CN108366984A - 用于治疗眼部病症的化合物和组合物 - Google Patents

用于治疗眼部病症的化合物和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN108366984A
CN108366984A CN201680067110.7A CN201680067110A CN108366984A CN 108366984 A CN108366984 A CN 108366984A CN 201680067110 A CN201680067110 A CN 201680067110A CN 108366984 A CN108366984 A CN 108366984A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
alkenyl
alkynyl
acid
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680067110.7A
Other languages
English (en)
Inventor
J·L·克兰德
杨明
J·鲍曼
N·霍安格
E·卡宁哈姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gray Vision Co
Original Assignee
Gray Vision Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gray Vision Co filed Critical Gray Vision Co
Publication of CN108366984A publication Critical patent/CN108366984A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polyethers (AREA)

Abstract

本公开描述了用于治疗眼部病症的前列腺素、碳酸酐酶抑制剂、激酶抑制剂、β‑肾上腺素能受体拮抗剂和其他药物的前药和衍生物，以及含有这样的前药和衍生物的受控递送制剂。

Description

用于治疗眼部病症的化合物和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年9月22日提交的美国临时申请号62/222,095的权益，并且出于所有目的而将该申请的全部内容在此通过引用并入。
背景技术
眼睛是一个复杂的器官，具有独特的解剖学和生理学。眼睛的结构可以分为两部分：前部和后部。角膜、结膜、房水、虹膜、睫状体和晶状体位于前部。后部包括巩膜、脉络膜、视网膜色素上皮、神经视网膜、视神经和玻璃体液。影响前段的最重要的疾病包括青光眼、过敏性结膜炎、前葡萄膜炎和白内障。影响眼后段的最普遍的疾病是干性和湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病变。
向眼睛递送药物的典型途径是局部、全身、结膜下、玻璃体内、瞳孔(puntal)、巩膜内、经巩膜、前或后眼球筋膜囊(Tenon)下、脉络膜上、脉络膜、脉络膜下和视网膜下。
为了解决眼部递送的问题，已经设计了大量类型的递送系统。这包括常规的(溶液、悬浮液、乳液、软膏、插入物和凝胶)；囊泡状的(脂质体、外泌体(exosome)、囊泡(niosome)、盘状体(discome)和药质体(pharmacosome))、高级材料(巩膜塞、基因递送、siRNA和干细胞)；和控释系统(植入物、水凝胶、树状物(dendrimer)、离子电渗疗法(iontophoresis)、胶原罩(collagen shield)、聚合物溶液、治疗性隐形眼镜、环糊精载体、微针以及微乳和颗粒(微粒和纳米粒))。
局部滴剂是用于治疗眼前部疾病的最广泛使用的非侵入性药物施用途径。然而，有效的局部递送存在许多障碍，包括泪液周转、鼻泪管引流、反射眨眼和粘膜屏障。据认为，小于5％的局部施用剂量到达更深的眼组织。
患者可能需要每天滴注至多4次局部滴剂。事实上，包括角膜移植受体在内的某些患者需要治疗剂量的药物持续维持在角膜组织中，并且一些患者需要忍受漫长而艰苦的给药方案，其经常涉及多达每小时的施用。每次重复给药不仅需要患者时间的进一步投资，还会增加刺激和非依从性的可能性。
向眼后部区域递送药物通常需要与局部滴剂不同的施用方式，并且通常经由玻璃体内注射、眼周注射或全身施用来实现。考虑到眼睛与整个身体的体积比以及因此不必要的潜在全身毒性，全身施用不是优选的。因此，玻璃体内注射是目前最常见的用于后部病症的药物施用形式。然而，玻璃体内注射也有风险问题，因为由向该敏感区域施用外来物质引起的炎症对眼睛的常见副作用、眼内炎、出血、视网膜脱离和患者依从性差。
采用眼周施用的经巩膜递送被认为是玻璃体内注射的替代方法，然而，诸如巩膜、脉络膜、视网膜色素上皮、淋巴流和一般血流的眼部障碍会损害功效。
为了治疗眼部疾病，特别是后房的疾病，必须以一定量和持续时间递送药物以达到功效。这个看似直截了当的目标在实践中难以实现。
用于眼部病症的常见药物类别的实例包括：前列腺素、碳酸酐酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)、β-阻滞剂、α-肾上腺素能激动剂、拟副交感神经药、肾上腺素和高渗剂。
尽管许多前列腺素羧酸可有效治疗眼部病症，例如降低眼内压(IOP)，但其亲水性可导致在能够实现有效治疗之前从眼睛表面快速清除。因此，前列腺素以选定酯的形式给药，以允许进入眼睛和“延长的”驻留。当在眼中时，天然酯酶裂解前列腺素酯以释放活性物质。尽管有这种创新，但目前滴剂施用的前列腺素，例如拉坦前列素、比马前列素(bimatoprost)和曲伏前列素(travoprost)，仍然需要每天一次或每天数次的给药方案，并且可能引起某些患者中的眼睛刺激或充血。另外，接近一半的采用前列腺素治疗青光眼的患者需要第二种药物来控制IOP(Physician Drug and Diagnosis Audit(PDDA)fromVerispan，L.L.C.1-6月，2003)。
碳酸酐酶抑制剂(CAI)被用作替代物，有时与前列腺素一起用于治疗眼部病症。不幸的是，可能会出现顺应性问题，因为这些药物还需要每天一次或每天给药多达四次，并且还可能引起一些患者中的眼睛刺激或充血。
用于治疗眼部病症的另一个潜在途径涉及直接保护神经元。受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)和双亮氨酸拉链激酶抑制剂(DLKI)的初步数据表明，诸如舒尼替尼和克唑替尼的分子并非治疗增加的眼内压，而是可以预防与之相关的神经损伤。不幸的是，舒尼替尼在临床试验和上市后临床使用中都观察到了肝毒性。
描述眼部病症治疗和与与治疗眼部病症有关的化合物的合成的参考文献包括以下文献：Ongini等，美国专利号8,058,467，标题为“Prostaglandin derivatives”；QltPlug Delivery Inc，WO2009/035565，标题为“Prostaglandin analogues for implantdevices and methods”；Allergan Inc，美国专利号5,446,041，标题为“Intraocularpressure reducing 11-acyl prostaglandins”；Upjohn Co.，DE2263393，标题为“9-O-Acylated prostaglandins F2a”；Shionogi&Co.，专利公开948,179，标题为“Treatmentfor hypertension or glaucoma in eyes”；Ragactive，EP1329453，标题为“Method forobtaining 4-(n-alkylamine)-5，6-dihydro-4h-thieno-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamide-7，7-dioxides and intermediate products”；和American CyanamidCo.GB844946，标题为“2-(N-Substituted)acylamino-1,3,4-thiadiazole-5-sulfonamides”。
其他出版物包括Vallikivi，I.等(2005)。"The modelling and kineticinvestigation of the lipase-catalyzed acetylation of stereoisomericprostaglandins."J.mol.Catal.B:Enzym.35(1-3):62-69.；Parve，O.等(1999)。"Lipase-catalyzed acylation of prostanoids."Bioorg.Med.Chem.Lett.9(13)：1853-1858.；和Carmely，S.等(1980)。以及"New prostaglandin(PGF)derivatives from the soft coralLobophyton depressum."Tetrahedron Lett.21(9)：875-878。
描述DLK抑制剂的专利申请包括：Zhejiang DTRM Biopharma Co.，专利公开WO2014146486，标题为“Three-level cyclic amine ALK kinase inhibitor fortreating cancer”；Kyowa Hakko Kogyo Co.，专利公开WO2005012257，标题为“IndazoleDerivatives”；Genetech，专利公开WO2014177524，标题为“C-linked heterocycloalkylsubstituted pyrimidines and their uses”，和专利公开WO2013174780，标题为“Substituted dipyridylamines and uses thereof”。
描述前列腺素衍生物的专利申请包括：Allergan，5,767,154，标题为“5-tran-prostaglandins of the F series and their use as ocular hypotensives”，US5767154，标题为“5-trans-prostaglandins of the F series and their use asocular hypotensives”；Alcon Laboratories，EP0667160A2，标题为“Use of certainprostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension”，EP667160，标题为“Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocularhypertension；Asahi glass company和Santen Pharmaceutical Co.，EP0850926A2，标题为“Difluoroprostaglandin derivatives and their use”；Asahi Glass Co.，JP2000080075，标题为“Preparation of 15-deoxy-15,15-difluoroprostaglandins asselective and chemically-stable drugs”，JP11255740，标题为“Preparation of 15-deoxy-15-monofluoroprostaglandin derivatives”，JP10087607，标题为“Preparationof fluorine-containing prostaglandins as agents for inducing labor andcontrolling animal sexual cycle”，WO9812175，标题为“Preparation of fluorinatedprostaglandin derivatives for treatment of glaucoma”；Santen PharmaceuticalCo.，JP10259179，标题为“Preparation of multi-substituted aryloxy-groupcontaining prostaglandins and their use”，EP850926，标题为“Preparation ofdifluoroprostaglandin derivatives and their use for treatment of an eyedisease”；
本发明的目的是提供改进的化合物、组合物和方法以治疗眼部病症。
发明内容
本发明包括新的化合物和组合物，包括控释组合物，其具有改进用于眼部治疗的性质。在一个实施方式中，本发明是用于将活性药物递送至眼睛的改进方法，其包括呈递药物，所述药物实现了活性物质的控制释放，包括当在持续递送系统如聚合物组合物、疏水性液体、疏水性固体中或以缓释贮库或包封的形式施用时。通常，眼部治疗是以亲水性的溶于眼内液的形式递送至眼睛。在本发明中，提供了可以在聚合物控制的递送系统中递送的活性化合物的高度疏水性前药或衍生物，其中疏水性化合物在聚合物材料中比在缓慢释放到眼水性流体中的眼部流体中更易溶解。
市售前列腺素通常以低级烷基链酯(例如长至新戊酰基)的形式提供。也参见例如题为“Prostaglandin analogues for implant devices and methods”的WO2009/035565，其公开了具有长链烷基酯的前列腺素的描述，然而，本文公开的前列腺素衍生物代表了对这些化合物的改进，其增加了保留在分子上的羟基的掩蔽，或可提供增强性能的替代的疏水性前药部分。
在另一个实施方式中，本文提供的化合物被设计成递送两种活性化合物，其具有对眼睛的眼部治疗不同的，但加和或协同的作用机制。这代表了对本领域简单组合疗法(包括用于青光眼)的贡献，其中递送多滴眼剂或多滴眼剂的混合物。
在本发明的某些实施方式中，以修饰形式递送的至少一种活性治疗剂选自激酶抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶抑制剂)、前列腺素或碳酸酐酶抑制剂。活性治疗剂的非限制性实例包括舒尼替尼或舒尼替尼的衍生化形式(例如，具有羟基、氨基、硫代、羧基、酮基或其他官能团而不是可用于共价连接疏水部分的氟)、拉坦前列素、地诺前列素(Dinoprost)、曲伏前列素(Travoprost)、他氟前列素(Tafluprost)、乌诺前列酮(Unoprostone)、噻吗洛尔、布林佐胺、多佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺、克唑替尼、KW-2449和陶扎色替(Tozasertib)。
本发明的一个成就是在至少2、3、4、5或6个月或更长的时间内以维持至少对待治疗病症有效的眼内浓度的方式向眼睛提供活性化合物的受控施用。在一个实施方式中，药物以提供线性控释的聚合物制剂的形式施用。在另一个实施方式中，释放不是线性的；然而，即便指定时间段内释放的最低浓度也处于或高于治疗有效剂量。在一个实施方式中，这通过将本发明的疏水性前药配制在聚合物递送材料中来实现，所述聚合物递送材料例如包括至少乳酸、乙醇酸、环氧丙烷或环氧乙烷的聚合物或共聚物。在一个具体的实施方式中，聚合物递送系统包括具有或不具有聚乙二醇的聚丙交酯-共-乙交酯。例如，疏水性药物可以在PLGA和PLGA-PEG或PEG的混合物中递送。在另一个实施方式中，聚合物包括聚环氧乙烷(PEO)或聚环氧丙烷(PPO)。在某些方面中，聚合物可以是无规、二嵌段、三嵌段或多嵌段共聚物(例如，聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚乙交酯或普朗尼克)。为了注射到眼中，聚合物是药学上可接受的并且通常是可生物降解的，使得它不必被除去。
活性物质释放到眼腔的速率下降可能导致炎症减少，这是目前眼部治疗的显著副作用。
还重要的是，使用足够小的颗粒以通过针施用而不会对眼睛造成显著的损伤或不适并且不会给患者带来漂浮在眼睛中的黑点的错觉实现了在多达4、5或6个月的延长时间内保持功效的同时药物释放速率的降低。这通常意味着控释颗粒应小于约300、250、200、150、100、50、45、40、35或30μm，例如小于约29、28、27、26、25、24、23、22、21或20μm。在一个方面中，颗粒不会在体内附聚以形成较大的颗粒，而是通常保持其施用的尺寸并随着时间的推移尺寸减小。
根据本领域技术人员公知的方法，可以使用分配系数(P；例如辛醇/水中的LogP)或分布系数(D；例如辛醇/水中的LogD)测量缀合药物的疏水性。LogP通常用于在水中基本未离子化的化合物，LogD通常用于评估在水中离子化的化合物。在某些实施方式中，缀合衍生药物具有大于约2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6的LogP或LogD。在其他实施方式中，缀合衍生药物分别具有至少为约1、1.5、2、2.5、3、3.5或4个LogP或LogD单位的LogP或LogD，其高于母体亲水药物。
本发明包括式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII、式XXIII的活性化合物或其药学上可接受的盐或组合物。在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物用于治疗医学病症，其为青光眼、由碳酸酐酶介导的病症、与眼内压(IOP)增加相关的病症或异常、由一氧化氮合酶(NOS)介导的病症或需要神经保护以诸如再生/修复视神经的病症。在更通常的另一个实施方式中，所治疗的病症是变应性结膜炎、前葡萄膜炎、白内障、干性或湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)或糖尿病视网膜病变。
式I和式II的化合物是前列腺素的前药或衍生物。
在一个实施方式中，式I和式II的化合物是前列腺素的疏水性前药。
式III、式IV、式V和式VI的化合物分别是碳酸酐酶抑制剂布林佐胺、多佐胺、乙酰唑胺和醋甲唑胺的前药。
式VII的化合物是前列腺素和碳酸酐酶抑制剂的单一药剂前药缀合物，其允许在眼中释放两种化合物。在一个实施方式中，同时释放两种化合物。
在一个实施方式中，式VIII的化合物是前列腺素和舒尼替尼衍生物的单一药剂前药缀合物，其允许在眼中释放两种化合物。在一个实施方式中，同时释放两种化合物。
在一个替代实施方式中，式VIII的化合物是碳酸酐酶抑制剂和舒尼替尼衍生物的单一药剂前药缀合物，其允许在眼中释放两种化合物。在一个实施方式中，同时释放两种化合物。
式IX、式X、式XI和式XII的化合物分别是双亮氨酸拉链激酶抑制剂克唑替尼、KW2449、哌啶基(piperidino)类似物和陶扎色替衍生物的前药。
式XIV的化合物是舒尼替尼类似物(具有杂原子或羧基而不是氟基团的舒尼替尼)的前药或衍生物。
在一个实施方式中，式XIV的化合物是舒尼替尼衍生物的疏水性前药。
式XV的化合物是舒尼替尼衍生物和碳酸酐酶抑制剂的单一药剂前药缀合物，其允许在眼中释放两种化合物。在一个实施方式中，同时释放两种化合物。
式XVI的化合物是噻吗洛尔的前药或衍生物。
在一个实施方式中，式XVI的化合物是噻吗洛尔的疏水性前药。
在一个实施方式中，式XVII的化合物是噻吗洛尔和碳酸酐酶抑制剂的单一药剂前药缀合物，其允许在眼中释放两种化合物。在一个实施方式中，同时释放两种化合物。
在一个替代实施方式中，式XVII的化合物是噻吗洛尔和前列腺素的单一药剂前药缀合物，其允许在眼中释放两种化合物。在一个实施方式中，同时释放两种化合物。
这些化合物可用于治疗有此需要的宿主(通常是人)的眼部病症。在一个实施方式中，提供了用于治疗这样的病症的方法，其包括施用有效量的式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物或其药学上可接受的盐，其任选地在药学上可接受的载体(包括聚合物载体)中，如下文更详细描述。
提供了另一个实施方式，其包括向宿主施用有效量的活性化合物或其药学上可接受的盐，其任选地在药学上可接受的载体(包括聚合物载体)中，以治疗可受益于局部(topical)或局部(local)递送的眼部或其他病症。该疗法可以递送到眼睛的前房或后房。在一个具体方面中，施用活性化合物以治疗角膜、结膜、房水、虹膜、睫状体、晶状体巩膜、脉络膜、视网膜色素上皮、神经视网膜、视神经或玻璃体液的病症。
本文所述的任何化合物(式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII)可以在如本文进一步描述的组合物中以任何期望的施用形式(包括经由玻璃体内、基质内、前房内、眼球筋膜囊下、视网膜下、眼球后、眼球周、脉络膜上、脉络膜、脉络膜下、结膜、结膜下、巩膜上、近巩膜后、角膜周和泪管注射，或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障)以立即释放或控制释放的方式施用于眼睛。
在某些实施方式中，缀合的活性药物以具有至少约5、7.5、10、12.5、15、20、25或30重量％缀合活性药物的可生物降解的微粒或纳米粒的形式递送。在一些实施方式中，可生物降解的微粒在至少约3个月、4个月、5个月或6个月或更长的时间段内降解。在一些实施方式中，负载的微粒经由结膜下或脉络膜下注射施用。
在本说明书中描述的所有聚合物部分中，当结构被描绘为嵌段共聚物(例如，“x”嵌段后接“y”嵌段)时，意在聚合物可以是无规或交替共聚物(例如，“x”和“y”是随机分布或交替分布的)。
式I和式II的非限制性实例包括至少以下前列腺素的疏水性前药或衍生物：
式III、式IV、式V和式VI的非限制性实例分别为布林佐胺、多佐胺、乙酰唑胺和醋甲唑胺的前药。
本公开提供了式I的前列腺素前药：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
L1选自：
L2选自：
A选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基和烷基氧基，其中每个基团可任选地被另一个药学上可接受的且在使用条件下足够稳定的所需取代基取代，例如选自R5。
式I的非限制性实例包括：
R1、R2和R3选自：-C(O)R4、C(O)A和氢，其中R1或R2不能是氢，并且其中R1、R2和R3可以进一步任选被R5取代。
R4选自：
(i)–C10-C30烷基R5、–C10-C30烯基R5、-C10-C30炔基R5、-C10-C30烯基炔基R5、–C10-C30烷基、–C10-C30烯基、-C10-C30炔基、-C10-C30烯基炔基；
(ii)不饱和脂肪酸残基，其包括但不限于来自以下的碳链：亚油酸(-(CH2)8(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3))、二十二碳六烯酸(–(CH2)3(CHCHCH2)6CH3))、二十碳五烯酸(–(CH2)4(CHCHCH2)5CH3))、α-亚麻酸(–(CH2)8(CHCHCH2)3CH3))、十八碳四烯酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳四烯酸、棕榈油酸、异油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸、芥酸、神经酸和二十碳三烯酸，
并且其中如果需要，则其中每个可以被R5取代。
R4的非限制性实例包括：
其中n、m和o可以是0和29之间的任何整数(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29)其中n+m+o为7至30个碳，并且其中x和y可以是1和30之间的任何整数(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)。在一个实施方式中，x和y独立地选自以下范围：1至5、6至11、12至17、18至23和24至30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)。
在一个实施方式中，如R4的定义中所用的–C10-C30为–C10-C28、–C10-C26、–C10-C24、–C10-C22、–C10-C20、–C10-C18、–C10-C16、–C10-C14或–C10-C12。
R5选自：卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基和-CONH2，如果需要并且如果所得化合物达到所需的目的，则其中除卤素、氰基和-Si(CH3)3之外的每个可以任选地例如被卤素、烷基、芳基、杂环或杂芳基取代，其中基团不能被自身取代，例如烷基将不会被烷基取代。
虽然各种结构被描绘为嵌段共聚物(即，“x”嵌段之后是“y”嵌段)，但在一些实施方式中，聚合物可以是无规或交替共聚物(“x”和“y”是随机分布的或交替的)。
本公开还提供了式II的化合物：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
式II的非限制性实例包括：
R6选自：
(i)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)，包括： 或聚乙醇酸或聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中每个都可以封端以完成末端化合价。在一些实施方式中，化合物可以用氢封端，或者可以封端以形成末端酯或醚。例如，该部分可以用可以进一步衍生为醚或酯的末端羟基或羧基封端；
(ii)–C10-C30烷基R5、-C10-C30烯基R5、-C10-C30炔基R5、-C10-C30烯基炔基R5、–C10-C30烷基、-C10-C30烯基、-C10-C30炔基、-C10-C30烯基炔基；
(iii)不饱和脂肪酸残基，其包括但不限于取自以下的碳片段：亚油酸(-(CH2)8(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3))、二十二碳六烯酸(–(CH2)3(CHCHCH2)6CH3))、二十碳五烯酸(-(CH2)4(CHCHCH2)5CH3))、α-亚麻酸(–(CH2)8(CHCHCH2)3CH3))、十八碳四烯酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳四烯酸、棕榈油酸、异油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸、芥酸、神经酸或二十碳三烯酸；
(iv)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；
其中如果R7和R8中至少一个选择为R50，则R6只能选自上述(ii)、(iii)和(iv)。
在一个实施方式中，如R6的定义中所用的–C10-C30为–C10-C28、–C10-C26、–C10-C24、–C10-C22、–C10-C20、–C10-C18、–C10-C16、–C10-C14或–C10-C12。
R7和R8独立地选自：-C(O)R4、-C(O)A、氢和R50。
R50选自以下物质的羰基衍生物：聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)，包括： 或聚乙醇酸或聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中每个都可以封端以完成末端化合价。在一些实施方式中，化合物可以用氢封端，或者可以封端以形成末端酯或醚。例如，该部分可以用可以进一步衍生为醚或酯的末端羟基或羧基封端。
R50的非限制实例包括：
其中x和y如以上所定义。
R50的其他非限制性实例包括：
其中x和y如以上所定义。
在一个实施方式中，R6为异丙基。
在一个实施方式中，式I或式II的化合物可被体内的酶诸如酯酶水解。
在另一个实施方式中，式I或式II的化合物或其组合物用于睫毛或眉毛的化妆增强。
在另一个实施方式中，式I或式II的化合物或其组合物用于睫毛或眉毛的生长。
本公开还提供了式II’的化合物：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
L3选自：
式II’的非限制性实例包括：
R41选自：
(i)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、 聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中在一些实施方式中，末端羟基或羧基可以被取代以形成醚或酯；
(ii)–C10-C30烷基R5、-C10-C30烯基R5、-C10-C30炔基R5、-C10-C30烯基炔基R5、–C10-C30烷基、-C10-C30烯基、-C10-C30炔基、-C10-C30烯基炔基
(iii)不饱和脂肪酸残基，其包括但不限于取自以下的碳片段：亚油酸(-(CH2)8(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3))、二十二碳六烯酸(–(CH2)3(CHCHCH2)6CH3))、二十碳五烯酸(-(CH2)4(CHCHCH2)5CH3))、α-亚麻酸(–(CH2)8(CHCHCH2)3CH3))、十八碳四烯酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳四烯酸、棕榈油酸、异油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸、芥酸、神经酸或二十碳三烯酸；
(iv)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；
在一个实施方式中，如R41的定义中所用的–C10-C30为–C12-C28、–C12-C26、–C12-C24、–C14-C22、–C14-C20、–C14-C18、–C14-C16或–C12-C14。
在一个实施方式中，本公开提供了用于眼部治疗的碳酸酐酶抑制剂的前药，其可以从包括聚合物递送系统的治疗剂释放，同时在延长的时间内保持功效，例如多达4、5或6个月。
本公开还提供了式III、式IV、式V和式VI的前药：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
R10选自：
(i)N＝C4-C30烯基R5、-N＝C4-C30炔基R5、-N＝C4-C30烯基炔基R5、-N＝C1-C30烷基R5、-N＝C4-C30烯基、-N＝C4-C30炔基、-N＝C4-C30烯基炔基、-N＝C1-C30烷基；
(ii)不饱和脂肪酸残基，其包括但不限于亚油酸(-N＝CH(CH2)7(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3)、二十二碳六烯酸(-N＝CH(CH2)2(CHCHCH2)6CH3)、二十碳五烯酸(-N＝CH(CH2)3(CHCHCH2)5CH3)、α-亚麻酸(-N＝CH(CH2)7(CHCHCH2)3CH3)、十八碳四烯酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳四烯酸、棕榈油酸、异油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸、芥酸、神经酸或二十碳三烯酸的衍生物，如果化合价允许，则其中每个可以进一步被R5取代(包括例如第二个R5)，形成稳定的化合物，并且所得化合物是药学上可接受的；
(iii)聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)，包括： 或聚乙醇酸或聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中每个都可以封端以完成末端化合价。在一些实施方式中，化合物可以用氢封端，或者可以封端以形成末端酯或醚。例如，该部分可以用可以进一步衍生为醚或酯的末端羟基或羧基封端。并且如果化合价允许，则其中每个可以进一步被R5取代，形成稳定的化合物，并且所得化合物是药学上可接受的；并且其中在一些实施方式中，末端羟基或羧基可以被取代以形成醚或酯；
(iv)NH2，其中R15为R16；
在一个替代实施方式中，R10为
-NHC(O)C1-20烷基、-NHC(O)C1-20烯基、-NHC(O)C1-20炔基、-NHC(O)(在烷基链上具有至少一个R5取代基的C1-20烷基)、-NHC(O)(在烯基链上具有至少一个R5取代基的C1-20烯基)、-NHC(O)(在炔基链上具有至少一个R5取代基的C1-20炔基)、-NH(乳酸)2-20C(O)C1-20烷基、-NH(乳酸)2-10C(O)C1-20烷基、-NH(乳酸)4-20C(O)C1-20烷基、-NH(乳酸)2-20C(O)C1-10烷基、-NH(乳酸)2-20C(O)C4-10烷基、-NH(乳酸)2-20C(O)OH、-NH(乳酸)2-10C(O)OH、-NH(乳酸)4-20C(O)OH、-NH(乳酸)2-10C(O)OH、-NH(乳酸)4-10C(O)OH、-NH(丙交酯-共-乙交酯)2-10C(O)C1-20烷基、-NH(丙交酯-共-乙交酯)4-10C(O)C1-20烷基、-NH(丙交酯-共-乙交酯)2-10C(O)C1-10烷基、-NH(丙交酯-共-乙交酯)2-10C(O)C4-20烷基、-NH(乙醇酸)2-10C(O)C1-10烷基、-NH(乙醇酸)4-10C(O)C1-10烷基、-NH(乳酸)4-10C(O)C1-10烷基、-NH(乳酸)2-10C(O)C1-10烷基、NH(乳酸)2-10C(O)C4-10烷基、-NH(乳酸)2-10C(O)C4-10烷基或-NH(乳酸)2-10C(O)C4-10烷基。
R15选自R16和R17。
R16选自：
(i)–C(O)C3-C30烷基R5、-C(O)C3-C30烯基R5、-C(O)C3-C30炔基R5、-C(O)C3-C30烯基炔基R5、–C(O)C3-C30烷基、-C(O)C3-C30烯基、-C(O)C3-C30炔基和-C(O)C3-C30烯基炔基；
(ii)不饱和脂肪酸残基，其包括但不限于取自以下的羰基片段：亚油酸(-C(O)(CH2)7(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3))、二十二碳六烯酸(–C(O)(CH2)2(CHCHCH2)6CH3))、二十碳五烯酸(–C(O)(CH2)3(CHCHCH2)5CH3))、α-亚麻酸(–C(O)(CH2)7(CHCHCH2)3CH3))、十八碳四烯酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳四烯酸、棕榈油酸、异油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸、芥酸、神经酸和二十碳三烯酸；
(iii)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)，包括： 或聚乙醇酸或聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中每个都可以封端以完成末端化合价。在一些实施方式中，化合物可以用氢封端，或者可以封端以形成末端酯或醚。例如，该部分可以用可以进一步衍生为醚或酯的末端羟基或羧基封端。
R17选自：H和-C(O)A。
在一个实施方式中，如R10的定义中所用的–C3-C30为–C3-C28、–C3-C26、–C3-C24、–C3-C22、–C3-C20、–C3-C18、–C3-C16、–C3-C14、–C3-C12、-C5-C12、-C7-C12或–C7-C10。
在一个实施方式中，R10选自：
(i)-N＝CH-C3-C30烯基R5、-N＝CH-C3-C30炔基R5、-N＝CH-C3-C30烯基炔基R5、-N＝C1-C30烷基R5、-N＝CH-C3-C30烯基、-N＝CH-C3-C30炔基、-N＝CH-C3-C30烯基炔基、-N＝C1-C30烷基；
R10的非限制实例包括：
其中n、m、o、x和y如以上所定义。
本公开还提供了式III’、式IV’、式V’和式VI’的前药：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
R42选自：
(i)-N＝CH-C3-C30烯基R5、-N＝CH-C3-C30炔基R5、-N＝CH-C3-C30烯基炔基R5、-N＝C1-C30烷基R5、-N＝CH-C3-C30烯基、-N＝CH-C3-C30炔基、-N＝CH-C3-C30烯基炔基、-N＝C1-C30烷基、-NHC3-C30烯基R5、-NH-C3-C30炔基R5、-NH-C5-C30烯基炔基R5、-NHC0-C30烷基R5、-NHC3-C30烯基R16、-NH-C3-C30炔基R16、-NH-C5-C30烯基炔基R16、-NHC0-C30烷基R16，
(ii)亚胺、胺或酰胺连接的不饱和脂肪酸残基，其包括但不限于亚油酸(-N＝CH(CH2)7(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3、–NHCH2(CH2)7(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3或–NHC(O)(CH2)7(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3)、二十二碳六烯酸(-N＝CH(CH2)2(CHCHCH2)6CH3、-NH(CH2)3(CHCHCH2)6CH3、-NHC(O)(CH2)2(CHCHCH2)6CH3)、二十碳五烯酸(-N＝CH(CH2)3(CHCHCH2)5CH3、-NH(CH2)4(CHCHCH2)5CH3或-NHC(O)(CH2)3(CHCHCH2)5CH3)、α-亚麻酸(-N＝CH(CH2)7(CHCHCH2)3CH3、-NH(CH2)4(CHCHCH2)5CH3或-NHC(O)(CH2)3(CHCHCH2)5CH3)、十八碳四烯酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳四烯酸、棕榈油酸、异油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸、芥酸、神经酸或二十碳三烯酸的衍生物，如果化合价允许，则其中每个可以被R5进一步取代(包括例如第二个R5)，形成稳定的化合物，并且所得化合物是药学上可接受的；
(iii)亚胺、胺或酰胺连接的聚丙二醇，亚胺、胺或酰胺连接的聚氧化丙烯，亚胺、胺或酰胺连接的聚乳酸，或亚胺、胺或酰胺连接的聚(乳酸-共-乙醇酸)， 亚胺、胺或酰胺连接的聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，如果化合价允许，则其中每个可以被R5进一步取代，形成稳定的化合物，并且所得化合物是药学上可接受的；并且其中在一些实施方式中，末端羟基或羧基可以被取代以分别形成醚或酯；
(iv)-NHC(O)C1-20烷基、-NHC(O)C1-20烯基、-NHC(O)C1-20炔基、-NHC(O)(在烷基链上具有至少一个R5取代基的C1-20烷基)、-NHC(O)(在烯基链上具有至少一个R5取代基的C1-20烯基)、-NHC(O)(在炔基链上具有至少一个R5取代基的C1-20炔基)、-NH(乳酸)2-20C(O)C1-20烷基、-NH(乳酸)2-10C(O)C1-20烷基、-NH(乳酸)4-20C(O)C1-20烷基、-NH(乳酸)2-20C(O)C1-10烷基、-NH(乳酸)2-20C(O)C4-10烷基、-NH(乳酸)2-20C(O)OH、-NH(乳酸)2-10C(O)OH、-NH(乳酸)4-20C(O)OH、-NH(乳酸)2-10C(O)OH、-NH(乳酸)4-10C(O)OH、-NH(丙交酯-共-乙交酯)2-10C(O)C1-20烷基、-NH(丙交酯-共-乙交酯)4-10C(O)C1-20烷基、-NH(丙交酯-共-乙交酯)2-10C(O)C1-10烷基、-NH(丙交酯-共-乙交酯)2-10C(O)C4-20烷基、-NH(乙醇酸)2-10C(O)C1-10烷基、-NH(乙醇酸)4-10C(O)C1-10烷基、-NH(乳酸)4-10C(O)C1-10烷基、-NH(乳酸)2-10C(O)C1-10烷基、NH(乳酸)2-10C(O)C4-10烷基、-NH(乳酸)2-10C(O)C4-10烷基或-NH(乳酸)2-10C(O)C4-10烷基
其中R5、R15、x和y如以上所定义。
在一个实施方式中，如R42的定义中所用的–C3-C30为–C3-C28、–C3-C26、–C3-C24、–C3-C22、–C3-C20、–C3-C18、–C3-C16、–C3-C14、–C3-C12、-C5-C12、-C7-C12或–C7-C10。
R16的其他非限制性实例包括：
本公开还提供了式VII的前药：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
R11选自：
(i)R12；
(ii)–NH-C4-C30烯基-C(O)R12、-NH-C4-C30炔基-C(O)R12、-NH-C4-C30烯基炔基-C(O)R12、-NH-C2-C30烷基-C(O)R12、-O-C4-C30烯基-C(O)R12、-O-C4-C30炔基-C(O)R12、-O-C4-C30烯基炔基-C(O)R12和-O-C2-C30烷基-C(O)R12；
(iii)–NH-C4-C30烯基＝R13、-NH-C4-C30炔基＝R13、-NH-C4-C30烯基炔基＝R13、-NH-C2-C30烷基＝R13、-O-C4-C30烯基＝R13、-O-C4-C30炔基＝R13、-O-C4-C30烯基炔基＝R13、-O-C2-C30烷基＝R13；
(iv)官能化的聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)，包括：
(v)官能化的聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)，包括：
其中如果化合价允许，则R11可以被R5进一步取代，形成稳定的化合物，并且所得化合物是药学上可接受的。
在一个实施方式中，R11选自：
–NH-C4-C29烯基-CH＝R13、-NH-C4-C29炔基-CH＝R13、-NH-C4-C29烯基炔基-CH＝R13、-NH-C2-C29烷基-CH＝R13、-O-C4-C29烯基-CH＝R13、-O-C4-C29炔基-CH＝R13、-O-C4-C29烯基炔基-CH＝R13和-O-C2-C29烷基-CH＝R13。
R11的非限制性实例包括：
其中n、m、o、x和y如以上所定义。
R12选自：
R13选自：
在各种不同的实施方式中，如R11的定义中所用的–C4-C29可以为–C4-C28、–C4-C26、–C4-C24、–C6-C22、–C6-C20、–C8-C18、–C8-C16、–C8-C14、–C8-C12、–C8-C20或–C6-C24
式VII的非限制性实例包括：
本公开还提供了式VII’的前药：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
R53和R54独立地选自：-C(O)R4、-C(O)A和氢，其中除氢之外的每个可任选地被R5取代；
R56选自：
(i)R57；
(ii)–NH-C4-C30烯基-C(O)R57、-NH-C4-C30炔基-C(O)R57、-NH-C4-C30烯基炔基-C(O)R57、-NH-C2-C30烷基-C(O)R57、-O-C4-C30烯基-C(O)R57、-O-C4-C30炔基-C(O)R57、-O-C4-C30烯基炔基-C(O)R57、-O-C2-C30烷基-C(O)R57、–NH-C4-C30烯基R57、-NH-C4-C30炔基R57、-NH-C4-C30烯基炔基R57、-NH-C2-C30烷基R57、-O-C4-C30烯基R57、-O-C4-C30炔基R57、-O-C4-C30烯基炔基R57和-O-C2-C30烷基R57；
(iii)–NH-C4-C29烯基-CH＝R58、-NH-C4-C29炔基-CH＝R58、-NH-C4-C29烯基炔基-CH＝R58、-NH-C2-C29烷基-CH＝R58、-O-C4-C29烯基-CH＝R58、-O-C4-C29炔基-CH＝R58、-O-C4-C29烯基炔基-CH＝R58和-O-C2-C29烷基-CH＝R58；
(iv)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸或聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中每个被至少一个L4-R57取代；
(v)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸或聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中每个被至少一个L5＝R58部分取代，
其中如果化合价允许，则R56可以被R5进一步取代，形成稳定的化合物，并且所得化合物是药学上可接受的。
L4为键、烷基、烯基、炔基、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-N(烷基)-、-O-或烷基-C(O)-；
L5为双键、烷基或烯基；
在一个实施方式中，如R56的定义中所用的–C4-C29为–C4-C28、–C4-C26、–C4-C24、–C6-C22、–C6-C20、–C8-C18、–C8-C16、–C8-C14或–C8-C12。
R57选自：
其中A、R4、R5、R15、L1和L2如以上所定义。
式VII’的化合物的非限制性实例包括：
本公开还提供了式VIII的前药：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。这种结构与舒尼替尼(以(-)-苹果酸盐的形式由Pfizer作为销售，以前称为SU11248)有关，舒尼替尼是一种口服小分子多靶向受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，于2006年1月26日获FDA批准用于治疗肾细胞癌(RCC)和伊马替尼耐药性胃肠道间质瘤(GIST)。舒尼替尼是第一种同时批准用于两种不同适应症的癌症药物。舒尼替尼通过靶向多种受体酪氨酸激酶(RTK)来抑制细胞信号传导。这些包括血小板衍生生长因子(PDGF-R)的所有受体和血管内皮生长因子受体(VEGFR)，其在肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖中均发挥作用。同时抑制这些靶标导致肿瘤血管形成减少和癌细胞死亡，并最终导致肿瘤缩小。舒尼替尼及其衍生物描述于美国专利号7,211,600；6,573,293；和7,125,905中。
R14选自：
本公开还提供了式IX的前药：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
R18选自：–C(O)CH2CH2C19-C30烷基R5、-C(O)CH2CH2C19-C30烯基R5、-C(O)CH2CH2C19-C30炔基R5、-C(O)CH2CH2C19-C30烯基炔基R5、–C(O)CH2CH2C19-C30烷基、-C(O)CH2CH2C19-C30烯基、-C(O)CH2CH2C19-C30炔基、-C(O)CH2CH2C19-C30烯基炔基和R19，其中如果化合价允许，则R18可以进一步任选进一步被R5(包括例如第二个R5)取代，形成稳定的化合物，并且所得化合物是药学上可接受的；
在各种不同的实施方式中，如R18的定义中所用的–C19-C30为–C19-C28、–C19-C26、–C19-C24、–C19-C22、–C19-C20、–C20-C28、–C20-C26、–C20-C24、–C20-C22、–C22-C28、–C22-C26、–C22-C24或–C26-C28。
R19选自：
(i)不饱和脂肪酸残基，其包括但不限于取自二十二碳六烯酸(–C(O)(CH2)2(CHCHCH2)6CH3))、二十二碳四烯酸、芥酸或神经酸的羰基片段；
(ii)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)，包括： 或聚乙醇酸或聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中每个都可以被封端以完成末端化合价或形成末端醚。
本公开还提供了式X的前药：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
R20选自：–C(O)CH2CH2C9-C30烷基R5、-C(O)CH2CH2C9-C30烯基R5、-C(O)CH2CH2C9-C30炔基R5、-C(O)CH2CH2C9-C30烯基炔基R5、–C(O)CH2CH2C9-C30烷基、-C(O)CH2CH2C9-C30烯基、-C(O)CH2CH2C9-C30炔基、-C(O)CH2CH2C9-C30烯基炔基和R21。
在一个实施方式中，如R20的定义中所用的–C9-C30为–C10-C28、–C11-C26、–C11-C24、–C12-C22、–C12-C20、–C12-C18、–C12-C16或–C12-C14R21选自：
(i)不饱和脂肪酸残基，其包括但不限于取自以下的羰基片段：亚油酸(-C(O)(CH2)7(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3))、二十二碳六烯酸(–C(O)(CH2)2(CHCHCH2)6CH3))、二十碳五烯酸(–C(O)(CH2)3(CHCHCH2)5CH3))、α-亚麻酸(–C(O)(CH2)7(CHCHCH2)3CH3))、十八碳四烯酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳四烯酸、棕榈油酸、异油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸、芥酸、神经酸和二十碳三烯酸，如果化合价允许，则其中每个可以被R5进一步取代，形成稳定的化合物，并且所得化合物是药学上可接受的；
(ii)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)，包括： 或聚乙醇酸或聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中每个都可以被封端以完成末端化合价或形成末端醚。
本公开还提供了式XI的前药：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
Q选自：N、CH和CR23。
R22选自：–C(O)CH2CH2C11-C30烷基R5、-C(O)CH2CH2C11-C30烯基R5、-C(O)CH2CH2C11-C30炔基R5、-C(O)CH2CH2C11-C30烯基炔基R5、–C(O)CH2CH2C11-C30烷基、-C(O)CH2CH2C11-C30烯基、-C(O)CH2CH2C11-C30炔基、-C(O)CH2CH2C11-C30烯基炔基和R21，并且其中如果化合价允许，则R22可以进一步被R5(包括例如第二个R5)取代，形成稳定的化合物，并且所得化合物是药学上可接受的。
在一个实施方式中，如R22的定义中所用的–C11-C30为–C12-C28、–C13-C26、–C13-C24、–C13-C22、–C13-C20、–C13-C18、–C13-C16或–C13-C14。
R23、R24和R25独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、巯基、硝基、氨基、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基、-CONH2、除了卤素、硝基和氰基之外，其中每个可以任选地被例如卤素、烷基、芳基、杂环或杂芳基取代。
R26选自H、C(O)A、-C0-C10烷基R5、-C2-C10烯基R5、–C2-C10炔基R5、-C2-C10烯基和–C2-C10炔基。
在一个实施方式中，如R26中所用的–C2-C10为–C4-C10、–C6-C10或–C8-C10。
本公开还提供了式XII的前药：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
R27选自：–C(O)CH2CH2C0-C30烷基R5、-C(O)CH2CH2C0-C30烯基R5、-C(O)CH2CH2C0-C30炔基R5、-C(O)CH2CH2C0-C30烯基炔基R5、–C(O)CH2CH2C0-C30烷基、-C(O)CH2CH2C0-C30烯基、-C(O)CH2CH2C0-C30炔基、-C(O)CH2CH2C0-C30烯基炔基和R21。
在各种不同的实施方式中，如R27中所用的–C0-C30为–C0-C28、–C0-C26、–C0-C24、–C0-C22、–C0-C20、–C0-C18、–C0-C16、–C0-C14、–C0-C12或–C0-C11、–C0-C10、–C0-C8、–C0-C6、–C0-C4、–C0-C2、–C2-C28、–C4-C26、–C4-C24、–C4-C22、–C4-C20、–C6-C18、–C6-C16、–C6-C14、–C6-C12、–C4-C11、–C0-C10、–C0-C8、–C0-C6、–C0-C4或–C0-C2。
本公开还提供了式XIV的前药：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
R30选自：聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺、 和其他可生物降解的聚合物，其中R30任选地被R31取代，并且其中每个具有末端羟基或羧基的R30可以被取代以形成醚或酯；
R31为氢、A、-COOH、-C(O)A、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、聚乙二醇或
其中x、y和A如以上所定义。
本公开还提供了式XV的前药：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
R32选自：R35、R51、烷基、烷基氧基、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中除R35和R51之外的每个R32被至少一个L4-R51取代；
其中如果化合价允许，则R32可以进一步被R5取代，形成稳定的化合物，并且所得化合物是药学上可接受的。
R35选自：
R51选自
R53和R54独立地选自：-C(O)R4、C(O)A和氢，除氢之外的每个可任选地被R5取代；
R55选自：
(i)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸或聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中末端羟基或羧基可以被取代以分别形成醚或酯；
(ii)–C10-C30烷基R5、-C10-C30烯基R5、-C10-C30炔基R5、-C10-C30烯基炔基R5、–C10-C30烷基、-C10-C30烯基、-C10-C30炔基、-C10-C30烯基炔基；
(iii)不饱和脂肪酸残基，其包括但不限于取自以下的碳片段：亚油酸(-(CH2)8(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3))、二十二碳六烯酸(–(CH2)3(CHCHCH2)6CH3))、二十碳五烯酸(-(CH2)4(CHCHCH2)5CH3))、α-亚麻酸(–(CH2)8(CHCHCH2)3CH3))、十八碳四烯酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳四烯酸、棕榈油酸、异油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸、芥酸、神经酸或二十碳三烯酸；
(iv)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；
其中A、x、y、R5、L1和L2如以上所定义。
R55的非限制性实例包括：
本公开还提供了式XVI的前药：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
R33选自：羰基连接的聚乙二醇、羰基连接的聚丙二醇、羰基连接的聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺、 或其他可生物降解的聚合物，其中每个R33任选地被R31取代，并且其中每个具有末端羟基或羧基的R33可以被取代以分别形成醚或酯。
在一个实施方式中，R31为-C(O)A、烷基或PEG。
在一个实施方式中，R31为–C(O)A，其中A为甲基。
在一个实施方式中，R33为
本公开还提供了式XVII的前药：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
R34选自：R36、羰基连接的聚乙二醇、羰基连接的聚丙二醇、羰基连接的聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺、 或其他可生物降解的聚合物，其中除R36之外的每个R34被至少一个L4-R52取代；
R36选自：
R52选自
z为0、1、2、3、4或5；
R53和R54独立地选自：-C(O)R4、C(O)A和氢，除氢之外的每个可以任选地被R5取代；
R55选自：
(i)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸或聚酯、聚酰胺或其他生物可降解的聚合物，其中末端羟基或羧基可以被取代以分别形成醚或酯；
(ii)–C10-C30烷基R5、-C10-C30烯基R5、-C10-C30炔基R5、-C10-C30烯基炔基R5、–C10-C30烷基、-C10-C30烯基、-C10-C30炔基、-C10-C30烯基炔基；
(iii)不饱和脂肪酸残基，其包括但不限于取自以下的碳片段：亚油酸(-(CH2)8(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3))、二十二碳六烯酸(–(CH2)3(CHCHCH2)6CH3))、二十碳五烯酸(-(CH2)4(CHCHCH2)5CH3))、α-亚麻酸(–(CH2)8(CHCHCH2)3CH3))、十八碳四烯酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳四烯酸、棕榈油酸、异油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸、芥酸、神经酸或二十碳三烯酸；
(iv)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；
其中A、x、y、R5、L1和L2如以上所定义。
本公开还提供了式XVIII或式XIX的前药：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
R37选自：R38、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他生物可降解的聚合物，其中除R38之外的每个R37被至少一个L4-R59取代；
L6选自–O-、-NH-、-N(烷基)1-4-、-C(O)O-、-S-、-C(O)-和-OC(O)-；
R38选自：
并且
R59选自
其中x、y、R24、R25、R26和L4如以上所定义。
本公开还提供了式XX、式XXI、式XXII、式XXIII的前药：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。
R39选自：R40、羰基连接的聚乙二醇、羰基连接的聚丙二醇、羰基连接的聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺、 或其他可生物降解的聚合物，其中除R40之外的每个R39被至少一个L4-R60取代；
R40选自：
R60选自：
在一个替代实施方式中，可以被如本文所定义的R5取代的R基团中的部分反而被氧代取代以形成
在另一个替代实施方式中，x为0。
在另一个替代实施方式中，y为0。
在另一个实施方式中，提供了选自以下的化合物：
其中R15如以上所定义并且R10或R42选自：-NHC(O)C1-20烷基、-NHC(O)C1-20烯基、-NHC(O)C1-20炔基、-NHC(O)(在烷基链上具有至少一个R5取代基的C1-20烷基)、-NHC(O)(在烯基链上具有至少一个R5取代基的C1-20烯基)、-NHC(O)(在炔基链上具有至少一个R5取代基的C1-20炔基)、-NH(乳酸)2-20C(O)C1-20烷基、-NH(乳酸)2-10C(O)C1-20烷基、-NH(乳酸)4-20C(O)C1-20烷基、-NH(乳酸)2-20C(O)C1-10烷基、-NH(乳酸)2-20C(O)C4-10烷基、-NH(乳酸)2-20C(O)OH、-NH(乳酸)2-10C(O)OH、-NH(乳酸)4-20C(O)OH、-NH(乳酸)2-10C(O)OH、-NH(乳酸)4-10C(O)OH、-NH(丙交酯-共-乙交酯)2-10C(O)C1-20烷基、-NH(丙交酯-共-乙交酯)4-10C(O)C1-20烷基、-NH(丙交酯-共-乙交酯)2-10C(O)C1-10烷基、-NH(丙交酯-共-乙交酯)2-10C(O)C4-20烷基、-NH(乙醇酸)2-10C(O)C1-10烷基、-NH(乙醇酸)4-10C(O)C1-10烷基、-NH(乳酸)4-10C(O)C1-10烷基、-NH(乳酸)2-10C(O)C1-10烷基、NH(乳酸)2-10C(O)C4-10烷基、-NH(乳酸)2-10C(O)C4-10烷基和-NH(乳酸)2-10C(O)C4-10烷基。
还公开了包含式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物或盐连同药学上可接受的载体的药物组合物。
