DE69006863T2 - Ein piperidinylalkanolantihistaminikum enthaltende flüssige Arzneizubereitungen. - Google Patents
Ein piperidinylalkanolantihistaminikum enthaltende flüssige Arzneizubereitungen.Info
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Description
- Verschiedene Piperidinoalkanol-Derivate sind in den US- Patenten US-A-3878217, US-A-4254129 und US-A-4285957 als Verbindungen offenbart, die als Antihistaminika, Antiallergika und Bronchodilatatoren brauchbar sind. Im Bereich dieser gattungsmäßig definierten Piperidinoalkanole ist α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol eingeschlossen, das im Handel als Arzneimittel in fester Einheitsdosierungsform zur Behandlung von Patienten mit Symptomen einer jahreszeitlich bedingten allergischen Rhinitis erhältlich ist. Auch eingeschlossen ist 4-[1-Hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]-α,α-dimethylphenylessigsäure, die als Antihistaminikum im US-Patent Nr. US-A-4254129 offenbart ist und die ein bekannter Metabolit des α-[4-(1,1- Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanols bei Tieren ist.
- Im allgemeinen sind diese Piperidinoalkanol-Derivate nur minimal in Wasser löslich und deshalb sind die therapeutisch unwirksamen Bestandteile in einem eine oder mehrere dieser Verbindungen enthaltenden Arzneimittel zur Bereitstellung ihrer effizienten und umgehenden Absorption und Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung sehr wichtig.
- Ein neues flüssiges Arzneimittel wird jetzt bereitgestellt, das eine effiziente und umgehende Absorption und Bioverfügbarkeit dieser Verbindungen nach deren oraler Verabreichung erlaubt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung verschiedener Piperidinoalkanol-Derivate, die in den US-Patenten US-A-3878217, US-A-4254129 und US-A-4285957 offenbart sind. Diese Piperidinoalkanol-Verbindungen sind als Antihistaminika, Antiallergika und Bronchodilatatoren brauchbar und werden durch die Formeln (1), (2), und (3) beschrieben.
- Verbindungen der Formel (1) sind diejenigen, die der Formel
- entsprechen, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt oder R&sub1; und R&sub2; zusammen genommen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die R&sub1; und R&sub2; tragen, bilden, n eine positive ganze Zahl von 1 bis 3 ist, Z einen Thienyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest bedeutet, wobei die Substituenten aiu substituierten Phenylrest mit den ortho-, meta- oder para-Positionen des substituierten Phenylrings verknüpft sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer linearen oder verzweigten niederen Alkylkette aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem niederen Alkoxyrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem niederen Dialkylaminorest oder einem gesättigten monocyclischen heterocyclischen Ring besteht, der aus der aus einem Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder einem niederen N-Alkylpiperazinorest bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
- Verbindungen der Formel (2) sind diejenigen, die der Formel
- entsprechen, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt oder R&sub1; und R&sub2; zusammen genommen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden, die R&sub1; und R&sub2; tragen, m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, R&sub3; eine Gruppe -CH&sub3; oder -CH&sub2;OH darstellt, A und B jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeuten, mit den Maßgaben, daß mindestens einer der Reste A oder B ein Wasserstoffatom darstellt und einer der Reste A oder B etwas anderes als ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R&sub3; eine Gruppe -CH&sub3; ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze und einzelne optische Isomere davon.
- Verbindungen der Formel (3) sind diejenigen, die der Formel
- entsprechen, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt oder R&sub1; und R&sub2; zusammen genommen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden, die R&sub1; und R&sub2; tragen, m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, R&sub4; eine Gruppe -COOH oder -CooAlkyl darstellt, wobei die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und linear oder verzweigt ist, A und B jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste A oder B ein Wasserstoffatom darstellt, und pharmazeutisch verträgliche Salze und einzelne optische Isomere davon.
