WO2004113332A1

WO2004113332A1 - 経鼻製剤

Info

Publication number: WO2004113332A1
Application number: PCT/JP2004/008916
Authority: WO
Inventors: Shuji Kaneko; Takashi Sasamura; Soon Ih Kim; Narito Tateishi
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2003-06-19
Filing date: 2004-06-18
Publication date: 2004-12-29
Also published as: JPWO2004113332A1

Abstract

N型カルシウムチャンネル阻害作用を有し、疼痛(神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後痛等)、網膜虚血に基づく疾患等の治療に有用な(2R)-N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシルメチルチオ-2-[(4R)-3-t-ブトキシカルボニルチアゾリジン-4-イルカルボニルアミノ]プロパンアミド(本化合物)またはその塩を有効成分として用いる経鼻製剤。本化合物を経鼻投与することにより、経口投与に比較して生物学的利用能を改善することができ、医薬品として好適に用いることができる。

Description

技術分野

本発明は医薬品として有用な（2 R) — N— [ 1—ベンジルピペリジン一 4—ィノレ）一3—シクロへキシルメチノレチォ一 2— [ ( 4 R) — 3— t—プ明

トキシカルポ二ルチアゾリジン— 4ーィルカルボニルァミノ] プロパンアミドまたはその塩の生物学的利用能（Bioavailability,以下 B Aと略記することが書

ある。）を向上させるための経鼻製剤に関する。

背景技術

難治性疼痛に対して改善作用を示す N型カルシウムチャンネル阻害薬が, 医療の領域で注目されている。

その中で、以下の式

で示される（2 R) - N- ( 1一ベンジルピペリジン一 4—ィル）一3—シクロへキシルメチルチオ一 2— [ ( 4 R) — 3— t—プトキシカルボニルチァゾリジン一 4ーィルカルボニルァミノ] プロパンアミド（C A S登録番号： 253306-39-7；以下、本化合物という。）が N型カルシウムチャネル阻害作用を有し、脳梗塞、一過性脳虚血発作、心臓手術後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高血圧、神経症、てんかん、喘息、頻尿、疼痛の予防および

/または治療薬として有効であることが知られている（例えば、 WO00/00470 号明細書の実施例 2参照）。

また、本化合物は網膜虚血に基づく疾患（緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、または網膜血管閉塞症など）の予防および/または治療薬としても有効である（例えば、 WO02/51431号参照）。

これまでに種々の薬物が開発され、医療現場で広く用いられているが、これらの多くは経口剤または注射剤として使用されているのが現状である。薬物が消化管内で不安定である、消化管膜透過性が低い、初回通過効果を受ける等の理由により経口吸収性が悪い場合、薬物に消化管組織傷害性がある場合、または薬効において速効性が必要な場合等は、経口剤ではなく注射剤が使用される。し力し、注射剤による投与は患者に与える苦痛が大きく、また自己投与ができないことも患者には大きな負担であり、特に投与が長期間に及ぶ場合は問題である。その中で、薬物を簡便に投与する非注射型の投与方法の一つとして経鼻投与が注目されている。経鼻投与は、自己投与が可能であること、水が不要であること、薬物が全身循環血液中に直接入るため肝臓での代謝（初回通過効果）を受けにくいこと等の利点があり、また経鼻投与した薬物の吸収は一般的に速いため薬効において即効性も期待できる。また適当な製剤化を施すことによって持続性も期待できる。

従って、本発明の課題は、本化合物を経鼻製剤として投与することによつて、その B Aをさらに向上させ、優れた効果を発揮し、かつ医薬として十分に満足できる経鼻製剤を提供することにある。発明の開示

本発明者らは、上記予防治療薬を求めて経鼻製剤について鋭意研究した結果、本化合物が鼻粘膜からの優れた生体内吸収性とともに優れた薬理効果を示し、かつ医薬として十分に満足できる性質を有していることをはじめて見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、（2R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4ーィル）一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— [ (4R) — 3— t—ブトキシ力ルポ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ] プロパンアミドまたはその塩の経鼻製剤に関する。