公开了治疗或预防眼部病症的方法，所述眼部病症包括青光眼、由碳酸酐酶介导的病症、与眼内压(IOP)增加相关的病症或异常、由一氧化氮合酶(NOS)介导的病症、需要神经保护以例如再生/修复视神经的病症、过敏性结膜炎、前葡萄膜炎、白内障、干性或湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)或糖尿病视网膜病变，所述方法包括向需要这样的治疗的宿主(包括人)施用治疗有效量的式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物或盐。
在另一个实施方式中，提供了有效量的式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物以降低由青光眼引起的眼内压(IOP)。在一个替代实施方式中，式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物可以用于降低眼内压(IOP)，而无论其是否与青光眼有关。
在一个实施方式中，该病症与由潜在或先前不良的患者对青光眼治疗的依从性所引起的眼内压(IOP)增加有关。在又一个实施方式中，该病症与通过神经元型一氧化氮合酶(NOS)的潜在或不良的神经保护相关。因此，本文提供的活性化合物或其盐或前药可通过以适合的方式向有需要的宿主(通常为人)施用有效量来降低或抑制宿主中的青光眼。
还公开了提供用于治疗与青光眼、眼内压(IOP)增加和由高眼内压(IOP)或神经元型一氧化氮合酶(NOS)引起的视神经损伤有关的病症的方法，其包括施用有效量的式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物或其药学上可接受的盐，其任选地在药学上可接受的载体中。
还公开了提供用于治疗与年龄相关性黄斑变性(AMD)有关的病症的方法，其包括施用有效量的式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物或其药学上可接受的盐，其任选地在药学上可接受的载体中。
还公开了使用碳酸酐酶抑制剂治疗有需要的患者的治疗病症的方法。
本发明包括至少以下特征：
(a)如本文所述的式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物及其药学上可接受的盐和前药(其中每一个及其所有亚类和种类被视为单独和具体地进行描述)；
(b)如本文所述的式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII及其药学上可接受的盐和前药，其用于治疗或预防如本文进一步描述的眼部病症；
(c)如本文所述的式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII及其药学上可接受的盐和前药，其用于治疗或预防与眼部病症有关的病症，例如青光眼、由碳酸酐酶介导的病症、与眼内压(IOP)增加相关的病症或异常、由一氧化氮合酶(NOS)介导的病症、需要神经保护以例如再生/修复视神经的病症、过敏性结膜炎、前葡萄膜炎、白内障、干性或湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)或糖尿病视网膜病变；
(d)式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII及其药学上可接受的盐和前药在制造用于治疗或预防青光眼和涉及眼内压(IOP)增加或与IOP或一氧化氮合酶(NOS)相关的神经损伤的病症以及本文进一步描述的其他病症的药物中的用途；
(e)式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII及其药学上可接受的盐和前药在制造用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)以及本文进一步描述的其他病症的药物中的用途；
(f)用于制造旨在治疗性用于治疗或预防青光眼和涉及与(IOP)和一氧化氮合酶(NOS)均相关的神经损伤的病症以及本文进一步描述的其他病症的药物的方法，其特征在于将如本文所述的式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII用于制造中；
(g)包含有效的宿主治疗量的式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII或其药学上可接受的盐或前药连同药学上可接受的载体或稀释剂的药物制剂；
(h)基本上纯形式(例如，至少90或95％)的如本文所述的式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII；
(i)用于制造式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物及其盐、组合物、剂型的方法；以及
(j)用于制备包括含有有效量的如本文所述的式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的药物递送剂的治疗产品的方法。
附图说明
图1说明了布林佐胺在生理条件(37℃)下和在加速降解条件(50℃)下14天内的稳定性。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的未降解布林佐胺的量占总布林佐胺量的百分比。
图2说明了布林佐胺-PLA(n＝1)(32-3)在生理条件(37℃)下14天内的稳定性。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的未降解布林佐胺-PLA(n＝1)(32-3)的量占总布林佐胺量的百分比。
图3说明了在生理条件(37℃)下14天内降解为布林佐胺-PLA(n＝1)(32-3)的布林佐胺-PLA(n＝2)(33-2)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解布林佐胺-PLA类似物的量占总布林佐胺量的百分比。
图4说明了在生理条件(37℃)下19天内降解为布林佐胺-PLA(n＝2)(33-2)、布林佐胺-PLA(n＝1)(32-3)和母体布林佐胺的布林佐胺-PLA(n＝3)(34-2)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解布林佐胺-PLA类似物的量占总布林佐胺量的百分比。
图5说明了在生理条件(37℃)下19天内降解为布林佐胺-PLA(n＝3)(34-2)、布林佐胺-PLA(n＝2)(33-2)、布林佐胺-PLA(n＝1)(32-3)和母体布林佐胺的布林佐胺-PLA(n＝4)(35-2)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解布林佐胺-PLA类似物的量占总布林佐胺量的百分比。
图6说明了在生理条件(37℃)下19天内降解为布林佐胺-PLA(n＝2)(33-2)、布林佐胺-PLA(n＝1)(32-3)和母体布林佐胺的布林佐胺-乙酰基PLA(n＝3)(36-1)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解布林佐胺-PLA类似物的量占总布林佐胺量的百分比。
图7说明了在生理条件(37℃)下19天内降解为布林佐胺-PLA(n＝2)(33-2)、布林佐胺-PLA(n＝1)(32-3)和母体布林佐胺的布林佐胺-叔丁基PLA(n＝3)(40-1)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解布林佐胺-PLA类似物的量占总布林佐胺量的百分比。
图8说明了在生理条件(37℃)下19天内降解为布林佐胺-PLA(n＝3)(34-2)、布林佐胺-PLA(n＝2)(33-2)、布林佐胺-PLA(n＝1)(32-3)和母体布林佐胺的布林佐胺-乙酰基PLA(n＝4)(37-1)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解布林佐胺-PLA类似物的量占总布林佐胺量的百分比。
图9说明了在生理条件(37℃)下19天内降解为布林佐胺-PLA(n＝3)(34-2)、布林佐胺-PLA(n＝2)(33-2)、布林佐胺-PLA(n＝1)(32-3)和母体布林佐胺的布林佐胺-乙酰基PLA(n＝5)(38-1)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解布林佐胺-PLA类似物的量占总布林佐胺量的百分比。
图10说明了在生理条件(37℃)下19天内降解为布林佐胺-PLA(n＝4)(35-2)、布林佐胺-PLA(n＝2)(33-2)、布林佐胺-PLA(n＝1)(32-3)和母体布林佐胺的布林佐胺-乙酰基PLA(n＝6)(39-1)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解布林佐胺-PLA类似物的量占总布林佐胺量的百分比。
图11说明了多佐胺在生理条件(37℃)下和在加速降解条件(60℃)下14天内的稳定性。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的未降解多佐胺的量占总多佐胺量的百分比。
图12说明了在生理条件(37℃)下14天内降解为多佐胺的多佐胺-PLA(n＝1)(19-3)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解多佐胺-PLA类似物的量占总多佐胺量的百分比。
图13说明了在生理条件(37℃)下14天内降解为多佐胺-PLA(n＝2)、多佐胺-PLA(n＝1)(19-3)和母体多佐胺的多佐胺-PLA(n＝3)(20-2)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解多佐胺-PLA类似物的量占总多佐胺量的百分比。
图14说明了在生理条件(37℃)下14天内降解为多佐胺-PLA(n＝3)(20-2)、多佐胺-PLA(n＝2)、多佐胺-PLA(n＝1)(19-3)和母体多佐胺的多佐胺-PLA(n＝4)(21-2)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解多佐胺-PLA类似物的量占总多佐胺量的百分比。
图15说明了在生理条件(37℃)下14天内降解为多佐胺-PLA(n＝3)(20-2)、多佐胺-PLA(n＝2)、多佐胺-PLA(n＝1)(19-3)和母体多佐胺的多佐胺-乙酰基PLA(n＝1)(19-3)。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解多佐胺-PLA类似物的量占总多佐胺量的百分比。
图16说明了在生理条件(37℃)下14天内降解为多佐胺-PLA(n＝3)(20-2)、多佐胺-PLA(n＝2)、多佐胺-PLA(n＝1)(19-3)和母体多佐胺的多佐胺-PLA(n＝5)(28-1)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解多佐胺-PLA类似物的量占总多佐胺量的百分比。
图17说明了在生理条件(37℃)下14天内降解为多佐胺-PLA(n＝4)(21-2)、多佐胺-PLA(n＝2)、多佐胺-PLA(n＝1)(19-3)和母体多佐胺的多佐胺-乙酰基PLA(n＝6)(29-1)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解多佐胺-PLA类似物的量占总多佐胺量的百分比。
图18说明了拉坦前列素在生理条件(37℃)下和在加速降解条件(60℃)下14天内的稳定性。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的未降解拉坦前列素的量占总拉坦前列素量的百分比。
图19说明了在生理条件(37℃)下14天内降解为拉坦前列素-PLA(n＝2)、拉坦前列素-PLA(n＝1)和母体拉坦前列素的拉坦前列素-PLA(n＝3)(43-2)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解拉坦前列素-PLA类似物占总拉坦前列素量的百分比。
图20说明了在生理条件(37℃)下14天内降解为拉坦前列素-PLA(n＝3)、拉坦前列素-PLA(n＝2)、拉坦前列素-PLA(n＝1)和母体拉坦前列素的拉坦前列素-乙酰基PLA(n＝4)(44-1)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解拉坦前列素-PLA类似物占总拉坦前列素量的百分比。
图21说明了在生理条件(37℃)下14天内降解为拉坦前列素-PLA(n＝3)、拉坦前列素-PLA(n＝2)、拉坦前列素-PLA(n＝1)和母体拉坦前列素的拉坦前列素-乙酰基PLA(n＝5)(45-1)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解拉坦前列素-PLA类似物占总拉坦前列素量的百分比。
图22说明了在生理条件(37℃)下14天内降解为拉坦前列素-PLA(n＝4)、拉坦前列素-PLA(n＝2)、拉坦前列素-PLA(n＝1)和母体拉坦前列素的拉坦前列素-乙酰基PLA(n＝6)(46-1)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解拉坦前列素-PLA类似物占总拉坦前列素量的百分比。
图23A说明了在生理条件(37℃)下7天内降解为布林佐胺-PLA(n＝3)(34-2)、布林佐胺-PLA(n＝2)(33-2)、布林佐胺-PLA(n＝1)(32-3)和母体布林佐胺的布林佐胺-PLA(n＝4)-琥珀酸酯-5-羟基-舒尼替尼(60-1)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解布林佐胺-PLA类似物的量占总布林佐胺量的百分比。
图23B说明了在加速降解条件(50℃)下7天内降解为布林佐胺-PLA(n＝3)(34-2)、布林佐胺-PLA(n＝2)(33-2)、布林佐胺-PLA(n＝1)(32-3)和母体布林佐胺的布林佐胺-PLA(n＝4)-琥珀酸酯-5-羟基-舒尼替尼(60-1)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解布林佐胺-PLA类似物的量占总布林佐胺量的百分比。
图24A说明了在生理条件(37℃)下14天内降解为多佐胺-PLA(n＝3)(20-2)、多佐胺-PLA(n＝2)、多佐胺-PLA(n＝1)(19-3)和母体多佐胺的多佐胺-PLA(n＝4)-琥珀酸酯-5-羟基-舒尼替尼(58-5)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解多佐胺-PLA类似物的量占总多佐胺量的百分比。
图24B说明了在加速降解条件(50℃)下14天内降解为多佐胺-PLA(n＝3)(20-2)、多佐胺-PLA(n＝2)、多佐胺-PLA(n＝1)(19-3)和母体多佐胺的多佐胺-PLA(n＝4)-琥珀酸酯-5-羟基-舒尼替尼(58-5)的百分比。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的每种未降解多佐胺-PLA类似物的量占总多佐胺量的百分比。
图25A是包封布林佐胺-乙酰基PLA(n＝5)(38-1)的颗粒的放大40倍的光学显微镜图像。
图25B是用高聚合物浓度(200mg/mL)制备的包封布林佐胺-乙酰基PLA(n＝5)(38-1)的颗粒的放大40倍的光学显微镜图像。
图25C是包封多佐胺-乙酰基PLA(n＝5)(28-1)的颗粒的放大40倍的光学显微镜图像。
图25D是包封拉坦前列素-乙酰基PLA(n＝5)(45-1)的颗粒的放大40倍的光学显微镜图像。
图26说明了布林佐胺-乙酰基PLA(n＝5)(38-1)从用140mg/mL和200mg/mL的聚合物浓度制备的颗粒中经14天的药物释放动力学。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的累积释放药物百分比。
图27说明了多佐胺-乙酰基PLA(n＝5)(28-1)和拉坦前列素-乙酰基PLA(n＝5)(45-1)从用PLGA微粒制备的颗粒中经6天的药物释放动力学。x轴代表时间(天)，y轴代表通过RP-HPLC分析的累积释放药物百分比。
具体实施方式
I.术语
本发明公开的主题可以以许多不同的形式来体现，并且不应当被解释为限于本文阐述的实施方式。实际上，对于本发明公开的主题所属领域的技术人员而言，将会想到具有本文所包括的描述中给出的教导的益处的本发明公开的主题的许多修改和其他实施方式。因此，应当理解的是，本发明公开的主题不限于所公开的具体实施方式，并且修改和其他实施方式旨在包括在所公开的主题的范围内。
尽管本文使用了特定的术语，但它们仅用于一般性和描述性的意义，而不是为了限制的目的。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明描述的主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
使用标准命名法来描述化合物。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
本文所述的任何式中的化合物包括对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、顺式/反式异构体、互变异构体、外消旋体和其他异构体如旋转异构体，就如同每个都被具体描述一样。
任何式中的化合物可以通过手性或不对称合成由合适的光学纯前体制备，或通过任何常规技术由外消旋体或对映异构体或非对映异构体的混合物获得，例如通过使用手性柱、TLC的色谱拆分，或通过制备非对映异构体、其分离以及再生所需的对映异构体或非对映异构体。参见例如"Enantiomers，Racemates and Resolutions,"J.Jacques、A.Collet和S.H.Wilen(Wiley-Interscience，New York，1981)；S.H.Wilen、A.Collet和J.Jacques，Tetrahedron，2725(1977)；E.L.Eliel Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和S.H.Wilen Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions268(E.L.Eliel编，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972，Stereochemistryof Organic Compounds，Ernest L.Eliel、Samuel H.Wilen和Lewis N.Manda(1994 JohnWiley&Sons，Inc.)，和Stereoselective Synthesis A Practical Approach，Mihály Nógrádi(1995VCH Publishers，Inc.，NY，NY)。
术语“一(a)”和“一个(an)”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所引用的项目。数值范围的叙述仅仅旨在作为单独提及落入该范围内的每个单独值的速记方法，除非本文另有指出，并且每个单独值被并入说明书中，如同其在本文中单独列举一样。所有范围的端点都包括在范围内并且可以独立组合。本文描述的所有方法可以以合适的顺序执行，除非本文另有指示或者明显与上下文矛盾。除非另有声明，否则实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且不构成对本发明范围的限制。
本发明包括具有至少一个期望的原子同位素取代，其量高于该同位素的天然丰度(即富集)的式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII化合物以及化合物的用途。同位素是具有相同原子序数但不同质量数，即具有相同数量的质子但不同数量的中子的原子。
可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36CI、125I。本发明包括同位素改性的式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII化合物。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过进行下述方案或实施例和制备中公开的程序制备，即通过同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。
作为一般实例而非限制，氢的同位素，例如氘(2H)和氚(3H)可用于实现所需结果的所述结构中的任何地方。可选地或另外地，可以使用碳的同位素，例如13C和14C。在一个实施方式中，同位素取代是用氘取代分子上一个或多个位置处的氢以改善药物的性能，例如药效学、药代动力学、生物分布、半衰期、稳定性、AUC、Tmax、Cmax等。例如，氘可以在代谢期间在键断裂的位置(α-氘动力学同位素效应)或在键断裂位点旁或附近(β-氘动力学同位素效应)与碳键合。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代是指至少一个氢被氘取代。在某些实施方式中，同位素在感兴趣的任何位置富集90、95或99％或更多。在一个实施方式中，氘在所需位置富集90、95或99％。
在一个实施方式中，氢原子取代氘原子可以在A、L1或L2中的任一个中提供。在一个实施方式中，氢原子取代氘原子出现在选自以下任一个的R基团内：R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R50、R51、R52、R53、R54、R54、R56、R57、R58、R59、R60。例如，当任何R基团是或例如通过取代含有甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可以是氘代的(在非限制性实施方式中，CD3、CH2CD3、CD2CD3、CDH2、CD2H、CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2、OCDH2、OCD2H或OCD3等。
本发明化合物可以与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个实施方式中，本发明包括活性化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。溶剂的实例是水、乙醇、二甲基亚砜、丙酮和其他常见有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可以是同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。溶剂化物可以呈液体或固体形式。
短划线("-")由上下文所定义，并且除其字面含义之外还可以指示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH2通过酮(C＝O)基团的碳连接。短划线("-")也可以指示化学结构内的键。例如，-C(O)-NH2通过与氨基(NH2)结合的酮基的碳连接。
等号("＝")由上下文所定义，并且除其字面含义之外还可以指示其中连接是通过双键进行的取代基的连接点。例如，＝CH2表示与母体结构双键键合并由一个碳和两个以末端方式键合的氢组成的片段。另一方面，＝CHCH3表示与母体结构双键键合并由两个碳原子组成的片段。在上面的实例中，应该指出的是，没有描绘立体异构体，并且顺式和反式异构体都独立地由该基团表示。
如本文所用，术语“取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被选自指定组的部分取代，条件是不超过指定原子的正常化合价。例如，当取代基是氧代(即，＝O)时，则在一个实施方式中，原子上的两个氢被取代。当氧代基取代芳香部分中的两个氢时，相应的部分不饱和环替代芳香环。例如，被氧代取代的吡啶基是吡啶酮。只有当这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
稳定的化合物或稳定的结构是指与上下文相关的具有足够长的停留时间以用作合成中间体或治疗剂的化合物。
“烷基”是直链饱和脂族烃基。在某些实施方式中，烷基为C1-C2、C1-C3、C1-C6或C1-C30(即，烷基链的长度可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个碳)。如本文所用的指定范围表示具有被描述为独立种类的范围的每个成员的长度的烷基。例如，如本文使用的术语C1-C6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链烷基，并且旨在表示这些中的每一个被描述为独立的种类。例如，如本文所用的术语C1-C4烷基表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在表示这些中的每一个被描述为独立的种类。当本文中C0-Cn烷基与另一基团联合使用(例如，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基或–C0-C4烷基(C3-C7环烷基))时，指定的基团(在此情况下为环烷基)通过单个共价键(C0烷基)结合，或者通过烷基链(在此情况下为1、2、3或4个碳原子)连接。烷基也可以通过其他基团如杂原子连接，如–O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)。烷基可以进一步被烷基取代以形成支链烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在一个实施方式中，烷基任选地如上所述被取代。
“烯基”是具有一个或多个碳-碳双键的直链脂族烃基，所述碳-碳双键各自独立地为顺式或反式，并且可以在链上的稳定点出现。在一个实施方式中，类似于脂肪酸的长链中的双键具有如自然界中常见的立体化学。非限制性实例为C2-C30烯基、C10-C30烯基(即，具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个碳)和C2-C4烯基。如本文所用的指定范围表示具有被描述为独立种类的范围的每个成员的烯基，如上文关于烷基部分所述。烯基的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。烯基可以进一步被烷基取代以形成支链烯基。在一个实施方式中，烯基任选地如上所述被取代。
“炔基”是具有一个或多个碳-碳三键的直链脂族烃基，所述碳-碳三键可以在链上的任何稳定点出现，例如C2-C8炔基或C10-C30炔基(即，具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个碳)。如本文所用的指定范围表示具有被描述为独立种类的范围的每个成员的炔基，如上文关于烷基部分所述。炔基可以进一步被烷基取代以形成支链炔基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在一个实施方式中，炔基任选地如上所述被取代。
“亚烷基”是二价饱和烃。亚烷基例如可以是1至8个碳部分、1至6个碳部分或指定数目的碳原子，例如C1-C4亚烷基、C1-C3亚烷基或C1-C2亚烷基。
“亚烯基”是具有至少一个碳-碳双键的二价烃。亚烯基例如可以是2至8个碳部分、2至6个碳部分或指定数目的碳原子，例如C2-C4亚烯基。
“亚炔基”是具有至少一个碳-碳三键的二价烃。亚炔基例如可以是2至8个碳部分、2至6个碳部分或指定数目的碳原子，例如C2-C4亚炔基。
在一个实施方式中，“烯基炔基”是具有至少一个碳-碳双键和至少一个碳-碳三键的二价烃。本领域技术人员将认识到，该二价烃将不会导致高价(hypervalency)，例如，包括-C＝C≡C-C或-C≡C≡C-C的烃，并且必须是稳定的。烯基炔基例如可以是4至8个碳部分、4至6个碳部分或指定数目的碳原子，例如C4-C6烯基炔基。
“烷氧基”是通过氧桥(-O-)共价结合的如上定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。类似地，“烷基硫代”或“硫代烷基”是如上定义的烷基，其中指定数目的碳原子通过硫桥(-S-)共价结合。在一个实施方式中，烷氧基任选地如上所述被取代。
“烯基氧基”是通过氧桥(-O-)共价键合到其取代的基团的所定义的烯基。
“酰胺”或“甲酰胺”是–C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基(例如C1-C6烷基)、烯基(例如C2-C6烯基)、炔基(例如C2-C6炔基)、–C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、–C0-C4烷基(C3-C7杂环烷基)、–C0-C4烷基(芳基)和–C0-C4烷基(杂芳基)；或者Ra和Rb可以与它们所键合的氮一起形成C3-C7杂环环。在一个实施方式中，Ra和Rb基团各自独立地任选地如上所述被取代。
“碳环基团”、“碳环”或“环烷基”是含有全部碳环原子的饱和或部分不饱和(即非芳族)基团。碳环基团通常含有1个3至7个碳原子的环或2个各自含有3至7个碳原子的稠合环。环烷基取代基可以自取代的氮或碳原子侧接，或者可以具有两个取代基的取代的碳原子可以具有作为螺基连接的环烷基。碳环的实例包括环己烯基、环己基、环戊烯基、环戊基、环丁烯基、环丁基和环丙基环。在一个实施方式中，碳环任选地如上所述被取代。在一个实施方式中，环烷基是含有全部碳环原子的部分不饱和(即非芳族)基团。在另一个实施方式中，环烷基是含有全部碳环原子的饱和基团。在另一个实施方式中，碳环包含笼形碳环基团。在一个实施方式中，碳环包含桥接碳环基团。笼形碳环基团的一个实例是金刚烷。桥接碳环基团的实例包括双环[2.2.1]庚烷(降冰片烷)。在一个实施方式中，笼形碳环基团任选地如上所述被取代。在一个实施方式中，桥接碳环基团任选地如上所述被取代。
“羟基烷基”是如前所述的烷基，其被至少一个羟基取代基取代。
“卤代”或“卤素”独立地表示氟、氯、溴和碘中的任一种。
“芳基”表示在一个或多个芳环中仅含有碳的芳族基团。在一个实施方式中，芳基含有1至3个单独或稠合的环，并且为6至约14或18个环原子，而没有杂原子作为环成员。当指出时，这样的芳基可以进一步被碳或非碳原子或基团取代。这样的取代可包括与任选含有1或2个独立地选自N、O、B和S的杂原子的4至7元饱和环状基团融合以形成例如3,4-亚甲基二氧基苯基。芳基包括例如苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基。在一个实施方式中，芳基是侧基。侧环的实例是被苯基取代的苯基。在一个实施方式中，芳基任选地如上所述被取代。在一个实施方式中，芳基包括例如可任选被取代的二氢吲哚、二氢苯并呋喃、异吲哚啉-1-酮和吲哚啉-2-酮。
如本文所用的术语“杂环(heterocycle)”或“杂环环(heterocyclic ring)”是指3至约12个，并且更典型地为3、5、6、7至10个环原子的饱和或部分不饱和(即，在无芳香性的环中具有一个或多个双键和/或三键)碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷、硅、硼和硫的杂原子，其余的环原子为C，其中一个或多个环原子任选地独立地被一个或多个上述取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有5至10个环成员(4至9个碳原子和1至6个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。在一个实施方式中，唯一的杂原子是氮。在一个实施方式中，唯一的杂原子是氧。在一个实施方式中，唯一的杂原子是硫。杂环描述于以下中：Paquette，Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry ofHeterocyclic Compounds，A series of Monographs”(John Wiley&Sons，New York，1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。螺部分也包括在该定义的范围内。其中1或2个环碳原子被氧代(═O)部分取代的杂环基团的实例是嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。本文中的杂环基团任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。
“杂芳基”表示稳定的单环芳族环，其含有1至3个，或在一些实施方式中1至2个选自N、O和S的杂原子且其余的环原子为碳，或稳定的双环或三环系统，其含有至少一个5至7元芳族环，所述5至7元芳族环含有1、2、3或4个，或在一些实施方式中1或2个选自N、O、B和S的杂原子且其余的环原子为碳。在一个实施方式中，唯一的杂原子为氮。在一个实施方式中，唯一的杂原子为氧。在一个实施方式中，唯一的杂原子为硫。单环杂芳基通常具有5至7个环原子。在一些实施方式中，双环杂芳基为9至10元杂芳基，即含有9或10个环原子的基团，其中一个5至7元芳环与第二芳环或非芳环稠合。当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在一个实施方式中，杂芳基中S和O原子的总数不超过2。在另一个实施方式中，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。
“杂环烷基”为饱和环基团。它可以具有例如1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，其余的环原子我碳。在一个典型实施方式中，氮是杂原子。单环杂环烷基通常具有3至约8个环原子或4至6个环原子。杂环烷基的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基。
术语“酯酶”是指催化酯水解的酶。如本文所用，酯酶可催化本文所述的前列腺素的水解。在某些情况下，酯酶包括可催化前列腺素的酰胺键水解的酶。
“剂型”是指活性剂的施用单位。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体剂、乳剂、植入剂、颗粒剂、球剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入形式、透皮形式、含剂、舌下、局部、凝胶剂、粘膜剂等。“剂型”还可以包括植入物，例如光学植入物。
“药物组合物”是包含至少一种活性剂，例如式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物或盐，以及至少一种其它物质，例如药学上可接受的载体，的组合物。“药物组合”是至少两种活性剂的组合，其可以在单一剂型中组合或者以分开的剂型一起提供，具有活性剂一起用于治疗本文所述的任何病症的说明。
“药学上可接受的盐”包括公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其无机和有机的无毒的酸或碱加成盐而被修饰。本发明化合物的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使化合物的游离碱形式与化学计量量的适当的酸反应来制备。这样的反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈在可行的情况下是典型的。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐；等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规无毒酸盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；以及由有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4等。其它合适的盐的列表可以在例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，p.1418(1985)中找到。
术语“载体”是指活性化合物与其一起提供的稀释剂、赋形剂或媒介物。
“患者”或“宿主”或“受试者”通常是人类，然而，更一般地可以是哺乳动物。在一个替代实施方式中，它可以指例如牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。
如本文所用，“前药”是指当体内施用于宿主时转化为母体药物的化合物。如本文所用，术语“母体药物”是指呈现生物学效应以在宿主(通常为人)中治疗本文所述的任何病症，或者控制或改善与本文所述的任何生理学或病理学病症相关的潜在原因或症状的化合物的活性形式。前药可用于实现任何所需的效果，包括增强母体药物的性质或改善母体的药学或药代动力学性质。存在前药策略，其提供了调节母体药物的体内生成条件的选择，所有这些都被认为包括在本文中。前药策略的非限制性实例包括可除去基团或基团的可除去部分的共价连接，例如但不限于酰化、磷酸化、膦酰化、氨基磷酸酯衍生物、酰胺化、还原、氧化、酯化、烷基化、其它羧基衍生物、硫氧基或砜衍生物、羰基化或酸酐等。在本发明的某些方面中，至少一个疏水基团与母体药物共价结合以减缓母体药物的体内释放。
本发明药物组合物/组合的“治疗有效量”是指当施用于患者时有效提供诸如改善所选病症(通常为眼部病症)症状的治疗益处的量。在某些方面中，病症是青光眼、由碳酸酐酶介导的病症、与眼内压增加(IOP)相关的病症或异常、由一氧化氮合酶(NOS)介导的病症、需要神经保护以例如再生/修复视神经的病症、过敏性结膜炎、前葡萄膜炎、白内障、干性或湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)或糖尿病视网膜病变。
“γ-亚麻酸”是γ-亚麻酸(gamma-linolenic acid)。
如本文所用的术语“聚合物”包括低聚物。
II.活性化合物的详细描述
根据本发明，提供了式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物：
以及其药学上可接受的盐和组合物。式I和式II可以被认为是通过酯键与疏水部分共价结合的前列腺素，其可以在眼中代谢以提供母体前列腺素。式III可以被认为是通过N-磺酰基醛亚胺或酮亚胺键与疏水部分共价结合的布林佐胺，其可以在眼中代谢以提供布林佐胺。式IV可以认为是通过N-磺酰基醛亚胺或酮亚胺键与疏水部分共价结合的多佐胺，其可以在眼中代谢以提供多佐胺。式V可以被认为是通过N-磺酰基醛亚胺或酮亚胺键与疏水部分共价结合的乙酰唑胺，其可以在眼中代谢以提供乙酰唑胺。式VI可以被认为是通过N-磺酰基醛亚胺或酮亚胺键与疏水部分共价结合的醋甲唑胺，其可以在眼中代谢以提供醋甲唑胺。式VII可以被认为是通过直接的键或结合两种物质的连接片段与碳酸酐酶抑制剂共价结合的前列腺素，其可以在眼中代谢以提供母体前列腺素和碳酸酐酶抑制剂。式VIII可以被认为是分别通过酯或N-磺酰基醛亚胺/酮亚胺键与前列腺素或碳酸酐酶抑制剂共价结合的舒尼替尼衍生物，其可以在眼中代谢以提供母体舒尼替尼衍生物以及前列腺素或碳酸酐酶抑制剂。式IX可以被认为是通过酰胺键与疏水部分共价结合的克唑替尼，其可以在眼中代谢以释放克唑替尼。式X可以被认为是通过酰胺键与疏水部分共价结合的KW-2449，其可以在眼中代谢以释放KW-2449。式XI可以被认为是通过酰胺键与疏水部分共价结合的活性DLK抑制剂，其可以在眼中代谢以释放活性DLK抑制剂。式XII可以被认为是通过酰胺键与疏水部分共价结合的陶扎色替衍生物，其可以在眼中代谢以释放陶扎色替。在一个实施方式中，该化合物是用于青光眼的治疗，因此可以用作治疗需要青光眼治疗的宿主的有效量。在另一个实施方式中，该化合物通过与青光眼相关的机制以外的机制起作用，以在宿主(通常为人)中治疗本文所述的病症。
如本文所述的化合物可以包括例如可水解以形成活性羧酸化合物的前药。因此，当将式I或式II的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人)时，酯修饰可被裂解以释放式XIII的母体游离酸化合物。
如本文所述的化合物可以包括例如可水解以形成活性磺酰胺化合物的前药。因此，当将式III、式IV、式V或式VI的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人)时，醛亚胺或酮亚胺修饰可被裂解以分别释放布林佐胺、多佐胺、乙酰唑胺或醋甲唑胺。
如本文所述的化合物可以包括例如可水解以形成活性磺酰胺和羧酸化合物的前药。因此，当将式VII的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人)时，前药可被裂解以释放式XIII的母体化合物和布林佐胺或多佐胺或乙酰唑胺或醋甲唑胺。
如本文所述的化合物可以包括例如可水解以形成活性舒尼替尼衍生物和活性羧酸或活性磺酰胺化合物的前药。因此，当将式VIII的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人)时，前药可被裂解以释放母体舒尼替尼衍生物和式XIII的化合物或布林佐胺或多佐胺或乙酰唑胺或醋甲唑胺。活性舒尼替尼衍生物是已在文献中证明为活性RTKI的酚化合物(Kuchar，M.等(2012)."Radioiodinated Sunitinib as a potential radiotracer forimaging angiogenesis-radiosynthesis and first radiopharmacological evaluationof 5-[125I]Iodo-Sunitinib."Bioorg Med Chem Lett 22(8):2850-2855。
如本文所述的化合物可以包括例如可水解以释放活性DLK抑制剂的前药。因此，当将式IX、式X、式XI或式XII的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人)时，酰胺键可被裂解以分别释放克唑替尼、KW-2449、哌啶基DLK抑制剂或陶扎色替衍生物。
据信市售前列腺素的酰胺和酯在眼中充当前药，因为酯或酰胺形式被内源性眼部酶水解，释放作为活性药理剂的游离酸形式的母体化合物。然而，这也会释放潜在有毒和潜在刺激性的小脂肪醇，例如异丁醇进入眼内。虽然有效降低眼压，但目前使用的大多数药物，包括拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素，可能会在一些患者中引起显著水平的眼睛刺激。
除前述之外，前列腺素的异丙酯(例如拉坦前列素和氟前列醇)是高度粘稠的玻璃状油，其难以处理和配制成眼用溶液。另外，这些化合物可能容易留下潜在有毒的过程溶剂。前列腺素的高级烷基酯或酰胺可以更容易地处理，并且在水解时不会释放刺激性的醇或胺。
除了由前列腺素自身，特别是目前市场上类型的天然和合成前列腺素引起的刺激之外，已知通常用于眼用溶液中的防腐剂可能会刺激一部分人群。因此，尽管前列腺素代表了用于治疗青光眼的一类重要的有效治疗剂，但这些药物的不希望的副作用，特别是眼部刺激和炎症可能，可能限制患者的使用并可能与患者退出使用这些药物有关。如本文所公开的前列腺素的高级烷基酯和酰胺可对患者的刺激性较小，但在治疗上有效。
在变量例如L1、L2、R1-R27和A中具有变化的落入式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII的化合物的非限制性实例如下所示。本公开包括这些定义的所有组合，只要得到稳定的化合物即可。
III.药物制剂
一个实施方式提供了包括本文所述化合物的组合物。在某些实施方式中，该组合物包括式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合。在一个实施方式中，该组合物是用于治疗眼部病症或眼部疾病的药物组合物。可用该组合物治疗的非限制性示例性眼部病症或疾病包括年龄相关性黄斑变性、碱性糜烂性角膜结膜炎、变应性结膜炎、变应性角膜炎、前葡萄膜炎、贝切特氏病、睑炎、血-水屏障破坏、脉络膜炎、慢性葡萄膜炎、结膜炎、隐形眼镜诱发的角膜结膜炎、角膜磨损、角膜创伤、角膜溃疡、结晶状视网膜变性、囊样黄斑水肿、泪囊炎、糖尿病性角膜病、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病视网膜病变、干眼病、干性年龄相关性黄斑变性、嗜酸性肉芽肿、巩膜外层炎、渗出性黄斑水肿、富克斯氏营养不良、巨细胞动脉炎、巨乳头状结膜炎、青光眼、青光眼手术失败、移植排斥、带状疱疹、白内障术后炎症、虹膜角膜内皮综合征、虹膜炎、角膜结膜干燥症、角膜结膜炎性疾病、圆锥形角膜、角膜网络状营养不良、地图状-点状-指纹状营养不良、坏死性角膜炎，涉及视网膜、葡萄膜或角膜的新生血管疾病，例如新生血管性青光眼、角膜新血管形成、在玻璃体切除术和晶状体切除术后产生的新血管形成、视神经新血管形成和由于眼睛渗透或挫伤性眼损伤引起的新血管形成、神经麻痹性角膜炎、非感染性眼内膜疱疹、眼淋巴瘤、眼红斑痤疮、眼感染、眼类天疱疮、视神经炎、全葡萄膜炎、乳头炎、扁平部睫状体炎、持续性黄斑水肿、晶体过敏症、后葡萄膜炎、术后炎症、增殖性糖尿病视网膜病变、增殖性镰状红细胞视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜动脉闭塞、视网膜剥离、视网膜静脉闭塞、色素性视网膜炎、早产儿视网膜病、发红性虹膜炎、巩膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、交感性眼炎、颞动脉炎、甲状腺相关性眼病、葡萄膜炎、春季结膜炎、维生素A不足引起的角化软化症、玻璃体炎和湿性年龄相关性黄斑变性。
式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物或其盐可通过任何已知的眼部递送方法递送。方法包括但不限于常规的(溶液、悬浮液、乳液、软膏、插入物和凝胶)；囊泡状的(脂质体、类脂质体、盘状体和药质体)、颗粒(微粒和纳米粒)、高级材料(巩膜塞、基因递送、siRNA和干细胞)；和控释系统(植入物、水凝胶、树状物、离子电渗疗法、胶原罩、聚合物溶液、治疗性隐形眼镜、环糊精载体、微针和微乳)。
在某些方面中，使用包括但不限于以下的递送系统：i)可降解的聚合物组合物；ii)不可降解的聚合物组合物；(iii)水凝胶；(iv)贮库(depot)；(v)含有核心的颗粒；vi)表面包衣的颗粒；vii)多层聚合物或非聚合物或混合聚合物和非聚合物颗粒；viii)聚合物共混物和/或ix)在颗粒表面上具有包衣的颗粒。聚合物可以包括例如疏水区域。在一些实施方式中，包衣分子中至少约30、40或50％的疏水区域具有至少约2kDa的分子量。在一些实施方式中，包衣分子中至少约30、40或50％的疏水区域具有至少约3kDa的分子量。在一些实施方式中，包衣分子中至少约30、40或50％的疏水区域具有至少约4kDa的分子量。在一些实施方式中，包衣分子中至少约30、40或50％的疏水区域具有至少约5kDa的分子量。在某些实施方式中，多达5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或甚至95％或更多的共聚物或聚合物共混物由疏水性聚合物或聚合物链段组成。在一些实施方式中，聚合物材料包括多达2、3、4、5、6、7、8、9或10％或更多的亲水性聚合物。在一个实施方式中，疏水性聚合物是乳酸或乙醇酸的聚合物或共聚物，包括PLGA。在一个实施方式中，亲水性聚合物是聚乙二醇。在某些实施方式中，使用三嵌段聚合物如Pluronic。药物递送系统可以适合于例如通过注射到眼部隔室中而施用到患者的眼部隔室中。在一些实施方式中，核心包括生物相容性聚合物。如本文所用，除非上下文另有说明，否则“药物递送系统”、“载体”和“颗粒组合物”均可以互换使用。在典型的实施方式中，该递送系统用于眼部递送。
药物递送系统中的颗粒可以具有达到期望结果的任何期望的尺寸。基于施用方法、施用药物递送系统的眼部隔室、所用的治疗剂和待治疗的眼部病症，适当的粒径可以变化，正如本领域技术人员根据本文公开的教导将会理解的那样。例如，在一些实施方式中，颗粒具有至少约1nm，或约1nm至约50微米的直径。颗粒也可以具有例如约1nm至约15、16、17、18、19、2、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30微米；或约10nm至约小于30、35、40、45或50微米；或约10nm至约小于28微米；约1nm至约5微米；小于约1nm；约1nm至约3微米；或约1nm至约1000nm；或约25nm至约75nm；或约20nm到小于或约30nm；或约100nm至约300nm的直径。在一些实施方式中，平均粒径可以是约多达1nm、10nm、25nm、30nm、50nm、150nm、200nm、250nm、300nm、350nm、400nm、450nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm、1000nm或更多。在一些实施方式中，粒径可以是约100微米或更小、约50微米或更小、约30微米或更小、约10微米或更小、约6微米或更小、约5微米或更小、约3微米或更小、约1000nm或更小、约800nm或更小、约600nm或更小、约500nm或更小、约400nm或更小、约300nm或更小、约200nm或更小或约100nm或更小。在一些实施方式中，颗粒可以是纳米粒或微粒。在一些实施方式中，药物递送系统可以含有多个尺寸的颗粒。颗粒可以是全部纳米粒、全部微粒或纳米粒和微粒的组合。
当在聚合物递送组合物中递送活性材料时，活性材料可以均匀地、非均匀地分布，或者分布在多层组合物的一个或多个聚合物层中，包括分布在聚合物包衣的核心或裸露的未包衣核心中。
在一些实施方式中，药物递送系统包括包含核心的颗粒。在一些实施方式中，式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物可以以合适的量存在于核心中，例如核心的至少约1％重量(wt)、至少约5％wt、至少约10％wt、至少约20％wt、至少约30％wt、至少约40％wt、至少约50％wt、至少约60％wt、至少约70％wt、至少约80％wt、至少约85％wt、至少约90％wt、至少约95％wt或至少约99％wt。在一个实施方式中，核心由100％wt的药剂形成。在一些情况下，药剂可以以小于或等于约100％wt、小于或等于约90％wt、小于或等于约80％wt、小于或等于约70％wt、小于或等于约60％wt、小于或等于约50％wt、小于或等于约40％wt、小于或等于约30％wt、小于或等于约20％wt、小于或等于约10％wt、小于或等于约5％wt、小于或等于约2％wt或小于或等于约1％wt存在于核心中。上述参考范围的组合也是可能的(例如，以至少约80％wt且小于或等于约100％wt的量存在)。其他范围也是可能的。
在其中核心颗粒包含相对高量的药剂(例如，核心颗粒的至少约50％wt)的实施方式中，与通过将药剂包封到聚合物载体中形成的颗粒相比，核心颗粒通常具有增加的药剂负载。这对于药物递送应用是有利的，因为较高的药物负载意味着与使用含有聚合物载体的颗粒相比，可能需要更少数量的颗粒来实现期望的效果。
在一些实施方式中，核心由具有相对低的水溶解度(即，在水中的溶解度，任选地具有一种或多种缓冲剂)，和/或在其中固体材料被表面改变剂包衣的溶液中具有相对低的溶解度的固体材料形成。例如，固体材料可以具有在25℃下小于或等于约5mg/mL、小于或等于约2mg/mL、小于或等于约1mg/mL、小于或等于约0.5mg/mL、小于或等于约0.1mg/mL、小于或等于约0.05mg/mL、小于或等于约0.01mg/mL、小于或等于约1μg/mL、小于或等于约0.1μg/mL、小于或等于约0.01μg/mL、小于或等于约1ng/mL、小于或等于约0.1ng/mL或小于或等于约0.01ng/mL的水溶解度(或在包衣溶液中的溶解度)。在一些实施方式中，固体材料可具有至少约1pg/mL、至少约10pg/mL、至少约0.1ng/mL、至少约1ng/mL、至少约10ng/mL、至少约0.1μg/mL、至少约1μg/mL、至少约5μg/mL、至少约0.01mg/mL、至少约0.05mg/mL、至少约0.1mg/mL、至少约0.5mg/mL、至少约1.0mg/mL、至少约2mg/mL的水溶解度(或在包衣溶液中的溶解度)。上述范围的组合是可能的(例如，至少约10pg/mL且小于或等于约1mg/mL的水溶解度或在包衣溶液中的溶解度)。其他范围也是可能的。固体材料可以在整个pH范围(例如，pH 1至pH 14)的任何点具有这些或其它范围的水溶解度。
在一些实施方式中，核心可以由通过美国药典公约分类的溶解度范围之一中的材料形成：例如，极易溶：>1,000mg/mL；易溶：100-1,000mg/mL；可溶：33-100mg/mL；略溶：10-33mg/mL；微溶：1-10mg/mL；极微溶：0.1-1mg/mL；和几乎不溶：<0.1mg/mL。
尽管核心可以是疏水的或亲水的，但在本文所述的许多实施方式中，核心基本上是疏水的。“疏水的”和“亲水的”在本领域中具有其普通的含义，并且如本领域技术人员将理解的，在本文的许多情况下是相对术语。材料的相对疏水性和亲水性可通过测量待测物质的平面表面上的水滴的接触角来确定，例如使用诸如接触角测角仪的仪器和核心材料的填充粉末。
在一些实施方式中，本文所述的核心颗粒可以通过在一种或多种稳定剂/表面改变剂的存在下纳米研磨固体材料(例如，式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物)来产生。固体材料的小颗粒可能需要存在一种或多种稳定剂/表面改变剂，特别是在颗粒表面上，以便稳定颗粒悬浮液而不会在液体溶液中附聚或聚集。在一些这样的实施方式中，稳定剂可以用作表面改变剂，以在颗粒上形成包衣。
在湿磨工艺中，研磨可以在含有一种或多种稳定剂(例如，表面改变剂)、研磨介质、待研磨固体(例如，固体药剂)和溶剂的分散体(例如，水分散体)中进行。溶剂中可以包括任何适量的稳定剂/表面改变剂。在一些实施方式中，稳定剂/表面改变剂可以以溶剂的至少约0.001％(wt或％重量:体积比(w:v))、至少约0.01、至少约0.1、至少约0.5、至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约10、至少约12、至少约15、至少约20、至少约40、至少约60或至少约80％的量存在于溶剂中。在一些情况下，稳定剂可以以约100％的量存在于溶剂中(例如，在稳定剂/表面改变剂是溶剂的情况下)。在其它实施方式中，稳定剂可以以溶剂的小于或等于约100、小于或等于约80、小于或等于约60、小于或等于约40、小于或等于约20、小于或等于约15、小于或等于约12、小于或等于约10、小于或等于约8、小于或等于约7％、小于或等于约6％、小于或等于约5％、小于或等于约4％、小于或等于约3％、小于或等于约2％或小于或等于约1％的量存在于溶剂中。上述参考范围的组合也是可能的(例如，溶剂的小于或等于约5％且至少约1％的量)。其他范围也是可能的。所选择的特定范围可能会影响可能影响颗粒穿透粘液的能力的因素，例如颗粒表面上稳定剂/表面改变剂的包衣的稳定性、颗粒上稳定剂/表面改性剂的包衣的平均厚度、颗粒上稳定剂/表面改变剂的取向、颗粒上稳定剂/表面改变剂的密度、稳定剂/药物比例、药物浓度、所形成颗粒的大小和多分散性、以及所形成颗粒的形态。
式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物(或其盐)可以以任何合适的量存在于溶剂中。在一些实施方式中，药剂(或其盐)以溶剂的至少约0.001％(wt％或％重量:体积(w:v))、至少约0.01％、至少约0.1％、至少约0.5％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约10％、至少约12％、至少约15％、至少约20％、至少约40％、至少约60％或至少约80％的量存在。在一些情况下，药剂(或其盐)可以以溶剂的小于或等于约100％、小于或等于约90％、小于或等于约80％、小于或等于约60％、小于或等于约40％、小于或等于约20％、小于或等于约15％、小于或等于约12％、小于或等于约10％、小于或等于约8％、小于或等于约7％、小于或等于约6％、小于或等于约5％、小于或等于约4％、小于或等于约3％、小于或等于约2％或小于或等于约1％的量存在于溶剂中。上述参考范围的组合也是可能的(例如，溶剂的小于或等于约20％且至少约1％的量)。在一些实施方式中，药剂以上述范围但以w:v存在。
稳定剂/表面改变剂与药剂(或其盐)在溶剂中的比例也可以变化。在一些实施方式中，稳定剂/表面改变剂与药剂(或其盐)的比例可以为至少0.001:1(重量比、摩尔比或w:v比)、至少0.01:1、至少0.01:1、至少1:1、至少2:1、至少3:1、至少5:1、至少10:1、至少25:1、至少50:1、至少100:1或至少500:1。在一些情况下，稳定剂/表面改变剂与药剂(或其盐)的比例可以小于或等于1000:1(重量比或摩尔比)、小于或等于500:1、小于或等于100:1、小于或等于75:1、小于或等于50:1、小于或等于25:1、小于或等于10:1、小于或等于5:1、小于或等于3:1、小于或等于2:1、小于或等于1:1或小于或等于0.1:1。
上述参考范围的组合是可能的(例如，至少5:1且小于或等于50:1的比例)。其他范围也是可能的。
稳定剂/表面改变剂可以是例如聚合物或表面活性剂。聚合物的实例是适用于包衣的那些，如下面更详细描述的。表面活性剂的非限制性实例包括L-a-磷脂酰胆碱(PC)、1,2-二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、油酸、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、天然卵磷脂、油基聚氧乙烯醚、硬脂基聚氧乙烯醚、月桂基聚氧乙烯醚、氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、油酸四氢糠酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、聚乙二醇400、氯化十六烷基吡啶鎓、苯扎氯铵、橄榄油、甘油单月桂酸酯、玉米油、棉籽油和葵花籽油。上述化合物的衍生物也是可能的。上述化合物和本文所述其它化合物的组合也可以用作本发明颗粒中的表面改变剂。如本文所述，在一些实施方式中，表面改变剂可以用作稳定剂、表面活性剂和/或乳化剂。在一些实施方式中，表面改变剂可有助于粘液中的颗粒运输。
应当理解的是，尽管在一些实施方式中，用于研磨的稳定剂在颗粒表面上形成包衣，该包衣使颗粒具有粘液穿透性，但在其他实施方式中，稳定剂可以在颗粒形成之后与一种或多种其它表面改变剂置换。例如，在一组方法中，第一稳定剂/表面改变剂可以在研磨过程中使用并且可以包衣核心颗粒的表面，然后可以用第二稳定剂/表面改变剂置换第一稳定剂/表面改变剂的全部或部分以包衣核心颗粒表面的全部或部分。在一些情况下，第二稳定剂/表面改变剂可使颗粒具有比第一稳定剂/表面改变剂更多的穿透性。在一些实施方式中，可形成具有包括多种表面改变剂的包衣的核心颗粒。
在其他实施方式中，核心颗粒可以通过沉淀技术形成。沉淀技术(例如，微沉淀技术、纳米沉淀技术)可以涉及形成包含式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物和溶剂的第一溶液，其中该材料基本上溶于溶剂中。可以将该溶液加入到包含另一种溶剂的第二溶液中，材料在该另一种溶剂中基本上不溶，由此形成包含该材料的多个颗粒。在一些情况下，一种或多种表面改变剂、表面活性剂、材料和/或生物活性剂可以存在于第一和/或第二溶液中。可以在沉淀核心的过程中形成包衣(例如，沉淀和包衣步骤可以基本上同时进行)。在其他实施方式中，首先使用沉淀技术形成颗粒，随后用表面改变剂包衣颗粒。
在一些实施方式中，沉淀技术可用于形成式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物的盐的颗粒(例如，纳米晶体)。通常，沉淀技术涉及将待用作核心的材料溶解在溶剂中，然后将其加入到具有或不具有赋形剂的可混溶的反溶剂中以形成核心颗粒。该技术可用于制备可溶于水溶液的药剂(例如，具有相对高水溶性的药剂)的颗粒。在一些实施方式中，具有一个或多个带电或可离子化基团的药剂可与抗衡离子(例如，阳离子或阴离子)相互作用以形成盐配合物。
如本文所述，在一些实施方式中，形成核心颗粒的方法涉及选择适用于纳米研磨和在颗粒上形成包衣并使颗粒具有粘液穿透性的稳定剂。例如，如下文更详细描述的，已经证实，在F127的存在下通过芘(pyrene)的纳米碾磨产生的模型化合物芘的200-500nm纳米颗粒产生了可以以与完善确立的基于聚合物的MPP相同的速率穿透生理粘液样品的颗粒。有趣的是，观察到只有少数测试的稳定剂/表面改变剂符合适用于纳米研磨和在颗粒上形成使颗粒具有粘液穿透性的包衣的标准，如下文更详细描述的。
IV.聚合物递送材料的描述
药物递送系统的颗粒可以包括生物相容性聚合物。如本文所用，术语“生物相容性聚合物”涵盖了可以施用于患者而不会对患者产生不可接受的副作用的任何聚合物。