- Die flüssigen Arzneimittel, die durch die vorliegende Erfindung zur oralen Verabreichung bereitgestellt werden, umfassen (a) ein Piperidinoalkanol in einer Menge von 2 bis 25 millimolar (mM), (b) einen geeigneten Puffer, ausgewählt aus der aus Gluconsäure-Puffer, Milchsäure-Puffer, Citronensäure- Puffer und Essigsäure-Puffer bestehenden Gruppe, in einer Menge von 0,001 bis 0,5 molar (M) und (c) Wasser in einer Menge von 5 bis 99 Gew.-% des Mittels. Außerdem können die flüssigen Arzneimittel der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls einen oder mehrere andere therapeutisch inerte Bestandteile und/oder therapeutische Wirkstoffe enthalten, die in dem Fachgebiet der pharmazeutischen Wissenschaft gut bekannt und selbstverständlich sind.
- Die flüssigen Arzneimittel der vorliegenden Erfindung sind zum Bereitstellen einer Lösung aus einem oder mehreren Piperidinoalkanolen brauchbar, die oral an einen Patienten verabreicht werden kann, der einer Behandlung mit einem Antihistaminikum bedarf. Das bevorzugte Piperidinoalkanol ist α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1- piperidinbutanol.
- Die Menge des in den flüssigen Arzneimitteln der vorliegenden Erfindung vorliegenden Piperidinoalkanols kann von 2 mM bis 25 mM schwanken. Die Molarität des vorliegenden Piperidinoalkanols wird in Einheiten von Millimolen pro Liter des flüssigen Arzneimittels gemessen. Als solche stellt diese Menge eine therapeutisch wirksame Dosis des Piperidinoalkanols dar, wenn sie gemäß einer Standardvorschrift und Einheitsdosierung oral verabreicht wird. Die bevorzugte Menge des vorliegenden Piperidinoalkanols in dem flüssigen Arzneimittel der vorliegenden Erfindung schwankt von 2 mM bis 13 mM. Wenn das gewünschte Piperidinoalkanol α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]- 4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol ist, ist die am meisten bevorzugte Menge dieses Piperidinoalkanols etwa 6 mM, was ungefähr 3 Milligramm (mg) pro Milliliter (ml) oder ungefähr 30 mg pro 10 ml-Dosis bedeutet.
- Zur Verwendung in dem flüssigen Arzneimittel der vorliegenden Erfindung geeignete Puffer sind diejenigen, die aus der aus Gluconsäure-Puffer, Milchsäure-Puffer, Citronensäure-Puffer und Essigsäure-Puffer bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
- Der hier verwendete Begriff "Puffer" kann eine oder mehrere der angezeigten freien Säuren bedeuten, d.h. Gluconsäure, Milchsäure, Citronensäure oder Essigsäure. Der Begriff "Puffer" kann auch eines oder mehrere der basischen Derivate der angezeigten freien Säuren bedeuten, wie zum Beispiel Natriumgluconat, Natriumlactat, Natriumcitrat oder Natriumacetat. Außerdem kann der Begriff "Puffer" ein Gemisch aus sowohl einer freien Säure als auch einem basischen Derivat davon bedeuten, wie zum Beispiel Gluconsäure und Natriumgluconat, Milchsäure und Natriumlactat, Citronensäure und Natriumcitrat oder Essigsäure und Natriumacetat. Zum Beispiel kann der Begriff "Gluconsäure-Puffer" (i) Gluconsäure, (ii) Natriumgluconat oder (iii) Gluconsäure und Natriumgluconat bedeuten.
- Der bevorzugte Puffer für das flüssige Arzneimittel der vorliegenden Erfindung ist Gluconsäure-Puffer. Es ist Fachleuten gut bekannt und selbstverständlich, daß Gluconsäure im chemischen Gleichgewicht mit Glucono-δ-lacton vorliegen kann. Deshalb ist es für Fachleute auch gut erkennbar, daß Gluconsäure, wie sie innerhalb der Bedeutung des hier vorstehend definierten Begriffs "Puffer" umfaßt ist, durch eine Lösung aus Glucono-δ-lacton bereitgestellt werden kann.
