ES2324130B1 - Uso de derivados de mononitrato de dianhidrohexita como agentes reductores de la hipertension ocular. - Google Patents
Uso de derivados de mononitrato de dianhidrohexita como agentes reductores de la hipertension ocular. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2324130B1 ES2324130B1 ES200700181A ES200700181A ES2324130B1 ES 2324130 B1 ES2324130 B1 ES 2324130B1 ES 200700181 A ES200700181 A ES 200700181A ES 200700181 A ES200700181 A ES 200700181A ES 2324130 B1 ES2324130 B1 ES 2324130B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- mononitrate
- alkyl
- use according
- formula
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Uso de derivados de mononitrato de
dianhidrohexita como agentes reductores de la hipertensión
ocular.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal farmacéuticamente
aceptable, un profármaco o un solvato del mismo:
como ingrediente o ingredientes activos en la
fabricación de una composición farmacéutica para la prevención y/o
tratamiento de una enfermedad oftalmológica mediada por
hipertensión ocular y/o un trastorno intestinal.
Description
Uso de derivados de mononitrato de
dianhidrohexita como agentes reductores de la hipertensión
ocular.
La presente invención se refiere al uso de
derivados disulfuro, sulfuro, sulfóxido y sulfona de mononitrato de
dianhidrohexita de fórmula (I), tautómeros, sales, profármacos y
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos en la
prevención y/o tratamiento de una enfermedad oftalmológica mediada
por hipertensión ocular.
El glaucoma es una enfermedad degenerativa del
ojo en la que la presión intraocular es demasiado alta para
permitir la función ocular normal. La presión está elevada porque
el drenaje de líquido acuoso desde el ojo está deteriorado. En
consecuencia, puede producirse lesión de la cabeza del nervio
óptico y dar como resultado la pérdida irreversible de función
visual. Si no se trata, el glaucoma puede conducir finalmente a
ceguera. Los varios tipos de glaucoma distintos morfológica o
funcionalmente se caracterizan normalmente por presión intraocular
(PIO) elevada, es decir, la condición de presión intraocular
elevada sin lesión de la cabeza del nervio óptico o defectos
glaucomatosos característicos del campo visual, que se consideran
relacionados causalmente con el transcurso patológico de la
enfermedad. Algunos pacientes con pérdida de campo glaucomatosa
tienen PIO relativamente baja. Estos pacientes de glaucoma con
tensión normal o tensión baja pueden beneficiarse también de
agentes que reducen o controlan la PIO. Si el glaucoma o
hipertensión ocular se detecta precozmente y se trata con prontitud
con medicamentos que reducen eficazmente la presión intraocular
elevada, generalmente puede mejorarse la pérdida de función visual
o su deterioro
progresivo.
progresivo.
Los tratamientos actuales para el glaucoma se
concentran en reducir la presión en el ojo reduciendo la cantidad
de líquido acuoso que se está produciendo o potenciando el flujo de
fluido desde el ojo por medios mecánicos u otros. Sin embargo, los
fármacos disponibles actualmente no potencian o restauran el
funcionamiento de la vía de drenaje natural.
Los pacientes con glaucoma pueden sufrir también
flujo sanguíneo reducido al nervio óptico y el tejido neuronal,
resistencia disminuida del tejido nervioso a la lesión y
adaptabilidad del tejido conjuntivo que rodea y sostiene al nervio
óptico. Los tratamientos actuales no se dirigen a dichos factores.
Sólo un agente, Memantina, ha demostrado ser un agente que puede
aumentar la resistencia relativa del tejido nervioso a la lesión
(es decir, neuroprotector).
El uso de estatinas se ha asociado en algunos
estudios con un riesgo disminuido de desarrollar degeneración
macular relacionada con la edad. En la medida en que el exceso de
colesterol total o colesterol LDL está implicado en esta dolencia,
el uso de estatinas reduciría el riesgo de desarrollar, o al menos
retrasaría el inicio de esta dolencia. Muchas estatinas inhiben
también la actividad de kinasa rho; dicha inhibición ha demostrado
potenciar el flujo acuoso de salida [Rao y col., Invest.
Ophthalmol. & Vis. Sci. 42:1029-1037
(2001)]. Pueden existir todavía efectos no descubiertos o
indirectos de estos compuestos que ayudarían a explicar sus
asociaciones protectoras.