生物相容性聚合物的实例包括但不限于聚苯乙烯；聚(羟基酸)；聚(乳酸)；聚(乙醇酸)；聚(乳酸-共-乙醇酸)；聚(乳酸-共-乙醇酸)；聚(丙交酯)；聚(乙交酯)；聚(丙交酯-共-乙交酯)；聚酸酐；聚原酸酯；聚酰胺；聚碳酸酯；聚烯烃；聚乙烯；聚丙烯；聚亚烷基二醇；聚(乙二醇)；聚环氧烷；聚(氧化乙烯)；聚对苯二甲酸亚烷基酯；聚(对苯二甲酸乙二酯)；聚乙烯醇；聚乙烯醚；聚乙烯酯；聚卤乙烯；聚(氯乙烯)；聚乙烯吡咯烷酮；聚硅氧烷；聚(乙烯醇)；聚(醋酸乙烯酯)；聚氨酯；聚氨酯的共聚物；衍生化纤维素；烷基纤维素；羟烷基纤维素；纤维素醚；纤维素酯；硝基纤维素；甲基纤维素；乙基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；羟丁基甲基纤维素；醋酸纤维素；丙酸纤维素；醋酸丁酸纤维素；邻苯二甲酸醋酸纤维素；羧乙基纤维素；三醋酸纤维素；硫酸纤维素钠盐；丙烯酸聚合物；甲基丙烯酸；甲基丙烯酸共聚物；甲基丙烯酸衍生物；聚(甲基丙烯酸甲酯)；聚(甲基丙烯酸乙酯)；聚(甲基丙烯酸丁酯)；聚(甲基丙烯酸异丁酯)；聚(甲基丙烯酸己酯)；聚(甲基丙烯酸异癸酯)；聚(甲基丙烯酸月桂酯)；聚(甲基丙烯酸苯酯)；聚(丙烯酸甲酯)；聚(丙烯酸异丙酯)；聚(丙烯酸异丁酯)；聚(丙烯酸十八烷酯)；聚(丁酸)；聚(戊酸)；聚(丙交酯-共-己内酯)；聚(丙交酯-共-己内酯)的共聚物；聚(丙交酯-共-己内酯)的共混物；甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)；HEMA与丙烯酸酯的共聚物；HEMA与聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的共聚物；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)；丙烯酸酯聚合物/共聚物；丙烯酸酯/羧基聚合物；丙烯酸酯羟基和/或羧基共聚物；聚碳酸酯-聚氨酯聚合物；硅氧烷-聚氨酯聚合物；环氧聚合物；硝酸纤维素；聚四亚甲基醚二醇聚氨酯；聚甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸2-羟乙酯共聚物；聚甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸2-羟乙酯共聚物；聚甲基丙烯酸丙酯-甲基丙烯酸2-羟乙酯共聚物；聚甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-羟乙酯共聚物；聚丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸2-羟乙酯共聚物；聚丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸2-羟乙酯共聚物；聚丙烯酸丙酯-2-羟基甲基丙烯酸酯共聚物；聚丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-羟乙酯共聚物；共聚甲基乙烯基醚马来酸酐共聚物；聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)聚合物/共聚物；丙烯酸酯羧基和/或羟基共聚物；烯烃丙烯酸共聚物；乙烯丙烯酸共聚物；聚酰胺聚合物/共聚物；聚酰亚胺聚合物/共聚物；乙烯乙酸乙烯酯共聚物；聚碳酸酯聚氨酯；硅氧烷聚氨酯；聚乙烯基吡啶共聚物；聚醚砜；聚泌乳素、聚(氰基丙烯酸异丁酯)和聚(2-羟乙基-L-谷氨酰胺)；聚二甲基硅氧烷；聚(己内酯)；聚(原酸酯)；聚胺；聚醚；聚酯；聚氨基甲酸酯；聚脲；聚酰亚胺；聚砜；聚乙炔；聚乙烯亚胺；聚异氰酸酯；聚丙烯酸酯；聚甲基丙烯酸酯；聚丙烯腈；聚芳酯；以及前述任意两种或更多种的组合、共聚物和/或混合物。在一些情况下，颗粒包括疏水材料和至少一种生物活性剂。在某些实施方式中，使用疏水材料代替聚合物。在其他实施方式中，除聚合物之外还使用疏水材料。
如本文所述的活性化合物可以物理混合在聚合物材料中，包括在互穿聚合物网络中或可以共价结合到聚合物材料。
线性、非线性或线性多嵌段聚合物或共聚物可用于形成用于递送至眼睛的纳米颗粒、微粒和植入物(例如，棒、圆片、薄片等)。聚合物可以含有一个或多个疏水性聚合物链段和一个或多个亲水性聚合物链段，其通过线性连接或多价支链点共价连接以形成含有至少三个聚合物链段的非线性多嵌段共聚物。聚合物可以是进一步含有一种或多种与一个或多个聚合物链段共价连接的治疗剂、预防剂或诊断剂的缀合物。通过使用聚合物-药物缀合物，可以形成具有更受控制的药物负载和药物释放曲线的颗粒。此外，可以控制缀合物的溶解度，以使可溶性药物浓度最小化，从而使毒性最小化。
一个或多个疏水性聚合物链段可独立地为任何生物相容性疏水性聚合物或共聚物。在一些情况下，一个或多个疏水性聚合物链段也是可生物降解的。合适的疏水性聚合物的实例包括聚酯如聚乳酸、聚乙醇酸或聚己酸内酯，聚酐如聚癸二酸酐，及其共聚物。在某些实施方式中，疏水性聚合物是聚酐，如聚癸二酸酐或其共聚物。一个或多个亲水性聚合物链段可以是任何亲水的、生物相容的、无毒的聚合物或共聚物。亲水性聚合物链段可以是例如聚(亚烷基二醇)、多糖、聚(乙烯醇)、聚吡咯烷酮、聚氧乙烯嵌段共聚物或其共聚物。在优选的实施方式中，一个或多个亲水性聚合物链段是聚乙二醇(PEG)或由其组成。
WO2016/100380A1和WO2016/100392A1描述了某些舒尼替尼递送系统，其也可用于本发明中以递送舒尼替尼或由本发明提供的(并且如本文进一步描述的)另一种活性剂。例如，WO2016/100380A1和WO2016/100392A1描述了聚合物舒尼替尼药物制剂可以通过以下制备：(i)将舒尼替尼或其盐溶解或分散在有机溶剂中，任选地与碱性试剂一起；(ii)将步骤(i)的溶液/分散体与具有至少约300cPs(或可能至少约350、400、500、600、700或800或更多cPs)粘度的聚合物溶液混合；(iii)将步骤(ii)的药物聚合物溶液/分散体与非酸性或碱性水溶液(例如至少约7、8或9且通常不高于约10的pH)混合，任选地与表面活性剂或乳化剂一起，以形成溶剂负载的舒尼替尼包封微粒，(iv)分离微粒。当使用苹果酸舒尼替尼或其他药学上可接受的舒尼替尼盐时，据报道，将碱性药剂包括在有机溶剂中可能是有用的。然而，当使用舒尼替尼游离碱时，据报道，将酸加入到有机溶剂中可以改善微粒的药物负载。提供的实例证明诸如PLGA、PEG-PLGA(PLA)和PEG-PLGA/PLGA的聚酯的混合微粒显示出持续释放舒尼替尼或其类似物或药学上可接受的盐。该PCT参考文献描述了使用单一乳液溶剂蒸发方法制备由PLGA和共价缀合至PLGA(Mw 45kDa)的PEG(PLGA45k-PEG5k)组成并负载苹果酸舒尼替尼的聚合物微粒。通过增加溶液中苹果酸舒尼替尼的碱度实现了负载改进，与不加碱时仅为1％相比，采用PEG-PLGA时高达16.1％，这可以通过加入DMF进一步增加。通过增加水溶液以及聚合物溶液的pH进一步增加了苹果酸舒尼替尼的负载。通过增加聚合物浓度或粘度实现了微粒中苹果酸舒尼替尼负载的更进一步显著增加。在这些PCT申请中报道，通过增加包封期间溶液中舒尼替尼的碱度可以增加舒尼替尼的负载。这可以通过选择溶剂、将碱化剂加入到溶剂中或包括碱性药物与舒尼替尼来实现。为此目的可以添加的化合物的实例包括溶剂或溶剂添加剂如二甲基乙酰胺(DMA)、DMTA、三乙胺(TEA)、苯胺、铵和氢氧化钠；药物如维生素B4、咖啡因、生物碱、尼古丁、镇痛吗啡、抗菌小檗碱、抗癌化合物长春新碱、抗高血压剂利血平、拟胆碱能药加兰他敏、抗胆碱能药阿托品、血管扩张剂长春胺、抗心律失常化合物奎尼丁、止喘治疗药麻黄素和抗疟药奎宁。表面活性剂包括阴离子、阳离子和非离子表面活性剂，例如但不限于聚乙烯醇、F-127、凝集素、脂肪酸、磷脂、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸衍生物、生育酚和蓖麻油。PCT也报道了颗粒中的药物负载受酸值的显著影响。例如，通过添加碱来提高pH显著增加了苹果酸舒尼替尼的掺入量。负载也可以通过改变水相pH来增加。例如，当水相(如PBS)的pH从6.8提高到7.4时。也可以通过增加聚合物和药物浓度、聚合物分子量来增加药物负载。优选的水性pH高于6且低于10，更优选例如pH 6至8。根据WO2016/100380A1和WO2016/100392A1，聚合物浓度和粘度可影响包封效率。例如，据报道，对于二氯甲烷(DCM)中不同聚合物浓度下的相同制剂组合物(99％PLGA 75:25 4A和1％PLGA-PEG(PEG MW 5Kd，PLGA MW～45Kd))，在100mg/mL聚合物浓度下，包封率增加至超过50％。估计在与DMSO中的苹果酸舒尼替尼溶液混合之前，DCM中的该聚合物溶液的动态粘度约为350cPs。DCM中的聚合物溶液的优选最小粘度为约350cPs。在一个优选实施方式中，DCM中的聚合物浓度为140mg/mL，其通过计算为约720cPs。由99％PLGA 7525 6E和1％PLGA-PEG(PEG MW 5Kd，PLGA MW～45Kd)制成的颗粒可具有在100-200mg/mL范围内的DCM中的聚合物浓度。由于PLGA 7525 6E是Mw高于PLGA 7525 4A的聚合物，因此DCM中的聚合物溶液更为粘稠，动态粘度为约830cPs。药物负载也受制备方法和所用溶剂的显著影响。例如，即使不控制酸值，S/O/W单一乳液法实现的负载也会高于O/W单一乳液法。另外，W/O/W双重乳剂已经显示出比单一O/W乳液显著改善的较少疏水性盐形式的药物负载。连续相与分散相的比例也可通过调节颗粒固化速率而显著改变包封率和药物负载。随着溶剂蒸发的聚合物固化速率影响微粒内的孔隙度。较大的CP:DP比例导致聚合物沉淀更快，孔隙率更低，以及包封率和药物负载更高。然而，降低颗粒制备过程中溶剂的蒸发速率也会导致高极性化合物的药物负载的改进。随着有机相蒸发，有机相内的高极性化合物被驱动至颗粒表面，导致较差的包封和药物负载。通过降低温度或搅拌速率来降低溶剂蒸发速率，可以提高高极性化合物的包封率和％药物负载。
本领域技术人员可以使用这些技术来递送如本说明书中通常描述的任何活性化合物。
例如，美国专利号8,889,193和PCT/US2011/026321公开了用于治疗有需要的患者中的眼部病症的方法，其包括例如通过玻璃体内注射到眼睛的玻璃体腔中来向眼睛施用有效量的药物递送系统，其包含：(i)包括核心的微粒，所述核心包括生物可降解的聚合物聚丙交酯-共-乙交酯；(ii)与微粒颗粒非共价缔合的核相关的包衣；其中所述包衣分子具有亲水区域和疏水区域，并且其中所述亲水区域是聚乙二醇；和(iii)治疗有效量的治疗剂，其中该药物递送系统在至少三个月的时间段内提供治疗剂持续释放到玻璃体腔中；并且其中与未包衣的颗粒相比，眼睛的玻璃体腔表现出少至少10％的炎症或眼内压。在某些实施方式中，微粒可以是约50或30微米或更小。美国专利号8,889,193和PCT/US2011/026321中描述的递送系统可用于递送本文所述的任何活性剂。
在一些实施方式中，药物递送系统含有在表面上具有包衣的颗粒，其中包衣分子具有亲水区域和任选的疏水区域。
药物递送系统可以包括包衣。包衣可以例如通过粘合、吸附或通过络合而设置在颗粒的表面上。包衣也可以混合或分散在颗粒内以及设置在颗粒的表面上。
均匀或非均匀聚合物或聚合物包衣可以是例如聚乙二醇、聚乙烯醇(PVA)或类似物质。包衣可以是例如维生素E-PEG 1k或维生素E-PEG5k等。维生素E-PEG 5k可以帮助在颗粒表面上呈现致密的PEG包衣。包衣还可以包括非离子表面活性剂，例如由聚亚烷基氧化物组成的那些，例如聚氧乙烯(PEO)，在本文中也称为聚乙二醇；或聚氧丙烯(PPO)，在本文中也称为聚丙二醇(PPG)，并且可以包括多于一种环氧烷的共聚物。
聚合物或共聚物可以是例如无规共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物。
在一些实施方式中，包衣可以包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，例如环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(即泊洛沙姆)。适用于本发明的泊洛沙姆的实例包括例如泊洛沙姆188、237、338和407。这些泊洛沙姆可以商标名(可从BASF，Mount Olive，N.J.获得)获得且分别对应于F-68、F-87、F-108和F-127。泊洛沙姆188(对应于F-68)是平均分子量为约7,000至约10,000Da，或约8,000至约9,000Da，或约8,400Da的嵌段共聚物。泊洛沙姆237(对应于F-87)是平均分子量为约6,000至约9,000Da，或约6,500至约8,000Da，或约7,7000Da的嵌段共聚物。泊洛沙姆338(对应于F-108)是平均分子量为约12,000至约18,000Da，或约13,000至约15,000Da，或约14,600Da的嵌段共聚物。泊洛沙姆407(对应于F-127)是聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物，其比例介于约E101P56E101至约E106P70E106之间，或约E101P56E101，或约E106P70E106，其平均分子量为约10,000至约15,000Da，或约12,000至约14,000Da，或约12,000至约13,000Da，或约12,600Da。例如，可以使用NF形式的泊洛沙姆或聚合物。
在一些实施方式中，聚合物可以是例如P103orP105。P103是平均分子量为约3,000Da至约6,000Da，或约4,000Da至约6,000Da，或约4,950Da的嵌段共聚物。P105是平均分子量为约5,000Da至约8,000Da，或约6,000Da至约7,000Da，或约6,500Da的嵌段共聚物。
在一些实施方式中，聚合物可具有约9,000Da或更大，约10,000Da或更大，约11,000Da或更大或约12,000Da或更大的平均分子量。在示例性实施方式中，聚合物可具有约10,000至约15,000Da，或约12,000至约14,000Da，或约12,000至约13,000Da，或约12,600Da的平均分子量。在一些实施方式中，聚合物可以选自P103、P105、F-68、F-87、F-108和F-127，选自P103、P105、F-87、F-108和F-127，或选自P103、P105、F-108和F-127，或选自P103、P105和F-127。在一些实施方式中，聚合物可以是F-127。在代表性实施方式中，聚合物与颗粒缔合。例如，聚合物可以共价连接至颗粒。在代表性实施方式中，聚合物包含共价连接至选定聚合物的聚乙二醇，产生通常称之为的PEG化颗粒。
在一些实施方式中，包衣与核心颗粒非共价缔合。这种缔合可以通过分子相互作用的任何力或机制来保持在一起，其允许两种物质相对于彼此基本保持在相同的位置，包括分子间力、偶极-偶极相互作用、范德华力、疏水性相互作用、静电相互作用等。在一些实施方式中，将包衣吸附到颗粒上。根据代表性实施方式，非共价结合的包衣可由促进与颗粒缔合的部分或片段组成，例如通过静电或范德华力。在一些实施方式中，相互作用是在包衣的疏水部分和颗粒之间。实施方式包括颗粒包衣组合，然而连接至颗粒上的组合将亲水区域，例如富含PEG的区域呈现到颗粒包衣组合周围的环境中。颗粒包衣组合可以提供亲水表面和不带电的或基本上中性电荷的表面，其可以是生物学上惰性的。
用于根据本文公开的组合物和方法的合适的聚合物可以由具有疏水区域以及亲水区域的分子组成。不希望受任何特定理论的束缚，当用作包衣时，据信分子的疏水区域能够与颗粒表面形成吸附相互作用，并因此保持与其非共价缔合，而亲水区域则朝向周围环境，通常为含水环境。在一些实施方式中，亲水区域的特征在于它们避免或最小化与周围环境中物质的粘合相互作用。包衣中合适的疏水区域可以包括例如PPO、维生素E等，其单独或彼此组合或与其他物质组合。包衣中合适的亲水区域可以包括例如PEG、肝素、形成水凝胶的聚合物等，其单独或彼此组合或与其他物质组合。
根据本文公开的组合物和方法的代表性包衣可以包括具有例如疏水性片段如PPO片段的分子，所述片段的分子量为至少约1.8kDa，或至少约2kDa，或至少约2.4kDa，或至少约2.8kDa，或至少约3.2kDa，或至少约3.6kDa，或至少约4.0kDa，或至少约4.4kDa，或至少约4.8kDa，或至少约5.2kDa，或至少约5.6kDa，或至少6.0kDa，或至少6.4kDa或更多。在一些实施方式中，包衣可具有分子量为约1.8kDa至约10kDa，或约2kDa至约5kDa，或约2.5kDa至约4.5kDa，或约2.5kDa至约3.5kDa的PPO片段。在一些实施方式中，这些包衣中至少约10％，或至少约25％，或至少约50％，或至少约75％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约99％或更多的疏水区域具有在这些范围内的分子量。在一些实施方式中，包衣是生物学上惰性的。产生亲水性表面和不带电荷或基本上中性电荷表面二者的化合物可以是生物学上惰性的。
根据本文公开的组合物和方法的代表性包衣可以包括具有例如疏水性片段如PEG片段的分子，所述片段的分子量为至少约1.8kDa，或至少约2kDa，或至少约2.4kDa，或至少约2.8kDa，或至少约3.2kDa，或至少约3.6kDa，或至少约4.0kDa，或至少约4.4kDa，或至少约4.8kDa，或至少约5.2kDa，或至少约5.6kDa，或至少6.0kDa，或至少6.4kDa或更多。在一些实施方式中，包衣可具有分子量为约1.8kDa至约10kDa，或约2kDa至约5kDa，或约2.5kDa至约4.5kDa，或约2.5kDa至约3.5kDa的PEG片段。在一些实施方式中，这些包衣中至少约10％，或至少约25％，或至少约50％，或至少约75％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约99％或更多的疏水区域具有在这些范围内的分子量。在一些实施方式中，包衣是生物学上惰性的。产生亲水性表面和不带电荷或基本上中性电荷表面二者的化合物可以是生物学上惰性的。
根据本文公开的组合物和方法的代表性包衣可以包括具有例如片段如PLGA片段的分子，所述片段的分子量为至少约4kDa，或至少约8kDa，或至少约12kDa，或至少约16kDa，或至少约20kDa，或至少约24kDa，或至少约28kDa，或至少约32kDa，或至少约36kDa，或至少约40kDa，或至少约44kDa，或至少约48kDa，或至少约52kDa，或至少约56kDa，或至少约60kDa，或至少约64kDa，或至少约68kDa，或至少约72kDa，或至少约76kDa，或至少约80kDa，或至少约84kDa，或至少约88kDa或更多。在一些实施方式中，这些包衣中至少约10％，或至少约25％，或至少约50％，或至少约75％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约99％或更多的区域具有在这些范围内的分子量。在一些实施方式中，包衣是生物学上惰性的。产生亲水性表面和不带电荷或基本上中性电荷表面二者的化合物可以是生物学上惰性的。
在一些实施方式中，包衣可以包括例如以下一种或多种：阴离子蛋白质(例如牛血清白蛋白)、表面活性剂(例如阳离子表面活性剂如二甲基二十八烷基溴化铵)、糖或糖衍生物(例如环糊精)、核酸、聚合物(例如肝素)、溶粘蛋白剂、N-乙酰半胱氨酸、艾蒿、菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、大青属(clerodendrum)、乙酰半胱氨酸、溴己新、羧甲半胱氨酸、依普拉酮、美司钠、安溴素、索布瑞醇、多米奥醇、来托司坦、司替宁、硫普罗宁、凝溶胶蛋白、胸腺素β4、阿法链道酶、奈替克新、厄多半胱、各种DNA酶(包括rhDNA酶)、琼脂、琼脂糖、海藻酸、支链淀粉、直链淀粉、β-葡聚糖、胼胝质、角叉菜胶、纤维糊精、动物纤维素、纤维素、壳多糖、壳聚糖、金藻昆布多糖、凝胶多糖、环糊精、糊精、聚蔗糖、果聚糖、墨角藻聚糖、半乳甘露聚糖、结冷胶、葡聚糖、葡甘露聚糖、糖萼、糖原、半纤维素、羟乙基淀粉、开菲尔多糖、海带多糖、粘液、葡萄糖胺聚糖、天然树胶、裸藻淀粉、粘胶质、多糖肽、裂殖菌多糖、唾液酸路易斯x、淀粉、淀粉糊化、舒更葡糖、黄原胶、木葡聚糖、L-磷脂酰胆碱(PC)、1,2-二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、油酸、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯、天然卵磷脂、油基聚氧乙烯(2)醚、硬脂基聚氧乙烯(2)醚、聚氧乙烯(4)月桂基醚、氧乙烯和氧丙烯的嵌段共聚物、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、四氢糠醇油酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、聚乙二醇400、十六烷基吡啶鎓氯化物、苯扎氯铵、橄榄油、单月桂酸甘油酯、玉米油、棉籽油、葵花籽油、卵磷脂、油酸、脱水山梨醇三油酸酯，以及前述任何两种或更多种的组合。
颗粒包衣组合可以由本文公开或建议的颗粒和包衣物质的任何组合构成。这样的组合的实例包括例如聚苯乙烯-PEG或PLGA-F-127。
在本发明的一个方面中，将有效量的如本文所述的活性化合物掺入纳米颗粒中，例如为了便于递送和/或延时释放递送。纳米级材料的使用提供了修改基本物理性质如溶解性、扩散性、血液循环半衰期、药物释放特征和/或免疫原性的能力。这些纳米级药剂可提供更有效和/或更方便的施用途径、更低的治疗毒性、延长产品生命周期并最终降低保健成本。作为治疗性递送系统，纳米颗粒可以允许靶向递送和受控释放。
在本发明的另一个方面中，用促进颗粒通过粘液的通道的表面剂包衣纳米颗粒或微粒。所述纳米颗粒和微粒具有比以前实现的更高浓度的表面剂，导致通过粘液的极快速扩散的预料不到的特性。本发明进一步包括生产所述颗粒的方法。本发明进一步包括使用所述颗粒以治疗患者的方法。
许多公司已开发出可与本发明结合使用治疗眼部病症的微粒。例如，Allergan已经公开了一种可生物降解的微球以递送配制在适合于眼内注射的高粘度载体中的治疗剂或治疗非眼部病症(参见美国公开2010/0074957和美国公开2015/0147406)。在一个实施方式中，‘957申请描述了一种生物相容性眼内药物递送系统，其包括多种可生物降解的微球、治疗剂和粘性载体，其中该载体在25℃下和0.1/秒的剪切速率下的粘度为至少约10cps。Allergan还公开了一种可以注射到患者的眼睛中的复合药物递送材料，该复合药物递送材料包括分散在介质中的多个微粒，其中该微粒含有药物和生物可降解或生物可蚀解的包衣，并且介质包括分散在贮库形成材料中的药物，其中该介质组合物可在注入眼中时凝胶或固化(参见WO2013/112434A1，其要求2012年1月23日的优先权)。Allergan指出，其发明可以用于提供贮库手段以便在没有切口的情况下将固体持续药物递送系统植入眼内。一般而言，注射后贮库转变成具有可能难以或不可能通过注射施用的粘度的材料。此外，Allergan已经公开了直径在40和200μm之间的可生物降解的微球，其平均直径在60和150μm之间，其有效地保留在眼前房中而不产生充血，参见US2014/0294986。微球含有对眼部病症有效的药物，其在施用于眼前房后释放超过7天。这些大颗粒的施用旨在克服注射通常难以耐受的1-30μm颗粒的缺点。
在另一个实施方式中，任何上述递送系统可用于促进或增强通过粘液的递送。
用于制备颗粒的常用技术包括但不限于溶剂蒸发、溶剂去除、喷雾干燥、相转化、凝聚和低温铸造。下面简要描述了合适的颗粒形成方法。药学上可接受的赋形剂(包括pH调节剂、崩解剂、防腐剂和抗氧化剂)可以任选地在颗粒形成期间掺入到颗粒中。
溶剂蒸发
在该方法中，将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)溶于挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。然后将含药物的有机溶液悬浮在含有表面活性剂如聚(乙烯醇)的水溶液中。搅拌所得乳液直至大部分有机溶剂蒸发，留下固体纳米颗粒。所得纳米颗粒用水洗涤并在冻干器中干燥过夜。通过该方法可以获得具有不同尺寸和形态的纳米颗粒。
含有不稳定聚合物如某些聚酐的药物，由于水的存在可能在制造过程中降解。对于这些聚合物，可以使用以下两种在完全无水的有机溶剂中进行的方法。
溶剂去除
溶剂去除也可以用于由水解不稳定的药物制备颗粒。在该方法中，将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)分散或溶解在挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。然后通过在有机油(例如硅油)中搅拌使该混合物悬浮以形成乳液。由乳液形成固体颗粒，其随后可与上清液分离。用该技术产生的球体的外部形态高度依赖于药物的特性。
在一个实施方式中，将本发明化合物作为通过溶剂去除形成的颗粒施用于有需要的患者。在另一个实施方式中，本发明提供了通过溶剂去除形成的颗粒，其包含本发明化合物和一种或多种如本文所定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方式中，通过溶剂去除形成的颗粒包含本发明化合物和另外的治疗剂。在另一个实施方式中，通过溶剂去除形成的颗粒包含本发明化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方式中，通过溶剂去除形成的任何所述颗粒可以配制成片剂，然后经包衣以形成包衣片。在一个替代实施方式中，将通过溶剂去除形成的颗粒配制成片剂，但该片剂未被包衣。
喷雾干燥
在该方法中，将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)溶于有机溶剂如二氯甲烷中。将溶液泵送通过由压缩气体流驱动的微粉化喷嘴，并将所得气溶胶悬浮在经加热的空气旋风分离器中，使溶剂从微滴中蒸发，形成颗粒。使用该方法可以获得0.1-10微米之间范围的颗粒。
在一个实施方式中，将本发明化合物作为喷雾干燥的分散体(SDD)施用于有需要的患者。在另一个实施方式中，本发明提供了喷雾干燥的分散体(SDD)，其包含本发明化合物和一种或多种如本文所定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方式中，SDD包含本发明化合物和另外的治疗剂。在另一个实施方式中，SDD包含本发明化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方式中，可以将任何所述的喷雾干燥的分散体包衣以形成包衣片。在另一个实施方式中，将喷雾干燥的分散体配制成片剂，但其未被包衣。
相转化
颗粒可以使用相转化法由药物形成。在该方法中，将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)溶于“良”溶剂中，并将溶液倒入药物的强非溶剂中以在有利的条件下自发产生微粒或纳米颗粒。该方法可用于生产宽尺寸范围的纳米颗粒，包括例如约100纳米至约10微米，其通常具有窄的粒径分布。
在一个实施方式中，将本发明化合物作为通过相转化形成的颗粒施用于有需要的患者。在另一个实施方式中，本发明提供了通过相转化形成的颗粒，其包含本发明化合物和一种或多种如本文所定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方式中，通过相转化形成的颗粒包含本发明化合物和另外的治疗剂。在另一个实施方式中，通过相转化形成的颗粒包含本发明化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方式中，通过相转化形成的任何所述颗粒可以配制成片剂，然后经包衣以形成包衣片。在一个替代实施方式中，将通过相转化形成的颗粒配制成片剂，但该片剂未被包衣。
凝聚
使用凝聚形成颗粒的技术是本领域已知的，例如在GB-B-929 406；GB-B-929 401；和美国专利号3,266,987、4,794,000和4,460,563中。凝聚包括将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)溶液分成两个不混溶的液相。一个相是致密的凝聚相，其含有高浓度的药物，而第二相含有低浓度的药物。在致密的凝聚相中，药物形成纳米级或微米级的液滴，其硬化成颗粒。凝聚可以通过温度变化、添加非溶剂或添加微盐(简单凝聚)，或通过添加另一种聚合物从而形成互聚体复合物(复合凝聚)来诱导。
在一个实施方式中，将本发明化合物作为通过凝聚形成的颗粒施用于有需要的患者。在另一个实施方式中，本发明提供了通过凝聚形成的颗粒，其包含本发明化合物和一种或多种如本文所定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方式中，通过凝聚形成的颗粒包含本发明化合物和另外的治疗剂。在另一个实施方式中，通过凝聚形成的颗粒包含本发明化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方式中，通过凝聚形成的任何所述颗粒可以配制成片剂，然后经包衣以形成包衣片。在一个替代实施方式中，将通过凝聚形成的颗粒配制成片剂，但该片剂未被包衣。
低温铸造
控释微球的极低温铸造方法描述于Gombotz等人的美国专利号5,019,400中。在该方法中，将药物(或聚合物基质和舒尼替尼)溶于溶剂中。然后在低于冻结药物液滴的药物溶液的凝固点的温度下将混合物雾化入含有液体非溶剂的容器中。随着对药物的液滴和非溶剂的加热，液滴中的溶剂解冻并被萃取到非溶剂中，使微球硬化。
在一个实施方式中，将本发明化合物作为通过低温铸造形成的颗粒施用于有需要的患者。在另一个实施方式中，本发明提供了通过低温铸造形成的颗粒，其包含本发明化合物和一种或多种如本文所定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方式中，通过低温铸造形成的颗粒包含本发明化合物和另外的治疗剂。在另一个实施方式中，通过低温铸造形成的颗粒包含本发明化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方式中，通过低温铸造形成的任何所述颗粒可以配制成片剂，然后经包衣以形成包衣片。在一个替代实施方式中，将通过低温铸造形成的颗粒配制成片剂，但该片剂未被包衣。
V.治疗剂的控制释放
治疗剂的释放速率可能与溶解在聚合物材料中的治疗剂的浓度有关。在许多实施方式中，聚合物组合物包括经选择以提供治疗剂的所需溶解度的非治疗剂。可以进行聚合物的选择以提供治疗剂在基质中的所需溶解度，例如，水凝胶可促进亲水性材料的溶解度。在一些实施方式中，可以将官能团添加到聚合物中以增加治疗剂在基质中的所需溶解度。在一些实施方式中，可以使用添加剂来控制治疗剂的释放动力学，例如，可以使用添加剂来通过增加或减少治疗剂在聚合物中的溶解度来控制治疗剂的浓度，从而控制治疗剂的释放动力学。可以通过包括增加和/或降低治疗剂溶于基质的溶解度的适当的分子和/或物质来控制溶解度。治疗剂的溶解度可能与基质和治疗剂的疏水性和/或亲水性有关。可以将油和疏水分子添加到聚合物中以增加疏水处理剂在基质中的溶解度。
替代或者除了基于溶解在基质中的治疗剂的浓度来控制迁移速率之外，可以控制聚合物组合物的表面积以获得药物从组合物中迁移出的所需速率。例如，较大的暴露表面积将增加活性剂向表面迁移的速率，且较小的暴露表面积将降低活性剂向表面迁移的速率。暴露的表面积可以以多种方式增加，例如，通过暴露表面的堞(castellation)、具有与泪液或泪膜相连的暴露通道的多孔表面、暴露表面的凹痕、暴露表面的突出部(protrusion)中的任一种。可以通过添加一旦盐溶解则溶解并留下多孔空腔的盐来使暴露表面成为多孔的。在本发明中，这些趋势可以用于通过避免这些路径更快地释放而降低活性物质自聚合物组合物的释放速率。例如，可以最小化表面积或避免通道。
此外，可以使用包括联合释放两种或更多种药物的能力的植入物，例如在美国专利号4,281,654(Shell)中公开的结构，例如，在青光眼治疗的情况下，用多种前列腺素或前列腺素和胆碱能剂或肾上腺素能拮抗剂(β阻滞剂)(例如，Alphagan(Allegan，Irvine，CA，USA))或前列腺素和碳酸酐酶抑制剂来治疗患者可能是期望的。
此外，可以使用药物浸渍筛，例如美国专利申请公开号2002/0055701中公开的那些或如美国专利申请公开号2005/0129731中所述的生物稳定聚合物分层。可以使用某些聚合物方法将药物掺入如本文所述的装置中，例如所谓的“自递送药物”或聚合物药物(Polymerix Corporation，Piscataway，NJ，USA)被设计成仅降解为治疗上有用的化合物和生理学上惰性的接头分子，其在美国专利申请公开号2005/0048121(East)中进一步详述，其全部内容通过引用在此并入。这样的递送聚合物可用于如本文所述的装置中，以提供等于聚合物侵蚀和降解速率并且在整个治疗过程中恒定的释放速率。这样的递送聚合物可以用作装置包衣或以微球的形式用于可注射药物储库(例如，本文所述的贮库)。另一种聚合物递送技术也可适用于如本文所述的装置，例如，在美国专利申请公开号2004/0170685(Carpenter)中描述的，以及可从Medivas(San Diego，CA，USA)获得的技术。
VI.式I、式II、式II’、式III、式IV、式V、式VI、式III’、式IV’、式V’、式VI’、式VII、式VII’、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII或式XXIII的化合物的制备方法。
缩写
一般方法
所有非水性反应均使用无水溶剂在干燥氩气或氮气气氛下进行。使用下面列出的两种液相色谱(LC)方法中的一种来确定反应的进程和目标化合物的纯度。起始原料、中间体和最终产物的结构通过标准分析技术(包括NMR光谱和质谱)来确认。
实施例
实施例1.用于制备最终前药的酯中间体的合成实例
方案1：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-羧基-乙酯(1-4)：
步骤1：(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-2)：在25-30℃下向(3S,6S)-3,6-二甲基-[1,4]二噁烷-2,5-二酮(1-1)(5.0g，34.72mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中加入苄醇(3.2mL，31.72mmol)和樟脑磺酸(0.8g，3.47mmol)。在80℃下搅拌2小时后，所得反应混合物用乙酸乙酯(800mL)稀释并用水(2x 400mL)洗涤。蒸发挥发物后，反应混合物通过硅胶(230-400)柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物1-2(8.0g，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41-7.32(m，5H)，5.48(d，J＝5.6Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.1(q，J＝8.0Hz，1H)，4.20-4.18(m，1H)，1.42(d，J＝7.2Hz，3H)，1.16(d，J＝7.2Hz，3H)。MSm/z(M+H)253.4；MS m/z(M+NH4)270.3。
步骤2：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-3)：在0℃下向(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-2)(0.1g，0.23mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.23mL，1.61mmol)、TBDPS-Cl(0.43mL，1.618mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶。在室温下搅拌8小时后，所得反应混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。减压蒸发挥发物，得到无色液体状的产物1-3(200mg，74％)。
步骤3：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-羧基-乙酯(1-4)：
在25-30℃下将(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-3)(1.5g)在甲醇(20mL)中的溶液和10％Pd/C(0.3g，50％湿)加入到100mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(60-120)柱色谱(10％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到无色液体状的纯产物1-4(700mg，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.1(bs，1H)，7.63-7.62(m，4H)，7.62-7.37(m，6H)，4.77(q，J＝7.6Hz，1H)，4.26(q，J＝8.0.0Hz，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23(d，J＝7.2Hz，3H)，1.02(s，9H)；MS m/z(M-H)399.1。
方案2：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(2-3)的合成：
步骤1：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯(2-2)：在0℃下向(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-羧基-乙酯(1-4)(5.17g，7.22mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(2.12g，11.11mmol)、(S)-2-羟基-丙酸苄酯(2-1)(1g，5.55mmol)和4-二甲基氨基吡啶(670mg，0.55mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，并将所得反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并用水(2x 50mL)洗涤。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(3％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色液体状的产物2-2(4.3g，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62-7.61(m，4H)，7.60-7.33(m，11H)，5.19-5.14(m，3H)，4.94(q，J＝6.8Hz，1H)，4.28(q，J＝6.8Hz，1H)，1.42(d，J＝7.2Hz，3H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)，1.23(d，J＝7.2Hz，3H)，1.02(s，9H)；MS m/z(M+NH4 +)580.3。
步骤2：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(2-3)：在25-30℃下将(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯(2-2)(7.0g，12.45)在甲醇(40mL)中的溶液和10％Pd/C(1.4g，50％湿)加入到100mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(60-120)柱色谱(10％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物2-3(5.8g，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.2(bs，1H)，7.61(d，J＝1.2Hz，4H)，7.60-7.40(m，6H)，4.99-4.91(m，2H)，1.39(d，J＝7.2Hz，3H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02(s，9H)；MS m/z(M-H)471.3。
方案3：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(3-2)的合成：
步骤1：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(3-1)：在0℃下向(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-2)(6.0g，33.2mmol)和(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-羧基-乙酯(1-4)(17.3g，7.77mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(8.2g，43.2mmol，1.5当量)和4-二甲基氨基吡啶(405mg，3.3mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时，并将所得反应混合物用水(200mL)淬灭，用二氯甲烷(250x3mL)萃取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(60-120)柱色谱(10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到淡黄色液体状的产物3-1(5.8g，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝8Hz，4H)，7.49-7.33(m，11H)，5.20-5.15(m，4H)，4.95(q，J＝7.2Hz，1H)，4.29(q，J＝6.4Hz，1H)，1.43(d，J＝7.2Hz，3H)，1.39(d，J＝7.2Hz，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28(d，J＝1.28Hz，3H)，1.02(s，9H)；MS m/z(M+NH4 +)652.8。
步骤2：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(3-2)：在25-30℃下将(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(3-1)(700mg，1.10mmol)在甲醇(10mL)中的溶液和10％Pd/C(140mg，50％湿)加入到100mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(60-120)柱色谱(10％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物3-2(420mg，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.2(bs，1H)，7.61-7.60(m，4H)，7.59-7.40(m，6H)，5.16(q，J＝7.2Hz1H)，4.98-4.93(m，2H)，4.29(q，J＝6.8，1H)，1.44(d，J＝7.2Hz，3H)，1.40(d，J＝7.2Hz，3H)，1.31-1.30(m，6H)，1.01(s，9H)；MS m/z(M+NH4 +)562.3；MS m/z(M-H)543.1。
方案4：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(4-2)：
步骤1：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(4-1)：
在0℃下将EDCI.HCl(5.68g，29.76mmol)和4-二甲基氨基吡啶(242mg，1.98mmol)加入到(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-2)(5.0g，19.84mmol)和(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(2-3)(12.1g，25.79mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时，并将所得反应混合物用水(200mL)淬灭，用二氯甲烷(250x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物4-1(9.1g，65％)。
步骤2：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(4-2)：在25-30℃下将(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(4-1)(9.1g，12.88mmol)在甲醇(50mL)中的溶液和10％Pd/C(1.9g，50％湿)加入到100mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌历时2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(60-120)柱色谱(10％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物4-2(6.2g，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.1(bs，1H)，7.61-7.59(m，4H)，7.49-7.40(m，6H)，5.20-5.14(m，2H)，5.0-4.92(m，2H)，4.30-4.26(m，1H)，1.47-1.41(m，9H)，1.40-1.30(m，6H)，1.01(s，9H)；MS m/z(M-H)615.4。
方案5：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(5-2)：
步骤1：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(5-1)：在0℃下向(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-2)(6.0g，23.8mmol)和(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(3-2)(16.8g，30.95mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(6.81g，35.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(290mg，2.38mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌历时1小时，并将所得反应混合物用水(200mL)淬灭，用二氯甲烷(250x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物5-1(8.3g，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64–7.56(m，4H)，7.53–7.29(m，11H)，5.24–5.08(m，6H)，4.95(q，J＝7.0Hz，1H)，4.29(q，J＝6.7Hz，1H)，1.50–1.20(m，12H)，1.02(m，6H)，1.01(s，9H)；MS m/z(M+H)796.7。
步骤2：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(5-2)：在25-30℃下将(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(5-1)(8.3g，10.66mmol)在甲醇(40mL)中的溶液和10％Pd/C(1.7g，50％湿)加入到250mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(60-120)柱色谱(10％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物5-2(5.9g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.27(bs，1H)，7.64–7.57(m，4H)，7.54–7.37(m，6H)，5.15-5-21(m，3H)，5.01-4.92(m，2H)，4.29(q，J＝6.7Hz，1H)，1.47–1.44(m，12H)，1.23-1.28(m，6H)，1.04(s，9H)；MSm/z(M-H)687.6。
方案6：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(6-2)：
步骤1：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(6-1)：在0℃下将EDCI.HCl(3.17g 0.16.64mmol)和4-二甲基氨基吡啶(135mg，1.10mmol)加入到(S)-2-羟基-丙酸苄酯(2-1)(2g，11.09mmol)和(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(5-2)(9.93g，14.42mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时，并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(7％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物6-1(5.1g，53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64–7.56(m，4H)，7.53–7.30(m，11H)，5.24–5.15(m，7H)，4.95(q，J＝8Hz，1H)，4.29(q，J＝6.7Hz，1H)，1.48–1.41(m，15H)，1.35–1.21(m，6H)，1.02(s，9H)；MS m/z(M+NH4 +)868.9。
步骤2：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(6-2)：在25-30℃下将(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(6-1)(5.1g，6.00mmol)在甲醇(30mL)中的溶液和10％Pd/C(1.14g，50％湿)加入到250mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(60-120)柱色谱(12％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物6-2(3.66g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(bs，1H)，7.62-7.60(m，4H)，7.41-7.51(m，6H)，5.1-5.3(m，4H)，4.90-4.89(m，2H)，4.3(q，J＝6.8Hz，1H)，1.50–1.37(m，15H)，1.35–1.18(m，6H)，1.02(s，9H)；MS m/z(M+NH4 +)778.9。
方案7：化合物7-3(PLA(n＝10)-O-TBDPS)：
步骤1：(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(7-1)：在0℃下向(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(4-1)(3.8g，5.38mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入四正丁基氟化铵(8.09mL，1.0M，8.07mmol)和乙酸(0.48g，8.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌历时1小时。将所得反应混合物在减压下浓缩，蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色液体状的产物7-1(1.3g，51％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44–7.30(m，5H)，5.49(d，J＝5.9Hz，1H)，5.24–5.07(m，5H)，4.21(m，1H)，1.51–1.36(m，12H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)；MS m/z(M+NH4 +)486.3
步骤2：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(7-2)：在0℃下向(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(7-1)(1.5g，3.20mmol)和(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(4-2)(3.35g，5.44mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(1.22g，6.4mmol)、羟基苯并三唑(88mg，0.64mmol)和4-二甲基氨基吡啶(39mg，0.32mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌历时1小时并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(150x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(16％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物7-2(1.4g，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝5.6Hz，4H)，7.53–7.30(m，11H)，5.25–5.11(m，9H)，4.95(q，J＝7.0Hz，1H)，4.29(q，J＝6.7Hz，1H)，1.50–1.37(m，24H)，1.35–1.21(m，6H)，1.02(s，9H)；MS m/z(M+NH4 +)1084.6。
步骤3：化合物7-3(PLA(n＝10)-O-TBDPS)：在25-30℃下将(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(7-2)(1.4g，1.31mmol)在甲醇(15mL)中的溶液和10％Pd/C(0.28g，50％湿)加入到100mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌历时2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(60-120)柱色谱(10％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物7-3(0.9g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64–7.57(d，J＝7.2Hz，4H)，7.53–7.37(m，6H)，5.20-5.19(m，7H)，4.99-4.92(m，2H)，4.26-4.31(m，1H)，1.50–1.37(m，24H)，1.28-1.30(m，6H)，1.02(s，9H)；MS m/z(M+NH4 +)994.5
方案8：化合物8-3(PLA(n＝12)-O-TBDPS)：
步骤1：(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(8-1)：在0℃下向(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯5-1(6.0g，7.71mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入四正丁基氟化铵(11.5mL，1.0M，11.56mmol)和乙酸(0.69g，11.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并将所得反应混合物在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(22％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色液体状的产物8-1(1.7g，41％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43–7.30(m，5H)，5.49(d，J＝5.9Hz，1H)，5.25–5.07(m，7H)，4.26–4.15(m，1H)，1.51–1.37(m，15H)，1.34-1.28(m，3H)；MS m/z(M+NH4 +)558.1。
步骤2：(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(8-2)：在0℃下向(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯5.2(2.81g，4.09mmol)和(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(8-1)(1.7g，3.14mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(1.2g，6.296mmol)、羟基苯并三唑(86mg，0.62mmol)和4-二甲基氨基吡啶(38mg，0.314mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌历时1小时。所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(150x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(18％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物(8-2)1.5g(39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝8.0Hz，4H)，7.59–7.32(m，11H)，5.25–5.13(m，12H)，4.95(q，J＝7.0Hz，1H)，4.28(d，J＝6.4Hz，1H)，1.35–1.50(m，30H)，1.26–0.98(m，6H)，0.90(s，9H)；MS m/z(M+NH4 +)1228.6。
步骤3：化合物8-3(PLA(n＝12)-O-TBDPS)：在25-30℃下将(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(8-2)(1.5g，1.23mmol)在甲醇(15mL)中的溶液和10％Pd/C(0.30g，50％湿)加入到100mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌历时2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(60-120)柱色谱(10％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物8-3 1.1g(80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(d，J＝7.2Hz，4H)，7.51–7.37(m，6H)，5.76(s，4H)，5.25–5.12(m，8H)，1.50–1.36(m，26H)，1.28-1.30(m，10H)，1.02(s，9H)；MS m/z(M+NH4 +)1138.4。
方案9：化合物9-3(PLA(n＝14)-O-TBDPS)：
步骤1：(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(9-1)：在0℃下向(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((i)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(6-1)(6.0g，7.05mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入四正丁基氟化铵(10.5mL，1.0M，10.57mmol)和乙酸(0.63g，10.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌历时1小时，并将所得反应混合物在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(22％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色液体状的产物9-1 2.5g(58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44–7.30(m，5H)，5.49(d，J＝5.9Hz，1H)，5.25–5.12(m，7H)，5.16–5.07(m，1H)，4.26–4.15(m，1H)，1.51–1.37(m，18H)，1.31–1.13(m，3H)；MS m/z(M+NH4 +)630.7
