取代，其中一 者係選自由下列取代基所組成之群組：〇c(M)烷基、 Sc(i-4)炫基、SOC(卜4)炫基、S02c(丨-4)院基、-〇s〇2NH2、 n02NHC(1.4)烷基、-0S02NH2、-S02NH2、N(C(1.4)烷 基）2、NH2、NHC(丨·4)烷基、NHS02C(1.4)烷基、 N(S02CH3)2、OH、och2co2c(1.4)烷基、och2co2h、 OCH2CH2N(CH3)2、F、a、CH2CN、CN、c(1_4)烷基、 NHC02H，NHC02C(1_4)烷基、NHCOC(I-4)烷基、 一C=CH CONH2、NHCONH2、NHCONHC(1_4)烷基、 CONHC(1.4)烷基、CH2CONHC(卜4)烷基、ch2conh2、 CH2C02C(1.4)烷基、CH2C02H、C02H、CH2C(NH)NH2、 co2c(1_4)烷基、CF3、OCHF2、CHF2、OCF3、環戊基、 環己基、嗎啉基、哌畊基、哌啶基、苯氧基、CH2苯基、 苯基、CH2 β比咬基、σ比σ定基、β比洛σ定基、CH2四唾基以 及四唑基；且該第二取代基若存在時，係選自由F、 CH2CH3以及OCH3所組成之群組，或該苯基可於二相 鄰碳原子處經取代以形成一稠合雙環系統，此稠合雙環 系統係選自由3H-苯并噻唑-2_酮基、3H-苯并呤唑-2-酮 基、1，3-二鼠-苯弁味嗤-2- @同基、1-曱基_·1 H-苯并17米。坐 基、苯并[1，3]二啐茂基、2,3-二氫-苯并呋喃基、2,3-二 氫-苯并[1，4]二哼辛基所組成之群組，其中該3Η-苯并崎 唑-2-酮基、1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮基以及1-曱基-1Η-苯并咪唑基係任選地在任何氮原子上經C(1_4)烷基所取 代； R2 為 Η、C(1-4)烷基、NH2、N02、NHCH2CH2OH、N(C(1-4) 烷基)2、n(so2ch3)2、nhconhc(1.4)烷基、CN、f、a、
Br、CF3、吡啶基、吡咯啶基、〇CF3、OCF2H、CF2H 或OC〇.4)烧基， 201102377 R3為F、Cl、CF3或OC(1.4)烷基；或者，R2與R3可和 與它們連結之苯基結合在一起以形成一苯并[1，3]二口号 茂基基團； R4 為 Η、OCH3 或 F ; 及其之溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及 藥學上可接受之鹽類。 本發明之另一實施例包含式（I)及/或式（la)之化合 物，其中： X 為 NH2、F、Η 或 OH ; R1為苯基’其任選地經一或兩個取代基所取代’其中一 者係選自由下列取代基所組成之群組：〇C(1-4)烷基、 SC(i_4)烧基、SO2CH3、N(C(i_4)烧基)2、NH2、NHS〇2C(i-4) 烷基、N(S02CH3)2、OH、F、C卜 CH2CN、CN、C(]-4) 烷基、NHC02C(CH3)3、0CH2C02Cn.4)烷基、 0CH2C02H、OCH2CH2N(CH3)2、—CECH、conh2、 co2h、co2c(M)烷基、CH2C02H、CH2C02C(1.4)烷基、 CH2C(NH)NH2、CH2CONH2、吡咯啶基、CH2 四唑基以 及四唑基；且該第二取代基若存在時，係選自由F、 CH2CH3以及0CH3所組成之群組，或該苯基可於二相 鄰碳原子處經取代以形成一稠合雙環系統，此稠合雙環 系統係選自由3H-苯并咩唑-2-酮基、1，3-二氫-苯并咪唑 -2-酮基、1-甲基-1H-苯并咪唑基、苯并[ι，3]二呤茂基、 2,3-二氫-苯并呋喃基、2,3-二氳-苯并[1，4]二4辛基所 組成之群組，其中該3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并噚 唑-2-酮基、1，3-二氫··苯并咪唑-2-酮基以及1-曱基-1H- +并3米α坐基係任選地在任何I原子上經C(1 -4)烧基所取 代； R2 為 Η、NH2、N02、NHCH2CH2OH、n(ch3)2、 N(S02CH3)2、NHCONHC(i-4)烷基、CN、F、a、Br、 CF3、吡啶基、吡咯啶基或〇Ch3 ; R3為F、Cl、CF3或OCH3 ;或者，R2與R3可和與它們 連結之苯基結合在一起以形成一苯并[1,3]二呤茂基基 團； R4為Η或F ; 及其之溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及. 藥學上可接受之鹽類。 本發明之另一實施例包含式(I)及/或式（la)之化合 物，其中： X 為 NH2、F、Η 或 0H ; R1為苯基，其任選地經一個取代基所取代，該取代基係 選自由下列取代基所組成之群組：〇C(1_4>烧基、SC(1_4) 烷基、S02CH3、N(C(1-4)烷基)2、NH2、NHSO2C0_4)烷基、 N(S〇2CH3)2、OH、F、Cl、CH2CN、CN、C(1_4)烧基、 NHC02C(CH3)3、〇ch2co2c(1.4)烷基、0CH2C02H、 OCH2CH2N(CH3)2、—CHCH、c〇NH2、co2h、co2c(1_4) 烷基、CH2C02H、CH2C02C(1.4)烷基、CH2C(NH)NH2、 CH2CONH2、0比0各〇定基、CH2四唾基以及四0坐基；或該 笨基可經一 OCH3基團及所一 F取代，或該苯基可於二 相鄰碳原子處經取代以形成一稠合雙環系統，此稠合雙 環系統係選自由3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并吟唑-2-酮基、1,3-二氫-苯并咪唑-2_酮基、1-甲基-1H-苯并咪唑 201102377 基、苯并[1，3]二今茂基、2,3-二氫-苯并吱喝基、2,3_二 氫-苯并[1，4]二今辛基所組成之群組，其中該张苯并$ 唑-2-酮基、1，3-二氫-苯并咪唑_2_酮基以及卜曱基-1H_ 苯并咪唑基係任選地在任何氮原子上經c(m)烷基所取 代，。R 為 Η、NH2、N〇2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、 N(S02CH3)2、NHCONHC(1.4)烧基、CN、F、a、Br、 CF3、吡啶基、吡咯啶基或〇ch3 ; R為F、Cl、CF3或〇ch3 ;或者，R2與R3可和與它們 連結之苯基結合在一起以形成一苯并[U]二噚茂基基 團； R4為Η或F ; 及其之溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及 藥學上可接受之鹽類。 本發明之另一實施例包含式⑴及/或式（la)之化合 物，其中： X 為 NH2、F、Η 或 cm ;
2Θ11ΘΖ372中，該苯基任選地經一個取代基所取代s該取代基係 選自由下列取代基所組成之群組：〇ch3、sch3、 S02CH3、N(CH3)2、nh2、nhso2ch3、n(so2ch3)2、 OH、F、a、CH2CN、CN、CH3、NHC02C(CH3)3、 OCH2CO2CH3、0CH2C02H、OCH2CH2N(CH3)2、 —CECH、CH2CH3、CONH2、C02H、C02CH3、 co2ch2ch3 、ch2co2h 、ch2co2ch2ch3 、 CH2C(NH)NH2、CH2CONH2、吡咯啶基、CH2 四唑基以 及四a坐基；或該苯基可經一 OCH3基團與·一 F所取代； R2 為 H、F、Br、CF3、N02、NH2、NHCH2CH20H、N(CH3)2、 N(S〇2CH3)2、NHCONHC(1-4)烷基、吡咯啶基、吡啶基、 och3 ； R3 為 CF3 ; R4 為 Η ; 及其之溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及 藥學上可接受之鹽類。 本發明之另一實施例為一化合物，其係選自由下列 化合物所組成之群組：
201102377
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⑧ 28 201102377 F3C,
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⑧ 30 201102377
31 201102377 s〇2ch3
⑧ 32 201102377
33 2011023 77_其之溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及 藥學上可接受之鹽類。 本發明之另一實施例係一化合物，此化合物係選自 由下列化合物所組成之群組： ⑧
34 201102377
35 201102377 〇 〇
及其之溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及 藥學上可接受之鹽類。 本發明之另一實施例為一化合物，其係
⑧ 36 201102377 及其之溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及 藥學上可接受之鹽類。 本發明的另一實施例為一化合物，其係選自由下列 化合物所組成之群組：
37 201102377
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Ο HN \、 Ο^Ο^Ό-nI 0 ⑧ 52 201102377 f3C、^\^CF3
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⑧ 54 201102377
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55 201102377
及其之溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及 藥學上可接受之鹽類。 本發明之另一實施例為一化合物： F3c
⑧ 56 201102377 及其之溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及 藥學上可接受之鹽類。 本發明之另一實施例為一藥學組合物，其包含一式 (I)及/或(la)之化合物以及一藥學上可接受之載體。 本發明之另一實施例為藥學組合物，其包含列於本 說明書中實例部分之化合物以及一藥學上可接受之載 艚。 本發明也提供了一種預防、治療或緩解CCR2媒介 之症狀、異常或疾病的方法，其包含對有需要之對象投 予治療有效量的式（I)及/或(la)化合物或上述化合物之 型式、組合物或藥劑。在本發明之一實施例中，該CCR2 媒介之症狀、異常或疾病係為一發炎症狀、異常或疾病。 本發明亦提供了一種預防、治療或緩解CCR2媒介 之發炎症狀、異常或疾病的方法，其中這些症狀、異常 或疾病與昇高之MCP-1表現或MCP-1過度表現有關， 或為一發炎狀態，其伴隨著與昇高之MCP-1表現或 MCP-1過度表現有關的症狀、異常或疾病，該方法包含 對有需要之對象投予治療有效量的式(I)或(la)之化合物 或上述化合物之型式、組合物或藥劑。 本發明亦提供一種預防、治療或緩解一症狀、異常 或疾病之方法，其中該症狀、異常或疾病係選自由下列 項目所組成之群組：慢性阻塞性肺部疾病（COPD)、眼 部異常、葡萄膜炎、動脈粥狀硬化、類風濕性關節炎、 牛皮癬、乾癬性關節炎、異位性皮膚炎、多發性硬化症、 克隆氏症、潰瘍性結腸炎、腎炎、器官同種異體移植排 斥、纖維化肺、腎功能不足、第二型糖尿病及糖尿病併 57 201102377 货症、糖尿病腎病變、肥胖症、體重異常、 膜病變、糖尿病性視網膜炎、糖尿病微：管病：病:見網 病、慢性阻塞性肺部疾病、類肉瘤病文、結核 症、白内障手術後發炎、過敏性鼻知:性葡萄球菌 慢性蓴麻疹、氣喘、過敏性氣喘、牙14結膜炎、 病、牙用火 齦炎、牙齦疾病、舒張性心肌病變 。尺、齒 _ 肌梗塞、心斯氺 忮性心哀竭、血管狹窄、再狭窄、再灌漭邕a跃久、 性腎炎、固態腫瘤及癌症、慢性桃吊、腎小球 骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、惡性成血^隱性 病、以及膀胱、乳房、子宮頸、結月吐μ 奇金氏 及胃部:癌症’此方法包含對有需要之:投= 效量之式⑴及/或式⑽化合物或上迷化 合物或藥劑。 。物之i式、組 在一實施例中，本發明提供一 緩解-症狀、異常或疾病，其中該症：法二:= 選自由下列項目所組成之群組：眼Ό ;矢；丙糸 -火、本由麻^異常、類風濕性關 即犬、牛皮“癬性關節炎、異 塞性肺部疾病、過敏性鼻炎、氣喘、 胃人丨又丨王丨且 上需要之對象投予1療有效量之式 ⑴及DHu述化合物之型式、組合物或藥 劑。 本發：另？於在-哺乳動物中抑制CCR2活性的方 法，其係藉由投予治療有效量之式⑴及/或（Ia)之化合物 的至少一者。 於另一實施例中，本發明關於一種製品，其係經由 任何實例1至實例87之方法所製造者。
5S ⑧ 201102377 在另一實施例中’本發明關於一種化合物，其為實 例#1-87中任一者之較低極性異構物。 在另一實施例中，本發明關於一種化合物，其為實 例#30之較低極性異構物。 在另一實施例中，本發明亦關於一種用於製備一式 (I)化合物的方法，其係包含於一還原劑存在下，將一式 (V)化合物
與一式(VI)化合物
反應，以提供該式(I)化合物。 在另一實施例中，本發明關於一藉由上述方法所製 造的製品。 在另一實施例中，本發明關於一種用於製備式(I) 化合物之方法，其係包含於HOBt/EDCI或Et3N存在 下，將式(XIII)化合物 59
201102377 其中Ra為OH或α，與式(XII)化合物
反應，以提供該式(I)化合物。 在另一實施例中，本發明關於一藉由上述方法所製 造的製品。 在另一實施例中，本發明關於使用hCCR2基因替 換鼠（knock-in mice)來識別用於治療氣喘的CCR2拮 抗劑。 在另一實施例中，本發明關於使用hCCR2基因替 換鼠（knock-in mice)來識別用於治療肥胖症的CCR2 括抗劑。 在另一實施例中，本發明關於使用hCCR2基因替 換鼠（knock-in mice)來識別如實例93所述的CCR2结 抗劑。 在另一實施例中，本發明關於使用hCCR2基因替 換鼠（knock-in mice)來識別如實例94所述的CCR2才吉 抗劑。 ⑧ 60 201102377 在另一實施例中，本發明關於使用hCCR2基因替 換鼠（knock-in mice)來識別如實例95所述的CCR2拮 抗劑。 定義 術語「烷基」係指直鏈與支鏈且至多有12個碳原 子之自由基，較佳為至多有6個碳原子，除非另有指 明，其包括但不限於曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基、 異己基、庚基、辛基、2,2,4-三曱基戊基、壬基、癸基、 十一烧基和十二烧基。 術語「」（其中α與6為整數，係為碳原子之 指定數目）係指一烷基、烯基、炔基、烷氧基或環烷基 自由基，或指一自由基的烷基部分，其中烷基係作為前 、’双子根其兼各含有由α到ό個碳原子。例如，c〇 表示一含有1、2、3或4個碳原子之自由基。 術語「環烷基」係指一飽和或部分不飽和之單環或 雙環烴環自由基，其衍生自由—單環碳原子上移除一氮 =子。典型環烷基自由基包括環丙基、環丁基、環戊基、 %戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基以及環辛基。額 ，的例子包括C㈣環絲、C㈣魏基、CM)環烧基、 C(3，^基、十氫萘基與2,3,4,5,6,7•六氫_ih_節基。 術語「侧氧基」係指官能基h〇。 A環之A /' 或心不飽和之單環環烧 η 3個環碳原子係經雜原子所替 換’《原子係選自N、C^S。該雜原子可存在= 201102377 容許之氧化態。該自由基可衍生自由碳或氮原子上移 除一氫原子。典型之雜環基自由基包括但不限於2好_〇比 0各基、2-°比嘻嘛基、比°各琳基、。比嘻α定基、1 二氧 口山基（l，3-dioxolanyl)、2』米唑啉基（亦稱為4,5-二氫-1//_ 咪。圭基）、吼唑琳基、2-吼唑琳基、吡唑咬基、四嗤基、 哌啶基、1，4_二氧咄基（l，4-dioxanyl)、嗎啉基、丨，4_二硫 口山基（l，4-dithianyl)、硫嗎啉基、哌畊基(piperazinyl)、氮 咩基（azepanyl)、六氩·Μ-二氮呼基 (hexahydro-l，4-diazepinyl)及類似者。 術語「雜芳族」或「雜芳基」係指5至7員單或8 至員雙環芳族環系’其包含一至四個選自N、〇或s 之雜原子，其中氮和硫原子可存在於任何容許之氧化 態。實例包括，但不僅限於苯并咪唑基、苯并噻唑基、 笨并°塞吩基、苯并吟唾基、咬喃基、咪嗤基、異售σ坐基、 異。号唑基、噚唑基、吼畊基、。比唑基、D比啶基、嘧啶基、 吡咯基、喹啉基、噻唑基及噻吩基。 術語「雜原子」是指氮原子、氧原子或硫原子，其 中該氮和硫原子可存在於任何容許之氧化態。 本發明化合物的鹽類使用於藥品中時，係指無毒性 之「藥學上可接受的鹽類」。FDA已認可之藥學上可接 受的盤形式（Ref. Internationa! J. Pharm. 1986，33, 201-217 ; J.户/^陳如.，1977, Jan，66⑴，pl)包括藥學上 可接受的酸性/陰離子性或鹼性/陽離子性鹽。 於本說明書中，雖然化合物描述為通常藉由矽膠管 柱分離，但亦可使用製備型薄層層析法或者高或低壓液 相層析法。當透過一矽膠型分離介質沖提化合物時，普 201102377 遍認為最低極性化合物會較高極性化合物先沖提出 來。因此，術語「較低極性異構物」係指首先由一石夕膠 型分離介質沖提出來之異構物。 縮寫 下列縮寫會使用於本文與整個申請案中。 !!； BOC 或 Boc 三級丁氧基羰基 Bu 丁基 DAST 三氟化二乙胺硫 DBU 1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCC 二環己碳二亞胺 DCM 二氯甲烷 DMF 二曱基曱醯胺 EDCI 1_乙基-3-(3 二曱基胺丙基)碳二亞 胺 Et 乙基 EtOAc 乙酸乙酯基 HOBt 羥基苯并三唑 IPA 異丙醇 Me 曱基 Ms 曱磺酸基 OAc 乙酸基 63 201102377 OXONE Dupont公司註冊商標，其活性成分 為單過硫酸氫鉀(khso5) PdCl2(dppf) [1，Γ-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯把 (Π) PPh3 三苯基膦 iPr 異丙基 PyBrop 六氣填酸 >臭-參-。比略α定鱗 TBAF 四丁基11化銨 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫σ夫。南 Ts 曱苯礦酸酉旨 藥學上可接受之酸性/陰離子性鹽包括但不限於： 乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、 漠化物、伸乙二胺四乙酸辦(calcium edetate)、樟腦績酸 鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二氫氯化 物、伸乙二胺四乙酸鹽（edetate)、乙二石黃酸鹽 (edisylate)、丙酸酯十二烧硫酸鹽（estolate)、乙橫酸鹽 (esylate)、反丁烯二酸鹽、葡萄糖曱酸鹽(glyceptate)、 葡萄糖酸鹽、穀氨酸鹽、對羥乙醯胺基苯砷酸鹽 (glycollylarsanilate)、己基間苯二酌鹽 (hexylresorcinate)、海巴明（hydrabamine)、氫漠酸鹽、 ⑧ 64 201102377 氫氯酸鹽、經基萘曱酸鹽(hy droxynaphthoate)、破化物、 經乙磺酸鹽（isethionate)、乳酸鹽、乳醣酸鹽、蘋果酸鹽、 順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、曱基溴化物、 甲基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、焦黏酸鹽(mucate)、萘績酸 鹽(napsylate)、硝酸鹽、巴摩酸鹽(pamoate)、泛酸鹽、 磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水揚酸鹽、硬脂 酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石 酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽以及三碘化物。 有機或無機酸亦包括但不限於：氫碘酸、過氣酸、硫酸、 墙酸、丙酸、乙醇酸、曱續酸、經乙基續酸、草酸、2_ 萘磺酸、對-甲苯磺酸、環己磺醯胺酸、糖精酸或三I 乙酸。 藥學上可接受之驗性鹽/陽離子性鹽包括但不限 於：鋁、2-胺基-2-羥甲基·丙烧-1，3-二醇（又稱為參(經 曱基)胺基曱烷、tromethane或「TRIS」）、氨、苯札辛 (benzathine)、三，级丁胺、鈣、葡萄糖酸鈣、氫氧化舞、 氣普魯卡因（chloroprocaine)、膽鹼、碳酸氫膽鹼、氣化 膽驗、環己基胺、二乙醇胺、乙二胺、鐘、Li〇Me、L- 離胺酸、鎂、美洛明（meglumine)、NH3、NH4〇H、N- 曱基-D-還原葡糖胺、α辰咬、钟、三敛丁氧化钟、氫氧 化If (水性）、普魯卡因、奎寧、鈉、碳酸納、納_2_乙 基己醇酸(SEH)、氫氧化納、三乙醇胺或鋅。 使用方法 本發明本發明係一種預防、治療或緩解CCR2媒介 之症狀、異¥或疾病之方法，此方法包含對有需要之對 a; 65 201102377 異 4(i:= 之:有合 (c，、眼部里i L括：慢性阻塞性肺部疾病 糊節炎、牛皮癬、乾：生炎、Λ脈粥里狀硬化、類風 =硬化症、克隆氏症：:二 糖尿病视網膜病變、檐尿::：二„腎病變、 :;_重，症===管 疾病、類肉瘤病、侵襲性葡萄 炎、慢性鼻炎、職性結膜 炎、慢二血=心肌病;，梗塞、， ==、固_及:症再病腎 金氏性賴瘤、惡性骨·、霍奇 腺或胃部的癌症。子 子呂工員、結腸、肺部、攝護 及=1；^明之方法中係指-種使用式® 劑，以治療性=^化合物之型式、組合物或藥 異常或疾病的1 /性地預防、治療或緩解—種症狀、 於-組合型it這類/法包括在療程的不同時期或 心' 5時，投予一有效量的所述化合物、其
66 201102377 化口物型式、組合物或藥劑。本發明方法應理解為包括 所有已知的治療處理方案。 ^00 對象」係指一患者，其可為動物，典型地為 ^礼類動物’典型地為人類，其為治療、觀察或實驗之 ^的。於本發明中之—面向，該對象為具有風險於（或 谷^ ^發展—症狀、異常或疾病，該症狀、異常或疾病 與幵尚之]VtCP-l表現或MCP-1過度表現有關，或該對 象為發炎狀態之患者，該發炎狀態伴隨著與昇高之 MCP·1表現或MCP-1過度表現有關的徵狀、異常或疾 病。 術浯「治療有效量」意指在一組織系統、動物或人 類中，引發生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量， 其為研究者、獸醫師、醫師或其他的臨床師所尋求，而 包括能預防、治療或緩解欲治療之症狀、異常或疾病的 徵狀。 術°。葡词膜炎」通常係指任何牽涉到眼睛之炎性 疾病。葡萄膜炎可根據炎症存在於眼睛之部位而在臨床 上劃分為不同子型（百分比對應於已知符合適合下列類 型的患者）：前段(51%)、中段G3。〆。）、後段(2〇0/〇)或全葡 萄膜炎(panuvdtis，16%)，以及根據病程分為：急性 (16%)、復發(26%)或慢性(58%)。那些屬於前段葡萄膜 炎(·19%)者，不管是否有積極的治療，終究會發展成不 可彌補之視覺損傷，例如單側失明（9%)、雙側失明（2%) 或單側或雙側視覺障礙(8 % )，大部分的葡萄膜炎係先天 性的，但己知的肇因包括感染（例如，弓形蟲病、細胞 巨大性病毋及類似者）或全身性炎症及/或自體免疫疾 67 201102377"“ _ 納（例如，幼年型RA、HLA—B27—相關的脊椎前移病 變、類肉瘤病及類似者）之成分導致的罹病。 (HLA-B27 :人類白血球抗原3*27_係j類表面抗原， 其係藉由在$色體6上之主要組織相容性複合體_ c) 之B位點而編碼，並表現對T細胞的微生物抗原。 HLA B27與些特定自體免疫疾病如血清陰性脊椎關 節病變（seronegative spondyi〇arthr〇pathies)有強烈相關 性。） 做為CCR2抑制劑時，本發明化合物投予之有效量 介於約0.5 mg至約10 g的劑量範圍，較佳者為約〇 5 至、·’勺5 g每曰單劑或多劑。投予之劑量會受到下列因 素影響.投予途徑、受藥者的健康、體重及年齡、治療 的頻率以及同時及無關之處理的存在。 下列情况對於結該項技術者亦為顯而易見，即本 4月化口物或其藥學組合物的治療有效劑量會根據所 欲效果而變化。因此’最佳投料量可由減該項技術 者迅速決定’並可依特定化合物之使用、投傾式、势 劑強度以及病情進程而變化。此外，與受；台療之特定對 象相關的因素，包括對象年齡、體重、飲食及投予時間， 會導致需要將劑量調整至4當的治療水準。因此，上述 劑量為平均情況下的示紐朗。當然，在個別情況下 會需要較高或較低劑量，此亦包含於本發明之範嘴中。 式(I)及/或(la)之化合物可調配為藥學組合物，盆包 括任何已知藥學上可接受的髓。示範性«包括但不 限於任何適當的溶劑、分散介質、塗層、抗菌和抗真菌 68 201102377 劑以及等張劑。亦可為調配物成分的示範性賦型劑包括 填料、黏合劑、崩散.劑以及潤滑劑。 式（I)及/或(la)之化合物其藥學上可接受之鹽包含 傳統的的無毒性鹽或四級銨鹽，其可形成自無機或有機 的酸或驗。這些酸加成鹽的例子包括乙酸鹽、己二酸 鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、十二 烧基硫酸鹽、氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、順丁稀二 酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙 酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽以及酒石酸鹽。鹼鹽包括錢鹽、 鹼金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、鹼土金屬鹽包括鈣鹽和鎂鹽、 與有機鹼之鹽如雙環己胺鹽以及與胺基酸之鹽如精胺 酸。此外’鹼性含氮之基團可用如鹵化烷基加以四級化。 本發明之藥學組合物可藉由任何可達到其預期之 目的手#又而#又f貫例包括透過非經腸的(阿如如、 皮下、靜脈、肌肉内、腹膜内、經皮、經口（buccal)或 經眼㈣1啦途㈣好。投予可透過口服途徑為交 =地或同_進行。適宜_ _好之娜物包括水 =性型式之活性化合物的水溶液，例如水雜鹽、酸性 =、驗溶液、葡萄糖水溶液、等張碳水化合物溶液以 及裱糊精包含錯合物。 計風發明亦包含一種製造藥學紐合物的方法，其包含 冰樂Γ上可接$之載體與本發明之任何化合物混合。此 卜，本發明包括透過混合本發明之任何化合物與一藥學 士可接受之载體而製成之藥學組合物。如本文中所用 者，術語「組成物」意欲涵蓋—包含肢含量之特定成 69 201102377 n '刀-的產物，以及由特定含量之特定成分的混合物所直接 或間接形成之任何產物。 多形體(Polymorph)及溶劑合物 再者’本發明化合物可具有-種或多種的多形體或 非晶型結晶形式，其意欲包含於本發明之範疇中。此 外，這些化合物可形成溶劑合物，例如與水（即水合物） 或與常見的有機溶劑。如本文中所用者，術語「溶劑合 物」意指本發明化合物與一或多個溶劑分子的物理性結 合：此物理性結合涉及不同程度的離子或共價鍵結，^ 括氫鍵。在一些特別的狀況下，可分離該溶劑合物，例 如，當一個或多個溶劑分子係結合於該結晶固體之晶格 中時。術語「溶劑合物」意欲涵括溶液相和可單離之溶 劑合物兩者。非限定之合適溶劑合物實例包括，乙醇合 物（ethanolates)、曱醇合物（methan〇iates)及類似物。 本發明之範意欲包含本發明化合物的多形體以 及溶劑合物。因此，於本發明中的治療方法，術語「投 予」應包含使用本發明化合物或其多形體或溶劑合物來 治療、緩解或預防此處所述之症狀、異常或疾病’僅管 未特別揭露，然本發明的範疇中顯然包含其多形體或溶 劑合物。 在另一實施例中，本發明關於一種如實例中或式(I) 及/或式(la)所述之用於作為藥劑的化合物，尤指用於治 療一 CCR2媒介之症狀、異常或疾病者。 ⑧ 70 201102377 在另一實施例中，本發明關於利用式(1)及/ 實例中所述化合物製備—種治療與當=R2 活性相關之疾病的藥劑。 二本發明的料包含本發明化合㈣前物。通常 而言，此前驅藥物為該化合物的功能性衍生物，其可迅 速於體内轉換為所需之化合物。因此，在本發明中的治 療方法中，術語「投予」應包含使用特定揭露之化合物 或=特錢露之化合物來治療不同的疾病，而該未特定. 揭露之化合物可於投予病患後，於體内轉變為特定之化 合物。選料®備適宜之前驅藥物衍生物的傳統程序已 描述於如 “Design 〇f Prodrugs”，Ed Η Βιιη(^_，
Elsevier，1985。 ’ 若根據本發明化合物具有至少一個掌性中心，則它 們可因此存在為鏡像異構物。若化合物具有兩個或以上 的掌性中心，則它們可額外存在為非鏡像異構物。應理 解的是所有此類異構物以及其混合物都包含於本發明 的範疇中。 若根據本發明化合物的製備方法提供立體異構物 的混合物，則這些異構物可透過傳統技術如製備型層析 法來分離。該化合物可製備為消旋形式，或是個別之鏡 像異構物可透過鏡像選擇合成(enantiospecific synthesis) 或解析法(resolution)來製備。舉例來說，化合物可藉由 ‘準技術，例如以光學活性酸(例如（_)_二-對曱苯曱醯基 Ί/酉石酸及/或(+)-二-對甲苯曱醯基_L酒石酸)藉由鹽 形成而形成非鏡像異構物對，接著分段結晶與游離鹼再 生，而解析為其成分的鏡像異構物。該化合物亦可藉由 71夕成非鏡像異構物的S旨或酿胺，接著使用層析法分離並 移除該掌性助劑（chiralauxiliary)而解析。或者，該化合 物可使用掌性HPLC管柱解析。 在任何製備本發明化合物的方法中，可能必須及/ 或理想為保護任何相關分子上之敏感性或反應性基 團。此可以透過傳統的保護基團的方式而達成，如描述 於下列文獻者.Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie，Plenum Press, 1973 ;以及 T.W. Greene &P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic 办加/za/s，John Wiley & Sons, 1991。該保護基團可視便 利性在一隨後階段中利用本技術領域已知的方法來去 除。 一般的反應方案 本發明的代表性化合物可依照下述之一般合成方 式來合成。式⑴化合物讦透過熟悉該項技術者所知的方 法來製備。以下的反應意在代表本發明的實例， 並不意欲為本發明之限制。 式⑴化合物可根據方案1所概述之製程來製備 ⑧
72 R2 R3
(VI) Ο) 201102377 方案1說明式(I)化合物的合成途徑。將市售可得之 吖丁啶(azetidine(II))與酸(III)反應，其中（III)是根據下 列文獻所述程序來製備：Ingersoll,A. W.杜al·，Organic Syntheses 1932, Z/7，40-2取代可經商業管道取得之
〇 氣化苯曱醯，在一如EDCI/HOBt、PyBrop或DCC之耦 合試劑的存在下，在一如THF、二氣曱烷或1,2-二氯乙 烷之有機溶劑中，在溫度範圍於約0°C至約25°C下進 行，以產生相應醯胺(IV)。 將醯胺(IV)用酸如IN HC1、IN H2S04或三氟乙酸 處理，並於有機溶劑如二乙基醚、THF、二氯甲烷或二 73 201102377 π烷(dioxane)中，在溫度範圍約0°C至約25°C下進行， 以產生胺(V)。 將胺(V)與經適當取代之酮(VI)反應，並於還原劑如 NaBH4、NaBH(CN)3 或 NaBH(OAc)3 存在下，於有機鹼 如三乙胺、二乙丙基胺或N-甲基嗎啉中 > 含有或不含 分子篩且於有機溶劑如二氯曱烷、1，2-二氣乙烷或THF 中，於溫度範圍約〇°C至約25°C下進行，以產生相應之 吖丁啶⑴。 或者，式(I)化合物可根據方案2所概述之方法製 備。 ⑧ 74 201102377 方案2 Ο
Na 巳 H(OAc〉3
NHBoc HN^)>—NHBoc +
(V!l) R' X (VI)
TFA
(IX) NH2
h〇A^NHBoc (χ) EDCI/HOBt
2
將市售可得的吖丁啶（VII)與經適當取代之酮（VI) 反應，並於還原劑如NaBH4、NaBH(CN)3或NaBH(OAc)3, 存在下，於有機鹼如三乙胺、二乙基丙基胺或N-曱基 嗎啉中，含有或不含分子篩且於有機溶劑如二氯曱烷、 1，2-二氣乙烷或THF中，於溫度範圍約0°C至約25°C下 進行，以產生相應之吖丁啶(VIII)。 將吖丁啶(VIII)用IN HC1、IN H2S04或三氟乙酸處 理，並於有機溶劑如二乙基醚、THF、二氯曱烷或二啐 烷中，在溫度範圍約0°C至約25°C下進行，以產生相應 之胺(IX)。 75 201102377 將胺（IX)與酸（X)反應，並於偶合劑如 EDCI/HOBt、PyBrop或DCC存在下，於有機溶劑如 THF、二氣曱烷或ι，2二氣乙烷中，於溫度範圍約〇〇c 至約25°C下進行，以產生相應之吖丁啶(XI)。 將。丫丁啶(XI)用IN HC1或ΗΑ〇4或三氟乙酸處 理’並於有機溶劑如二乙基醚、THF、二氯甲烷或二。号 燒中’於溫度範圍約〇t：至約25t下進行，以產生相應 之胺(XII)。 將胺(XII)與酸(XIII)反應。當Ra為OH時，該反應 係於偶合劑如EDCI/HOBt、PyBrop或DCC存在下，並 在有機溶劑如THF、二氣曱烷或1,2-二氣乙烷中，於溫 度乾圍約〇°C至約25°C下進行。當Ra為氣時，該反應 係於有機鹼如三乙胺、二乙基丙基胺或N-甲基嗎啉存 在下，於有機溶劑如THF，二氣曱烷或1，2-二氣乙烧 中’於溫度範圍約〇。(：至約25。(：下進行，以產生相應之 吖丁啶⑴。 〜 式(1)化合物可衍生自酮(VI)。（VI)的製備係概述於 方案3中。 方案3
⑧ 76 201102377 ,將市售可得之芳基鹵化物或芳基烷RiZ (其中Ri 係如式(I)中所定義）與市售可得之酮(χιν)反應，並在 有機金屬劑如n-BuLi、i_PrMgBr或i_PrMgC丨存在下， ，有機溶劑如醚、THF或二啐烷中，於溫度範圍約_78 ^至約〇°C下進行，以產生相應之縮酮(ketal)(XV)。 、將縮酮(XV)用酸如in HC1或IN H2S04處理，並 於有機溶劑如丙酮、乙腈或THF中，在溫度範圍約〇 C至約25°C下進行，以產相應之酮(VI)。 式⑴化合物可衍生自酮(XIX)。（XIX)之製備係概述 於方案4。 方案4
(XVIII) (XIX) 將縮酮（XVI)用脫水劑如柏傑士試劑（Burgess, reagent)處理，並在有機溶劑如_、thf或二α号烧中， 於溫度範圍約0 C至約25°C下進行，以產生相應之烯 ' (XVII)。 " 將烯(XVII)用氫氣處理’並在壓力由約5至5〇psi 下且以5至10/ί> Pd/C催化下’在有機溶劑如曱醇中， 在温度範圍約25°C至約50°C下進行，以產生相應之烧 (XVIII)。 ’ 77 201102377
25C下進行，以產生相應之_(沿乂）。 此外，化合物(XVII)可根據方案5所概述的方法製 方案5
將市賭可得之芳基删酸(XX)，（其中Rl如式⑴所定 義）與經由 Pearson，W. e，. al” J. Org. 2004, 69, 9109-9122的程序製成之乙烯基三氟曱磺酸(ΧΧΙ；)在催 化劑如 Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2 或 PdCl2(dppf)以及鹼如 2NNa2C03或K2C03的存在下，於有機溶劑如曱苯、二 0号烷或THF中進行反應，反應溫度範圍約80°C至約120 °C，以產生相應之烯(XVII)。 或者，將市售可得之芳基鹵化物或雜芳基齒化物 R】Z與乙烯基硼酸酯（boronicester)(XXII)反應，該乙烯 基硼酸酯係根據下列文獻製備：Birch, A.M. ei. al.，PCT Int. Appl_ 2006, WO 2006064189，並於催化劑如
Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2 或 PdCl2(dppf)以及鹼如 2N
Na2C03或K2C03存在下，於有機溶劑如曱苯、二呤炫
7S ⑧ 201102377 或THF中’於溫度範圍約80°C至約120°C下進行，以 產生相應之烯(XVII)。 式(I)化合物可衍生自酮(XXIII)。酮(XXIII)可根據 方案6所概述的方法來製備。
(XXIII) 將縮_(XVI)用氟化劑如DAST或三氟確酿氟化物 處理’並在有機溶劑如二氯曱烷、THF或二嘮烷中，於 溫度範圍約-78°C至約0°C下進行，以產生相應之氟化 物(XXIV)。 將氟化物(XXIV)用酸如IN HC1或IN H2S〇4處 理，並於有機溶劑如丙酮、乙腈或THF中，在溫度範 圍約0 C至約25°C下進行’以產生相應之酮(xxm)。 式⑴化合物可衍生自酮(XXV)。酮(XXV)可根據方 案7所概述的方法來製備。 79 201102377
As、nh2+ 〇 方案7 ο
1N HCI
R1MgBr
(XXVI)
