JP4919374B2 - 免疫抑制剤としての医薬組成物 - Google Patents
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Description
Rxは置換基を有してもよい直鎖または分岐鎖状の炭素鎖[当該鎖中に、二重結合、三重結合、酸素、硫黄、−N(Rx 6)−(式中、Rx 6は水素を示す。)、置換基を有してもよいアリ−レン、置換基を有してもよいヘテロアリ−レンを有してもよく、当該鎖端に、置換基を有してもよいアリ−ル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリ−ルを有してよい。]であり、Rx 2、Rx 3、Rx 4、Rx 5は、同一または異なって、水素、アルキルである。}を有する化合物(例えば、特許文献1参照)、
(2)一般式(b)
Ry 1、Ry 2及びRy 3は、水素原子等であり、Wは、水素原子、アルキル基等であり、Zyは、単結合又はアルキレン基であり、Xyは、水素原子又はアルコキシ基であり、Yyは、水素原子、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ基等を示す。」
を有する化合物(例えば、特許文献2参照)、
(3)一般式(c)
Rz 1、Rz 2、Rz 3、Rz 4は同一又は異なって、水素又はアシル基である。]を有する化合物(例えば、特許文献3参照)及び
(4)一般式(d)
R1は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数1〜7の低級アルキル基、フェノキシメチル基等;R2は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等;R3は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等;Xは、O、S、SO、SO2;nは1〜4の整数である。]を有する化合物(例えば特許文献4、5参照)である。
Kidney International, vol.51, 94(1997) Journal of Immunology, vol.157, 4691(1996) Journal of Rheumatol. 2002 Sep;29(9):2024−6. Lupus. 2003;12(8):607−11.
HMG−CoA還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、下記一般式(I)を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを含有する医薬組成物である。
R1及びR2は、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、
R3は、低級アルキル基又はヒドロキシメチル基を示し、
R4は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、シクロヘキシル基、フェニル基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたフェニル基を示し、
Xは、ビニレン基(CH=CH基)、酸素原子、硫黄原子又はメチル化された窒素原子を示し、
Yは、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を示し、
Zは、単結合、炭素数1乃至8のアルキレン基又はフッ素原子で2乃至8個置換された炭素数1乃至8のアルキレン基を示し、
nは、2又は3の整数を示す。
上記医薬組成物(1)において、好適な医薬組成物を下記に記す。
一般式(I)を有するアミノアルコール誘導体が、下記一般式(Ia)である医薬組成物、
HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンからなる群より選択される少なくとも一つの薬剤である医薬組成物、
(4)上記(1)又は(2)において、
HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、シンバスタチン又はアトルバスタチンからなる群より選択される少なくとも一つの薬剤である医薬組成物、
(5)上記(1)又は(2)において、
HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである医薬組成物、
(6)上記(1)又は(2)において、
HMG−CoA還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンである医薬組成物、
(7)上記(1)乃至(6)から選択されるいずれか1項において、
R1及びR2が、水素原子である医薬組成物、
(8)上記(1)乃至(7)から選択されるいずれか1項において、
R3が、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基である医薬組成物、
(9)上記(1)乃至(7)から選択されるいずれか1項において、
R3が、メチル基又はエチル基である医薬組成物、
(10)上記(1)乃至(7)から選択されるいずれか1項において、
R3が、ヒドロキシメチル基である医薬組成物、
(11)上記(1)乃至(7)から選択されるいずれか1項において、
R3が、メチル基である医薬組成物、
(12)上記(1)乃至(11)から選択されるいずれか1項において、
R4が、水素原子である医薬組成物、
(13)上記(1)乃至(11)から選択されるいずれか1項において、
R4が、塩素原子である医薬組成物、
(14)上記(1)乃至(13)から選択されるいずれか1項において、
R5が、フェニル基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたフェニル基である医薬組成物、
(15)上記(1)乃至(13)から選択されるいずれか1項において、
R5が、フッ素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はフェニル基からなる群より選ばれる基で1乃至3個置換されたフェニル基である医薬組成物、
(16)上記(1)乃至(13)から選択されるいずれか1項において、
R5が、フッ素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はフェニル基からなる群より選ばれる基で1個置換されたフェニル基である医薬組成物、
(17)上記(1)乃至(13)から選択されるいずれか1項において、
R5が、フッ素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はフェニル基からなる群より選ばれる基でパラ位に置換されたフェニル基である医薬組成物。