步骤2：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(9-2)：在0℃下向(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(6-2)(4.65g，6.127mmol)和(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(9-1)(2.5g，4.08mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(1.56g，8.168mmol)、羟基苯并三唑(112mg，0.816mmol)和4-二甲基氨基吡啶(49mg，0.816mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时。所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(150x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(18％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物9-2 3.4g(61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(dt，J＝7.8，1.4Hz，4H)，7.53–7.34(m，11H)，5.25–5.11(m，14H)，4.94(q，J＝7.6Hz，1H)，4.28(q，J＝7.1Hz，1H)，1.49–1.37(m，36H)，1.35–1.21(m，6H)，1.02(s，9H)；MS m/z(M+NH4 +)1373.2
步骤3：化合物9-3(PLA(n＝14)-O-TBDPS)：在25-30℃下将(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(9-2)(3.4g，2.50mmol)在甲醇(25mL)中的溶液和10％Pd/C(0.70g，50％湿)加入到100mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌历时2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(60-120)柱色谱(10％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物9-3 2.5g(83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64–7.57(m，4H)，7.51–7.37(m，6H)，5.25–5.09(m，11H)，4.93-4.95(m，2H)，4.28(q，J＝6.8，1H)，1.50–1.42(m，34H)，1.46–1.35(m，3H)，1.32-1.30(m，6H)，1.02(s，9H)；MS m/z(M+NH4 +)1282.9。
方案10：(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(10-4)：
步骤1：(S)-2-乙酰氧基-丙酸苄酯(10-1)：在0℃下向(S)-2-羟基-丙酸苄酯(2-1)(10g，55.49mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.676g，5.54mmol)和乙酸酐(7.8mL，83.24mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌3小时，并将所得反应混合物用水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取，并经硫酸钠干燥。减压蒸发挥发物，得到淡黄色液体状的产物10-1(9.0g，97％)。
步骤2：(S)-2-乙酰氧基-丙酸(10-2)：在25-30℃下将(S)-2-乙酰氧基-丙酸苄酯(10-1)(9.0g，40.54mmol)在甲醇(50mL)中的溶液和10％Pd/C(1.8g，50％湿)加入到250mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时，并在起始原料消耗之后，将反应混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发挥发物，得到淡黄色液体状的产物(10-2)4.35g(81％)。
步骤3：(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(10-3)：
在0℃下向(S)-2-乙酰氧基-丙酸(10-2)(4.35g，32.73mmol)和(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-2)(5.5g，21.82mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(8.33g，43.64mmol)和4-二甲基氨基吡啶(266mg，2.182mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时。所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(150x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(8％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物10-3 4.6g(58％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.36(m，5H)，5.20-5.16(m，4H)，5.15-5.20(q，J＝7.1Hz，1H)，2.07(s，3H)，1.50–1.38(m，9H)；MSm/z(M+NH4 +)384.2。
步骤4：(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(10-4)：在25-30℃下将(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(10-3)(4.6g，12.56mmol)在甲醇(30mL)中的溶液和10％Pd/C(0.95g，50％湿)加入到100mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时，并在起始原料消耗之后，将反应混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发挥发物，得到淡黄色液体状的产物(10-4)(2.5g，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.19(s，1H)，5.17(q，J＝7.1Hz，1H)，5.02(dq，J＝24.5，7.1Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.50–1.38(m，9H)；MS m/z(M-H)275.1。
方案11：(S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(11-4)：
步骤1：(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸苄酯(11-1)：在0℃下向(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-2)(5g，19.84mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.24g，1.984mmol)和乙酸酐(2.8mL，29.76mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌3小时。并将所得反应混合物用水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取，并经硫酸钠干燥。减压蒸发挥发物，得到淡黄色液体状的产物11-1(7.3g，73％)。
步骤2：(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(11-2)：在25-30℃下将(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸苄酯(11-1)(7.3g，24.82)在甲醇(40mL)中的溶液和10％Pd/C(1.5g，50％湿)加入到250mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发挥发物，得到淡黄色液体状的产物11-2(4.4g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.13(s，1H)，5.00(dq，J＝20.0，7.1Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.42(dd，J＝7.1，6.3Hz，6H)；MS m/z(M-H)203.1。
步骤3：(S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸苄酯(11-3)：在0℃下向(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(11-2)(4.3g，20.83mmol)和(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-2)(3.5g，13.88mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(5.3g，27.76mmol)和4-二甲基氨基吡啶(169mg，1.38mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时。所得反应物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(8％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物11-3(2.2g，36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43–7.30(m，5H)，5.24–5.08(m，5H)，5.03(q，J＝7.2Hz，1H)，2.07(s，3H)，1.44-1.40(m，12H)；MS m/z(M+NH4 +)456.3。
步骤4：(S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(11-4)：在25-30℃下将(S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸苄酯(11-3)(2.2g，5.08mmol)在甲醇(15mL)中的溶液和10％Pd/C(0.45g，50％湿)加入到100mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌历时2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发挥发物，得到淡黄色液体状的产物11-4(1.1g，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，5.18(qd，J＝7.0，3.1Hz，2H)，5.01(dq，J＝30.1，7.1Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.51–1.37(m，12H)；MS m/z(M-H)347.1。
方案12：(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酸(12-2)：
步骤1：(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酸苄酯(12-1)：在0℃下向(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(10-4)(8.2g，29.76mmol)和(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-2)(5.0g，19.84mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(7.57g，39.68mmol)和4-二甲基氨基吡啶(242mg，1.98mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时。所得反应物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物12-1(6.2g，63％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44–7.30(m，5H)，5.25–5.09(m，6H)，5.05(q，J＝7.0Hz，1H)，2.07(s，3H)，1.51–1.37(m，15H)；MS m/z(M+NH4 +)528.3。
步骤2：(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酸(12-2)：在25-30℃下将(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酸苄酯(12-1)(6.2g，12.15mmol)在甲醇(30mL)中的溶液和10％Pd/C(1.25g，50％湿)加入到100mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发挥发物，得到淡黄色液体状的产物12-2(4.4g，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.17(s，1H)，5.25–5.14(m，3H)，5.02(dq，J＝25.2，7.0Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.50–1.38(m，15H)；MS m/z(M+NH4 +)438.2。
方案13：(S)-2-[(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(13-2)：
步骤1：(S)-2-[(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸苄酯(13-1)：在0℃下向(S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(11-4)(12.4g，35.71mmol)和(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-2)(6.0g，23.80mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(9.09g，47.60mmol)和4-二甲基氨基吡啶(290mg，2.38mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时。所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物13-1(8.3g，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44–7.30(m，5H)，5.25–5.10(m，7H)，5.05(q，J＝7.0Hz，1H)，2.06(s，3H)，1.52–1.39(m，18H)；MS m/z(M+NH4 +)600.2。
步骤2：(S)-2-[(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(13-2)：在25-30℃下将(S)-2-[(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸苄酯(13-1)(8.3g，14.26mmol)在甲醇(50mL)中的溶液和10％Pd/C(1.65g，50％湿)加入到250mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发挥发物，得到呈淡黄色液体状的产物13-2(5.7g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.20(s，1H)，5.26–5.14(m，4H)，5.02(dq，J＝24.0，7.1Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.51–1.38(m，18H)；MS m/z(M-H)491.1。
方案14：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(14-2)：
步骤1：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸苄酯(14-1)：在0℃下向(S)-2-羟基-丙酸苄酯2-1(5g，27.77mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三乙胺(7.8mL，55.55mmol)、TBDPS-Cl(14.6mL，55.55mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶。将反应混合物在室温下搅拌8小时，并将所得反应混合物用水(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。减压蒸发挥发物，得到淡黄色液体状的产物14-1(8.2g，70％)。
步骤2：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(14-2)：在25-30℃下将(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸苄酯14-1(8.2g，19.61mmol)在甲醇(50mL)中的溶液和10％Pd/C(1.6g，50％湿)加入到250mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发挥发物，得到淡黄色液体状的产物14-2(4.9g，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，7.62(tt，J＝6.8，1.7Hz，4H)，7.55–7.33(m，6H)，4.16(q，J＝6.7Hz，1H)，1.31–1.13(m，3H)，1.02(s，9H)；MS m/z(M-H)327.1。
方案15：(S)-2-叔丁氧基-丙酸(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(15-3)：
步骤1：(S)-2-叔丁氧基-丙酸(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯(15-2)：在0℃下向(S)-2-叔丁氧基-丙酸(15-1)(0.38g，2.57mmol)和(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-2)(0.5g，1.98mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(0.57g，2.97mmol)和4-二甲基氨基吡啶(24mg，0.19mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时。所得反应混合物用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物15-2(450mg，60％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.42–7.29(m，5H)，5.26–5.09(m，4H)，4.20(q，J＝6.9Hz，1H)，1.53(d，J＝7.1Hz，6H)，1.40(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(s，9H)；MS m/z(M+NH4 +)398.2。
步骤2：(S)-2-叔丁氧基-丙酸(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(15-3)：在25-30℃下将(S)-2-叔丁氧基-丙酸(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯(15-2)(450mg，1.18mmol)在甲醇(10mL)中的溶液和10％Pd/C(50mg，50％湿)加入到100mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发挥发物，得到淡黄色液体状的产物15-3(290mg，84％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.07(q，J＝7.0Hz，1H)，4.90(q，J＝7.0Hz，1H)，4.23(q，J＝6.8Hz，1H)，1.41(dd，J＝32.0，7.1Hz，6H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(s，9H)；MS m/z(M-H)289.0。
方案16：十八烷酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(16-5)：
步骤1：十八烷酸(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯(16-2)：在0℃下向十八烷酸(16-1)(23.4g，82.53mmol)和(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-2)(16.0g，63.49mmol)在二氯甲烷(160mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(24.2g，126.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(770mg，6.34mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时，并将所得反应混合物用水(500mL)淬灭，用二氯甲烷(500x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(2％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物16-2(18g，55％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43–7.30(m，5H)，5.17-5.14(m，3H)，5.03(q，J＝7.2Hz，1H)，2.32(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55–1.41(m，2H)，1.36(d，J＝7.1Hz，3H)，1.26(d，J＝6.1Hz，3H)，1.21-1.22(m，26H)，0.89(t，J＝6.4Hz，3H)；MS m/z(M+NH4 +)536.7。
步骤2：十八烷酸(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(16-3)：在25-30℃下将十八烷酸(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯(16-2)(18g，34.74mmol)在甲醇(90mL)中的溶液和10％Pd/C(3.6g，50％湿)加入到500mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌历时2小时，并在反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发挥发物，得到无色低熔点固体状的产物16-3(12.5g，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.12(s，1H)，5.01(dq，J＝25.2，7.0Hz，2H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，1.57–1.47(m，2H)，1.42(t，J＝6.7Hz，6H)，1.23-1.20(m，30H)，0.89–0.81(m，3H)；MS m/z(M+NH4 +)446.7。
步骤3：十八烷酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(16-4)：在0℃下向十八烷酸(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(16-3)(10.2g，23.80mmol)和(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-2)(4.0g，15.87mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(6.06g，31.74mmol)、羟基苯并三唑(428mg，3.174mmol)和4-二甲基氨基吡啶(193mg，1.58mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时。所得反应混合物用水(500mL)淬灭，用二氯甲烷(500x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(3％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物16-4(6.1g，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43–7.32(m，5H)，5.19–5.04(m，6H)，2.31-2.35(m，2H)，1.55–1.50(m，2H)，1.46-1.40(m，12H)，1.23-1.22(m，28H)，0.89–0.81(m，3H)；MS m/z(M+NH4 +)680.4。
步骤4：十八烷酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(16-5)：在25-30℃下将十八烷酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(16-4)(6.1g，9.21mmol)在甲醇(40mL)中的溶液和10％Pd/C(1.2g，50％湿)加入到250mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发挥发物，得到无色低熔点固体状的产物16-5(4.5g，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.2(bs，1H)，5.18(qd，J＝7.0，2.4Hz，2H)，5.02(dq，J＝28.5，7.0Hz，2H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55–1.28(m，14H)，1.28(m，28H)，0.89–0.81(m，3H)；MS m/z(M-H)571.5。
方案17：十八烷酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(17-2)：
步骤1：十八烷酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(17-1)：在0℃下向十八烷酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(16-5)(16.2g，28.37mmol)和(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-2)(5.5g，21.82mmol)在二氯甲烷(55mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(8.33g，43.64mmol)、羟基苯并三唑(602mg，4.36mmol)和4-二甲基氨基吡啶(266mg，2.18mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时。所得反应混合物用水(500mL)淬灭，用二氯甲烷(500x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(3％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物17-1(13.5g，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43–7.32(m，5H)，5.25–5.13(m，7H)，5.01-5.00(m，1H)，2.31-2.35(m，2H)，1.53–1.37(m，20H)，1.25-1.23(m，28H)，0.89–0.81(m，3H)；MS m/z(M+NH4 +)824.9。
步骤2：十八烷酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(17-2)：在25-30℃下将十八烷酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(17-1)(13.5g，16.74mmol)在甲醇(80mL)中的溶液和10％Pd/C(2.7g，50％湿)加入到250mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发挥发物，得到无色低熔点固体状的产物17-2(9.8g，81％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.25–5.13(m，4H)，5.06(dq，J＝27.5，7.0Hz，1H)，5.02(dq，J＝27.5，7.0Hz，1H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55–1.36(m，18H)，1.26(m，30H)，0.89–0.81(m，3H)；MS m/z(M-H)715.7。
方案18：十八烷酸(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(18-2)：
步骤1：十八烷酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(18-1)：在0℃下向十八烷酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(17-2)(4.2g，6.19mmol)和(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-2)(1.2g，4.76mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(1.01g，9.52mmol)、羟基苯并三唑(131mg，0.95mmol)和4-二甲基氨基吡啶(58mg，0.47mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时。所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(150x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(12％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到淡黄色液体状的产物18-1(3.5g，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41–7.32(m，5H)，5.25–5.13(m，9H)，5.01-5.02(m，1H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，1.53–1.37(m，24H)，1.26-1.22(m，30H)，0.89–0.79(m，3H)；MS m/z(M+NH4 +)969.0。
步骤2：十八烷酸(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(18-2)：在25-30℃下将十八烷酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(18-1)(3.5g，3.68mmol)在甲醇(20mL)中的溶液和10％Pd/C(0.7g，50％湿)加入到100mL高压釜容器中。将反应混合物在室温下在氢气压力(5kg/cm2)下搅拌历时2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发挥发物，得到无色低熔点固体状的产物18-2(2.5g，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.2(bs，1H)，5.26–5.13(m，6H)，5.08(q，J＝6.8Hz，1H)，5.01(q，J＝6.8Hz，1H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55–1.36(m，26H)，1.32–1.23(m，30H)，0.89–0.81(m，3H)；MS m/z(M+NH4 +)879.0。
实施例2.多佐胺单前药的合成实例
方案19：(2S)-N-{[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}-2-羟基丙酰胺(19-3)：
步骤1：(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-N-{[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}丙酰胺(19-2)：在0℃下向多佐胺(19-1)(0.8g，2.22mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.8mL，4.44mmol)。30分钟后，在0℃下加入(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(14-2)(1.01g，3.33mmol)、EDCI.HCl(0.763g，3.99mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.027g，0.22mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时，并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％甲醇/DCM)纯化以得到淡黄色固体状的产物19-2(1.3g，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(bs，2H)，7.71(s，1H)，7.65-7.61(m，4H)，7.45-7.31(m，6H)，4.64(b s，1H)，3.97(q，J＝6.8，2H)，3.20(bs，1H)，3.01(bs，1H)，1.37(d，J＝6.8，3H)，1.23-1.02(m，8H)，0.98(s，9H)；MS m/z(M-H)633.5；MS m/z(M+H)635.3.
步骤2：(2S)-N-{[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}-2-羟基丙酰胺(19-3)：在0℃下向(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-N-{[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}丙酰胺(19-2)(1.3g，2.50mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(3.07mL，1.0M，3.07mmol)和乙酸(0.18g，3.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，并将所得反应混合物在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(5％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到灰白色固体状的产物19-3(510mg，63％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(s，1H)，4.00(d，J＝5Hz 1H)，3.95-3.80(m，2H)，3.73(五重峰，1H)，2.70-2.45(m，2H)，2.36-2.20(m，2H)，1.32(d，3H)，1.12(d，3H)，1.02(t，3H)；MS m/z(M+H)+397.1。
方案20：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-酯(20-2)：
步骤1：(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-酯(20-1)：在0℃下向多佐胺19-1(0.8g，2.22mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.8mL，4.44mmol)。30分钟后，在0℃下加入2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸1-(1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(2-3)(1.01g，3.33mmol)、EDCI.HCl(0.763g，3.99mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.027g，0.22mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时，并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％甲醇/DCM)纯化以得到淡黄色固体状的产物20-1(1.3g，68％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.6-7.40(m，11H)，4.9-4.7(m，2H)，4.3(q，J＝6.8Hz.1H)，4.0-3.8(m，2H)，3.6-3.5(m，1H)，3.3-3.1(m，1H)，2.8-2.6(m，2H)，2.4-2.2(m，2H)，1.4-1.2(m，16H)，1.02(s，9H)；MS m/z(M+H)779.4。
步骤2：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-酯(20-2)：在0℃下向(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-酯(20-1)(1.0g，1.28mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(2.56mL，1.0M，2.56mmol)和乙酸(0.15g，2.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，并将所得反应混合物在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(4％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到灰白色固体状的产物20-2(400mg，57％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(s，1H)，5.41(d，1H)，5.02(q，J＝7.1Hz，1H)，4.79(q，J＝7.1Hz，1H)，4.18(五重峰，J＝7.1Hz，1H)，3.95-3.75(m，2H)，2.70-2.45(m，2H)，2.35-2.20(m，2H)，1.48(d，2H)，1.36-1.24(m，9H)，1.02(t，3H)；MS m/z(M+H)+540.6。
方案21：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(21-2)：
步骤1：(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(21-1)：在0℃下向多佐胺(19-1)(1.0g，2.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.96mL，5.5mmol)。30分钟后，在0℃下加入(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(3-2)(2.27g，4.1mmol)、EDCI.HCl(0.79g，4.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(33g，0.27mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时，并将所得反应混合物用水(150mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱(6％甲醇/DCM)纯化以得到灰白色固体状的产物21-1(1.5g，65％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝6.4，4H)，7.59-7.39(m，7H)，5.06(q，J＝7.2Hz，1H)，4.92(q，J＝6.8Hz，1H)，4.28(q，J＝6.8Hz，1H)，3.8-4.0(m，2H)，3.6(bs，1H)，3.2(bs，1H)，1.46(d，J＝6.8，3H)，1.36-1.24(m，12H)，1.02(m，12H)；MS m/z(M+H)851.4
步骤2：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(21-2)：在0℃下向(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(21-1)(1.8g，2.11mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(4.23mL，1.0M，4.22mmol)和乙酸(0.25g，4.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，并将所得反应混合物在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(4％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到灰白色固体状的产物21-2(1.0g，77％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37(s，1H)，5.48(d，J＝5.6Hz，1H)，5.0-5.15(m，2H)，4.79(五重峰，J＝7.1Hz，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.95-3.80(m，2H)，2.70-2.45-(m，2H)，2.40-2.20-(m，2H)，1.52-1.43(m，6H)，1.36-1.24(m，9H)，1.02(t，3H)；MS m/z(M+H)+613.2。
方案22：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(22-2)：
步骤1：(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(22-1)：在0℃下向多佐胺(19-1)(1.0g，2.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.96mL，5.5mmol)。30分钟后，在0℃下加入(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(4-2)(3.78g，4.1mmol)、EDCI.HCl(0.79g，4.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(33g，0.27mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时，并将所得反应混合物用水(150mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％甲醇/DCM)纯化以得到灰白色固体状的产物22-1(1.6g，63％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝6.8，4H)，7.51-7.40(m，7H)，5.17(q，J＝7.2Hz，2H)，5.07(q，(q，J＝6.8Hz，1H)，4.92(q，J＝7Hz，1H)，4.78(q，J＝6.8，1H)，3.89(m，1H)，3.1-3.2(m，1H)，2.9-2.7(m，1H)，3.12-3.10(m，1H)，1.48-1.40(m，6H)，1.35-1.18(m，14H)，1.17-1.02(m，12H)。
步骤2：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(22-2)：在0℃下向(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(22-1)(1.0g，1.06mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(2.1mL，1.0M，2.12mmol)和乙酸(0.12g，2.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，并将所得反应混合物在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(4％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到灰白色固体状的产物22-2(200mg，27％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(bs，2H)，7.71(s，1H)，5.47(d，J＝5.6Hz，1H)，5.20-5.07(m，3H)，4.81(q，J＝7Hz，1H)，4.61(br，1H)，4.21(五重峰，1H)，4.15-4.25(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.3-2.9(m，2H)，2.6-2.5(m，2H)，1.52-1.40(m，9H)，1.36(d，3H)，1.35-1.22(m，6H)，1.17(t，3H)。MS m/z(M+H)+685.2。
方案23：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(23-2)：
步骤1：(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(23-1)：
在0℃下向多佐胺(19-1)(0.35g，0.97mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.25mL，1.94mmol)。30分钟后，在0℃下加入(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酸(7-3)(1.42g，1.46mmol)、EDCI.HCl(0.37g，1.94mmol)和4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.097mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时，并将所得反应混合物用水(150mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(5％甲醇/DCM)纯化以得到灰白色固体状的产物23-1(0.9g，72％)。
步骤2：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(23-2)：在0℃下向(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(23-1)(1.0g，1.06mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.17mL，1.0M，1.17mmol)和乙酸(0.07g，1.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，并将所得反应混合物在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(3％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到灰白色固体状的产物23-2(350mg，42％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(bs，2H)，7.72(s，1H)，5.49(d，J＝6Hz，1H)，5.24-5.05(m，8H)，4.80(q，1H)，4.63(brs，1H)，4.21(五重峰，1H)，4.0-3.9(m，1H)，3.3-3.12(m，1H)，3.08-2.91(m，1H)，2.5-2.6(m，2H)，1.53-1.42(m，27H)，1.36(d，3H)，1.33-1.26(m，6H)，1.21(t，3H)；MS m/z(M+H)+1045.6。
方案24：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(24-2)：
步骤1：(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(24-1)：在0℃下向多佐胺(1.2g，3.32mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.84mL，6.64mmol)。30分钟后，在0℃下加入(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酸(8-3)(5.5g，4.96mmol)、EDCI.HCl(1.26g，6.64mmol)和4-二甲基氨基吡啶(40mg，0.32mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时，并将所得反应混合物用水(400mL)淬灭，用二氯甲烷(300x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(4％甲醇/DCM)纯化以得到呈灰白色固体状的产物(4.0g，84％)。
步骤2：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(24-2)：在0℃下向(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(24-1)(3.9g，2.73mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(4.09mL，1.0M，4.09mmol)和乙酸(0.24g，4.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，并将所得反应混合物在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(2％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到灰白色固体状的产物24-2(2.3g，70％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(bs，2H)，7.72(s，1H)，5.49(d，J＝6Hz，1H)，5.24-5.07(m，10H)，4.81(q，1H)，4.68-4.60(m，1H)，4.21(五重峰，1H)，4.0-3.9(m，1H)，3.3-3.12(m，1H)，3.08-2.91(m，1H)，2.65-2.5(m，2H)，1.52-1.42(m，30H)，1.36(d，3H)，1.33-1.25(m，6H)，1.20(t，3H)；MS m/z(M+H)+1190.0。
方案25：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(25-2)：
步骤1：(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(25-1)：在0℃下向多佐胺(0.3g，0.83mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.29mL，1.66mmol)。30分钟后，在0℃下加入(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酸(9-3)(1.58g，1.25mmol)、EDCI.HCl(0.31g，1.66mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时，并将所得反应混合物用水(150mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(4％甲醇/DCM)纯化以得到灰白色固体状的产物25-1(1.1g，84％)。
步骤2：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(25-2)：在0℃下向(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(25-1)(1.1g，0.69mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.04mL，1.0M，1.04mmol)和乙酸(0.062g，1.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，并将所得反应混合物在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(2％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到灰白色固体状的产物25-2(0.5g，53％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(bs，2H)，7.71(s，1H)，5.48(d，J＝6Hz，1H)，5.25-5.07(m，12H)，4.81(q，1H)，4.63(bs，1H)，4.20(五重峰，1H)，4.0-3.9(m，1H)，3.30-3.12(m，1H)，3.08-2.90(m，1H)，1.50-1.40(m，36H)，1.36(d，3H)，1.34-1.24(m，6H)，1.20(t，3H)；MS m/z(M+H)+1333.8。
方案26：(2S)-2-(乙酰氧基)丙酸(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-酯(26-1)：
在0℃下向多佐胺(19-1)(0.2g，0.55mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.11mmol)。30分钟后，在0℃下加入(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(10-4)(0.23g，0.83mmol)、EDCI.HCl(159mg，0.83mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时，并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％甲醇/DCM)纯化以得到淡黄色固体状的产物26-1(100mg，31％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，5.14(q，J＝7Hz，1H)，5.06(q，J＝7Hz，1H)，4.91(q，J＝7Hz，1H)，3.99(br，1H)，3.90-3.75(m，1H)，2.80-2.68(m，2H)，2.5-2.3(m，2H)，2.12(s，3H)，1.56-1.44(m，9H)，1.40(d，3H)，1.11(t，3H)；MS m/z(M+H)+583.2。
方案27：(2S)-2-(乙酰氧基)丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(27-1)：
在0℃下向多佐胺(19-1)(0.5g，1.38mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.77mmol)。30分钟后，在0℃下加入(S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(11-4)(0.72g，2.08mmol)、EDCI.HCl(530mg，2.77mmol)和4-二甲基氨基吡啶(16mg，0.13mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时，并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％甲醇/DCM)纯化以得到淡黄色固体状的产物27-1(250mg，26％)。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.70(s，1H)，5.21-5.10(m，2H)，5.06(q，1H)，4.65-4.55(br,1H)，3.86-3.74(m.1H)，3.20-3.05(m，2H)，2.74-2.54(m，2H)，2.08(s，3H)，1.58-1.45(m，12H)，1.42(d，3H)，1.32(t，3H)；MS m/z(M+H)+655.2。
方案28：(2S)-2-(乙酰氧基)丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(28-1)：
在0℃下向多佐胺(0.5g，1.38mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.77mmol)。30分钟后，在0℃下加入(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酸(12-2)(0.87g，2.08mmol)、EDCI.HCl(530mg，2.77mmol)和4-二甲基氨基吡啶(16mg，0.13mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到淡黄色固体状的产物28-1(390mg，38％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(bs，2H)，7.72(s，1H)，5.15-5.22(m，2H)，5.13-5.01(m，2H)，4.81(q，J＝7Hz，1H)，4.68-4.55(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.27-3.14(m，1H)，3.07-2.92(m，1H)，2.6-2.5(m，2H)，2.07(s，3H)，1.53-1.40(m，12H)，1.34(d，3H)，1.28(d，3H)，1.18(t，3H)。MS m/z(M+H)+727.8。
方案29：(2S)-2-(乙酰氧基)丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(29-1)：
在0℃下向多佐胺(19-1)(0.3g，0.833mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.66mmol)。30分钟后，在0℃下加入(S)-2-[(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(13-2)(0.615g，1.25mmol)、EDCI.HCl(286mg，1.49mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.083mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％甲醇/DCM)纯化以得到灰白色固体状的产物29-1(130mg，20％)。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.73(s，1H)，5.21-5.12(m，4H)，5.06(q，1H)，4.88(q，1H)，4.60(br,1H)，3.75-3.86(m.1H)，3.10-3.23(m，2H)，2.76-2.56(m，2H)，2.09(s，3H)，1.58-1.45(m，18H)，1.41(d，3H)，1.32(t，3H)；MS m/z(M+H)+799.4。
