KR101564401B1

KR101564401B1 - 브린졸아마이드의 제조방법

Info

Publication number: KR101564401B1
Application number: KR1020140042920A
Authority: KR
Inventors: 이일영; 정명근; 신홍석; 김문환; 임석태; 허정희
Original assignee: 한국화학연구원; (주) 파마젠
Priority date: 2014-04-10
Filing date: 2014-04-10
Publication date: 2015-11-02
Also published as: KR20150117745A

Abstract

본 발명은 브린졸아마이드의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 브린졸아마이드의 제조방법에 따르면 종래방법에 비해 간단한 방법으로 목적 화합물인 브린졸아마이드를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.

Description

브린졸아마이드의 제조방법{Process for the preparation of brinzolamide}

본 발명은 브린졸아마이드 ((R)-(+)-4-Ethylamino-2-(3-methoxypropyl)-3,4-dihydro-2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide-1,1-dioxide)의 제조방법에 관한 것이다.

브린졸아마이드는 안압의 조절, 특히 녹내장의 치료에 있어서 유용함과 제조법이 Alcon 회사에서 미국특허1995/ 5,378,703, 1995/5,470,973에 발명된 후 Azopt라는 상용명으로 현재까지 판매되고 있다.

이의 제조방법 중 US1995/5378703에 발표한 내용을 <그림1>에 요약하였다. 이는 작용기를 케탈 형태로 보호한 후 2.1 당량의 n-BuLi을 사용하여 음이온을 만든 후 -60도로 저온을 유지하고 이산화황을 가하고 하이드록시아민-O-술포닉산(HONH-O-SO₂OH)을 가하여 술폰아미이드가 도입된 P-2를 제조하였다. P-4역시 1.2 당량의 n-BuLi을 사용하여 중간체 P-2를 사용하였다. 본 제법은 14 과정에 전체 수율이 2% 대이고 라세믹 중간체를 거치며 삼산화크롬(CrO₃)을 사용하는 단점이 있다.

<그림1>

또한 EP1994/0617038와 R. E. Conrow등, Organic Process Research & Development 1999, 3, 114-120. 발표한 내용을 <그림2>에 요약하였다. P-5에서 P-7을 만들기 위하여 티오우레아와 벤질클로라이드를 이용하여 P-6을 만든후 술푸릴클로라이드나 클로린가스로 술페닐클로라이드를 만들고, 암모니아를 가한 후 메타퍼클로로벤조익산(MCPBA)로 산화를 시켰다 P-8 부터 그림1 처럼 n-BuLi을 -78도에서 반응시킨 후 동일한 방법으로 P-9를 제조하고 술폰아마이드기를 트라이메틸오르토아세테이트를 이용하여 보호기를 도입하여 P-10을 제조하였다.

<그림2>

WO2010/103115에 발표한 내용을 <그림3> 요약하였다. P-7을 제조하기 위하여 아황산 나트륨(Na₂SO₃)을 이용하여 P-10을 만든 후 오클로로인과 3-메톡시아미노프로판을 사용하였다. P-12를 제조하기 위하여 케탈로 보호된 P-11로부터 n-BuLi을 사용하여 P12를 제조하였다.

<그림3>

또한 <그림4> 4에 요약된 WO2008/132114에 의하면 n-BuLi을 사용하는 과정을 거쳐 제조된 p-15를 만들기 위해 n-BuLi을 사용 하지 않고 클로로술포닉산을 이용하기 위하여 에틸아민그룹을 아세틸클로라이드로 보호기를 붙였다가 다시 제거 해서 브린졸아마이드를 제조하였다.