- Der bevorzugte Puffer für das flüssige Arzneimittel der vorliegenden Erfindung ist einer, der ein Gemisch aus einer freien Säure und dem basischen Derivat davon, wie zum Beispiel Gluconsäure und Natriumgluconat, umfaßt. Durch Einstellen der molaren Verhältnisse der freien Säure und des basischen Derivats davon wird ein Puffer mit unterschiedlichen pH-Werten bereitgestellt werden. Ein Fachmann kann durch die richtige Einstellung der molaren Verhältnisse der freien Säure und des basischen Derivats davon ein flüssiges Arzneimittel erhalten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es einen besonderen gewünschten pH-Wert besitzt.
- Flüssige Arzneimittel der vorliegenden Erfindung, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen pH-Wert von 2 bis 7 besitzen, sind bevorzugt. Flüssige Arzneimittel der vorliegenden Erfindung, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen pH-Wert von 4 bis 6 besitzen, sind am meisten bevorzugt.
- Die Menge des in den flüssigen Arzneimitteln der vorliegenden Erfindung vorliegenden Puffers kann von 0,001 M bis 0,5 M schwanken. Die Molarität des Puffer wird in Einheiten von Molen pro Liter des flüssigen Arzneimittels gemessen. Der vorstehende Bereich für die molare Konzentration des Puffers spiegelt eine Summe der Molzahl jedes in dem flüssigen Arzneimittel vorliegenden Pufferanteils wider. Wenn zum Beispiel die gewünschte Zusammensetzung sowohl Gluconsäure als auch Natriumgluconat enthält, muß die Summe der Molzahl von Gluconsäure und der Molzahl von Natriumgluconat im Bereich von 0,001 M bis 0,5 M liegen. Wenn als weiteres Beispiel die gewünschte Zusammensetzung sowohl Gluconsäure- als auch Milchsäure-Puffer enthält, muß die Summe der Molzahl von Gluconsäure/Gluconat und der Molzahl von Milchsäure/Lactat zusammen im Bereich von 0,001 M bis 0,5 M liegen.
- Wie für Fachleute der pharmazeutischen Wissenschaft gut erkennbar und selbstverständlich ist, können die flüssigen Arzneimittel der vorliegenden Erfindung zusätzlich zu den vorstehend angegebenen Bestandteilen einen oder mehrere andere pharmazeutisch verträgliche Bestandteile enthalten, wie in Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Auflage, Mach Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1980) allgemein beschrieben sind. Pharmazeutisch verträgliche Bestandteile sind therapeutisch inerte Bestandteile, wie in dem Fachgebiet gut bekannt und selbstverständlich sind. Solche therapeutisch inerten Bestandteile schließen ein: Tenside, wie langkettige Fettsäureester von Polyoxyethylensorbitan [einschließlich Pölysorbate 80 (auch als Tween 80 bekannt)], verschiedene Poloxamere oder Pluronics [einschließlich Pluronic-F68 ], herkömmliche Träger, wie Glycerin, Lactose, Propylenglykol, Polyethylenglykole unterschiedlicher Durchschnittsmolekulargewichte [einschließlich PEG 400 , 1000 und 3350 ] und Derivate davon, wie Polyoxyethylenfettsäureester (einschließlich Polyethylenglykolmonostearat), andere Arzneimittelträger, wie hydriertes Pflanzenöl, Süßungsmittel, wie Sorbit, Saccharin, Natriumsaccharin, Saccharose, Aspartam, hydrierter Glucosesirup (wie Lycasin), Mannit, Acesulfam-K, Monoammoniumglycyrrhizin, Maissirup mit hohem Fructoseanteil, Invertzucker, färbende Mittel, Aromastoffe, Antioxidantien und Konservierungsmittel und antimikrobielle Mittel. Diese zusätzlichen Bestandteile können zusammen in Mengen bis zu etwa 90 Gew.-% des Mittels vorliegen. Die Auswahl eines besonderen Bestandteils oder von Bestandteilen und die verwendeten Mengen können durch einen Fachmann unter Bezug auf Standardverfahren und -verfahrensweisen leicht bestimmt werden. Eine bevorzugte Kombination zusätzlicher Bestandteile schließt Glycerin (99%), Propylenglykol, Ethanol (95%) und hydrierten Glucosesirup in bevorzugten Mengen von 10 bis 40% (Vol./Vol.), von 10 bis 30% (Vol./Vol.), von 1 bis 10% (Vol./Vol.) bzw. von 20 bis 50% (Vol./Vol.) ein, wobei etwa 25% (Vol./Vol.), 20% (Vol./Vol.), 5% (Vol./Vol.) bzw. 35% (Vol./Vol.) am meisten bevorzugt sind.
- Natürlich ist für einen Fachmann der pharmazeutischen Wissenschaft erkennbar und selbstverständlich, daß die flüssigen Arzneimittel der vorliegenden Erfindung auch andere therapeutische Wirkstoffe als Piperidinoalkanole enthalten können. Es ist gut bekannt, daß Antihistaminika vorteilhafterweise mit bestimmten abschwellenden Mitteln, Husten unterdrückenden Mitteln, Expektdrantien und schmerzstillenden Mitteln in einer Einzeldosierungsform kombiniert werden können. Viele Beispiele solcher Kombinationstherapieprodukte sind im Handel erhältlich. Ebenso kann das flüssige Arzneimittel der vorliegenden Erfindung formuliert werden, um solche abschwellenden Mittel, wie Pseudoephedrin, Phenylephrin, solche schmerzstillenden Mittel, wie Aspirin, Acetaminophen, Ibuprofen, solche Husten unterdrückenden Mittel, wie Dextromethorphan, Codein, und Expektorantien, wie Guaifenesin zu enthalten. Die Auswahl von einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen zusätzlich zu den Piperidinoalkanolen und die zu verwendenden Mengen können leicht durch einen Fachmann unter Bezug auf Standardverfahren und -verfahrensweisen und die empfohlenen Dosierungsniveaus für die zusätzlichen therapeutischen Wirkstoffe bestimmt werden. Außerdem ist für einen Fachmann der pharmazeutischen Wissenschaft erkennbar und selbstverständlich, daß viele dieser zusätzlichen therapeutischen Wirkstoffe in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet werden können. Zum Beispiel können Pseudoephedrinhydrochlorid, Phenylephrinhydrochlorid, Dextromethorphanhydrobromid, Codeinphosphat, Codeinsulfat verwendet werden.
- Die Bestandteile des flüssigen Arzneimittels gemäß der vorliegenden Erfindung werden gemäß Standardverfahrensweisen und -verfahren, die in dem Fachgebiet der pharmazeutischen Wissenschaft gut bekannt sind, unter Verwendung herkömmlicher Formulierungs- und Herstellungstechniken formuliert.
- Im allgemeinen können die flüssigen Arzneimittel durch Auflösen des Piperidinoalkanols in der gewünschten wäßrigen Pufferlösung hergestellt werden. Die Pufferlösung wird durch Auflösen des gewünschten Puffers in Wasser hergestellt. Zusätzliche Bestandteile des gewünschten flüssigen Arzneimittels können in der wäßrigen Lösung aus Puffer und Piperidinoalkanol aufgelöst werden. Wenn ein Gemisch aus einer freien Säure und dem basischen Derivat davon als Puffer gewünscht ist, wie zum Beispiel Gluconsäure und Natriumgluconat, kann die Auflösung des Piperidinoalkanols durch Auflösen des Piperidinoalkanols in einer wäßrigen Lösung der freien Säure erleichtert werden. Das basische Derivat der freien Säure kann dann der Lösung zusammen mit den anderen Bestandteilen hinzugefügt werden. Die Auflösung des Piperidinoalkanols in der wäßrigen Pufferlösung kann dadurch erleichtert werden, daß das Piperidinoalkanol zuerst mit einem Netzmittel, wie Ethanol, benetzt wird.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden flüssige Arzneimittel der vorliegenden Erfindung gemäß den Beispielen 1, 2 und 3 hergestellt.
- Bringe 6 Gramm (g) α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4- (hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol-Pulver in einen volumetrischen 2000 Milliliter (ml)-Kolben ein und benetze das Pulver mit 100 ml Ethanol (95%, USP). Füge 13,6 ml einer 2,5 molaren (M) Lösung aus Glucono-δ-lacton in gereinigten Wasser hinzu, füge zusätzliche 160 ml gereinigten Wassers hinzu und rühre, bis eine klare Lösung erhalten wird. Füge 200 ml Polyethylenglykol 400 und 83 ml einer 2,0 M Lösung aus Natriumgluconat in gereinigtem Wasser unter Rühren hinzu.
- Füge 600 ml Lycasin (hydrierter Glucosesirup) unter Rühren hinzu. Füge 800 ml einer 10 Milligramm (mg)/ml-Lösung aus Saccharin in Glycerin unter Rühren hinzu und genügend viel gereinigtes Wasser für ein Volumen von 2000 ml.
- Zur Herstellung der Saccharin/Glycerin-Lösung erhitze ein Gemisch aus 10 g Saccharin-Pulver und 1000 ml Glycerin bei 90ºC unter konstantem Rühren, bis es sich aufgelöst hat. Laß die Lösung vor Verwendung auf Raumtemperatur abkühlen.
- Das erhaltene flüssige Arzneimittel hat eine in Tabelle 1 beschriebene Zusammensetzung: TABELLE 1 ZUSAMMENSETZUNG DER SACCHARIN UND PEG 400 ENTHALTENDEN FLÜSSIGEN PHARMAZEUTISCHEN FORMULIERUNG BESTANDTEIL MENGE IN 2000 ml ZUSAMMENSETZUNG Therapeutischer Wirkstoff* Ethanol (95%) Polyethylenglykol 400 Glycerin Glucono-δ-Lacton Natriumgluconat Lycasin Saccharin Wasser genügend viel für 2000 ml * α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1- piperidinbutanol
- Bringe 6 Gramm (g) α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4- (hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol-Pulver und 8 g Natriumsaccharin in einen volumetrischen 2000 Milliliter (ml)- Kolben ein und benetze die Pulver mit 100 ml Ethanol (95%, USP). Füge 13,6 ml einer 2,5 molaren (M) Lösung aus Glucono- δ-lacton in gereinigtem Wasser hinzu, füge zusätzliche 160 ml gereinigten Wassers hinzu und rühre, bis eine klare Lösung erhalten wird. Füge 400 ml Propylenglykol und 83 ml einer 2,0 M Lösung aus Natriumgluconat in gereinigtem Wasser unter Rühren hinzu.
- Füge 700 ml Lycasin (hydrierter Glucosesirup) und 500 ml Glycerin unter Rühren hinzu und genügend viel gereinigtes Wasser für ein Volumen von 2000 ml.
- Das erhaltene flüssige Arzneimittel hat eine in Tabelle 2 beschriebene Zusammensetzung: TABELLE 2 ZUSAMMENSETZUNG DER NATRIUMSACCHARIN UND PROPYLENGLYKOL ENTHALTENDEN FLÜSSIGEN PHARMAZEUTISCHEN FORMULIERUNG BESTANDTEIL MENGE IN 2000 ml ZUSAMMENSETZUNG Therapeutischer Wirkstoff* Ethanol (95%) Propylenglykol Glycerin (99%) Glucono-δ-Lacton Natriumgluconat Lycasin Natriumsaccharin Wasser genügend viel für 2000 ml * α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1- piperidinbutanol
- Bringe 6 Gramm (g) α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4- (hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol-Pulver und 8 g Natriumsaccharin in einen volumetrischen 2000 Milliliter (ml)- Kolben ein und benetze die Pulver mit 60 ml Ethanol (95%, USP). Füge 13,6 ml einer 2,5 molaren (M) Lösung aus Glucono- δ-lacton in gereinigtem Wasser hinzu und füge zusätzliche 160 ml gereinigten Wassers hinzu. Füge 200 ml Polyethylenglykol 400, 83 ml einer 2,0 M Lösung aus Natriumgluconat in gereinigtem Wasser hinzu und rühre, bis eine klare Lösung erhalten wird.
- Füge 800 ml Sorbit-Lösung (USP, 70% in gereinigtem Wasser) unter Rühren hinzu. Füge 800 ml Glycerin (99%) unter Rühren hinzu und genügend viel gereinigtes Wasser für ein Volumen von 2000 ml.
- Das erhaltene flüssige Arzneimittel hat eine in Tabelle 3 beschriebene Zusammensetzung: TABELLE 3 ZUSAMMENSETZUNG DER SORBIT ENTHALTENDEN FLÜSSIGEN PHARMAZEUTISCHEN FORMULIERUNG BESTANDTEIL MENGE IN 2000 ml ZUSAMMENSETZUNG Therapeutischer Wirkstoff* Ethanol (95%) Polyethylenglykol 400 Glycerin Glucono-δ-Lacton Natriumgluconat Natriumsaccharin Sorbit-Lösung (70%) Wasser genügend viel für 2000 ml * α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1- piperidinbutanol
Claims (9)
1. Flüssiges Arzneimittel, umfassend (a) ein
Piperidinoalkanol in einer Menge von 2 bis 25 mM; (b) einen
geeigneten Puffer, ausgewählt aus Gluconsäure, Milchsäure,
Citronensäure und Essigsäure, in einer Menge von 0,001
bis 0,5 M; und (c) Wasser in einer Menge von 5 bis 99
Gew.-% des Mittels.
2. Flüssiges Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei das
Piperidinoalkanol
α-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol ist.
3. Flüssiges Arzneimittel nach Anspruch 2, wobei α-[4-(1,1-
Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol in einer Menge von 2 bis 13 mM vorliegt.
4. Flüssiges Arzneimittel nach Anspruch 3, wobei α-[4-(1,1-
Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol in einer Menge von etwa 6 mM vorliegt.
5. Flüssiges Arzneimittel nach Anspruch 3, wobei der
geeignete Puffer Gluconsäurepuffer ist.
6. Flüssiges Arzneimittel nach Anspruch 4, wobei der
Gluconsäurepuffer in einer Menge von 0,01 bis 0,15 M
vorliegt.
7. Flüssiges Arzneimittel nach Anspruch 6 mit folgenden
weiteren Bestandteilen: Glycerin (99 %) in einer Menge
35 von etwa 25 % (Vol./Vol.), Propylenglykol in einer Menge
von etwa 20 % (Vol./Vol.), hydrierter Glucosesirup in
einer Menge von etwa 35 % (Vol./Vol.) und
Natriumsaccharin in einer Menge von etwa 0,4 % (Gew./Vol.).
8. Flüssiges Arzneimittel nach Anspruch 6 mit folgenden
weiteren Bestandteilen: Glycerin (99 %) in einer Menge
von etwa 40 % (Vol./Vol.), Polyethylenglykol 400 in
einer Menge von etwa 10 % (Vol./Vol.), hydrierter
Glucosesirup in einer Menge von etwa 30 % (Vol./Vol.) und
Saccharin in einer Menge von etwa 0,4 % (Gew./Vol.).
9. Verfahren zur Herstellung eines flüssigen Arzneimittels
nach Anspruch 1, umfassend das Mischen (a) eines
Piperidinoalkanols in einer Menge von 2 bis 25 mM; (b) eines
geeigneten Puffers, ausgewählt aus Gluconsäure,
Milchsäure, Citronensäure und Essigsäure, in einer Menge von
0,001 bis 0,5 M; und (c) Wasser in einer Menge von 5 bis
99 Gew.-% des Mittels.
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