方案30：十八烷酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(30-1)：
在0℃下向多佐胺(19-1)(0.3g，0.833mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.66mmol)。30分钟后，在0℃下加入十八烷酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(17-2)(0.77g，1.08mmol)、EDCI.HCl(318mg，1.66mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.083mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(4％甲醇/DCM)纯化以得到灰白色固体状的产物(140mg，16％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(bs，2H)，7.72(s，1H)，5.23-5.15(m，3H)，5.14-5.00(m，2H)，4.81(q，1H)，4.66-4.57(m,1H)，4.00-3.93(m.1H)，3.30-2.94(m，2H)，2.7-2.4(m，2H)，2.32(t，2H)，1.55-1.15(m，54H)，0.83(t，3H)；MS m/z(M+H)+1023.9。
方案31：十八烷酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(31-1)：
在0℃下向多佐胺(19-1)(0.3g，0.833mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.66mmol)。30分钟后，在0℃下加入十八烷酸(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(18-2)(1.07g，1.24mmol)、EDCI.HCl(318mg，1.66mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.083mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(4％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到灰白色固体状的产物31-1(350mg，36％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(bs，2H)，7.72(s，1H)，5.25-5.14(m，5H)，5.14-5.01(m，2H)，4.81(q，1H)，4.67-4.57(m,1H)，4.01-3.91(m，1H)，3.45-3.12(m，1H)，3.07-2.93(m，1H)，2.7-2.4(m，2H)，2.31(t，2H)，1.55-1.15(m，60H)，0.82(t，3H)；MS m/z(M+H)+1168.4。
实施例3.布林佐胺单前药的合成实例
方案32：(2S)-N-{[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}-2-羟基丙酰胺(32-3)：
步骤1：(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-N-{[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}丙酰胺(32-2)：在0℃下布林佐胺(32-1)(1g，2.61mmol)和(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(14-2)(1.71g，5.22mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中向加入EDCI.HCl(0.99g，5.22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(310mg，0.26mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％甲醇/DCM)纯化以得到灰白色固体状的产物(1.1g，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，9.01(s，1H)，7.83(s，1H)，7.70-7.50(m，4H)，7.4-7.2(m，6H)，4.9(s，1H)，4.15(bs，2H)，4.01(q，J＝7Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.30(s，3H)，3.1(s，1H)，1.79(五重峰，2H)，1.33-1.18(m，3H)，1.01(s，3H)，0.98(s，9H)；MS m/z(M+H)694.4。
步骤2：(2S)-N-{[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}-2-羟基丙酰胺(32-3)：在0℃下向(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-N-{[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}丙酰胺(32-2)(1.1g，1.19mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.43mL，1.14mmol)和乙酸(0.18g，3.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时并将所得反应混合物在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(5％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到灰白色固体状的产物32-3(0.45g，62％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.3-8.8(m，2H)，7.83(s，1H)，4.90-4.75(m，1H)，4.12-3.96(m，3H)，3.77(q，J＝7Hz，1H)，3.41-3.34(m，3H)，3.23(s，3H)，3.22-3.12(m，1H)，3.11-2.97(m，2H)，1.83(五重峰，2H)，1.21(t，3H)，1.13(t，3H)；MS m/z(M+H)+
方案33：(2S)-2-羟基丙酸(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙酯(33-2)：
步骤1：(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙酯(33-1)：在0℃下向布林佐胺(32-1)(0.1g，0.26mmol)和(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-羧基-乙酯(1-4)(0.17g，0.31mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(0.064g，0.33mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.026mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％甲醇/DCM)纯化以得到灰白色固体状的产物33-1(0.15g，65％)。
步骤2：(2S)-2-羟基丙酸(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙酯(33-2)：在0℃下向(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙酯(33-1)(1.0g，1.19mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.43mL，1.0M，1.14mmol)和乙酸(0.18g，3.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时并将所得反应混合物在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(5％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到灰白色固体状的产物33-2(450mg，62％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46(s，1H)，5.26(d，1H)，4.78(q，J＝7Hz，1H)，4.08(五重峰，J＝7Hz，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.78-3.65(m，2H)，3.43-3.30(m，3H)，3.22(s，3H)，3.17-3.10(m，1H)，2.6-2.5(m，2H)，1.79(五重峰，2H)，1.30-1.21(m，6H)，1.01(t，3H)；MS m/z(M+H)+582.2。
方案34：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-酯(34-2)：
步骤1：(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-酯(34-1)：在0℃下向布林佐胺(32-1)(0.8g，2.00mmol)和(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯2-3(1.47g，3.10mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(0.59g，3.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.20mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到灰白色固体状的产物34-1(1.3g，76％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝6.0，4H)，7.59-7.40(m，7H)，4.81(q，J＝7Hz，1H)，4.79(q，J＝7Hz，1H)，4.27(q，J＝6.8，1H)，3.76(bs，2H)，3.40-3.31(m，3H)，3.21(s，3H)，3.14-3.11(m，1H)，2.67-2.66(m，1H)，1.79(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.33-1.27-(m，9H)，1.22(s，3H)，1.02(s，9H)；MS m/z(M+H)838.4
步骤2：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-酯(34-2)：在0℃下向(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-酯(34-1)(1.0g，1.19mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.43mL，1.0M，1.14mmol)和乙酸(0.18g，3.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时并将所得反应混合物在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(5%甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到灰白色固体状的产物34-2(450mg，62%)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(s，1H)，5.44(d，1H)，5.01(q，J=7Hz，1H)，4.79(q，J=7Hz，1H)，4.18(五重峰，J=7Hz，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.81-3.66(m，2H)，3.42-3.30(m，3H)，3.22(s，3H)，3.16-3.07(m，1H)，2.6-2.5(m，2H)，1.78(五重峰，2H)，1.47(d，3H)，1.33-1.21-\(m，6H)，0.99(t，3H)；MS m/z(M+H)+600.3。方案35：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(35-2)：
步骤1：(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(35-1)：在0℃下向布林佐胺(32-1)(0.1g，2.61mmol)和(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(3-2)(0.17g，3.12mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(64mg，0.33mmol)、4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.026mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(4％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到灰白色固体状的产物35-1(150mg，65％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(d，J＝6.4Hz，4H)，7.48-7.39(m，7H)，5.06(q，J＝7.2Hz，1H)，4.92(q，J＝7.2，1H)，4.77(q，J＝6.4Hz，1H)，4.29-4.27(m，1H)，3.77-3.64(m，2H)，3.43-3.29(m，3H)，3.22(s，3H)，3.17-3.09(m，1H)，2.6-2.5(m，2H)，1.79(五重峰，2H)，1.43-1.50(m，3H)，1.30-1.24(m，9H)，1.00(s，12H)；MS m/z(M+H)909.8
步骤2：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(35-2)：在0℃下向(2S)-2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(35-1)(250mg，0.27mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(0.27mL，1.0M，0.27mmol)和乙酸(0.032g，0.54mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时并将所得反应混合物在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(5％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到灰白色固体状的产物35-2(130mg，72％)。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ7.47(s，1H)，5.47(d，1H)，5.13-5.04(m，2H)，4.79(q，1H)，4.20(五重峰，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.77-3.64(m，2H)，3.43-3.29(m，3H)，3.22(s，3H)，3.17-3.09(m，1H)，2.6-2.5(m，2H)，1.79(五重峰，2H)，1.43-1.50(m，6H)，1.30-1.24(m，6H)，1.00(t，3H)；MS m/z(M+H)+671.8。
方案36：(2S)-2-(乙酰氧基)丙酸(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-酯(36-1)：
在0℃下向布林佐胺(32-1)(0.2g，0.52mmol)和(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(10-4)(0.21g，0.78mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(150mg，0.78mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％甲醇/DCM)纯化以得到灰白色固体状的产物36-1(250mg，75％)。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ7.49(s，1H)，5.11-4.99(m，2H)，4.79(q，1H)，4.11-3.95(m，1H)，3.80-3.64(m，2H)，3.40-3.31(m，3H)，3.22(s，3H)，3.18-3.08(m，1H)，2.6-2.5(m，2H)，2.06(s，3H)，1.80(五重峰，2H)，1.48(d，3H)，1.42(d，3H)，1.29(d，3H)，1.03(t，3H)。MS m/z(M+H)+642.3。
方案37：(2S)-2-(乙酰氧基)丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(37-1)：
在0℃下向布林佐胺(32-1)(0.3g，0.78mmol)和(S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(11-4)(0.35g，1.01mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(224mg，1.17mmol)和4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.07mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(8％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到灰白色固体状的产物37-1(150mg，27％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(bs，1H)，8.99(bs，1H)，7.81(s，1H)，5.02-5.20(m，3H)，4.90-4.78(m，2H)，4.13-3.96(m，2H)，3.43-3.01(m，9H)，2.07(s，3H)，1.82(五重峰，2H)，1.51-1.40(m，9H)，1.30(d，3H)，1.21(t，3H)。MS m/z(M+H)+714.3。
方案38：(2S)-2-(乙酰氧基)丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(38-1)：
在0℃下向布林佐胺(32-1)(0.5g，1.30mmol)和(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酸(12-2)(0.87g，2.08mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(500mg，2.61mmol)、4-二甲基氨基吡啶(15mg，0.13mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(8％甲醇/DCM)纯化以得到灰白色固体状的产物38-1(260mg，26％)。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ9.12(bs，1H)，8.98(bs，1H)，7.81(s，1H)，5.22-5.15(m，2H)，5.13-5.01(m，2H)，4.90-4.77(m，2H)，4.12-3.92(m，2H)，3.41-3.34(m，3H)，3.22-2.96(m，6H)，2.07(s，3H)，1.83(五重峰，2H)，1.51-1.39(m，12H)，1.30(d，3H)，1.21(t，3H)；MS m/z(M+H)+786.6。
方案39：(2S)-2-(乙酰氧基)丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(39-1)：
在0℃下向布林佐胺(32-1)(0.3g，0.78mmol)和(S)-2-[(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸13-2(0.57g，1.17mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(268mg，1.40mmol)和4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.07mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到灰白色固体状的产物39-1(220mg，32％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(bs，1H)，8.99(bs，1H)，7.81(s，1H)，5.24-5.16(m，3H)，5.13-5.01(m，2H)，4.90-4.77(m，2H)，4.15-3.92(m，2H)，3.41-3.31(m，3H)，3.22-2.97(m，6H)，2.07(s，3H)，1.83(五重峰，2H)，1.52-1.40(m，15H)，1.30(d，3H)，1.21(t，3H)；MS m/z(M+H)+858.4。
方案40：(2S)-2-(叔丁氧基)丙酸(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-酯(40-1)：
在0℃下向布林佐胺(0.3g，0.78mmol)和(S)-2-叔丁氧基-丙酸(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(15-3)(0.29g，1.01mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(224mg，1.17mmol)和4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.07mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到灰白色固体状的产物40-1(125mg，24％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(s，1H)，5.01(q，J＝7Hz，1H)，4.79(q，J＝7Hz，1H)，4.22(q，J＝7Hz，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.82-3.65(m，2H)，3.43-3.33(m，3H)，3.22(s，3H)，3.18-3.08(m，1H)，2.6-2.5(m，2H)，1.80(五重峰，2H)，1.45(d，3H)，1.29(d，3H)，1.22(d，3H)，1.11(s，9H)，1.02(t，3H)；MS m/z(M+H)+656.3。
方案41：十八烷酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(41-1)：
在0℃下向布林佐胺(32-1)(0.35g，0.91mmol)和十八烷酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(17-2)(0.98g，1.37mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(349mg，1.82mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11mg，0.09mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(8％甲醇/DCM)纯化以得到灰白色固体状的产物41-1(350mg，(35％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(bs，1H)，9.01(bs，1H)，7.84(bs，1H)，5.24-5.01(m，5H)，4.90-4.75(m，2H)，4.15-3.90(m，2H)，3.41-3.30(m，3H)，3.24-2.90(m，6H)，2.33(t，2H)，1.84(五重峰，2H)，1.52-1.35(m，15H)，1.35-0.98(m，36H)，0.81(t，3H)；MS m/z(M+H)+1083.3。
方案42：十八烷酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(42-1)：
在0℃下向布林佐胺(32-1)(0.3g，0.78mmol)和十八烷酸(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(18-2)(1.01g，1.17mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(300mg，1.56mmol)和4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.07mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(8％甲醇/DCM)纯化以得到灰白色固体状的产物42-1(245mg，25％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.1(bs，2H)，7.82(bs，1H)，5.24-5.15(m，5H)，5.14-5.01(m，2H)，4.83-4.73(m，2H)，4.15-3.90(m，2H)，3.41-3.30(m，3H)，3.24-2.85(m，6H)，2.33(t，2H)，1.82(五重峰，2H)，1.54-1.35(m，21H)，1.34-0.95(m，36H)，0.82(t，3H)。MS m/z(M+H)+1227.4。
实施例4.拉坦前列素单前药的合成实例
方案43：(5Z)-7-[3,5-双({[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基})-2-(3-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}-5-苯基戊基)环戊基]庚-5-烯酸丙-2-酯(43-2)：
在0℃下向拉坦前列素(43-1)(0.1g，0.23mmol)和(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(10-4)(0.22g，0.80mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(0.15g，0.00083mol)和4-二甲基氨基吡啶(8mg，0.06mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌48小时并将所得反应混合物用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(30％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色蜡状的产物43-2(100mg，37％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29-7.22(m，2H)，7.21-7.12(m，3H)，5.40-5.25(m，2H)，5.25-4.98(m，9H)，4.97-4.79(m，4H)，2.21(t，J＝7Hz，2H)，2.19-2.07(m，2H)，2.06(s，9H)，2.04-1.72(m，8H)，1.72-1.32(m，35H)，1.15(d，6H)；MS m/z(M+H)+1207.8，(M+NH4)+1224.8。
方案44：(5Z)-7-{3,5-双[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰氨基]-2-{3-[(2S)-2-[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰氨基]-5-苯基戊基}环戊基}庚-5-烯酸丙-2-酯(44-1)：
在0℃下向拉坦前列素(43-1)(0.1g，0.23mmol)和(S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(11-4)(0.35g，0.92mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(0.176g，0.92mmol)和4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.11mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌28小时并将所得反应混合物用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(30％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色蜡状的产物44-1(200mg，60％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29-7.22(m，2H)，7.19-7.12(m，3H)，5.39-5.25(m，2H)，5.25-4.98(m，12H)，4.96-4.79(m，4H)，2.21(t，J＝7Hz，2H)，2.19-2.07(m，2H)，2.06(s，9H)，2.05-1.72(m，8H)，1.72-1.33(m，44H)，1.15(d，6H)；MS m/z(M+H)+1423.7，(M+NH4)+1440.8。
方案45：(5Z)-7-[3,5-双({[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基})-2-(3-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}-5-苯基戊基)环戊基]庚-5-烯酸丙-2-酯(45-1)：
在0℃下向拉坦前列素(43-1)(0.1g，0.23mmol)和(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酸(12-2)(0.48g，0.11mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(0.22g，1.15mmol)和4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.11mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌48小时并将所得反应混合物用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(30％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色蜡状的产物45-1(200mg，54％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29-7.22(m，2H)，7.20-7.13(m，3H)，5.37-5.25(m，2H)，5.25-5.00(m，15H)，4.94-4.77(m，4H)，2.21(t，J＝7Hz，2H)，2.19-2.07(m，2H)，2.06(s，9H)，2.04-1.72(m，8H)，1.72-1.33(m，53H)，1.15(d，6H)；MS m/z(M+NH4)+1657.5。
方案46：(5Z)-7-[3,5-双({[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基})-2-(3-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}-5-苯基戊基)环戊基]庚-5-烯酸丙-2-酯(46-1)：
在0℃下向拉坦前列素(43-1)(0.1g，0.23mmol)和(S)-2-[(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(13-2)(0.68g，0.13mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(0.26g，1.13mmol)和4-二甲基氨基吡啶(16mg，0.13mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌48小时并将所得反应混合物用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(30％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色蜡状的产物46-1(150mg，35％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.22(m，2H)，7.19-7.12(m，3H)，5.37-5.25(m，2H)，5.25-5.01(m，18H)，4.94-4.78(m，4H)，2.21(t，J＝7Hz，2H)，2.19-2.07(m，2H)，2.06(s，9H)，2.04-1.72(m，8H)，1.72-1.34(m，62H)，1.15(d，6H)。MS m/z(M+NH4)+1873.5。
实施例5.舒尼替尼单前药的合成实例
方案47：3-{[(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]氨基甲酰基}丙酸(47-3)：
在0℃下向5-[5-氨基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺(0.6g，0.51mmol)和二氢-呋喃-2,5-二酮(0.166g，1.66mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(37mg，0.15mmol)。在室温下搅拌6小时后，过滤所得反应混合物，得到黄色固体状的产物47-3(500mg，66％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.64(s，1H)，10.83(s，1H)，10.09(s，1H)，7.89(s，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.27-7.19(dd，J＝2&8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，3.27(q，J＝6Hz，2H)，2.65-2.45(m，10H)，2.43，(s，3H)，2.39(s，3H)，0.97(t，6H)。MS m/z(M+H)+496.4。
方案48：5-羟基舒尼替尼(48-3)：
向5-羟基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(48-1)(3.37g,22.61mmol)和5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺(48-2)(6.0g，22.61mol)在乙醇(120mL)中的溶液中加入哌啶(0.2mL，2.26mmol)并将反应混合物在90℃下回流4小时。然后浓缩反应混合物并用乙醚(25mL)和乙酸乙酯(25mL)洗涤，得到橙色固体状的产物48-3(5.5g，61％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.71(s，1H)，10.59(s，1H)，8.91(s，1H)，7.49(s，1H)，7.39(t，1H)，7.16(d，J＝2Hz，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.56(dd，J＝2&8Hz，1H)，3.29(q，2H)，2.6-2.5(m，6H)，2.45，(s，3H)，2.43(s，3H)，0.99(t，6H)；MS m/z(M+H)+397.3。
方案49：(2S)-2-{[(2S)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}丙酸(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(49-1)：
在0℃下向(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(11-2)(0.388g，1.9mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.36ml，1.96mmol)、EDCI.HCl(0.363g，1.9mmol)、5-羟基舒尼替尼(48-1)(0.3g，0.76mmol)和4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.076mmol)。在25-30℃下搅拌3小时后，过滤反应混合物并在减压下浓缩。浓缩挥发物后得到的粗产物通过制备型HPLC纯化以得到橙色固体状的产物49-1(0.13g，29％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.68(s，1H)，10.98(s，1H)，7.71(s，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.49(t，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，6.83(dd，J＝2&8Hz，1H)，5.38(q，J＝7Hz，1H)，5.10(q，J＝7Hz，1H)，2.7-2.5(m，6H)，2.44，(s，3H)，2.42(s，3H)，2.09(s，3H)，1.64(d，J＝7Hz，3H)，1.46(d，J＝7Hz，3H)，0.99(t，6H)；MS m/z(M+H)+583.4。
方案50：(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酸(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(50-1)：
在0℃下向(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(10-4)(0.52g，1.9mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.36mL，1.96mmol)、EDCI.HCl(0.363g，1.9mmol)、5-羟基舒尼替尼(48-3)(0.3g，0.76mmol)和4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.076mmol)。在25-30℃下搅拌3小时后，过滤反应混合物并在减压下浓缩。浓缩挥发物后得到的粗产物通过制备型HPLC纯化，得到橙色固体状的产物50-1(0.15g，30％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.68(s，1H)，10.98(s，1H)，7.71(s，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.49(t，，J＝6Hz，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，6.84(dd，J＝2&8Hz，1H)，5.40(q，J＝7Hz，1H)，5.25(q，J＝7Hz，1H)，5.07(q，J＝7Hz，1H)，3.31(q，J＝6Hz，2H)，2.69-2.50(m，6H)，2.45，(s，3H)，2.42(s，3H)，2.07(s，3H)，1.64(d，J＝7Hz，3H)，1.50(d，J＝7Hz，3H)，1.46(d，J＝7Hz，3H)，0.99(t，6H)；MS m/z(M+H)+655.4。
方案51：(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酸(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(51-1)：
在0℃下向(S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(11-4)(0.65g，1.89mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.36ml，1.96mmol)、EDCI.HCl(0.363g，1.9mmol)、5-羟基舒尼替尼(48-3)(0.3g，0.76mmol)和4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.076mmol)。在25-30℃下搅拌3小时后，过滤反应混合物并在减压下浓缩。浓缩挥发物后得到的粗产物通过制备型HPLC纯化，得到橙色固体状的产物51-1(0.13g，23％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.68(s，1H)，10.98(s，1H)，7.70(s，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.46(t，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，6.83(dd，J＝2&8Hz，1H)，5.41(q，J＝7Hz，1H)，5.26(q，J＝7Hz，1H)，5.22(q，J＝7Hz，1H)，5.05(q，J＝7Hz，1H)，2.69-2.5(m，6H)，2.44，(s，3H)，2.42(s，3H)，2.07(s，3H)，1.64(d，J＝7Hz，3H)，1.51-41(m，9H)，0.98(t，6H)；MS m/z(M+H)+727.5。
方案52：(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酸(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(52-1)：
在0℃下向(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酸(12-2)(0.79g，1.89mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.36ml，1.96mmol)、EDCI.HCl(0.363g，1.9mmol)、5-羟基舒尼替尼(48-3)(0.3g，0.76mmol)和4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.076mmol)。在25-30℃下搅拌3小时后，过滤反应混合物并在减压下浓缩。浓缩挥发物后得到的粗产物通过制备型HPLC纯化，得到橙色固体状的产物52-1(0.24g，40％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.68(s，1H)，10.98(s，1H)，7.70(s，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.45(t，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，6.83(dd，J＝2&8Hz，1H)，5.41(q，J＝7Hz，1H)，5.30-5.17(m，3H)，5.05(q，J＝7Hz，1H)，3.35-3.2(m，2H)，2.6-2.5(m，6H)，2.44，(s，3H)，2.42(s，3H)，2.06(s，3H)，1.64(d，J＝7Hz，3H)，1.52-40(m，12H)，0.98(t，6H)。MS m/z(M+H)+799.6。
(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(53-2)：
步骤1：(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-{3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(53-1)：
在0℃下向5-羟基舒尼替尼(48-3)(0.2g，0.50mmol)和(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(2-3)(0.35g，0.75mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.109mmol)、HATU(0.310g，0.80mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.026mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌2小时并将所得反应混合物用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(4％甲醇/DCM)纯化以得到橙色固体状的产物53-1(190mg，44％)。
步骤2：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(53-2)：在0℃下向(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-{3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(53-1)(3.0g，3.52mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三氟乙酸(15ml，5V)。在室温下搅拌48小时后，将所得反应混合物浸没在冰浴中并用三甲胺中和。真空除去过量溶剂，残余物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。蒸发挥发物后得到的粗产物通过柱色谱纯化以得到红棕色固体状的产物53-2(0.7g，33％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.66(d，J＝2Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.84(dd，J＝2&8Hz，1H)，5.52(d，J＝6Hz，1H)，5.40(q，J＝7Hz，1H)，5.17(q，J＝7Hz，1H)，4.23(五重峰，1H)，3.60-3.44(m，2H)，3.24-2.90(m，6H)，2.47，(s，3H)，2.44(s，3H)，1.64(d，J＝7Hz，3H)，1.48(d，J＝7Hz，3H)，1.32(d，J＝7Hz，3H)，1.16(t，6H)；MS m/z(M+H)+613.4。
方案54：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-{[(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(54-2)：
在0℃下向依他尼酸(54-1)(0.098g，0.32mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.65mmol)、HATU(0.186g，0.48mmol)、(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-((S)-1-{3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(53-2)(0.2g，0.32mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.0039g，0.032mmol)。在室温下搅拌12小时后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。然后将残余物通过制备型HPLC纯化以得到橙色固体状的产物54-2(60mg，44％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.69(s，1H)，10.99(s，1H)，7.71(s，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.52(t，1H)，7.31(d，J＝9Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，6.83(dd，J＝2&8Hz，1H)，6.06(s，1H)，5.55(s，1H)，5.40(q，J＝7Hz，1H)，5.32-5.10(m，4H)，3.36-3.30(m，2H)，2.73-2.61(m，6H)，2.45(s，3H)，2.42(s，3H)，2.42-2.29(m，2H)，1.63(d，J＝7Hz，3H)，1.52-1.46(m，6H)，1.09-.097(m，9H)；MS m/z(M+H)+897.7和899.7。
实施例6.多佐胺-舒尼替尼双前药的合成实例
方案55：丁二酸(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯1-(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-酯(55-4)：
步骤1：4-{[(2S)-1-{[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-4-氧代丁酸(55-1)：在0℃下向琥珀酸(0.93g，3.96mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(2.27g，11.9mmol)、羟基苯并三唑(0.109g，0.79mmol)、(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-苄氧基羰基-乙酯(1-2)(1.0g，3.96mmol)和4-二甲基氨基吡啶(48mg，0.39mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时，并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(150x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(3％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到淡黄色液体(1.0g，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，7.44–7.30(m，5H)，5.19(m，3H)，5.05(q，J＝7.2Hz，1H)，2.62–2.48(m，4H)，1.5(d，J＝6.8Hz，3H)，1.4(d，J＝6.8Hz，3H)；MS m/z(M-H)251.0。
步骤2：琥珀酸(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(55-2)：在0℃下向4-{[(2S)-1-{[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-4-氧代丁酸(55-1)(0.26g，0.756mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.05mmol)、HATU(0.306g，0.807mmol)和羟基舒尼替尼(48-3)(0.2g，0.504mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌2小时并将所得反应混合物用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(5％甲醇/DCM)纯化以得到橙色固体(200mg，55％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.73(s，1H)，10.98(s，1H)，9.12(s，1H)，7.77(s，1H)，7.63(s，1H)，7.61(s，1H)，7.43–7.29(m，6H)，6.91–6.80(m，2H)，5.23–5.06(m，4H)，3.70-3.56(m，3H)，3.22-3.30(m，6H)，2.85(dd，J＝15.5，8.9Hz，2H)，2.45(d，J＝14.7Hz，2H)，2.4-2.61(m，6H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.39(d，J＝7.2Hz，3H)，1.15(m，6H)；MS m/z(M+H)731.7。
步骤3：(2S)-2-{[(2S)-2-[(4-{[(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-氧代丁酰基)氧基]丙酰基]氧基}丙酸(55-3)：在25-30℃下向100mL高压釜容器加入琥珀酸(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(55-2)(0.2g，0.27mmol)在甲醇(10mL)中的溶液和10％Pd/C(40mg，50％湿)。将反应混合物在室温下在氢气压力(1kg/cm2)下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。然后减压蒸发挥发物，得到红橙色固体(160mg，91％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.72(s，1H)，10.98(s，1H)，7.76(s，1H)，7.68(s，1H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H)，6.91–6.80(m，2H)，5.11(q，J＝7.0Hz，1H)，4.99(q，J＝7.0Hz，1H)，3.54-3.65(m，3H)，3.1-3.32(m，6H)，2.91–2.74(m，2H)，2.45(d，J＝14.7Hz，2H)，2.5-2.7(m，6H)，1.50–1.38(m，6H)，1.36–1.15(m，6H)；MS m/z(M+H)641.6。
步骤4：丁二酸(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯1-(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-酯(55-4)：在0℃下向多佐胺(19-1)(0.8g，2.22mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.311mmol)。30分钟后，在0℃下加入琥珀酸(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(55-3)(0.18g，0.25mmol)、EDCI.HCl(59mg，0.311mmol)、羟基苯并三唑(5mg，0.038mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.1mg，0.138mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌2小时并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(5％甲醇/DCM)纯化以得到橙色固体(50mg，38％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.71(s，1H)，10.96(s，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.61(s，Hz，1H)，7.5-7.3(m，1H)，6.90-6.81(m，2H)，5.03(q，1H)，4.79(q，1H)，3.93-3.82(m，2H)，3.6-3.5(m，2H)，2.9-3.3(m，6H)，2.87-2.81(m，2H)，2.79-2.72(m，2H)，2.46(s，3H)，2.43(s，3H)，1.48(d，3H)，1.36-1.00(m，12H)，0.88-0.86(m，3H)。MS m/z(M+H)+947.7。
方案56：丁二酸(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯1-(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(56-5)：
步骤1：(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(56-1)：在0℃下向(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯(2-2)(6.5g，11.55mmol)在四氢呋喃(65mL)中的溶液中加入四正丁基氟化铵(17.32mL，17.32mmol)和乙酸(1.03mL，17.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并将所得反应混合物在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色液体(2.5g，67％)。
步骤2：4-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-4-氧代丁酸(56-2)：在0℃下向琥珀酸(1.8g，15.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(4.2mL，23.14mmol)、EDCI.HCl(4.4g，23.14mmol)、羟基苯并三唑(212mg，1.54mmol)、(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(56-1)(2.5g，7.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(93mg，0.77mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(150x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(2％甲醇/DCM)纯化以得到无色液体(2.1g，65％)。
步骤3：丁二酸1-(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(56-3)：在0℃下向4-{[(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-4-氧代丁酸(56-2)(2.0g，4.53mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.05mmol)、HATU(1.8g，4.83mmol)和5-羟基舒尼替尼(48-3)(1.2g，3.02mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌5小时并将所得反应混合物用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(4％甲醇/DCM)纯化以得到红棕色固体(1.6g，66％)。
步骤4：(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-[(4-{[(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-氧代丁酰基)氧基]丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酸(56-4)：在25-30℃下向100mL高压釜容器加入丁二酸1-(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(56-3)(1.5g，1.87mmol)在甲醇(30mL)中的溶液和10％Pd/C(220mg，50％湿)。将反应混合物在室温下在氢气压力(1kg/cm2)下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。然后减压蒸发挥发物，得到红橙色固体1.0g(76％)。