さらに詳しく言えば、本発明は

1. (2 R) 一 N— ( 1 _ベンジルピペリジン一 4一ィル）一3—シクロへキシルメチルチオ一 2— [ (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ] プロパンアミドまたはその塩を含有する経鼻製剤、

2. 固形剤である前記 1記載の経鼻製剤、

3. 固形剤が混合末剤または造粒粉末剤である前記 2記載の経鼻製剤、

4. 賦形剤、結合剤、増粘剤および懸濁化剤から選択される 1種以上を含有する前記 2記載の経鼻製剤、

5. 液剤である前記 1記載の経鼻製剤、

6. 液剤が溶液剤、懸濁液剤または乳液剤である前記 5記載の経鼻製剤、

7. 溶剤、溶解捕助剤、増粘剤、懸濁化剤および乳化剤から選択される 1種以上を含有する前記 5記載の経鼻製剤、

8. 生物学的利用能が経口投与に比較して 8倍以上である前記 1記載の経鼻製剤、

9. 疼痛の治療およびまたは予防剤である前記 1記載の経鼻製剤、

10. 疼痛が、神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、または術後痛である前記 9記載の経鼻製剤、

11. 網膜虚血に基づく疾患の治療およびまたは予防剤である前記 1記載の経鼻製剤、 12. (2 R) 一 N— ( 1一ペンジノレビペリジン一 4一^ <ル）一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— [ (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ] プロパンアミドまたはその塩おょぴヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する疼痛の治療およぴ Zまたは予防用の経鼻製剤であって、生物学的利用能が経口投与に比較して 8倍以上となることを特徴とする経鼻製剤、

13. 経鼻投与することを特徴とする（2R) -N- (1一ベンジ^/ピペリジン一 4ーィノレ）一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— [ (4 R) —3— t—ブトキシカルポ二ルチアゾリジン一 4ーィルカルボニルァミノ] プロパンアミドまたはその塩の生物学的利用能の改善方法、

14. 哺乳動物に対して（2R) — N— （1—ベンジルピペリジン一 4ーィル） _ 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— [ (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ] プロパンアミドまたはその塩を含有してなる経鼻製剤を有効量投与することを特徴とする疼痛の予防おょぴ/または治療方法、および

15. 経鼻製剤を製造するための（2R) -N- (1一ベンジルピペリジン —4—ィル）一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— [ (4 R) - 3 - t - ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ] プロパンァミドまたはその塩の使用に関する。

本化合物は、公知の方法、例えば WO00/00470号に記載された方法に従って、医薬組成物として種々の剤形にて用いることができる。しかしながら、本化合物の生物学的利用能（BA) は 0.2%と非常に低く、経口剤として医薬品に使用することが困難である。そこで、経鼻製剤を検討した結果、本化合物の B A値を大幅に改善し、好ましい医薬品を得ることができることを見出した。一般的に、経口剤とは消化管粘膜から吸収される薬剤のことをいう。経口投与ルート以外にも非注射型の薬物投与ルートとして、皮膚、口腔、舌下、鼻腔、肺、直腸等があるが、これらの投与ルートにより必ずしも B A値が向上するとは限らない。

本発明者らは、経口を含めた粘膜吸収剤について鋭意研究し、その結果とりわけ鼻腔粘膜吸収剤である経鼻製剤が生体内利用能に優れていることを見出し、本発明を完成した。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、およびアルコキシ基には直鎖のものおよぴ分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（E、 Z、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（R、 S体、 α体、 ]3体、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（D、 L、 d、 1体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。

本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号 ..,、、、、は紙面の向こう側（すなわち α—配置）に結合していることを表わし、 Ζ は紙面の手前側（すなわち i3—配置）に結合していることを表わし、 ^ は α—配置、 J3—配置またはそれらの混合物であることを表わし、 Z は、 α—配置と ]3—配置の任意の割合の混合物であることを表わす。本化合物は、公知の方法で薬学的に許容される塩に変換される。

