JPH1179994A - 点鼻適用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 副作用が発現せず、吸収性が良好であり、悪
心、嘔吐、食欲不振、腹部膨満、上腹部不快感、腹痛及
び胸やけ等の消化器症状及び薬剤投与に伴う上記症状の
治療に有用なドンペリドンの投与方法（投与剤形）を提
供すること。 【解決手段】 有効成分としてドンペリドンの少なくと
も一部が媒体に溶解しており、且つｐＨが4.８〜7.０で
ある点鼻適用製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、点鼻適用製剤に関
し、更に詳細には悪心、嘔吐、食欲不振、腹部膨満、上
腹部不快感、腹痛及び胸やけ等の消化器症状及び薬剤投
与に伴う上記症状の治療の有用な点鼻適用製剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
悪心、嘔吐、食欲不振、腹部膨満、上腹部不快感、腹痛
及び胸やけ等の消化器症状の消化管運動改善剤として
は、シサプリド、マレイン酸トリメブチン及びメトクロ
プラミド等が知られており、これらの消化管運動改善剤
は、錠剤、細粒剤又は注射剤等の剤形で用いられてい
る。また、近年において抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心、
嘔吐等の消化器症状の副作用を改善することを目的とし
てグラニセトロン、塩酸アザセトロン及びオンダンセト
ロン等のセロトニン受容体拮抗剤が癌治療の補助剤とし
て用いられており、その需要が拡大してきている。ま
た、ドンペリドン（化学名：５−クロロ−１−［１−
［３−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）プロ
ピル］−４−ピペリジル］−２−ベンズイミダゾリノ
ン）は、悪心、嘔吐、食欲不振、腹部膨満、上腹部不快
感、腹痛、胸やけ等の消化器症状及び薬剤投与時の上記
症状に対して臨床的に有用性が確認されている消化管運
動改善剤である。ドンペリドンは、従来は細粒剤、錠剤
又はドライシロップ剤等の剤形で汎用されており、また
坐剤としても臨床的に応用されている。しかしながら、
悪心及び嘔吐等の消化管障害の時に経口投与で薬剤を服
用するのは生理的に不都合であり、また、ドンペリドン
は肝臓での初回通過効果を受けやすく、生物学的利用率
が低く、十分な効果が得られない場合がある。また、ド
ンペリドンを経口投与で用いた場合、消化器障害等の副
作用が起こる場合がある。また、ドンペリドンを坐剤投
与する場合には、下痢、便意、肛門不快感及び挿入時違
和感等の副作用又は不快感が生ずる。従って、ドンペリ
ドンを投与する場合に、従来より用いられている剤形
は、必ずしも最適な投与形態とは言い難いものであっ
た。

【０００３】上述したように、従来の投与形態では副作
用又は不快感が発生してしまうので、上述した副作用又
は不快感が発生せず、且つ有効な効果を発揮するドンペ
リドンの投与方法が望まれていた。従って、本発明の目
的は、上述したような副作用が発現せず、吸収性が良好
であり、悪心、嘔吐、食欲不振、腹部膨満、上腹部不快
感、腹痛及び胸やけ等の消化器症状及び薬剤投与に伴う
上記症状の治療に有用なドンペリドンの投与方法（投与
剤形）を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
した結果、特定の点鼻適用製剤による投与によればドン
ペリドンが初回通過効果を受けず有効な治療効果が得ら
れ、上記目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成
するに至った。即ち、本発明は、有効成分としてドンペ
リドンの少なくとも一部が媒体に溶解しており、且つｐ
Ｈが4.８〜7.０である点鼻適用製剤を提供するものであ
る。

【０００５】

【発明の実施の形態】以下、本発明の点鼻適用製剤につ
いて詳述する。本発明の点鼻適用製剤は、有効成分とし
てドンペリドンの少なくとも一部が媒体に溶解してお
り、且つｐＨが4.０〜7.０である。本発明の有効成分と
して用いられるドンペリドンは、化学名が５−クロロ−
１−［１−［３−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリ
ニル）プロピル］−４−ピペリジル］−２−ベンズイミ
ダゾリノンで表される化合物である。本発明の点鼻適用
製剤においては、ドンペリドンの少なくとも一部が媒体
に溶解している。少なくとも一部が媒体に溶解している
とは、ドンペリドンは、後述する媒体に対してほとんど
溶解せず、媒体中に懸濁分散状態で存在するが、その一
部が溶解していればよいという意味である。ドンペリド
ンの配合割合は、点鼻適用製剤の全重量に対して好まし
くは0.０１〜１０重量％、更に好ましくは0.１〜５重量
％である。上記媒体としては、点鼻適用製剤を製造する
際に通常に用いられるものを何ら制限なく用いることが
でき、例えば、水、オクチルドデカノール、セタノー
ル、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高
級アルコール、グリセリン、プロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール等を用
いることができる。上記媒体の中でも、特に水を用いる
のが好ましい。また、上記水としては、特に制限はな
く、精製水、蒸留水及び水道水等を用いることができ
る。上記媒体の配合割合は、ドンペリドン及び後述する
溶解補助剤等の残部である。

【０００６】本発明の点鼻適用製剤は、有効成分として
ドンペリドンの少なくとも一部が上記媒体に溶解してい
るものである。ドンペリドンの、上記媒体に対する溶解
性は低く、一般に点鼻適用製剤に配合される添加基剤に
配合しても基剤中に分散状態で存在するため吸収性が悪
くなり、経鼻吸収が悪くなる場合がある。その場合に
は、ドンペリドンの吸収性を改善することを目的とし
て、本発明の点鼻適用製剤に、溶解補助剤を含有させる
ことができる。該溶解補助剤としては特に制限はない
が、無機酸及び有機酸等を用いることができる。該無機
酸としては、例えば塩酸、リン酸、硫酸及び酢酸等が挙
げられ、その中でも塩酸及びリン酸が好ましい。また、
上記有機酸としては、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸、
マレイン酸及びシュウ酸等が挙げられ、その中でも乳
酸、クエン酸及び酒石酸が好ましい。本発明の点鼻適用
製剤に上記溶解補助剤を含有させる場合、その配合量に
特に制限はないが、ドンペリドンの溶解性、点鼻適用製
剤の使用感及び粘膜の刺激等を考慮した場合、点鼻適用
製剤の全重量に対して、好ましくは0.００１〜１０重量
％であり、更に好ましくは0.０１〜５重量％である。ま
た、本発明の点鼻適用製剤は、そのｐＨが4.８〜7.０で
あり、好ましくは4.８〜6.５であり、更に好ましくは4.
８〜5.８である。本発明の点鼻適用製剤のｐＨを上記範
囲内とする方法に特に制限はないが、例えば、塩酸、リ
ン酸等で酸性としたドンペリドン溶解液に水酸化ナトリ
ウム及びリン酸水素ナトリウム等の水溶液を適宜加える
ことにより実施することができる。本発明の点鼻適用製
剤のｐＨは、点鼻適用製剤をそのまま測定した値である
が、軟膏については、精製水で１０倍に希釈して測定し
た値である。また、本発明の点鼻適用製剤には、点鼻適
用製剤に通常に含有される添加剤を添加してもよい。こ
のような添加剤としては、例えば、ｐＨ調節剤、安定化
剤、防腐剤、界面活性剤、増粘剤及び懸濁化剤等が挙げ
られ、その含有量は点鼻適用製剤の全重量に対して０〜
３０重量％であることが好ましい。

【０００７】本発明の点鼻適用製剤は、液剤、ゲル剤、
懸濁剤、エアゾール剤、軟膏剤、乳剤又はクリーム剤等
の剤形として用いることが好ましい。上記剤形を製造す
るための基剤成分について以下に説明する。液剤、ゲル
剤、懸濁剤及びエアゾール剤を製造する場合の基剤成分
としては、オクチルドデカノール等の高級アルコール；
ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル
及びパルミチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル；ポ
リソルベート８０及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
等の懸濁化剤；カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びヒアル
ロン酸ナトリウム等の高分子化合物；グリセリン、プロ
ピレングリコール及び１，３−ブチレングリコール等の
多価アルコール；ジイソプロパノールアミン、水酸化ナ
トリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素ナトリ
ウム等のｐＨ調節剤；リン酸水素ナトリウム、塩化ナト
リウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及びエ
デト酸ナトリウム等の安定化剤；メチルパラベン、プロ
ピルパラベン、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼト
ニウム等の防腐剤等が挙げられる。軟膏剤、乳剤及びク
リーム剤を製造する場合の基剤成分としては、白色ワセ
リン、流動パラフィン、パラフィン、マイクロクリスタ
リンワックス、スクワラン及びプラスチベース等の炭化
水素；セタノール、ステアリルアルコール及びベヘニル
アルコール等の高級アルコール；イソステアリン酸及び
オレイン酸等の高級脂肪酸；中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロ
ピル及びパルミチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステ
ル；ポリソルベート８０及びポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油等の界面活性剤；カルボキシビニルポリマー、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及
びヒアルロン酸ナトリウム等の高分子化合物；グリセリ
ン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル等の多価アルコール；ジイソプロパノールアミン、水
酸化ナトリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素
ナトリウム等のｐＨ調節剤；リン酸水素ナトリウム、塩
化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム
及びエデト酸ナトリウム等の安定化剤；メチルパラベ
ン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム及び塩化
ベンゼトニウム等の防腐剤等が挙げられる。

【０００８】液剤、ゲル剤、懸濁剤及びエアゾール剤を
製造する場合、上記成分及び水等の媒体を混合して製造
するが、その配合割合に特に制限はなく、好ましくは水
（媒体）５０〜９９重量％、高級アルコール０〜２５重
量％、脂肪酸エステル０〜２０重量％、懸濁化剤０〜５
重量％、高分子化合物０〜１０重量％、多価アルコール
０〜３０重量％、ｐＨ調節剤０〜１０重量％、安定化剤
０〜１０重量％及び防腐剤０〜５重量％である。また、
その他に上述した添加剤を添加することもできる。軟膏
剤、乳剤及びクリーム剤を製造する場合、上記成分及び
水等の媒体を混合して製造するが、その配合割合に特に
制限はなく、好ましくは水（媒体）０〜８０重量％、炭
化水素０〜９０重量％、高級アルコール０〜２５重量
％、高級脂肪酸０〜２５重量％、脂肪酸エステル０〜２
０重量％、界面活性剤0.０１〜１０重量％、高分子化合
物０〜１０重量％、多価アルコール０〜３０重量％、ｐ
Ｈ調節剤０〜１０重量％、安定化剤０〜１０重量％及び
防腐剤０〜５重量％である。また、その他に上述した添
加剤を添加することもできる。

【０００９】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
する。なお、本発明の範囲は、かかる実施例に限定され
ないことはいうまでもない。実施例１ ドンペリドン0.１ｇに乳酸0.５ｇ及び精製水１０ｇを加
えて混合溶解し、ドンペリドン溶液を作製した。次い
で、クエン酸0.２９ｇ、リン酸水素二ナトリウム1.０３
ｇ、グリセリン0.５４ｇ及び塩化ベンザルコニウム0.０
１ｇを精製水８7.５３ｇを加えて溶解した溶液を、上記
ドンペリドン溶液に加えて混合し、本発明の点鼻適用製
剤（液剤）を得た。得られた液剤のｐＨは5.５であっ
た。実施例２ ドンペリドン0.５ｇに乳酸1.０ｇ及び精製水１０ｇを加
えて混合溶解し、ドンペリドン溶液を作製した。次い
で、クエン酸0.０９ｇ、リン酸水素二ナトリウム1.３４
ｇ、グリセリン0.１ｇ及び塩化ベンザルコニウム0.０１
ｇを精製水８6.９６ｇを加えて溶解した溶液を、上記ド
ンペリドン溶液に加えて混合し、本発明の点鼻適用製剤
（液剤）を得た。得られた液剤のｐＨは5.５であった。実施例３ ドンペリドン0.１ｇにクエン酸0.５ｇ及び精製水１０ｇ
を加えて混合溶解し、ドンペリドン溶液を作製した。次
いで、リン酸水素二ナトリウム0.６７ｇ及び塩化ベンザ
ルコニウム0.０１ｇを精製水８8.７２ｇに加えて溶解し
た溶液を、上記ドンペリドン溶液に加えて混合し、本発
明の点鼻適用製剤（液剤）を得た。得られた液剤のｐＨ
は5.０であった。

【００１０】実施例４ ドンペリドン0.５ｇに乳酸2.０ｇ及び精製水１０ｇを加
えて混合溶解し、ドンペリドン溶液を作製した。次い
で、水酸化ナトリウム0.５８ｇ及び塩化ベンザルコニウ
ム0.０１ｇを精製水８6.９１ｇに加えて溶解した溶液
を、上記ドンペリドン溶液に加えて混合し、本発明の点
鼻適用製剤（液剤）を得た。得られた液剤のｐＨは4.９
であった。実施例５ ドンペリドン１ｇに酒石酸0.１ｇ及び塩化ナトリウム0.
８ｇを精製水１０ｇに溶解した溶液を加えて混合し、ド
ンペリドン溶液を作製した。次いで、リン酸水素二ナト
リウム1.３４ｇ、ポリソルベート８０ １ｇ及び塩化ベ
ンザルコニウム0.０１ｇを精製水８5.７５ｇに加えて溶
解した溶液を、上記ドンペリドン溶液に加えて混合し、
本発明の点鼻適用製剤（懸濁剤）を得た。得られた懸濁
剤のｐＨは6.３であった。実施例６ ドンペリドン0.２５ｇに乳酸1.０ｇ及び精製水１０ｇを
加えて混合溶解し、ドンペリドン溶液を作製した。次い
で、オクチルドデカノール5.０ｇ、モノステアリン酸グ
リセリン3.０ｇ、ポリオキシエチレンステアリールエー
テル4.５ｇ、ポリオキシエチレンセチルエーテル0.５ｇ
及び流動パラフィン５ｇを上記ドンペリドン溶液に加え
て加熱混合した。次いで、グリセリン0.５ｇ、塩化ベン
ザルコニウム0.０１ｇ及び水酸化ナトリウム0.３５ｇを
精製水６9.８９ｇに加えて混合した溶液を添加した後冷
却混合し、本発明の点鼻適用製剤（乳剤）を得た。得ら
れた乳剤のｐＨは6.１であった。

【００１１】実施例７ ドンペリドン0.２５ｇに乳酸0.５ｇ及び精製水１０ｇを
加えて混合溶解し、ドンペリドン溶液を作製した。次い
で、ヒドロキシプロピルセルロース２ｇを精製水５０ｇ
に加えて溶解した溶液を、上記ドンペリドン溶液に加え
て混合した。次いで、水酸化ナトリウム0.１３ｇ、グリ
セリン３ｇ及び塩化ベンザルコニウム0.０１ｇを精製水
３4.１１ｇに加えて混合溶解した溶液を加え、本発明の
点鼻適用製剤（ゲル剤）を得た。得られたゲル剤のｐＨ
は5.５であった。実施例８ ドンペリドン0.１ｇにクエン酸0.５ｇ及び１，３−ブチ
レングリコール１5.０ｇを加えて混合し、次いで、モノ
ステアリン酸ソルビタン２ｇ、流動パラフィン５ｇ及び
白色ワセリン７7.４ｇを加えて加熱溶解した後、冷却攪
拌して本発明の点鼻適用製剤（軟膏剤）を得た。得られ
た軟膏剤を精製水で１０倍に希釈してｐＨを測定したと
ころ、ｐＨは6.４であった。

【００１２】比較例１ アラビアゴム末0.６ｇを精製水１4.３９９ｇに溶解し、
アラビアゴム末溶液を作製した。次いで、該アラビアゴ
ム末溶液にドンペリドン0.００１ｇを加えて混合し、経
口投与用懸濁剤を得た。得られた経口投与用懸濁剤のｐ
Ｈは4.６であった。比較例２ アラビアゴム末４ｇを精製水９5.９９ｇに溶解し、アラ
ビアゴム末溶液を作製した。次いで、該アラビアゴム末
溶液にドンペリドン0.０１ｇを加えて混合し、経口投与
用懸濁剤を得た。得られた経口投与用懸濁剤のｐＨは4.
６であった。

【００１３】試験例１ ドンペリドンの吸収試験１ 実施例３で得られた液剤を、マイクロシリンジを用いて
ラットの両鼻孔に１０μｌずつ、１〜２分かけて徐々に
滴下投与した（ドンペリドンの投与量は0.０２ｍｇ）。
また、比較例１で得られた経口投与用懸濁剤を、経口投
与ゾンデを用いてラット１匹当たり1.５ｍｌずつを強制
投与した（ドンペリドンの投与量は0.１ｍｇ）。点鼻投
与及び経口投与を行ったラットの鎖骨下静脈より経時的
に血液を採取し、血液中のドンペリドン濃度を高速液体
クロマトグラフ法により定量した。なお、点鼻投与及び
経口投与は何れも５匹のラットを用いて無麻酔下で行
い、採血も無麻酔下で行った。定量の結果を図１に示
す。図１から明らかなように、本発明の点鼻適用製剤を
ラットに点鼻投与した場合、ドンペリドンの血中濃度は
経口投与による場合と比較して明らかに高く、点鼻投与
は、経口投与の約１０〜３０倍の吸収性を示した。

【００１４】試験例２ ドンペリドンの吸収試験２ 実施例４で得られた液剤を、マイクロシリンジを用いて
ウサギの両鼻孔に５０μｌずつ注入投与した（ドンペリ
ドンの投与量は0.５ｍｇ）。また、比較例２で得られた
経口投与用懸濁剤を、経口投与ゾンデを用いてウサギ１
匹当たり５ｍｌずつを強制投与した（ドンペリドンの投
与量は0.５ｍｇ）。点鼻投与及び経口投与を行ったウサ
ギの耳翼辺縁静脈より、経時的に血液を採取し、血液中
のドンペリドン濃度を高速液体クロマトグラフ法により
定量した。なお、点鼻投与及び経口投与は何れも６匹の
ウサギを用いて無麻酔下で行い、採血も無麻酔下で行っ
た。定量の結果を図２に示す。図２から明らかなよう
に、本発明の点鼻適用製剤をウサギに点鼻投与を行った
場合と経口投与を行った場合では、投与後１時間後及び
２時間後においては血中濃度に差は認められなかった
が、投与後３０分後においては点鼻投与の方が高い血中
濃度を示し、吸収性が速やかであることが確認された。

【００１５】

【発明の効果】本発明の点鼻適適用製剤は、吸収性が良
好であると共に即効性であり、悪心、嘔吐、食欲不振、
腹部膨満、上腹部不快感、腹痛及び胸やけ等の消化器症
状及び薬剤投与に伴う上記症状の治療に有用なものであ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】ラットにおけるドンペリドン点鼻適用製剤と経
口投与剤の吸収性試験を行った結果である。

【図２】ウサギにおけるドンペリドン点鼻適用製剤と経
口投与剤の吸収性試験を行った結果である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 Ｇ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有効成分としてドンペリドンの少なくと
   も一部が媒体に溶解しており、且つｐＨが4.８〜7.０で
   ある点鼻適用製剤。
2. 【請求項２】 液剤、ゲル剤、懸濁剤、エアゾール剤、
   軟膏剤、乳剤又はクリーム剤である請求項１記載の点鼻
   適用製剤。
3. 【請求項３】 塩酸、リン酸、乳酸、クエン酸及び酒石
   酸からなる群から選択される１種以上の化合物を含有す
   る請求項１又は２記載の点鼻適用製剤。