步骤5：丁二酸(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯1-(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(56-5)：在0℃下向多佐胺(0.2g，0.555mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.889mmol)。30分钟后，在0℃下加入琥珀酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(0.514g，0.722mmol)、EDCI.HCl(0.169g，0.889mmol)、羟基苯并三唑(15mg，0.111mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.055mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌2小时并将所得反应混合物用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(5％甲醇/DCM)纯化以得到橙色固体(80mg，31％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.72(s，1H)，10.96(s，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.60(d，J＝2Hz，1H)，7.43(s，1H)，6.91-6.82(m，2H)，5.16-5.07(m，2H)，4.79(q，J＝7Hz，1H)，4.05-3.84(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.05-2.94(m，6H)，2.88-2.82(m，2H)，2.80-2.72(m，2H)，2.70-2.55(m，2H)，2.46，(s，3H)，2.43(s，3H)，2.42-2.25(m，2H)，1.50-1.42(m，6H)，1.34-1.23(m，6H)，1.15(t，6H)，1.04(t，3H)。MS(+)m/z(M+H)+1019.5.MS(-)m/z(M-H)-1017.8。
方案57：3-{[(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]氨基甲酰基}丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(57-3)：
步骤1：N-{3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-琥珀酰胺酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(57-1)：在0℃下向琥珀酸单-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙基}酯(56-2)(2.4g，5.68mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.3mL，7.58mmol)、HATU(2.3g，6.06mmol)和5-氨基舒尼替尼(47-1)(1.5g，3.79mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌30分钟并将所得反应混合物用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(2％甲醇/DCM)纯化以得到红棕色固体(2.1g，69％)。
步骤2：N-{3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-琥珀酰胺酸(S)-1[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(57-2)：在25-30℃下向100mL高压釜容器加入N-{3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-琥珀酰胺酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(57-1)(1.5g，1.87mmol)在甲醇(30mL)中的溶液和10％Pd/C(220mg，50％湿)。将反应混合物在室温下在氢气压力(1kg/cm2)下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。然后减压蒸发挥发物，得到红橙色固体(0.9g，69％)。
步骤3：3-{[(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]氨基甲酰基}丙酸(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(57-3)：在0℃下向多佐胺(19-1)(0.15g，0.416mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.666mmol)。30分钟后，在0℃下加入N-{3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-琥珀酰胺酸(S)-1[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(57-2)(0.385g，0.541mmol)、EDCI.HCl(0.127g，0.666mmol)、羟基苯并三唑(11mg，0.0833mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.0416mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌2小时并将所得反应混合物用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(5％甲醇/DCM)纯化，得到橙色固体(110mg，25％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.70(s，1H)，10.85(s，1H)，9.87(s，1H)，7.93(bs，1H)，7.65(t，1H)，7.46(s，1H)，7.41(bs，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.81(d，1H)，5.13-5.04(m，2H)，4.79(q，J＝7Hz，1H)，3.98-3.82(m，2H)，3.5-3.4(m，2H)，3.05-2.85(m，6H)，2.75-2.55(m，6H)，2.45，(s，3H)，2.41(s，3H)，2.40-2.23(m，2H)，1.50-1.40(m，6H)，1.35-1.24(m，6H)，1.13(t，6H)，1.04(t，3H)。MS(+)m/z(M+H)+1018.7和(M+2H)++510.0。
方案58：丁二酸(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯1-(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(58-5)：
步骤1：(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(58-1)：在0℃下向(S)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(3-1)(11.0g，0.0173mol)在四氢呋喃(110mL)中的溶液中加入四正丁基氟化铵(25.6mL，1.0M，0.0259mol)和乙酸(1.5mL，0.0259mol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并将所得反应混合物在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色液体状的产物(5.5g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44–7.30(m，5H)，5.49(d，J＝5.9Hz，1H)，5.23–5.07(m，5H)，4.26–4.15(m，1H)，1.43(dd，J＝13.1，7.0Hz，9H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H)；MSm/z(M+NH4 +)414.0
步骤2：琥珀酸单-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙基)酯(58-2)：在0℃下向琥珀酸(1.7g，15.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(4mL，22.7mmol)、EDCI.HCl(4.33g，22.7mmol)、羟基苯并三唑(208mg，1.51mmol)、(S)-2-羟基-丙酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(58-1)(3g，7.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(92mg，0.75mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(150x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(2％甲醇/DCM)纯化，得到无色液体(2.5g，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，7.43–7.30(m，5H)，5.24–5.16(m，5H)，5.17(q，J＝7.2，1H)，2.67–2.47(m，4H)，1.50–1.33(m，12H)；MS m/z(M+NH4 +)514.6
步骤3：琥珀酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(58-3)：在0℃下向琥珀酸单-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙基)酯(1.8g，3.7mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.05mmol)、HATU(1.5g，4.0mmol)和5-羟基舒尼替尼(1.0g，2.5mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌2小时并将所得反应混合物用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(5％甲醇/DCM)纯化，得到红棕色固体(1.5g，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.69(s，1H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43–7.29(m，6H)，6.92–6.80(m，2H)，5.25–5.08(m，6H)，3.56(m，3H)，3.23(m，6H)，2.91–2.82(m，2H)，2.81–2.70(m，2H)，2.45(d，J＝14.4Hz，6H)，1.50–1.37(m，12H)，1.26-1.21(m，6H)；MS m/z(M+H)875.7。
步骤4：琥珀酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(58-4)：在25-30℃下向100mL高压釜容器加入琥珀酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(58-3)(1g，1.14mmol)在甲醇(20mL)中的溶液和10％Pd/C(150mg，50％湿度)。将反应混合物在室温下在氢气压力(1kg/cm2)下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。然后减压蒸发挥发物，得到红橙色固体(0.8g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.8(s，1H)，10.97(s，1H)，7.8(m，1H)，7.70(s，1H)，7.60(s，1H)，6.80-6.90(m，2H)，5.25–5.09(m，4H)，4.92(q，J＝6.8Hz，1H)，3.54(d，J＝6.3Hz，2H)，3.1-3.3(m，6H)，2.98-2.6 4H)，2.3-2.5(m，6H)，1.48-1.30(m，12H)，1.25-1.19(6H)；MS m/z(M+H)785.9。
步骤5：丁二酸(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯1-(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(2S,4S)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(58-5)：在0℃下向多佐胺(19-1)(0.3g，0.83mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.25mL，1.33mmol)。30分钟后，在0℃下加入琥珀酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(58-4)(0.85g，1.08mmol)、EDCI.HCl(0.25g，1.33mmol)、羟基苯并三唑(23mg，0.166mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌2小时并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(200x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(5％甲醇/DCM)纯化以得到橙色固体(350mg，38％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.72(s，1H)，10.96(s，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.60(d，J＝2Hz，1H)，7.52-7.41(m，1H)，6.90-6.82(m，2H)，5.21-5.04(m，3H)，4.79(q，J＝7Hz，1H)，4.2-3.8(m，2H)，3.57-3.44(m，2H)，3.25-2.95(m，6H)，2.87-2.81(m，2H)，2.80-2.72(m，2H)，2.70-2.55(m，2H)，2.46，(s，3H)，2.43(s，3H)，2.42-2.24(m，2H)，1.50-1.42(m，9H)，1.34(d，3H)，1.29(d，3H)，1.18(t，6H)，1.06(t，3H)。MS(+)m/z(M+H)+1091.6。
实施例7.布林佐胺-舒尼替尼双前药的合成实例
方案59：丁二酸(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯1-(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(59-1)：
在0℃下向布林佐胺(32-1)(0.2g，0.52mmol)和琥珀酸(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(56-4)(0.48g，0.677mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(0.149g，0.783mmol)、羟基苯并三唑(14mg，0.104mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.052mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌2小时并将所得反应混合物用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶柱色谱(6％甲醇/DCM)纯化以得到橙色固体(150mg，26％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.72(s，1H)，10.96(s，1H)，7.71(bs，1H)，7.68(s，1H)，7.60(d，J＝2Hz，1H)，7.51(t，1H)，6.90-6.82(m，2H)，5.15-5.04(m，2H)，4.79(q，J＝7Hz，1H)，4.15-4.00(m，1H)，3.85-3.70(m，2H)，3.60-3.45(m，2H)，3.45-3.35(m，2H)，3.22(s，3H)，3.22-3.05(m，6H)，2.86-2.80(m，2H)，2.80-2.73(m，2H)，2.70-2.55(m，2H)，2.47(s，3H)，2.44(s，3H)，1.77(五重峰，2H)，1.50-1.42(m，6H)，1.28(d，3H)，1.20(t，6H)，1.03(t，3H)。MS(+)m/z(M+H)+1078.6和(M+2H)++539.9。
方案60：丁二酸(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯1-(2S)-1-{[(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(60-1)：
在0℃下向布林佐胺(32-1)(0.2g，0.52mmol)和琥珀酸(S)-1-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(58-4)(0.56g，0.71mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(0.149g，0.78mmol)、羟基苯并三唑(14mg，0.10mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.052mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌2小时并将所得反应混合物用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(6％甲醇/DCM)纯化以得到橙色固体(280mg，46％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.73(s，1H)，10.97(s，1H)，7.72(bs，1H)，7.68(s，1H)，7.60(d，J＝2Hz，1H)，7.50(bs，1H)，6.89-6.81(m，2H)，5.19-5.03(m，3H)，4.79(q，J＝7Hz，1H)，4.15-4.00(m，1H)，3.8-3.7(m，2H)，3.56-3.45(m，2H)，3.45-3.35(m，2H)，3.22(s，3H)，3.22-3.06(m，6H)，2.86-2.80(m，2H)，2.80-2.72(m，2H)，2.70-2.55(m，2H)，2.47(s，3H)，2.43(s，3H)，1.79(五重峰，2H)，1.50-1.43(m，9H)，1.28(d，3H)，1.19(t，6H)，1.02(t，3H)。MS(+)m/z(M+H)+1151.2。
方案61：5-{乙基[(4R)-6-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-羟基丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰氨基]磺酰基}-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-基]氨基甲酰基}戊酸(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(61-2)和己二酸(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯1-(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(61-3)：
步骤1：己二酸单-{3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}酯(61-1)：在0℃下向己二酸(0.368g，2.52mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.69mL，3.78mmol)、HATU(1.15g，3.02mmol)、5-羟基舒尼替尼(48-3)(0.1g，2.52mol)和4-二甲基氨基吡啶(30mg，0.25mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(150x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱(8％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到橙色固体(500mg，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，12.03(s，1H)，10.93(s，1H)，7.68(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49(t，J＝5.6Hz，1H)，6.90–6.82(m，2H)，2.67–2.53(m，4H)，2.43(m，6H)，1.63(m，4H)，1.02(t，J＝7.1Hz，6H)；MS m/z(M+H)525.3。
步骤2：5-{乙基[(4R)-6-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-羟基丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰氨基]磺酰基}-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-基]氨基甲酰基}戊酸(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯(61-2)和己二酸(3Z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-酯1-(2S)-1-{[(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-基]氧基}-1-氧代丙-2-酯(61-3)：在0℃下向己二酸单-{3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-甲-(Z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}酯(61-1)(0.272g，0.52mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.80mmol)、HATU(0.228g，0.60mmol)、(2S)-2-羟基丙酸(2S)-1-[(1S)-1-({[(4R)-4-(乙基氨基)-2-(3-甲氧基丙基)-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙-2-酯(34-2)(0.24g，0.40mmol)和4-二甲基氨基吡啶(30mg，0.25mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌1小时并将所得反应混合物用水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(150x3mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗混合物通过硅胶柱色谱(10％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到化合物61-2(35mg)和61-3(35mg)(18％)。
61-2：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，10.9(bs，1H)，7.68(s，2H)，7.64(bs，1H)，7.42(t，1H)，7.06(s，1H)，6.9-6.8(m，2H)，5.4(bs，1H)，5.01(q，1H)，4.77(q，1H)，4.19(五重峰，1H)，3.84-3.65(m，2H)，3.5-3.25(m，nH)，2.6-2.4(m，12H)，1.82(五重峰，2H)，1.75-1.60(m，4H)，1.46(d，3H)，1.27(d，3H)，1.20-1.05(m，2H)，1.00-0.92(m，9H)。MS(+)m/z(M+H)+1106.8。
61-3：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.73(s，1H)，10.95(s，1H)，9.3-8.9(bs，1H),7.80-7.68(m，2H)，7.63(d，J＝2Hz，1H)，7.50(bs，1H)，6.89-6.82(m，2H)，5.11-5.02(m，2H)，4.79(q，J＝7Hz，1H)，4.15-3.95(m，1H)，3.84-3.65(m，2H)，3.64-3.55(m，2H)，3.4-3.1(m，12H)，2.7-2.5(m，4H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，1.81(五重峰，2H)，1.75-1.60(m，4H)，1.48(d，3H)，1.44(d，3H)，1.29(d，3H)，1.21(t，6H)，1.00(t，3H)。MS(+)m/z(M+H)+1106.7。
实施例8.式I和式II化合物的一般合成路线
方案62：
方案62：本发明的化合物可以例如由前列腺素制备。在步骤1中，如本领域已知的，将前列腺素(62-1)的羟基酰化以得到经保护的物质(62-2)。在步骤2中，如本领域已知的，将经保护的物质(62-2)转化为活化的亲电子试剂(62-3)，其随后在步骤3中与适当取代的醇反应以得到酯(62-4)，其在典型的实施方式中是疏水的，得到式I的化合物。在步骤1中，如果L2上存在羟基，则它被酰化。
方案63：
方案63续：
方案63：本发明的化合物可以由例如前列腺素采用各种不同的取代基制备。在步骤1中，如本领域已知的，将前列腺素(62-1)的羟基进行正交保护以得到经保护的物质(63-1)。在步骤2中，如本领域已知的，将经保护的物质(63-1)转化为活化的亲电子试剂(63-2)，其随后在步骤3中与适当取代的醇反应以得到酯(63-3)。在步骤4中，将前列腺素选择性脱保护以得到选择性保护的物质(63-4或63-7)。在步骤5中，用适当取代的酰基氯处理前列腺素(63-4或63-7)以得到酯(63-5或63-8)。在步骤6中，将前列腺素(63-5或63-8)进一步脱保护以得到式I(63-6)或式II(63-7)的化合物，这取决于酰氯和醇官能度的选择。
实施例9.式I和式II化合物的代表性合成路线
方案64：
方案64：本发明的化合物可以例如由前列腺素制备。在步骤1中，如本领域已知的，将前列腺素(64-1)的羟基用甲硅烷基氯保护以得到经保护的物质(64-2)。在步骤2中，如本领域已知的，用亚硫酰氯处理适当取代的羧酸(64-2)以得到酰氯(64-3)。在步骤3中，用醇处理适当取代的酰氯(64-3)以得到酯(64-4)，其在典型的实施方式中是疏水的。在步骤4中，将适当取代的甲硅烷基醚(64-5)脱保护以得到羟基物质(64-5)。在步骤5中，如本领域已知的，将适当取代的醇(65-5)酰化以得到式I的化合物(64-6)。
方案65：
方案65：本发明的化合物可以例如由前列腺素制备。在步骤1中，如本领域已知的，将前列腺素(65-1)的羟基用甲硅烷基氯保护以得到经保护的物质(65-2)。在步骤2中，如本领域已知的，用亚硫酰氯处理适当取代的羧酸(65-2)以得到酰氯(65-3)。在步骤3中，用醇处理适当取代的酰氯(65-3)以得到酯(65-4)。在步骤4中，将较少位阻的甲硅烷基醚(65-4)如Roush所公开的那样脱保护以得到部分保护的前列腺素(65-5)。在步骤5中，用酰氯处理适当取代的醇(65-5)以得到酯(65-6)，其在典型的实施方式中是疏水的。在步骤6中，如本领域已知的，将剩余的甲硅烷基醚(65-6)脱保护以得到式1的化合物(65-7)。
方案66：
方案66续：
方案66：本发明的化合物可以例如由前列腺素制备。在步骤1中，如本领域已知的，将前列腺素(65-1)的羟基用甲硅烷基氯保护以得到经保护的物质(65-2)。在步骤2中，如本领域已知的，用亚硫酰氯处理适当取代的羧酸(65-2)以得到酰氯(65-3)。在步骤3中，用醇处理适当取代的酰氯(65-3)以得到酯(65-4)。在步骤4中，将较少位阻的甲硅烷基醚如Roush所公开的那样脱保护以得到部分保护的前列腺素(65-5)。在步骤5中，用大体积的甲硅烷基氯处理适当取代的醇以得到正交保护的物质(66-1)。在步骤6中，将最不大体积的甲硅烷基醚如Boschelli所公开的那样脱保护以得到部分保护的前列腺素(66-2)。在步骤7中，用酰氯处理适当取代的醇以得到酯(66-3或66-5)，其在典型的实施方式中是疏水的。在步骤8中，如本领域已知的，将剩余的甲硅烷基醚脱保护以得到式I(66-4)或式II(66-6)的化合物。
实施例10.式III、式IV、式V和式VI化合物的一般合成路线
方案67：
方案67：本发明的化合物可以例如由各种碳酸酐酶抑制剂(CAI)的前体制备。在步骤1中，如本领域已知的，将CAI前体(67-1、67-4、67-7)进行保护以得到经保护的物质(67-2、67-5、67-8)。在步骤2中，如本领域已知的，将经保护的物质卤化以允许途中进一步官能化为式III(67-6)、式IV(67-3)、式V(67-8)和式VI(67-8)的化合物。
方案68：
方案68：本发明的化合物可以例如由各种碳酸酐酶抑制剂(CAI)的前体制备。在步骤1中，将CAI前体(67-3)直接转化为二硫化物物质(68-1)。或者，在步骤2中，首先将经保护的物质转化为硫化物(68-2)，然后在步骤3中氧化成二硫化物物质(68-1)以允许途中进一步官能化为式III、式IV、式V或式VI的化合物。
方案69：
方案69：本发明的化合物可以例如由各种碳酸酐酶抑制剂(CAI)的前体制备。在步骤1中，将CAI前体(68-1)直接转化为亚磺酰基物质(69-1)。在步骤2中，将亚磺酰基物质转化为醛亚胺或酮亚胺(69-2)，其在典型的实施方式中是疏水的。在步骤3中，将亚磺酰基醛亚胺或酮亚胺转化为磺酰基醛亚胺或酮亚胺(69-3)。在步骤4中，将磺酰基醛亚胺或酮亚胺脱保护以得到式III、式IV、式V或式VI的化合物(69-4)。
方案70：
方案70：本发明的化合物可以例如由各种碳酸酐酶抑制剂(CAI)制备。在步骤1中，如本领域已知的，将CAI前体(70-1)进行保护以得到经保护的物质(70-2)。在步骤2中，将磺酰基物质转化为醛亚胺或酮亚胺(69-3)，其在典型的实施方式中是疏水的。在步骤3中，如本领域已知的，将磺酰基醛亚胺或酮亚胺脱保护以得到式III、式IV、式V或式VI的化合物(69-4)。
实施例11.式III、式IV、式V和式VI的代表性合成路线
方案71：
方案71：本发明的化合物可以例如由各种碳酸酐酶抑制剂(CAI)的前体制备。在步骤1中，如本领域已知的，将适当取代的CAI前体(67-1、67-4、67-7)进行保护以得到氨基甲酸酯保护的物质(71-1、71-3)。在步骤2中，如本领域已知的，用溴处理适当取代的CAI前体以得到芳基溴化物(71-2、71-4、71-5)。
方案72：
方案72：本发明的化合物可以例如由各种碳酸酐酶抑制剂(CAI)的前体制备。在步骤1中，使用Soleiman及合作者公开的方法将适当取代的CAI前体(71-2)直接转化为二硫化物物质(72-1)。或者，在步骤2中，首先将经保护的物质(71-2)转化为硫化物(72-2)，然后在步骤3中使用Gholami公开的方法将其氧化为二硫化物物质(72-1)，以允许途中进一步官能化为式III、式IV、式V和式VI的化合物。
方案73：
方案73续：
方案73：本发明的化合物可以例如由各种碳酸酐酶抑制剂(CAI)的前体制备。在步骤1中，用醇和N-溴代琥珀酰亚胺处理适当取代的CAI前体(72-1)以得到亚磺酰基物质(73-1)。在步骤2中，如本领域已知的，将适当取代的亚磺酰基物质转化为磺酰胺(73-2)。在步骤3中，用醛或酮处理适当取代的磺酰胺(73-2、73-8、73-11、73-14)以分别得到醛亚胺(73-3A、73-3B、73-9)或酮亚胺(73-12、73-15、73-17)，其在典型的实施方式中是疏水的。在步骤4中，如本领域已知的，将磺酰基醛亚胺或酮亚胺脱保护以得到式III(73-13)、式IV(73-4A和73-4B)、式V或式VI的化合物。在步骤5中，如本领域已知的，将适当取代的不饱和脂肪酸酯(73-5)进行保护以得到多氯代酯(73-6)。在步骤6中，如本领域已知的，用LAH还原适当取代的酯以得到醛(67-7)。在步骤7中，可以如本领域已知的，将适当取代的磺酰基醛亚胺(73-9)脱保护以得到式III、式IV、式V或式VI的不饱和磺酰基醛亚胺(73-10)。
方案74：
方案74，续：
方案74：本发明的化合物可以例如由各种碳酸酐酶抑制剂(CAI)制备。在步骤1中，如本领域已知的，将适当取代的CAI前体(74-1、74-5)进行保护以得到氨基甲酸酯物质(74-2、74-6、74-16)。在步骤2中，如本领域已知的，用醛处理磺酰基物质以得到醛亚胺前体(74-3、74-7、74-10、74-12、74-14、74-16)，其在典型的实施方式中是疏水的。在步骤3中，脱亚磺化得到醛亚胺，该醛亚胺是式III、式IV、式V或式VI的经保护化合物(74-4、74-8、74-11、74-13、74-15、74-17)。
实施例12.式VII的化合物的一般合成路线
方案75：
方案75：本发明的化合物可以例如由前列腺素和碳酸酐酶抑制剂制备。在步骤1中，如本领域已知的，将前列腺素(62-1)的羟基进行保护以得到经保护的物质(63-1)。在步骤2中，如本领域已知的，将经保护的物质(63-1)转化为活化的亲电子试剂(63-2)，其随后在步骤3中与适当取代的亲核试剂反应以得到通过连接子(linker)直接或间接连接至碳酸酐酶抑制剂的酯或酰胺(75-1)。在步骤4中，将与碳酸酐酶抑制剂共价结合的前列腺素脱保护以得到式VII的化合物(75-2)。
实施例13.式VII化合物的代表性合成路线
方案76：
方案76：本发明的化合物可以例如由前列腺素和碳酸酐酶抑制剂制备。在步骤1中，用甲硅烷基氯处理适当取代的前列腺素(76-1、76-3)以得到完全保护的甲硅烷基醚物质(76-2、76-4)。在步骤2中，如本领域已知的，用亚硫酰氯处理适当取代的前列腺素以得到酰氯(76-3、76-5、76-7)。在步骤3中，用胺(76-6)或醇(76-4)处理适当取代的酰氯以分别得到酰胺或酯，其可用于方案77中以得到式VII的化合物。
方案77：
方案77，续：
方案77：本发明的化合物可以例如由前列腺素和碳酸酐酶抑制剂制备。在步骤1中，用碳酸酐酶抑制剂(CAI)(74-1)处理先前制备的酰氯(76-5、77-3、76-7、77-8)以得到与CAI物质偶联的前列腺素(77-1、77-4、77-6、77-9)。在步骤2中，如本领域已知的，将适当取代的偶联物质脱保护以得到式VII的化合物(77-2、77-5、77-7、77-10)。
方案78：
方案78：本发明的化合物可以例如由前列腺素和碳酸酐酶抑制剂制备。在步骤1中，用酰氯处理适当取代的前列腺素(76-1)以得到完全保护的酯物质(78-1)。在步骤2中，如本领域已知的，用亚硫酰氯处理适当取代的前列腺素以得到酰氯(78-2)。在步骤3中，用胺或醇处理适当取代的酰氯经受胺或醇以分别得到与经保护的醛连接的酰胺或酯(78-3)。在步骤4中，如本领域已知的，用酸处理适当取代的缩醛以得到醛(78-4)，其可用于方案79中以得到式VII的化合物。
方案79：
方案79：本发明的化合物可以例如由前列腺素和碳酸酐酶抑制剂制备。在步骤1中，用碳酸酐酶抑制剂(CAI)(74-1)处理先前制备的醛(76-4)以得到与CAI物质偶联的前列腺素(79-1)。在步骤2中，如本领域已知的，将适当取代的偶联物质脱亚磺化(desulfinated)以得到式VII的化合物(79-2)。
方案80：
方案80：本发明的化合物可以例如由前列腺素和碳酸酐酶抑制剂(CAI)制备。在步骤1中，用前列腺素的酰氯(76-3)处理适当取代的CAI(74-1、74-5)以得到酰胺(80-1、80-3)。在步骤2中，将适当取代的酰胺脱保护以得到式VII的化合物(80-2、80-4)。
实施例14.式VIII的化合物的一般合成路线
方案81
方案81：本发明的化合物可以例如由舒尼替尼衍生物和前列腺素或碳酸酐酶抑制剂(CAI)制备。在步骤1中，如本领域已知的，将市售的舒尼替尼前体(81-1)转化为舒尼替尼衍生物(81-2)。在步骤2中，将合成的柄(handle)(81-2)转化为醛(与CAI偶联)或酚(与前列腺素偶联)(81-3)。在步骤3中，如本领域已知的，将两种化合物共价结合以得到式VIII的化合物(81-4)。
实施例15.式VIII的化合物的代表性合成路线
方案82：
方案82：本发明的化合物可以例如由碳酸酐酶抑制剂(CAI)和舒尼替尼衍生物制备。在步骤1中，用与DMS络合的硼烷处理适当取代的羧酸(82-1)以得到醇(82-2)。在步骤2中，如本领域已知的，将适当取代的醇(82-2)氧化以得到醛(82-3)。在步骤3中，用乙二醇处理适当取代的醛(82-3)以得到环状缩醛(82-4)。在步骤4中，如本领域已知的，用醛(82-5)处理适当取代的杂环(82-4)以得到共轭烯烃(82-6)。在步骤5中，如本领域已知的，将适当取代的缩醛(82-6)用酸脱保护以得到醛(82-7)。在步骤6中，用CAI(74-2)处理适当取代的舒尼替尼衍生物(82-7)以得到偶联物质(82-8)。在步骤7中，如本领域已知的，将适当取代的物质脱亚磺化以得到醛亚胺(82-9)。在步骤8中，如本领域已知的，将适当取代的氨基甲酸酯(82-9)脱保护以得到式VIII的化合物(82-10)。
方案83：
方案83：本发明的化合物可以例如由前列腺素和舒尼替尼衍生物制备。在步骤1中，如本领域已知的，用甲硅烷基氯处理适当取代的酚(83-1)以得到甲硅烷基醚(83-2)。在步骤2中，如本领域已知的，用醛(82-5)处理适当取代的杂环(82-2)以得到共轭烯烃(83-3)。在步骤3中，如本领域已知的，将适当取代的甲硅烷基醚(83-3)脱保护以得到酚(83-4)。在步骤4中，用前列腺素的酰氯(76-3)处理适当取代的舒尼替尼衍生物(83-4)以得到偶联物质(83-5)，其在脱保护后为式VIII的化合物(83-6)。
实施例16.式IX化合物的代表性合成路线
方案84：
方案84：本发明的化合物可以例如由克唑替尼的衍生物制备。在步骤1中，用酸性条件处理适当保护的哌啶(84-1)以除去Boc基团并得到胺(84-2)。在步骤2中，如本领域已知的，将适当取代的哌啶(84-2)酰化以得到酰胺(84-3)。在步骤3中，如本领域已知，用双-硼酸酯(84-4)处理使适当取代的卤代-吡唑(84-3)以得到硼酸酯(84-5)。在步骤4中，采用催化性钯将适当取代的硼酸酯(84-5)与芳基溴(84-6)偶联以得到克唑替尼的经保护的衍生物(84-7)，对其进行Boc-脱保护(84-8)以得到式IX的化合物。
实施例17.式X化合物的代表性合成路线
方案85：
方案85：本发明的化合物可以例如由KW-2449的衍生物制备。在步骤1中，如本领域已知的，将适当的单保护的哌嗪(85-1)酰化以得到酰胺(85-2)。在步骤2中，用酸性条件处理适当取代的哌嗪(85-2)以除去Boc基团并得到胺(85-3)。在步骤3中，如本领域已知的，将适当取代的胺(85-3)与芳基羧酸(85-4)偶联以得到式X的化合物(85-5)。
实施例18.式XI化合物的代表性合成路线
方案86：
方案86：本发明的化合物可以例如由各种哌啶基DLK抑制剂制备。在步骤1中，在催化性钯的存在下将如文献中所述的硼酸酯(86-1)与芳基碘(86-2)偶联以得到杂环(86-3)。在步骤2中，如本领域已知的，用亲核条件处理适当取代的芳基氯(86-3)以得到官能化的芳基氯(86-5)。在步骤3中，再次如本领域已知的，用亲核条件处理适当取代的芳基氯(86-5)以得到复合物质(86-7)。在步骤4中，用钯催化剂还原适当取代的哌啶基双键以得到经保护的哌啶物质(86-8)。在步骤5中，用酸性条件处理适当取代的哌啶物质(86-8)以除去Boc基团并得到胺(86-9)。在步骤6中，如本领域已知的，用各种酰氯酰化适当取代的胺(86-9)以得到式XI的化合物(86-10)。
实施例19.式XII化合物的代表性合成路线
方案87
方案87：本发明的化合物可以例如由陶扎色替的衍生物制备。在步骤1中，如本领域已知的，将适当的单保护的哌嗪(85-1)酰化以得到酰胺(85-2)。在步骤2中，用酸性条件处理适当取代的哌嗪(85-2)以除去Boc基团并得到胺(85-3)。在步骤3中，如本领域已知的，用芳基氯(87-1)处理适当取代的胺(85-3)以得到式XII的化合物(87-2)。
实施例20.式I化合物的非限制性实例
实施例21.式II化合物的非限制性实例
实施例22.式III、式IV、式V和式VI化合物的非限制性实例
实施例23.式VII化合物的非限制性实例
实施例24.式VII’化合物的非限制性实例
实施例25.式VIII化合物的非限制性实例
实施例26.式IX化合物的非限制性实例
实施例27.式X化合物的非限制性实例
实施例28.式XI化合物的非限制性实例
实施例29.式XII化合物的非限制性实例
实施例30.式XIV化合物的非限制性实例
实施例31.式XV化合物的非限制性实例
实施例32.式XVI化合物的非限制性实例
实施例33.式XVII化合物的非限制性实例
实施例34.含碳酸酐酶抑制剂(CAI)化合物的分析方法开发
最大吸收波长的测定
分别在甲醇中以100μg/mL的浓度制备布林佐胺和多佐胺及其聚乳酸(PLA)共价缀合物的溶液。使用Genesys 105UV-VIS分光光度计(Thermo Scientific)在200-800nm的波长范围扫描样品。从各自的吸收光谱中，选择254nm作为布林佐胺、多佐胺及其PLA缀合物的检测波长。
用于布林佐胺、多佐胺及其PLA缀合物的HPLC方法
开发了同时测定布林佐胺或多佐胺及其与不同PLA的缀合物的反相液相色谱法。使用配备有二极管阵列和带有XTERRA C8柱(5μm，4.6mm×150mm)作为固定相的多波长检测器的Agilent 1260Infinity HPLC，成功实现了色谱分离。流动相由以下组成：4分钟内5-95％乙腈(MeCN)梯度，然后是在5和5.5分钟之间MeCN浓度从95％至5％的第二快速梯度变化(表1)。流速为1.0mL/min，检测波长为254nm。注射体积为10μL。分析在25℃下进行。水和MeCN都含有0.1％(v/v)甲酸(FA)。保留时间在表2中示出。由各个色谱图的叠加，该方法提供了足够的用于色谱分离母体化合物和具有不同数量的乳酸(LA)单元和功能性端基的PLA缀合化合物的的分辨率。
表1.用于分离布林佐胺、多佐胺及其PLA缀合物的HPLC梯度
表2.布林佐胺、多佐胺及其PLA缀合物的相对保留时间(RRT)
n是缀合至母体化合物的LA重复单元的数量
实施例35.含拉坦前列素化合物的分析方法开发
最大吸收波长的测定
将拉坦前列素和拉坦前列素-乙酰基PLA缀合物以100μg/mL的浓度溶于DMSO中。使用Genesys 105UV-VIS分光光度计(Thermo Scientific)在200-800nm的波长范围扫描样品。从各自的吸收光谱中，选择210nm作为检测波长。
用于拉坦前列素和PLA缀合的拉坦前列素的HPLC方法
使用配备有二极管阵列和具有XTERRA C8柱(5μm，4.6mm×150mm)作为固定相的多重波长检测器的Agilent 1260Infinity HPLC实现了拉坦前列素母体化合物及其PLA缀合衍生物的色谱分离。表3中列出了梯度分离方法。以50μL的注射体积，1.2mL/min的流速和210nm的检测波长在25℃下进行分析。表4中示出了拉坦前列素和PLA缀合化合物的保留时间。
表3.用于分离拉坦前列素衍生物的HPLC梯度法
表4.拉坦前列素及其衍生物的相对保留时间
n是缀合至母体化合物的LA重复单元的数量。
实施例36.药物溶解度的测定
对于每个测试，将约5-10mg转移至10mL玻璃小瓶中。将水性或有机溶剂加入到每个小瓶中以实现50mg/mL的总浓度。剧烈涡旋2-3分钟并在浴超声仪中超声处理5分钟后，在1200rpm下将未溶解的药物离心向下5分钟以产生丸粒(pellet)。收集上清液并通过0.2μm尼龙注射器过滤器过滤到HPLC小瓶中用于药物含量分析。通过与标准校准曲线进行比较来确定药物浓度。
含有布林佐胺、多佐胺或拉坦前列素的化合物的溶解度
药物在水性和有机溶剂中的溶解度可以说明所述药物被包封在微粒内的可能性及其被包封后的释放动力学。在此，评估药物溶解度以更好地预测和选择可能适合颗粒包封的化合物。如表5中所示，布林佐胺呈现出低水溶解度(<1mg/mL)，但在DMSO中具有高溶解度(>50mg/mL)，而多佐胺的特征在于高水溶解度和低有机溶解度。有趣的是，通过将短PLA(n＝2-4)经由酰胺键添加到磺酰胺氮的化学修饰将布林佐胺的水溶解度分别从<1mg/mL显著增加至>50mg/mL。然而，当末端乳酸酯被乙酰化并且LA重复单元的数量大于3时，布林佐胺缀合物的水溶解度保持低水平(<1mg/mL)。仅在LA单元的数量超过3或末端单元被乙酰化时，多佐胺的化学修饰才显著增强多佐胺的有机溶解度。当缀合至PLA(n>3)并用乙酰基封端时，多佐胺的水溶解度从>50mg/mL显著降低至<1mg/mL。
与布林佐胺类似，拉坦前列素表现出非常低的水溶解度和高有机溶解度。PLA的缀合和末端乳酸酯单元的乙酰化未显著改变其水溶解度，但将其有机溶解度从大于50mg/mL降低至小于25mg/mL。
所有具有舒尼替尼的双功能缀合物分别表现出低水溶解度和高有机溶解度(水溶液中小于1mg/mL，DMSO中大于50mg/mL)。
表5.布林佐胺、多佐胺、拉坦前列素及其PLA缀合物的溶解度
实施例37.体外稳定性
布林佐胺NCE的体外稳定性
将布林佐胺和布林佐胺-PLA NCE首先以1mg/mL的浓度溶于含有10％DMSO(v/v)的PBS(pH 7)中。将样品在37℃或50℃下温育以分别模拟生理和加速降解条件。在不同的时间点收集100μL溶液，用MeCN+0.1％甲酸稀释10倍，通过0.2μm尼龙注射器过滤器过滤并通过RP-HPLC分析。
如图1中所示，布林佐胺在生理和加速条件下在14天的温育期间保持相对稳定。类似地，前药布林佐胺-PLA(n＝1)(32-3)在37℃下表现出高体外稳定性，在14天时剩余的原始化合物>98％(图2)。PLA链长度的增加导致原始化合物的降解速率增加，伴随PLA单体损失。如图3中所示，在布林佐胺-PLA(n＝2)(33-2)中LA 1和2之间的连接是相对稳定的，但其随着时间的推移分解，在14天的温育期后保留约53％的原始化合物。图4显示布林佐胺-PLA(n＝3)(34-2)的降解曲线。由于n＝1酰胺键高度稳定，因此在19天温育结束时检测到母体化合物的最小降解。有趣的是，随着LA重复单元的数量增加到4，LA单元成对水解的倾向是明显的。如图5中所示，原始化合物迅速成对失去乳酸酯单元，产生布林佐胺-PLA(n＝2)(33-2)。在37℃下仅温育一天后，约93％的原始化合物(布林佐胺-PLA(n＝4)(35-2))即降解为布林佐胺-PLA(n＝2)(33-2)。
如图6中所示，相对于未封端衍生物，用乙酰基封端末端羟基增强了原始化合物的体外稳定性。在第7天，保留了约2.7％的原始布林佐胺-PLA(n＝3)(34-2)，而相比之下，在第7天保留了约15.4％的布林佐胺-乙酰基PLA(n＝3)(36-1)。另外，用丁基取代乙酰基端基导致化合物稳定性的显著增加。如图7中所示，原始布林佐胺-叔丁基PLA(n＝3)(40-1)的降解动力学显著慢于其乙酰化的对应物(36-1)或未封端的对应物(34-2)。图8、图9和图10强化了乳酸单元成对裂解的想法。
总之，布林佐胺-PLA(n＝1)(32-3)的水解动力学最慢，其次是叔丁基和O-乙酰基封端的衍生物，其中-OH封端的衍生物表现出最快的降解速率。在50-60℃温育下，降解速率迅速增加，但观察到降解动力学的类似趋势。例如，乳酸酯成对发生水解的倾向以及叔丁基和O-乙酰基封端的化合物相对于未封端的化合物提供的增强的稳定性在加速条件下仍然是显著的(数据未显示)。
多佐胺NCE的体外稳定性
使用与上述用于布林佐胺及其衍生物的相同的方法评价了多佐胺和PLA缀合的NCE的体外稳定性。与布林佐胺类似，发现多佐胺在37℃和60℃下高度稳定，最小降解长达14天(图11)。多佐胺NCE的降解动力学与布林佐胺NCE所观察到的相当；多佐胺-PLA(n＝1)(19-3)是最稳定的，其次是O-乙酰基衍生物，具有-OH的未封端衍生物最不稳定。类似地，很明显，LA单元成对水解(图12、图13、图14、图15和图16)。在加速条件(50℃)下，降解速率迅速增加，然而降解动力学的趋势保持与37℃下的降解动力学相同(数据未显示)。
拉坦前列素NCE的体外稳定性
采用加入20％(v/v)DMSO使拉坦前列素和拉坦前列素-PLA缀合物溶解并随后悬浮于PBS(pH 7.0)中至1mg/mL的浓度。在37℃下温育样品并在不同的时间点收集等分试样，用MeCN:水(1:1)稀释10倍，通过0.2μm尼龙注射器过滤器过滤，并通过RP-HPLC分析。
与布林佐胺和多佐胺类似，前列腺素激动剂在整个14天的温育期间表现出良好的稳定性。拉坦前列素的前药表现出相同的成对丢失乳酸酯单元的优先趋势。
双功能缀合物的体外稳定性
通过分析在254nm处对应于碳酸酐酶抑制剂的信号的存在或不存在来评估布林佐胺或多佐胺与舒尼替尼的双功能缀合物的体外稳定性。简言之，首先将布林佐胺-PLA(n＝4)-琥珀酸酯-5-羟基-舒尼替尼(60-1)或多佐胺-PLA(n＝4)-琥珀酸酯-5-羟基-舒尼替尼(58-5)溶于具有20％DMSO(v/v)的PBS(pH 7.0)溶液中，并在37℃或60℃下温育14天。在不同的时间点收集100uL溶液，用MeCN:水(1:1)稀释10倍，通过0.2μm注射器过滤器过滤，并在HPLC上以254nm的检测波长进行分析。
图23A和图23B中分别显示了在37℃和60℃下布林佐胺-PLA(n＝4)-琥珀酸酯-5-羟基-舒尼替尼(60-1)的降解动力学。在第1天，原始双缀合物快速水解，导致产生具有1-3个乳酸酯单元的布林佐胺-PLA。温育一天后，PLA(n＝4)信号从83％降至15.7％。在37℃下，布林佐胺-PLA(n＝3)的产生和降解在实验的时间过程中保持相对静态，而布林佐胺-PLA(n＝2)和布林佐胺-PLA(n＝1)的量随时间增加。相反，在升高的温度下，布林佐胺-PLA(n＝1)的降解速率明显快于生理温度下的速率。对于多佐胺-PLA(n＝4)-琥珀酸酯-5-羟基-舒尼替尼(58-5)，可观察到类似的降解动力学，原始多佐胺-PLA(n＝4)信号的退化在一天后迅速降低。然而，与布林佐胺-PLA(n＝4)-琥珀酸酯-5-羟基-舒尼替尼(60-1)双缀合物相反，多佐胺-PLA(n＝4)-琥珀酸酯-5-羟基-舒尼替尼(58-5)的原始水解位点是在第一乳酸酯单元和第二乳酸酯单元之间，导致多佐胺-PLA(n＝1)的快速生成。
实施例38.碳酸酐酶抑制剂(CAI)缀合物的生物活性
房水的产生取决于碳酸氢盐自碳酸酐酶同工酶II的产生，碳酸酐酶同工酶II在非色素睫状体上皮中大量存在。碳酸酐酶(CA)催化二氧化碳可逆地水合成碳酸，碳酸随后解离以形成质子和碳酸氢根阴离子。碳酸氢盐的增加通过Na+调节间接影响流体输送动力学。碳酸酐酶抑制剂主动阻断碳酸酐酶活性，导致碳酸氢根离子产生减少并因此降低流体输送，导致眼内压降低。
对布林佐胺-和多佐胺-PLA单功能缀合物和双功能缀合物的碳酸酐酶抑制潜力进行筛选。碳酸酐酶II的催化活性通过比色法评估，其中乙酸4-硝基苯酯水解成乙酸盐和硝基酚盐。硝基酚盐离子化以产生亮黄色的阴离子，通过测量其在350-400nm的吸光度可以很容易地对其进行检测。简言之，将140μL测定溶液(HEPES和Tris缓冲溶液(20mM，pH 7))分配到Eppendorf管中，并将纯化的牛红细胞碳酸酐酶II(20μL，在纯化水中0.1mg/mL)加入到小瓶中。随后，将20μL溶于DMSO中的测试化合物(0.01-1000nM)加入到反应小瓶中并与酶平衡15分钟。加入乙酰唑胺作为阳性对照，加入100％DMSO作为阴性对照。加入20μL乙酸4-硝基苯酯(在乙醇中0.7mM)开始反应。使用Genesys 105UV-VIS分光光度计(ThermoScientific)在400nm下测量吸光度15分钟(DMSO在该测定中不干扰CA活性或特异性水平)。测定一式三份进行，使用GraphPad Prism 4.0版分析归一化数据，并拟合至4-参数非线性S形剂量-响应模型以产生IC50值。
母体化合物表现出对碳酸酐酶活性的最高抑制。增加LA单元的长度导致生物活性的降低(表6)。另外，用乙酰基封端PLA的末端基团未显著改变化合物的生物活性。布林佐胺-PLA(n＝3)(34-2)对比布林佐胺-乙酰基PLA(n＝3)(36-1)的IC50分别为21.5±11.2与20.7±9.54。然而，所有测试的化合物在纳摩尔范围内保持相对高的生物活性。布林佐胺-或多佐胺-PLA与舒尼替尼的双缀合物(60-1、58-5、57-3和56-5)表现出最低的抑制活性，可能是由于舒尼替尼和缀合至CAI的PLA的空间位阻。
表6.含有CAI的缀合物的生物活性
IC50–半数最大抑制浓度
实施例39.缀合物在聚合物微粒中的包封
材料
聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸(PLGA，75:25乳酸与乙醇酸的比例，4A，Evonik)
聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸(PLGA，50:50乳酸与乙醇酸的比例)-聚(乙二醇)5000
聚乙烯醇(Mr～25K，88％水解，Polysciences)
D-α-生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸酯(Sigma Aldrich)
磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)
超纯细胞培养级水
所有其他化学品都是A.C.S.试剂级(VWR)
微粒制备
含有布林佐胺或多佐胺-PLA的前药的微粒使用水包油溶剂蒸发微胶囊化方法配制。首先将聚合物溶于添加了溶解药物的水不混溶性有机溶剂中。简言之，将280mg PLGA(LA:GA＝75:25，4A)和2.8mg PLGA50/50-PEG5k溶于2mL二氯甲烷中。在浴超声仪中剧烈振荡并超声处理后，将CAI(45mg)溶于1mL DMSO中并加入到聚合物溶液中。水相由具有1％PVA或D-α-生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸酯作为表面活性剂以稳定乳化的200mL PBS组成。使用Silverson L5A-M台式混合器在5000rpm下混合水相。将分散相快速加入到水相中并使其在5000rpm下混合1分钟以生成水包油乳液，并将物质分散为液滴。使有机溶液在500rpm的恒定搅拌下在25℃下或冰浴中4℃下蒸发2小时。使颗粒悬浮液沉降30分钟，然后倾析溶液并收集剩余的颗粒，将其悬浮于蒸馏的去离子水中，并使用水经由在1000rpm下离心5分钟来洗涤3次以除去任何残留溶剂。收集丸粒并冻干过夜。
粒径分析
基于至少50,000个计数的样品大小，使用具有100μm直径孔径的Beckman CoulterMultsizer IV确定粒径和大小分布。粒径用体积加权平均直径表示。简言之，将2-5mg颗粒悬浮于1mL双蒸水中并加入到含有100mL ISOTON II溶液的烧杯中。一旦颗粒一致达到6-10％，则获得测量结果。表7概述了每种测试化合物产生的微粒的大小和大小分布。粒径可根据许多变量而变化，包括聚合物浓度、混合速度、混合时间、分散相/水相比例等。配制体积加权平均直径范围为约18μm至28μm的颗粒，这取决于制剂参数。
表7.包封药物缀合物的微粒的粒径
*在室温下用1％PVA作为水相中的表面活性剂产生颗粒
1在4℃下用D-α-生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸酯作为表面活性剂产生的颗粒。
2在4℃下用D-α-生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸酯作为表面活性剂在增加的聚合物浓度(200mg/mL)下产生的颗粒。
药物负载
为了测定％药物负载(DL)，将10mg颗粒称重到玻璃闪烁小瓶中并用10mL MeCN:水(1:1，v/v)溶解。将溶液通过0.2μm尼龙注射器过滤器过滤并通过参照标准校准曲线的RP-HPLC确定药物含量。药物负载结果列于表8中。有趣的是，无论包封药物如何，所有在25℃下用水相中的1％PVA产生的颗粒表现出低药物负载(<1.0％DL)，但表8中的结果表明负载受到末端乳酸酯上官能团的存在的影响。乙酰化的测试化合物的负载比在末端乳酸酯单元上具有未封端羟基的那些高约5倍(对于布林佐胺和多佐胺分别为0.14对比1.00和0.22对比0.98％)。
负载还取决于颗粒的固化速率和乳化过程中使用的表面活性剂。在4℃下制备颗粒并采用D-α-生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸酯以稳定乳化，这导致药物负载显著提高。例如，当使用1％PVA作为表面活性剂在室温下配制颗粒时，布林佐胺-乙酰基PLA(n＝5)(38-1)的％DL为0.73％，而相比之下，当使用D-α-生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸酯作为表面活性剂在4℃下配制颗粒时为7.39％。另外，增加聚合物浓度也导致％DL的名义增加。当聚合物浓度从140mg/mL增加到200mg/mL时，布林佐胺-乙酰基PLA(n＝5)(38-1)含量从7.39％增加到8.89％。
表8.包封药物缀合物的微粒的药物负载
1在4℃下用D-α-生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸酯作为表面活性剂产生的颗粒。
2在4℃下用D-α-生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸酯作为表面活性剂在增加的聚合物浓度(200mg/mL)下产生的颗粒。
颗粒形态
使用Nikon Eclipse TS-100光学显微镜评估颗粒形态。简言之，将3-5mg颗粒悬浮于1mL水中。将10μL体积的颗粒悬浮液转移到载玻片上并直接成像。通常，发现颗粒在形态上是球形的(图25A、图25B、图25C和图25D)。
药物释放
在PBS和1％吐温20的释放介质(pH 7.4)中评估体外药物释放动力学。简言之，将10mg颗粒转移到玻璃闪烁小瓶中，并加入4mL释放介质以使颗粒悬浮。样品一式两份制备。通过轻轻涡旋混合颗粒并在定轨摇床上在37℃下以150rpm温育。在不同的时间点收集3mL释放介质并分析药物含量，并加入3mL新鲜介质以替代收集的样品。将收集的释放样品冷冻并储存在-80℃下直至分析药物含量。收集的样品通过0.2μm注射器过滤器过滤并通过RP-HPLC分析。
图26显示了包封布林佐胺-乙酰基PLA(n＝5)(38-1)的颗粒的累积释放曲线。两种制剂的累积释放曲线表现出相对低的突释(3小时分别释放0.62％和0.20％)。在13天时，用140mg/mL聚合物浓度配制的颗粒(％DL＝7.39)的释放曲线相对线性，但总体释放速率略高于在较高聚合物浓度下制备的颗粒(200mg/mL，％DL＝8.89)。在13天时，约21-23％的药物已从颗粒中释放。布林佐胺-乙酰基PLA(n＝5)(38-1)的释放速率可归因于其高疏水性以及药物与聚合物基质之间的疏水相互作用。通过选择较高LA:GA比例聚合物或PLA来增加聚合物的疏水性可以进一步降低释放速率。
多佐胺-乙酰基PLA(n＝5)(28-1)和拉坦前列素-乙酰基PLA(n＝5)(45-1)的体外释放曲线如图27中所示。多佐胺-乙酰基PLA(n＝5)(28-1)的释放动力学显著快于拉坦前列素-乙酰基PLA(n＝5)(45-1)；6天后释放了约6.86％的多佐胺-乙酰基PLA(n＝5)(28-1)，相比之下，拉坦前列素-乙酰基PLA(n＝5)(45-1)为1.67％，这可能是由于CAI和拉坦前列素之间疏水性的差异。多佐胺-乙酰基PLA(n＝5)(28-1)的突释也显著高于拉坦前列素-乙酰基PLA(n＝5)(45-1)。在3小时时，释放了约1.17％的多佐胺-乙酰基PLA(n＝5)(28-1)，相比之下，拉坦前列素-乙酰基PLA(n＝5)(45-1)为0.15％。本文所述的微粒组合物已经证明有潜力负载和释放一种或多种用于长时期管理升高的眼内压的前药。
实施例40.式I、II、III、IV、XIV、XV、XVI和XVII化合物的非限制性实例
表9显示了具有表征数据的式I、II、III、IV、XIV、XV、XVI和XVII的说明性化合物。
表9.合成化合物的非限制性实例
已经参照本发明的实施方式描述了本说明书。然而，本领域的普通技术人员会理解，在不脱离本文所阐述的本发明的范围的情况下，可以进行各种修改和变化。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的，并且所有这样的修改旨在包括在本发明的范围内。