<그림4>

US2011/0118461 WO2010/103550 WO2010/103115 WO2010/0317655 WO2010/004457 WO2008/132114 US1995/6470973 US1995/5378703 US1994/5344929 EP1994/0617038

R. E. Conrow등, Organic Process Research & Development 1999, 3, 114-120.

본 발명은 옥심이 치환된 중간체를 사용하여 브린졸아마이드를 제조 함으로서, 제조단계를 9단계로 줄이고, 반응 전체 수율을 극대화하고, 반응성이 매우 커서 대량 생산시 폭발의 위험성을 가지는 n-BuLi의 사용 없이 티오펜의 5번위치에 술포닐아마이드를 도입할 수 있는 안전하고 효율적인 브린졸아마이드((R)-(+)-4-Ethylamino-2-(3-methoxypropyl)-3,4-dihydro-2H-thieno [3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide-1,1-dioxide)의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 A) 화학식 7 의 화합물의 옥심 보호기를 제거하고, 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; B) 화학식 8 의 화합물을 브롬화 반응하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; C) 화학식 9 의 화합물을 선택적으로 환원하고, 고리화하여 화학식 10 의 화합물을 제조하는 단계; D) 화학식 10 의 화합물의 하이드록시기를 에틸아민으로 치환 반응하여 화학식 11 의 화합물을 제조하는 단계; 및 E) 화학식 11 의 화합물의 아민 보호기를 제거하여 화학식 1 의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1 의 브린졸아마이드의 제조방법을 제공한다.

[화학식1]

[화학식7]

[화학식8]

[화학식9]

[화학식10]

[화학식11]

[상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬이다.]

본 발명의 일실시예에 따른, 상기 화학식 7 의 화합물은 가-1) 화학식 2 의 화합물을 아연과 반응하여 화학식 4 의 화합물을 제조하는 단계; 가-2) 화학식 4 의 화합물을 술폰화 반응 후 메톡시 프로필 아민과 반응하여 화학식 5 의 화합물을 제조하는 단계; 가-3) 화학식 5 의 화합물을 벤질멀캅탄과 반응하여 화학식 6 의 화합물을 제조하는 단계; 및 가-4) 화학식 6 의 화합물과 클로로술폰아미드와 반응한 후 화학식 B 의 아민과 반응하여 아민 보호기를 가지는 화학식 7 의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조될 수 있다.

[화학식2]

[화학식4]

[화학식5]

[화학식6]

[화학식B]

NH₂R₂

[화학식7]

[상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬이고, 상기 X는 할로겐이다.]

본 발명의 일실시예에 따른, 상기 화학식 7 의 화합물은 나-1) 하기 화학식 3 의 화합물과 화학식 A 의 알콕시 아민과 반응하여 옥심 보호기를 가지는 화학식 4 의 화합물을 제조하는 단계; 나-2) 화학식 4 의 화합물을 술폰화 반응 후 메톡시 프로필 아민과 반응하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;

나-3) 화학식 5 의 화합물을 벤질멀캅탄과 반응하여 화학식 6 의 화합물을 제조하는 단계; 및 나-4) 화학식 6 의 화합물과 클로로술폰아미드와 반응한 후 화학식 B 의 아민과 반응하여 아민 보호기를 가지는 화학식 7 의 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 제조방법으로 제조될 수 있다.

[화학식 3]

[화학식A]

NH₂OR₁

[화학식4]

[화학식5]

[화학식6]

[화학식B]

NH₂R₂

[화학식7]

본 발명의 일실시예에 따른, 상기 A) 단계에서, 옥심 보호기를 제거는 산조건 하에서 수행될 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따른, 상기 C) 단계에서, 하기 화학식 9 의 화합물을 (+)-B-클로로디아이소피노캄페일보란을 이용하여 선택적으로 환원하고, 염기 조건하에서 고리화하여 화학식 10 의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조될 수 있다.

[화학식9]

[화학식10]

[상기 R2는 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬이다.]

본 발명의 일실시예에 따른, 상기 C) 단계에서, 화학식 10 의 화합물의 하이드록시기를 이탈기로 제조한 후 에틸아민과의 치환반응을 통하여 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따른, 상기 가-2) 단계에서, 화학식 4 의 화합물을 클로로황산과 반응하여 술폰산기를 도입하고, 이를 클로로화 반응 후 메톡시 프로필 아민과 반응하여 화학식 5 의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조될 수 있다.

[화학식4]

[화학식5]

[상기 X는 할로겐이다.]

본 발명은 브란졸아마이드의 새로운 제조방법으로서, 케톤의 보호기로 옥심 보호기를 도입함으로서, 비싸고 위험한 n-BuLi의 사용 없이도 술포닐아마이드를 도입할 수 있다.

