KR20100100584A - 장질환 치료용 이소소르비드 모노니트레이트 유도체 - Google Patents

장질환 치료용 이소소르비드 모노니트레이트 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20100100584A
KR20100100584A KR1020097015820A KR20097015820A KR20100100584A KR 20100100584 A KR20100100584 A KR 20100100584A KR 1020097015820 A KR1020097015820 A KR 1020097015820A KR 20097015820 A KR20097015820 A KR 20097015820A KR 20100100584 A KR20100100584 A KR 20100100584A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
cycloalkenyl
formula
compound
Prior art date
Application number
KR1020097015820A
Other languages
English (en)
Inventor
호세 레폴레스 모리너
프란시스코 퍼빌 코이
마리사벨 모우렐 만시니
Original Assignee
라서, 에스. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38043051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20100100584(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 라서, 에스. 에이. filed Critical 라서, 에스. 에이.
Publication of KR20100100584A publication Critical patent/KR20100100584A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

본 발명은 식(I)의 화합물이나 그의 호변 이성질체, 약제학적 수용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물을, 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제 조성물의 제조에서 활성 성분으로 사용하는 용도에 관한 것이다.

Description

장질환 치료용 이소소르비드 모노니트레이트 유도체{ISOSORBIDE MONONITRATE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INTESTINAL DISORDERS}
본 발명은 식(I)의 디언하이드로헥사이트 모노니트레이트의 이황화물, 황화물, 술폭시드 및 술폰 유도체나 그의 호변 이성질체(tautomer), 약제학적 수용가능한 염, 전구약물 및 용매화물을 장질환의 예방 및/또는 치료에 사용하는 용도에 관한 것이다.
염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)은 대장 및 소장의 점막에 만성적 염증이나 궤양을 일으키는 원인을 알 수 없는 질환을 일컫는 일반적인 용어이다. 이러한 염증성 장질환은 장염 및 크론병 등을 포함한다.
현재 이용가능한 IBD의 의료적 치료는 대체로 위장 염증의 억제를 직접 다스리는 약물 요법을 동반한다. 가장 일반적으로 사용하는 IBD 치료 약제는 살리실산염 같은 항염증제이다. 살리실산염 조제물은 경미한 수준 내지 비교적 심하지 않은 질환의 치료에 효과적일 수 있다. 살리실산염의 예를 들면, 술파살라진, 올살라진 및 메살라민이 있다. 이들 약제는 모두 최대 치료효과를 얻기 위해 큰 투약량으로 경구 투여된다. 이들 약제는 또한 부작용이 없지는 않아서, 속쓰림, 오심, 구토, 설사 및 두통 등을 동반한다. 보다 심각한 IBD 환자는 코르티코스테로이드 류 예컨대 프레드니손 및 히드로코르티손 등으로 치료할 수 있으며, 이들 약물은 IBD 치료에 살리실산염보다 더 빠르게 작용하고 효능도 높지만, 부작용의 위험도 갖고 있다. 살리실산염이나 코르티코스테로이드가 듣지 않는 IBD 환자는 면역계를 억제하는 약제를 사용한다. 그러나, 면역억제제는 감염이나 망막 손상의 위험을 증가시킬 수 있으며, 입원치료의 필요성이 커지기도 한다. 지사제, 완하제 및 진통제 등의 약물 역시 증세 완화를 돕기 위해 사용할 수 있다. 이용가능한 모든 IBS 치료법은 아직 만족스럽지 못하며, 효과가 없는 경우도 흔하므로, IBD를 치료하고 재발을 막을 수 있는 새로운 약물에 대한 요구가 최근 높아지고 있다.
디언하이드로헥사이트 모노니트레이트의 이황화물, 황화물, 술폭시드 및 술폰 유도체는 NO 경로의 결손 예컨대, 심장혈관 질환에 의해 야기된 다수의 병리상태와 관련한 다양한 연구에서 이용되거나 평가 시험하였다 [WO00/20420 및 WO2005/037842]. 그러나, 이러한 연구에도 불구하고, 상기 화합물이 장질환, 특히 염증성 장질환의 치료에 효과적으로 이용할 수 있다는 사실은 아직 인정받지 못했다.