Claims (42)

1.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
L1选自：
L2选自：
A选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基和烷基氧基；
R1、R2和R3选自：-C(O)R4、C(O)A和氢，其中R1或R2不能是氢，并且其中R1、R2和R3可以进一步任选地被R5取代；
R4选自：
(i)–C10-C30烷基R5、–C10-C30烯基R5、-C10-C30炔基R5、-C10-C30烯基炔基R5、–C10-C30烷基、–C10-C30烯基、-C10-C30炔基和-C10-C30烯基炔基；
(ii)不饱和脂肪酸残基；
R5选自：卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基或-CONH2；
R6选自：
(i)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)；
(ii)–C10-C30烷基R5、-C10-C30烯基R5、-C10-C30炔基R5、-C10-C30烯基炔基R5、–C10-C30烷基、-C10-C30烯基、-C10-C30炔基、-C10-C30烯基炔基；
(iii)不饱和脂肪酸残基；
(iv)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；
其中如果R7或R8中至少一个选择为R50，则R6只能选自上述(ii)、(iii)和(iv)；
R7和R8独立地选自：-C(O)R4、-C(O)A、氢和R50；并且
R50是以下物质的羰基衍生物：聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物。
2.权利要求1所述的化合物，其中R4为
其中：
n、m和o可以是0和29之间的任何整数，其中n+m+o为7至30个碳；并且
x和y可以是1和30之间的任何整数。
3.权利要求1所述的化合物，其中R50为
其中：
x和y可以是1和30之间的任何整数。
4.权利要求1所述的化合物，其中R50为
其中：
x和y可以是1和30之间的任何整数。
5.权利要求1所述的化合物，其中R6为
其中：
x和y可以是1和30之间的任何整数。
6.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
L1选自：
L3选自：
A选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基和烷基氧基；
R5选自：卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基和-CONH2；
R7和R8独立地选自：-C(O)R4、-C(O)A、氢和R50；
R50选自以下物质的羰基衍生物：聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸和聚(乳酸-共-乙醇酸)；
R41选自：
(v)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸和聚(乳酸-共-乙醇酸)、 聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中在一些实施方式中，末端羟基或羧基可以被取代以形成醚或酯；
(vi)–C10-C30烷基R5、-C10-C30烯基R5、-C10-C30炔基R5、-C10-C30烯基炔基R5、–C10-C30烷基、-C10-C30烯基、-C10-C30炔基、-C10-C30烯基炔基
(vii)不饱和脂肪酸残基；和
(viii)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；并且
x和y可以是1和30之间的任何整数。
7.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R10选自：
(i)-N＝C4-C30烯基R5、-N＝C4-C30炔基R5、-N＝C4-C30烯基炔基R5、-N＝C1-C30烷基R5、-N＝C4-C30烯基、-N＝C4-C30炔基、-N＝C4-C30烯基炔基、-N＝C1-C30烷基；
(ii)不饱和脂肪酸；
(iii)聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)；
(iv)NH2，其中R15为R16；
R5选自：卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基、-CONH2；
R15选自R16和R17；
R16选自：
(i)–C(O)C3-C30烷基R5、-C(O)C3-C30烯基R5、-C(O)C3-C30炔基R5、-C(O)C3-C30烯基炔基R5、–C(O)C3-C30烷基、-C(O)C3-C30烯基、-C(O)C3-C30炔基、-C(O)C3-C30烯基炔基、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物；
(ii)不饱和脂肪酸；
(iii)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)；
R17选自：H和-C(O)A；并且
A选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基和烷基氧基。
8.权利要求7所述的化合物，其中R10为
-N＝CH-C3-C30烯基R5、-N＝CH-C3-C30炔基R5、-N＝CH-C3-C30烯基炔基R5、-N＝C1-C30烷基R5、-N＝CH-C3-C30烯基、-N＝CH-C3-C30炔基、-N＝CH-C3-C30烯基炔基和-N＝C1-C30烷基。
9.权利要求7所述的化合物，其中R10为
其中：
n、m和o可以是0和29之间的任何整数，其中n+m+o为7至30个碳；
并且
x和y可以是1和30之间的任何整数。
10.权利要求7所述的化合物，其中R16为
其中：
x和y可以是1和30之间的任何整数。
11.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
L1选自：
L2选自：
A选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基和烷基氧基；
R1、R2和R3选自：-C(O)R4、C(O)A和氢，其中R1或R2不能是氢，并且其中R1、R2和R3可以进一步任选被R5取代；
R4选自：
(i)–C10-C30烷基R5、–C10-C30烯基R5、-C10-C30炔基R5、-C10-C30烯基炔基R5、–C10-C30烷基、–C10-C30烯基、-C10-C30炔基、-C10-C30烯基炔基；
(ii)不饱和脂肪酸残基；
R5选自：卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基、-CONH2；
R11选自：
(i)R12；
(ii)–NH-C4-C30烯基-C(O)R12、-NH-C4-C30炔基-C(O)R12、-NH-C4-C30烯基炔基-C(O)R12、-NH-C2-C30烷基-C(O)R12、-O-C4-C30烯基-C(O)R12、-O-C4-C30炔基-C(O)R12、-O-C4-C30烯基炔基-C(O)R12和-O-C2-C30烷基-C(O)R12；
(iii)–NH-C4-C30烯基＝R13、-NH-C4-C30炔基＝R13、-NH-C4-C30烯基炔基＝R13、-NH-C2-C30烷基＝R13、-O-C4-C30烯基＝R13、-O-C4-C30炔基＝R13、-O-C4-C30烯基炔基＝R13、-O-C2-C30烷基＝R13；
(iv)
(v)
其中x和y可以是1和30之间的任何整数；
R12选自：
R13选自：
R15选自R16和R17；
R16选自：
(i)–C(O)C3-C30烷基R5、-C(O)C3-C30烯基R5、-C(O)C3-C30炔基R5、-C(O)C3-C30烯基炔基R5、–C(O)C3-C30烷基、-C(O)C3-C30烯基、-C(O)C3-C30炔基、-C(O)C3-C30烯基炔基；
(ii)不饱和脂肪酸；
(iii)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)；并且
R17选自：H和-C(O)A。
12.权利要求10所述的化合物，其中R11为
其中：
n、m和o可以是0和29之间的任何整数，其中n+m+o为7至30个碳。
13.权利要求10所述的化合物，其中R11为
–NH-C4-C29烯基-CH＝R13、-NH-C4-C29炔基-CH＝R13、-NH-C4-C29烯基炔基-CH＝R13、-NH-C2-C29烷基-CH＝R13、-O-C4-C29烯基-CH＝R13、-O-C4-C29炔基-CH＝R13、-O-C4-C29烯基炔基-CH＝R13或-O-C2-C29烷基-CH＝R13；
14.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R14选自：
L1选自：
L2选自：
A选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基和烷基氧基；
R1、R2和R3选自：-C(O)R4、C(O)A和氢，其中R1或R2不能是氢，并且其中R1、R2和R3可以进一步任选被R5取代；
R4选自：
(i)–C10-C30烷基R5、–C10-C30烯基R5、-C10-C30炔基R5、-C10-C30烯基炔基R5、–C10-C30烷基、–C10-C30烯基、-C10-C30炔基、-C10-C30烯基炔基；
(ii)不饱和脂肪酸残基；并且
R5选自：卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基、-CONH2。
15.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R18选自：–C(O)CH2CH2C19-C30烷基R5、-C(O)CH2CH2C19-C30烯基R5、-C(O)CH2CH2C19-C30炔基R5、-C(O)CH2CH2C19-C30烯基炔基R5、–C(O)CH2CH2C19-C30烷基、-C(O)CH2CH2C19-C30烯基、-C(O)CH2CH2C19-C30炔基、-C(O)CH2CH2C19-C30烯基炔基和R19；
R19选自：
(i)不饱和脂肪酸残基；
(ii)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物；
R20选自：–C(O)CH2CH2C9-C30烷基R5、-C(O)CH2CH2C9-C30烯基R5、-C(O)CH2CH2C9-C30炔基R5、-C(O)CH2CH2C9-C30烯基炔基R5、–C(O)CH2CH2C9-C30烷基、-C(O)CH2CH2C9-C30烯基、-C(O)CH2CH2C9-C30炔基、-C(O)CH2CH2C9-C30烯基炔基和R21；
R21选自：
(i)不饱和脂肪酸残基；
(ii)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物；
Q选自：N、CH、CR23；
R22选自：–C(O)CH2CH2C11-C30烷基R5、-C(O)CH2CH2C11-C30烯基R5、-C(O)CH2CH2C11-C30炔基R5、-C(O)CH2CH2C11-C30烯基炔基R5、–C(O)CH2CH2C11-C30烷基、-C(O)CH2CH2C11-C30烯基、-C(O)CH2CH2C11-C30炔基、-C(O)CH2CH2C11-C30烯基炔基和R21。
R23、R24和R25独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、巯基、硝基、氨基、氧代、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基、-CONH2、其中除卤素、硝基、氰基和-Si(CH3)3之外的每个可任选被取代；
R26选自H、C(O)A、-C0-C10烷基R5、-C2-C10烯基R5、–C2-C10炔基R5、-C2-C10烯基和–C2-C10炔基；
A选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基和烷基氧基；并且
R5选自：卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基、-CONH2；
16.权利要求14所述的化合物，其中R19和R20选自：
其中：
x和y可以是1和30之间的任何整数。
17.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R30为聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中每个R30任选地被R31取代，并且其中每个具有末端羟基或羧基的R30可以被取代以形成醚或酯；
R31为氢、-COOH、-C(O)A、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基或
R32选自：R35、R51、烷基、烷基氧基、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中除R51和R35之外的每个R32被至少一个L4-R51取代；
其中如果化合价允许，则R32可以进一步被R5取代，形成稳定的化合物，并且所得化合物是药学上可接受的，
R51选自
其中：
L1选自：
L2选自：
L4为键、烷基、烯基、炔基、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-N(烷基)-、-O-或烷基-C(O)-；
R3选自：-C(O)R4、C(O)A和氢，其中R3可进一步任选被R5取代；
A选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基和烷基氧基；
R4选自：
(i)–C10-C30烷基R5、–C10-C30烯基R5、-C10-C30炔基R5、-C10-C30烯基炔基R5、–C10-C30烷基、–C10-C30烯基、-C10-C30炔基和-C10-C30烯基炔基；
(ii)不饱和脂肪酸残基；
R5选自：卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基、-CONH2；
R15选自R16和R17；
R16选自：
(i)–C(O)C3-C30烷基R5、-C(O)C3-C30烯基R5、-C(O)C3-C30炔基R5、-C(O)C3-C30烯基炔基R5、–C(O)C3-C30烷基、-C(O)C3-C30烯基、-C(O)C3-C30炔基、-C(O)C3-C30烯基炔基、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中末端羟基或羧基可以被取代以形成醚或酯；
(ii)不饱和脂肪酸；
(iii)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)；
R17选自：H和-C(O)A；并且
R53和R54独立地选自：-C(O)R4、C(O)A和氢，其中除氢之外的每个可任选地被R5取代；
R55选自：
(v)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸或聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中末端羟基或羧基可以被取代以形成醚或酯；
(vi)–C10-C30烷基R5、-C10-C30烯基R5、-C10-C30炔基R5、-C10-C30烯基炔基R5、–C10-C30烷基、-C10-C30烯基、-C10-C30炔基、-C10-C30烯基炔基；
(vii)不饱和脂肪酸残基；
(viii)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；
R35选自：
其中：
x和y可以是1和30之间的任何整数。
18.权利要求16所述的化合物，其中R30为
19.权利要求16所述的化合物，其中R55为
20.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R33选自：羰基连接的聚乙二醇、羰基连接的聚丙二醇、羰基连接的聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺、 和其他可生物降解的聚合物，其中每个R33任选地被R31取代，并且其中每个具有末端羟基或羧基的R33可以被取代以形成醚或酯。
R31选自：氢、-COOH、-C(O)A、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基和
R34选自：R36、羰基连接的聚乙二醇、羰基连接的聚丙二醇、羰基连接的聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺、 或其他可生物降解的聚合物，其中除R36之外的每个R34被至少一个L4-R52取代；
R36选自：
R52选自
其中：
x和y可以是1和30之间的任何整数；
z为0、1、2、3、4或5；
R53和R54独立地选自：-C(O)R4、C(O)A和氢，其中除氢之外的每个可任选地被R5取代；
R55选自：
(v)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中末端羟基或羧基可以被取代以形成醚或酯；
(i)–C10-C30烷基R5、-C10-C30烯基R5、-C10-C30炔基R5、-C10-C30烯基炔基R5、–C10-C30烷基、-C10-C30烯基、-C10-C30炔基、-C10-C30烯基炔基；
(ii)不饱和脂肪酸残基；
(iii)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；
L1选自：
L2选自：
L4为键、烷基、烯基、炔基、-C(O)-、-C(S)-或烷基-C(O)-；
R3选自：-C(O)R4、C(O)A和氢；
A选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基和烷基氧基；
R4选自：
(i)–C10-C30烷基R5、–C10-C30烯基R5、-C10-C30炔基R5、-C10-C30烯基炔基R5、–C10-C30烷基、–C10-C30烯基、-C10-C30炔基和-C10-C30烯基炔基；
(ii)不饱和脂肪酸残基；
R5选自：卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基、-CONH2；
R15选自R16和R17；
R16选自：
(i)–C(O)C3-C30烷基R5、-C(O)C3-C30烯基R5、-C(O)C3-C30炔基R5、-C(O)C3-C30烯基炔基R5、–C(O)C3-C30烷基、-C(O)C3-C30烯基、-C(O)C3-C30炔基、-C(O)C3-C30烯基炔基、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中末端羟基或羧基可以被取代以形成醚或酯；
(ii)不饱和脂肪酸；
(iii)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)；并且
R17选自：H和-C(O)A。
21.权利要求19所述的化合物，其中R33为
22.权利要求19所述的化合物，其中R31为-C(O)A、烷基或PEG。
23.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R37选自：R38、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺和其他可生物降解的聚合物，其中除R38之外的每个R37被至少一个L4-R59取代；
L6选自–O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-S-和-OC(O)-；
R38选自：
其中：
x和y可以是1和30之间的任何整数。
R59选自：
其中：
L4为键、烷基、烯基、炔基、-C(O)-、-C(S)-或烷基-C(O)-；
Q选自：N、CH、CR23；
R23、R24和R25独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、巯基、硝基、氨基、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基、-CONH2、其中除卤素、硝基、氰基和-Si(CH3)3之外的每个可任选地被取代；
R26选自H、C(O)A、-C0-C10烷基R5、-C2-C10烯基R5、–C2-C10炔基R5、-C2-C10烯基和–C2-C10炔基；
R5选自：卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基、-CONH2；并且
A选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基和烷基氧基。
24.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
Q选自：N、CH、CR23；
R23、R24和R25独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、巯基、硝基、氨基、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基、-CONH2、其中除卤素、硝基、氰基和-Si(CH3)3之外的每个可任选地被取代；
R26选自H、C(O)A、-C0-C10烷基R5、-C2-C10烯基R5、–C2-C10炔基R5、-C2-C10烯基和–C2-C10炔基；
R5选自：卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基、-CONH2；
A选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基和烷基氧基；
R39选自：R40、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺和其他可生物降解的聚合物，其中除R40之外的每个R39被至少一个L4-R60取代；
R40选自：
其中：
x和y可以是1和30之间的任何整数。
L4为键、烷基、烯基、炔基、-C(O)-、-C(S)-或烷基-C(O)-；
R60选自：
L1选自：
L2选自：
R3选自：-C(O)R4、C(O)A和氢，其中R3可进一步任选得被R5取代；
R4选自：
(i)–C10-C30烷基R5、–C10-C30烯基R5、-C10-C30炔基R5、-C10-C30烯基炔基R5、–C10-C30烷基、–C10-C30烯基、-C10-C30炔基和-C10-C30烯基炔基；
(ii)不饱和脂肪酸残基；
R5选自：卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基、-CONH2；
R15选自R16和R17；
R16选自：
(i)–C(O)C3-C30烷基R5、-C(O)C3-C30烯基R5、-C(O)C3-C30炔基R5、-C(O)C3-C30烯基炔基R5、–C(O)C3-C30烷基、-C(O)C3-C30烯基、-C(O)C3-C30炔基、-C(O)C3-C30烯基炔基、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中末端羟基或羧基可以被取代以形成醚或酯；
(ii)不饱和脂肪酸；
(iii)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)；
R17选自：H和-C(O)A；
A选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基和烷基氧基；并且
R53和R54独立地选自：-C(O)R4、C(O)A和氢，其中除氢之外的每个可任选地被R5取代；
R55选自：
(i)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸或聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中末端羟基或羧基可以被取代以形成醚或酯；
(ii)–C10-C30烷基R5、-C10-C30烯基R5、-C10-C30炔基R5、-C10-C30烯基炔基R5、–C10-C30烷基、-C10-C30烯基、-C10-C30炔基、-C10-C30烯基炔基；
(iii)不饱和脂肪酸残基；
(iv)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；
25.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R42选自：
(v)-N＝CH-C3-C30烯基R5、-N＝CH-C3-C30炔基R5、-N＝CH-C3-C30烯基炔基R5、-N＝C1-C30烷基R5、-N＝CH-C3-C30烯基、-N＝CH-C3-C30炔基、-N＝CH-C3-C30烯基炔基、-N＝C1-C30烷基、-NHC3-C30烯基R5、-NH-C3-C30炔基R5、-NH-C5-C30烯基炔基R5、-NHC0-C30烷基R5、-NHC3-C30烯基R16、-NH-C3-C30炔基R16、-NH-C5-C30烯基炔基R16、-NHC0-C30烷基R16、
(vi)亚胺、胺或酰胺连接的不饱和脂肪酸残基；
(vii)聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)、
聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，并且其中在一些实施方式中，末端羟基或羧基可以被取代以形成醚或酯；
其中：
R5选自：卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、芳基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、-S(O)2烷基、-S(O)烷基、-P(O)(O烷基)2、B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-COO烷基、-CONH2；并且
R16选自：
(i)–C(O)C3-C30烷基R5、-C(O)C3-C30烯基R5、-C(O)C3-C30炔基R5、-C(O)C3-C30烯基炔基R5、–C(O)C3-C30烷基、-C(O)C3-C30烯基、-C(O)C3-C30炔基、-C(O)C3-C30烯基炔基、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中末端羟基或羧基可以被取代以形成醚或酯；
(ii)不饱和脂肪酸；
(iii)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)；
其中：
x和y可以是1和30之间的任何整数。
26.权利要求23所述的化合物，其中R42选自：
-N＝CH(CH2)7(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3、–NHCH2(CH2)7(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3、–NHC(O)(CH2)7(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3、-N＝CH(CH2)2(CHCHCH2)6CH3-NH(CH2)3(CHCHCH2)6CH3、-NHC(O)(CH2)2(CHCHCH2)6CH3、-N＝CH(CH2)3(CHCHCH2)5CH3、-NH(CH2)4(CHCHCH2)5CH3或-NHC(O)(CH2)3(CHCHCH2)5CH3、-N＝CH(CH2)7(CHCHCH2)3CH3、-NH(CH2)4(CHCHCH2)5CH3、-NHC(O)(CH2)3(CHCHCH2)5CH3、十八碳四烯酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳四烯酸、棕榈油酸、异油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸、芥酸、神经酸或二十碳三烯酸。
27.权利要求23所述的化合物，其中R16为
其中：
x和y可以是1和30之间的任何整数。
28.式VII’的化合物：
或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物，
R53和R54独立地选自：-C(O)R4、-C(O)A和氢，其中除氢之外的每个可任选地被R5取代；
R56选自：
(i)R57；
(ii)–NH-C4-C30烯基-C(O)R57、-NH-C4-C30炔基-C(O)R57、-NH-C4-C30烯基炔基-C(O)R57、-NH-C2-C30烷基-C(O)R57、-O-C4-C30烯基-C(O)R57、-O-C4-C30炔基-C(O)R57、-O-C4-C30烯基炔基-C(O)R57、-O-C2-C30烷基-C(O)R57、–NH-C4-C30烯基R57、-NH-C4-C30炔基R57、-NH-C4-C30烯基炔基R57、-NH-C2-C30烷基R57、-O-C4-C30烯基R57、-O-C4-C30炔基R57、-O-C4-C30烯基炔基R57和-O-C2-C30烷基R57；
(iii)–NH-C4-C29烯基-CH＝R58、-NH-C4-C29炔基-CH＝R58、-NH-C4-C29烯基炔基-CH＝R58、-NH-C2-C29烷基-CH＝R58、-O-C4-C29烯基-CH＝R58、-O-C4-C29炔基-CH＝R58、-O-C4-C29烯基炔基-CH＝R58和-O-C2-C29烷基-CH＝R58；
(iv)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸或聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中每个被至少一个L4-R57取代；
(v)聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化丙烯、聚乳酸、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸或聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中每个被至少一个L5＝R58取代，
其中如果化合价允许，则R56可以进一步被R5取代，形成稳定的化合物，并且所得化合物是药学上可接受的，
L4为键、烷基、烯基、炔基、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-N(烷基)-、-O-或烷基-C(O)-；
L5为双键、烷基或烯基；
在一个实施方式中，如R56的定义中所用的–C4-C29为–C4-C28、–C4-C26、–C4-C24、–C6-C22、–C6-C20、–C8-C18、–C8-C16、–C8-C14或–C8-C12，
R57选自：
R58选自：
其中A、R4、R5、R15、L1和L2如权利要求1和权利要求7中所定义。
29.一种用于治疗宿主中的眼部病症的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的适合治疗这样的病症的权利要求1-27或40的化合物。
30.权利要求28所述的方法，其中所述病症选自青光眼、AMD、由碳酸酐酶介导的病症、与眼内压(IOP)增加相关的病症、由一氧化氮合酶(NOS)介导的病症、需要神经保护的病症或糖尿病视网膜病变。
31.权利要求29所述的方法，其中病症为青光眼。
32.权利要求29所述的方法，其中将所述有效量的化合物在生物可降解的聚合物递送系统中递送至眼睛的前部或后部。
33.一种药学上可接受的组合物，其包含在生物可降解的聚合物递送系统中的权利要求1-27或40的化合物。
34.权利要求29所述的方法，其中所述宿主是人。
35.权利要求29所述的方法，其中所述权利要求1-27或40的化合物通过结膜下或脉络膜下注射施用。
36.权利要求29所述的方法，其中所述权利要求1-26或40的化合物通过选自局部、全身、玻璃体内、瞳孔、巩膜内、经巩膜、前或后眼球筋膜囊下、脉络膜上、脉络膜和视网膜下的途径施用。
37.权利要求1-27或40的化合物，其用于治疗眼部病症。
38.权利要求1-27或40所述的化合物，其中所述眼部病症选自青光眼、AMD、由碳酸酐酶介导的病症、与眼内压(IOP)增加相关的病症、由一氧化氮合酶(NOS)介导的病症、需要神经保护的病症和糖尿病视网膜病变。
39.权利要求1-27或40的化合物在制备用于治疗眼部病症的药物中的用途。
40.权利要求38所述的用途，其中所述眼部病症选自青光眼、AMD、由碳酸酐酶介导的病症、与眼内压(IOP)增加相关的病症、由一氧化氮合酶(NOS)介导的病症、需要神经保护的病症和糖尿病视网膜病变。
41.化合物，其选自：
其中R15如权利要求7中所定义，并且R42选自：-NHC(O)C1-20烷基、-NHC(O)C1-20烯基、-NHC(O)C1-20炔基、-NHC(O)(在烷基链上具有至少一个R5取代基的C1-20烷基)、-NHC(O)(在烯基链上具有至少一个R5取代基的C1-20烯基)、-NHC(O)(在炔基链上具有至少一个R5取代基的C1-20炔基)、-NH(乳酸)2-20C(O)C1-20烷基、-NH(乳酸)2-10C(O)C1-20烷基、-NH(乳酸)4-20C(O)C1-20烷基、-NH(乳酸)2-20C(O)C1-10烷基、-NH(乳酸)2-20C(O)C4-10烷基、-NH(乳酸)2-20C(O)OH、-NH(乳酸)2-10C(O)OH、-NH(乳酸)4-20C(O)OH、-NH(乳酸)2-10C(O)OH、-NH(乳酸)4-10C(O)OH、-NH(丙交酯-共-乙交酯)2-10C(O)C1-20烷基、-NH(丙交酯-共-乙交酯)4-10C(O)C1-20烷基、-NH(丙交酯-共-乙交酯)2-10C(O)C1-10烷基、-NH(丙交酯-共-乙交酯)2-10C(O)C4-20烷基、-NH(乙醇酸)2-10C(O)C1-10烷基、-NH(乙醇酸)4-10C(O)C1-10烷基、-NH(乳酸)4-10C(O)C1-10烷基、-NH(乳酸)2-10C(O)C1-10烷基、NH(乳酸)2-10C(O)C4-10烷基、-NH(乳酸)2-10C(O)C4-10烷基和-NH(乳酸)2-10C(O)C4-10烷基。
42.一种药学上可接受的组合物，其包含在药学上可接受的载体中的权利要求1-27或40的化合物。
CN201680067110.7A 2015-09-22 2016-09-22 用于治疗眼部病症的化合物和组合物 Pending CN108366984A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562222095P 2015-09-22 2015-09-22
US62/222,095 2015-09-22
PCT/US2016/053210 WO2017053638A1 (en) 2015-09-22 2016-09-22 Compounds and compositions for the treatment of ocular disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108366984A true CN108366984A (zh) 2018-08-03