(XXV) 將市售可得之2-甲基_丙烧_2_亞續酸酸胺與市售可 付之1，4-二氧·螺[4.5]癸-8_酮（1，4_二氧-螺[4.5]癸烷 酮）反應，並於偶合劑如Ti(〇Et)4或CuS〇4存在下，於 有機溶劑如二氣甲燒、THF或二你中’於溫度範圍約 25t至約8(TC下進行，以產生2_甲基_丙烷_2_亞磺酸 (1，4-二氧-螺[4.5]癸亞基)_酿胺(2_甲基-丙烧_2-亞磺 酸（I，4-二氧-螺[4.5]癸亞基醯胺）。 將2-甲基-丙烧·2_亞磺酸〇，心二氧_螺[4 5]癸亞 基)-醯胺用有機金屬劑如RiMgBr或RiLi處理，並於有 機溶劑如醚、THF或二咩烷中，於溫度範圍約—78。〇至 約25C下進行，以產生相應之磺醯胺(χχνι)。 將磺醯胺(xxvi)用酸如1Ν Ηα或1N H2S〇4處 理，並於有機溶劑如丙酮、乙腈或THF中，在溫度範 圍約〇°C至約25〇C下進行，以產生相應之嗣(χχν)。 式⑴化合物（其中R1係透過〇連結於該環己 基環）可根據方案8所概述的方法製備。 ⑧ 80 201102377 方案8
(XVIII) R1 “〇〇<) -CS2-3 L為Ms、Ts (顧丨） 將市售可得之經OH或NH取代的R1與烷基曱苯 磺酸酯或烷基曱磺酸酯（XXVII)反應，並於無機鹼如 K2C03、Cs2C03或NaH存在下，於有機溶劑如DMF或 THF中，於於溫度範圍約25°C至約80°C下進行，以產 生相應之縮酮(XVIII)。 實例 本發明之代表性化合物可依據本文中所述的一般 合成方法來合成。式(I)化合物可透過熟悉該項技術者所 知的方法來製備。以下的實例僅意欲作為本發明的代表 性例子，並不意欲為本發明之限制。 實例1 : Ν-{[1-(4-苯并[1，3】二啐唑-5-基-環己基)-吖丁啶-3-基胺甲醯基】-甲基}-3-三氟甲基-苯曱醯胺 步驟A : 8-苯并[1，3]二畤唑-5-基-1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇
81 201102377 在-78°C下在10分鐘内將n-BuLi溶液（在己烷中 2.5 Μ，24 mL，60 mmol)緩慢滴加至 5.溴-苯并[1,3] 二口号唑(Aldrich，10.0 g，50 mmol)之 THF (100 mL)溶 液。將反應物在-78°C下繼續攪拌20分鐘。將1，4_二氧 -螺[4.5]癸-8-酮(Aldrich, 8.60 g，55 mmol)於 THF(20 ml) 中之溶液緩慢滴加於該反應物中。添加後，將反應物 在-78°C下再攪拌2小時。將該反應物用稀釋之NH4C1 溶液中止反應，並溫熱至室溫。在真空中移除溶劑，並 將該殘留物分配在乙酸乙酯和水間。以鹽水清洗該有機 層，而以無水Na2S04乾燥、過濾、濃縮後產生黃色固 體，之後利用己烷及乙酸乙酯（從10%乙酸乙酯到100% 乙酸乙酉旨）在 CombiFlash® 系統（Teledyne Isco，Inc， Lincoln，NE)上之石夕膠管柱予以純化，以取得白色固態 之標題化合物。 'H-NMR (CDCls) ： δ 7.03 (s, 1H), 6.96 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 2.17 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.64 (m, 2H)。 步驟B ·· 4-苯并[1，3]二4唑-5-基-4-羥基-環己酮 ⑧
82 201102377 將8-苯并[ι，3]二畤唑_5_基_14_二氧_螺[4 5]癸·8_醇 (如别一步驟所製備者’ 4.50 g ’ 16.2 mmol)之丙酮(40 mL)溶液以1NHC1(〜15mL)在室溫下處理4小時。將 5亥反應物以飽和NaHC03溶液中和’並移除溶劑。將該 殘留物分配在乙酸乙酯和水間。將有機層以鹽水洗滌， 以無水NajO4乾燥’過濾並濃縮而製得黃色固體，該 固體再藉由使用己烧以及乙酸乙酯（由1 〇%乙酸乙酯至 100%乙酸乙g旨）之CombiFlash®系統上的石夕膠管柱 (Teledyne Iscojnc，Lincoln, NE)純化，而製得呈白色固 體的標題化合物。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.10 (s, 1Η), 6.95 (d, J =6.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.86 (m，2H)，2.42 (m，2H), 2_26 (m，4H)。 步驟C ·· 4-苯并[1,3]二4唑-5-基-環己-3-烯酮
將4·苯并[1，3]二啐唑-5-基-4-羥基-環己酮（如前一 步驟所製備者，3.5 g，15 mmol)之THF (10 mL)溶液 以6NHCl(5mL)在氬氣中室溫下處理過夜。將所得溶 液以足量IN NaOH中止反應以中和該反應。去除該溶 劑並將該殘留物分配在DCM和水間。將有機層以鹽水 83 201102377 此滌，以無水Na2S04乾燥，過濾並濃縮而製得黃色油， 該油再藉由使用己烷以及乙酸乙酯（由10%乙酸乙酯至 100%乙酸乙酯）之CombiFlash®系統上的矽膠管柱 (Teledyne Isco, Inc, Lincoln，NE)純化，而製得呈白色固 體的標題化合物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J =7.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.8 Hz，2H)。 步驟D : [1-(4-苯并[1,3]二畤唑-5-基-環己-3-烯基)-吖丁啶-3-基]-胺 甲酸三級丁醋
NHBoc 將4·苯并[1，3]二σ号嗤-5-基-環己-3-烯酮（如前一步 鄉所製備者，680 mg，3.15 mmol)以及σ丫丁。定-3-基-胺曱酸三級 丁自旨（BetaPharma，542 mg，3.15 mmol)之 DCM (10 mL)溶液以 NaBH(OAc)3 (Aldrich, 2.0 g，9.45 mmol)在室溫下處理。將該反應攪拌4小時後，以飽和 碳酸氫鈉中止反應。將該有機層分離並將該水性層以 DCM萃取三次。將組合之有機層以無水Na2S〇4乾燥， 過濾並濃縮以取得粗產物，將此粗產物在CombiFlash® ⑧ 84 201102377 系統上利用己烷及乙酸乙酯為沖提液（從純已烧到純乙 酸乙酯）予以純化，而取得白色固態之標題化合物。
咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.85 (s，1H)，7.82 (d J =7.0 Hz，1H)，7.75 (d，J = 6.8 Hz，1H)，5.95 (s, 2H〇, 5 9〇 (s, br, 1H), 4.35 (s, br, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.18 (s, br, 2H), 2.45 (m，1H)，2.35 (m, 4H0, 2.02 (m，2H)，1.45 (s，9H)。 步驟E : (4本弁[1，3]二。亏嗤-5-基-壞己-3-稀基)-°丫 丁咬、j·基胺tfa
nh2 將一 [1-(4-苯并[1，3]二十坐-5-基-環己、3_烯基)_σ丫 丁啶-3-基]-胺曱酸三級丁酯（如前一步驟所製備者，75〇 mg ’ 2.02 mmol)之 DCM (5 mL)及 TFA (5 mL)溶液在 室溫下攪拌2小時。在真空下去除該溶劑，以取得無色 油狀之標題化合物。 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 C16H2GN202，計算值： 272 ;實測值：273 (M+H)。 步驟F : 苯并[U]二嘮唑_5_基-環己烯基)_吖丁啶基胺 甲酿基]-甲基}-3-三氟曱基-苯甲醯胺 85
〇 201102377 將1-(4-苯并[1，3]二π号唑_5_基-環己烯基)-吖丁啶 -3-基酿胺TFA鹽（如前一步驟所製備者，550 mg，1.10 mmol)及(3-三氟曱基-苯甲醯胺基)_乙酸(Bionet，272 mg， 1.10 mmol)之 DCM (10 mL)溶液以 TEA (770 μί，5·5 mmol)在室溫下處理。將該混合物以EDCI (Aldrich，252 mg，1.32 mmol)、HOBT (Aldrichl49 mg, 1.10 mmol)處 理，並將該反應該在室溫下繼續攪拌6小時。將該反應 物分配於DCM和水間。以鹽水清洗該有機層，以無水 Na2S04乾燥，過濾並濃縮以取得粗產物，將此粗產物 以在MeOH中之乙酸乙酯及7NNH3為洗提液（從純乙 酸乙酯至5% 7N NH3在MeOH中在乙酸乙酯中）在 CombiFlash®系統上予以純化，以取得白色固態之標題 化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J == 7.0 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.85 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.10 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.80 (m, 1H)，2.42 (m, 4H), 1.90 (m，2H)。 ⑧ 86 201102377 步驟G : Ν-{[1-(4-苯并[U]二崎唑_5_基-環己基)_吖丁啶_3_基胺甲酿 基]-曱基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺
驅動N-{[>(4-苯并[1，3]二畤唑-5-基-環己冬烯基)-吖丁啶-3-基胺曱醯基]-甲基卜3_三氟曱基_苯甲醯胺（如 前一步驟所製備者 ’ 250 mg，0.5 mmol)之 MeOH (20 mL) ✓谷液通過一 H-Cube®連續流動氫化反應器（ThalesNano， Budapest，Hungary) ’其係在全氫模式下並在室溫下利用 5%Pd/C匣進行。將所得溶液使用乙酸乙酯及在Me〇H 中之7N NH3作為沖提液（由純乙酸乙酯至在乙酸乙酯 中之MeOH中的5% 7N NH3)，並藉由CombiFlash®系 統純化並濃縮’以提供白色固體之兩標題化合物。 la :得自矽膠管柱之較低極性組分 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 87 201102377 Ί, 1Η), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.42 (m, 2H)。 lb :得自矽膠管柱之較高極性組分 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1Η), 8.05 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.10 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.60 (s,lH), 5.90 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.64 (t，J = 7.5 Hz，2H)，2.98 (t，J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1_15 (m, 2H)。 實例2 : N-{[l-(4-苯并[1，3】二哼唑-5-基-環己基)-吖丁啶-3- 基胺曱醯基】-曱基}-苯曱醯胺
透過1-(4-苯并[1，3]二啐唑-5-基-環己-3-烯基)-吖丁 啶-3-基醯胺（如實例1之步驟E所製備者）及苯曱醯 胺基-乙酸(Hippuric acid, Aldrich)間之EDCI偶合反 應，之後利用實例1步驟F及G所述之程序進行相應 烯烴之氫化反應，而製得白色固態之標題化合物。 2a :得自矽膠管柱之較低極性組分 ⑧ 88 201102377 !H NMR (400 MHz, CDCls) δ 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, br, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.40 (m, 2H)。 2b :得自石夕膠管柱之較高極性組分 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.60 (d, J =5.8 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.02 (m，2H)，1.85 (m，2H), 1.35 (m, 2H)，1.15 (m，2H)。 實例3 : Ν-({1·[4-(2,3-二氫·苯并呋喃_6_基)_環己基】_0丫丁啶 -3·基胺甲醯基}-甲基)_3_三氟曱基苯曱醯胺 步驟A : 8-(2,3-二氳-苯并呋喃_6•基-二氧_螺[4 5]癸j醇
89 201102377 利用貫例1之步驟A所述之程序，從6_溴_2,3_二 氫-苯并呋喃(Milestone)及1，4_二氧_螺[45】癸_8'_酮製^ 白色固態之標題化合物。 、 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38 (s,lH), 7.25 (d, J =6.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 7.5 Hzs 2H)，4.01 (s，4H)，3‘20 (t, J = 7.4 Hz，2H)，2.51 (s，1H)， 2.15 (m，2H)，2.06 (m，2H), 1.85 (m，2H)，1.70 (m，2H)。’ 步驟B : ‘ 4-(2,3-二氫-苯并呋喃基)-4-羥基-環己網
利用實例1步驟B中所述之程序，從8_(2,3_二氫_ 苯并呋喃-6-基)-1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇（如前步驟所製 備者）製得白色固態之標題化合物。
]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38 (s, 1Η), 7.25 (d, J =6.0 Hz, 1H)，6.75 (d，J = 6.4 Hz，1H)，4.55 (t，卜 7·〇 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.31 (m5 2H), 2.20 (m，4H)。 ’ ’ 步驟C ·· 4-(2,3-一風-苯并°夫。南-6-基)-環己-3烯酮 201102377
利用實例1步驟C所述之程序，從4_(2 并吱喃-6-基)-4-羥基-環己酮（如前步驟所製備者， 白色固態之標題化合物。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.25 (s，1H)，7.16 (d ; =6.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H)5 5.95 (m, lH), 4 ^ (t，J = 6.6 Hz，2H)，3.22 (t，J = 6.6 Hz，2H)，3.08 (s，2iI) 2.88 (t，J = 5_5 Hz, 2H), 2_66 (t，J = 6.6 Hz，2H)。，， 步驟D : 卜[4-(2,3-一風-苯并°夫°南-6-基)-壤己-3-稀基]丫丁咬基酿 胺
利用實例1步驟D及E所述之程序，從4-(2,3-二 氫-苯并呋喃-6-基)-環己-3_烯酮（如前步驟所製備者） 製得無色油狀之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.20 (s, 1Η), 7.12 (d, J =6.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.20 (t, J = 6.5 201102377 nz, 2H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.30 (m, 2H)，1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.37 (m 2H)。 步驟E : N-({l-[4-(2,3-二氫-苯并呋喃-6-基)-環己基]-吖丁啶-3-基胺 曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基苯甲醢胺
利用實例1步驟E及F所述之程序，進行胺（取自 步驟D)及(3-三氟曱基-苯曱醯胺基)-乙酸之EDCI偶合 反應，之後進行H-Cube氫化作用，以製得白色固態之 標題化合物。 3a :得自石夕膠管柱之較低極性組分 ]HNMR (400 MHz, CDC13)6 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.92 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.31 (m, 1H)，1.80 (m，2H), 1.73 (m，2H), 1.45 (m，4H)。 3b :得自矽膠管柱之較高極性組分 ⑧ 201102377 ln NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.08 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J =7.5 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.45 (m，2H), 1.15 (m, 2H)。 實例4 : N-{[l-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺曱醯基]-曱 基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺 步驟A : 3-[2-(3-三氟甲基-苯曱醯胺基)-乙醯胺基]-吖丁啶-1-羧酸三 級丁醋
將3-胺基-σ丫丁咬-1-叛酸三級丁酯（BetaPharma，1.2 g, 6.97 mmol)及（3-三氟曱基-苯苯曱醯胺基）-乙酸 (Bionet，1.57 g，6.36 mmol)之 DCM (10 mL)溶液以 EDCI (Aldrich, 1.57 g，6.36 mmol)及 HOBT (Aldrich，1.22 g， 6.36 mmol)在室溫下處理4小時。將該反應溶液分配在 93 20110237?υΜ及水間。將有機層以鹽水洗滌，以無水Na2so4乾 燥，過濾並濃縮而製得黃色油，該油再藉由使用己烷以 及乙酸乙酯（由10%乙酸乙酯至100%乙酸乙酯）之 CombiFlash® 系統上的石夕膠管柱（Teledyne Isco, Inc， Lincoln，NE)純化，而製得呈白色固體的標題化合物。 ]Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (s, 1Η), 8.02 (d, J =6.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J - 6.5 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 5.5 Hz，2H), 3.82 (t，J = 7.5 Hz，2H)，1.41 〇, 9H)。 步驟B : Ν-(σ丫丁咬-3-基胺曱M基甲基)-3-二氟甲基-苯甲酿胺游離 驗、HCI及TFA鹽
將3-[2-(3-三氟曱基-苯曱醯胺基)_乙醯基胺基]•吖 丁啶-1-羧酸三級丁酯（如前一步驟所製備者，7 5 g， 18.7 mmol)之二今烷(5 mL)及 Me〇H (2〇 溶液以 w HC1在室溫下處理。將該反應物攪拌4小時。去除溶劑 並將殘留物乾燥以取得H C1鹽（黃色發泡）之標題化合 物。 94 201102377 將3-[2-(3-三氟曱基-苯甲醯胺基)_乙醯基胺基]-吖 丁啶-1-羧酸三級丁酯（如本實例步驟A所製備者，21〇 g ’ 5.24 mmol)之 1 TFA 及 DCM(10 mL)溶液在室溫 下攪拌2小時。去除溶劑以取得標題化合物，其為包含 額外TFA之TFA鹽（無色油狀）。 將於MeOH中的鹽用固體之Na2C03處理整夜而得 到游離驗。濾出固體並將該殘餘物烘乾而製得用於示性 分析之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (s, 1Η), 8.05 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (t，J = 7.0 Hz, 2H)。 步驟C : N-{[l-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺甲醯基]-曱基三氟 曱基-苯曱醯胺
將 4-苯基-環己酮（Aldrich，1.5 g，8.62 mmol)及 N-(吖丁啶-3-基胺甲醯基甲基)-3-三氟曱基-笨甲醯胺之 (TFA鹽如前步驟所製備者，3.89 g，12.9 mmol)之 DCM (20 mL)溶液以 TEA (6 mL，43 mmol)處理 10 分 95 一 Μ，而後以 NaBH(OAc)3 (Aldrich, 3.65 g, 17.2 mmol)再 處理4小時。以飽和碳酸氫納中止該反應。將該有機層 分離且該水層用氯仿/IPA「雞尾酒混合物」（〜3 : 1, v/v) 萃取三次。將組合之有機層以無水Na2S04乾燥，過濾 並濃縮以取得粗產物，將此粗產物利用在MeOH中之乙 酸乙酯及7N NH3為洗提液（從純乙酸乙酯到在MeOH 中之5% 7N NH3而在乙酸乙酯中）在ComlbiFlash®系統 上純化，以取得白色固態之兩種標題化合物。 4a :得自矽膠管柱之較低極性組分 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, iH), 8.02 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 6.72 (d, J - 6.5 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.30 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.95 (m，2H)，1.70 (m, 2H), 1.52 (m，2H)，1.22 (m, 2H)。 4b :得自矽膠管柱之較高極性組分 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.25 (d5 J = 4.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.02 (m, 2H)，1.85 (m, 2H)，1.35 (m，2H)，1.15 (m，2H)。 實例5 : N-({l-[4-(2-侧氧基-2,3-二氫-苯并噚唑-5-基)-環己 基】_吖丁啶-3-基胺曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 ⑧ 96 201102377 步驟A : 5-(1-輕基-4-侧氧基-壞己基)-3H-苯并v寻a坐-2-酮 (5-(l-Hydroxy-4-oxo-cyclohexyl)-3H-benzooxazol-2-one)
利用實例1步驟A及B所述之程序，從5_漠_311_ 苯并呤唑-2-酮(Aldrich)製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 7.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.08 (m, 2H) ° 5_(4·側氧基-環己-1-烯基)-3H-苯并十坐-2-酮
將5 -(1 -羥基-4-側氧基·環己基3H_苯并噚唑酮 (230 mg，0.93 mmol)之THF (10 mL)溶液在室溫下以柏 傑 士試劑（Burgess，reagent，Aldrich，334 mg，14〇 處理。將該反應物攪拌過夜。去除溶劑並將殘留物分配 於乙酸乙酯和水間。將有機層以鹽水洗滌，以無水 97 201102377 IN a2S〇4乾燥，過丨慮並濃縮’再藉由使用己烧以及乙酸 乙酯（由10%乙酸乙酯至100%乙酸乙酯）之 CombiFlash® 系統上的石夕膠管柱（Teledyne Isco，Inc, Lincoln，NE)純化，而製得白色固態的標題化合物。 'H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2,82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz，2H)。 步驟C : 5-(4-側氧基-環己基)-3H-苯弁〇寻嗤-2-嗣
在一 Parr氫化反應燒瓶中添加5-(4-側氧基-環己-1-烯基)-311_苯并呤唑-2-酮（如前一步驟所製備者，180 mg，0.79 mmol)之 MeOH (10 mL)溶液，之後加入 5% Pd/C (Aldrich,〜100 mg)。在室溫下對反應物供給40 psi H2氣體10小時。藉由使該反應物溶液通過Celite濾墊， 以去除該催化劑。加入MeOH以清洗該Celite管柱三 次。將組合之有機層在真空下濃縮，以取得白色固態之 標題化合物。 ⑧ 98 201102377 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.05 (s, br, 1H), 7.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.90 (m，2H)。 步驟D : N-({l-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并呤唑-5-基)-環己基]-吖丁 咬-3-基胺曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺
將5-(4-側氧基-環己基)-3H-苯并崎唑-2-酮（如前步 驟所製備者）及N-(吖丁啶-3-基胺曱醯基曱基)-3-三氟 曱基-苯曱醯胺（如實例4步驟B所製備者），利用實例 4步驟C所述之程序進行還原胺化反應，以製得白色固 態之標題化合物。 5a :得自砍膠管柱之較低極性組分 ^ NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.85 (m, 4H)，1.62 (m, 4H)。 5b :得自矽膠管柱之較高極性組分 99 201102377 巾 NMR (400 MHz，A-MeOH) δ 8.25 (s, 1H)，8.16 (d，J = 5.5 Hz，1H)，7.87 (d, J = 6.0 Hz，1H)，7.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.95 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.20 (m，2H)。 實例6:义({1-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-5-基)-環己 基】-吖丁啶_3-基胺甲醯基}-甲基)-3-三氟曱基-苯曱醢胺 步驟A : 5-(1-羥基-4-側氧基-環己基)-3H-苯并噻唑-2-酮
利用實例1步驟A及B所述之程序，從6-溴-3H-苯并噻唑-2-酮(Aldrich)製得白色固態之標題化合物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H)5 2.85 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2_48 (m, 2H). 2.10 (m，2H)。 步驟B : 5-(4-側氧基-環己-1-烯基)-3H-苯并噻唑-2-酮 201102377
Ν Η 利用實例5步驟Β所述之程序，從5-(1-羥基-4-侧 氧基-環己基)-3H-笨并噻唑-2-酮·（如前步驟所製備者） 製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.50 (s, br, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.05 (m, 1H)，2.90 (m, 2H)，2.65 (m，2H), 2.50 (m, 2H)。 步驟C : N-({l-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-5-基)-環己基]-吖丁 咬-3-基胺甲醯基}-曱基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺
使5-(4-側氧基-環己-1-烯基)-3H-苯并噻唑-2-酮（如 前步驟所製備者）進行氫化反應，之後與N-(吖丁啶-3-基胺曱醯基曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺（如實例4步驟 B所製備者）利用實例5步驟C及實例4步驟C所述之 201102377 程序進行相應酮之還原胺化反應，以製得白色固態之標 題化合物。 6a :得自叾夕膠管柱之較低極性組分 ]H NMR (400 MHz, ^-DMSO) δ 8.15 (s, 1Η), 8.10 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10 (d, J - 6.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.80 (t，J = 6.4 Hz，2H)，3.02 (m, 1H), 1.80 〜 1.65 (m，4H)，1.45 (m，4H)。 6b :得自矽膠管柱之較高極性組分 ESI-MS (m/z):計算值關於 C26H27F3N403S，532 ; 實測值：533 (M+H)。 實例7 : Ν-({1-[4-(4-甲氧基-苯基)-環己基】-吖丁啶-3-基胺曱 醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 步驟A : 8-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇
利用實例1步驟A所述之程序，從1-溴-4-曱氧基-苯(Aldrich)製得白色固態之標題化合物。 ⑧ 102 201102377 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.10 (m, 4H), 1.80 (m，2H), 1.65 (m, 2H)。 步驟B : 4-經基-4-(4-甲氧基-苯基)-f哀己嗣
利用實例1步驟B所述之程序，從8-(4-曱氧基-苯 基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇（如前步驟所製備者）製得 白色固態之標題化合物。 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.55 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.33 (m, 4H), 2.20 (m, 2H)。 步驟C : 4-(4-曱氧基-苯基)-環己-3-烯酮
201102377 利用貫例5步驟B所述之程序，從4_，羥基_4_(4_甲 氧基-苯基)-環己酮（如前步驟所製備者）製得白色固態 之標題化合物。 ~ 誦1 _ MHz，CD⑶）s 7 % (d，卜 6 8 Hz， 2H)，6.85 (d，J - 6.8 Hz，2H)，5_98 (m，1Ή)，3 8〇 (s，邱， 3.05 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7>〇 Hz? m) o 步驟D : N-({l-[4-(4_甲氧基-苯基)·環己基]-a丫丁咬·3·基胺甲酿基卜 曱基)冬三氟甲基-苯甲醯胺
f3c
°^N^C
NH 使4-(4-曱氧基-苯基)-環己烯酮（如前步驟所製 備者）進行氫化作用’之後以N-(。丫丁咬_3_基胺曱醯基 曱基）3·二氟甲基-本曱醯胺（如貫例*步戰b所製備者） 利用實例5倾C及實例4步驟C所述之程序進行相 應綱之還原胺化反應，以製得白色固態之標題化合物。 7a :得自石夕膠管柱之較低極性組分 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, lH), 8.05 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.45 (d，J - 6.5 Hz，1H)，6.92 (<j，j = 6.5 Hz，2H)， 4.52 (ηι，1H)，4.18 (d，J = 3.5 Hz，2H)，3.85 (s，3H), 3.60 201102377 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.30 (s, br, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.35 (m，2H)。 7b :得自矽膠管柱之較高極性組分 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.15 (m, 2H)。 實例8 : Ν-({1-[4·(3-氰基-苯基)-環己基】·吖丁啶_3_基胺甲醯 基}•曱基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A ·· 3-(8-羥基-1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-苯甲腈
在〇°C下’向異丙基溴化鎂(Aldrich, 2.0 M in THF, 8 mL，16 mmol)溶液中緩慢滴加入3-碘_苯曱腈(Aldrich, 3.25 g, 14.2 mmol)之 THF (20 mL)溶液。添加後，將該 反應物繼續攪拌30分鐘。在〇°c下，將ι，4-二氧-螺[4.5] 201102377 欠-8-酮（2.22 g，14.2 mmol)之THF (5 mL)溶液加入該反 應物混合物。將該反應物繼續攪拌2小時。將該反鹿物 以稀釋NH4.C1溶液中止反應，並溫熱至室溫。在真空中 移除溶劑’並將該殘留物分配在乙酸乙酯和水間。將有 機層以鹽水洗滌，以無水NajCU乾燥，過濾並濃縮而 製得黃色固體，該固體再藉由使用己烷以及乙酸乙酯 (由10/ί)乙酸乙g曰至1〇〇%乙酸乙g旨）之C〇mbiFlash® 系統上的矽朦管柱純化’而製得白色固態的標題化合 物。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.82 (s, 1Η), 7.75 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.98 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)。 步驟B : 3-(1-經基-4-侧氧基-環己基)_苯甲猜
利用實例1步驟B所述之程序，從3-(8-經基·ι,4-二氧·螺[4.5]癸-8-基)-苯曱腈（如前步驟所製備者）製得 白色固態之標題化合物。
】H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.80 (s，1Η), 7.68 (d, J =6.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 6.6 Hz, 201102377 1H), 2.90 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 2H)。 步驟C : 3 - (4 -側氧基-ί哀己-1 -稀基)-笨曱猜
利用實例5步驟B所述之程序，從3-(1-羥基-4-側 氧基-環己基)-苯曱腈（如前步驟所製備者）製得白色固 態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.90 (s, 1Η), 7.78 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.48 (t, J =- 6.6 Hz, 1H), 6.20 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz，2H)。 步驟D : '^-({卜[4-(3-亂基-苯基)-壞己基]-11丫丁咬-3-基胺甲酿基}-甲 基)-3-二氣曱基-苯曱酿胺
201102377 使3-(4-侧氧基_環己_ι_浠基)_苯甲腈（如前步驟所 製備者）進行氫化作用，之後以N-(吖丁啶-3-基胺曱醯 基曱基)-3-三氟甲基_苯甲醯胺（如實例4步驟b所製備 者）利用實例5步驟c及實例4步驟C所述之程序進 行相應酮之還原胺化反應，以製得白色固態之標題化合 物0 8a ·得自;ε夕膠管柱之較低極性組分 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J =6.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.18 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.32 (s, br, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.60 ~ 1.45 (m，4H)。 8b ·得自石夕膝管柱之較高極性組分 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J =6.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.65. (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (s, br, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.30 (s, br，1H)，2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 2H)，1.75 (m，4H)。 實例9 : 4-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯曱醯胺基乙醢基胺基]_ 吖丁啶-l-基}-環己基)-苯曱酸曱酯 201102377 步驟A : 4-(8-羥基-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸甲醋
利用實例8步驟A所述之程序，從4-碘-苯曱酸曱 酯(Aldrich)製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.08 (s, 4H), 2.51 (t, J = 6.0 Hz，4H)，2.03 (t, J = 6,0 Hz，4H)。 步驟B : 4-(1-羥基-4-侧氧基-環己基)-苯甲酸甲醋
利用實例1步驟B所述之程序，從4-(8-羥基-1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸曱酯（如前步驟所製備者） 製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 2.95 (m，2H)，2.38 (m，2H)，2.30 (m, 2H), 2.20 (m，2H)。 201102377 步驟c : 4-(4-側氧基-環己-1-烯基)-苯甲酸甲醋
Me〇2C
〇 利用實例5步驟B所述之程序，從4-(1-羥基-4-側 氧基-環己基)-苯曱酸曱酯（如前步驟所製備者）製得白 色固態之標題化合物。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.01 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.21 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。 步驟D : 4-(4-側氧基-環己基)-苯甲酸甲西旨 Μθ〇2〇
〇 利用實例5步驟C所述之程序，從4-(4-側氧基-環 己-1-烯基)-苯曱酸曱酯（如前步驟所製備者）製得白色 固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.35〜2.00(8H)。 201102377 步驟E : 4-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲醯胺基)_乙醯基胺基]_吖丁啶彳- 基}~環己基)-苯甲酸甲醋
使4-(4-側乳基展己基)_苯曱酸曱醋（如前步驟所 製備者）及N-(吖丁啶_3_基胺曱醯基曱基)_3_三氟曱基_ 苯曱醯胺（如實例4步驟B所製備者）利用實例4步驟 C所述之程序進行還原胺化反應，以製得白色固熊 題化合物。 〜標 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.11 (s，1H), 8 〇2 (d j =6.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.8〇 (d} j ^
Hz，1H)，7.58 (t，J = 6.8 Hz, 1H)，7.30 (d，J = 7 5 . 6.56 (s，br, 1H)，4.55 (m，1H)，4.18 (d，J ：= 3 5 Hz，’ 2Hj’ 3.62 (t，J = 7·0 Hz，2H)，2.95 (s，br，2H)，2.62 (m，’ ’ 1.95(m，2H)，1.80 〜1.55(m，6H)。 ’ ， 實例10 : 4-(4-{3-[2-(3·三氟甲基-苯曱醯胺基)_乙醯基胺爲 吖丁啶-l-基}-環己基)-苯甲酸 & ^ 201102377 Ο ΗΝ-
H02C 將4-(4-{3-[2-(3-三氟曱基-苯曱醯胺基)-乙醯基胺 基]-吖丁啶-l-基}-環己基)-苯曱酸曱酯（實例9之較低 極性組分，250 mg，0.48 mmol)之 THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及 H20 (1 mL)溶液，以 LiOH_H2〇 (50 mg，1.2 mmol) 在室溫下處理。接著將該反應物加熱至50°C維持2小 時。之後使該反應物冷卻並在真空下去除溶劑。將1N HC1溶液加入，將該溶液調整為pH = 6〜7。濾出白色沉 殿物後，用水清洗。在真空下使該固態物乾燥，在乙酸 乙酯中再度溶解並再結晶以取得標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.10 (s, 1Η), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.81 (s, br, 2H), 2.65 (m, 1H);1 1.95 (m, 2H), 1.80 (m，2H), 1.66 (m, 4H)。 實例11 : 3-(4-{3-[2-(3-三氟曱基-苯曱醯胺基)-乙醯基胺基】-吖丁啶-l-基}-環己基)-苯甲酸乙酯 步驟A : 3-(8-羥基-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸乙酉旨 201102377 C02Et 利用貫例8步驟A所述之程序，從3_碘_苯曱酸乙 酯(Aldrich)製得白色固態之標題化合物。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20 (s, 1Η), 7.95 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 4.05 (m, 4H), 2.20 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.8 Hz, 3H) ° 步驟B : 3-(1 -經基-4-側氧基-環己基)_苯曱酸乙醋
利用實例1步驟B所述之程序，從3-(8-羥基_丨，4_ 二氧螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸乙酯（如前步驟所制去 製得白色固態之標題化合物。 —]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20 (s, 1H), 8.〇〇 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.45 (t, j = 6>5 Hz 1H)^ 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2·21 (m, 2H)，1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 <：： 113 201102377 步驟c : 側氧基-環己-1-烯基卜苯甲酸乙酉旨
Et02C 利用貫例5步驟B所述之程序，從3_(丨_經基_4_側 氧基-環己基)-苯曱酸乙酯（如前步驟所製備者）製得白 色固態之標題化合物。
NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (s, ΙΗ), 7.96 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 6.5 Hz 1H), 6.20 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H) 5 2.95 (t，卜 6.8 Hz，2H)，2·68 (t，卜 7 7 Hz，2H)，丨 4〇 (t，； =8.2 Hz，3H)。 步驟D : 3-(4-側氧基-壞己基)-苯甲酸乙酉旨
〇 利用實例5步驟C所述之程序，從3_4_側氧基-環 己-1-烯基)-苯曱酸乙酯（如前步驟所製備者）製得白色 固態之標題化合物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.〇〇 (s, iH), 7.9〇 (d> j =6.8 Hz, 1H)，7.48 (d, J = 6.5 HZ，lH)，7 36 (t,】=6 6 Hz 201102377 1H)，4,35 (q，J = 7.2 Hz，2H)，2.61 (m，1H)，2.45 (m，2H) 2.30 (m, 2H), 2.25 (m, 2H0, 2.05 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7 9 Hz，3H)。 ‘ 步驟E : 3-(4-{3-[2-(3-三氟曱基-苯曱醯胺基)-乙醯基胺基]_σ丫丁。定^ 基}-環己基)-苯甲酸乙醋
使3-(4-側氧基-環己基)-苯曱酸乙酯（如前步驟戶斤 製備者）及N-(吖丁啶-3-基胺曱醯基曱基)_3_三氣甲義 苯曱醯胺（如實例4步驟B所製備者）利用實例4步^ C所述之程序進行還原胺化反應，以製得白色固態之伊 題化合物。 11a :較低極性異構物 士 NMR (400 MHz, 心-MeOH) δ 8.26 (s，1H) 8 18 (d，J = 5.6 Hz，1H)，7.85 (m，3H)，7.71 (t，J = 6.5 Ηζ，，1Ή) 7.55 (d，J = 6.0 Hz, 1H), 7.38 (t，J = 6.5 Hz，1H)，4.55 (m， 1H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.Ο4 (t, J = 6 q Hz, 2H), 3.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.6Ο (m 1H), 2.10 (m，2H)，2.02 (m，2H)，1.65 (m，2H)，ΐ·36 (t，】二 6.0 Hz，3H)，1.28 (m, 2H)。 115 201102377 lib :較高極性異構物 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.20 (s, 1Η), 8.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J =6.5 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.30 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (d, J - 6.0 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.50 (2H)，1.35 (t，J = 6.0 Hz，3H)。 實例12 : 3-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲醯胺基)-乙醯基胺基卜 吖丁啶-l-基}-環己基)-苯甲酸
使3-(4-{3-[2-(3-三氟曱基-苯曱醯胺基)_乙醯基胺 基]-吖丁啶-1-基}_環己基）·笨曱酸乙酯（較低極性組 分’如實例11步驟E所製備者）利用實例10所述之程 序進行水解反應，以製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (s, br, 2H), 201102377 3.69 (t, J = 6.0 Hz，2H), 2.68 (m，1H)，1.80 (m，4H)，1.72 (m, 4H)。 實例13 : N-({l-[4-(4-吡咯啶-1-基-苯基)-環己基卜吖丁啶_3-基胺甲醯基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A : 8-(4-吡咯咬小基-苯基)-1，4_二氧-螺[4,5]癸-8-醇
利用實例1步驟A所述之程序，從1_(4_溴_苯基)_ 啦咯啶(Ryan Scientific)製得白色固態之標題化合物。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.36 (d，1 = 7.1 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.95 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.05 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.70 (m,2H)。 ’ ’
O 201102377 利用實例5步驟b所述 痒 基-茨其m ^ 所迷之私序，從8-(4-吡咯啶小 J 氧,4‘5]癸_8_醇（如前步驟所製備者) “白色固態之標題化合物。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.26 (d, j , 7.5 Hz, 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.85 (m, 1H), 4.1〇 (s, 4H), ^(u = 5.6Hz，4H)，2 62 (m，2H)，2 53 (tj = 64Hz， 2H)5 2.42 (s, 2H), 2.05 (t, J = 5.8 Hz, 4H) 〇 步驟C : l-[4-(l，4-二氧胃螺[4,5]癸_8_基)_苯基]·α比咯咬
利用實例5步驟C所述之程序，從〗_[4_(ι，4_二氧_ 累[4.5]癸-7-烯-8_基)-苯基]咯咬（如前步驟所製備 者）製得白色固態之標題化合物。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.25 (t, J = 5.6 Hz，4H)，2.45 (m, 1H), 2.0G (t，J = 6 〇 Hz，4H)，i 85 (m， 4H)，1.75 〜1.60(m,ffi)。 步驟D : 4-(4-吡咯啶-1-基-苯基)-環己酮 0"Ό·Ό=。 201102377 利用實例i步驟㈣述之程序 螺[4.5]癸-8-基)-苯基卜吡咯咬 [-(1,4— 得白色固態之標題化合物。“步驟所製備者）製 值.= (m/Z):計算值關於都化實測 值.244 (M+H)。 步驟E : 各灿基-苯基卜環己基卜丫丁料基胺^ 基}-曱基)-3-二氟甲基-苯甲醯胺
使4-(4·η比洛咬_1_基_苯基)_環己酮（如前步驟所製 備者）及Ν·(吖丁啶-3-基胺曱醯基曱基)_3_三氟曱基_苯 甲醯胺（如實例4步驟Β所製備者）利用實例4步驟C 所述之程序進行還原胺化反應，以製得白色固態之標題 化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1Η), 8.02 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.5 Hz> 2H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.18 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 201102377 ^πΐ, 1Η), 2.30 (s, br, 1H), 1.96 (t, J = 7.5 Hz, 4H) \ 9q 2H)，1.75 (m，2H)，1.55 (m，2H)，1.30 (m, 2H)。 ％ 實例14:Ν-({1-[4·(3_曱磺醯基-苯基)_環己基卜丫丁^其胺 甲醯基}-曱基)-3-三氟曱基苯曱醯胺 土 步驟A : 8-(3-甲基硫烷基-苯基二氧-螺[4.5]癸炫_8-醇 (8-(3-Methylsulfanyl-phenyl)-l，4-dioxa-spiro[4.5]deccm-8-〇l)
用實例1步驟A所述之程序，從丨_溴_3_曱基硫烷 基-苯(Aldrich)製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.45 (s, 1Η), 7.25 (d, J =4.5 Hz, 2H), 7.14 (t, J - 5.2 Hz, 1H), 4.01 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.10 (m, 4H), 1.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.70 (d, J =8.2 Hz, 2H)。 步驟B : 4-經基-4-(3-甲基硫烷基-苯基)_環己酮
⑧ 120 2〇11〇2377 利用實例1步驟B所述之程序’從8-(3-曱基硫烷 基-笨基)-1，4-二氧-螺[4.5]癸-8_醇（如前步驟所製備者） 製得白色固態之標題化合物。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41 (s, 1Η), 7.25 (m, 2H)，7.19 (d，J = 7.0 Hz，1H)，2.92 (m, 2H)，2.49 (s，3H)， 2.32 (m，2H), 2.25 (m, 2H)，2.20 (m，2H)。 步驟C : 4-(3-曱磺醢基-苯基)-環己-3-烯酮
將4-羥基_4-(3-曱基硫烷基-苯基)_環己酮（如前步 驟所製備者 ’ 1.10 g，4.66 mmol)之 THF (10 mL)溶液 以柏傑士試劑（1.20 g ’ 5.00 mmol)在室溫下處理過夜。 去除該溶劑並將該殘留物分配在乙酸乙酯和水間。將有 機層以鹽水洗滌，以無水Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮以 取得白色固體。在室溫下對此白色固體之Me〇H (5 mL) 及水（5 mL)溶液添加 〇X〇NE (Aldrich，61〇 g, 1〇 麵〇1)。將該反應物混合物攪拌過夜，並以飽和NaH(：〇3 中止反應。在真空中移除溶劑，並將該殘留物分配在乙 酸乙酯和水間。將有機層以鹽水洗滌，以無水Na2S〇4 乾燥，過濾並濃縮，再藉由使用己烷以及乙酸乙酯（由 121 201102377 iG%乙酸乙酯至100%乙酸乙酯）之CombiFlash®系統 上的矽膠管柱純化，而製得呈白色固體的標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值關於 C13H1403S, 250 ;實測 值：251 (M+H)。 步驟D : Ν-({1-[4-(3-曱磺醯基-苯基)-環己-3-烯基]-吖丁啶-3-基胺曱 醯基}-甲基)-h三氟甲基-苯曱醯胺
利用實例4步驟C所述之程序，從4-(3-曱磺醯基-苯基)-環己-3-烯酮（如前步驟所製備者）製得白色固態 之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (s, 1Η), 8.02 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.11 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz，2H), 2.42 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)。 ⑧ 201102377 步驟E ·· Ν-({1-[4-(3-甲石黃酿基-苯基)-银己基]-σ丫丁咬-3-基胺甲酿 基}-曱基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺
利用實例1步驟G所述之程序，從Ν-({1-[4-(3-曱 石黃醒基-本基)-J哀己-3-稀基]-α丫丁 σ定-3-基胺曱酸基}•-甲 基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺（如前步驟所製備者）製得白 色固態之標題化合物。 14a :得自砍膠管柱之較低極性組分 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20 (s, 1Η), 8.10 (d, J =6.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.75 (s, br, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.75 ~ 1.50 (m，5H)。 14b :得自矽膠管柱之較高極性組分 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 5.51 (s, br, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.05 (m, 2H)，1.98 (m, 4H)，1.80 (m, 2H)，1_55 (m，2H)。 123 201102377 員們ι5:Ν-({1-[4-(4-胺基-苯基)-環己基】-吖丁啶-3-基胺曱醯 基}-曱基)_3_二氣甲基-苯曱酿胺 步驟A : [4-(8-羥基-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-胺甲酸三級丁酯
利用實例1步驟A所述之程序，從(4-溴-苯基)-胺 曱酸三級丁酯（Aldrich)製得白色固態之標題化合物。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.42 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.98 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (M，2H)，1.51 (s，9H)。 步驟B : [4-(4-侧氧基-壞己-1 -稀基)-苯基]-胺曱酸二級丁酉旨
利用實例1步驟B所述之程序處理[4-(8-羥基-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-胺曱酸三級丁酯（如前步驟 所製備者），再利用實例5步驟B所述之程序進行醇之 脫水，製得白色固態之標題化合物。 ⑧ 124 201102377 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.35 (s, 4H), 6.51 (Sj br, 1H), 6.03 9m, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.90 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.64 (t，J = 6.8 Hz, 2H)，1.48 (s，9H)。 步驟C : [4-(4-侧氧基-環己基)-苯基]-胺甲酸三級丁酯
利用實例5步驟C所述之程序，從[4-(4-側氧基-環 己-1-烯基)-苯基]-胺曱酸三級丁酯（如前步驟所製備者） 製得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 CnHuNO;，289 ;實測 值：290(M+H)。 步驟D : 1-[4-(4-三級丁氧羰基胺基-苯基環己基]-吖丁啶-3-基}-胺 甲酸三級丁酯
利用實例1步驟D所述之程序，從[4-(4_側氧基_ 環己基)-笨基]-胺曱酸三級丁酯（如前步驟所製備者） 製得白色固態之標題化合物。 125 201102377 得自矽膠管柱之較低極性組分，1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6-38 (s, br, 1H), 4.88 (s, br, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.85 (m，4H)，1.63 (m，4H), 1.51 (s，9H)，1.43 (s, 9H)。 得自矽膠管柱之較高極性組分，1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.42 (s, br, 1H), 4.95 (s, br, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87 (s, br, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.38 (m, 2H), 1.18 (m, 2H) 〇 步驟E : 1-[4-(4-胺基-苯基)-環己基]-σ丫丁 σ定冬基胺之TFA鹽 利用實例1步驟Ε所述之程序，從{】 _[4_(4·三級丁 乳叛基胺基-苯基)-壞己基]-α丫丁咬-3-基}-胺曱酸三級 丁醋（如前一步驟所製備者’較低極性組分）製得無色 油狀之標題化合物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H)，6.60 (d，J = 6.8 Hz，2H)，3.60 (t，J := 7.0 Hz, 2H) 3.55 (m，1H)，2.50 (t，J = 7.0 Hz，2H), 2.40 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.55 〜1.30 (m，4H)。 126 201102377 步驟F : N-({l-[4-(4-胺基-苯基)-壞己基]-σ丫丁咬-3-基胺甲酿基}-甲 基)-3-三氟曱基-苯曱醢胺
將1 - [4-(4-胺基-苯基)-¾己基]-α丫丁 d定-3-基酿胺之 TFA鹽（如前步驟所製備者）及(3-三氟曱基-苯甲醯胺 基)-乙酸利用實例1步驟F所述之程序進行EDCI偶合 反應，製得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 C25H29F3N402，474 ;實 測值：475(M+H)。 實例16、17 : Ν-({1-[4-(4-甲磺醯胺基胺基-苯基)-環己基】-吖丁啶-3-基胺曱醯基卜曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺以及 Ν-({1-[4-(4,4-雙甲磺醯胺基胺基-苯基)-環己基】-吖丁啶-3-基胺曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺
127
201102377 Ν-({1-[4-(4-胺基-笨基)·環己基]-吖丁啶_3_基胺曱 醯基}-甲基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺（如實例15所製備 者，450 mg，0.95 mmol)之 DCM (8 mL)溶液以 TEA (200 μ、1.42 mmol)處理，再以 MsCl (Aldrich，130 mg，1.14 mmol)在0°C下處理2小時。將該反應物溫熱至室溫， 之後分配在DCM和飽和NaHC03間。將該有機層分離 且該水層用氯仿/IPA「雞尾酒混合物」（〜3 : i，v/v)萃取 三次。將組合之有機層以無水Na2S04乾燥，過濾並濃 縮’以取得粗產物’之後利用乙酸乙酯及MeOH中之 7N NH3 (從純乙酸乙酯到5%在乙酸乙酯中之MeOH中 的7N NH3)為洗提液，於CombiFlash®系統上的矽膠 管柱進行純化，取得白色固態之兩標題化合物：一較低 極性組分，Ν-({1-[4-(4,4-雙-曱磺醯胺基胺基·笨基)-環 己基]-吖丁啶-3-基胺曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯 胺；及一較高極性組分，Ν-({1-[4-(4-甲磺醯胺基胺基-笨基)-環己基]-吖丁啶-3-基胺曱醯基}-甲基)-3-三氟曱 基-苯曱酷胺。 16, 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.25 (s, 1Η), 8.10 (d, J =1 6.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.2 Hz, 1H), ⑧ 201102377 7.10 (abq, J = 9.5 Hz, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.18 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H)，2.55 (m, 1H)，2.30 (m，1H)，1.90 〜1.65 (4H)， 1.50 (m, 4H)。 17, NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.54(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 (abq, J = 9.5 Hz, 4H), 4.51 (m, 1H), 4.15 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 6H), 2.85 (s, br, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.33 (s, br, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.43 (m, 2H)。 實例18 : N-[(l-{4-[4-(3-三級丁基脲基)-苯基卜環己基卜吖丁 啶-3-基胺甲醯基)-甲基]-3-三氟甲基•苯甲醯胺
將Ν-({1-[4_(4-胺基-苯基)_環己基]·。丫丁。定基胺 曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-笨曱醯胺（如實例Μ所製 備者，100 mg ’ 0.21 mmol)之DMF (2 mL)溶液以三級 丁基異氰酸S旨(Aldrich, 25 mg，〇 25 mmol)在室溫下處理 48小時。將該反應物混合物利用乙酸乙酯及中 J29 201102377 ;7N NH3作為洗提液（從純乙酸乙酯到5%在乙酸乙酯 中之MeOH中的7N NH3)直接於CombiFlash®系統上 的矽膠管柱進行純化，以取得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.25 (s, 1Η), 8.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20 (abq, J = 10.5 Hz, 4H), 4.48 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H)，2.55 (m，1H)，2.40 (s, br, 1H)，1.95 〜1.65 (4H)，1.55 (m，2H)，1.35 (s，9H)。 實例19: 3-二氟曱基-N-({l-[4-(4-腺基-苯基)-環己基】-α丫丁咬 -3-基胺曱醯基卜曱基)-苯曱醯胺
將N-[(l-{4-[4-(3-三級丁基脲基)_苯基]-環己基卜吖 丁啶-3-基胺甲醯基)-曱基]_3_三氟甲基-苯曱醯胺（如實 例 18 所製備者 ’ 50 mg ’ 0.087 mmol)以 TFA (1 mL)
在室溫下處理過夜。將該反應物以飽和NaHC03中止反 應。將該反應物溶液用氯仿/IPA「雞尾酒混合物」（〜3 : i，v/v)萃取。該有機層以無水Na2S04乾燥，過濾並濃縮 以取得粗產物’利用乙酸乙S旨及MeOH中之7N NH3作 為洗提液（從純乙酸乙酯到5%在乙酸乙酯中之MeOH 201102377 中的7N NH3)於CombiFlash®系統上的石夕朦管柱將粗 產物純化，以取得白色固態之兩標題化合物。 lR NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.11 (s, 1Η), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J - 6.0 Hz, 1H), 7.15 (abq, J = 10.5 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.80 〜1.55 (6H), 1.45 (m，2H)。 實例20 : N-({l-[4-(3H-苯并咪唑-5-基)-環己基]·吖丁啶-3-基 胺甲醯基}-甲基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺 步驟A : 8-(3H-苯并咪唑-5-基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇
利用實例1步驟A所述之程序製得，從6-溴-1H-苯并味β坐(Ryan Scientific)製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (d, J = 6.8 Hz，2H), 1.72 (m, 2H)。
S 131 201102377 步驟B : 4-(3H-苯并咪嗤-5-基)-4-羥基-環己酮
/
HN 利用實例1步驟B所述之程序，從8_(3H_苯并味唾 -5-基)-1，4-二氧-螺μ.5]癸-8-醇（如前步驟所製備者）製 得白色固態之標題化合物。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.05 (ss 1Η), 7.80 (s, br, 1H), 7.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H)> 7.25 (d, J ：= 6.4 Hz, 1H) 7.01 (s，m)，2.98 (m，2H)，2.35 (m，2H)，2 2 ， 2.20 (m, 2H) 〇 ’， 步驟C : 4-(3H-苯并咪唑-5-基)_環己烯綱
N N Η
利用實例l步驟c所述之程序，從4 (3h_苯并味唾 -5_基)_4_經基-環己|同（如前步驟所製備者）製得白 態之標題化合物。 NMR (400 MHz, ^-Me〇H) δ 8.3〇 (s 1H) 7 65 (d，J = 6.8Hz，1H)，75〇(d,J = 6.5Hz，1H)，7,38(s，，1H)， 132 201102377
Hz, 2H), 6.1〇(m，1H)，3.1〇(s，br，2H)，2.95(d，J = 6 2.65 (t，J = 6.5 Hz，2H)。 7哪U · 綠[4供=抓5.環叫。丫了衫基胺甲酸 基[甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
將4-(3H•苯并°米ϋ基)_環己-3-烯酮（如前步驟所 製備者）利用實例5步驟c所述之程序進行氫化作用， f後以Ν-(吖丁啶_3_基胺甲醢基甲基)_3_三氟甲基·苯甲 月女（如貫例4步驟Β所製備者）利用實例4步驟c 所述之程序進行酮之還原胺化反應，以製得白色固態之 標題化合物。 20a ·得自石夕膠管柱之較低極性組分 NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.15 (s, 1Η), 8.10 (d, J - 6.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.63 (t，J = 6.0 Hz，1H)，7.55 (s，1H)，7.40 (d，J = 6.5 Hz， 1H)，7.12 (d，J = 6.4 Hz, 1H)，4.45 (m，1H)，3.98 (s，2H)， 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J =3.0 Hz，2H)，2.48 (m，1H), 1.85 (m，4H)，1.48 (m，4H)。 133 201102377 20b :得自矽膠管柱之較高極性組分 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.13 (s, 1Η), 8.08 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J - 6.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.90 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)，1.35 (m，2H)。 實例21: N-({l-[4-(4-氰基曱基-苯基)-環己基]-吖丁啶-3-基胺 曱醯基卜曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 步驟A : [4-(1,4-二氧-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-苯基]-乙腈
將 8-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼咮-2-基)-1，4-二 氧 - 螺 [4.5] 癸 -7- 烯 (8-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-l,4-di oxa-spiro[4.5]dec-7-ene ，如 PCT 申請案第 W02006064189 號所製備者，1.81 g，6.80 mmol)、4-漠-苯基-乙腈(Aldrich，1.40 g，7.10 mmol)以及肆（三苯 基膦）-l£(0)(Aldrich, 350 mg, 0·34 mmol)之 1,4_二α号烧 (20 mL)溶液以 2Μ 水性 Na2C03 (7 mL，14.0 mmol)處 ⑧ 134 201102377 理，以氬氣鼓泡數分鐘，並於迴流冷凝器中加熱至100 C維持24小時。冷卻至室溫後，將該反應物以水(3〇mL) 稀釋並以二氣甲烧萃取三次。將組合之有機層以鹽水清 洗’以無水NadO4乾燥，過濾後將該濾液在真空中濃 細4無色油液。利用己烧及乙酸乙g旨為洗提液（從純己 烧到純乙酸乙酯）於CombiFlash®系統上的石夕膠管柱進 4亍純化’取付白色固邊之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 CwHnNC^，255 ;實測 值：256(M+H)。 步驟B : [4-(4-側氧基-環己小烯基)_苯基]-乙腈
利用實例1步驟B所述之程序，從[4-(1，4-二氧_螺 [4.5]癸-7-烯-8-基)-苯基]-乙腈（如前步驟所製備者）勢 得白色固態之標題化合物。 t ]H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 6.5 h2 2H)，7.12 (d, J = 6.5 Hz，2H)，5.98 (m，1H), 3.12 (s，2Ιί)’ 2.88 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.64 (d，J = ό.Ο Hz, 2H)。 步驟C : [4-(4-側氧基-環己基)_苯基]_乙腈 135
201102377 利用實例5步驟C所述之程序，從[4-(4-側氧基-環 己-1-烯基)-苯基]-乙腈（如前步驟所製備者）製得白色 固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 C14H15NO，213 ;實測 值：214(M+H)。 步驟D : Ν-({1-[4-(4-氰基甲基-苯基)-環己基]-吖丁啶-3-基胺曱醯 基}-曱基)-h三氟曱基-苯曱醯胺
將[4-(4-側氧基-環己基)-苯基]-乙腈（如前步驟所製 備者）及N-(吖丁啶-3-基胺曱醯基曱基)-3-三氟曱基-苯 曱醯胺（如實例4步驟B所製備者）利用實例4步驟C 所述之程序進行還原胺化反應，以製得白色固態之標題 化合物。 21a :得自矽膠管柱之較低極性組分 !H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.25 (s, 1Η), 8.12 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68(t，J = 6.8Hz,lH)，7.35〜7.22(m,4H)，4.52(m，lH)， ⑧ 136 201102377 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.45 (s, br, 1H), 1.90 (m, 2H)，1.75 (m，2H)，1.58 (m, 4H)。 21b :得自矽膠管柱之較高極性組分 ]H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61 (t，J = 6.8 Hz，1H)，7.30- 7.20 (m，4H)，4.52 (m，1H)，4.15 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.71 (s，2H)，3.68 (t，J = 6.6 Hz，2H)， 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.30 (s, br, 1H), 2.05 (m，2H)，1.90 (m，2H), 1.45 (m，2H)，1.15 (m，2H)。 實例22 : N-({l-[4-(4-甲脒基甲基-苯基)-環己基]·吖丁啶-3-基胺甲醯基卜甲基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺
將Ν-({1-[4-(4-氰基甲基-苯基)環己基]·吖丁啶_3_ 基胺甲醯基}-曱基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺（如實例21 所製備者，250 mg，0.50 mmol)之二啐烷(2 mL)及飽和 NH4C1 (2 mL)溶液於一密封管中加熱至i2〇°c過夜。在 真空中去除該溶劑’並將該殘留物利用乙酸乙酯及 MeOH中之7N NH3作為洗提液（從純乙酸乙酯到5% 137 201102377 牡乙酸乙酯中之MeOH中的7N NH3)於CombiFlash® 系統上的矽膠管柱進行純化，以製得黃色固態之標題化 合物。 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.15 (s, 1Η), 8.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J - 6.6 Hz, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (m，2H)。 ⑧ 實例23 : N-[(l-{4-[4-(2H-四唑-5-基曱基)-苯基】-環己基}-吖 丁啶-3-基胺曱醯基)-曱基]-3-三氟甲基-苯曱醯胺
N-({1-[4-(4-氣基曱基-苯基)-¾己基]-σ丫丁 °定-3-基 胺曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺（如實例21所 製備者，250 mg，0.50 mmol )、疊氣化鈉(Aldrich, 160 mg， 2.50 mmol)及 Et3N HC1 鹽（350 mg，2.50 mmol)之二σ号烧 (5 mL)溶液在一密封管中加熱至120°C過夜。在真空中 去除該溶劑，並將該殘留物利用乙酸乙酯及MeOH中之 7N NH3作為洗提液（從純乙酸乙酯到5%在乙酸乙酯中 138 201102377 之MeOH中的7N NH3)於CombiFlash®系統上的石夕膠 管柱進行純化，以取得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.11 (s, 1Η), 8.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 (m, 1H),3.95 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.42 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.86 (m，4H)，1.55 (m，4H)。 實例24 : [4-(4-{3-[2-(3-三氟曱基-笨曱醯胺基)-乙醯胺基]-°丫 丁淀-1-基}-琢己基)_苯基】-乙酸乙酉旨 步驟A : [4-(1,4-二氧-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-苯基]-乙酸乙輯
利用實例21步驟A所述之程序，從(4-溴-苯基)-乙酸乙酯（Aldrich)製得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 C18H2204，302 ;實測 值：303 (M+H)。 步驟B : [4-(1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-乙酸乙醋 139
201102377 利用貫例5步驟C所述之程序，從[4··(ι，4_二氧-螺 [4.5]癸-7-烯-8-基)-苯基]-乙酸乙酯 (如前步驟所製備者）製得白色固態之標題化合 物。 —咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.20 (m，4H)，416 (q， J = 6.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.52 (m, 1H), L85 (m，4H)，1.68 (m, 4H)，1_28 (t，J = 7.0 Hz, 3H)。 步驟C : [H4-侧氧基-環己基)-苯基乙酸乙酉旨
利用貫例1步驟B所述之程序，從[4_(ι,4_二氧-螺 [4.5]癸各基)_苯基]_乙酸乙酯 ’ (如前步驟所製備者）製得白色固態之標題化合 物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.21 (q, J = 6.5 Hz, 4H), 4.15 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.46 (m, 4H), 2.21 (m，2H)，1.95 (m，2H)。 步驟D : 201102377 [4-(4-{3-[2-(3-三氟曱基-苯曱醯胺基)-乙醯胺基]-吖丁啶-1- 基}-壞己基)-苯基]-乙酸乙酉旨
將[4-(4-側氧基-環己基)-苯基]-乙酸乙酯（如前步驟 所製備者）及N-(吖丁啶-3-基胺曱醯基曱基)-3-三氟曱 基-苯曱醯胺（如實例4步驟B所製備者）利用實例4 步驟C所述之程序進行還原胺化反應，以製得白色固態 之標題化合物。 24a :得自梦膠管柱之較低極性組分 ]H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1Η), 8.12 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.55 (t，J = 6.8Hz，lH)，7.35〜7.15(abq,J = 9.5,5.0Hz,4H)， 4.68 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 4.5 Hz, 3H), 2.91 (s, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 24b :得自矽膠管柱之較高極性組分 ]H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.59 (t，J = 6.8 Hz，1H)，7.25 〜7.05 (abq，J = 9.0, 4.5 Hz，4H)， 4.65 (m, 1H), 4.18 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 6.2 Hz, 201102377 ztL), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.35 (s, br, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.45 (m, 2H)，1.30 (t，J = 6.5 Hz，3H)，1.25 (m, 2H)。 實例25 : [4-(4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲醯胺基)-乙醯胺基】-α1Γ 丁咬-l-基}-環己基)_苯基】-乙酸
將[4-(4-{3-[2-(3-三氟曱基-苯曱醯胺基）-乙醯胺 基]_ °丫 丁11定_ 1 -基}_壤己基)-苯基]乙酸乙酿（如貫例24 所製備者，較低極性異構物）利用實例10所述之程序 進行水解反應，以製得白色固態之標題化合物。 巾 NMR (400 MHz, A-MeOH) δ 8.25 (s，1Η)，8.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (abq, J = 10.5, 5.0 Hz, 4H), 4.60 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.65 (m, 4H)。 實例26: N-({l-[4-(4-胺甲醯基曱基-苯基)-環己基】-吖丁啶-3-基胺甲醯基}-曱基)_3_三氟曱基-苯曱醯胺 ⑧ 142 201102377
H2N
NH 將[4_(4_{3-[2-(3-三氟甲基-苯曱醯胺基）-乙醯胺 基]-吖丁啶-l-基}-環己基)-苯基]-乙酸（如實例25所製 備者 ’ 450 mg ’ 0.87 mmol)、EDCI (240 mg，1.25 mmol)、 HOBT (130 mg，0,96 mmol)及 TEA (610 μι, 4,35 mmol) 之DCM(lOmL)溶液以2NNH3二啐烷（5mL)在室溫 下處理過夜。 在真空中去除該溶劑，並將該殘留物利用乙酸乙酯 及MeOH中之7N NH3作為洗提液（從純乙酸乙酯到5% 在乙酸乙酯中之MeOH中的7N NH3)於CombiFlash® 系統上的矽膠管柱進行純化，取得白色固態之兩標題化 合物。 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.11 (s, 1Η), 8.05 (d，J = 6.5 Hz，1H)，7.75 (d，J = 6.0 Hz, 1H)，7.60 (d，J = 6.5 Hz，1H)，7.10 (s，4H)，4.35 (m，1H)，3.95 (s，2H)，3.58 (t，J = 6.8 Hz，2H)，3.05 (t，J = 6.6 Hz，2H), 2.75 (m，1H), 2.45 (m，1H)，2.20 (m，2H)，1.80 (m，2H)，1.65 (m，2H)， L45 (m，2H)。 實例27:N-({1-[4_(4_氰基-苯基)-環己基】-°丫丁啶-3-基胺甲醯 基卜曱基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺
S 143 201102377 步驟A ·· 4-(1,4-二氧-螺[4.5]癸刀-烯各基l·苯曱腈
NC
利用實例21步驟A所述之程序，從4-溴苯基腈 (Aldrich)製得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 ci5H]5N02，241 ;實測 值：242(M+H)。 步驟B . 4-(1,4-二氧-螺[4.5]癸_8-基)-苯甲腈
NC
利用實例5步驟C所述之程序’從4-(1,4-二氧-螺 [4.5]癸-7-烯-8-基)·苯曱腈（如前步驟所製備者）製得白 色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 C15H17N02，243 ;實測 值：244(M+H)。 步驟C : 4-(4-側氧基-環己基l·苯甲腈 201102377
利用實例1步驟B所述之程序，從4-(l，4-二氧-螺 [4.5]癸-8-基)-苯甲腈（如前步驟所製備者）製得白色固 態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.58 (m, 4H), 2.20 (m, 2H)，1.95 (m，2H)。 步驟D : N-({l-[4-(4-氰基-苯基)-環己基]-吖丁啶-3-基胺甲醯基}-甲 基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺
利用實例4步驟C所述之程序，將4-(4-側氧基-環 己基)-苯曱腈及N-(吖丁啶-3-基胺甲醯基甲基)-3-三氟 曱基•苯甲醯胺（如實例4步驟B所製備者）進行還原 胺化反應，以製得白色固態之標題化合物。 NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 145 201102377
實例28 : Ν-[(1-{4-[4-(2Η-四唾_5—基)_苯基】環己基} 〇丫丁啶 -3-基胺甲醯基)-甲基卜3_三氟曱基_苯甲醯胺
利用實例23所述之程序，從氰基_苯 基)-環己基]-吖丁 σ定-3-基胺曱酿基曱基)_3_三氟曱基_ 苯曱醯胺（如實例27所製備者）製得白色固態之標題 化合物。 !H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.20 (s, 1Η), 8.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J — 6.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.06 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H)，2.65 (m，2H), 1.95 (m，4H)，1.65 (m, 4H)。 實例29:Ν-({1-[4·(4_甲續醯基-苯基)·環己基卜丫丁咬_3_基胺 甲醯基}-甲基)-3-三氟曱基_苯甲醯胺 步驟A ·· 201102377 8-(4-甲基硫烷基-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇
利用實例1步驟A所述之程序，從4-溴-1-曱基硫 烷基-苯(Aldrich)製得白色固態之標題化合物。 NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 4.8, 3.3 Hz, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.05 - 2.21 (m, 4H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H)，1.69 (d, J = 11.1 Hz, 2H)。 步驟B : 4-(4-甲基硫烧基-苯基)-壞己-3-稀酉同
當8-(4-曱基硫烷基-苯基)-1，4-二氧-螺[4.5]癸烷-8- 醇（如前步驟所製備者）處於實例1步驟B所述之反應 條件，即產生去保護反應及接下來的脫水反應，製得白 色固態之標題化合物。 147 201102377 'H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.02 - 6.09 (m, 1H), 3.00 -3.09 (m, 2H), 2.81 - 2.91 (m, 2H), 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.48 (s, 3H)。 步驟C : N-({l-[4-(4-甲基硫烷基-苯基)-環己-3-烯基]-吖丁啶-3-基胺 曱醯基}-甲基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺
將4-(4-曱基硫烧基-苯基)-¾己-3-細嗣（如別步驟 所製備者）及N-(吖丁啶-3-基胺曱醯基曱基)-3-三氟曱 基-苯曱醯胺（如實例4步驟B所製備者）利用實例4 步驟C所述之程序進行還原胺化反應，製得白色固態之 標題化合物。 !H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 8.12 (s, 1Η), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 5.98 (br. s., 1H), 4.57 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.98 - 3.06 (m, 2H), 2.42 - 2.52 (m, 3H), ⑧ 148 201102377 2.23 - 2.42 (m, 2H), 1.92 (br. s., 2H), 1.75 - 1.89 (m, 2H), 1_36 - 1.51 (m, 2H)。 步驟D : N-({l-[4-(4-甲磺醯基-苯基)-環己-3-烯基]-吖丁啶-3-基胺甲 醯基}-曱基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
利用實例14步驟C所述之程序，將Ν-({1-[4-(4-甲基硫烧基-苯基）-¾己-3 -稀基]-σ丫 丁。定-3-基胺甲驢 基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺（如前步驟所製備者） 進行OXONE氧化，製得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 C26H28F3N304S : 535.22 ;實測值：536.2 (M+H)。 步驟E : Ν-({1-[4-(4-甲磺醯基-苯基)-環己基]-吖丁啶-3-基胺甲醯 基}-曱基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺
201102377 利用實例1步驟G所述之程序，從ν_(〇_[4_(4_曱 磺酿基-苯基)-環己-3-烯基]-α丫丁咬_3_基胺甲酸基卜甲 基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺（如前步驟所製備者）製得白 色固態之標題化合物。 JH NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 8.12 (s, 1H), 8.01 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.89 (m, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.54 (m, J = 8-3 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.59 (m, 1H), 4.16 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.95 (br. s., 1H), 3.66 - 3.76 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.74 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.67 (br. s., 2H), 1.99 - 2.07 (m, 2H), 1.92 (d, J = 13.4 Hz, 4H)。 實例30 : N-{[l-(4-羥基·4·苯基-環己基)_吖丁啶_3_基胺曱醯 基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A ·· 8-苯基-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇 201102377
利用實例1步驟A所述之程序，從1-溴-苯及1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-酮製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.02 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.68 (d, J =8.2 Hz, 2H)，1.56 (d, J = 9.5 Hz, 2H)。 步驟Β : 4-羥基-4-苯基-環己酮
利用實例1步驟B所述之程序，從8-苯基-1，4-二氧 -螺[4.5]癸-8-醇（如前步驟所製備者）製得白色固態之 標題化合物。 NMR (400 MHz, CDC1S) δ 7.52 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.34 (m, 4H)，2.18 (m, 4H)。 步驟C : N-{[l-(4-經基-4·苯基-壞己基)-σ丫丁〇定-3-基胺甲酸基]-甲 151 201102377 基}-3-二氣甲基-苯甲釀胺
將4-經基_4_苯基-環己_ (如前步驟所製備者）及 N-( 丫丁啶-3-基胺曱醯基曱基）_3_三t + 例4步驟B所製備者）利用實例4；：== &序進行還原胺化反應，以製得白色固態之標題化合 物。 30a :得自矽膠管柱之較低極性組分 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (s, lH), 8.01 (d, J ^ 6.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, JH), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7-26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, !Η), 4.53 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.7〇 (t, J = 7-2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.80 (m，2H), 1.55 (m，2H)，1.40 (m，2H)。 30b :得自矽膠管柱之較高極性組分 !HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1Η), 8.01 (d, J ^ 6.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.30 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 7.22 (m? 3H), 4.52 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J := 7.0 Hz, 2H), ⑧ 152 201102377 (m, 2H), 1.80 2.87 (t，J = 7.50 Hz，2H)，2.30 (s，2H)，2 22 (m，2H)，1.50 (m，2H)，L40 (m，2Ή)。’ •基-4-經基-環己基)_0丫 氟曱基-苯曱酿胺 實例 31 : N-{[l-(4-苯并[1，3]二。号唑-s 丁啶-3-基胺甲醯基]-曱基ϋ ：r
將4-苯并π，3]二+坐m經基_環己酮（ 1步驟B所製備者）及N十丫丁私-基胺甲醯基曱基)·3_ 二氣曱基-苯曱醯胺（如實例4步驟Β所製備者）利用 實例4步驟C所述之程序進行還原胺化反應，以製得白 色固態之標題化合物。 31a :得自矽膠管柱之較低極性組分 ]Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1Η), 8.02 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.01 9s, 1H), 6.92 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.75 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.18 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, br, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.85 (m, 4H)，1.60 (m，2H)，1.42 (m，2H)。 31b :得自矽膠管柱之較高極性組分 153 !1； 201102377 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.30 (s, br, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.85 (s,lH), 5.92 (s, 2H), 4.57 (m? 1H), 4.20 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m，4H), 1.60 (m，2H)。 實例 32 : Ν-({1-[4-(2,3·二氫-苯并[1，4】二4辛 j基)-4-經基_ 環己基卜吖丁啶-3-基胺f醯基}•甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A : 8-(2,3-.一風-苯弁[1，4]二 σ亏辛-6-基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇
利用實例1步驟Α所述之程序，從1,4-二氧-螺[4.5] 癸烷-8-酮(Aldrich)製得白色固態之標題化合物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, J =7.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.00 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H)。 步驟B : ⑧ 154 201102377 4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二啐辛_6_基)_4_羥基-環己酮
利用實例1步驟B所述之程序，從8-(2,3-二氫-苯 并[1，4]二嘮辛-6-基)-1,4·二氧-螺[4.5]癸-8-醇（如前步驟 所製備者）製得白色固態之標題化合物。 ]n NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.01 (s, 1Η), 6.98 (d, J =6.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.15 (m, 2H) ° 步驟C : ^{[[4-(2,3-二氫-苯并[i，4]二呤辛冬基)_4羥基環己基]_ 丫丁疋3基私曱酿基v曱基)j—三氟甲基-苯甲醯胺
4-(2’3-二氫-苯并[L4]二嘮辛_6_基)_4-羥基 酮（如前步驟所製備者）及N_(吖丁 基)-3-二氟甲基_苯甲醯胺（如實例4
—y〒-0-1)-4-羥基-環己 -(吖丁 °定-3-基胺甲酸基甲 4步驟B所製備者） 還原胺化反應，製得 J55 201102377 32a :較低極性異構物 'H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.15 (s, 1Η), 8.07 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.12 (s, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.55 (m, ：2H), 1.30 (m, 2H)。 32b :較高極性異構物 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.21 (s, 4H), 4.08 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (m 1H), 1.90 (m, 4H)，1.65 (m，2H)。 ’ 實例33: N-({l-【4_(2,3_二氫-苯并吱喘基)_4_經基-環己基】 吖丁啶-3-基胺曱酿基卜甲基)·3-三氟曱基-苯甲醯胺
二氫-苯并吱°南+基)-4-經基-環己酮（如 將 4-(2,3- 實例3步驟Β所製備者）及Ν-(吖丁啶_3_基胺曱醯基曱 156 201102377 基)-3-二氟甲基-本曱醯胺（如貫例4步驟b所製備者） 利用實例4步驟C所述之程序進行還原胺化反應，製得 白色固態之標題化合物。 f 33a :得自石夕膠管柱之較低極性組分 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1Η), 8.02 (d j -6.8 Hz，1H)，7.75 (m，2H)，7.55 (t，J = 6.8 Hz，1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.2〇 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (m, 3H), 1.85 (m，2H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。 33b :得自矽膠管柱之較高極性組分 lK NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 8.05 (d} J =6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.48 (d, J = 5.6 hz, 1H), 7.35 9s, 1H), 7.20 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.21 9t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J =7.5 Hz, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.75 (m，2H)，1.65 (m, 2H)。 實例34 : N-({l-[4-(3H-苯并咪唑_5·基)_4_羥基-環己基]-吖丁 啶-3-基胺曱醯基}-甲基)_3_三氟甲基-苯甲醯胺 157
將苯并咪唑_5_基M_經基_環己酮（如實例 20步驟B所製備者）及N_(吖丁啶_3_基胺曱醯基曱 基)-3-二氟曱基-苯曱醯胺（如實例4步驟b所製備者） 利用實例4步驟C所述之程序進行還原胺化反應，製得 白色固態之標題化合物。 34a :得自矽膠管柱之較低極性組分 201102377 】H NMR (400 MHz, A-MeOH) δ 8.21 (s，1H)，8.12 (s, 1Η), 7.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.95 (m, 2H)，1.68 (m，2H), 1.32 (m，2H)。 34b :得自矽膠管柱之較高極性組分 !H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H)，6.95 (m，1H)，4.60 (m，1H)，4.15 (s，2H)，3.80 (m， 2H), 3.15 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.05 (m, 4H), 1.78 (m, 4H) 〇 實例35 : N-({l-[4-經基_4·(2·側氧基-2,3-二氫-苯并噚峻-5- ⑧ 158 201102377 基)環己基】-°丫丁啶-3-基胺甲醯基卜甲基)_3_三氟甲基苯甲 醯胺
將5-(1-羥基-4-侧氧基-環己基)_3H-苯并π号唑_2_酉同 (如實例5步驟Α所製備者）及Ν_(吖丁啶_3_基胺曱醯 基甲基)-3-二氟曱基_苯曱驢胺（如實例4步驟β所製備 者）利用貫例4步驟C所述之程序進行還原胺化反應， 製得白色固態之標題化合物。 35a ·得自石夕膠管柱之較低極性組分 H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.6 Hz, !H), 4.51 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3-20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (s, br,lH), 2.24 (m, 2H), 1.95 (m, 2H)，1.62 (m，2H)，1.45 (m，2H)。 35b :得自石夕膠管柱之較高極性組分 JH NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.15 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 6.7 Hz, !H), 4.68 (m, 1H), 4.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.8 159 201102377Z，2H)，4.10 (s，2H), 3.32 (s, br, 1H)，1.98 (m，6H), 1.85 (m，2H)。 實例36 : N-({l-[4-羥基-4-(4-曱氧基-苯基)-環己基]-吖丁啶 -3-基胺甲酿基}-曱基)-3-二氣甲基-苯甲酿胺
將4-羥基-4-(4-曱氧基-苯基)-環己酮（如實例7步 驟B所製備者）及N-(吖丁啶-3-基胺曱醯基曱基)-3-三 氟曱基-苯曱醯胺（如實例4步驟B所製備者）利用實 例4步驟C所述之程序進行還原胺化反應，製得白色固 態之標題化合物。 36a :得自石夕膠管柱之較低極性組分 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.13 (s, 1Η), 8.02 (d, J =6.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.71 (m，2H), 1.45 (m, 2H)。 36b :得自矽膠管柱之較高極性組分 ⑧ 160 201102377 !HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.15 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.55 (m，2H)。 實例37 : N-({l-[4_經基-4-(3-甲氧基-苯基)_環己基】_吖丁啶 -3-基胺甲醯基卜甲基)-3-三氟甲基-苯甲酿胺 步驟A : 8-(3-甲氧基-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸各醇
利用實例1步驟A所述之程序，從^臭―^曱氧基 苯(Aldrich)及1，4-二氧·螺[4.5]癸_8_酮製得白色固態二 標題化合物。 ~
201102377 4-羥基-4-(3-甲氧基-苯基)-環己酮
利用實例1步驟B所述之程序，從8-.(3-曱氧基-苯 基)-1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇（如前步驟所製備者）製得 白色固態之標題化合物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.32 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.20 (m, 2H)。 步驟C : N-({ 1-[4-經基-4-(3-甲氧基-苯基)-壞己基]-°丫 丁°定-3-基胺甲 醯基}-甲基)-h三氟甲基-苯曱醯胺
將4-經基-4-(3-曱乳基-苯基)-ί哀己嗣（如前步驟所 製備者）及Ν-(吖丁啶-3-基胺曱醯基曱基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺（如實例4步驟B所製備者）利用實例4步驟 201102377 c所述之程序進行還原胺化反應，以製得白色固態之標 題化合物。 37a :得自矽膠管柱之較低極性組分
'HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J =6.0 Hz，1H)，7.80 (d，J = 6.5 Hz，1H)，7.58 (t，J = 7.0 Hz， 1H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, J = 5.8
Hz，1H)，6.82 (d，J = 6·5 Hz，1H)，4.52 (m，1H)，4.18 (d，J =3.0 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, br, 1H), 2.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 7_5 Hz, 2H)，1.55 (m，2H), 1.50 (m，2H)。 37b :得自石夕勝管柱之較高極性組分 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.19 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz，2H)，3.10 (t, J = 6_8 Hz，2H)，2.10 (m, 2H)，1.82 (m, 2H), 1.70 (m，2H)，1.55 (m，2H)。 實例38:N-({l-[4-羥基-4-(3-甲基硫烷基-苯基)-環己基丫丁 啶-3-基胺曱醯基卜甲基)-3-三氟甲基-笨甲醯胺 步驟A : 1-[4-羥基-4-(3-甲基硫烷基-苯基)-環己基]-吖丁啶冬基}_胺 甲酸三級丁酯 201102377 SMe
N^-NHBoc 利用實例1步驟D所述之程序，從4··羥基_4_(3_曱 基硫烧基-苯基)-環己酮（如實例14步驟B所製備者） 及吖丁啶-3-基-胺曱酸三級丁酯製得白色固態之標題化 合物。 得自矽膠管柱之較低極性組分 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.45 (s, ΙΗ), 7.25 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.5 Hz 1H), 5.05 (s, br, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H)，2.88 (t，J = 6.5 Hz，2H)，2.52 (s，3H)，2.50 (m，1H)， 2.25 (m，2H)，2.20 (m，2H)，1.80 (m，2H)，1.65 (m，2H), 1.42 (s,9H)。 ’ 得自石夕膠管柱之較高極性組分 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.42 (s, 1H), 7.28 (d, J =6.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.5 Hz 1H), 5.05 (S> br, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.65 (t, J = 7-2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.80 (m，4H), 1.75 (m，2H)，1.55 (m，2H)。 步驟B : 4-(3-胺基-吖丁啶小基)_H3_甲基硫烷基-苯基環己醇 201102377 SMe
利用實例1步驟E所述之程序，從{l-[4-羥基-4-(3-曱基硫烧基-苯基)-壞己基]-σ丫丁咬-3-基}-胺曱酸三級 丁酯（如前一步驟所製備者，較低極性組分）製得白色 固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 C16H24N2OS，292 ;實 測值：293 (M+H)。 步驟C : 仏({1-[4-經基-4-(3-甲基硫烧基-苯基)-孩己基]-°丫丁17定-3-基 胺甲醯基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
利用實例1步驟F所述之程序，從4-(3-胺基-吖丁 啶-1-基)-1-(3-曱基硫烷基-苯基)-環己醇（如前步驟所製 備者）製得白色固態之標題化合物。 38a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.05 (s, 1Η), 7.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 165 201102377 0.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (d, J - 7.0 Hz, 2H), 7.1〇 J = 7.0 Hz，1H)，6.88 (d, J = 7.0 Hz，1H)，4.31 (m，1H)， 3.88 (s，2H)，3.65 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.91 (d，J = 6.0 Hz， 2H)，2.35 (m，1H), 2.30 (s，3H)，2.06 (m, :2H)，1.65 (m， 2H)，1.35 (m，2H)，1.25 (m，2H)。 38b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 NMR (400 MHz, i/4-MeOH) δ 8.09 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 6.5 Hz，1H)，7.25 (s，1H)，7.05 (m，2H)，6.90 (d，J = 7.0
Hz，1H)，4.30 (m，ih)，3.88 (s，2H)，3·45 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，2.90 (d，J = 6.0 Hz，2H)，2.28 (s，3H)，2.06 (m，1H)， 1.65 (m，4H)，1.50 (m，4H)。 實例39: N-({l-[4-(3-二甲基胺基-苯基)-4-經基-.環己基】-°丫丁 唆-3-基胺甲醯基卜曱基)_3_三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A : '—甲基胺基-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸醇
利用實例1步驟A所述之程序，從丨_漠_3_二甲義 胺基-笨(Aldrich)及1，4-二氧-螺[4.5]癸烷‘.8,製得白色 固態之標題化合物。 201102377 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.82 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 4H), 2.98 (s, 6H), 2.98 (s, 6H), 2.15 (m, 4H)，1.80 (m，2H)，1.68 (m，2H)。 步驟B : 4-(3-二甲基胺基-苯基)-4-經基-壤己嗣
利用實例1步驟B所述之程序，從8-(3-二曱基胺 基-苯基)-1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇（如前步驟所製備者） 製得白色固態之標題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H)，6.95 (s，1H)，6.84 (d，J = 6.8 Hz, 1H)，6.69 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.90 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.20 (m, 2H)。 步驟C : N-({l-[4-(3-二甲基胺基-苯基)-4-羥基-環己基]-吖丁啶-3-基 胺曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 167 201102377
將4-(3-二甲基胺基_苯基)斗經基_環己_ (如 驟所製備者）及N-(吖丁啶_3_基胺甲醯基曱基^^二〔 甲基-苯甲醯胺（如實例4步驟B所製備者）利用^ 4步驟C所述之程序進行還原胺化反應，以製得白色固 態之標題化合物。 39a :得自矽膠管柱之較低極性組分 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1Η), 8.02 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.51 (m, J = 7.0 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J == 6.7 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40 (s, br,lH), 2.24 (m, 2H), 1.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.45 (m，2H)。 39b :得自矽膠管柱之較高極性組分 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.18 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 201102377 3.08 (t, J = 6.8 HZ} 2H), 2.32 (s, br, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.85 (m，4H)，1.58 (m，2H)。
步驟A : 8-[4-(三級丁基魏氧基)苯基]_i4_二氧-螺[4 癸
利用實例1步驟A所述之程序，從(4_溴_苯氧基)_ 二級丁基-一甲基-石夕燒(Aldrich)及1,4-二氧-螺[4.5]癸 -8-酮製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 〇.8〇 (s, 9H)，0.05 (s，6H)。 ’ 步驟B : 4-[4-(三級丁基-二甲基-石夕貌氧基)·苯基]·4·經基-環己嗣 201102377
TBSO
Ο ΗΟ· 利用實例1步驟Β所述之程序，從8_[4-(三級丁基 -一甲基-石夕炫•氧基)-苯基]-1,4-二氧-螺μ·5]癸醇（如 前步驟所製備者）製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.26 (d, J = 6.5 Hz 1H), 7.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.01 (S) 1H), 6.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.25 (m, 2H) 2 20 (m，2H)，1.02 (s, 9H)，0.21 (s, 6H)。 ， 步驟C : 4-[4-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)_苯基]_環己烯嗣
將4-[4-(三級丁基-二曱基_矽烷氧基)_笨基]_4_羥基 -環己酮（如前步驟所製備者）利用實例5步驟B所述 之程序進行脫水反應’以製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.01 (t, j = 6"4 1H), 6.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.54 (d, J = 6.7
Hz，1H)，5.85 (m，1H)，2.88 (s，2H)，2.70 (t，j = 7.2 Hz， 2H)，2.42 (t，J = 7.5 Hz，2H)。 201102377 步驟D : 4-(4-經基-苯基)-壤己-3-婦酉同
將在THF中之4-[4-(三級-丁基-二曱基-矽烷氧基)-苯基]-環己-3-烯酮（2.0 g，6.62 mmol)以 TBAF (1N 於 THF中，10 mL，9.93 mmol)在室溫下處理。待10分 鐘後，去除該溶劑並將該殘留物分配在乙酸乙酯及水 間。以鹽水清洗該有機>#，以無水Na2S〇4乾燥，過濾 後將濾液在真空中濃縮竑無色油液，並利用己烷及乙酸 乙酯為洗提液（從純己烷至純乙酸乙酯）於 CombiFlash®系統上的石夕膠管柱進行純化，以取得白色 固態之標題化合物。 !H NMR (400 MHz, J^-MeOH) δ 7.28 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.95 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.80 (t, J = 4.2 Hz，2H), 2.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。 步驟E : 4-(4-經基-本基)-壤己酉同
171 201102377 产己t C所述之程序’從4_㈣基·苯基)_ 步驟所製備者）製得白色固態之標題 化合物。 H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 7.05 (t, J = 6 8 Hz 2H), 6.70 (d, J = 6.8 Hz 2m ο 〇Λ , 9 ;rw 犯、。 Z，2H)，2.90 (m，1H)，2.55 (m，2H)， 2.30 (m，2H)，2.08 (m，2H，h 步驟F : 聊-陣胁苯基)-環已基]_竹料基胺甲酸基卜甲 基)-3-三氟甲基_苯甲醯胺
ΝΗ
HO 及N_tY4'(t勝苯基)_環己嗣（如前步驟所製備者）
Ua f U丁4^3-基胺？酿基甲基)_3·三銳％苯f _ 貫例4步驟B所製備者）利用實例4步驟 ^序進行還原胺化反應，製得白色《之標題化合 /如：得自矽膠管柱之較低極性異構物 丨H NMR (400 MHz，A_MeOH) δ 8.2 "s m、… id T = /ί c ττ ， W)，8·15 _ ' ·5 1Η), 7.88 (d, J = 6.4 Hz, 1Η), 7 7〇 .5 Hz，1H)，7·15 (d，j = 7.0 Hz，2H)，6 72 (cU = 7她 201102377 2H), 4.47 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.40 (s, br, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.50 (m, 4H)。 40b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.11 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.90 (m，4H)，1.35 (m，2H)，1.12 (m，2H)。 實例41 : N-[(l-{4-[4-(2-二曱基胺基-乙氧基)-苯基】-環己基}-吖丁啶-3-基胺曱醢基)-曱基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A : 4-[4-(2-二甲基胺基-乙氧基)-苯基]哀己晒
在氬氣中於〇°C下，在4-(4-羥基-苯基)環己酮（如 實例40步驟E所製備者，2.4 g，12_6 mmol)、N，N-二 曱基乙醇胺（Aldrich，3.37 g，37.8 mmol)及三苯基膦 (Aldrich，9.91 g，37.8 mmol)之 THF (100 mL)溶液中滴加 入偶氮二曱酸二異丙醋（7.44 mL, 37.8 mmol)之THF (15 173 201102377 wL)溶液。於〇 c下授拌溶液1小時，並在室溫下放置 過仪。去除§亥溶劑，並將該殘留物分配在乙酸乙酯和水 間j以鹽水清洗該有機層，以無水Na2S〇4乾燥，過濾 並將濾、液在真空中濃縮成無色油液，利用己烧及乙酸乙 酿為洗提液（從純己烷到純乙酸乙酯）於C〇mbiFlash⑧ 系統上的矽膠管柱進行純化，以取得白色固態之標題化 合物。 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.13-7.21 (2Η, dd), 6.81-6.86 (2Η, dd), 4.01-4.06 (2H, m), 3.51 (1H, m), 2,69-2.73 (2H, m), 2.47-2.50 (2H, m), 2.32-2.34 (4H, m), 2.24 (6H, s)，1.67-1.73 (2H，m)。 步驟B : N-[(l-{4-[4-(2-二甲基胺基-乙氧基)-苯基]_環己基卜吖丁咬 -3-基胺甲醯基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺
根據實例4步驟C的一般還原胺化反應程序，從 4-[4-(2-二曱基胺基-乙氧基)-苯基]-環己S同（如前步 驟所製備者）製得標題化合物。 201102377 從LC測得其為一比例為4 : 1的兩種異構物之混 合物。ESI-MS (m/z):計算值對於 C29H37F3N403，546 ; 實測值：547 [M+H]。 實例42 . Ν-({1-[4-經基-4_(4-經基-苯基)-環己基】-π丫丁唆_3_ 基胺甲醯基}_曱基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺 步驟A : 4-羥基-4-(4-羥基-苯基)-環己酮
將4-[4-(二級丁基-二曱基-砍烧氧基)-苯基]-4-¾基 -環己酮利用實例40步驟D所述之程序進行TBAF去保 護反應，以製得白色固態之標題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.18 (m, 2H)。 步驟B : N-({l-[4-羥基-4-(4-羥基-苯基)-環己基]-吖丁啶-3-基胺甲醯 基}-曱基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺 175
備者）及nTv _苯基)_環己嗣（如前步驟所製 曱醯胺(如實η丁啶士基胺曱醯基曱基)-3-三氟曱基-苯 :步驟Β所製備者)利用實例4步驟c 所述之私序進行還原胺化反應，以製得白㈣態之標題 化合物。 H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.20 (s, m), 8.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.58 (d, J - 7.0 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.72 (t, J — 6.0 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.31 (m, 2H)。 實例43 : 3-[2-(3-三氟甲基-苯曱醯胺基)-乙醯胺基]·吖丁啶 -l-基}-環己基)-苯氧基]-乙酸甲酉旨
201102377 將在DMF (5 mL)中之Ν-({1-[4-(4-羥基-苯基)-環己 基]-吖丁啶-3-基胺甲醯基}-曱基)_3_三氟曱基-苯曱醯胺 (如實例40所製備者，較低極性異構物，250 mg，0.53 mmol)先後以 Cs2C03 (260 mg，0.80 mmol)及溴-乙酸曱 基酯(Aldrich, 92 mg，0.60 mmol)在室溫下處理。將該反 應物於60°C緩慢加熱4小時之後讓其冷卻。濾出該固 體並在真空中去除DMF。將該殘留物分配在水和DCM 間。將水性層用氯仿/IPA「雞尾酒混合物」（〜3 : 1，v/v) 萃取三次。將組合之有機層以無水Na2S04乾燥，過濾 並濃縮以取得粗產物，該粗產物利用乙酸乙酯及MeOH 中之7N NH3作為洗提液（從純乙酸乙酯到5%在乙酸乙 酯中之MeOH中的7N NH3)於CombiFlash®系統純化， 以取得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1Η), 8.02 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.5 Hz, 1H)，7.42 (m，1H)，7.15 (d，J = 7.0 Hz，2H)，6.90 (d，J = 5.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.22 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.30 (s, br, 1H), 1.85 (2H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.44 (m, 2H)。 實例44 : 3-[2-(3-三氟甲基-苯甲醯胺基)-乙醯胺基卜吖丁啶 -1-基}-環己基)-苯氧基】-乙酸 177 201102377
NH 將3-[2-(3-三氟曱基-苯曱醯胺基)-乙醯胺基]-吖丁 啶-l-基}-環己基)_苯氧基]-乙酸曱酯（如實例43所製備 者）利用實例10所述之程序進行水解反應，以製得白 色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.15 (s, 1Η), 8.02 (d，J = 6·5 Hz，1H)，7.78 (d，J = 6.4 Hz, 1H)，7·60 (t，J = 6.5 Hz，1H)，7.05 (d，J = 7.0 Hz, 2H)，6.72 (d，J = 7.0 Hz， 2H), 4.41 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 2·98 (m，2H)，2.45 (m，1H)，1.65 (m，4H)，L50 (m，4H)。 實例45· 4-(1-羥基_4_{3_【2_(3三氟甲基苯甲醯胺基)乙醯胺 基卜吖丁啶-l-基}-環己基)_苯甲酸
例經基冬侧氧基_環己基)-苯曱酸曱醋（如實 基B所製備者）及ν·(°丫丁啶冬基胺甲醯基曱 氟曱基-笨甲酿胺（如實例4步驟Β所製備者） 201102377 利用實例4步驟C所述之程序進行還原胺化反應，之後 利用實例10所述之程序進行酯的鹼催化水解，以製得 白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.20 (s, 1Η), 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)，1.50 (m, 2H)。 實例46 · N-({l-[4-經基-4-(3-經基-苯基)-環己基】-°丫 丁咬-3· 基胺曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 步驟A : 三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇
利用實例1步驟A所述之程序，從1,4-二氡螺[4.5] 癸-8-酮(Aldrich)製得白色固態之標題化合物。
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.20 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.10 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 1.80 (d, J 179 201102377 =6.8 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.21 (s，6H)。 步驟B : 4-[3-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-4-羥基-環己酮
利用實例1步驟B所述之程序製得白色固態之標題 化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J - 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H0, 2.90 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.30 (m，2H)，2.12 (m, 2H)，1.05 (s, 9H), 0.20 (s, 6H)。 步驟C : 4-羥基-4-(3-羥基-苯基)-環己酮
將4-[3-(三級丁基-二曱基-碎烧氧基)-苯基]-4-經基 -環己酮（如前步驟所製備者）利用實例40步驟D所述 201102377 之程序進行TBAF去保護反應，以製得白色固態之標題 化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 C12H1403，206 ;實測 值：207 (M+H)。 步驟D : 基-4-(3-餐基-苯基)-壞己基]-σ丫丁淀-3-基胺甲酿 基}-曱基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺
將4-羥基-4-(3-羥基-苯基)-環己酮（如前步驟所製 備者）及N-(吖丁啶-3-基胺曱醯基曱基)-3-三氟甲基-苯 曱醯胺（如實例4步驟B所製備者）利用實例4步驟C 所述之程序進行還原胺化反應，以製得白色固態之標題 化合物。 46a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 !H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.15 (s, 1Η), 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.35 (m, 201102377 iri), 2.17 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.32 (m, 2H)。 46b :得自石夕膠管柱之較高極性異構物 !H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m，4H), 1.64 (m，2H)，1.54 (m，2H)。 實例47 : N-({l-[4-(4_氟-苯基)_4_經基_環己基]_0丫丁咬_3_基 胺甲醯基}-甲基)-3-三氟甲基-笨甲醯胺 步驟A : 8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇
利用實例1步驟A所述之程序，從4,_氟_苯基-漠化 物(Aldrich)及1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-酮製得白色固態之 標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.45 (dd, J = 8.5, 6.0
Hz, 2H)，6.98 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz，2H)，4.00 (m，4h), 2.10 (m, 4H)，1.82 (m, 2H)，1.65 (m，2H)。 ⑧ 182 201102377 步驟B : 4-(4-氣-本基)-4-經基-環已酮
利用實例1步驟B所述之程序 基)-1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇（如前步驟所製備者 : 白色固態之標題化合物。 製得 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.50 (dd, J = 8 〇 Hz, 2Η), 7.05 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 2H), 2.95 (ms 2m o (m, 2H)，2.20 (m, 2H), 2.03 (m，2H)。 ’ .35 步驟C :
N-({l-[4-(4·氟-苯基)冰經基_環己基]_σ丫丁咬j基胺甲 基甲基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺
者^二經基·環己綱（如前步驟所製備 醯胺（如訾 基胺曱醯基甲基)·3·三氟甲基-笨甲 貫例4步驟續製備者）利用實例4步驟^ 183 201102377、. 所述之程序進行還原胺化反應，以製得自色固態之標題 化合物。 )7a .得自秒膠管柱之較低極性異構物 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 1Η), 8.05 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J - 6.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.24 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.42 (m，2H)。 47b :得自石夕膠管柱之較高極性異構物 !HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.11 (s, 1Η), 8.02 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (m, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.18 (d, J - 3.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H)，1.85〜1.48 (m，6H)。 實例48 : N-({l-[4-(3-氰基-苯基)-4-羥基-環己基】-吖丁啶-3-基胺曱醯基}-曱基)-3-三氟甲基•苯甲醯胺
201102377 將3仆經基_4·側氧基—環己基)-苯曱腈（如實例8 步驟B所製備者）及Ν_(α丫丁唆_3_基胺甲酿基甲基 二氟曱基-苯甲醯胺（如實例4步驟Β所製備者）利用 實例4步驟C所述之程序騎還原胺化反應，以製得白 色固悲之標題化合物。 48a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 1Η), 8.05 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.ί8 (t, J - 6.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 (s, br, 1H), 6.85 (s, br, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.21 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.85 (t，J = 8.0 Hz, 2H)，1.48 (m，4H)。 48b :得自矽膠管柱之較高極性異構物
NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.15 (s，1H)，8.05 (d，J -6.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (m, J = 7.5, 6.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.18 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J =7.0 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.55 (m, 2H)。 實例49 : N-[(l-{4-羥基-4-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基]-環己基}-吖丁啶-3-基胺曱醯基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺 185
將 TMSN3 (Fluka，50 mg，0.42 mmol)、TBAF (Aldrich，1.0 N 於 THF 中，0.5 mL，0.5 mmol)及 N_({l-[4-(3-氰基-苯基)-4-羥基-環己基]-吖丁啶-3-基胺 曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺（如實.例48所製 備者’較低極性異構物，7〇 mg，0.14 mmol)溶解於 THF (2 mL)及水(0.5 mL)之混合溶劑中。將該反應物混 合物在120°C下以微波照射20分鐘。將該粗反應混合 物裝入矽膠管柱，利用乙酸乙酯及MeOH中之7NNH3 作為洗提液（從純乙酸乙酯到5%在乙酸乙酯中之 MeOH中的7N NH3)在CombiFlash®系統上純化，以 取得白色固態之標題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.08 (s, 1Η), 8.02 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.18 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H)5 2.20 (m, 2H), 2.00 (m，2H), 1.65 (m，2H)。 實例50 · [4-(1-經基-4-{3-[2-(3-三氟曱基-苯曱酿胺基)_乙酿 胺基]-吖丁啶-1-基卜環己基)-笨基】·胺曱酸三級丁酯 ⑧ 186 201102377 步驟A : [4-(1-羥基-4-侧氧基-環己基)-苯基]-胺甲酸三級丁醋
利用實例1步驟B所述之程序，從[4-(8-羥基-1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-胺曱酸三級丁酯製得白色 固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 C17H23N04，305 ;實測 值：306(M+H)。 步驟B : [4-(1-羥基-4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯甲醯胺基)-乙醯胺基]丫 丁啶-l-基}-環己基)-苯基]-胺曱酸三級丁酉旨
將[4-(1 -經基-4-側氧基-壞己基)-苯基]-胺甲酸二級 丁酯（如前步驟所製備者）及N-(吖丁啶-3-基胺曱醯基 曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺（如實例4步驟B所製備者） 利用實例4步驟C所述之程序進行還原胺化反應，以製 得白色固態之標題化合物。 201102377 lU NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.32 (m, 2H)。 實例51 : Ν-({1·[4-(3-乙炔基-苯基)-4-經基-環己基】-吖丁啶 -3-基胺曱醯基}_曱基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺 步驟A : 8·(3-三f基矽烷基乙炔基-苯基)_14_二氧_螺[4 5]癸_8醇
TMS
利用實例1步驟A所述之程序，從(4-溴-苯基乙炔 基)-三甲基-石夕烷(Aldrich)及1，4_二氧-螺μ.5]癸j·酮製 得白色固態之標題化合物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J "6.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 6.4 Hz, 旧)，4.05 (S，4H)，2.20 (m，4H)，1.85 (m, 2H)，1.71 (m, 2H)。 201102377 步驟B : 4-羥基-4-(3-三曱基矽烷基乙炔基-苯基)-環己酮
利用實例1步驟B所述之程序，從8-(3-三曱基矽 烷基乙炔基-苯基)-1，4-二氧-螺[4.5]癸烷-8-醇（如前步驟 所製備者）製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65 (s, 1Η), 7.46 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (m, 2H)，2.10 (s，1H)。 步驟C : 乙快基-苯基)-4-經基-壞己基]-σ丫丁°定-3-基胺甲 酿基}-曱基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺
201102377 將 、丄工基-4-(3-二曱基矽烷基乙炔基_苯基環己酮 (如前步驟所製備者）及N十丫丁咬_3_基胺甲酿基甲 基)-3-二氟曱基_苯曱醯胺（如實例4步驟B所製備者） 利用^例4步驟C所述之程序進行還原胺化反應，而後 利用貫例40步驟d所述之程序進行tbAF收成 (work-up)，以製得白色固態之標題化合物。 51a ‘得自矽膠管柱之較低極性異構物
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 1Η), 8.02 (d, J =6.7 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.20 (d, J =3.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.25 (s, br, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)，1.40 (m，2H)。 51b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 ]HNMR (400 MHz, CDC13)5 8.11 (s, IH), 8.00 (d, J =6.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1-85 (m, 3H), 1.70 (s，br，3H)，1.80 (m，1H)，1.50 (m，2H)。 實例52 : N-({l-[4-(3-乙基-苯基)-4_羥基-環己基]-吖丁啶-3-基胺甲醯基卜曱基)_3_三氟曱基苯甲醯胺 201102377
^將Ν_({Η4·(3_乙炔基-苯基)-4-經基環己基]丫丁 定3基胺曱醯基卜甲基)_3_三氟曱基_苯曱醯胺（如實例 51所製備者，較低極性異構物）利用實例1步驟G所 述之程序進行氫化反應，以製得白色固態之標題化合 物。 NMR (400 MHz, i/4-MeOH) δ 8.21 (s, 1Η), 8.15 J = 6.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7-2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz，3H)。 實例53 : Ν-({1-[4·(4-氯-苯基)-4-羥基-環己基】-吖丁啶-3-基 胺甲醯基}-甲基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺 步驟A : 8-(4-氯-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇 201102377
利用貫例1步驟A所述之程序，從漠氣苯⑷把⑻ 及1，4-一氧•螺[4.5]癸_8_酮製得白色固態之標題化合 物。 5 J = 8.3 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 4.3 Hz, 4H), ΊΛ Hz, 1H), 2.07 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 2.07 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 10.6 Hz, H NMR (CHL〇R〇F〇RM.d) δ ： 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H)，7.30 (d，J = μ κ 犯、一…......... 2.51 (t, J = 7.1 Hz, 1 (m, 2H), 1.78 (d, J = 2H)。 步驟B : 4 (4-氯-本基)_4_經基_環己酮
將8-(4-氣-苯基h，4_二氧_螺[4 5]癸各醇（如前步 驟所製備者）利用實例丨步驟B所述之程序進行去保護 反應，以製得白色固態之標題化合物。 'H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.31 - 7.40 (m, 2H), 2.38 (br. s., 2H), 2.28 (s, 2H), 2.18 (d, J = 2.3 Hz, 2H)。 ’ 201102377 步驟c : N-({l-[4_(4_氯-苯基)_4·經基-環己基]-吖丁唆-3-基胺甲醢 基}-甲基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺
HO 將4-(4-氯-苯基)_4_羥基-環己酮（如前步驟所製備 者）及N-(吖丁啶_3_基胺甲醯基甲基)_3_三氟甲基-苯甲 醯胺（如實例4步驟B所製備者）利用實例4步驟c 所述之程序進行還原胺化反應，以製得自色g]態之標題 化合物。 H NMR (CHLOR〇F〇RM-d) δ ： 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J 8.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.55 (m, 1H), 4.16 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.51 (br s., 1H), 2.09 -2.20 (m, 2H), 1.73 - 1.84 (m, 4H), 1.32-1.51 (m, 4H) 〇 實例體|[4_(4_二甲基胺基_苯基)4經基環己基卜丫丁 咬-3-基胺甲醜基卜甲基)_3_三氣甲基_苯甲_ 193 步驟A : 201102377 8-(4-二甲基胺基-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇
利用實例1步驟A所述之程序，從4-溴二曱基胺 (Aldrich)及1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-酮製得白色固態之標 題化合物。 ]H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 2.82 - 2.90 (m, 4H), 2.63 (s, 2H), 2.42 - 2.52 (m, 6H), 2.24 (s, 2H), 2.14 - 2.19 (m, 2H), 2.01 (s，2H)。 步驟B : 4-(4-二甲基胺基-苯基)-4-羥基-環己酮
將8-(4-二曱基胺基-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-醉 (如前步驟所製備者）利用實例1步驟B所述之程序進 行去保護反應，以製得白色固態之標題化合物。 ⑧ 194 201102377 ]H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 7.31 - 7.44 (m, J = 9.1 Hz, 2H), 6.67 - 6.77 (m, J = 8.8 Hz, 2H)，2.95 (s，6H)， 2.83 - 2.92 (m, 2H), 2.28 - 2.36 (m, 2H), 2.25 (d, J = 4.5 Hz, 2H)，2.14 - 2.22 (m，2H)。 步驟C : [4-(4-二ψ基胺基-苯基)-4-輕基-壞己基]-σ丫丁咬-3-基 胺曱醯基}-曱基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺
將4-(4-二曱基胺基-苯基)-4-經基-壞己自同（如前步 驟所製備者）及N-(吖丁啶-3-基胺甲醯基曱基)-3-三氟 曱基-苯曱醯胺（如實例4步驟B所製備者）利用實例 4步驟C所述之程序進行還原胺化反應，以製得白色固 態之標題化合物。 54a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 ]H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 8.12 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.95 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.44 (br s., 1H), 3.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 2.8 195 201102377 HZ, 2H), 2.55 (br s.，2H)，2.16 - 2.30 (m，6H)，1·72 - 1.87 (m，4H), 1.53 - 1.61 (m，2H)，1.29 - 1.42 (m, 2H)。 54b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 !HNMR (CHLOROFORM-d) δ ： 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.25 - 7.38 (m, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.82 (m，J = 8.8 Hz，1H)，4.49 (t, J =: 6.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.01 - 3.13 (m, 2H), 2.86 - 2.95 (m, 6H), 2.55 (br s, 1H), 1.63 - 1.90 (m, 4H), 1.48 - 1.61 (m，4H)。 實例55 : N-({l-[4-(4-苯甲酿胺)-4-羥基-環己基卜吖丁啶_3_ 基胺甲醯基}-曱基)-3-三氟甲基-苯甲酿胺 步驟A ·· 4-(8-經基-1,4-二氧-螺[4,5]癸-8-基苯甲醢胺
4-溴苯甲醯胺 白色固態之標 利用貫例1步驟A所述之程序，從 (Aldrich)與 1，4-二氧-螺[4.5]癸_8__ 製得 題化合物。 201102377 】H NMR (MeOH) δ : 7.77 - 7.90 (m，J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 - 7.63 (m, J = 8.3 Hz，2H), 4.01 (s，4H), 2.05 - 2.23 (m，4H), 1.77 - 1.88 (m，2H)，1.63 - 1.73 (m, 2H)。 步驟B : 4-(1-經基-4-側氧基哀己基)-苯曱酿月安
將4-(8-羥基-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基）-苯曱醯胺 (如前步驟所製備者）利用實例1步驟B所述之程序進 行去保護反應，以製得白色固態之標題化合物。 !H NMR (MeOH) δ ： 7.79 - 7.95 (m, 2Η), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 2.94 (td, J = 15.3, 6.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 4H), 2.12 (s, 2H) 〇 步驟C : N-({l-[4-(4-苯曱醯胺)-4-羥基-環己基]-吖丁啶-3-基胺曱醯 基}-甲基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺 197 201102377 Ο
驟所;肴側氧基-環己基)·苯甲醯胺（如前步 甲基蝴㈣鄭-三氣 4步驟C所述之^序貫^^驟Β所製備者）利用實例 態之標題化合物柄㈣原胺化反應，以製得白色固 ^5a .得自矽膠管柱之較低極性異構物 ，H NMR (CHL〇ROFORM.d) δ ： 8.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.81 (m, 2H), 7.47 - 7.66 (m, 2H), 6.89 - 7.09 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 16.7, 5.8 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 6.3 Hz^H), 3.66 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.78 (m, 1H), 2.07 - 2.25 (m, 2H)，1.99 - 2.06 (m, 2H)，1.81 (br. s.，2H)，ι·7〇 (山 J = lUHz，2H)。 ？ 55b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 8.08 - 8.17 (m, 1H), 7.93 - 8.07 (m, 1H), 7.77 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.65 (m，2H)，7.40 (br. s.，1H)，6.78 - 6.91 (m，1H), 4.44 (br s， 1H), 4.06 - 4.15 (m, 2H), 3.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.26 -2.38 (m, 1H), 2.10 - 2.24 (m, 2H), 1.73 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.63 (d，J = 3.5 Hz，2H), 1.26 - 1.33 (m, 4H)。 201102377 實例56 : Ν-({1-[4-羥基-4-(2-甲氧基-苯基)-環己基]-吖丁啶 -3-基胺曱醯基}-甲基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺 步驟A ·· 8-(2- f氧基-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇
利用實例1步驟A所述之程序，從2-溴苯曱醚 (Aldrich)以及1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-酮製得白色固態之 標題化合物。 ]HNMR (CHLOROFORM-d) δ： 7.31 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 6.89 - 6.98 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.26 (m, 2H), 2.05 - 2.12 (m, 4H), 2.00 (t, J = 7.1 Hz，2H)。 步驟B : 4-輕基-4-(2-甲乳基-苯基)-$哀己酉同 201102377
將8-(2-曱氧基-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇（如 前步驟所製備者）利用實例1步驟B所述之程序進行去 保護反應’以製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (CHLOROFORM-d) δ： 7.32 (eld, J = g.0, 1.6 Hz，1H), 7.26 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H)，6.91 - 7.00 (m， 2H)，3.89 (s，3H)，2.80 - 3.02 (m，2H), 2_19 - 2.39 (m 6H) 〇 ’ 步驟C : N-({l-[4-羥基-4-(2- f氧基-苯基)_環己基]_吖丁啶_3_基胺〒 驢基}-曱基)-3-三氟曱基·苯曱醯胺
201102377 以製得白色固態之標 c所述之程序進行還原胺化反應， 題化合物。 56» :得自矽膠管柱之較低極性異構物 NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 8.11 (s, ιΗ), 8.00 (d, =7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 4.8
Hz，1H)，7.55 (t，J = 7.8 Hz，1H)，7.31 (d，J = 7.6 Hz，1H)， 7.14 _ 7.26 (m，1H)，6.82 _ 7.01 (m, 1H)，4.38 - 4.62 ㈣ 1H)，4.12 - 4.25 (m，4H)，2.85 (t，J = 6.9 Hz，3H)，2.25 (t， J = 3·7 Hz，1H)，2.08 - 2.22 (m，2H)，1.81 - 1.96 (m, 4H)， 1.75 (d，J = 13.1 Hz，2H)，1.34 - 1.49 (m，2H)。 56b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 !H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 8.13 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7,8 Hz，1H)，7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H)，7.58 (t，J = 7.8 Hz，1H)，7.36 (t，J = 5.1 Hz，1H)，7.17 - 7.31 (m，2H)， 6.90 - 7.01 (m，1H), 4.26 (d，J = 5.8 Hz, 1H)，4.20 (dd，J = 12.1, 5.1 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 11.1, 4.0 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 12.6, 5.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 3H), 2.41 -2.57 (m, 2H)，2.10 (d，J = 12.9 Hz, 2H), 1_91 (d，J = li.i Hz，2H)，1.81 (d，J = 11.4 Hz, 2H)，1.74 (d, J = 19.2 Hz， 2H)。 實例57 : N-({l-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4-羥基-環己基]-吖 丁啶-3-基胺曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺 步驟A : 8-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇 201102377
利用實m步驟A所述之程序，從㈣ 鍵(A1㈣及M_二氧-螺[4·5]癸相製得白色固G 標題化合物。 Gun 1HNMR(MeOH) δ ： 7.05 - 7 η / 、 , Ml(m，2H)，6.86-6.98 (m，1Η)，3·86 (s，4Η)，3.74 (s，3Η) Λ 1.86 - 2.01 (m 4H), 1.60 - 1.68 (m，2H)，1.47 - 1.57 (m，2H)。 步驟B : 4-(3-敦-4-甲氧基-苯基)_4_羥基-環已嗣 〇
將8-(3-氟-4-曱氧基-苯基)],4_二氧_螺[4 5]癸_8_醇 (如前步驟所製備者）利用實例1步驟B所述之程序進 行去保護反應’以製得白色固態之標題化合物。 ，H NMR (MeOH) δ ： 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 -7」9 (m，1H)，6.94 (t，J = 8.6 Hz, 1H), 3.21 (s，3H), 2.76 ⑧ 202 201102377 2·°6 - 2.23 (m, 4H), 1.98 (d, J = 6.6 (d’ J = 6.3 Hz，2H)，
Hz, 2H) 〇 ’ N-({l-[4-(3-氟-4,甲羞— 胺甲酸基經基-環己基]-°丫 丁 °定冬基 }甲基)-3-二氟甲基-苯曱醯胺 〇
將4-辦其/ ^ 借u工土_ 羥基-苯基)-環己酮（如前步驟所製 甲酿〜Nj吖丁啶-3-基胺曱醯基曱基)-3-三氟甲基-苯
戶^胺（如實例4步驟B所製備者）利用實例4步驟C 斤述之程序進行還原胺化反應，以製得白色固態之標題 化合物。 57a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 NMR (MeOH) δ ： 8.12 (s, 1H), 7.97 - 8.09 (m, 1H), 7.77 (d，J = 7.1 Hz, 1H)，7.53 7.65 (m，1H)，7.11 _ 7.22 2H), 6.86 - 6.98 (m, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.38 (t, J = 7-l Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz，2H)，2.27 (br. s., 1H)，1.98 - 2.17 (m，2H)， 166 - 1.82 (m, 2H)，1.41 (d，J = Π.9 Hz, 2H)，1.21 _ 1.34 (m，2H)。 201102377 57b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 !H NMR (MeOH) δ ： 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 7.21 (m, 2H), 6.85 - 7.00 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.89 - 4.07 (m, 4H)，3.74 (s，3H)，3.60 (d，J := 6.1 Hz，2H)， 2.92 (dd, J = 12.9, 4.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.85 (m, 2H), 2.61 (br. s” 2H)，1.57 - 1·82 (m，2H)，1.18 - 1.37 (m，2H)。 實例58 : Ν-({1·[4-(3·胺基苯基)-4-經基-環己基】丫丁啶_3_ 基胺曱醯基}_曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 步驟A : [3-(8-經基-I,4·一氧-螺[(5]癸-8-基)-苯基]-胺甲酸三級丁醋
利用實例1步驟A所述之程序，從]^B〇c_3_溴苯 月女(Aldrich)及1,4-一氧-螺[4.5]癸烧製得白色固態 之標題化合物。 4 NMR (MeOH) δ : 7.54 (s，1H), 7.26 - 7.32 (m，1H)， 7.23 (t，J - 7.8 Hz, 1H)，7.10 - 7.19 (m, 1H), 3.99 (s, 4H)， 201102377 2.00 - 2.21 (m, 4H), 1.78 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 10.9 Hz, 2H)，1.54 (s，9H)。 步驟B : [3-(1-經基-4-側氧基-壞己基)-苯基]-胺甲酸二級丁醋
將[3-(8-羥基-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-胺甲 酸三級丁酯（如前步驟所製備者）利用實例1步驟B所 述之程序進行去保護，以製得白色固態之標題化合物。 ]Η NMR (MeOH) δ : 7.61 (s，1H)，7.14 - 7.41 (m，3H)， 2.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.22 - 2.32 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.06 - 2.15 (m，2H)，1.54 (s，9H)。 步驟C : [3-(1-羥基-4-{3-[2-(3-三氟曱基-苯曱醯胺基)-乙醯胺基]-口丫 丁啶-l-基}-環己基)-苯基]-胺曱酸三級丁酯 !：： 205 〇 F3CV^V^nh
Boc 201102377 將[3-( 1 -經基_4-側氧基_環己基)-苯基]_胺曱酸三級 丁酯（如前步驟所製備者）及N-(吖丁啶-3-基胺曱醯基 曱基)-3-二氟甲基_苯曱酿胺（如實例4步驟b所製備者） 利用實例4步驟C所述之程序進行還原胺化反應，以製 得白色固態之標題化合物。 得自矽膠管柱之較低極性異構物 ]H NMR (MeOH) δ ： 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, !H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.77 (m, 1H), 7.53 -7-63 (m, 1H), 7.16 - 7.36 (m, 3H), 4.66 (br s., 1H), 4.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.7 Ηζ» 2H), 2.37 (br. s., 1H), 2.23 - 2.32 (m, 2Π), 1.80 - 1.93 (m> 2H), 1.58 - 1.67 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.32 - 1.46 (m, 2H)。 得自矽膠管柱之較高極性異構物 !H NMR (MeOH) δ ： 8.13 (s, 1Η), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, !Η), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J == 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s，1H), 6.99 - 7.18 (m，3H)，4.66 (br s, 1H), 4.42 (t， J = 7.2 Hz，2H)，3.75 (t，J = 8.2 Hz，2H)，2.32 - 2.44 (m， ⑧ 206 201102377 1H), 2.22 (br s, 2H), 1.79 - 1.85 (m, 2H), 1.60 - 1.68 (m, 4H)，1.45 - 1.59 (m, 2H)，1.42 (s，9H)。 步驟D : 1 -[4-(3-胺基-苯基)-4-經基-壤己基]-σ丫丁。定-3-基胺曱酿 基}-甲基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺
在[3-(1-羥基-4-{3-[2-(3-三氟曱基-苯曱醯胺基)-乙 醯胺基]-吖丁啶-l-基}-環己基)-苯基]-胺甲酸三級丁酯 (如前一步驟所製備者，25mg)之DCM(1 mL)溶液中 加入4N HC1 (200 μί)。在室溫下攪拌該反應物並在真 空中濃縮，製得標題化合物。
58a :步驟C 之較低極性異構物1HNMR(MeOH) δ:8.16 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 6.88 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.78 - 6.86 (m, 1H), 6.55 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.95 -4.00 (m, 1H), 3.56 - 3.64 (m, 4H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.12 - 2.25 (m, 2H), 1.73 - 1.84 (m，2H)，1.40 - 1.53 (m，2H), 1.26 - 1.40 (m，2H)。 207 201102377 58b :步驟c 之較高極性異構物iHNMR(MeOH)5:8.14(s，1H)， 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 1H), 7.18 (d，J = 7.8 Hz，1H)，4.20 (br s，1H)，3.39 (br. s” 4H)， 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.65 -1.95 (m，8H)。 實例59 : N-{[l-(4-羥基-4-對甲苯基_環己基)_吖丁啶_3_基胺 甲醯基】•甲基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺 步驟A : 8-對甲苯基-1,4-二氧-螺[4.5]癸各醇
利用實例1步驟A所述之程序，從4-溴曱苯(Aldrich) 及1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-酮製得白色固態之標題化合 物。 H NMR (MeOH) δ · 7.31 - 7.45 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 - 7.21 (m, J - 8.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.96 2.18 (m，4H), 1.77 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.71 (m，2H)。 201102377 步驟B ·· 4-羥基-4-對曱苯基-環己酮
將8-對曱苯基-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇（如前步驟 所製備者）利用實例1步驟B所述之程序進行去保護反 應，以製得白色固態之標題化合物。 !H NMR (MeOH) δ： 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.81 - 2.97 (m, 3H), 2.22 - 2.38 (m, 4H), 2.11 (dd, J = 14.3, 3.2 Hz, 2H)。 步驟C : N-{[l-(4-羥基-4-對甲苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺甲醯基]- 曱基}-3-三氟曱基-苯甲酿胺
201102377 將基_4_對甲苯基_環己酮（如前步驟所製備者） 丫丁咬_3_基胺甲酿基甲基)_3_三a甲基-苯甲酿胺 =貫例4步驟B所製備者）利用實例4步驟c所述 之程序進行還原胺化反應，以製得白色固態之標題化合 物。 σ !H NMR (MeOH) δ ： 8.19 - 8.29 (m, 1H), 8.09 - 8 17 (m，1H)，7.82 _ 7.93 (m，1H)，7.71 (t，】=7 2 Hz, m)， 7.38 - 7.51 (m, 2H), 7.11 - 7.25 (m, 2H), 4.08 - 4 M (m 1H), 4.01 - 4.08 (m, 2H), 3.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.89 -3.06 (m, 2H), 2.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.14 - 2.30 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.76 - 1.93 (m, 2H) 1 43 -1.65 (m，2H)。 實例60 : N-{[l-(4-經基-4-間甲苯基-環己基)·η丫丁咬_3基胺 甲醢基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A : 8-間甲苯基-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8_醇 ⑧
210 201102377 利用實例1步驟A所述之程序，從3-溴曱苯(Aldrich) 與1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-酮製得白色固態之標題化合 物。 NMR (MeOH) δ ： 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H), 2.06 - 2.20 (m, 4H), 1.97 - 2.06 (m, 3H), 1.76 (d, J = 11.4 Hz，2H), 1.66 (d，J = 10.6 Hz, 2H)。 步驟B : 4-羥基-4-間曱苯基-環己酮
將8-間曱苯基-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-醇（如前步驟 所製備者）利用實例1步驟B所述之程序進行去保護反 應，以製得白色固態之標題化合物。 NMR (MeOH) δ ： 7.39 (s, 1Η), 7.33 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.34 - 2.39 (m, 4H), 2.24 - 2.33 (m，2H)，2.06 - 2.16 (m，2H)。 步驟C : N-{[l-(4-羥基-4-間甲苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺甲醯基]- 211 201102377 曱基}-3-二氟甲基-苯甲酿胺 0
NH
NH f3c
及N:4、經基間曱苯基-環己®同（如前步驟所製備者） /丫 丁。定-3-基胺曱醯基曱基峰三氟曱基·笨甲酿胺 貫例4步驟B所製備者）利用實例4步驟匚所述 程序進行還原胺化反應，以製得白色固態之標題化合 ]H NMR (MeOH) δ ： 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.78 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J == 7.6 Hz, 1H), 7-〇3 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.21 (br s, 1H), 3.72 (d, J = 6.8 H2, 4H), 2.96 - 3.05 (m, 2H), 2.77 - 2.94 (m, 1H), 2.35 (s, 3H)，1.87 (d，J = 13.6 Hz，4H)，1.67 - 1.83 (m，4H)。 實例61: 羥基-4-(3-甲磺醢胺基胺基-苯基)-環己基卜 °丫 丁咬-3-基胺甲酿基}-甲基)-3-二氣甲基-苯曱酿胺 ⑧ 212 201102377
將Ν-({1-[4-(3-胺基-苯基)-4-羥基·環己基]-吖丁唆 -3-基胺曱醯基}_曱基)_3_三氟曱基_苯曱醯胺（如實例58 所製備者）利用實例16所述之程序進行甲磺醯化反 應’以製得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 c26H3iF3N4〇5S，568 ; 實測值：569 (M+H)。 實例62·Ν-({1-[4-(ΐ，3-二甲基_2_侧氧基_2,3二氣_1H苯并味 嗤5-基)-4-經基-環己基卜丫了咬_3基胺甲醯基卜甲基)y三 氟甲基-苯甲醯胺 步驟A : H8-經基·h4_二氧，45]癸各基⑷二曱基❹二氯笨 并咪吐-2-酮 201102377 利用只例1步驟A所述之程序，從5-漠-1，3-二曱 基苯并咪唾(將來自Ph_lab之5_溴 -j’3-一氫-笨并口米唾_2_酮進行甲基化而製得）及μ•二 氧螺ι[4·5]癸-8-酮製得白色固態之標題化合物。 H NMR (MeOH) δ ： 7.21 - 7.36 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.02 (br s, 4H), 3.43 (d, J = 9.1 Hz, 6H), 2.08 -2.33 (m, 4H), 1.83 (d, J = \〇 \ Hz? 2H), L70 (d, J = 9.6 Hz, 2H) 步驟B : HI-羧基-4-側氧基-環己基H，3_:甲基Wet苯并咪哇 -2-酮
將5-(8-羥基-1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)]，3_二甲基 -1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮（如前步驟所製備者）利用$ 例1步驟B所述之程序進行去保護反應，以製得白色固 態之標題化合物。 JH NMR (CHLOROFORM-d) δ： 7.21 (dd, J = g !
Hz，1H)，7.16 (d，J = 1.5 Hz，1H)，6.88 (d，:ί = 8.1 hz，’1h) 3.42 (d，J = 3.5 Hz，3H)，3.34 (d，J = 5.8 Hz, 3H)，2 89 3.05 (m, 2H), 2.38 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 2.27 (d, J ^ 3 Hz, 4H) 5 214 201102377 步驟c : Ν-({1-[4-(1，3-二甲基-2_ 側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑、5、 基)-4-羥基-環己基]-吖丁啶基胺甲醯基甲基三氟子 基-苯甲醯胺
將5-(1-羥基-4-侧氧基_環己基二曱基_丨，夂二 氫-苯并咪唑-2-酮（如前步驟所製備者）及N_(吖丁啶^ 基胺曱醯基曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺（如實例4步驟 B所製備者）利用實例4步驟C所述之程序進行還原胺 化反應’以製得白色固態之標題化合物。 ^NMR (MeOH) δ： 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H)，7.77 (d，J = 7.8 Hz, 1H)，7.59 (t，J = 7.8 Hz，1H)， 7.25 (s, 1H), 7.04 - 7.14 (m, 1H), 6.95 - 7.02 (m, 1H), 4.40 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.95 (m, 2H), 3.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.26 -2.36 (m, 1H), 2.08 - 2.22 (m, 2H), 1.74 - 1.83 (m, 2H), 1.42 _ 1.52 (m，2H)，1.33 (dd，J = 13.5, 4.9 Hz，2H)。 實例63 : N-({l-[4-羥基_4_(3_甲基_2_側氧基_2,3_二氫_苯并啐 201102377 峻-5-基)-環己基】-α丫丁唆-3-基胺甲醢基卜甲基)_3_三氟甲基 苯甲醯胺 步驟A : 羥基-1，4_二氧-螺[4.5]癸-8-基)-3_甲基苯并0等唾_2
利用實例1步驟Α所述之程序，從5-溴-3-甲基-3Η-苯并嘮嗤-2-酮（將來自Aldrich之5-溴-3H-苯并今唾_2_ 酮進行甲基化而製得）及1,4-二氧螺[4_5]癸-8-酮製得 白色固癌之標題化合物。 'HNMR (CHLOROFORM-d) δ : 7.23 - 7.31 (m，1Η)， 7.18 (s, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 1H), 3.99 (s5 4H), 3.43 (s, 3H)，2.04 _ 2.22 (m，4H)，1.83 (d, J = 10.1 Hz，2H), 1.70 (d，J = 9.3 Hz, 2H) 步驟B : 5-(l-羥基-4-侧氧基-環己基)_3_甲基-3H-苯并呤唑-2-酮 ⑧
216 201102377 將 5-(8-羥基-1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-3-曱基-3H- 苯并崎唑_2_酮（如前步驟所製備者）利用實例1步驟B 所述之程序進行去保護反應，以製得白色固態之標題化 合物。 !H NMR (MeOH) δ ： 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.84 - 3.01 (m, 2H), 2.24 - 2.44 (m, 4H), 2.15 (d, J = 11.9 Hz, 2H) 步驟C : N-({l-[4-羥基-4-(3-甲基-2-侧氧基-2,3-二氫-苯并嘮唑-5-基)-環己基]-吖丁啶基胺曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺
將5-(1-羥基-4-側氧基-環己基)-3-曱基-3H-苯并啐 唑-2-酮（如前步驟所製備者）及N-(吖丁啶-3-基胺曱醯 基曱基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺（如實例4步驟B所製備 者）利用實例4步驟C所述之程序進行還原胺化反應， 以製得白色固態之標題化合物。 63a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 ]H NMR (MeOH) δ ： 8.23 (s, 1Η), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 217 201102377 7.38 (s, 2H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.52 (quin, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 - 4.07 (m, 2H), 3.71 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.99 - 2.06 (m, 2H), 1.84 - 1.94 (m, 2H), 1.43 - 1.57 (m，4H)。 63b :得自秒膠管柱之較高極性異構物 lH NMR (MeOH) δ ： 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.35 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.71 (t, J = 7.8 Rz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.19 - 2.34 (m, 1H), 1.78 -1.93 (m, 4H), 1.67 - 1.76 (m, 2H), 1.50 - 1.67 (m, 2H) 實例64 : N-({H4-經基冬(3_甲基_3H苯并味坐_5基)環己 基卜丫丁咬·3_基胺曱醯基}_ f基)_3三氟甲基苯甲酿胺 步驟A : H3-甲基-m-苯并咪衫基)螺叫癸j醇
π用頁例1步驟 苯并咪唾（將5 $ m茉呈序’從^臭+甲基秦 一孔娜.5]癸销製得白色固態之標題化合;^
218 201102377 NMR (MeOH) δ : 7.85 (s，1Η)，7·7〇 (s，1H)，7.62 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.45 (d，J = 8.6 Hz，1H)，3.91 (d，J = 5.3 Hz, 4H), 3.33 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.17 - 2.32 (m, 2H), 2.07 - 2.17 (m，2H)，1.85 (d，J = 12.1 Hz，2H)，1.69 (d，J = 15.7 Hz, 2H) 步驟B : 4_羥基-4_(3~甲基-3H-苯并咪唾-s·基)_環己酮
將8-(3-甲基-3H-苯并咪唑_5_基)+4-二氧-螺[4.5] 癸-8-醇（如前步驟所製備者）利用實例1步驟B所述 之程序進行去保護反應，以製得白色固態之標題化合 物。 'H NMR (MeOH) δ ： 7.66 (S> 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 2H), 3.80 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.76 - 2.90 (m, 2H), 2.25 - 2.40 (m, 2H), 2.21 (d, J = 17.4 Hz，2H), 2.07 (d，J = 12-6 Hz, 2H)。 步驟C : N-({ 1 -[4-羥基-4-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基v環己基吖丁 咬-3-基胺曱醯基}-甲基)-3-三氟曱基、笨甲醯胺 219 201102377
HO 將4-羥基-4-(3-曱基-3H-苯并咪唑_5_基)_環己酮（如 前步驟所製備者）及N-(吖丁啶-3-基胺甲醯基甲基)-3-二氟曱基-苯曱醯胺（如實例4步驟B所製備者）利用 實例4步驟C所述之程序進行還原胺化反應，以製得白 色固態之標題化合物。 ]H NMR (MeOH) δ ： 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H)，8.10 (s，1H)，7.83 - 7_94 (m，1H)，7.67 - 7.79 (m，1H)， 7.49 - 7.67 (m, 2H), 4.50 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.03 - 4.09 (m, 2H), 3.85 - 3.95 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.96 - 3.04 (m, 1H), 2.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 - 2.37 (m, 2H), 1.89 - 1.98 (m，2H)，1.57 - 1.71 (m，2H)，1.36 - 1.53 (m, 2H)。 實例65 : N-({l-[4-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并吟唑_5_ 基)-4-羥基-環己基]-吖丁啶-3-基胺曱酿基}-甲基)_3_三氟曱 基-苯曱醯胺 步驟A : 3-乙基-5-(8-羥基-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-3H-苯并嘮唑_2_ 201102377
利用實例i步驟A所述之程序，從5备3_乙基_3h_ 苯并十坐-2-酮（將5-漠-3H_笨并十坐^同進行乙基化 而製得）及1，4-二氧·螺[4.5]癸烷_8_酮製得白色固態之 標題化合物。
I. 8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.99 - 4.04 (m, 3H), 3.94 (q，J - 7.3 Hz, 2H), 3.33 (dt，J = 3.1，i 6 Hz，4H)， 2.04 2.24 (m，4H)，1.79 (d，J = 11.9 Hz，2H), 1.68 (d，J = II. 4 Hz, 2H) 乙基-5-(1-經基-4-側氧基-環己基)-3H-苯并σ夸σ坐-2-酮
將3-乙基-5-(8-羥基-1，4-二氧-螺[4 5]癸_8-基)-3Η- 苯并呤唑-2-酮利用實例1步驟Β所述之程序進行去保 遵反應’以製付白色固惡之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 C]5Hi7N〇4 : 275.1 ; 實測值：276.2 (M+H)。 221 201102377 步驟c : 二氫-苯并喝唑基)_4_羥基_ -曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 Ν-({1-[4-(3-乙基-2-側氧基_2，s- 環己基]-吖丁啶-3_基胺甲醯基}
HO 將3-乙基-5-(1-羥基_4·側氧基_環己基)_3H_苯并〇寻 唾-2-_ (如前步驟所製備者）及N_(ay 丁咬_3_基胺甲酿 基甲基)-3-二敦曱基-苯甲g篮胺（如實例4步驟b所製備 者）利用實例4步驟C所述之程序進行還原胺化反應， 以製得白色固態之標題化合物。 65a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 H NMR (MeOH) δ ： 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J - 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.60 (m, 1H), 4.07 (br s, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.49 (m, 1H), 2.15 - 2.31 (m, 2H), 1.80 - 1.94 (m, 2H)，1.44 - 1.59 (m，4H)，1.37 (t，J = 7.2 Hz, 3H)。 65b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 ]H NMR (MeOH) δ ： 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), (S) 222 201102377 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.50 (quin, J = 7.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.93 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.23 - 2.35 (m, 1H), 1.78 - 1.92 (m, 4H), 1.70 - 1.78 (m, 2H), 1.55 - 1.68 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7·2 Hz，3H)。 實例66:2-氣-N-{【l-(4-苯基-環己基)-e丫丁咬-3-基胺曱酿基]_ 曱基卜5-三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A : [1-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基]-胺甲酸三級丁酉旨
NHBoc 將4-苯基-環己酮及吖丁啶-3-基-胺甲酸三級丁酯 利用實例1步驟D所述之程序進行還原胺化反應，以製 得白色固態之標題化合物。 得自碎膠管柱之較低極性組分 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.23 (m, 4Η), 7.15 (t, J =6.5 Hz, 1H), 4.90 (s, br, 1H), 4.28 (s, br, 1H), 3.55 (t, J =6.4 Hz, 2H), 2.75 (s, br, 1H), 2.43 (m} 1H), 1.85 (m 2H), 1.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.53 (s，9H)。 223 201102377 步驟B : (4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺之TFA鹽 將[1-(4-苯基-環己基)-α丫丁 σ定-3-基]-胺曱酸三級丁 酯（如前步驟所製備者）利用實例1步驟Ε所述之程序 進行TFA去保護反應，以製得無色油狀之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.23 (m, 4Η), 7.15 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m，2H)，1.65 (m, 2H), 1.48 (m，2H)。 步驟C : [1-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺甲醢基]-曱基}-胺甲酸三 級丁m Ο NHBoc 將(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺之TFA鹽（如前 步驟所製備者）及三級丁氧羰基胺基-乙酸(Aldrich)利用 實例1步驟F所述之程序進行EDCI偶合反應，以製得 白色固態之標題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 5.21 (s, br, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.05 (t, J = 4.2 Hz, ⑧ 224 201102377 2H), 3.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.33 (m 1H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)，1.47 (s, 9H)。 步驟D : 2-胺基-N-[ 1 -(4-苯基-壤己基)-0丫 丁 °定-3-基]-乙酿胺之TFA鹽
將{[ 1 _(4_苯基-ί哀己基)-°丫 丁 σ定-3-基胺甲酿基]-曱 基卜胺曱酸三級丁酯（如前步驟所製備者）利用實例1 步驟Ε所述之程序進行TFA去保護反應，以製得無色 油狀之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 7.00 - 7.29 (m, 5Η), 4.51 (br. s., 1H), 4.27 (br. s., 2H), 4.03 (br. s., 2H), 3.84 (br. s., 2H), 3.31 - 3.57 (m, 1H), 2.53 (br. s., 1H), 1.84 (br. s.，4H)，1.71 (br. s., 4H) 步驟E : 2-鼠-N-{[l-(4-苯基-壤己基)-σ丫丁淀-3-基胺甲酿基]-甲基}-5_ 三氟甲基-苯曱醯胺 225
201102377 將2-胺基-N-[ 1 - (4 -苯基-ί哀己基)-α丫丁。定-3-基]-乙酿 胺之TFA鹽（如前步驟所製備者）及2-氟-5-三氟曱基-苯曱酸(Aldrich)利用實例1步驟F所述之程序進行 EDCI偶合反應，以製得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 C25H27F4N302，477 ;實 測值：478(M+H)。 實例67 : 4-曱氧基-Ν-{[1-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺曱 醯基]-曱基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺
將2-胺基-N-[l-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基]-乙醯 胺之TFA鹽（如實例66步驟D所製備者）及4-曱氧基 -3-三氟甲基-苯甲酸(Aldrich)利用實例1步驟F所述之 程序進行EDCI偶合反應，以製得白色固態之標題化合 物。 ⑧ 226 201102377 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.16 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)，1.50 (m，4H)。 實例68 : 2-甲氧基-N-{[l-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺曱 醯基]-曱基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺
2-氟-Ν-{[1-(4-苯基-環己基）-吖丁啶-3-基胺曱醯 基]-曱基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺（如實例66所製備者， 50 mg，0.11 mmol)以在 MeOH (1 mL)中之 NaOMe( 0.5 Μ在MeOH中，600 pL，0.30 mmol)在室溫下處理過 夜。去除該溶劑並將該殘留物利用乙酸乙酯及MeOH 中之7N NH3作為洗提液（從純乙酸乙酯到5%在乙酸乙 酯中之MeOH中的7N NH3)於CombiFlash㊣系統上的 矽膠管柱進行純化，以取得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.40 (s, 1H), 8.3 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.15 (d, J - 4.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 227 201102377 3H), 3.68 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.90 (m, 2H)，1.78 (m，2H), 1.66 (m，2H), 1.55 (m，4H)。 實例69 : 2-二曱基胺基-N-{[l-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基 胺甲醯基】•甲基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺
將2-鼠-N-{[1-(4 -苯基哀己基)-σ丫丁。定-3-基胺曱酿 基]-曱基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺（如實例66所製備者， 50 mg，0.11 mmol)及二曱基胺(Aldrich，40 wt_. % in 水，〜 2 mL)在一密封管裡並在120°C下以微波照射20分鐘。 去除該溶劑並將該殘留物利用乙酸乙酯及MeOH中之 7N NH3作為洗提液（從純乙酸乙酯到5%在乙酸乙酯中 之MeOH中的7N NH3 )於CombiFlash®系統上的矽膠 管柱進行純化，以取得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 C27H33F3N402，502 ;實 測值：503(M+H)。 實例70 : Ν-{[1-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺曱醯基]-曱 基}-】-11比洛咬-1-基-5-二氣甲基-苯甲酿胺 ⑧ 228 201102377
將2-鼠-Ν-{[1-(4-苯基-ί哀己基)-σ丫丁π定-3-.基胺曱蕴 基]-曱基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺（如實例66所製備者） 及吡咯啶(Aldrich)利用實例69所述之程序進行偶合， 以製得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 C29H35F3N402，528 ;實 測值：529 (M+H)。 實例71:4-氟-Ν-{[1-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺曱醯基】-甲基}_3_三氟曱基-苯曱醯胺 步驟A : 3-[2-(4-氟-3-三氟曱基-苯曱醯胺基)-乙醯胺基]-吖丁啶-1-叛 酸三級丁醋
將3-胺基-α丫丁咬-1-叛酸三級丁酯（BetaPharma)及 (4-氟-3-三氟曱基-苯曱醯胺基）-乙酸（依Organic 229 201102377 synthesis XII，40-2, 1932中所述之程序類比合成而得） 利用實例1步驟F所述之程序進行EDCI偶合反應，以 製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)。 步驟B ·· N-(吖丁啶-3-基胺甲醯基甲基)-4-氟-3-三氟甲基-苯甲醢胺之 TFA鹽
將3-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯曱醯胺基)-乙醯胺基]-吖丁啶-1-羧酸三級丁酯（如前步驟所製備者）利用實例 1步驟E所述之程序進行TFA去保護反應，以製得無色 油狀之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 8.12 · 8.29 (m, 1H), 7.54 - 7.72 (m, 1H), 7.11 - 7.30 (m, 1H), 4.55 (br s., 1H), 4.06 - 4.13 (m, 2H), 3.75 - 4.02 (m, 2H), 3.03 - 3.15 (m, 2H)。 ⑧ 230 201102377 步驟c : 4-鼠~Ν-{[1-(4-苯基-ί哀己基)-°丫 丁唆-3-基胺甲酿基]-甲基}·_3-三氟甲基-苯曱醯胺
將4-苯基-環己酮（如前步驟所製備者）及Ν-(吖丁 啶-3-基胺曱醯基曱基)-4-氟-3-三氟曱基-苯曱醯胺利用 實例4步驟C所述之程序進行還原胺化反應，以製得白 色固態之標題化合物。 71a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.45 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.12 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.40 (s, br, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.52 (m, 4H)。 71b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 231 201102377 2.22 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 1.96 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.18 (m，2H)。 實例72:4-(2-經基-乙基胺基苯基_環己基)_0丫丁啶 -3-基胺曱醯基】_甲基卜3-三氟甲基_苯曱醯胺
將4-氟-Ν-{[1-(4-苯基-環己基)-〇丫丁咬_3_基胺曱醯 基]-曱基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺（如實例71所製備者） 及2-胺基-乙醇(Aldrich)利用實例65所述之程序進行偶 合反應，以製得白色固態之標題化合物。 NMR (400 MHz，心-MeOH) δ 8.11 (s, 1H)，7 98 (d，J = 6.5 Ηζ，1Η)，7.38 (d, J = 6.5 Ηζ，1Η)，7.20 (m，4Η)， 7.10 (m，1H)，6.95 (d，J = 6.5 Hz，1H)，4.58 (m, 1H)，m (t, J = 7.5 Hz，2H)，4.05 (s，2H)，3.85 (t，J = 7.2 HZ，2H)， 3.78 (t，J = 5.2 Hz, 2H)，3.40 (t，J = 6.5 Hz，2H)，3.22 (t j =6.0 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.35 (s, br, 1H), 1.86 (m, 4H) 1.62 (m，4H)。 實例73 : 4-硝基-N-{[l-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺甲醯 基]-曱基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺 ⑧ 232 201102377
將2-胺基-N-[l-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基]-乙醯 胺之TFA鹽（如實例66步驟D所製備者）及4-硝基-3-三氟曱基-苯曱酸(Aldrich)利用實例1步驟F所述之程序 進行EDCI偶合反應，以製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.01 (s, 1Η), 7.78 (d, J =6.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.18 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.90 (s, br, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.30 (s, br, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m，4H)。 實例74 : 4-胺基·Ν-{[1-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺曱醯 基】-曱基}-3-三氟曱基-苯甲醯胺
233 201102377 將4-石肖基-N- {[ 1 -(4-苯基-J哀己基)-σ丫丁α定-3-基胺曱 醯基]-曱基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺（如實例73所製備 者）利用實例1步驟G所述之程序進行氫化反應，以製 得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 7.90 (s, 1Η), 7.68 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H)} 7.20 (m, 5H), 4.58 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.35 (s, br, 1H), 1.96 (m, 2H)，1.65 (m, 2H), 1.40 (m, 4H)。 實例75 : N-{[l-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺曱醯基】-甲 基}-3,5-雙-三氟曱基-苯甲醯胺 步驟A : - 3-[2-(3,5-雙-三氟曱基-苯甲醯胺基)-乙醯胺基]-吖丁啶-1-羧 酸三級丁酷
將3-胺基-吖丁啶-1-羧酸三級丁酯及（3,5-雙三氟曱 基-苯曱醯胺基)-乙酸（依據Organic Synthesis XII，40_2, 1932之程序類比合成）利用實例1步驟F所述之程序 進行EDCI偶合反應，以製得白色固態之標題化合物。 ⑧ 234 201102377 ESI-MS (m/z):計算值對於 C19H21F6N304，469 ; 實測值：470(M+H)。 步驟B : N-(吖丁啶-3-基胺甲醯基甲基)-3,5-雙-三氟甲基-苯甲醢胺之 TFA鹽
將3-[2-(3,5-雙-二氣曱基-笨曱酿胺基)-乙酿胺基]-吖丁啶-1 -羧酸三級丁酯（如前步驟所製備者）利用實例 1步驟E所述之程序進行TFA去保護反應，以製得無色 油狀之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.28 (s, 2Η), 8.05 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.88 (m, 2H)。 步驟C : N-{[l-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺曱醯基]-甲基}-3,5-雙- 三氟甲基-苯甲醯胺 235 201102377
將4-苯基-環己酮(Aldrich)及N_(吖丁啶3美胺曱 醯基甲基雙三氣甲基-苯甲酿胺（如前：心備 者）利用實例4步驟C所述之程序進行 以製得白色固態之標題化合物。 心 75a :得自石夕膠管柱之較低極性異構物 !H NMR (MeOH) δ ： 8.51 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.05 - 7.19 (m, 1H), 4.53 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.77 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45 - 2.66 (m, 2H), 1.87 (d, J ：= 14.4 Hz, 2H), 1.75 · 1.82 (m，2H), 1.4卜 1.67 (m, 4H)。 75b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 'HNMR (MeOH) δ： 8.52 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.11 -7.33 (m, 5H), 4.51 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.73 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.04 - 3.20 (m, 2H), 2.17 ·· 2.35 (m, 2H), 1.82 - 2.00 (m, 4H), 1.38 - 1.62 (m, 2H), 1.08 - 1.19 (m, 2H) 〇 實例76: 3-氟-Ν·{[1-(4·苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺甲醯基]· 甲基}-5-三氟甲基-苯曱醯胺 201102377 步驟A : 3-[2-(3-三氟曱基:5-氟-苯甲醯胺基)-乙醯胺基]-吖丁啶-1-羧 酸三級丁酯
將3-胺基-σ丫丁 °定-1-叛酸三級丁酯（BetaPharma)及 (5-氟-3-三氟曱基-苯曱醯胺基）-乙酸（依據Organic Synthesis XII，40-2, 1932之程序類比合成）利用實例1 步驟F所述之程序進行EDCI偶合反應，以製得白色固 態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 58.05 (s, 1H), 7.89 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 1.45 (s，9H)。 步驟B : N-(吖丁啶-3-基胺甲醯基甲基)-3-三氟甲基-5-氟-苯曱醯胺之 TFA鹽 237
201102377 將3-[2-(5-氟-3-三氟曱基-苯曱醯胺基)-乙醯胺基]-吖丁啶-1-三級丁酯（如前步驟所製備者）利用實例1 步驟E所述之程序進行TFA去保護反應，以製得無色 油狀之標題化合物。 ]HNMR (MeOH) δ： 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.71 (m, 1H), 4.21 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.86 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 2H) 步驟C : 3-氟-N-{[l-(4-苯基-環己基)胃吖丁啶-3-基胺甲醯基]-曱基}-5- 二氟甲基-苯甲胺
238 201102377 將4-苯基-環己酮(Aldrich)及N-(吖丁咬基胺甲 酿基甲基)_5_氟·3_三氟曱基-苯甲酸胺（如前步驟所製備 者）利用實例4步驟C所述之程序還原胺化反應，以製 得白色固態之標題化合物。 76a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 ]Η NMR (MeOH) δ ： 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 7.06 - 7.19 (m, 1H), 4.51 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.48 -2.63 (m, 1H), 2.42 (t，J = 3.4 Hz，1H), 1.80 _ 1.99 (m， 2H), 1.69 - 1.80 (m, 2H), 1.48 - 1.64 (m, 4H) 76b :得自矽膠管柱之較低極性異構物 ]H NMR (MeOH) δ ： 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 7.08 - 7.21 (m, 1H), 4.51 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.62 - 3.76 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 -2.66 (m, 1H), 2.42 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.94 (m, 2H), 1.62 - 1.80 (m, 2H), 1.57 (d, J = 12.1 Hz, 4H) 實例77:3-溴-N-{[l-(4-苯基-環己基)-吖丁啶_3_基胺曱醯基】_ 甲基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺 S； 239
201102377 —將2_胺基仰_(4_苯基·環己基)·。丫 丁似_基]_乙酿 胺之TFA鹽（如實例66步驟D所製備者）及_3_ 三IL曱基·苯甲酸(Alddeh)利用實例丨步驟F所述之程序 進行EDCI偶合反應，以製得白色固態之標題化合物。 ]U NMR (MeOH) δ ： 8.35 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.27 (s, 4H), 7.13 (s, 1H), 4.41 - 4.61 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.90 - 3.06 (m, 2H), 2.51 - 2.64 (m, 1H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 1.81 - 1.95 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 13.4, 3.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.64 (m, 4H), 0.80 - 1,06 (m，1H) 〇 實例78 : 3-硝基-N-{[l-(4-苯基-環己基)_吖丁啶-3-基胺曱醯 基】-甲基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺 ⑧ 240 201102377
將2_胺基-N-[l-(4-苯基-環己基)_。丫 丁啶_3、基]-乙酸 胺之TFA鹽（如實例6 6步驟D所製備者）及5 _硝基_ 3 _ 三氟甲基-苯曱酸(Aldrich)利用實例1步驟F所述之程序 進行EDCI偶合反應’以製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (MeOH) δ ： 9.02 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.07 - 7.20 (m, 1H), 4.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01 - 4.16 (m, 2H), 3.80 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.47 - 2.64 (m, 2H), 1.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.73 - 1.83 (m, 2H), 1.52 - 1.71 (m, 4H), 0.83 - 1.07 (m, 1H) 實例79 : 3-胺基-N-{[l-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺甲醯 基】-甲基}_5_三氟曱基-苯曱醯胺 241
201102377 將5-硝基苯基-環己基)_吖丁啶-3-基胺甲 酿基]-曱基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺（如實例78所製備 者）利用實例1步驟G所述之程序進行氫化反應’以製 得白色固態之標題化合物。 NMR (MeOH) δ ： 7.23 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 J = 4.3 Hz, 5H), 7.01 - 7.09 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.40 (quin, J = 7.! Hz> 1H)? 3 9〇 2H), 3.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H)> 2.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (br. s- !Η), 1.68 . 1.84 (m, 2H), 1.64 (d, J = 10.6 Hz, 2H), L45 (s，4H)，1.49 (s, 2H)。 實例80 : 3_雙曱磺醯胺基-N-{[l-(4-苯基-環己基)-0丫丁啶-3-基胺曱酿基】-甲基}-5-三氟甲基-苯甲醯胺 ⑧ 242 201102377 so2ch3
so2ch3
將3-胺基-N-{[1-(4-苯基-J哀己基)-σ丫丁 σ定-3-基胺曱 醯基]-甲基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺（如實例79所製備 者）利用實例16及17所述之程序進行曱磺醯化反應， 以製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (MeOH) δ ： 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.27 (s, 4H), 7.07 - 7.22 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.44 - 3.58 (m, 6H), 3.05 - 3.21 (m, 2H), 2.49 - 2.68 (m, 2H), 1.76 - 1.92 (m, 4H)，1.52 - 1.67 (m，4H)。 實例81 ·· 3-羥基-N-{[l-(4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺曱醯 基]-曱基卜5-三氟曱基-苯甲醯胺 243 f3c^^oh
201102377 將2-胺基-N-[ 1 -(4 -苯基-i哀己基)-°丫 丁。定-3-基]-乙隨 胺之TFA鹽（如實例66步驟D所製備者）及5-羥基-3-三氟曱基-苯曱酸(Alfa Aesar)利用實例1步驟F所述之 程序進行EDCI偶合反應，以製得白色固態之標題化合 物。 'HNMR (MeOH)6：8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.80 (m, 1H), 7.49 - 7.62 (m, 1H), 7.22 - 7.37 (m, 4H), 4.61 (s, 1H), 4.09 - 4.24 (m, 2H), 3.51 (br. s., 2H), 3.16 (s, 2H), 1.54 - 1.72 (m, 2H), 1.22 -1.44 (m, 8H) 實例82 : 3-(3-三級丁基脲基)-N-{[l-(4-苯基-環己基)-吖丁啶 -3-基胺曱酿基]-甲基}-5-二氣甲基-苯甲酿胺 244 201102377
ΝΗ ΝΗ ο
ΝΗ
將3-胺基-Ν-{[1-(4-苯基-¾己基)-°丫 丁 <^-3-基胺曱 醯基]-曱基}-5-三氟曱基-苯曱醯胺（如實例79所製備 者）與異氰酸三級丁酯（Aldrich)利用實例18所述之程 序進行偶合反應，以製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (MeOH) δ ： 7.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 6.88 - 6.99 (m, 1H), 4.22 - 4.38 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 - 2.90 (m, 2H), 2.32 - 2.44 (m, 1H), 2.27 (br. s., 1H), 1.66 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.28 - 1.43 (m, 4H), 1.10 - 1.20 (m, 9H)。 實例83:Ν-{[1-(4-氟-4-苯基-環己基)-吖丁啶-3-基胺曱醯基]- 甲基}-3-三氟甲基-苯曱醯胺 245
201102377 將在DCM (5 mL)中之Ν-{[1-(4-經基-4-苯基-環己 基)-吖丁啶-3-基胺甲醯基；曱基卜3_三氟曱基-苯曱醯胺 (如實例30所製備者，680 mg，1.43 mmol)以DAST (Aldrich，418 μ、4.29 mmol)在-78°C 下滴加處理 4 小 時。將該反應物用MeOH中止反應、加熱至室溫並分配 在DCM及水間。以鹽水清洗該有機層，以無水Na2s〇4 乾燥，過濾並濃縮並將該殘留物利用乙酸乙酯及MeOH 中之7N NH3作為洗提液（從純乙酸乙酯到5%在乙酸乙 酉旨中之MeOH中的7N NH3 )以CombiFlash®系統純化， 以取得白色固態之兩標題化合物：較低極性異構物。 83a :得自碎膠管柱之較低極性組分 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1Η), 8.05 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H)，7.50 (d，J = 6.5 Hz，1H)，7.35〜7.22 (m，4H)，6.85 (s， br，1H)，4.58 (m, 1H)，4.20 (d，J = 3.1 Hz，2H), 3.68 (m，br， 2H), 2.95 (s, br, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)，1.58 (m，2H)。 83b :得自矽膠管柱之較高極性組分 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.45〜7.20 (m，4H)，4.60 (m，1H)，4.20 (d，J = 3.0 Hz, 2H)， ⑧ 246 201102377 3.70 (m，br，2H)，3.08 (s，br，3H)，1.90 〜1.68 (m，6H), 1.55 (m，2H)。 實例84 : N-{[l-(4-胺基-4-苯基-環己基)·吖丁啶-3-基胺甲醯 基]-曱基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A : 2-甲基-丙炫-2-亞續酸(1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-亞基)-醯胺
在室溫下對1，4-二氧-螺[4.5]癸烧_8_酮（Aldrich, 4.07 g，26.1 mmol)及2-曱基-丙烧-2-亞石黃酸酿胺(Aldrich, 3.16 g，26,1 mmol)之 THF (20 mL)溶液加入 Ti(〇Et)4 (Aldrich，10.8 mL, 52.2 mmol)。將該反應物攪拌過夜並 以〜5 mL水中止反應直到完成沉濾出固體並以另外 的乙酸乙酯清洗。將滤液以無水NajO4乾燥，過渡並 濃縮並將該殘留物利用己烷及乙酸乙酯為洗提液（從純 己烧到純乙酸乙酯）以CombiFlash®系統純化，以取得 無色油狀之標題化合物。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.01 (s, 4Η), 3.1〇 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.21 (s, 9H)。 247 201102377 步驟B : 4-胺基-4-苯基-ί哀己酉同
〇 將苯基溴化鎂（Aldrich，1.0 Ν在THF中，5.7 mL， 5.70 mmol)溶液在0°C下加入2-曱基-丙烷-2-亞磺酸 (1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-亞基)-醯胺（如前步驟所製備者， 1.23 g，4_75 mmol)之 THF (10 mL)溶液。添加後，將 反應物於2小時間緩慢溫熱至室溫，加入1 N HC1 (5 mL)，將該反應物授拌過夜。以飽和碳酸敗納中止該反 應。在真空中去除該溶劑，並將該殘留物分配在DCM 和水間。以鹽水清洗該有機層，以無水Na2S〇4乾燥， 過濾並濃縮以取得無色油狀之標題化合物。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.50 〜7.25 (m, 5H)， 2.90 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.82 (s, br, 2H)。 步驟C : N-{[l-(4-胺基-4-苯基-壞己基)-σ丫丁。定-3-基胺曱酿基]-甲 基}-3-三氟甲基-苯曱醯胺 ⑧ 248 201102377
N^>—NH 將4-胺基-4_苯基環己_ (如前步驟所製備者）及 ///咬-3-基月安甲酿基甲基三氟甲基-苯甲醋胺 σ貫例4步驟B所製備者）利用實例4步驟c所述 之程序進行還原胺化反應，以製得白色固態之 合 物0 84a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.18 (s, ιη), 8.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J =： 6 〇 Hz, 2H)，7.25 (m，1H)，4.37 (m，1H)，3.98 (s, 2H)，3.62 (m， 2H), 3.04 (m, 2H), 2.70 (m, br, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.85 (m, 2H)，1.65 (m，2H), 1.50 (m，2H)。 84b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 巾 NMR (400 MHz，A-MeOH) δ 8.22 (s，1H)，8.15 (d, J = 6.2 Ηζ，1Η)，7.88 (d，J = 7.0 Ηζ，1Η)，7.70 (t，J = 6.5 Hz，1H)，7.62 (d，J = 7.0 Hz，2H)，7.48 (t，J = 7·〇 Hz, 2H)，7.32 (m，1H), 4.34 (m，1H)，4·02 (s，2H)，3.69 (t，J = 7.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (m, br, 1H), 2.35 (m，1H)，1.90 (m，6H), 1.18 (m，2H)。 實例85 : N-{[l-(4-胺基-4-苯并[1，3】二噚唑-5-基-環己基)-吖 201102377 丁啶-3-基胺甲醯基】·甲基}_3_三氟甲基·苯曱醯胺 步驟A : 4-胺基-4-苯并[1，3]二哼唑-5-基-環己酮
將3,4-亞曱基二側氧基-苯基溴化鎂 (3,4-methylenedioxo-phenyl magnesium bromide, Aldrich) 添加入2_曱基-丙烷_2_亞磺酸（1，4-二氧-螺[4·5]癸_8-亞 基)-醯胺（如實例84步驟A所製備者），之後利用實例 84步驟B所述之程序進行水解反應，以製得白色固態 之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 c13h15n〇3，233 ;實測 值：234 (M+H)。 步驟B : Ν-{[1-(4-胺基-4-苯并[1，3]二噚唑-5-基-環已基)_吖丁啶基 胺甲醯基]-甲基}-3-三氟甲基-笨曱醯胺
201102377 將4-胺基_4-苯并[i’3]二畤唑_5_基_環己酮（如前步 驟所製備者）及N-(吖丁啶_3_基胺甲醯基甲基)_3_三〔 甲基-苯曱酿胺（如實例4步驟B所製備者）利用實例 4步驟C所述之程序進行還原胺化反應，以製得白色固 態之標題化合物。 85a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.71 (t, j = 6.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.91 J = 6.5 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (m> 2H)，2.35 (m，1H)，l，9〇 (m，4H)，1.25 (m，2H)。 85b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 !H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.22 (s, 1H), 8.18 (d，J 一 6.0 Hz，1H)，7.90 (d，J = 6.0 Hz，1H)，7.70 (t，j = 6.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J - 6.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)。 ’ 實例86 : N-({l-[4-胺基-4-(4-甲氧基-苯基)_環己基卜吖丁啶 -3-基胺甲醢基卜曱基)_3_三氟甲基_苯甲醯胺 步驟A : 201102377 4-胺基-4-(4-甲氧基-苯基)-壞己西同
將4-曱氧基-苯基溴化鎂(Aldrich)添加至2-曱基-丙 烷-2-亞磺酸（1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-亞基)-醯胺（如實例 84步驟A所製備者），之後利用實例84步驟B所述之 程序進行水解反應，以製得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z):計算值對於 C13H17N02，219 ;實測 值：220(M+H)。 步驟B : Ν-({1-[4-胺基-4-(4-甲氧基-苯基)-環己基]-吖丁啶-3-基胺甲 醯基}-甲基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺
將4-胺基-4-(4-曱氧基-苯基)-環己酮（如前步驟所 製備者）及N-(吖丁啶-3-基胺曱醯基曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺（如實例4步驟B所製備者）利用實例4步驟 201102377 c所述之程序進行還原胺化反應，以製得白色固態之標 題化合物。 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.22 (s, 1Η), 8.11 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m，4H)。 實例87 : N-({l-[4-胺基-4-(3-曱氧基-苯基)·環己基】-吖丁啶 -3-基胺曱醢基}-甲基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 步驟A : 4-胺基-4-(3-甲氧基-苯基)-壞己嗣
將3-曱氧基-苯基溴化鎂(Aldrich)添加至2-曱基•丙 烷-2-亞磺酸（1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-亞基)-醯胺（如實例 84步驟A所製備者），接著利用實例84步驟B所述之 程序進行水解反應，以製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 7.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 253 201102377 J·65 (S，3H), 2.60 (m，2H)，2.35 (m，2H)，2.21 (m，2H)， 1.95 (m，2H)。 步驟B ·· N-({l-[4-胺基-4-(3-甲氧基—苯基)_環己基]_〇γ 丁咬冬基胺甲 醯基[甲基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺
_將4_胺基曱氧基-苯基)_環己酮（如前步驟所 製備者）及N-(-3_*胺曱醯基曱基)_3_三氟曱基_苯甲醯 胺（如實例4步驟B所製備者）利用實例4步驟C所 述之程序進行還原胺化反應，以製得白色固態之標題化 合物。 86a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.25 (s, 1Η), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10 (s，1H)，6.81 (d，J = 6.5 Hz，1H).，4.35 (m，1H)， 4.02 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.65(m, 2H)，U2(m，2H)。 86b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 ⑧ 254 201102377 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.15 (m, 2H)，1.98 (m，2H)，1.65 (m，2H)。 實例88 :體外生物數據 將本發明化合物進行各種代表性的生物試驗。 這些試驗的結果是為了以非限制的方式說明本發 明。 在THP-1細胞中的MCP-1受體結合測試 從 American Type Culture Collection (Manassas, Va.， US A)取得人類單核細胞系THP-1細胞。於加濕之5 0/〇 C〇2氣氛中並在37°C下，在添加10%胎牛血清(fetal bovine serum)的 RPMI-1640 (RPMI : Roswell Park Memorial Institute Medium-cell culture growth media)中培養該 THP-1細胞。將細胞密度維持在〇.5xl06cells/mL。 THP-1 (以0.5 nM之1251標記的MCP-1所培養之 細胞（Perkin-Elmer Life Sciences, Inc. Boston，Mass·)在 不同濃度的未標記 MCP-1 (R& D Systems, Minneapolis, Minn.)或實驗化合物存在下，在96孔盤中於30°C下培 養2小時。將細胞收取至濾盤上、乾燥並加入20 pL的 Microscint 20 至各孔中。以 TopCount NXT，Microplate Scintillation & 螢光計數器（Perkin_Elmer Life Sciences， 255 201102377
Inc. Boston，Mass.)進行濾盤計算。所有數值均減去空白 值（只含緩衝液時），並將經藥品處理之值與經載體處 理之值比較。使用1 μΜ的冷MCP-1來作非專一性結合。 表1列出本發明之試驗化合物其抑制MCP-1結合 至CCR2的IC5〇值。當IC5Q值非針對特定化合物而取得 時，其抑制百分比係在試驗濃度為25 μΜ的條件下得 出。 ⑧ 表1 : MCP-1結合105()的抑制性 實例 CCR2 結合（nM) 1 a 1.2 2a 390 3a 45 4a 33 5a 9 6a 200 7a 50 8a 85 9 80 10 70 11a 135 12 220 13 61 14a 440 15 337 16 100 17 27 18 > 25,000 19 130 20a 27 21a 30 22 8,600 23 260 24a 340 25 320 26 70 256 201102377 27 86 28 200 29 280 30a 36 31a 46 32a 63 33a 25 34a 310 35a 190 36a 21 37a 69 38a 190 39a 15 40a 21 41 160 42 130 43 38 44 124 45 6,900 46a 110 47a 206 48a 413 49 810 50 230 51a 228 52 160 53 240 54a 62 55a 5,300 56a 5,200 57a 33 58a 52 59 100 60 100 61 130 62 82 63a 150 64 110 65a 150 66 620 67 600 68 740 257
實例90 :動物。 使用標的之129Sv/Evbrd胚胎幹細胞株注射至 C57BL/6小鼠中，以產生小鼠CCR2剔除/人類CCR2 基因替換鼠。轉錄(transcript)的表現係藉由定量 反轉錄聚合酶鏈鎖反應，在來自同型合子hCCR2基因 替換鼠之脾臟和血液的總RNA上進行來確認。回交至 C57BL/6基因背景係持續進行至第八代。將基因轉瘦小 鼠安置於無特定病原體、控制溫度的設施中，該設施並 維持12小時光照/12小時黑暗之循環。小鼠可自由取用 水和食物。所進行的實驗過程符合動物照護的研究機構 標準，並且已被該機構的動物保護及使用委員會所認 "5J- 〇 258 201102377 實例91 :小鼠體内細胞移行分析。 動物以載體或CCR2拮抗劑，每天兩次口服投予 3、10及30 mg/kg的劑量。使動物進行麻醉與剖腹術。 將小腸（5 cm長）的遠端迴圈（distal loop)輕輕地膨出 至濕潤之無菌紗布上。將合成之人類MCP-1 ( 1 mgHOO ml無菌PBS)或單獨之PBS滴狀投予至該膨出迴圈之 漿膜上。將一缝合結置於腸繫膜中以標示處理區域的邊 界。二十四小時之後，犧牲該動物並移除該腸段及其鄰 近區域。將該組織沿著腸繫膜的邊緣打開，用針攤平並 將黏膜移除。將剩下的肌肉層簡單固定於1〇〇〇/。EtOH 中，之後著色並利用Hanker-Yates試劑偵測含骨髓過氧 化酶(myeloperoxidase)之免疫細胞。於30 mpk每日兩次 口服之條件下，若相較於經載體治療動物達到3 〇 %的細 胞移行抑制效果，則認為化合物有效。已發現實例# 1 及實例#30之化合物對於阻擋細胞移行發揮效果。 實例92:疏乙酸鹽(Thiolycol丨ate)在小鼠中誘發的腹膜 炎。 動物以載體或CCR2结抗劑’每天兩次口服投予3〇 mg/kg的劑量。一小時後，在動物腹膜内注射無菌的魏 乙酸鹽(25 mL/kg，ip，Sigma)以誘發腹膜炎。動物以載體 或CCR2结抗劑每天兩次以口服的方式治療。在第72 個小時的時間點，以10 mL的無菌生理食鹽水灌洗腹 腔。用顯微鏡計算腹腔灌洗液中的細胞總數，並在吉姆 沙(Giemsa)染色(Hema Tek 2000)後使用細胞離心塗片 分析（cytospin analysis)進行細胞分化。藉由比較經 259 201102377 ICR2拮抗财理小氣與經韻處理小鼠間的白血球數 量變化，計算出經巯乙酸鹽誘發之腹膜炎的抑制百分 比。於3〇mpk每日兩次口服之條件_F，實例#1及實例 #30之化合物顯示對於經疏乙酸鹽誘發之腹膜 50%的抑制效果。 、X平 實例93··經mcp-l誘發之小鼠呼吸道單核白血球上昇。 動物以載體或CCR2拮抗劑，每天兩次口服投予 3、1〇及30 mg/kg的劑量。一小時後，動物經鼻投劑4 mg在無菌鹽水中的MCP-1。動物以載體或CCR2拮抗 Μ母天兩次以口服的方式治療。48小時後，藉由腹膜 内注射麻醉液（Sleepaway-戊巴比妥鈉）使小鼠安樂死。 使用1.4 ml之含3 mM EDTA的冰冷PBS，進行全支氣 管肺泡灌洗(BAL)。用顯微鏡計算全支氣管肺泡灌洗液 中的細胞總數，並在吉姆沙染色(Hema Tek 2000)後使用 細胞離心塗片分析進行細胞分化。藉由比較經化合物處 理小鼠與經載體處理小鼠間的全部白血球（包含單核白 血球/巨噬細胞及淋巴球）數量變化，計算出抑制百分 比。若抑制百分比達30%，則認為化合物有效。 實例94:高脂肪飲食在小鼠中誘發的肥胖症和胰島素 抗性。 對7週齡動物施予高脂肪飲食10- 24週而引發肥胖 症’其中約60%熱量來自脂質（D-12492 ; Research Diets Inc.)。在7週齡之前，餵食動物標準的顆粒飼料，其中 5%熱量係以脂肪提供。以體重和脂肪質量隨機化肥胖 201102377 動物。肥胖動物以載體或CCR2拮抗劑，每天兩次口服 (P〇 bid)投予30 mg/kg的劑量。監測體重及食物攝入量 和工版血糖水準。以NMR分析器（Burker MiniSpec)決 定身體質量。在禁食3小時的動物中進行胰島素抗性試 驗。在腹膜内高劑量注射（intraperitoneal bolus injection) 重組之人類胰島素（1.5 U/kg)後，在注射之前以及注射 後15、30、45、60、90及120分鐘，以血糖測量儀測 量jk糖濃度。在整夜（17小時）禁食後，進行葡萄糖 耐受試驗。口服投予溶於水中的葡萄糖（1 g/kg)後，測 量之前以及15、30、60、90、120分鐘後的血糖濃度。 藉由完整的實驗動物監測系統監測能量消耗分析。以載 體或CCR2拮抗劑處理40天後，藉由C02窒息犧牲動 物。藉由比較經化合物處理小鼠與經載體處理小鼠的體 重變化，計算出減重百分比。 於30 mpk每日兩次口服之條件下，實例#3〇之化 合物顯示減少體重>8%。 實例95 :過敏性氣喘的老鼠模式。 在第0天及第5天，藉由腹膜内注射1〇 mg雞印白 蛋白（OVA)使動物過敏，該OVA係被吸收至在1〇〇 mL 之鱗酸鹽緩衝鹽水(PBS)中的1 mg Imject0。對照組動 物則接受PBS ip。在第12、16及20天，藉由吸入超音 波喷霧器喷出的〇.5%〇VA霧劑10分鐘以刺激〇VA免 疫動物。對照組動物則以相同方式用PBS刺激。以3、 10、30 mg/kg的劑量，從第9到20天每天兩次，在第 21天當天一次，犧牲前2小時一次，對該OVA過敏動 261 201102377 物口服投予載體（〇.5%美多秀（Methoce1))或CCR2拮 抗劑。每天口服投予一次地塞米松（Dexamethason，5 mg/kg)以及孟魯司特(Montelukast，1 mg/kg)。在第 21 天，CCR2化合物最後一次投劑的2小時後，使用Buxco 全體體積變化描記器測量支氣管對氣膠化曱基膽鹼 (methacholine)的反應性。在第21天犧牲該動物。收集 支氣管肺泡灌洗液(1 mL)並計算全部細胞數。在吉姆沙 染色(1^11^丁61<;2000)後，使用細胞離心塗片分析決定嗜 酸性白血球(eosinophils)、淋巴球、單核白血球及遠中 性白血球(neutrophils)的數量。藉由比較經化合物處理 小鼠與經載體處理小鼠，計算出全部BAL白灰碑^十數 (及嗜酸性白血球計數）的抑制百分比。君抑制達 30°/。，則認為化合物有效。於1〇 mpk每日兩攻 服之 條件下，實例# 3 0之化合物對於減少細胞計數發棒六 雖然本案係以若干用作說明目的之實例，而^ 說明書中教示本發明的理論，但應理解本發 、 〈貫際運 用涵括所有通常之變化、改變及/或修改，上迷比二 於下列申請專利範圍及其均等物之範疇中。^白落入 262

Claims (1)

  1. 201102377 七、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物
    其中： X 為 NH2、F、Η、SH、S(0)CH3、SCH3、S02CH3 或 OH ; R為苯基’其任選地經一或兩個取代基所取代，其中一者 係選自由下列取代基所組成之群組：〇C(1_4)烷基、SC(1.4) 烷基、SOC(1-4)烷基、S02C(1-4)烷基、-〇S02NH2、-S02NHC(1-4) 烷基、-oso2nh2、-so2nh2、n(c(丨·4)烷基)2、nh2、nhc(1_4) 烷基、nhso2c(1_4)烷基、n(so2ch3)2、OH、OC0-4)烷基 C〇2C(1_4)烷基、oc(卜4)烷基 C02H、OCH2CH2N(C(1-4)烷 基)2、f、a、CH2CN、CN、c(1.4)烷基、nhco2h，nhco2c(1.4) 烷基、nhcoc(1_4)烷基、一C=CH、c〇NH2、nhconh2、 NHCONHC(1.4)烷基、CONHC(1.4)烷基、CH2CONHC(1_4)烷 基、C(I.4)烧基 CONH2、C(1.4)烧基 C〇2C(i.4)烧基、C(1_4)烧 基 C02H、C02H、CH2C(NH)NH2、C02C(1_4)烷基、CF3、 〇CHF2、CHF2、OCF3、OCH2CF3、環烷基、雜環基、苯 氧基、苯基、CH2苯基、CH2雜芳基以及雜芳基；且該第 二取代基若存在時，係選自由F、C(2-4)烷基以及OCH3所 組成之群組，或該苯基可於二相鄰礙原子處經取代以形成 一稠合雙環系統，此稠合雙環系統係選自由苯并噻唑基、 苯并°坐基(benzooxazolyl)、苯并咬喊基、叫卜朵基、嗤琳 263 201102377 岙、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并嘮唑-2-酮基、1，3-二氫-苯并咪唑_2_酮基、1_曱基-1H-苯并咪唑基、苯并[1，3]二哼茂基(benzo[l，3]dioxolyl)、2,3-二氫-苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并[1,4]二崎辛基 (2,3-dihydro-benzo[ 1，4]dioxinyl)所組成之群組，其中該 3H-苯并嘮哇-2-酮基、l，3-二氫•苯并咪唑_2_酮基以及1•曱基 -1H-苯并咪唑基係任選地在任何氮原子上經c(i 4)烷基所 取代； R2 為 Η、C(1-4)烷基、NH2、N02、NHCH2CH2OH、N(C(1_4) 烷基)2、n(so2ch3)2、NHCONHC(】-4)烧基、CN、f、a、 Br、CF3、環烷基、雜環基、〇Cf3、〇CF2H、CF2h 或 〇c〇 4) 烧基；R3為F、Cl、CF3或〇C(1-4)烧基；或者，R2及R3 可和與它們連結之苯基結合在一起以形成一苯并[丨，3]二 呤茂基、2,3-二氫-苯并呋喃基或2,3-二氫-苯并[1，4]二喝辛 基基團； R為Η、〇C(i_4)烧基或F ; 及其之溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及藥 學上可接受之鹽類。 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中： X 為 NH2、F、Η 或 OH ; R1為苯基’其任選地經一或兩個取代基所取代，其中一者 係選自由下列取代基所組成之群組：〇C〇 4)烷基、sc(i 4) 烷基、SOC(M)院基、s〇2C(1-4)烷基、-oso2nh2、-so2nhc(1.4) 烧基、-oso2nh2、-so2nh2、n(c(1_4)烷基)2、nh2、nhc〇_4) 院基、NHS02C(1-4)烧基、n(so2ch3)2、oh、och2co2c(1.4) ⑧ 264 201102377 烷基、0CH2C02H、OCH2CH2N(CH3)2、F、a、CH2CN、 CN、c(1_4)烷基、nhco2h、NHC02C(1_4)烷基、NHCOC0-4) 烷基、一CECH、CONH2、nhconh2、nhconhc(1_4)烷 基、CONHC(1-4)烷基、CH2CONHC(卜4)烷基、CH2CONH2、 CH2C02C(1-4)烷基、CH2C02H、C02H、CH2C(NH)NH2、 co2c(1_4)烷基、CF3、OCHF2、CHF2、OCF3、環戊基、環 己基、嗎α林基、娘n井基(piperazinyl)、派咬基、苯氧基、 ch2苯基、苯基、CH2 °比σ定基、α比咬基、°比洛°定基、ch2 四唑基以及四唑基；且該第二取代基若存在時，係選自由 F、CH2CH3以及OCH3所組成之群組，或該苯基可於二相 鄰碳原子處經取代以形成一稠合雙環系統，此稠合雙環系 統係選自由3H-笨并噻唑-2-酮基、3H-苯并碍唑-2-酮基、 1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮基、1-曱基-1H-苯并咪唑基、苯并 [1，3]二喝茂基、2,3-二氫-笨并呋喃基、2,3-二氫-苯并[1，4] 二11等辛基所組成之群組，其中該3H-苯并哼唑-2-酮基、1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮基以及1 -曱基_ 1H-笨并咪唑基係任選 地在任何氮原子上經C(1_4)烧基所取代； R2 為 Η、C(1-4)烷基、nh2、no2、nhch2ch2oh、n(c(1.4) 烷基)2、n(so2ch3)2、nhconhc(1_4)烷基、cn、f、a、 Br、CF3、吡啶基、吡咯啶基、〇CF3、OCF2H、CF2H或 0C(1.4)烧基； R為F、Cl、CF3或00〇-4)烧基；或者，R2與R3可和與它 們連結之苯基結合在一起以形成一苯并[1，3]二嘮茂基基 團； R4 為 Η、〇CH3 或 F ; 201102377 及具之溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及藥 學上可接受之鹽類。 3.如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中： R為苯基，其任選地經一或兩個取代基所取代，其中一者 係選自由下列取代基所組成之群組：〇c(i4)烷基、sc(i4) 烧基、S02CH3、N(C(i.4)烧基)2、顺2、NHS02C(1.4)烧基、 N(S02CH3)2、OH、F、α、CH2CN、CN、C(1-4)烷基、 NHC02C(CH3)3、〇CH2C02C(1-4)燒基、〇CH2C02H、 OCH2CH2N(CH3)2、一CECH、c〇NH2、co2h、co2c(1.4) 烷基、CH2C02H、CH2C02C(】-4)烷基、CH2C(NH)NH2、 CH2CONH2、吡咯啶基、CH2四唑基以及四唑基；且該第 二取代基若存在時’係選自由F、CH2CH3以及OCH3所組 成之群組，或該苯基可於二相鄰碳原子處經取代以形成一 稠合雙環系統，此稠合雙環系統係選自由3H-苯并啐唑-2-酮基、1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮基、1-曱基-1H-苯并咪唑 基、苯并[1,3]二呤茂基、2,3-二氫-苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并[1，4]二4辛基所組成之群組，其中該3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并呤唑-2-酮基、1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮基以 及1-曱基-1H-苯并咪唑基係任選地在任何氮原子上經 C(1_4)烷基所取代； R2 為 Η、NH2、N02、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、N(S02CH3)2、 NHCONHC(卜4)烷基、CN、F、C卜 Br、CF3、吡啶基、吡 咯α定基或〇CH3 ; R3為F、α、CF34 OCH3 ;或者，R2與R3可和與它們連 結之苯基結合在一起以形成一苯并[1，3]二崎茂基基團； ⑧ 266 201102377 R4為Η或F ; 及其之落劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及藥 學上可接受之鹽類。 4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中： R1為一苯基，該苯基任選地經一個取代基所取代，該取代 基係選自由下列取代基所組成之群組：〇C(1-4)烷基、SC(l-4) 烧基、SO2CH3、N(C(1_4)烧基)2、NH2、NHS〇2C(l-4)炫•基、 N(S02CH3)2、OH、F、C卜 CH2CN、CN、C(卜4)烷基、 nhco2c(ch3)3、och2co2c(1.4)烷基、och2co2h、 OCH2CH2N(CH3)2、一C=CH、CONH2、co2h、co2c(卜4) 烷基、CH2C02H、CH2C02C(1_4)烷基、CH2C(NH)NH2、 CHfONKb、吡洛。定基、CH2四唑基以及四唑基；或該苯 基可經一 OCH3基團及所一 F取代，或該笨基可於二相鄰 碳原子處經取代以形成一稠合雙環系統，此稠合雙環系統 係選自由3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并噚唑-2-酮基、1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮基、卜曱基-1H-苯并咪唑基、苯并[1，3] 二噚茂基、2,3-二氫_苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并[1，4]二噚 辛基所組成之群組，其中該3H-苯并啐唑-2-酮基、1，3-二 氫-苯并咪唑-2_蜩基以及1-曱基-1H-苯并咪唑基係任選地 在任何氮原子上經C(1_4)烷基所取代；。 及其之溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及藥 學上可接受之鹽類。 5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中： «!； 267 201102377
    其中，该笨基任選地經一個取代基所取代，該取代基係選 自由下列取代基所組成之群組：〇ch3、sch3、so2ch3、 N(CH3)2、NH2、NHS02CH3、N(S02CH3)2、OH、F、α、 CH2CN、CN、CH3、NHC02C(CH3)3、〇CH2C02CH3、 och2co2h、〇CH2CH2N(CH3)2、—C=CH、CH2CH3、 conh2、co2h、C〇2CH3、C02CH2CH3、CH2C02H、 CH2C02CH2CH3、CH2C(NH)NH2、CH2CONH2、吡咯啶基、 ch2四唑基以及四唑基；或該苯基可經一 〇ch3基團與一 F所取代； R2 為 Η、F、Br、CF3、N〇2、NH2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、 N(S02CH3)2、NHC0NHC(i-4)烷基、°比咯啶基、吡啶基、 0CH3 ; R3 為 CF3 ; R4 係 Η ; 及其之溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及藥 學上可接受之鹽類。 201102377 6. —種化合物，其係選自由下列化合物所組成之群組：
    269 201102377
    NH N Η
    NC
    F3C,
    Μθ〇2〇 〇 HN 、、 0 ⑧ 270 201102377
    NH
    NH H02C Et〇2C C ^-〇~nC^nh ho2c
    NH Me02S faK» 271 201102377 F3c,
    h2n Ο HN \\ MsHN f3c Ο HN
    〇 F3c 〇 HN
    〇 -V HN— HN 0 HN
    Ο O HN H2N^t /T^, /~\ /\ ° HN^ ~^ Vn^>—NH ⑧ 272 201102377
    Ο. ΗΝ
    ΝΗ〇
    S 273 201102377
    F3C Ο HN
    〇 NC—^>—N^^NH
    ⑧ 274 201102377
    275 201102377
    ⑧ 276 201102377
    277 201102377
    ⑧ 278 201102377
    279 201102377 CF,
    HO Η N
    〇
    HO 〇
    ⑧ 280 201102377 Ο
    s 281 201102377 〇
    MsHN
    HO
    ⑧ 201102377
    〇 HNH F F3C OMe Ο. HN
    m» F3C,
    O. HN-^ OMe O NH f3c
    0· HN、 NMe2 '0 NH
    0 HN-^ N 〇-〇-nC>-nh 283 201102377 F^C F
    Ο HN 、、 0 -OH f3c nh-
    〇 hn 、、 0
    f3c nh2
    O HN 0 ⑧ 284 201102377
    285 201102377
    ⑧ 286 201102377 f3c^-.oh
    s 287 201102377
    及其之溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及藥 學上可接受之鹽類。 7.如申請專利範圍第6項所述之化合物，其係選自由下列化 合物所組成之群組： 201102377
    «： 289 201102377
    〇
    290 201102377 Ο
    及其之溶劑合物、水合物、互變異構物 學上可接受之鹽類。 .如申請專利範圍第7項所述之化合物， 、前驅藥物以及藥 其為
    及其之溶劑合&、水合物 學上可接受之鹽類。 互變異構物 、前驅藥物以及藥 291 201102377 9. 一種藥學組合物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物 及一藥學上可接受之載體。 10. —種藥學組合物，其係藉由混合如申請專利範圍第1項 之化合物及一藥學上可接受之載體而製成。 11. 一種用於製造一藥學組合物的方法，其係包含混合如申 請專利範圍第1項之化合物及一藥學上可接受之載體。 12. —種用於製備如申請專利範圍第1項之式(I)化合物的方 法，其係包含於一還原劑存在下，將一式（V)化合物
    與一式(VI)化合物
    反應，以提供該式⑴化合物。 13. —種製品，其係藉由如申請專利範圍第12項之方法而製 成。 292 201102377 14. 一種用於製備如申請專利範圍第1項之式(I)化合物的方 法，其係包含於HOBt/EDCI或Et3N存在下，將一式(XIII) 化合物 R
    (XIII) 其中Ra為0H或α，與
    2 反應，以提供該式（I)化合物。 15. —種製品，其係藉由如申請專利範圍第14項之方法而製 成。 16. —種用於預防、治療或緩解CCR2媒介之症狀、異常或 疾病的方法，其係包含對有需要之對象投予治療有效量 的申請專利範圍第1項之化合物。 17. —種用於預防、治療或緩解CCR2媒介之症狀、異常或 疾病的方法，其中該症狀、異常或疾病與昇高之MCP_1 表現或MCP-1過度表現有關，或為一發炎狀態，其伴隨 293 201102377 一 有與什咼之MCP-1表現或MCP-1過度表現有關的症 狀、異常或疾病，該方法包含對有需要之對象投予一有 效量的申請專利範圍第1項之化合物。 18. 一種預防、治療或緩解一症狀、異常或疾病之方法，其 中該症狀、異常或疾病係選自包含以下項目之群組：慢 性阻塞性肺部疾病（COPD)、眼部異常、葡萄膜炎、動脈 粥狀硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、乾癖性關節炎、 =位性皮膚炎、多發性硬化症、克隆氏症、潰瘍性結腸 久腎炎、器官同種異體移植排斥、纖維化肺、腎功能 不足、第一型糖尿病、第二型糖尿病及糖尿病併發症、 ^尿病腎病變、糠尿病視網膜病變、糖尿病性視網膜炎、 牍^病，血管病變、體重過重、肥胖症、肥胖症相關之 Θ龍素抗性、結核病、慢性阻塞性肺部疾病、類肉瘤病、 菌；、白内障手術後發炎、過敏性鼻炎、 病、^二、人忮性蓴麻疹、氣喘、過敏性氣喘、牙周 肌棱宾炎、缝炎、雅疾病、舒祕顿病變、心 灌产、反性心衰竭、血管狹窄、再狹窄、再 球心:病白及癌症、慢性淋巴 肺部、摄罐始-V、W Α 厚"T呂 >頁'、、σ腸、 對象投t = 係包含對有需要之 有文里的W專利_第1項之化合物。 ，其 :第 19·—種預防、 中該症狀、 294 201102377 二型糖尿病及糖尿病併發症、糖尿病腎病變、糖尿病視 網膜病變、糖尿病性視網膜炎、糖尿病微血管病變、肥 胖症、氣喘以及過敏性氣喘，該方法係包含對有需要之 對象投予一治療有效量的申請專利範圍第1項之化合物。 20. —種治療一異常的方法，該異常係選自第二型糖尿病、 肥胖症及氣喘所組成之群組，該方法係包含對有需要之 對象投予一治療有效量的申請專利範圍第1項之化合物。 21如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係為任何實例 編號1至88之較低極性異構物。 22.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係為實例#30 之較低極性異構物。 201102377 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：
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