본 발명자는 하기의 식(I)으로 표현되는 화합물, 특히 2-아세틸티오이소소르비드-5-모노니트레이트가 장질환, 특히 염증성 장질환에 대해 치료효능을 갖는 놀라운 사실을 발견하였다.
이들 화합물의 새로운 응용 분야는, 염증성 장질환 같은 이상 자극을 통한 동물의 체내 실험에서 얻은 결과, 즉 식(I)의 화합물 투여시 부작용이 크게 감소한 것으로 관측된 사실을 기반으로 한다. 따라서, 이들 화합물은 이상 자극에 의한 장질환 저하에 우수한 효능이 있다.
그러므로, 본 발명은 다음과 같은 식(I)으로 표현되는 화합물이나 그의 호변 이성질체, 약제학적 수용가능한 염, 전구약물 혹은 용매화물을 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제 조성물의 제조에서 활성 성분으로 사용하는 용도에 관한 것이다:
Figure 112009046093016-PCT00001
여기서:
n은 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수이고;
X는 -S(O)m-, -(C=O)- 또는 단일 결합으로, 여기서 m은 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수이고 단, X가 -(C=O)-이면 n은 0이며;
R은 수소나 잔사 Ra로서, 여기서 Ra는,
C1-6 알킬;
C2-6 알케닐;
C3-8 시클로알킬;
C3-8 시클로알킬로서, 이때 하나의 CH2기는 0, S, NH 혹은 NCH3로 치환되며;
C4-8 시클로알케닐;
페닐;
피리딜;
티오페닐;
니트로실;
S-시스테이닐;
S-글루타티오닐; 및
Figure 112009046093016-PCT00002
로서, 여기서 R*은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-8 시클로알킬, C4-8 시클로알케닐, 아세틸옥시, 히드록실, ONO2 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, 또한
경우에 따라 Ra는, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-8 시클로알킬, C4-8 시클로알케닐, 아세틸옥시, 히드록실, ONO2 및 할로겐으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환된다.
하나의 구현예에서, 상기 장질환은 염증성 장질환이다.
다른 측면에서, 본 발명은 장질환의 예방이나 치료 용도의 상기의 식(I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
마지막으로, 또다른 측면에서 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 상기 식(I)에 따른 화합물이나 그의 호변 이성질체, 약제학적 수용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 장질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용하는 식(I)의 화합물에 대한 상기와 같은 정의에서 사용한 용어들은 다음과 같은 의미로 정의된다.
본원에서 사용한 바와 같이, "C1-6 알킬"은 불포화물이 없고 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 또한 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되어 있는 것으로서, 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직쇄나 분기쇄의 탄화수소 사슬 라디칼을 말하며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등을 예로 들 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, "C2-6 알케닐"은 1개 내지 6개의 탄소 원자 및, E 나 Z 입체화학성이 적용되는 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 것으로서, 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직쇄나 분기쇄의 알케닐 성분을 말하며, 비닐, 알릴, 1- 및 2-부테닐, 및 2-메틸-2-프로페닐 등을 예로 들 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, "C3-8 시클로알킬"은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것으로서 탄소 및 수소 원자로 이루어진 지환족 기를 말하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클헥실 등을 예로 들 수 있다.
따라서, 본원에서 사용한 바와 같이, "하나의 CH2기가 0, S, NH 또는 NCH3로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬"은, 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것으로서, 이때 하나의 CH2기가 0, S, NH 또는 NCH3로 치환될 수 있는 지환족 기를 뜻하며, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 피페리딘 및 테트라히드로티오펜 등을 예로 들 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, "C4-8 시클로알케닐"은 4개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것으로서 탄소와 수소 원자로 이루어진 지환족 기를 말하며, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 및 시클로옥테닐 등을 예로 들 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 혹은 이오딘을 말하며, 이중 브로민이 바람직하다.
R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-8 시클로알킬, C4-8 시클로알케닐, (C1-6 알킬)C3-8 시클로알킬, (C1-6 알킬)C4-8 시클로알케닐, 페닐 또는 (C1-6 알킬)페닐 등이 바람직하며, 특히 C1-6 알킬이 더욱 바람직하다.
또한, 식(I)에서 m 및 n 중 어느 하나 또는 양쪽 모두 0인 것이 바람직하다.
또한, X는 단일 결합이나 -S-인 것이 바람직하다.
특히, 식(I)의 화합물에서, RXS(O)N- 및 ONO2는 고리 평면상에서 서로 트랜스형인 것이 바람직하다. 식(I)의 화합물은 또한 하기의 식(Ia) 및 (Ib)에 따른 (R) 및 (S) 디아스테레오머를 포함한다:
Figure 112009046093016-PCT00003
식(I)의 화합물 중 특히 바람직한 것은:
2-티오이소소르비드 5-모노니트레이트;
5,5'-디니트레이트-2,2'-디티오디이소소르비드;
2-메틸티오이소소르비드 5-모노니트레이트;
2-[(R)-메틸술피닐]이소소르비드 5-모노니트레이트;
2-[(S)-메틸술피닐]이소소르비드 5-모노니트레이트;
2-메틸술피닐이소소르비드 5-모노니트레이트;
2-메틸술포닐이소소르비드 5-모노니트레이트;
S-니트로소-2-티오이소소르비드 5-모노니트레이트;
2-(테트라히드로피란-2-일-티오)이소소르비드 5-모노니트레이트;
2-(이소소르비드-2'-디티오)이소소르비드 5-모노니트레이트; 및
2-(5'-아세틸옥시이소소르비딜-2'-디티오)이소소르비드 5-모노니트레이트 등이다.
또한 특히 다음의 식으로 표현되는 2-아세틸티오-이소소르비드-5-모노니트레이트:
Figure 112009046093016-PCT00004
그의 호변 이성질체, 약제학적 수용가능한 염, 전구약물 혹은 용매화물을 장질환의 예방 및/또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 활성 성분으로 바람직하게 이용할 수 있다.
하나의 구현예에서 상기 장질환은 염증성 장질환이다.
별도의 언급이 없으면, 본 발명에서 사용한 화합물은 하나 이상의 등장성 농축 원자의 존재하에서만 상이한 화합물도 포함하는 것으로 한다. 예를 들어, 수소를 듀테리움이나 트리튬으로 치환하거나 탄소를 13C- 또는 14C-농축 탄소 혹은 15N-농축 질소로 치환하는 경우를 제외하고 상기와 동일한 구조를 갖는 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다.
"약제학적 수용가능한 염, 용매화물, 전구약물"이란 용어는 약제학적 수용가능한 염, 에스테르, 용매화물 혹은, 수용자에 투여시 여기서 설명한 화합물을 (직접 또는 간접으로) 제공할 수 있는 기타의 화합물을 말한다. 그러나, 약제학적 수용가능한 염의 조제에 유용하다면, 비약제학적 수용가능한 염 역시 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해해야 한다. 염, 전구약물 및 유도체는 본 기술분야에 공지된 방법에 따라 조제할 수 있다.
예컨대, 본 발명에서 사용한 화합물의 약제학적 수용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 따라 염기나 산 성분을 함유하는 모체(parent) 화합물로부터 합성된다. 일반적으로 이러한 염은 예컨대, 물이나 유기 용매 속에서 혹은 이 둘의 혼합물 속에서 유리산이나 염기 형태의 상기 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기나 산과 반응시켜 조제한다. 통상 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올이나 아세토니트릴 같은 비수용성 매질이 바람직하다. 산부가염의 예를 들면, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로이오다이드, 황산염, 질산염, 인산염 같은 무기산 부가염과 또한 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔 술포네이트 같은 유기산 부가염 등이 있다. 알칼리 부가염의 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬 염 같은 무기염과 또한 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기성 아미노산염 같은 유기 알칼리염 등이 있다.
특히 유리한 유도체나 전구약물은, 본 발명의 화합물을 환자에 투여시 (혈액 내에 용이하게 흡수될 수 있도록 경구 투여 등의 방식으로) 그의 생체이용성을 증가시키거나, 또는 모체 종류에 관련하여 생물체의 일부(예, 뇌 혹은 림프계)에 대한 모체 화합물의 전달을 개선하는 종류이다.