Family

ID=58276123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680067110.7A Pending CN108366984A (zh) 2015-09-22 2016-09-22 用于治疗眼部病症的化合物和组合物

Country Status (15)

Country Link
US (7) US9808531B2 (zh)
EP (1) EP3352749A4 (zh)
JP (1) JP2018536017A (zh)
KR (1) KR20180058758A (zh)
CN (1) CN108366984A (zh)
AU (1) AU2016326564A1 (zh)
BR (1) BR112018005589A2 (zh)
CA (1) CA2999766A1 (zh)
EA (1) EA037327B1 (zh)
HK (1) HK1256721A1 (zh)
IL (1) IL258032B (zh)
MA (1) MA42953A (zh)
MX (1) MX2018003462A (zh)
PH (1) PH12018500627A1 (zh)
WO (1) WO2017053638A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113164043A (zh) * 2018-09-21 2021-07-23 奥夫博医疗创新有限公司 用于青光眼的组合物和方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3352749A4 (en) 2015-09-22 2019-09-04 Graybug Vision, Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCULAR DISORDERS
AU2016353355B9 (en) 2015-11-12 2022-09-29 Graybug Vision, Inc. Aggregating microparticles for therapy
RU2019133337A (ru) * 2017-03-23 2021-04-23 Грейбуг Вижн, Инк. Лекарственные средства и композиции для лечения глазных нарушений
MX2019013363A (es) * 2017-05-10 2020-01-13 Graybug Vision Inc Microparticulas de liberacion extendida y suspensiones de las mismas para terapia medica.
CA3083805A1 (en) * 2017-12-14 2019-06-20 Graybug Vision, Inc. Drugs and compositions for ocular delivery
TW202035364A (zh) * 2018-09-27 2020-10-01 美商灰色視覺公司 用於眼部遞送之化合物及組合物
EP3946294A4 (en) * 2019-03-26 2022-12-28 University of Cincinnati METHOD FOR MANUFACTURING A TIMED RELEASE PRODRUG
EP4146664A2 (en) 2020-05-01 2023-03-15 Ripple Therapeutics Corporation Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders
WO2024074585A2 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Mireca Medicines Gmbh MICROPARTICLE AND IMPLANT FORMULATIONS FOR cGMP ANALOG THERAPY

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011119777A2 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treatment of neurodegenerative disease
WO2013177367A2 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 The Johns Hopkins University Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders
CN104774193A (zh) * 2015-04-22 2015-07-15 中国药科大学 吲哚酮类化合物、其制备方法及医药用途

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB844946A (en) 1957-03-14 1960-08-17 American Cyanamid Co New 2-(n-substituted)-acylamino-1,3,4-thiadiazole-5-sulfonamides
BE793535A (fr) 1971-12-30 1973-06-29 Upjohn Co Nouveaux derives de prostaglandines et leur procede de preparation
WO1988007044A1 (en) 1987-03-17 1988-09-22 Insite Vision, Inc. Timolol derivatives
CA2021316C (en) 1989-07-27 2000-10-24 Ming Fai Chan Intraocular pressure reducing 11-acyl prostaglandins
US5292754A (en) 1990-03-08 1994-03-08 Shionogi & Co., Ltd. Treatment for hypertension or glaucoma in eyes
US5585377A (en) * 1990-04-09 1996-12-17 Alcon Laboratories, Inc. Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5681964A (en) 1990-10-23 1997-10-28 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, non-irritating prodrugs of nonsteroidal and steroidal agents
US5767154A (en) 1991-02-07 1998-06-16 Allergan 5-trans-prostaglandins of the F series and their use as ocular hypotensives
US5688819A (en) 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5506226A (en) 1993-04-19 1996-04-09 Alcon Laboratories, Inc. Ethacrynic acid-like compounds and use thereof to treat glaucoma
AU687906B2 (en) 1993-12-15 1998-03-05 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
US6051576A (en) 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
US5441722A (en) 1994-02-18 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Short synthesis of 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-[C3 H3 ]-4[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide and related non radioactive compounds
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
DE69714274T3 (de) 1996-09-17 2006-06-01 Asahi Glass Co., Ltd. Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente
US6680339B2 (en) 1996-11-12 2004-01-20 Alcon Manufacturing, Ltd. 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives
JP3480549B2 (ja) 1996-12-26 2003-12-22 参天製薬株式会社 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途
JP2000080075A (ja) 1998-06-25 2000-03-21 Asahi Glass Co Ltd １５―デオキシ―１５，１５―ジフルオロプロスタグランジン誘導体、またはその塩
EP1114816A4 (en) 1998-09-14 2002-09-04 Ono Pharmaceutical Co SUBSTITUTED PHENYL-PROSTAGLANDIN E DERIVATIVES- $ g (V) AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM AS ACTIVE INGREDIENT
US8008283B2 (en) 1998-12-23 2011-08-30 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders
WO2000038663A2 (en) 1998-12-24 2000-07-06 Alcon Laboratories, Inc. Ep4 receptor agonists for treatment of dry eye
US6765019B1 (en) 1999-05-06 2004-07-20 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
TWI247606B (en) 1999-11-24 2006-01-21 Ono Pharmaceutical Co Treating agent for osteopenic diseases
WO2001045689A2 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Sugen, Inc. Indolinone derivatives for modulation of c-kit tyrosine protein kinase
DE122010000004I1 (de) 2000-02-15 2010-04-15 Sugen Inc Pyrrol substituierte indolin-2-on protein kinase inhibitoren
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
ES2177415B1 (es) 2000-09-04 2004-10-16 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de 4-alquilamino-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3b)-tiopiran-2-sulfonamida-7-dioxidos, e intermedios.
EP1448231A1 (en) 2001-11-19 2004-08-25 Control Delivery Systems, Inc. Topical delivery of codrugs
US20030170286A1 (en) 2001-12-10 2003-09-11 Paul Ashton Treatment of genitourinary tract disorders
US20050164994A1 (en) 2001-12-10 2005-07-28 Control Deliver Systems, Inc. Treatment of genitourinary tract disorders
CN1639117A (zh) 2002-03-01 2005-07-13 阿勒根公司 前列腺酰胺的制备
TW200500067A (en) 2003-01-21 2005-01-01 Control Delivery Sys Inc Salts of codrugs and uses related thereto
EP1633403A2 (en) 2003-05-21 2006-03-15 Control Delivery Systems, Inc. Codrugs of diclofenac
US8337891B2 (en) 2003-07-03 2012-12-25 Sucampo Ag Enteric coated composition comprising prostaglandin analogs as chloride channel opener
US7470717B2 (en) 2003-07-30 2008-12-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Indazole derivatives
WO2005068421A1 (en) 2004-01-05 2005-07-28 Nicox, S.A. Prostaglandin nitrooxyderivatives
US8957034B2 (en) 2004-01-28 2015-02-17 Johns Hopkins University Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
CA2574767C (en) 2004-07-19 2015-02-17 Celator Pharmaceuticals, Inc. Particulate constructs for release of active agents
WO2006047466A2 (en) 2004-10-21 2006-05-04 Duke University Ophthamological drugs
US7691364B2 (en) 2005-01-28 2010-04-06 Bezwada Biomedical, Llc Functionalized drugs and polymers derived therefrom
TW200719916A (en) 2005-04-12 2007-06-01 Psivida Inc HMGCoA reductase inhibitor combinations and uses thereof
CA2613010A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Pfizer Inc. Fluoroprostaglandins nitroderivatives
CN104971056A (zh) 2006-01-24 2015-10-14 株式会社·R-技术上野 软明胶胶囊制剂
DE602007012559D1 (de) 2006-09-08 2011-03-31 Univ Johns Hopkins H die schleimhaut
EP2084124B9 (en) 2006-10-02 2015-07-01 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of prostaglandins and related compounds with very high skin penetration rates
US20100063035A1 (en) * 2006-12-15 2010-03-11 Nicox S.A. Carbonic anhydrase inhibitors derivatives
CN101679021B (zh) 2007-03-02 2014-04-30 伊利诺伊大学评议会 药物颗粒送递
WO2008112287A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Nektar Therapeutics Oligomer-beta blocker conjugates
EP1985618A1 (en) 2007-04-27 2008-10-29 Duke Chem, S. A. Process for the preparation of brinzolamide and intermediates thereof
US8217134B2 (en) 2007-08-30 2012-07-10 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of biologically active compounds
WO2009030270A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 Novartis Ag Dihydroindole derivatives useful in parkinson's disease
WO2009035565A1 (en) 2007-09-07 2009-03-19 Qlt Plug Delivery, Inc Prostaglandin analogues for implant devices and methods
US8710069B2 (en) 2008-03-27 2014-04-29 University Of Kentucky Research Foundation Opioid-nornicotine codrugs combinations for pain management
US8710070B2 (en) 2008-03-27 2014-04-29 University Of Kentucky Research Foundation Opioid-ketamine and norketamine codrug combinations for pain management
EP2389371A4 (en) 2009-01-22 2012-09-12 Neurotherapeutics Pharma Inc ANALOGUES OF BUMETANIDE, FUROSEMIDE, PIRETANIDE, AZOSEMIDE AND TORSEMID, AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
WO2010114770A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
EP2538929A4 (en) 2010-02-25 2014-07-09 Univ Johns Hopkins PROLONGED DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS TO AN OCULAR COMPARTMENT
CA2802733C (en) * 2010-06-24 2017-11-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
WO2012039979A2 (en) 2010-09-10 2012-03-29 The Johns Hopkins University Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain
AU2011323250B2 (en) 2010-11-05 2015-11-19 The Johns Hopkins University Compositions and methods relating to reduced mucoadhesion
EP2654799B1 (en) 2010-12-23 2017-11-08 Nektar Therapeutics Polymer-sunitinib conjugates
WO2012088522A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Nektar Therapeutics Polymer-des-ethyl sunitinib conjugates
WO2012099942A2 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Terakine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating metabolic syndrome
US9327037B2 (en) 2011-02-08 2016-05-03 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
KR20140035363A (ko) 2011-04-07 2014-03-21 수캄포 아게 안정피로 치료 방법
CN103596572A (zh) 2011-04-12 2014-02-19 株式会社·R-技术上野 水性眼用组合物
JP6308679B2 (ja) 2011-12-14 2018-04-11 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 粘膜浸透が増強されたかまたは炎症が低減されたナノ粒子
US8426471B1 (en) 2011-12-19 2013-04-23 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for reducing body fat and adipocytes
WO2013110028A1 (en) 2012-01-19 2013-07-25 The Johns Hopkins University Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration
CA2867381C (en) 2012-03-16 2016-09-20 The Johns Hopkins University Controlled release formulations for the delivery of hif-1 inhibitors
CN104394891B (zh) 2012-03-16 2019-04-16 约翰霍普金斯大学 用于递送活性剂的非线性多嵌段共聚物-药物结合物
AR092821A1 (es) * 2012-04-20 2015-05-06 Sucampo Ag Conjugado de derivado de acido graso-polimero
NZ742005A (en) 2012-05-03 2019-04-26 Kala Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
JP6360039B2 (ja) 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
CA2872519C (en) 2012-05-04 2017-09-05 The Johns Hopkins University Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings
BR112014026176A2 (pt) 2012-05-22 2017-06-27 Hoffmann La Roche dipiridilaminas substituídas e usos das mesmas
CN103833998B (zh) 2012-11-26 2017-10-27 杨子剑 含有利尿酸结构的新化合物以及制备方法和用途
CN103897174A (zh) 2012-12-26 2014-07-02 杨子剑 含有利尿酸结构的新聚合物以及制备方法和用途
CN104059054B (zh) 2013-03-19 2018-11-20 浙江导明医药科技有限公司 用于治疗癌症的三级环状胺alk激酶抑制剂
RU2015147601A (ru) 2013-05-01 2017-06-05 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг С-связанные гетероциклоалкилзамещенные пиримидины и их применения
US9789198B2 (en) 2013-05-31 2017-10-17 Jenkem Technology Co., Ltd. (Tianjin) Low molecular weight polyethylene glycol drug conjugates having improved drug biological activity
CN104208715B (zh) 2013-05-31 2016-12-28 天津键凯科技有限公司 具有提高的药物生物活性的低分子量聚乙二醇药物结合物
US20140371304A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Sucampo Ag Method for suppressing tumorigenicity of stem cells
US20150057351A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Sucampo Ag Method for treating neuropathic pain
US20150099802A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Sucampo Ag Selective tumor treatment
EP3669865A1 (en) 2013-10-31 2020-06-24 Allergan, Inc. Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof
KR101564401B1 (ko) 2014-04-10 2015-11-02 한국화학연구원 브린졸아마이드의 제조방법
EP3193827A1 (en) 2014-08-13 2017-07-26 The Johns Hopkins University Glucocorticoid-loaded nanoparticles for prevention of corneal allograft rejection and neovascularization
EP4445952A2 (en) 2014-12-15 2024-10-16 The Johns Hopkins University Sunitinib formulations and methods for use thereof in treatment of glaucoma
JP6479485B2 (ja) 2015-01-15 2019-03-06 大内新興化学工業株式会社 眼疾患治療用ナノ粒子製剤
WO2016118506A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 The Johns Hopkins University Compositions for the sustained release of anti-glaucoma agents to control intraocular pressure
EP3352749A4 (en) 2015-09-22 2019-09-04 Graybug Vision, Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCULAR DISORDERS

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011119777A2 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treatment of neurodegenerative disease
WO2013177367A2 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 The Johns Hopkins University Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders
CN104774193A (zh) * 2015-04-22 2015-07-15 中国药科大学 吲哚酮类化合物、其制备方法及医药用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
赵利枝等: "新型的抗肿瘤化学实体", 《国外医学药学分册》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113164043A (zh) * 2018-09-21 2021-07-23 奥夫博医疗创新有限公司 用于青光眼的组合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20190060474A1 (en) 2019-02-28
US20180028673A1 (en) 2018-02-01
PH12018500627A1 (en) 2018-09-24
US20180064823A1 (en) 2018-03-08
IL258032B (en) 2021-04-29
WO2017053638A1 (en) 2017-03-30
US10159747B2 (en) 2018-12-25
US20180036416A1 (en) 2018-02-08
JP2018536017A (ja) 2018-12-06
US10485876B2 (en) 2019-11-26
CA2999766A1 (en) 2017-03-30
EP3352749A1 (en) 2018-08-01
US10098965B2 (en) 2018-10-16
US20170080092A1 (en) 2017-03-23
AU2016326564A1 (en) 2018-04-26
MA42953A (fr) 2018-08-01
IL258032A (en) 2018-06-28
US10117950B2 (en) 2018-11-06
EA201890800A1 (ru) 2018-09-28
US20180110864A1 (en) 2018-04-26
MX2018003462A (es) 2018-09-06
US10111964B2 (en) 2018-10-30
KR20180058758A (ko) 2018-06-01
HK1256721A1 (zh) 2019-10-04
BR112018005589A2 (pt) 2018-10-09
US9956302B2 (en) 2018-05-01
WO2017053638A8 (en) 2018-03-29
EA037327B1 (ru) 2021-03-12
US20180104350A1 (en) 2018-04-19
EP3352749A4 (en) 2019-09-04
US9808531B2 (en) 2017-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108366984A (zh) 用于治疗眼部病症的化合物和组合物
CN105189462B (zh) 治疗性化合物和其用途
JP6426194B2 (ja) 治療用化合物の結晶形態及びその使用
WO2016050210A1 (zh) 一种多官能化聚乙二醇衍生物及其制备方法
US20210040111A1 (en) Drugs to treat ocular disorders
US20200308162A1 (en) Drugs and compositions for ocular delivery
CN111848832A (zh) 含氟化合物修饰的阳离子聚合物作为药物载体的应用及制备方法
US20240092745A1 (en) Drugs and compositions for the treatment of ocular disorders
US20210214374A1 (en) Compounds and compositions for ocular delivery
JP6426195B2 (ja) 治療用化合物の結晶形態及びその使用
JP6281901B2 (ja) 水溶性ポルフィリン誘導体とそれらの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180803

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication