KR20030063387A - 망막 허혈에 기초하는 질환의 치료 및/또는 예방제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식(I)로 표시되는 (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드, 또는 그 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 망막 허혈에 기초하는 질환(녹내장, 당뇨병성 망막증, 황반변성증, 또는 망막 혈관 폐색증 등)의 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.

화학식 I

Description

망막 허혈에 기초하는 질환의 치료 및/또는 예방제{THERAPEUTIC AND/OR PREVENTIVE AGENTS FOR DISEASES DUE TO RETINAL ISCHEMIA}

망막은 계통 발생학적으로는 간뇌에 속하고 있으며, 외부에서 직접 관찰할 수 있는 유일한 중추 신경계라는 특징을 갖고 있다. 뇌·척수는 여러가지 기능에 관여하는 데 반하여 망막은 시각이라는 단일의 기능에만 관여한다는 점, 시각의 정보 전달에 관여하는 세포의 종류가 시세포, 쌍극 세포, 신경절 세포, 아마크린 세포, 수평 세포의 5종류에 한정되고 있다는 점 등, 뉴런 네트워크의 연구에 매우 알맞은 조직이기 때문에, 망막을 대상으로 하여 많은 신경 생리학적 연구가 행해져 왔다. 또한, 망막은 안과 질환에 있어서 매우 중요한 위치를 차지하고 있다.

과거의 안과 질환은 트라코마를 비롯한 외안부의 감염증이 주류를 이루었지만, 최근에는 시각 기능과 관련이 있는 질환의 비율이 매우 많아지고 있다. 시각 기능의 저하를 야기하는 질환은 굴절 이상(근시, 원시, 난시 등)이나 조절 이상(노시 등)과 같은 기능성 질환 및 백내장이나 녹내장 등의 기질성 질환으로 크게 나눌 수 있으며, 이들 질환 중에서도 녹내장을 비롯하는 망막 질환이 세계적으로 실명의 최대의 원인으로 되어 있다. 특히, 녹내장은 망막 뉴런사에 기인하는 시야의 축소를 수반하는 질환의 대표적인 것으로, 안방수(眼房水)의 유출 장해에 의해서 안압이 상승하여, 그 결과로 발생하는 기계적 장해가 주된 원인이라고 생각되어 왔다.

최근에는 이러한 기계적 장해 외에도, 망막의 허혈에 기초하는 글루타민산 신경 세포 독성 또한 녹내장에 있어서의 망막 장해의 중요한 원인의 하나로서 인식되게 되었다. 이것은 안압을 정상역으로 내리더라도 망막 장해의 시야의 축소의 진행을 완전히 억제하는 것은 곤란하다는 점, 저안압 녹내장과 같이 안압이 정상역 혹은 그 이하라도 녹내장의 증상이 발현한다는 점 등, 안압 상승에 따르는 기계적 장해설로서는 설명할 수 없는 임상적 견해들이 보고되어 온 것에 따른 것이다. 그러므로, 안압을 내리는 치료 이외에, 망막에 직접 작용하는 약물의 개발이 요구되고 있지만, 현재 시점에서 망막을 대상으로 한 신경 보호약물에 관한 연구는 매우적다.

한편, 일과성 망막 허혈에 의한 망막 장해 모델은 망막 장해 모델 중에서도 중요한 위치를 차지하고 있기 때문에, 본 모델을 이용하여 화학식(I)로 표시되는 화합물의 작용을 검토한 바, 망막 뉴런사의 억제 작용에 의한 망막 장해의 개선이 확인되었다.

따라서, 화학식(I)로 표시되는 화합물은 망막 장해의 개선 작용을 지니므로, 망막 허혈에 의한 뉴런사가 관여하는 것으로 지적되고 있는 대부분의 안질환(녹내장, 당뇨병성 망막증, 황반변성증, 망막 혈관 폐색증 등)의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다고 생각된다.

화학식(I)로 표시되는 (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드는 N형 칼슘 채널 저해 작용을 갖는 아미노산 유도체로서, WO00/00470호 명세서의 실시예 2에 기재되어 있는 화합물이다.

또한, 해당 명세서의 교시내용에 따르면, N형 칼슘 채널 저해 작용을 갖는 아미노산 유도체는 뇌경색, 일과성 뇌허혈 발작, 심장 수술 후의 뇌척수 장해, 척수 혈관 장해, 스트레스성 고혈압, 신경증, 간질, 천식, 빈뇨의 예방 및/또는 치료, 또는 진통제로서 유효한 것으로 기재되어 있다. 그러나, 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그 비독성염이 망막 허혈에 기초하는 질환(녹내장, 당뇨병성 망막증, 황반변성증, 망막 혈관 폐색증 등)에 유효하다는 취지에 대해서는 개시하지 않고 있다.

본 발명은 망막 허혈에 기초하는 질환의 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.

더욱 구체적으로는, 화학식(I)로 표시되는 (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드, 또는 그 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 망막 허혈에 기초하는 질환의 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.

발명의 개시

본 발명자들은 예의 연구를 한 결과, 화학식(I)로 표시되는 (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드, 또는 그 비독성염이 망막 허혈에 기초하는 질환에 유효하다는 것을 처음으로 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 화학식(I)로 표시되는 (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드, 또는 그 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 망막 허혈에 기초하는 질환의 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.

화학식 I

화학식(I)로 표시되는 화합물은 염의 형태로 투여하더라도 좋다. 염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다.

여기서, 비독성의 염으로는 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염, 암모늄염, 아민염, 산부가염 등을 들 수 있다.

적당한 염으로는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.

적당한 산부가염으로는, 예컨대 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 초산염, 유산염, 타르타르산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루크론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.

화학식(I)로 표시되는 화합물 및 그 염은 용매화물로 변환할 수도 있다. 용매화물은 비독성이면서 또한 수용성인 것이 바람직하다.

적당한 용매화물로서는, 예컨대 물, 알콜계의 용매(예컨대, 에탄올 등)와 같은 용매화물염을 들 수 있다.

[유효 성분의 제조 방법]

화학식(I)로 표시되는 (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드, 또는 그 비독성염은 WO00/00470호 명세서에 기재되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.

[독성]

화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그 비독성염의 독성은 매우 낮기 때문에, 의약으로 사용하는 데는 충분히 안전하다고 판단할 수 있다. 예컨대,화학식(I)로 표시되는 화합물을 래트에게 1회 경구 투여한 경우의 최소 치사량은 2000 mg/kg 이상이었다.

이하, 실험예에 의해서 본 발명을 상술하지만, 본 발명이 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

래트의 일과성 망막 허혈에 의한 망막 장해 모델에 대한 화학식(I)로 표시되는 화합물(이하, 본 발명 화합물이라 표기함)의 효과

[실험 방법]

일과성 망막 허혈에 의한 망막 장해 모델은 Eur. J. Pharmaco., 350, 53-57(1998) 기재의 방법에 준하여 작성하였다.

래트(SD계 웅성 래트; 생후 9주(일본 찰스 리버사 제조))의 체중을 측정한 후, 펜트바르비탈나트륨(Pentbarbital Na) (50∼75 mg/kg)을 복강내 투여하고, 마취를 하고, 래트를 고정대에 고정하여 보온을 하여 37℃ 전후로 유지하게 하였다. 래트의 눈의 위치로부터 170 cm ±5 cm의 높이가 되도록 안과 수술용 안내 관류액(BSS PLUS; 산텐 세이야쿠 제조)을 들어올려, 130 mmHg 전후의 압력이 걸리도록 하고, 병에 연장 튜브를 접속시키고, 선단에는 주사 바늘(27 gauge×3/4 inch)을 장착하였다. 눈을 산동시킨 후, 핀셋으로 눈꺼풀을 열면서 바늘을 코측에서 전안방 내로 찔러 넣어, 45분간의 허혈 부하를 행하였다(좌안을 처치안으로 하고, 우안을 비처치안으로 함). 본 발명 화합물을 허혈 1시간 전에 투여하였다. 허혈 종료 후, 일주일 후에 동물을 마취 치사한 후, 안구를 적출하였다.

안구를 다비드슨(Davidson)액으로 고정하여, 시신경유두부를 지나는 횡단면에서 파라핀 절편을 제작한 후, 헤마톡실린??에오신(H.E.) 염색을 하였다. 모든 예에 대하여 사진 촬영을 하고, 광학 현미경적 검사를 하여, 시신경유두부 1 mm 폭에 있어서의 과립 세포수(GCL(ganglion cell layer), cel1/mm)를 계측하였다.

군 구성 및 동물수는 1군에 있어서의 동물수를 5마리로 하여, 본 발명 화합물 1군 및 대조군 1군을 설정하여 총 10마리가 되게 하였다.

투여 방법으로서 본 발명 화합물의 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스(0.5% CMC) 수용액을 100 mg/5 mL/kg으로 경구 투여를 행하고, 대조군에는 0.5% CMC 수용액을 5 mL/kg으로 경구 투여하였다.