"전구약물"이란 용어는 광범위한 의미로 사용되며 체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체를 망라한다. 당업자라면 이러한 유도체를 용이하게 형성할 수 있는데, 이들 유도체는 분자에 존재하는 작용기에 의존하며 특별한 제한없이 다음과 같은 본 발명 화합물의 유도체, 즉, 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속염 술포네이트 에스테르, 카르바메이트 및 아미드 등을 포함한다. 소정의 활성 화합물의 전구약물을 제조하는 통상의 방법은 당업자에게 공지되어 있으며 예컨대, Krogsgaard-Larsen 등의 "Textbook of Drugdesign and Discovery" Taylor & Francis (april 2002)에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에서 사용한 화합물은 결정체 형태로 유리 화합물 혹은 용매화물 (예, 수화물)일 수 있다.
본 발명에서 사용한 (I)의 화합물 혹은 그의 염이나 용매화물은 바람직하게는 약제학적 수용가능하거나 실질적으로 순수한 형태이다. 약제학적으로 수용가능한 형태란 "특히" 통상의 약제학적 첨가제, 예컨대 희석제 및 담체 등이 제외된 약제학적 수용가능한 수준의 순도를 갖고, 또한 규정 투약 수준일 때 독성을 갖는 것으로 판단되는 물질을 함유하지 않는 것을 의미한다. 약물의 순도 수준은 바람직하게는 약 50%, 더 바람직하게는 약 70%, 가장 바람직하게는 약 90%이다. 바람직한 구현예에서 식(I)의 화합물이나 그의 염, 용매화물 혹은 전구약물의 농도는 약 95% 이상이다.
본 발명에서 사용한 식(I)으로 표현되는 화합물은 키랄 중심의 존재에 따라 및/또는 복수 결합 (예를 들어 Z, E)의 존재에 따라 에난시오머를 포함할 수 있다. 순수한 이성체, 에난시오머 혹은 디아스테레오 이성체 및 그 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 사용한 식(I)의 화합물은 통상의 합성 방법에 따라 얻을 수 있다. 이들 방법의 일부 예는 참고로서 WO2005/037842에 개시되어 있다. 이 특허 내용의 전반을 본원에 참고로서 수록한다.
본 발명에 따르는 하나의 구현예에서, 장질환의 치료에 사용한 식(I)의 화합물은 치료학적 유효량으로서, 하나 이상의 약제학적 수용가능한 담체, 보조제 혹은 부형제와 함께 적절한 약제학적 조성물로 제형화한다.
약제학적 조성물은 다양한 조제물 형태로 투여할 수 있다. 비제한적인 예로서: 태블릿, 캡슐, 시럽 혹은 현탁액 같은 경구 투여용 조제물; 용액, 현탁액, 연고 혹은 크림 같은 점안 투여물; 및 수성 혹은 비수성 멸균 주사액이나 수성 및 비수성 멸균 현탁액 같은 비경구 투여용 조제물 등을 들 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 국소용 조성물, 예컨대 크림, 연고나 페이스트, 또는 경피 조성물, 예컨대 패치나 플레스터 등도 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 질이나 직장 투여 용도, 예컨대 직장용 겔이나 좌제 등으로 조제할 수도 있다.
일반적으로, 본 발명에서 사용되는 화합물의 유효 투여량은 선택된 화합물의 상대적 효능, 치료 질환의 위중도, 및 환자의 체중 등에 따라 달라진다. 그러나, 활성 화합물은 통상 1일 1회 이상, 예를 들어 일일 1회, 2회, 3회 혹은 4회에 걸쳐 0.01 내지 100mg/kg/일 범위의 총 일일 투약량으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 또한 다른 약물과 함께 투여하여 복합적인 치료 효과를 제공할 수 있다. 이러한 다른 약물은 동일한 조성물의 일부를 형성하거나, 또는 동시에 혹은 다른 시점에 투여하는 별도의 조성물로 제공되기도 한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 식(I)의 화합물이나 그의 호변 이성질체, 약제학적 수용가능한 염, 전구약물이나 용매화물을 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 사용하는 용도를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 상기 장질환은 염증성 장질환이다.
염증성 장질환 같은 이상 자극을 받는 동물의 체내 실험에서, 식(I)의 화합물 투여시 부작용이 현저히 감소하는 것을 확인하였다. 따라서, 이들 화합물은 이상 자극에 의한 장질환을 감소시키는데 큰 효능이 있다.
실시예
실시예 1: 2-아세틸티오이소소르비드-5-모노니트레이트를 인도메타신-유발 장염에 걸린 생쥐에게 투여하여 얻은 결과
Porras M., Martin MT., Soler M. and Vergara P.의 논문 ["Intestinal motor disorders associated with cyclical bacterial overgrowth in a rat model of enteritis", Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (2004), 287:G58-G64] 및 Porras M., Martin MT., Torres R. and Vergara P.의 논문 ["Cyclical upregulated iNOS and long-term downregulated nNOS are the bases for relapse and quiescent phases in a rat model of IBD", Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (2006) 290: G423-G430]에 개시된 바와 같이, 7.5mg/kg 인도메타신을 2회 피하 주사하여 염증성 장질환을 유발했다.
염증성 장질환을 유발한 후, 하나의 생쥐 그룹을 30mg/kg 체중의 2-아세틸티오이소소르비드-5-모노니트레이트로 치료하였다. 상기 화합물은 물에 용해시켜 경구 투여했다. 비교 데이터로서, 2-아세틸티오이소소르비드-5-모노니트레이트와 구조가 유사한 이소소르비드-5-모노니트레이트 (IS-5-MN)를 또다른 생쥐 그룹에 투여했다.
특이적 ELISA 키트 (HyCult 바이오테크놀러지사, Uden, 네덜란드)를 이용하여 원심분리한 후 균질화된 조직 시료에 대해, 염증지수로서 미엘로페록시다제(MPO) 활성을 측정했다. 또한, 상피조직에 염증이 생기면 장점막 차단 기능이 저하되고, 그 결과 노출된 박테리아는 막을 통해서 혈류 속으로 들어가므로, 공지 문헌에 개시된 바와 같이 [M Mainous MR., Tso P., Berg R.D. and Deitch E.A., Arch Surg (1991) 126:33-37], 또다른 염증도 측정 방법으로서 장간 림프절 의 살아있는 장세균을 검출함으로써, 박테리아 전위 현상을 측정했다.
계통적 염증 모델에서 박테리아 전위의 경로, 크기 및 시간 과정에 대한 연구는 상기 문헌 Arch Surg 126:33-37 (1991)에서와 같이 달성하였다. 박테리아 전위는 각 그룹에서 총 시료수에 대한 양성 배양물의 수로 표시했고, 운동 활성도는 십이지장에 기록된 1분당 자발적 수축의 총수로 표시된 수축 활성도로 측정했다. 그 결과를 표 1에 수록한다.
그룹
 박테리아 전위 MPO 활성도 (ng/ml)
 수축도/분
대장균 장내세균
대조군 1/6 0/6 5±1 0.25±0.1
염증성 장질환 4/6 4/6 25±2 0.6±0.1
IS-5-MN 3/6 3/6 19±4 0.5±0.2
2-아세틸티오이소소르비드-5-모노니트레이트 2/6 1/6 10±2* 0.2±0.1
이들 결과에서, 식(I)의 화합물인 2-아세틸티오이소소르비드-5-모노니트레이트는 구조적으로 유사한 화합물과 대비하여 MTO 활성을 현저히 감소시키는 것을 알 수 있었다. 또한, 박테리아 전위도 감소함으로써 혈류내 박테리아 침입을 피할 수 있으므로, 본 발명의 화합물이 염증성 장질환 치료에 유용하다는 사실이 입증된다.

Claims (12)

  1. 다음의 식(I)으로 표현되는 화합물, 그의 약제학적 수용가능한 염, 전구약물 혹은 용매화물을 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제 조성물의 제조에서 활성 성분으로 사용하는 용도:
    Figure 112009046093016-PCT00005
    여기서:
    n은 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수이고;
    X는 -S(O)m-, -(C=O)- 또는 단일 결합으로, 여기서 m은 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수이고 단, X가 -(C=O)-이면 n은 0이며;
    R은 수소나 잔사 Ra로서, 여기서 Ra는,
    C1-6 알킬;
    C2-6 알케닐;
    C3-8 시클로알킬;
    C3-8 시클로알킬로서, 이때 하나의 CH2기는 0, S, NH 혹은 NCH3로 치환되며;
    C4-8 시클로알케닐;
    페닐;
    피리딜;
    티오페닐;
    니트로실;
    S-시스테이닐;
    S-글루타티오닐; 및
    Figure 112009046093016-PCT00006
    로서, 여기서 R*은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-8 시클로알킬, C4-8 시클로알케닐, 아세틸옥시, 히드록실, ONO2 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, 또한
    경우에 따라 Ra는, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-8 시클로알킬, C4-8 시클로알케닐, 아세틸옥시, 히드록실, ONO2 및 할로겐으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기의 장질환은 염증성 장질환인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    m 및 n 중 하나 혹은 양쪽 모두 0인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 단일 결합 또는 -S-인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-8 시클로알킬, C4-8 시클로알케닐, (C1-6 알킬)C3-8 시클로알킬, (C1-6 알킬)C4-8 시클로알케닐, 페닐 또는 (C1-6 알킬)페닐인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R은 C1 -6 알킬인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    식(I)의 화합물은 다음의 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물인 용도:
    Figure 112009046093016-PCT00007
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    식(I)의 화합물은:
    2-티오이소소르비드 5-모노니트레이트;
    5,5'-디니트레이트-2,2'-디티오디이소소르비드;
    2-메틸티오이소소르비드 5-모노니트레이트;
    2-[(R)-메틸술피닐]이소소르비드 5-모노니트레이트;
    2-[(S)-메틸술피닐]이소소르비드 5-모노니트레이트;
    2-메틸술피닐이소소르비드 5-모노니트레이트;
    2-메틸술포닐이소소르비드 5-모노니트레이트;
    S-니트로소-2-티오이소소르비드 5-모노니트레이트;
    2-(테트라히드로피란-2-일-티오)이소소르비드 5-모노니트레이트;
    2-(이소소르비드-2'-디티오)이소소르비드 5-모노니트레이트; 및
    2-(5'-아세틸옥시이소소르비딜-2'-디티오)이소소르비드 5-모노니트레이트 중에서 선택되는 용도.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 식으로 표현되는 2-아세틸티오이소소르비드 5-모노니트레이트인 용도:
    Figure 112009046093016-PCT00008
  10. 장질환의 예방 또는 치료를 위한 제1항 또는 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 식(I)의 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 장질환은 염증성 장질환인 화합물.
  12. 장질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법으로서,
    다음의 식(I)으로 표현되는 화합물이나 그의 호변 이성질체, 약제학적 수용가능한 염, 전구약물 혹은 용매화물을 치료학적 유효량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112009046093016-PCT00009
    여기서:
    n은 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수이고;
    X는 -S(O)m-, -(C=O)- 또는 단일 결합으로, 여기서 m은 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수이고 단, X가 -(C=O)-이면 n은 0이며;
    R은 수소나 잔사 Ra로서, 여기서 Ra는,
    C1-6 알킬;
    C2-6 알케닐;
    C3-8 시클로알킬;
    C3-8 시클로알킬로서, 이때 하나의 CH2기는 0, S, NH 혹은 NCH3로 치환되며;
    C4-8 시클로알케닐;
    페닐;
    피리딜;
    티오페닐;
    니트로실;
    S-시스테이닐;
    S-글루타티오닐; 및
    Figure 112009046093016-PCT00010
    로서, 여기서 R*은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-8 시클로알킬, C4-8 시클로알케닐, 아세틸옥시, 히드록실, ONO2 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, 또한
    경우에 따라 Ra는, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-8 시클로알킬, C4-8 시클로알케닐, 아세틸옥시, 히드록실, ONO2 및 할로겐으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환된다.
KR1020097015820A 2006-12-28 2007-12-27 장질환 치료용 이소소르비드 모노니트레이트 유도체 KR20100100584A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06380338A EP1941876A1 (en) 2006-12-28 2006-12-28 Isosorbide mononitrate derivatives for the treatment of Inflammation and ocular hypertension
EP06380338.1 2006-12-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100100584A true KR20100100584A (ko) 2010-09-15

Family

ID=38043051

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097015821A KR20090112673A (ko) 2006-12-28 2007-12-27 고안압증 치료용 이소소르비드 모노니트레이트 유도체
KR1020097015820A KR20100100584A (ko) 2006-12-28 2007-12-27 장질환 치료용 이소소르비드 모노니트레이트 유도체

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097015821A KR20090112673A (ko) 2006-12-28 2007-12-27 고안압증 치료용 이소소르비드 모노니트레이트 유도체

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20080161389A1 (ko)
EP (3) EP1941876A1 (ko)
JP (2) JP2010514734A (ko)
KR (2) KR20090112673A (ko)
CN (2) CN101600425A (ko)
AR (1) AR064543A1 (ko)
AT (2) ATE472324T1 (ko)
AU (2) AU2007341289B2 (ko)
BR (2) BRPI0720664A2 (ko)
CA (2) CA2674550A1 (ko)
CL (2) CL2007003836A1 (ko)
DE (2) DE602007007523D1 (ko)
ES (3) ES2324130B1 (ko)
IL (2) IL198912A0 (ko)
MX (2) MX2009007038A (ko)
NO (2) NO20092763L (ko)
PL (2) PL2124930T3 (ko)
RU (2) RU2009128968A (ko)
UY (1) UY30847A1 (ko)
WO (2) WO2008080939A1 (ko)
ZA (2) ZA200903567B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2149576A1 (en) * 2008-07-22 2010-02-03 Lacer, S.A. Isosorbide Nitrates having vasodilating activity
EP2149577B1 (en) * 2008-07-22 2011-04-27 Lacer, S.A. New stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane compounds
EP2177216A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-21 Lacer, S.A. Use of dianhydrohexite mononitrate derivatives as healing agents
WO2010055138A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Lacer, S.A. New stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane compounds
EP2199294A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-23 Lacer, S.A. New stereospecific method for the preparation of dioxa bicyclooctane nitrate compounds
EP2515899B1 (en) * 2009-12-23 2016-05-25 ARCA biopharma, Inc. Methods and compositions for cardiovascular diseases and conditions
WO2014137576A1 (en) * 2013-03-05 2014-09-12 Archer Daniels Midland Company Isohexide monotriflates and process for synthesis thereof
WO2018224419A1 (en) 2017-06-06 2018-12-13 Nicox S.A. Nitric oxide donating isomannide derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2739689C2 (de) * 1977-09-02 1986-10-16 Euratom Thermische Wärmepumpe
JPS60149521A (ja) * 1984-01-18 1985-08-07 Eisai Co Ltd 高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤
US5573758A (en) * 1995-04-28 1996-11-12 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of potassium channel blockers
US5925342A (en) * 1996-11-13 1999-07-20 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of potassium channel blockers
GB9720797D0 (en) * 1997-09-30 1997-12-03 Rhodes John Pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome
ES2142773B1 (es) * 1998-10-07 2001-01-01 Lacer Sa Derivados de mononitrato de isosorbida y su empleo como agentes vasodilatadores con tolerancia desminuida.
WO2002060449A2 (de) * 2001-01-31 2002-08-08 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische formulierung enthaltend pyrazolo[4,3-d]pyrimidine und nitrate oder thienopyrimidine und nitrate
ATE422894T1 (de) * 2002-03-21 2009-03-15 Cayman Chem Co Prostaglandin f2 alpha analoga in kombination mit einem antimikrobiellen mittel zur behandlung von glaukom
JP2007504807A (ja) * 2003-09-08 2007-03-08 ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム 培養培地にプロスタグランジン又はプロスタグランジン類似物を補足することによってインビトロ胚発生を高めるための方法及び組成
ES2258365B1 (es) * 2003-10-03 2007-12-01 Lacer, S.A. Derivados de disulfuro, sulfuro, sulfoxido y sulfona de azucares ciclicos y sus usos.

Also Published As

Publication number Publication date
IL198912A0 (en) 2010-02-17
AU2007341218A1 (en) 2008-07-10
ZA200903567B (en) 2010-08-25
CA2674144A1 (en) 2008-07-10
RU2009128970A (ru) 2011-02-10
ES2354317T3 (es) 2011-03-14
US20080161389A1 (en) 2008-07-03
WO2008080955A1 (en) 2008-07-10
ZA200903566B (en) 2010-08-25
UY30847A1 (es) 2008-05-31
ATE472324T1 (de) 2010-07-15
AU2007341289B2 (en) 2010-08-26
MX2009007038A (es) 2009-08-25
EP2124930B1 (en) 2010-10-13
DE602007007523D1 (de) 2010-08-12
AU2007341218B2 (en) 2010-09-09
CN101600426B (zh) 2012-07-25
CN101600426A (zh) 2009-12-09
DE602007009877D1 (de) 2010-11-25
ES2324130A1 (es) 2009-07-30
CL2007003837A1 (es) 2008-07-11
EP2114398A1 (en) 2009-11-11
CA2674550A1 (en) 2008-07-10
EP2124930A1 (en) 2009-12-02
RU2009128968A (ru) 2011-02-10
BRPI0720664A2 (pt) 2014-01-14
WO2008080939A1 (en) 2008-07-10
JP2010514734A (ja) 2010-05-06
EP1941876A1 (en) 2008-07-09
NO20092764L (no) 2009-07-27
BRPI0720663A2 (pt) 2014-01-14
AR064543A1 (es) 2009-04-08
AU2007341289A1 (en) 2008-07-10
NO20092763L (no) 2009-07-27
JP2010514733A (ja) 2010-05-06
IL198941A0 (en) 2010-02-17
ATE484279T1 (de) 2010-10-15
CL2007003836A1 (es) 2008-07-11
MX2009007040A (es) 2009-08-25
CN101600425A (zh) 2009-12-09
ES2324130B1 (es) 2010-03-22
EP2114398B1 (en) 2010-06-30
KR20090112673A (ko) 2009-10-28
PL2114398T3 (pl) 2010-11-30
PL2124930T3 (pl) 2011-04-29
ES2348314T3 (es) 2010-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100100584A (ko) 장질환 치료용 이소소르비드 모노니트레이트 유도체
US20200054594A1 (en) Pharmaceutical composition containing mor agonist and kor agonist, and uses thereof
US20040116493A1 (en) Anti-helicobacterial agents
WO2019109937A1 (zh) Kor激动剂与mor激动剂联合在制备治疗疼痛的药物中的用途
ES2886935T3 (es) Inhibidores de FASN para su uso en el tratamiento de esteatohepatitis no alcohólica
TW201717941A (zh) 氯喹（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）及克立咪唑（ｃｌｅｍｉｚｏｌｅ）化合物於治療發炎及癌症病況之用途
US20220047594A1 (en) Method for treating interstitial lung disease
ZA200300828B (en) New aporphine esters and their use in therapy.
AU2018230805A1 (en) Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof
CN111699174A (zh) 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物
WO2019084300A1 (en) TREATMENT OF GLIOBLASTOMA WITH FASN INHIBITORS
KR101082802B1 (ko) 8-하이드록시클로미프라민 또는 그의 염을 포함하는 조루의 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20080200557A1 (en) Method for Inhibiting Lipid Peroxidation
CN111093647A (zh) 用于治疗共核蛋白病的他汀类组合物和方法
ES2953044T3 (es) Análogos de pantotenamida
US20100087398A1 (en) Dihydropyridine derivative for treating cancer or a pre-cancerous condition and other conditions
JP2017535606A (ja) パントテンアミド類似体
KR20150135110A (ko) p-당단백질의 저해제 및 p-당단백질의 기질 약물을 포함하는 약제학적 조성물
US9745275B2 (en) Pain-related compound and medical composition
ES2332565B1 (es) Uso de derivados de mononitrato de dianhidrohexita como agentes antiinflamatorios.
EP4092028A1 (en) Crystal of hypoxanthine compound
KR20040078118A (ko) 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 단백질 키나제(세린/트레오닌 키나제) 저해제를 포함하는 항종양 조합요법
WO2018034351A1 (ja) 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤
JP5794873B2 (ja) 抗腫瘍剤
US20170224830A1 (en) PAK1-Activation Blocking Compounds, Preparation Thereof and Methods of Use

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
WITB Written withdrawal of application