本明細書中、薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモユウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。

塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシゥム等）の塩、アンモニゥム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニゥム、トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルアミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピベリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス (ヒドロキシメチル）ァミノメタン、リジン、アルギニン、 N—メチル一D—グルカミン等）の塩が挙げられる。

酸付加塩は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ョゥ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスノレホン酸塩、エタンスノレホン酸塩、ベンゼンスノレホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。

また、本化合物またはその塩には、公知の方法により得られる溶媒和物も含まれる。

溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。

本発明の経鼻製剤は、本化合物を有効成分として、それ自体公知の手段によって製剤化し、薬理学的に許容される基剤を適宜、適量混合することもできる。薬理学的に許容される基剤およびまたは添加物としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機物質が挙げられる。例えば賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、増粘剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、安定化剤等が挙げられる。また必要に応じて保存剤（防腐剤）、 p H調整剤、清涼化剤、抗酸化剤、湿潤化剤、粘着剤等の添加物を用いることもできる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、 D—マンニトール、澱粉、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシゥム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロース、ポリビュルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセル口ース、カルボキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、クロスカノレメロースナトリウム、カノレポキシメチルスターチナトリウム、 L—ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

溶剤としては、例えば、注射用水、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、プロピレングリコーノレ、マクロゴーノレ、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられる。

溶解捕助剤としては、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリェチレングリコーノレ、プロピレングリコーノレ、 D—マンニトーノレ、安息香酸ベンジノレ、エタノー/レ、トリスァミノメタン、コレステロ一ノレ、トリエタノーノレァミン、炭酸ナトリゥム、タエン酸ナトリゥム、ポリビ二/レビ口リドン、マク口ゴール等が挙げられる。

増粘剤としては、例えば、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、メチルセルロース、カルポキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、カルボキシビュルポリマー、カルポキシメチルセルロースナトリゥム、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレ口ース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子、アルギン酸ナトリゥム、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、 d— α—トコフェリルポリエチレングリコール 1000コハク酸、ポリエチレングリコール等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ二ゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等の界面活性剤、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、ソルビトール、マンニトール、ショ糖等の糖類、メチノレセノレロース、力ノレボキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプ口ピノレメチルセルロース等のセルロース類、ポリビュルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビュルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレ口ース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子、コンドロイチン硫酸等が挙げられる。 '

等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニトール、塩ィ匕カリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ショ糖等が挙げられる。

緩衝剤としては、例えば、リン酸塩（リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、ホウ酸、ホウ砂、酢酸塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等）、クェン酸、 L—グルタミン酸ナトリゥム等が挙げられる。

無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール、クロロプタノール、プロピレンダリコール、ァミノ安息香酸ェチル、リドカイン等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、ロンガリット、チォダリセロール、チォグリコール酸、チォ乳酸、システィン、グルタチオン、チォ酢酸、メチォニン、チォソルビトール、チォグルコース、チォ尿素等の硫黄化合物、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、メタリン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸おょぴその塩類、ギ酸、シユウ酸、酒石酸、クェン酸、ェデト酸等の有機酸おょぴその塩類（ェデト酸ナトリウム等）、ァセトアミド、ジェチルァセトアミド、ニコチン酸アミド、尿素、バルピタール等の酸アミド、尿素誘導体、グリコーノレ、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、ァスコルビン酸等の多価アルコール、糖類、フエノーノレ、チモーノレ、キノン、クマロン、イソクマロン等のフエノール類、ジプチルヒドロキシトルエン、グリシン、グルタミン酸、リジン、フェニルァラニン、カゼイン、ェデスチン等のアミノ酸、タンパク質等が挙げられる。

乳化剤としては、例えば、グリセリンエステル（モノォレイン酸グリセリン）、サポニン（ェンジュサポニン、キラャ抽出物、ダイズサポニン等）、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン（植物レシチン、卵黄レシチン、大豆レシチン等）、多価アルコール（ォレイルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール等）、脂肪エステル（ミリスチン酸オタチルドデシル等）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（M C T) 、各種界面活性剤（アルキルベンゼンスルホン酸塩型乳化剤、塩化ベンザルコニゥム、セスキォレイン酸ソルビタン、ドデシルベンゼンスルホン酸等）、トリエタノールァミン等が挙げられる。

保存剤（防腐剤）としては、例えば、パラォキシ安息香酸プロピル、パラォキシ安息香酸ブチル等のパラォキシ安息香酸エステル類、メチルパラベン、ェチルパラベン、プロピルバラベン、プチルパラベン等のパラベン類、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、ダルコン酸クロルへキシジン、塩化セチルピリジゥム等の逆性石鹼類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール等のアルコール誘導体、デヒドロ酢酸ナトリゥム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等の有機酸およびその塩類、パラクロルメトキシフエノール、パラクロルメタタレゾール等のフエノール類等が挙げられる。 P H調整剤としては、例えば、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ニナトリウム、塩酸、硝酸、クェン酸、ホウ酸、酢酸等が挙げられる。

清涼化剤としては、例えば、 1—メントール、カンファー、ハツ力水等が挙げられる。

抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、クェン酸、ェデト酸ナトリゥム等が挙げられる。

湿潤化剤としては、プロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール、グリセリン等が挙げられる。

粘着剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセノレロース 2208、カノレポキシビニノレポリマー、プロピレングリコーノレ、ポリソルベート 80等が挙げられる。

本発明の経鼻製剤は、液剤、固形剤のいずれも好ましい。

液剤の場合、用いる添加物として好ましくは、増粘剤または溶解補助剤であり、より好ましくはグリセリン、マクロゴール、メチルセルロース、カルポキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビュルピロリドン、カルボキシビュルポリマー、カルボキシメチノレセノレロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチ/レセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート、 d— α—トコフエリノレポリエチレングリコール 1000コハク酸、ポリエチレングリコールであり、さらに好ましくはポリオキシエチレンヒドロキシステアレート、 d— α—トコフェリルポリエチレングリコール 1000コハク酸、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロースである。

固形剤の場合、用いる添加剤として好ましくは結合剤であり、より好ましくは、結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ポリビ-ノレピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリゥムであり.、さらに好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

液剤には、溶液剤、懸濁液剤、？し液剤等が含まれる。

溶液剤とは、医薬品を溶剤に溶解させ澄明としたものをいう。

懸濁液剤とは、固形医薬品に懸濁化剤または他の適当な添加剤と精製水または油を加えて懸濁し、全質を均等にした液剤をいい、固体粒子の分散層が存在する分散系である。

乳液剤とは、液状の医薬品に乳化剤と精製水を加えて乳化し、全質を均等にした液剤をいい、液体粒子の分散層が存在する分散系である。

液剤とする場合には、必要により溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等を加えて、本化合物を水、生理食塩水等に溶解、懸濁または乳化して一定量とすることにより製造することができる。この場合の本化合物の溶液中濃度は、例えば約 0.2m g Zm L〜約 1 0 O m g /m L、好ましくは約 l m g Zm L〜約 1 O m g /m Lのものが用いられる。また、これにアルギン酸ソーダ、ヒアルロン酸ソーダ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を加えることにより、粘性を持たせ滞留時間を延長させることができる。

固形剤には、混合末剤、造粒粉末剤等が含まれる。

混合末剤とは、医薬品に適当な賦形剤等の添加剤を均等に混和した粉末剤である。

造粒粉末剤とは、医薬品をそのまままたは、医薬品に賦形剤、結合剤、崩壊剤またはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和した後、適当な方法、例えば、押出し増粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、流動層造粒法、転動撹拌流動層造粒法、転動造粒法、乾式（圧縮）造粒法、破砕造粒法、噴霧乾燥造粒法等によつて得られる造粒物を必要に応じて乾燥によつて粉末または微粒状とし、なるべく粒子を揃えたものである。

固形剤とする場合、製剤をさらにコーティング剤で被覆してもよい。コーティング剤としては、例えば、アタリル酸ェチル 'メタタリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー類、ェチルセル口ース、カルボキシメチルェチルセルロース、乾燥メタクリル酸コポリマー L D、酢酸フタル酸セルロース、ジメチルアミノエチルメタアタリレート ' メチルメタァクリレートコポリマー、ステアリン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、部分アルファ一化デンプン、プルラン、ポリオキシエチレン fl05)ポリオキシプロピレン (5)グリコール、ポリビュルアルコール、メタクリル酸コポリマー類、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。

固形剤は、固形状の生理学的に許容される基剤に均一に分散もしくは付着結合させるか、または造粒により製造することができる。すなわち、乳鉢による混合のように圧力やせん断力を加えながら混合を行うこと、本化合物と基剤を溶剤に溶解または懸濁した液状またはペースト状のものをェパポレーターで濃縮することにより得られた生成物を粉末状にすることにより行なわれる。

本発明の経鼻製剤を粉末として製剤化するにあたり、本化合物の含有量は、例えば製剤質量あたり約 0.01〜約 8 0 %、好ましくは約 3〜約 6 6 %を配合するのが好ましい。

また本化合物を製剤化するにあたり、薬物由来の臭いを消すマスキング効果、または患者のコンプライアンスを高めるために薬物由来の臭いよりも強い香りでその臭いを覆う芳香効果を有する矯臭剤を加えてもよい。

マスキング効果を有する矯臭剤、すなわちマスキング剤としては、トレハロース、リンゴ酸、マルトース、ダルコン酸カリウム、ァニス精油、バニラ精油、カルダモン精油等が挙げられる。

芳香効果を有する矯臭剤、すなわち芳香剤としては、生薬成分（桂皮末、薄荷末、樟脳末、ウイキヨゥ末、ショゥガ末、ローズマリー末、シソ葉末等）、天然ァロマオイルまたは抽出物（ペパーミント油、スペアミント油、ハツ力油、ベルガモット油、タンジエリン油、イランイラン油、ローズ油、ゼラニゥム油、オレンジエキス、テレビン油、チヨウジ油、レモンパウダー、バニラエッセンス、ペパーミントエッセンス、ユーカリ油等）、各種芳香成分（バ二リン、リモネン、プタノーノレ、ィソブチルアルコール、へキサノーノレ、へキサナール、トランス一 2—へキセナ一ノレ、シンナミックアルコーノレ、フエニルプロピルアルコール、シス一 3—へキセノール、酪酸ェチル、酢酸プチノレ、酪酸ブチル、ィロン、ペンジノレアノレコーノレ、リナローノレ、ゲラニォーノレ、タゲトン、ジヒドロタゲトン、 3—メチルー 5— ( 2—メチルプロピル) 一 2—フランカルボアルデヒド、酢酸ベンジル、 p—メチルァニソール、安息香酸メチル、安息香酸ベンジル、酢酸リナリル、ネロリドール、ネロール、インドール、ーィオノン、デカラクトン、リナロールオキサイド、桂皮酸メチル、メチルアンスラニレート、シンナミックアルデヒド、ベンズァルデヒド、オイゲノール、フエニルエチルアルコール、サリチル酸ベンジル、シトロネロール、 1—へキサデセン、ァニスアルデヒド、パノレミチルアルデヒド、ァニシル酸、ェナント酸、キヤリオフィレン、ターピネオール、 y— タービネン、ライラックアルコール、 α—ビネン、オシメン、メチノレべンジノレエーテ Λ^、ヒドロキノンジメチノレエ一テ^^ ァニスァノレデヒド、フィトーノレ、メチノレジャスモネート、シスジャスモン、ローズオキサイド、ダマセノン等）が好適に用いられる。

本発明においては、マスキング剤（矯臭剤）で製剤品の表面を処理するのではなく、製剤前の粉体状または液状の芳香効果を有するエキス類そのものを練りこみ、経鼻剤に製剤化するものである。このような本発明のマスキング組成物ではエキス類そのものを混練してエキス類を分散しているため、マスキング効果は容易に失われず、不快感が生じなくなる。

本発明の製剤における本化合物の配合量は、活性おょぴ治療に必要な量に応じて選択すればよいが、単位投与組成物中の本化合物が通常は完全に吸収されるわけではないこと、すなわち化合物の生物学的利用能（B A) を考慮して、多めに配合することが好ましい。また、例えば液剤、エアロゾルまたは他の投与形態で同一容器から複数回の投与を行う場合には、 1回あたりの投与量を通常の薬用量あるいはそれよりも多めの投与量とすることが好ましい。

本発明の経鼻製剤を固形剤として製剤化する場合には、固形剤を既存の力プセル（例えば、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル等）に 1回投与分の所定量を充填し、既存の鼻腔内粉末噴霧器、例えばパプライザ一（帝人）、インサフレーター（ファイソンズ）、ジェットライザ一（ュニシアジエックス）、ビドース（ファイファー）等を用いて経鼻投与することが可能である。この場合の固形剤のヒトへの投与量としては、 1 5〜1 5 O m gノ人である。より好ましくは 1 5〜9 O m g Z人であり、さらに好ましくは 1 5〜7 5 m g /人である。

本発明の経鼻製剤を溶液として製剤化する場合は、本化合物を水、生理食塩水等に溶解したもの、または本化合物を含む製剤の真空乾燥物または凍結乾燥物を水または生理食塩水で溶解したものを噴霧器、任意の注入器で注入してもよい。この場合の溶液製剤のヒトへの投与量は、約 1〜約 2 0 0〃 L /人である。より好ましくは約 1 0〜約 1 0 0 LZ人であり、さらに好ましくは約 3 0〜8 0 μ LZ人である。

本発明の経鼻製剤においては、鼻腔内の残存 ·滞留率を高めるため、高粘度の製剤が好ましい。後述の実施例に示されるように、本発明の経鼻製剤は、経口投与との比較において、 8倍以上の B Aを有することが見出された。

本発明の製剤を経鼻投与することによって、 B Aが経口投与に比較して改善されることは実施例から明らかであり、本発明の製剤は医薬品として好適に用いることができる。本発明製剤の B Aの改善度として好ましくは約 8倍以上であり、より好ましくは約 1 0〜約 8 0倍である。なお、本発明において、 B Aの改善度とは経口投与の B Aを 1とした場合の経鼻投与の B Aをいう。

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本化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。産業上の利用可能性

[医薬品への適用]

かくして得られる本発明の経鼻製剤は、 B A改善により投与量を減らすことができ、医薬として安全に投与することができ、哺乳動物とりわけヒトに対して、優れた N型カルシウムチャンネル阻害作用を示し、疼痛（神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後痛等）、網膜虚血に基づく疾患（緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、または網膜血管閉塞症等）等の予防および/ または治療剤として有用である。図面の簡単な説明

図 1は、脊髄神経結紮ァカゲザルに本化合物の経鼻製剤を 0.06m g Z k g および 0.6m g Z k g投与したとき、並びに本化合物の経口製剤を 3 m g , k gの投与したときの疼痛反応潜時の変化を示すグラフである。発明を実施するための最良の形態

以下に、本発明の（2R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） — 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— [ (4R) — 3— t一ブトキシカノレボニルチアゾリジン一 4ーィルカルポ-ルァミノ] プロパンアミド（本化合物）またはその塩の経鼻製剤による効果を、実施例およぴ製剤例を挙げて詳しく述べるが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。製剤例 1 ：液剤の調製

本化合物（4 Omg)を d— a—トコフェリルポリエチレングリコール 1000 コハク酸（2.5mL) とポリエチレングリコール（2.5mL) の混液に加温溶解し、蒸留水を 3倍量カ卩えて撹拌混合し、溶液剤 (15mL) を得た。製剤例 2 ：液剤の調製

製剤例 1で調製した液剤に 8 %ヒドロキシピプロピルメチルセルロース (HPMC) 溶液を加えて粘性液剤を得た。製剤例 3 ：固形剤の調製

本化合物（320mg) をエタノール一水混合液（1.28m L) に溶解した。乳糖 1813mgを添加し、混合撹拌した後にエバポレーターでエタノール一水混合液を留去して得られた粉末を乳鉢にて解砕し、粉末製剤 (2026m g) を得た。製剤例 4 ：固形剤の調製

本化合物（320mg) と HPMC (32mg) をエタノール一水混合液 (1.28m L) に溶解し、乳糖（1781m g) を添加し、混合撹拌後溶媒を留去して得られた粉末を乳鉢にて解碎し、粉末製剤 (2026m g) を得た。製剤例 5 ：固形剤の調製

本化合物 (8 Om g) とヒドロキシプロピルメチルセルロース（240m g) をエタノール一水混合液（1.28m L) に溶解し、乳糖（1813m g) を添加し、混合撹拌後溶媒を留去して得られた粉末を乳鉢にて解砕し、粉末製剤 (2026m g ) を得た。製剤例 6 ：液剤の調製

本化合物（600 g) および H PMC (30 g) を精製水（6 L) に溶解し、混合物.をマイクロフルイダィザ一で懸濁微粉砕し、懸濁微粉碎液 (5967 g) を得た。製剤例 7 ：液剤の調製

製剤例 6で調製した液剤に 8 %H PMC溶液を加え、粘性懸濁液を得た。製剤例 8 ：固形剤の調製

製剤例 6で調製した液剤 (50 OmL) に乳糖（50 g) を加え、撹拌混合した後にスプレードライヤーで噴霧乾燥し、粉末製剤 (76 g) を得た。製剤例 9 ：液剤の調製

本化合物（40mg) をポリオキシエチレンヒドロキシステアレート（ソルトール） (3.5m L) とプロピレングリコール（1.5mL) の混液に加温溶解し、蒸留水を 3倍量力卩えて撹拌混合し、溶液剤 (15mL) を得た。実施例 1 ：本化合物の B Aの測定 [液剤の経鼻投与]

製剤例 1で調製した製剤を 3匹のァカゲザル（年齢 3〜 5 ) にゾンデをつけた注射筒を使って両鼻にそれぞれ 0.1m Lずつ、本化合物の投与量を 0.06m gZk g、 0.2mg/k g、及び 0.6m g/k gとして注入した。

[粉末剤の経鼻投与]

製剤例 5で調製した製剤を 3匹のァカゲザル（年齢 3〜5) に鼻腔内粉末噴霧器を使って両鼻にそれぞれカプセル充填した 12.5m gずつ、本化合物の投与量を 0.2m g Z k gとして噴霧した。

[経口投与]

製剤例 1で調製した製剤をフィーディングチューブにより経口投与した (投与量 3mg/k g) 。

[生物学的利用能（BA) 値の測定]

製剤投与後、所定の時間に大腿静脈より血液を採血し、本化合物の血漿中濃度を測定し、それをもとにして本化合物の経口およぴ鼻腔内投与後の B A 値を以下の式により計算した。その結果を表 1に示す。

BA (%) = { (AUCin/Din) / (AUCiv/Div) } X 100 式中、 AUCは血中濃度一時間曲線下面積（ng'hr/ml)、 AUCinは経鼻投与後の AUC、 Dinは経鼻投与時の投与量、 AUCivは静脈内投与後の AU C、 Divは静脈内投与時の投与量である。

投与量 (mg/kg) BA (%)

0.06 4.7

ME剤 0.2 13.5

鼻腔内投与

0.6 10.0

粉末剤 0.2 2.9

経口投与 3 0.2 本化合物を経鼻投与することで経口投与と比較して、経鼻投与のほうが速やかに体内に吸収され、優れた B A値を有することが明らかである。

実施例 2 ：脊髄神経結紮ァカゲザルの痛覚過敏抑制作用

ァカゲザル 3匹を試験に供し、適量のケタミンとペントバルビタールナトリウムで麻酔し、 L 7脊髄神経を絹糸で結紮した。ァカゲザルに本化合物を 0.06m g / k gもしくは 0.6m g Z k gの投与量またはビークルを経鼻投与し、また 3 m g Z k gの投与量またはビークルを経口投与し、 3 0分後にサルの後肢足裏に熱刺激を加え、そのとき引き起こされる逃避行動を疼痛反応の指標として、その反応潜時（秒）を測定した。投与前の反応潜時に対して投与後に上昇した反応潜時の割合を上昇率として示した。

なお、経鼻投与には製剤例 9で調製した製剤を、経口投与には製剤例 1で調製した製剤を用いた。

結果を図 1に示す。図 1の結果から、本化合物が経口投与だけでなく経鼻投与においても痛覚過敏を抑制し、医薬品として好適であることが明らかである。

Claims

請求の範囲

1. (2 R) — N— （ 1一ペンジノレビペリジン一 4一ィル）一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— [ (4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 4—ィルカルボニルァミノ] プロパンアミドまたはその塩を含有する

2. 固形剤である請求の範囲第 1項記載の経鼻製剤。

3. 固形剤が混合末剤または造粒粉末剤である請求の範囲第 2項記載の経鼻製剤。

4. 賦形剤、結合剤、増粘剤および懸濁化剤から選択される 1種以上を含有する請求の範囲第 2項記載の経鼻製剤。

5. 液剤である請求の範囲第 1項記載の経鼻製剤。

6. 液剤が溶液剤、懸濁液剤または乳液剤である請求の範囲第 5項記載の経鼻製剤。

7. 溶剤、溶解捕助剤、増粘剤、懸濁化剤および乳化剤から選択される 1種以上を含有する請求の範囲第 5項記載の経鼻製剤。

8. 生物学的利用能が経口投与に比較して 8倍以上である請求の範囲第 1 ¾ 記載の経鼻製剤。

9. 疼痛の治療および Zまたは予防剤である請求の範囲第 1項記載の経鼻製剤。

10. 疼痛が、神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、または術後痛である請求の範囲第 9項記載の経鼻製剤。

1 1. 網膜虚血に基づく疾患の治療および/または予防剤である請求の範囲第 1項記載の経鼻製剤。

12. (2 R) -N- ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） —3—シクロへキシルメチルチオ一 2— [ (4 R) 一 3— t—ブトキシカルボ二ノレチアゾリジン一 4ーィルカルボ-ルァミノ] プロパンアミドまたはその塩おょぴヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する疼痛の治療および Zまたは予防用の経鼻製剤であって、生物学的利用能が経口投与に比較して 8倍以上となることを特徴とする経鼻製剤。

13. 経鼻投与することを特徴とする（2R) — N— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル）一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— [ (4R) 一 3— tープトキシカルポ二ルチアゾリジン一 4ーィルカルポニルァミノ] プロパンアミドまたはその塩の生物学的利用能の改善方法。

14. 哺乳動物に対して（2R) — N— （1—ベンジルピペリジン一 4ーィル）一3—シクロへキシルメチルチオ一 2— [ (4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ] プロパンアミドまたはその塩を含有してなる経鼻製剤を有効量投与することを特徴とする疼痛の予防および/または治療方法。

15. 経鼻製剤を製造するための（2R) — N— (1—ベンジルピペリジン —4—ィル）一 3—シクロへキシルメチノレチォ一 2— [ (4 R) - 3 - t - ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルポニルァミノ] プロパンァミドまたはその塩の使用。