R5が、トリフルオロメチル基又はベンジルオキシ基で1個置換されたフェニル基である医薬組成物、
(19)上記(1)乃至(13)から選択されるいずれか1項において、
R5が、トリフルオロメチル基又はベンジルオキシ基でメタ位に置換されたフェニル基である医薬組成物、
(20)上記(1)乃至(13)から選択されるいずれか1項において、
R5が、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる基で1乃至3個置換されたフェニル基である医薬組成物、
(21)上記(1)乃至(13)から選択されるいずれか1項において、
R5が、メチル基及びメトキシ基からなる群より選ばれる基で1乃至3個置換されたフェニル基である医薬組成物、
(22)上記(1)乃至(13)から選択されるいずれか1項において、
R5が、フェニル基である医薬組成物、
(23)上記(1)乃至(13)から選択されるいずれか1項において、
R5が、水素原子である医薬組成物、
(24)上記(1)乃至(23)から選択されるいずれか1項において、
Xが、ビニレン基(CH=CH基)である医薬組成物、
(25)上記(1)乃至(23)から選択されるいずれか1項において、
Xが、酸素原子、硫黄原子又はメチル基で置換された窒素原子である医薬組成物、
(26)上記(1)乃至(23)から選択されるいずれか1項において、
Xが、メチル基で置換された窒素原子である医薬組成物、
(27)上記(1)乃至(26)から選択されるいずれか1項において、
Yが、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基である医薬組成物、
(28)上記(1)乃至(26)から選択されるいずれか1項において、
Yが、単結合である医薬組成物、
(29)上記(1)乃至(26)から選択されるいずれか1項において、
Yが、酸素原子である医薬組成物、
(30)上記(1)乃至(26)から選択されるいずれか1項において、
Yが、硫黄原子である医薬組成物、
(31)上記(1)乃至(26)から選択されるいずれか1項において、
Yが、カルボニル基である医薬組成物、
(32)上記(1)乃至(31)から選択されるいずれか1項において、
Zが、単結合又は炭素数1乃至8のアルキレン基である医薬組成物、
(33)上記(1)乃至(31)から選択されるいずれか1項において、
Zが、単結合である医薬組成物、
(34)上記(1)乃至(31)から選択されるいずれか1項において、
Zが、炭素数1乃至8のアルキレン基である医薬組成物、
(35)上記(1)乃至(31)から選択されるいずれか1項において、
Zが、炭素数8のアルキレン基である医薬組成物、
(36)上記(1)乃至(31)から選択されるいずれか1項において、
Zが、炭素数2乃至5のアルキレン基である医薬組成物、
(37)上記(1)乃至(31)から選択されるいずれか1項において、
Zが、炭素数3のアルキレン基である医薬組成物、
(38)上記(1)乃至(37)から選択されるいずれか1項において、
nが、2である医薬組成物、
(39)上記(1)乃至(37)から選択されるいずれか1項において、
nが、3である医薬組成物、
(40)上記(1)乃至(6)から選択されるいずれか1項において、
一般式(I)を有するアミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物:
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,3−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−エチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−イソプロピルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シクロプロピルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−t−ブチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−クロロフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シアノフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(2−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,3−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−エチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−イソプロピルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シクロプロピルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−t−ブチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−クロロフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シアノフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(2−メチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(3−メチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(4−メチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(2,3−ジメチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(2,4−ジメチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(2,5−ジメチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(3,4−ジメチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(3,5−ジメチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール及び
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(4−シアノフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール。
一般式(I)を有するアミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物:
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,3−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シアノフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(2−メチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(3−メチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(4−メチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(2,3−ジメチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(2,4−ジメチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(2,5−ジメチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(3,4−ジメチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(3,5−ジメチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール及び
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[5−(4−シアノフェニル)ペンタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール。
一般式(I)を有するアミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物:
2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−ヘプチルオキシフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール、
2−アミノ−2−{2−[4−(5−フェニルペンタノイル)フェニル]エチル}プロパン−1,3−ジオール、
2−アミノ−2−{2−[4−(5−シクロヘキシルペンタノイル)フェニル]エチル}プロパン−1,3−ジオール、
2−アミノ−2−{2−[4−(7−フェニルヘプタノイル)フェニル]エチル}プロパン−1,3−ジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−[2−(4−エトキシフェニル)エトキシ]フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール、
2−アミノ−2−[2−(4−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エトキシ]フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール、
2−アミノ−2−メチル−4−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルオキシ)フェニル]ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−[4−(3−ビフェニル−4−イルプロポキシ)フェニル]ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−[4−(3−ビフェニル−4−イルプロピオニル)フェニル]ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−[3−メトキシ−4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−[4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル]ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−[4−(5−フェニルペンタノイル)フェニル]ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−(4−ヘキシルオキシフェニル)ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−[4−(3−シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−[4−(5−シクロヘキシルペンタノイル)フェニル]ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−[4−ヘプチルオキシフェニル]ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−[4−(3−ベンジルオキシフェノキシ)−2−クロロフェニル]プロピル−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−[4−(3−ベンジルオキシフェニルチオ)−2−クロロフェニル]プロピル−1,3−プロパンジオール、
2−アミノ−2−メチル−5−[4−(3−ベンジルオキシフェノキシ)−2−クロロフェニル]ペンタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−5−[4−(3−ベンジルオキシフェニルチオ)−2−クロロフェニル]ペンタン−1−オール及び
(43)(1)において、
HMG−CoA還元酵素阻害剤がアトルバスタチンであり、一般式(I)を有するアミノアルコール誘導体が2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールである医薬組成物である。
(44)哺乳動物に(1)乃至(43)から選択されるいずれか1項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防方法又は治療方法、
(45)自己免疫疾患治療剤を製造するための、(1)乃至(43)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物の使用、
(46)HMG−CoA還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、一般式(I)を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを同一の医薬組成物中に含有させる(1)乃至(43)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法、
(47)HMG−CoA還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、一般式(I)を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを同時に、順次又は別個に投与する方法、
(48)配合剤であることを特徴とする、(1)乃至(43)に記載の医薬組成物からなる自己免疫疾患治療剤及び
(49)HMG−CoA還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つを含有してなる薬剤と、一般式(I)を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つを含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする、(1)乃至(43)に記載の医薬組成物からなる自己免疫疾患治療剤を提供する。
本発明における医薬組成物の有効成分の一つであるHMG−CoA還元酵素阻害剤は、微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべてが含まれ、例えば、(+)−(3R,5R)−3,5−ジヒドロキシ−7−[(1S,2S,6S,8S,8aR)−6−ヒドロキシ−2−メチル−8−[(S)−2−メチルブチリルオキシ]−1,2,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1−ナフチル]ヘプタン酸(プラバスタチン、特開昭57−2240号公報(USP4346227))、(+)−(1S,3R,7S,8S,8aR)−1,2,3,7,8,8a−ヘキサヒドロ−3,7−ジメチル−8−[2−[(2R,4R)−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル]エチル]−1−ナフチル (S)−2−メチルブチレート(ロバスタチン、特開昭57−163374号公報(USP4231938))、(+)−(1S,3R,7S,8S,8aR)−1,2,3,7,8,8a−ヘキサヒドロ−3,7−ジメチル−8−[2−[(2R,4R)−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル]エチル]−1−ナフチル 2,2−ジメチルブチレート(シンバスタチン、特開昭56−122375号公報(USP4444784))、(±)(3R*,5S*,6E)−7−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インド−ル−2−イル]−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸(フルバスタチン、特表昭60−500015号公報(USP4739073))、(3R,5S)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−フェニルアミノカルボニル−1H−ピロ−ル−1−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸(アトルバスタチン、特開平3−58967号公報(USP5273995))、(+)−(3R,5S)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−(N−メチル−N−メタンスルフォニルアミノ)ピリミジン−5−イル]−3,5−ジヒドロキシ−6(E)−ヘプテン酸(ロスバスタチン、特開平5−178841号公報(USP5260440))又は(E)−3,5−ジヒドロキシ−7−[4’−(4’’−フルオロフェニル)−2’−シクロプロピルキノリン−3’−イル]−6−ヘプテン酸(ピタバスタチン、特開平1−279866号公報(USP5854259及びUSP5856336))のようなスタチン化合物である。
Ac : アセチル基
tBu : t−ブチル基
Et : エチル基
EtO : エトキシ式
Me : メチル基
MeO : メトキシ基
Ph : フェニル基
cPr : シクロプロピル基
iPr : イソプロピル基
(表1)
番号 R3 R5
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
1 Me 2−F−Ph
2 Me 3−F−Ph
3 Me 4−F−Ph
4 Me 2,3−di−F−Ph
5 Me 2,4−di−F−Ph
6 Me 2,5−di−F−Ph
7 Me 3,4−di−F−Ph
8 Me 3,5−di−F−Ph
9 Me 2−Cl−Ph
10 Me 3−Cl−Ph
11 Me 4−Cl−Ph
12 Me 2,3−di−Cl−Ph
13 Me 2,4−di−Cl−Ph
14 Me 2,5−di−Cl−Ph
15 Me 3,4−di−Cl−Ph
16 Me 3,5−di−Cl−Ph
17 Me 2−Me−Ph
18 Me 3−Me−Ph
19 Me 4−Me−Ph
20 Me 2,3−di−Me−Ph
21 Me 2,4−di−Me−Ph
22 Me 2,5−di−Me−Ph
23 Me 3,4−di−Me−Ph
24 Me 3,5−di−Me−Ph
25 Me 2−Et−Ph
26 Me 3−Et−Ph
27 Me 4−Et−Ph
28 Me 2−cPr−Ph
29 Me 3−cPr−Ph
30 Me 4−cPr−Ph
31 Me 2−iPr−Ph
32 Me 3−iPr−Ph
33 Me 4−iPr−Ph
34 Me 2−tBu−Ph
35 Me 3−tBu−Ph
36 Me 4−tBu−Ph
37 Me 2−tBu−Ph
38 Me 3−tBu−Ph
39 Me 4−tBu−Ph
40 Me 2−MeO−Ph
41 Me 3−MeO−Ph
42 Me 4−MeO−Ph
43 Me 2,3−di−MeO−Ph
44 Me 2,4−di−MeO−Ph
45 Me 2,5−di−MeO−Ph
46 Me 3,4−di−MeO−Ph
47 Me 3,5−di−MeO−Ph
48 Me 2−EtO−Ph
49 Me 3−EtO−Ph
50 Me 4−EtO−Ph
51 Me 2−iPrO−Ph
52 Me 3−iPrO−Ph
53 Me 4−iPrO−Ph
54 Me 2−Me−3−MeO−Ph
55 Me 2−Me−4−MeO−Ph
56 Me 2−Me−5−MeO−Ph
57 Me 3−Me−4−MeO−Ph
58 Me 3−Me−5−MeO−Ph
59 Me 2−MeO−3−Me−Ph
60 Me 2−MeO−4−Me−Ph
61 Me 2−MeO−5−Me−Ph
62 Me 3−MeO−4−Me−Ph
63 Me 3−MeO−5−Me−Ph
64 Me 2−CF3−Ph
65 Me 3−CF3−Ph
66 Me 4−CF3−Ph
67 Me 3,5−di−CF3−Ph
68 Me 2−Ac−Ph
69 Me 3−Ac−Ph
70 Me 4−Ac−Ph
71 Me 2−CN−Ph
72 Me 3−CN−Ph
73 Me 4−CN−Ph
74 Et 2−F−Ph
75 Et 3−F−Ph
76 Et 4−F−Ph
77 Et 2,3−di−F−Ph
78 Et 2,4−di−F−Ph
79 Et 2,5−di−F−Ph
80 Et 3,4−di−F−Ph
81 Et 3,5−di−F−Ph
82 Et 2−Cl−Ph
83 Et 3−Cl−Ph
84 Et 4−Cl−Ph
85 Et 2,3−di−Cl−Ph
86 Et 2,4−di−Cl−Ph
87 Et 2,5−di−Cl−Ph
88 Et 3,4−di−Cl−Ph
89 Et 3,5−di−Cl−Ph
90 Et 2−Me−Ph
91 Et 3−Me−Ph
92 Et 4−Me−Ph
93 Et 2,3−di−Me−Ph
94 Et 2,4−di−Me−Ph
95 Et 2,5−di−Me−Ph
96 Et 3,4−di−Me−Ph
97 Et 3,5−di−Me−Ph
98 Et 2−Et−Ph
99 Et 3−Et−Ph
100 Et 4−Et−Ph
101 Et 2−cPr−Ph
102 Et 3−cPr−Ph
103 Et 4−cPr−Ph
104 Et 2−iPr−Ph
105 Et 3−iPr−Ph
106 Et 4−iPr−Ph
107 Et 2−tBu−Ph
108 Et 3−tBu−Ph
109 Et 4−tBu−Ph
110 Et 2−tBu−Ph
111 Et 3−tBu−Ph
112 Et 4−tBu−Ph
113 Et 2−MeO−Ph
114 Et 3−MeO−Ph
115 Et 4−MeO−Ph
116 Et 2,3−di−MeO−Ph
117 Et 2,4−di−MeO−Ph
118 Et 2,5−di−MeO−Ph
119 Et 3,4−di−MeO−Ph
120 Et 3,5−di−MeO−Ph
121 Et 2−EtO−Ph
122 Et 3−EtO−Ph
123 Et 4−EtO−Ph
124 Et 2−iPrO−Ph
125 Et 3−iPrO−Ph
126 Et 4−iPrO−Ph
127 Et 2−Me−3−MeO−Ph
128 Et 2−Me−4−MeO−Ph
129 Et 2−Me−5−MeO−Ph
130 Et 3−Me−4−MeO−Ph
131 Et 3−Me−5−MeO−Ph
132 Et 2−MeO−3−Me−Ph
133 Et 2−MeO−4−Me−Ph
134 Et 2−MeO−5−Me−Ph
135 Et 3−MeO−4−Me−Ph
136 Et 3−MeO−5−Me−Ph
137 Et 2−CF3−Ph
138 Et 3−CF3−Ph
139 Et 4−CF3−Ph
140 Et 3,5−di−CF3−Ph
141 Et 2−Ac−Ph
142 Et 3−Ac−Ph
143 Et 4−Ac−Ph
144 Et 2−CN−Ph
145 Et 3−CN−Ph
146 Et 4−CN−Ph
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
上記表1において、本発明の化合物(I)として好適には、
例示化合物番号:17−24、40−47、54−63、72、73、90−97、113−120、127−136、145、146
であり、より好適には、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,3−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−エチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−イソプロピルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シクロプロピルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−t−ブチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−クロロフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シアノフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(2−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,3−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−エチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−イソプロピルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シクロプロピルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−t−ブチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−クロロフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール及び
2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シアノフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール
であり、更に好適には、
17−24、54−63、72、73
であり、より更に好適には、
例示化合物番号 17:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 18:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 19:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 20:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,3−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 21:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 22:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 23:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 24:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 57:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 62:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール及び
例示化合物番号 73:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シアノフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール
である。
製剤技術上、両製剤を物理的に同時に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単剤をキットとして同時に投与することもできるし、同時に投与しなくても優れた効果を示すので、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することもできる。
(試験例1)
ラットHvGR(Host versus Graft Reaction)に対する抑制活性の測定
(1) 2系統のラット[Lewis(雄、6週齢、日本チャールス・リバー株式会社)とWKAH/Hkm(雄、7週齢、日本エスエルシー株式会社)]を使用した。1群5匹のラット(宿主)を用いる。
(2)HvGRの誘導
WKAH/HkmラットまたはLewisラットの脾臓から脾臓細胞を単離し、RPMI1640培地(ライフテクノロジー社製)で濃度1x108個/mlの脾臓細胞浮遊液を作製した。WKAH/Hkmラット脾臓細胞浮遊液0.1mlをLewisラットの両後肢足蹠皮内(HvGR誘発群)、またはLewisラットの脾臓細胞浮遊液0.1mlをLewisラットの両後肢足蹠皮内(同系群)に注射する。
(3)化合物の投与
試験用化合物を、0.5%トラガカント液で、それぞれ0.8 mg/5 ml 、0.08 mg/5 ml および0.008 mg/5 mlの濃度に懸濁する。
(4)HvGRに対する抑制活性の測定方法
各個体の膝窩リンパ節重量から同系群の平均膝窩リンパ節重量を引き(「HvGRによる膝窩リンパ節重量」)、対照群の平均「HvGRによる膝窩リンパ節重量」に対する化合物投与群の各個体の「HvGRによる膝窩リンパ節重量」から抑制率を算出する(式1)。
対照群の平均「HvGRによる膝窩リンパ節重量」
−化合物投与群の各個体の「HvGRによる膝窩リンパ節重量」
抑制率(%)=―――――――――――――――――――――――――――×100
対照群の平均「HvGRによる膝窩リンパ節重量」
(試験例2)抗関節炎作用の評価
ヒトの関節リウマチに類似した関節炎を発症するラットアジュバント関節炎モデルを用い、足蹠体積増加抑制率を指標にして、関節炎に対する本発明の医薬組成物の効果を評価する。試験には8週齢雌性Lewisラットを用いる。
(1)アジュバントの調製
Mycobacterium butyricum加熱死菌体をメノウ乳鉢で微細化後、乾熱滅菌した流動パラフィンに2mg/mLになるよう懸濁し、超音波処理をしてアジュバントを調製する。
(2)被験化合物の調製
被験化合物は0.5%トラガカント液に懸濁または溶解する。
(3)アジュバント関節炎の誘導
(1)で調製したアジュバント0.05mlを対照群および被験化合物投与群のラットの右後肢足蹠皮内に注射する。なお、試験群毎にラットを5匹用いる。また、アジュバントを注射しない群として正常対照群を設ける。
(4)被験化合物の投与
(2)で調製した被験化合物を、アジュバント注射日から18日間、1日1回、5ml/kg経口投与する。対照群には0.5%トラガカント液のみを同様に投与する。
(5)被験化合物の足蹠体積増加抑制率の算出法
投与開始後、11日目と18日目に右後肢の体積を足体積測定装置で測定し、各群の腫脹体積の平均値を算出する。
(試験例3)ラット末梢血リンパ球数減少作用の評価
LEWラット(雄、5週齢、日本チャールス・リバー株式会社)を使用する。1群5匹のラットを用いる。
被験化合物は1%トラガント液(溶媒)に懸濁させる。被験化合物懸濁液を、ラットの体重1kgあたり5mLの割合で強制経口投与する。
なお、正常群には被験化合物懸濁液の代わりに溶媒を投与する。
溶媒あるいは被験化合物懸濁液投与後3時間において、エーテル麻酔下で下大静脈より採血を行い、EDTA入りチューブに移す。採取した血液について血液学検査装置でリンパ球の絶対数を測定する。正常群のリンパ球数を100%としたときの被験化合物によるリンパ球数減少作用を相対値(%)で算出する。
(製剤例1)
錠剤
スタチン類 50.0mg
免疫抑制剤 10.0mg
乳糖 113.0mg
トウモロコシデンプン 25.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
200 mg
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。
Claims (5)
- プラバスタチンと、(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オールとを含有する自己免疫疾患治療用の医薬組成物。
- 自己免疫疾患治療剤を製造するための、請求項1に記載の医薬組成物の使用。
- プラバスタチンと、(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オールとを同一の医薬組成物中に含有させる請求項1に記載の自己免疫疾患治療用の医薬組成物の製造方法。
- 配合剤であることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物からなる自己免疫疾患治療剤。
- プラバスタチンを含有してなる薬剤と、(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オールを含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物からなる自己免疫疾患治療剤。
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