Recientemente, se ha descubierto que los
bloqueadores de los canales de potasio reducen la presión
intraocular en el ojo y, por tanto, proporcionan un enfoque más
para el tratamiento de hipertensión ocular y las dolencias
oculares degenerativas relacionadas con la misma. El bloqueo de los
canales de potasio puede disminuir la secreción de fluido y, en
ciertas circunstancias, aumentar la contracción del músculo liso y
sería de esperar que redujera la PIO y tuviera efectos
neuroprotectores en el ojo [documentos US-5.573.758
y US-5.925.342; Moore, y col., Invest.
Ophthalmol. Vis. Sci., 38, 1997; WO-89/10.757,
WO-94/28.900 y WO-96/33.719].
Además, en el tratamiento de la presión
intraocular aumentada, como la causada por glaucoma y en la
reducción de hipertensión ocular, se ha usado la combinación de
compuestos de prostaglandina de la serie F (PGF) con péptidos
antimicrobianos [documento US-2006/264.353].
A pesar de las terapias diferentes que se han
desarrollado para reducir la presión intraocular, y especialmente
el glaucoma, muchos individuos no responden bien cuando se tratan
con las terapias existentes para el glaucoma.
Se han usado o evaluado derivados de disulfuro,
sulfuro, sulfóxido y sulfona de mononitrato de dianhidrohexita en
varios estudios relacionados con diferentes dolencias patológicas
mediadas por defectos en la ruta de NO, como trastornos
cardiovasculares [documentos WO-00/20.420 y
WO-2005/03.7842]. Sin embargo, con todos estos
estudios, no se ha podido establecer que estos compuestos sean
capaces de ser eficaces en el tratamiento de glaucoma y/o de
reducir la presión intraocular.
Los autores de la invención han descubierto
sorprendentemente que los compuestos de fórmula (I), y
especialmente 5-mononitrato de
2-acetiltioisosorbida, tienen efecto terapéutico
potencial contra enfermedades oftalmológicas, más concretamente
glaucoma.
\newpage
La nueva aplicación de estos compuestos se basa
en los resultados obtenidos por experimentos in vivo en
animales sometidos a diferente estímulo como presión intraocular,
en los que se ha observado que la administración de compuestos de
fórmula (I) reduce significativamente estos efectos adversos.
Además, en el caso del tratamiento de hipertensión ocular, los
resultados indicaron que los compuestos de fórmula (I) pueden
usarse incluso a una concentración 10 veces inferior a las usadas
con medicamentos convencionales. Por tanto, estos compuestos tienen
una gran eficacia en la reducción de hipertensión ocular por
diferente estímulo.
En consecuencia, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una
sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un solvato del
mismo:
en la
que:
n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y
2;
X es -S(O)_{m}-, -(C=O)- o un
enlace sencillo, en el que m es un número entero seleccionado entre
0, 1 y 2, con la condición de que cuando X es -(C=O)- entonces n es
0;
R es hidrógeno o un resto R^{a}, en el que
R^{a} se selecciona entre el grupo constituido por:
alquilo C_{1-6};
alquenilo C_{2-6};
cicloalquilo C_{3-8};
cicloalquilo C_{3-8}, en el
que un grupo CH_{2} está sustituido por O, S, NH o NCH_{3};
cicloalquenilo C_{4-8};
fenilo;
piridilo;
tiofenilo;
nitrosilo;
S-cisteinilo;
S-glutationilo; y
en la que R* se selecciona entre el
grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8},
acetiloxi, hidroxilo, ONO_{2} y
halógeno;
y en el que R^{a} está sustituido
opcionalmente por uno a tres grupos seleccionados
independientemente entre alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8},
acetiloxi, hidroxilo, ONO_{2} y halógeno,
como ingrediente o ingredientes activos en la
fabricación de una composición farmacéutica para la prevención y/o
tratamiento de una enfermedad oftalmológica mediada por
hipertensión ocular.
En una forma de realización particular, la
enfermedad oftalmológica es glaucoma, edema macular, degeneración
macular relacionada con la edad o retinopatía diabética. En una
forma de realización preferida la enfermedad oftalmológica es
glaucoma.
En la definición anterior de compuestos de
fórmula (I) usada en la presente invención, los términos
siguientes tienen el significado que se indica:
"Alquilo C_{1-6}" según
se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un radical
de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada constituida por átomos
de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de
uno a seis átomos de carbono, y que está unido al resto de la
molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, etc.
"Alquenilo C_{2-6}" según
se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a una fracción
de alquenilo de cadena lineal o ramificada constituida por átomos
de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a seis átomos de carbono
y al menos un doble enlace de estereoquímica E o Z cuando sea
aplicable, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y
2-butenilo y
2-metil-2-propenilo.
"Cicloalquilo C_{3-8}"
según se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un
grupo alicíclico constituido por átomos de carbono e hidrógeno, que
tiene de tres a ocho átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En consecuencia, el término "cicloalquilo
C_{3-8} en el que un grupo CH_{2} está
sustituido por O, S, NH o NCH_{3}" según se usa en la presente
memoria descriptiva se refiere a un grupo alicíclico que tiene de
tres a ocho átomos de carbono en el que un grupo CH_{2} está
sustituido por O, S, NH o NCH_{3}, por ejemplo, tetrahidropirano,
tetrahidrofurano, pirrolidina, piperidina y tetrahidrotiofeno.
"Cicloalquenilo C_{4-8}"
según se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un
grupo alicíclico constituido por átomos de carbono e hidrógeno, que
tiene de cuatro a ocho átomos de carbono, por ejemplo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
"Halógeno" según se usa en la presente
memoria descriptiva se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, entre
los que se prefiere bromo.
Se prefiere que R represente hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo
C_{4-8}, (alquil C_{1-6})
cicloalquilo C_{3-8}, (alquilo
C_{1-6}) cicloalquenilo
C_{4-8}, fenilo o (alquil
C_{1-6}) fenilo, mientras que se prefiere
especialmente alquilo C_{1-6}.
Se prefiere además que en la fórmula (I) uno o
ambos m y n sean 0.
También se prefiere que X represente un enlace
sencillo o -S-.
Se prefiere especialmente que en los compuestos
de fórmula (I), RXS(O)_{n}- y ONO_{2} sean
trans entre sí respecto al plano del anillo. El compuesto de
fórmula (I) también incluye diastereoisómeros (R) y (S) según la
fórmula (Ia) y (Ib):
Los compuestos de fórmula (I) preferidos
especialmente son:
5-mononitrato de
2-tioisosorbida;
5,5'-dinitrato de
2,2'-ditiodiisosorbida;
5-mononitrato de
2-metiltioisosorbida;
5-mononitrato de
2-[(R)-metilsulfinil]isosorbida;
5-mononitrato de
2-[(S)-metilsulfinil]isosorbida;
5-mononitrato de
2-metilsulfinilisosorbida;
5-mononitrato de
2-metilsulfonilisosorbida;
5-mononitrato de
S-nitroso-2-tioisosorbida;
5-mononitrato de
2-(tetrahidropiran-2-il-tio)isosorbida;
5-mononitrato de
2-(isosorbidil-2'-ditio)isosorbida;
y
5-mononitrato de
2-(5'-acetiloxiisosorbidil-2'-ditio)isosorbida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere más especialmente usar
5-mononitrato de
2-acetiltio-isosorbida:
un tautómero, una sal
farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un solvato del mismo
como ingrediente activo para la fabricación de una composición
farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad
oftalmológica mediada por hipertensión
ocular.
En una forma de realización particular, la
enfermedad oftalmológica es glaucoma.
Salvo que se indique lo contrario, los
compuestos usados en la invención también pretenden incluir
compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos
enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen
las presentes estructuras excepto para la sustitución de un
hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono
por un carbono enriquecido con ^{13}C o ^{14}C o un nitrógeno
enriquecido con ^{15}N, están dentro del alcance de esta
invención.
El término "sales, solvatos, profármacos
farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster,
solvato o cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptable que,
con la administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa
o indirectamente) un compuesto según se describe en la presente
memoria descriptiva. Sin embargo, se apreciará que las sales no
farmacéuticamente aceptables también entran dentro del alcance de
la invención dado que pueden ser útiles en la preparación de sales
farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, profármacos
y derivados puede efectuarse por procedimientos conocidos en la
técnica.
Por ejemplo, se sintetizan sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos usadas en la invención a
partir del compuesto de origen que contiene una fracción básica o
ácida por procedimientos químicos convencionales. Generalmente,
dichas sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las
formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad
estequiométrica de la base o ácido apropiados en agua o en un
disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se
prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol,
isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de las sales de adición de
ácido incluyen sales de adición de ácidos minerales como, por
ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato,
fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos como, por ejemplo,
acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato,
malato, mandelato, metanosulfonato y
p-toluensulfonato. Los ejemplos de las sales de
adición de álcalis incluyen sales inorgánicas como, por ejemplo,
sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y
litio, y sales alcalinas orgánicas como, por ejemplo, etilendiamina,
etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina,
trietanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos.
Los derivados o profármacos favorecidos
particularmente son aquéllos que aumentan la biodisponibilidad de
los compuestos de esta invención cuando dichos compuestos se
administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo administrar
oralmente compuesto para que se absorba más fácilmente en la
sangre) o que potencian la administración del compuesto de origen a
un compartimiento biológico (por ejemplo, el encéfalo o el sistema
linfático) relativo a la especie de origen.
El término "profármaco" se usa en su
sentido más amplio y comprende aquellos derivados que se convierten
in vivo en los compuestos de la invención. Dichos derivados se les
ocurrirán fácilmente a los expertos en la materia, e incluyen,
dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y
sin limitación, los siguientes derivados de los presentes
compuestos: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfatos,
ésteres de sulfonatos de sales metálicas, carbamatos y amidas. Los
ejemplos de procedimientos bien conocidos de producción de un
profármaco de un compuesto activo dado son conocidos por los
expertos en la materia y pueden encontrarse, por ejemplo, en
Krogsgaard-Larsen y col. "Textbook of Drugdesign
and Discovery", Taylor y Francis (abril de 2002).
Los compuestos usados en la presente invención
pueden estar en forma cristalina bien como compuestos libres o
como solvatos (por ejemplo, hidratos).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o
solvatos usados en la invención están preferentemente en forma
farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma
farmacéuticamente aceptable se quiere decir, entre otros, que tiene
un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo
diluyentes de aditivos farmacéuticos normales como diluyentes y
vehículos, y sin incluir material considerado tóxico a niveles de
dosificación normales. Los niveles de pureza para la sustancia de
fármaco están preferentemente por encima del 50%, más
preferentemente por encima del 70%, con la máxima preferencia por
encima del 90%. En una forma de realización preferida están por
encima del 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales,
solvatos o profármacos.
Los compuestos usados en la presente invención
representados por la fórmula (I) pueden incluir enantiómeros,
dependiendo de la presencia de centros quirales, y/o dependiendo de
la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo Z, E). Los isómeros,
enantiómeros o diastereoisómeros puros y sus mezclas están dentro
del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) usados en la
invención pueden obtenerse por procedimientos sintéticos
disponibles. Algunos ejemplos de estos procedimientos se describen
en el documento WO-2005/037.842 y en las
referencias del mismo. El contenido de estos documentos se
incorpora en la presente memoria descriptiva como referencia en su
totalidad.
En una forma de realización particular de la
presente invención, los compuestos de fórmula (I) usados en el
tratamiento de enfermedades oftalmológicas se formulan en una
composición farmacéutica adecuada, en una cantidad terapéuticamente
eficaz, junto con uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica puede administrarse
en forma de diferentes preparados. Algunos ejemplos no limitativos
son para administración oral, por ejemplo comprimidos, cápsulas,
jarabes o suspensiones; administración oftalmológica, por ejemplo
soluciones, suspensiones, pomadas o cremas; y administración
parenteral, por ejemplo soluciones estériles de inyección acuosas y
no acuosas o suspensiones estériles acuosas y no acuosas. También,
la composición farmacéutica puede incluir composiciones tópicas,
por ejemplo cremas, pomadas o pastas, o preparados transdérmicos
como parches o apósitos. La composición farmacéutica puede
prepararse también para administración vaginal o rectal, por
ejemplo gel o supositorio rectal.
Generalmente, una cantidad administrada
eficazmente de un compuesto usado en la invención dependerá de la
eficacia relativa del compuesto escogido, la gravedad del trastorno
sometido a tratamiento y el peso del paciente. Sin embargo, los
compuestos activos se administrarán normalmente una o más veces al
día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces diarias, con dosis diarias
totales típicas en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg/día.
Los compuestos usados en la presente invención
pueden administrarse también con otros fármacos para proporcionar
una terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar parte de la
misma composición, o proporcionarse como una composición separada
para administración al mismo tiempo o en un momento diferente.
En una forma de realización particular la
invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o un
tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un
solvato del mismo, para la elaboración de una composición
farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad
oftalmológica mediada por hipertensión ocular. En una forma de
realización preferida, la enfermedad oftalmológica es glaucoma,
edema macular, degeneración macular relacionada con la edad o
retinopatía diabética, más preferentemente es glaucoma.
Los experimentos in vivo en animales
sometidos a estímulo diferente como alta presión intraocular han
demostrado que la administración de compuestos de fórmula (I)
reduce significativamente estos efectos adversos. Además, en el
caso del tratamiento de glaucoma, los resultados indicaron que los
compuestos de fórmula (I) pueden usarse incluso en concentración 10
veces inferior a las usadas con medicamentos convencionales. Por
tanto, estos compuestos tienen una gran eficacia en la reducción
de glaucoma causado por diferente estímulo.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento usado fue el descrito por
Gabriele Campana, Claudio Bucolo, Giovanna Murari y Santi
Spampinato en Pharmacol. Exp Therap Vol. 303, Número 3,
1086-1094, diciembre de 2002.
Se inyectó a los animales inyección
intramuscular de dexametasona en el índice de dosis de 10 mg/kg de
peso corporal, para impedir la inflamación inmediata. Se anestesió
a los animales con ketamina (50 mg/kg IV) en combinación con
dizepam.
Se usó xilocaína (4%) para anestesia local
tópicamente. Se introdujo una cánula unida a un depósito en la
cámara anterior con ayuda de una aguja de calibre 30 para
proporcionar una presión hidrostática de 25 mmHg durante la
inyección de alfa-quimiotripsina. A continuación se
introdujo una segunda aguja de calibre 30 de la forma apropiada
cerca de la pupila. Se irrigaron 150 unidades de nueva preparación
de alfa-quimiotripsina preparadas en 0,1 ml de
solución salina estéril a través de la cánula en la cámara
posterior. Se tuvo cuidado de evitar el contacto de
alfa-quimiotripsina con el estroma córneo. Se
retiraron con cuidado las dos cánulas sin pérdida significativa de
humor acuoso. Inmediatamente después de cirugía se trató el ojo con
Sofracort (corticosteroide) para reducir las probabilidades de una
infección fúngica o microbiana.
Todos los animales se mantuvieron en observación
durante 5 días y después de estos cinco días se midió diariamente
la presión intraocular (PIO) con un tonómetro de endentado de tipo
Schiontz que usaba 5,5 gm de peso y por compilación de las lecturas
se determinó el periodo máximo requerido para conseguir un aumento
estable en la PIO. Se encontró que eran suficientes de 2 a 3
semanas para conseguir un aumento estable en la PIO. Se midió la
PIO al cabo de 15 días durante 3 días consecutivos, cada mañana (al
mismo tiempo) para garantizar una PIO estable. El criterio de
rechazo en el estudio de la invención fue la retirada de los conejos
del estudio que mostraron PIO < 30 mmHg.
\vskip1.000000\baselineskip
Tratamiento:
Se observó estrechamente a todos los animales en
cuanto al desarrollo de glaucoma. Se seleccionaron treinta
animales que mostraban los síntomas de glaucoma y con la presión
intraocular de más de 30 mmHg para la presente investigación.
Se administraron los compuestos
5-mononitrato de
2-acetiltioisosorbida y
5-mononitrato de
2-[(R)-metilsulfinil]isosorbida (0,05%) a dos
grupos diferentes de conejos a una concentración del 0,05% en peso
[0,05 g en 100 ml de suero salino] por instilación de 3 gotas.
Para datos comparativos, también se administró el compuesto Timolol
(Timoftol®), ampliamente usado para el tratamiento de glaucoma, a
otro grupo de conejos a una concentración de 0,5% en peso.
Las medidas de presión intraocular se incluyen
en la tabla 2 en mmHg tomadas 0, 1 y 2 h después de instilación de
3 gotas).
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados han indicado que los compuestos
5-mononitrato de
2-acetiltio-isosorbida y
5-mononitrato de
2-[(R)-metilsulfinil] isosorbida comprendidos en la
fórmula (I) reducen significativamente la presión intraocular
mostrando resultados similares a los obtenidos con un compuesto
convencional incluso cuando se usan concentraciones 10 veces
menores.
Claims (9)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o un
tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un
solvato del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y
2;
X es -S(O)_{m}-, -(C=O)- o un
enlace sencillo, en el que m es un número entero seleccionado entre
0, 1 y 2, con la condición de que cuando X es -(C=O)- entonces n es
0;
R es hidrógeno o un resto R^{a}, en el que
R^{a} se selecciona entre el grupo constituido por:
alquilo C_{1-6};
alquenilo C_{2-6}
cicloalquilo C_{3-8};
cicloalquilo C_{3-8}, en el
que un grupo CH_{2} está sustituido por O, S, NH o NCH_{3};
cicloalquenilo C_{4-8};
fenilo;
piridilo;
tiofenilo;
nitrosilo;
S-cisteinilo;
S-glutationilo; y
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R* se selecciona entre el
grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo
C_{4-8}, acetiloxi, hidroxilo, ONO_{2} y
halógeno; y en el que R^{a} está sustituido opcionalmente por uno
a tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo
C^{1-6}, alquenilo C^{2-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo
C_{4-8}, acetiloxi, hidroxilo, ONO_{2} y
halógeno,
como ingrediente o ingredientes activos en la
fabricación de una composición farmacéutica para la prevención y/o
tratamiento de una enfermedad oftalmológica mediada por
hipertensión ocular.
2. El uso según las reivindicaciones 1 en el que
la enfermedad oftalmológica es glaucoma, edema macular,
degeneración macular relacionada con la edad o retinopatía
diabética, más preferentemente es glaucoma.
3. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2 en el que uno o ambos m y n son 0.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que X representa un enlace sencillo o
-S-.
5. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en el que R es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo
C_{4-8}, (alquilo C_{1-6})
cicloalquilo C_{3-8}, (alquilo
C_{1-6}) cicloalquenilo C_{4-8},
fenilo o (alquilo C_{1-6}) fenilo.
6. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que R es alquilo
C_{1-6}.
7. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que el compuesto según la fórmula (I)
es un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en el que el compuesto de fórmula (I) se
selecciona entre:
5-mononitrato de
2-tioisosorbida;
5,5'-dinitrato de
2,2'-ditiodiisosorbida;
5-mononitrato de
2-metiltioisosorbida;
5-mononitrato de
2-[(R)-metilsulfinil]isosorbida;
5-mononitrato de
2-[(S)-metilsulfinil]isosorbida;
5-mononitrato de
2-metilsulfinilisosorbida;
5-mononitrato de
2-metilsulfonilisosorbida;
5-mononitrato de
S-nitroso-2-tioisosorbida;
5-mononitrato de
2-(tetrahidropiran-2-il-tio)isosorbida;
5-mononitrato de
2-(isosorbidil-2'-ditio)isosorbida;
y
5-mononitrato de
2-(5'-acetiloxiisosorbidil-2'-ditio)isosorbida.
\newpage
9. El uso según la reivindicación 1 en el que el
compuesto es 5-mononitrato de
2-acetiltioisosorbida que se representa por la
siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200801208A ES2332565B1 (es) | 2007-01-23 | 2008-04-25 | Uso de derivados de mononitrato de dianhidrohexita como agentes antiinflamatorios. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06380338 | 2006-12-28 | ||
| EP06380338A EP1941876A1 (en) | 2006-12-28 | 2006-12-28 | Isosorbide mononitrate derivatives for the treatment of Inflammation and ocular hypertension |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2324130A1 ES2324130A1 (es) | 2009-07-30 |
| ES2324130B1 true ES2324130B1 (es) | 2010-03-22 |
Family
ID=38043051
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200700181A Expired - Fee Related ES2324130B1 (es) | 2006-12-28 | 2007-01-23 | Uso de derivados de mononitrato de dianhidrohexita como agentes reductores de la hipertension ocular. |
| ES07858167T Active ES2348314T3 (es) | 2006-12-28 | 2007-12-27 | Derivados de mononitrato de isosorbida para el tratamiento de la hipertensión ocular. |
| ES07858187T Active ES2354317T3 (es) | 2006-12-28 | 2007-12-27 | Derivados de mononitrato de isosorbida para el tratamiento de trastornos intestinales. |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07858167T Active ES2348314T3 (es) | 2006-12-28 | 2007-12-27 | Derivados de mononitrato de isosorbida para el tratamiento de la hipertensión ocular. |
| ES07858187T Active ES2354317T3 (es) | 2006-12-28 | 2007-12-27 | Derivados de mononitrato de isosorbida para el tratamiento de trastornos intestinales. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080161389A1 (es) |
| EP (3) | EP1941876A1 (es) |
| JP (2) | JP2010514734A (es) |
| KR (2) | KR20100100584A (es) |
| CN (2) | CN101600425A (es) |
| AR (1) | AR064543A1 (es) |
| AT (2) | ATE484279T1 (es) |
| AU (2) | AU2007341218B2 (es) |
| BR (2) | BRPI0720664A2 (es) |
| CA (2) | CA2674144A1 (es) |
| CL (2) | CL2007003836A1 (es) |
| DE (2) | DE602007009877D1 (es) |
| ES (3) | ES2324130B1 (es) |
| IL (2) | IL198912A0 (es) |
| MX (2) | MX2009007040A (es) |
| NO (2) | NO20092764L (es) |
| PL (2) | PL2114398T3 (es) |
| RU (2) | RU2009128968A (es) |
| UY (1) | UY30847A1 (es) |
| WO (2) | WO2008080955A1 (es) |
| ZA (2) | ZA200903566B (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2149576A1 (en) * | 2008-07-22 | 2010-02-03 | Lacer, S.A. | Isosorbide Nitrates having vasodilating activity |
| EP2149577B1 (en) * | 2008-07-22 | 2011-04-27 | Lacer, S.A. | New stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane compounds |
| EP2177216A1 (en) * | 2008-10-13 | 2010-04-21 | Lacer, S.A. | Use of dianhydrohexite mononitrate derivatives as healing agents |
| WO2010055138A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Lacer, S.A. | New stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane compounds |
| EP2199294A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-23 | Lacer, S.A. | New stereospecific method for the preparation of dioxa bicyclooctane nitrate compounds |
| WO2011079273A2 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Arca Biopharma, Inc. | Methods and compositions for cardiovascular diseases and conditions |
| EP2964653A4 (en) * | 2013-03-05 | 2016-11-30 | Archer Daniels Midland Co | ISOHEXIDE MONOTRIFLATES AND PROCESS FOR THEIR SYNTHESIS |
| WO2018224419A1 (en) | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Nicox S.A. | Nitric oxide donating isomannide derivatives |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2739689C2 (de) * | 1977-09-02 | 1986-10-16 | Euratom | Thermische Wärmepumpe |
| JPS60149521A (ja) * | 1984-01-18 | 1985-08-07 | Eisai Co Ltd | 高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤 |
| US5573758A (en) * | 1995-04-28 | 1996-11-12 | Allergan | Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of potassium channel blockers |
| US5925342A (en) * | 1996-11-13 | 1999-07-20 | Allergan | Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of potassium channel blockers |
| GB9720797D0 (en) * | 1997-09-30 | 1997-12-03 | Rhodes John | Pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome |
| ES2142773B1 (es) * | 1998-10-07 | 2001-01-01 | Lacer Sa | Derivados de mononitrato de isosorbida y su empleo como agentes vasodilatadores con tolerancia desminuida. |
| HUP0302987A2 (hu) * | 2001-01-31 | 2003-12-29 | Merck Patent Gmbh | Pirazolo [4,3-d] pirimidinszármazékokat vagy tienopirimidinszármazékokat és nitrátvegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| ATE422894T1 (de) * | 2002-03-21 | 2009-03-15 | Cayman Chem Co | Prostaglandin f2 alpha analoga in kombination mit einem antimikrobiellen mittel zur behandlung von glaukom |
| JP2007504807A (ja) * | 2003-09-08 | 2007-03-08 | ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム | 培養培地にプロスタグランジン又はプロスタグランジン類似物を補足することによってインビトロ胚発生を高めるための方法及び組成 |
| ES2258365B1 (es) * | 2003-10-03 | 2007-12-01 | Lacer, S.A. | Derivados de disulfuro, sulfuro, sulfoxido y sulfona de azucares ciclicos y sus usos. |
-
2006
- 2006-12-28 EP EP06380338A patent/EP1941876A1/en not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-01-23 ES ES200700181A patent/ES2324130B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-01 US US11/680,691 patent/US20080161389A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-27 CL CL200703836A patent/CL2007003836A1/es unknown
- 2007-12-27 DE DE602007009877T patent/DE602007009877D1/de active Active
- 2007-12-27 KR KR1020097015820A patent/KR20100100584A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-12-27 AR ARP070105911A patent/AR064543A1/es unknown
- 2007-12-27 ZA ZA200903566A patent/ZA200903566B/xx unknown
- 2007-12-27 JP JP2009543474A patent/JP2010514734A/ja active Pending
- 2007-12-27 DE DE602007007523T patent/DE602007007523D1/de active Active
- 2007-12-27 AU AU2007341218A patent/AU2007341218B2/en not_active Ceased
- 2007-12-27 WO PCT/EP2007/064591 patent/WO2008080955A1/en active Application Filing
- 2007-12-27 WO PCT/EP2007/064570 patent/WO2008080939A1/en active Application Filing
- 2007-12-27 CL CL200703837A patent/CL2007003837A1/es unknown
- 2007-12-27 AU AU2007341289A patent/AU2007341289B2/en not_active Ceased
- 2007-12-27 EP EP07858187A patent/EP2124930B1/en active Active
- 2007-12-27 PL PL07858167T patent/PL2114398T3/pl unknown
- 2007-12-27 CA CA002674144A patent/CA2674144A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-27 PL PL07858187T patent/PL2124930T3/pl unknown
- 2007-12-27 RU RU2009128968/15A patent/RU2009128968A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-12-27 JP JP2009543471A patent/JP2010514733A/ja active Pending
- 2007-12-27 BR BRPI0720664-0A patent/BRPI0720664A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-12-27 CA CA002674550A patent/CA2674550A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-27 KR KR1020097015821A patent/KR20090112673A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-12-27 MX MX2009007040A patent/MX2009007040A/es active IP Right Grant
- 2007-12-27 CN CNA2007800441623A patent/CN101600425A/zh active Pending
- 2007-12-27 MX MX2009007038A patent/MX2009007038A/es active IP Right Grant
- 2007-12-27 ES ES07858167T patent/ES2348314T3/es active Active
- 2007-12-27 RU RU2009128970/15A patent/RU2009128970A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-12-27 AT AT07858187T patent/ATE484279T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-12-27 EP EP07858167A patent/EP2114398B1/en active Active
- 2007-12-27 ZA ZA200903567A patent/ZA200903567B/xx unknown
- 2007-12-27 CN CN2007800443012A patent/CN101600426B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-27 ES ES07858187T patent/ES2354317T3/es active Active
- 2007-12-27 UY UY30847A patent/UY30847A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-27 BR BRPI0720663-1A patent/BRPI0720663A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-12-27 AT AT07858167T patent/ATE472324T1/de not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-24 IL IL198912A patent/IL198912A0/en unknown
- 2009-05-25 IL IL198941A patent/IL198941A0/en unknown
- 2009-07-27 NO NO20092764A patent/NO20092764L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-07-27 NO NO20092763A patent/NO20092763L/no not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NALLET, J. y col. Synthesis of a series of hexitol and aminodeoxy.hexitol mono-nitrate derivatives containing a sulfur group and pharmacological evaluation of siolated rat aortas. European Journal of Organic Chemistry. 1998, N$^{o}$ 5, páginas 933-943, ISSN 1434-193X. Todo el documento. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2324130B1 (es) | Uso de derivados de mononitrato de dianhidrohexita como agentes reductores de la hipertension ocular. | |
| Sturdivant et al. | Discovery of the ROCK inhibitor netarsudil for the treatment of open-angle glaucoma | |
| EP1541151A1 (en) | REMEDY FOR GLAUCOMA COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR AND PROSTAGLANDINS | |
| ES2243933T3 (es) | Tratamiento de glaucoma normotensivo con antagonistas de angiotensina ii. | |
| KR101103141B1 (ko) | Ｒｈｏ 키나아제 억제제와 β 차단약으로 이루어진 녹내장치료제 | |
| Mhatre et al. | Unmet needs in glaucoma therapy: The potential role of hydrogen sulfide and its delivery strategies | |
| Okka et al. | Effects of latrunculin B on outflow facility, intraocular pressure, corneal thickness, and miotic and accommodative responses to pilocarpine in monkeys | |
| US11666563B2 (en) | Pharmaceutical preparation containing pyridyl aminoacetic acid compound | |
| JP2020514347A (ja) | チオトロピウムを有効成分として含有する近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤 | |
| EP3730137B1 (en) | Therapeutic agent for glaucoma comprising an fp agonist and timolol | |
| JP2012250949A (ja) | アデノシン誘導体と炭酸脱水酵素阻害剤とβ受容体遮断薬の組合せ剤 | |
| JP2012250947A (ja) | アデノシン誘導体とβ受容体遮断薬の組合せ剤 | |
| KR20030063387A (ko) | 망막 허혈에 기초하는 질환의 치료 및/또는 예방제 | |
| ES2332565B1 (es) | Uso de derivados de mononitrato de dianhidrohexita como agentes antiinflamatorios. | |
| HUT65880A (en) | Process for preparation of ophtalmological medicaments containing pyridine derivatives usefules for treatment of ocular hypertension | |
| US20040006142A1 (en) | Ocular tension depressor | |
| JPH06211665A (ja) | ジラゼプを必須成分とする眼圧降下剤 | |
| KR20170111095A (ko) | 트렌스페린을 포함하는 허혈성망막병증 예방 및 치료용 조성물 | |
| JP2012250952A (ja) | アデノシン誘導体とＲｈｏキナーゼ阻害剤の組合せ剤 | |
| JP2012250948A (ja) | アデノシン誘導体と炭酸脱水酵素阻害剤の組合せ剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20090730 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2324130B1 Country of ref document: ES |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20190607 |