결과를 표 1에 나타낸다.

	과립세포수(GCL)(세포/mm)
비처치	67.4
대조군	40.0
본 발명의 화합물	49.2

상기 표 1로부터 명백히 알 수있는 바와 같이, 본 발명 화합물은 일과성 망막 허혈에 의한 망막 장해 모델의 경우 34%의 억제 작용을 나타냈다.

표 1의 결과로부터, 본 발명에 이용하는 화학식(I)로 표시되는 화합물이 래트의 일과성 망막 허혈에 의한 망막 장해 모델에서 과립 세포의 세포사를 억제한다는 것이 밝혀졌다. 이로부터, 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그 비독성염이 망막 허혈에 기초하는 질환(녹내장, 당뇨병성 망막증, 황반변성증, 또는 망막 혈관 폐색증 등)의 치료 및/또는 예방에 유효하다고 판단할 수 있다.

[의약품에의 적응]

화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그 비독성염은 망막 장해의 개선 작용을 갖기 때문에, 망막 허혈에 의한 뉴런사가 관여하는 것으로 지적되고 있는 대부분의 안질환(녹내장, 당뇨병성 망막증, 황반변성증, 망막 혈관 폐색증 등)의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다고 생각된다.

본 발명에서 이용하는 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그 비독성염을 상술한 목적으로 이용하기 위해서는 통상, 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.

투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 의해 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 1 mg 내지 1000 mg의 범위에서, 1일 1회 내지 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 1 mg 내지 100 mg의 범위에서, 1일 1회 내지 수회 비경구 투여(바람직하게는, 점안)되거나, 또는 1일 1시간 내지 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여된다.

물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지의 조건에 의해서 변화하기 때문에 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘는 양으로 필요한 경우도 있다.

화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그 비독성염을 투여할 때는 경구 투여를위한 고체 조성물, 액체 조성물 및 그 밖의 조성물 및 비경구 투여를 위한 점안제, 안연고제, 주사제, 외용제, 좌제 등으로 이용된다.

경구 투여를 위한 고체 조성물에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제 등이 포함된다.

캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.

이러한 고체 조성물에 있어서, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 적어도 1종의 불활성 희석제, 예컨대 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상의 방법에 따라서 불활성 희석제 이외의 첨가제로서, 예컨대 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 락토오스와 같은 안정화제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 위용성 혹은 장용성 물질로 이루어진 필름으로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.

경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 시럽제, 엘릭세르 등을 포함한다. 이러한 액체 조성물에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 불활성 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올)에 함유된다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.

경구 투여를 위한 그 밖의 조성물로는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 그 자체 공지의 방법에 의해 처방되는 스프레이제가 포함된다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 동 제3,095,355호에 자세히 기재되어 있다.

비경구 투여를 위한 점안제의 제형으로는 점안액, 현탁형 점안액, 유탁형 점안액, 용시용해형(用時溶解形) 점안액이 포함된다.

이들 점안제는 공지의 방법에 준하여 제조된다. 예컨대, 점안액의 경우에는 등장화제(염화나트륨, 농 글리세린 등), 완충화제(인산나트륨, 초산나트륨 등), 계면활성제(폴리솔베이트 80(상품명), 스테아린산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 등), 안정화제(시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등), 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등) 등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 조제된다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해서 조제된다.

안연고제에는 정제 라놀린, 바셀린, 플라스터 베이스, 유동파라핀, 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 공지의 연고 기제가 이용된다.

비경구 투여를 위한 주사제로는 무균의 수성 및/또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제로는 예컨대 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제로는 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물성유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리솔베이트80(등록상표) 등이 있다. 또한, 무균의 수성과 비수성의 용액제, 현탁제 및 유탁제를 혼합하여 사용하더라도 좋다. 이러한 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예컨대, 락토오스), 용해 보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산)와 같은 보조제를 더 포함하고 있어도 좋다. 이들은 박테리아 보유 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 이들은 또 무균의 고체 조성물을 제조하여, 예컨대 동결 건조품의 사용전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.

비경구 투여를 위한 그 밖의 조성물로는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하며, 통상법에 의해 처방되는 외용액제, 연고, 도포제, 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.

Claims (2)

1. 화학식(I)로 표시되는 (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드, 또는 그 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 것인 망막 허혈에 기초하는 질환의 치료제 및/또는 예방제.

   화학식 I
2. 제1항에 있어서, 망막 허혈에 기초하는 질환이 녹내장, 당뇨병성 망막증, 황반변성증, 또는 망막 혈관 폐색증 것인 치료제 및/또는 예방제.