또한 본 발명에 따른 제조방법은 공업적으로 간편하여 대량생산 공정이 가능하며, 고순도 및 고수율로 상기 브란졸아마이드를 제조하는 것이 가능하다는 장점을 가진다.

본 발명에 따른 신규한 브린졸아마이드의 제조방법에 대하여 이하 상술하나, 이때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.

본 발명은 옥심 보호기를 가지는 반응 중간체를 이용하여 브린졸아마이드(화학식1)를 제조 함으로서, 반응성이 매우 커서 대량 생산시 폭발의 위험성을 가지는 n-BuLi의 사용 없이 안전하고 효율적인 방법으로 브린졸아마이드를 제조할 수 있는 새로운 방법을 제공하고자 본 발명을 완성하였다.

[화학식1]

이하, 각 단계에 대해 상세히 설명한다.

브린졸아마이드를 합성하기 위하여 첫 단계로 (2,5-다이브로모사이오펜-3-일)데타논 O-메틸 옥심(2)을 1-(싸이오펜-3-일)에타논 O-메틸 옥심로부터 N-브로모 숙신이미드로 제조한 후 (2,5-다이브로모사이오펜-3-일)데타논 O-메틸 옥심 초산 용매 하에서 1-(5-브로모싸이오펜-3-일)에타논 O-메틸 옥심(4a)을 88% 로 수득하여 사용할 수 있다.

또한 상기 1-(5-클로로싸이오펜-3-일)에타논(3)은 문헌 (Monatshefte fuer Chemie 1987 p53-63)에 따라 1-(2,5-다이클로로싸이오펜-3-일)에타논을 아연을 초산 용매 하에서 90% 수율로 수득하여 사용할 수 있다. 이때, 상기 1-(5-클로로싸이오펜-3-일)에타논(3)의 제조방법은 이에 한정되는 것은 아니며, 상용으로 구입 가능한 1-(5-클로로싸이오펜-3-일)에타논(3)을 사용하는 것이 바람직하다.

하기 화학식 4의 화합물에 따른 케톤의 보호기로 옥심 보호기를 도입함으로서, 비싸고 위험한 n-BuLi를 사용하는 과정 없이 술폰아미이드를 도입할 수 있다는 장점을 가진다.

[1단계] 화학식 4의 화합물의 제조

상기 화학식 4의 화합물은 (E)-1-(2,5-다이할로사이오펜-3-일)에타논 O-메틸 옥심(2)과 아연을 산촉매 하에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 산촉매는 아세트산, 초산, 트리플루오르아세틱산, 염산, 황산 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 아세트산일 수 있다.

또한 상기 1-(5-할로싸이오펜-3-일)에타논(3)과 알콕시아민(화학식 A) 또는 알콕시 아민 무기산 염을 용매 하에서 반응시켜 옥심화 할 수 있다. 상기 알콕시 아민 무기산 염은 염산염, 황산염, 질산염 또는 인산염인 것을 사용할 수 있으며, 상기 알콕시 아민은 하기 화학식A로 표시되는 화합물 일 수 있다.

[화학식A]

NH₂OR₁

[R1은 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬이다.]

또한 상기 용매는 물, C1~3의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 물과 에탄올의 혼합용매인 것이 좋으며, 상기 용매에는 염기 성분이 수용액 형태로 더 첨가 되는 것이 바람직하다. 상기 염기 성분의 구체적인 일예로, NaOH, Ca(OH)₂,KOH,Na₂CO₃,K₂CO₃,NaHCO₃,CH₃COONa,KNO₃일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

[2단계] 술포닐아마이드화 반응으로 화학식 5의 화합물의 제조

1-(5-할로싸이오펜-3-일)에타논 O-알킬 옥심(4)에 클로로술포닉산을 5-50 당량 범위로 첨가한 후 0~50 ℃ 의 온도 범위에서 출발 물질(4)이 사라진 후 여기에 5-50 당량 범위의 삼클로로인 또는 티오닐클로라이드를 가하여 술포닐클로라이드를 도입한다. 이때 바람직한 클로로술포닉산과 티오닐클로라이드는 5~10 당량 범위가 적합하다. 이때 반응된 술포닐클로라이드에 얼음물을 부은 후 유기용매로 추출할 수 있다. 상기 유기용매의 구체적인 일예는, 에틸에테르, 에틸아세테이트, 다이클로로메탄 또는 클로로포름일 수 있으며, 추출 후 감압 농축한다. 이때 정제 하지 않은 5-클로로-3-(1-(알콕시이미노)에틸)싸이오펜-2-설포닐 클로라이드에 메톡시 프로필 아민을 5~15 당량 범위로 반응시켜 술폰아마이드 (5)를 제조한다.

[3단계] 티오에테르화 반응으로 화학식 6의 화합물의 제조

상기 화학식 6의 화합물은 5-할로-3-(1-(알콕시이미노)에틸)-N-(3-메톡시프로필)싸이오펜-2-설폰 아마이드(5)와 벤질멀캅탄을 다이메틸포름아마이드(DMF) 또는 다이메틸술폭사이드(DMSO)와 같은 유기 용매 하에서 수산화나트륨, 탄산 칼륨, 또는 탄산나트륨 등의 염기 성분을 첨가하고 가온하여 반응하거나 티오 우레아와 벤질할라이드를 이용하여 수산화 나트륨 수용액을 이용하여 제조 될 수 있다.

[4단계] 술폰아마이드화 반응으로 화학식 7의 화합물의 제조

5-(벤질싸이오)-3-(1-(알콕시이미노)에틸)-N-(3-메톡시프로필)싸이오펜-2-설폰아마이드(6)와 N-클로로숙신이미드를 초산:물 1:1- 1:5의 부피비로 혼합된 초산과 물의 혼합용매에 첨가하고, 화학식 B의 아민을 테드라하이드로푸란에 용해하여 추가로 첨가하여 제조될 수 있다. 이때, 상기 화학식 B의 아민은 R1이 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬인 아민으로, N⁵ 위치의 보호기 역할을 할 수 있다. 이의 또 다른 제조 방법으로는 5-(벤질싸이오)-3-(1-(알콕시이미노)에틸)-N-(3-메톡시프로필)싸이오펜-2-설폰아마이드(6)를 에틸아세테이트와 물을 0 ℃ 이하에서 1:1- 1:5의 부피비로 혼합된 혼합용매에 첨가하고, 염소가스를 통과 시킨 후 공기로 잔존 염소를 제거한 후 하기 화학식B의 아민을 첨가하여 제조되는 것일 수 있다.

[화학식B]

NH₂R₂

[R₂는 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬이다.]

[5단계] 케톤화 반응으로 화학식 8의 화합물의 제조

화학식 7의 화합물을 산 촉매 하에서 옥심 보호기를 케톤 작용기로 케톤화 할 수 있다. 이때, 유기용매인 포름알데하이드 또는 아세톤을 1~2 당량 넣어 주면 반응이 빨라 질 수 있다. 상기 산촉매는 염산, 황산 또는 4-톨루엔술포닉산 일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

[6단계] 브롬화 반응으로 화학식 9의 화합물의 제조

상기 화학식 8의 화합물은 산 촉매 하에서 브롬화제와의 반응을 통하여 화학식 9의 화합물을 제조할 수 있다. 이때, 상기 브롬화제는 바람직하게는 브로민 또는 N-브로모숙신이미드 일 수 있고, 상기 산 촉매는 HCl, HBr 또는 H₂SO₄ 일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

[7단계] 비대칭 환원 및 고리화 반응으로 화학식 10의 화합물의 제조

화학식 9의 화합물을 선택적으로 비대칭 환원하고, 염기로 고리화 하여 화학식9의 화합물을 제조할 수 있다. 이때 선택적 환원을 시키기 위한 환원제의 구체적인 예로는, (+)-B-클로로디아이소피노캄페닐보란일 수 있으며, 이는 -40 ℃ 하에서 메틸-O-부틸에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 에틸에테르 용매하에서 반응할 수 있으며, 반응 종료 후 염기 성분으로, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 화학식 10의 화합물을 얻을 수 있다. 이때, 입체 선택적 환원 비율은 99:1이상이다.

[8단계] 화학식 11의 화합물의 제조

화학식 10의 하이드록시 그룹을 2-2.5 당량의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 메탄술포닐글로라이드와 염기 조건하에서 이탈기로 만든 후 에틸아민으로 치환하여 화학식 11의 화합물을 제조 할 수 있다. 이때, 상기 염기의 구체적인 일예로는, 트리에틸아민 또는 훈니그 베이스일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

[9단계] 화학식1의 화합물의 제조

화학식10의 화합물의 N⁵ 위치의 보호기 역할을 하는 R1을 산성 조건 하에서 제가하여 화학식1의 브린졸아마이드를 제조 할 수 있다. 이때, 상기 산성 조건은 트리클로로보란, 알루미니엄클로라이드 또는 트리플루오로아세틱산과 다이클로로메탄 또는 클로로포름의 1:5~5:1 부피비 범위의 용매 조건 일 수 있다.

본 발명에 따른 제조방법은 브린졸아마이드를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있으며, 공정이 간편하고 저 위험성의 공정으로 상기 브린졸아마이드를 산업적 규모로 합성할 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

[실시예1] 브린졸아마이드의 제조방법

1단계: [가-1](E)-1-(5-브로모싸이오펜-3-일)에타논 O-메틸 옥심 (4a)의 제조

아세트산(0.2mL)과 증류수 (0.43mL) 수용액에 아연분말 (248mg, 3.8mmol)을 첨가한 후 10 분 동안 환류 교반한 뒤 식혀주고, (E)-1-(2,5-다이브로모사이오펜-3-일)에타논 O-메틸 옥심(2) (600mg, 1.9mmol)을 첨가한 후 다시 1 시간 동안 환류 교반한 뒤 아세트산 에틸과 증류수로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 감압, 농축하여 표제화합물(4a)를 정제 되지 않은 투명한 액체 (400mg)로 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.13 ( 3H, s ), 3.95 ( 3H, s ), 7.28 ( 1H, s ), 7.44 ( 1H, s )

1단계: [나-1](E)-1-(5-클로로싸이오펜-3-일)에타논 O-메틸 옥심 (4b)의 제조

3-아세틸-5-클로로사이오펜(3) (0.895g, 5.572 mmol), 2.6M 수산화나트륨 수용액(0.446g, 11.15 mmol)을 에탄올(17 ml)에 녹이고 메톡시아민 염산염 (0.95 g, 11.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 1 시간 동안 환류 교반 후 감압 하에서 농축하고 증류수와 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층은 증류수 및 소금물 용액으로 씻어주고 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하여 표제화합물(4b) (14g, 80%)을 무색 액체로 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 2.12 (2.7H, s), 2.18 (0.3H, s), 3.94 (3H, s), 7.15 (0.9H, s), 7.30(0.9H, s), 7.38(0.1H, s), 7.71 (0.1H, s).

상기 3-아세틸-5-클로로사이오펜(3)은 하기의 방법으로 제조될 수 있다.

(참고문헌 : Monatshefte fuer Chemie, 120(1), 53-63; 1987)

2,5-디클로로싸이오펜(13.80 mL, 90.6 mmol), 염화아세틸 (11.80 mL, 167.6 mmol)을 클로로포름(150 ml)에 녹이고 0 ℃ 에서 염화알루미늄(17.90g, 131 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 상온까지 천천히 올려주고 3 시간 동안 교반하였다. 반응물에 얼음을 넣어 남은 염화알루미늄을 제거하고 클로로포름층은 물과 소금물 용액으로 씻었다. 상기 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 관 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산 = 1/10)로 분리하여 1-(5-클로로싸이오펜-3-일)에타논 O-메틸 옥심 (14g, 80%)을 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 2.60 (3H, s), 7.19 (1H, s).

아세트산(0.76 ml)과 증류수(1.74 ml) 수용액에 아연분말(0.764g, 11.46 mmol)을 첨가한 후 20 분 동안 환류 교반한 뒤 상기 1-(5-클로로싸이오펜-3-일)에타논 O-메틸 옥심(1.491 g, 7.643 mmol)을 첨가하였다. 이를 다시 30 분 동안 환류 교반한 뒤 에테르와 증류수를 가하여 추출하였다. 에테르층은 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 씻어주고 무수황산나트륨으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 관 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산 = 1/10)로 분리하여 3-아세틸-5-클로로사이오펜(3) (0.895 g, 73%)을 연한 노란색 고체로 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 2.48 (3H, s), 7.34 (1H, s), 7.79 (1H, s).

2단계: [가-2](E)-5-브로모-3-(1-(메톡시이미노)에틸)-N-(3-메톡시프로필) 싸이오펜-2-설폰아마이드(5a)의 제조

0 ℃에서 클로로황산 (1.3mL, 19.5mmol)을 화합물 4a (400mg crude, 1.3mmol)에 천천히 첨가하며 온도를 실온으로 올려준 뒤 1.5 시간 동안 교반한 후, 0 ℃로 온도를 낮추고 염화싸이오닐 (1.3ml, 17.7)을 첨가하고 온도를 50 ℃로 올려 1 시간 동안 교반하였다. 반응물에 얼음을 넣고 증류수와 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 증류수와 브라인 용액으로 씻어준 후 무수황산나트륨으로 건조 후 여과한 다음 감압 농축하여 (E)-5-브로모-3-[1-(메톡시아미노)에틸]싸이오펜-2-설포닐 클로라이드를 투명한 액체 (0.26g, 41% )로 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.22 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.16 (1H, s)

(E)-5-브로모-3-[1-(메톡시아미노)에틸]싸이오펜-2-설포닐 클로라이드 (0.22g, 0.66mmol)와 테트라하이드로퓨란(0.5ml)을 섞은 용액을 0 ℃에서 3-메톡시프로필아민 (0.2ml, 1.98mmol)과 테트라하이드로퓨란 (1.5ml)을 섞은 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 상온으로 온도를 올리고 10 분간 교반하였다. 반응물을 감압 농축하고 증류수와 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 브라인 용액으로 씻어주고, 무수황산나트륨으로 건조 후 여과해 감압 농축하였다. 농축액은 관 크로마토그래피 (아세트산 에틸/헥산 = 1/10 -> 1/5)로 분리하여 표제화합물 (5a)를 흰색 고체 (0.235g, 92%)를 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.74-1.83 (2H, m), 2.18 (3H, s), 3.13 (2H, dt, J1=12.8Hz, J2=3.3Hz), 3.29 (3H, s), 3.42 (2H, t, J=5.89Hz), 4.00 (3H, s), 6.09 (1H, t, J=5.80Hz), 7.15 (1H, s)

2단계: [나-2](E)-5-클로로-3-(1-(메톡시이미노)에틸)-N-(3-메톡시프로필)싸이오펜-2-설폰아마이드(5b)의 제조

0 ℃ 에서 클로로황산(1.07 ml, 15.75 mmol)을 화합물 4b (0.2g, 1.06 mmol)에 천천히 첨가하고 온도를 50 ℃로 올려준 뒤 1 시간 동안 교반한 후 실온으로 내려서 염화싸이오닐(1.07 ml 14.64 mmol)을 첨가하였다. 반응물의 온도를 다시 50 ℃까지 올려서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물에 얼음을 넣고 증류수와 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 증류수와 소금물 용액으로 씻어준 후 무수황산나트륨으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하여 5-클로로-3-(1-(메톡시이미노)에틸)싸이오펜-2-설포닐 클로라이드 (0.299g, 98%)을 무색 액체로 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 2.21(0.3H, s), 2.22 (2.7H, s), 3.85 (0.3H, s), 4.03 (2.7H, s), 6.81(0.1H, s), 7.03 (0.9H, s).

상기 5-클로로-3-(1-(메톡시이미노)에틸)싸이오펜-2-설포닐 클로라이드 (1.08 g, 3.75 mmol)와 테트라하이드로퓨란(2.88 ml)을 섞은 용액을 0 ℃ 에서 3-메톡시프로필아민(1.15 ml, 11.25mmol)과 테트라하이드로퓨란(0.96 ml)을 섞은 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물의 온도를 상온으로 올리며 10 분 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하고 증류수와 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층은 소금물 용액으로 씻어주고 무수황산나트륨으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 농축액은 관 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산 = 1/5->1/3)로 분리하여 표제화합물(5b) (0.993 g, 78%)를 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.74-1.83 (2H, m), 2.18 (3H, 소금물), 3.13 (2H, dt, J1=12.9 Hz, J2=6.5 Hz), 3.28 (3H, s), 3.42 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.00 (3H, s), 6.08(1H, t, J=5.5 Hz), 7.03 (1H, s).

3단계: [가-3](E)-5-(벤질싸이오)-3-(1-(메톡시이미노)에틸)-N-(3-메톡시프로필)싸이오펜-2-설폰아마이드의 제조(6)의 제조

화합물 5a (0.1g, 0.26mmol), 탄산칼륨 (72mg, 0.52mmol), 벤질멀캅탄 (61ul, 0.52mmol)을 다이메틸폼아마이드 (5ml, 0.5M)에 녹인 후 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축하고 증류수와 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액으로 씻어주고 무수황산나트륨으로 건조 후 여과하여 감압 농축하였다. 농축액은 관 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산 = 1/5 )로 분리하여 표제화합물 6(0.071g, 54%)을 노란색 액체로 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.72-1.80 (2H, m), 2.08 (3H, s), 3.08 (2H, dt, J1=12.8 Hz, J2=6.4 Hz), 3.28 (3H, s), 3.40 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.98 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.07(1H, t, J=6.2 Hz), 6.86 (1H, s), 7.17-7.29 (5H, m).

3단계: [나-3](E)-5-(벤질싸이오)-3-(1-(메톡시이미노)에틸)-N-(3-메톡시프로필)싸이오펜-2-설폰아마이드의 제조(6)의 제조

화합물 5b(5.30 g, 15.54 mmol), 탄산칼륨(4.30 g, 31.09 mmol), 벤질 멀캅탄(3.7ml, 31.09 mmol)을 다이메틸폼아마이드(31 ml)에 녹인 후 90 ℃로 온도를 올리며 1 시간 동안 교반하였다. 반응물은 감압 하에서 농축하고 증류수와 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층은 중탄산나트륨 수용액으로 씻어주고 무수황산나트륨으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 농축액은 관 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산 = 1/5)로 분리하여 표제화합물 6 (5.18 g, 78%)을 노란색 액체로 얻었다.

4단계: [가-4 및 나-4](E)-N⁵-터셔리-부틸-3-(1-(메톡시이미노)에틸)-N²-(3-메톡시프로필)싸이오펜-2,5-디설폰아마이드(7)의 제조

화합물 6(2.36 g, 5.5 mmol)을 아세트산(15.7 ml), 증류수(5.5ml)에 녹인 후 N-클로로석신이미드(2.9g, 22 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물은 감압 하에서 농축하고 증류수와 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층은 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 농축액은 0 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5.5 ml)에 녹인 후 터셔리-부틸아민(1.74 ml, 16.5 mmol)을 첨가하고, 온도를 상온으로 올리며 30 분 동안 교반하였다. 반응물은 감압 하에서 농축하고 증류수와 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층은 소금물 용액으로 씻어주고 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 농축액은 관 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산 = 1/3)로 분리하여 표제화합물 7 (5.18 g, 78%)을 무색 고체로 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.34 (9H, s), 1.76-1.83 (2H, m), 2.22(3H, s), 3.15(2H, dt, J1=12.9 Hz, J2=6.4 Hz), 3.28 (3H, s), 3.41 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.02 (3H, s), 4.71 (1H, s), 6.28(1H, t, J=5.8 Hz), 7.62 (1H, s).

5단계: [A]3-아세틸-N⁵-터셔리-부틸-N²-(3-메톡시프로필)싸이오펜-2,5-디설폰아마이드(8)의 제조

화합물 7(1.8 g, 4.08 mmol)을 에테르(15.2 ml), 진한염산(15.2 ml)혼합용액에 녹인 후 폼알데하이드(2.7 ml)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물은 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7로 조절하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층은 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 농축액은 관 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산 = 1/2)로 분리하여 표제화합물 8 (1.327 g, 80%)을 무색 액체로 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.35 (9H, s), 1.73-1.81 (2H, m), 2.60(3H, s), 3.15(2H, dt, J1=12.8 Hz, J2=6.4 Hz), 3.29 (3H, s), 3.40 (2H, t, J=5.6 Hz), 5.05 (1H, s), 6.48(1H, t, J=6.0 Hz), 7.90 (1H, s).

6단계: [B]3-(2-브로모아세틸)-N⁵-터셔리-부틸-N²-(3-메톡시프로필)싸이오펜-2,5-디설폰아마이드(9)의 제조

화합물 8(1.2 g, 2.91 mmol)을 테트라하이드로퓨란(8.7 ml)에 녹인 후 0 ℃에서 브로민화 수소(33% in acetic acid, 50 ul, 0.291 mmol)와 피리디늄트리브로마이드(0.927 g, 2.61 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 용액은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반 후 증류수와 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층은 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 농축액은 관 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산 = 1/2)로 분리하여 표제화합물 9 (1.0 g, 72%)을 노란색 액체로 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.35 (9H, s), 1.73-1.81 (2H, m), 3.18(2H, dt, J1=12.4 Hz J2=6.0 Hz), 3.30 (3H, s), 3.41 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.35 (2H, s), 5.20 (1H, s), 6.44(1H, t, J=5.6 Hz), 7.96 (1H, s).

7단계: [C](S)-N-(터셔리-부틸)-3,4-디하이드로-4-하이드록실-2-(3-메톡시프로필)-2H-싸이에노[3,2-e]-1,2-싸이아진-6-설폰아마이드-1,1-디옥사이드(10)의 제조

화합물 9(0.5 g, 1.01 mmol)을 메틸-터셔리-부틸에테르(4.5 ml)에 녹인 후 -40 ℃에서 (+)-B-클로로디아이소피노캄페닐보란(0.648 g, 2.02 mmol)을 첨가하고 온도를 0 ℃로 서서히 올리며 3 시간 동안 교반 후 수산화나트륨 수용액(1M, 4.1 ml)을 첨가한 뒤 실온으로 온도를 올려 2 시간 동안 교반하였다. 반응물에 얼음을 넣은 후 증류수와 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층은 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 농축액은 관 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산 = 1/2->1/1)로 분리하여 표제화합물 10 (0.374 g, 89%)을 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.33 (9H, s), 1.83-2.02 (2H, m), 3.23(3H, s), 3.30-3.39 (1H, m), 3.45-3.57 (2H, m), 3.61-3.75 (2H, m), 3.96 (2H, dd, J₁=88.61, J₂=15.25), 4.69-4.74 (1H, m), 5.07 (1H, s), 7.55 (1H, s).

8단계: [D](R)-N-(터셔리-부틸)-3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-(3-메톡시프로필)-2H-싸이에노[3,2-e]-1,2-싸이아진-6-설폰아마이드-1,1-디옥사이드(11)의 제조

화합물 10 (0.32 g, 0.775 mmol)을 테트라하이드로퓨란(1.5 ml)에 녹인 후 0 ℃ 에서 트리에틸아민(0.21 ml, 2.02 mmol)과 파라-톨루엔설포닐 클로라이드 용액(0.296 g in THF(1 ml), 1.55 mmol)을 첨가하고 실온으로 온도를 올려 3 시간 동안 교반하였다. 반응물은 증류수를 넣은 후 1N 염산으로 pH를 5~6으로 조절하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층은 무수황산나트륨으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 농축액은 관 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산 = 1/3)로 분리하여 (S)-N-(터셔리-부틸)-3,4-디하이드로-4-(((4-메틸페닐)설포닐)옥시)-2-(3-메톡시프로필)-2H-싸이에노[3,2-e]-1,2-싸이아진-6-설폰아마이드-1,1-디옥사이드 (0.403 g, 91%)을 무색 액체로 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ (ppm) 1.31 (9H, s), 1.83-1.92 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.23-3.30 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.40-3.48 (2H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 4.12 (2H, dd, J1=77.4 Hz, J2=13.1 Hz), 4.63 (1H, s), 5.38-5.40 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.43(2H, d, J=7.9 Hz), 7.84(2H, d, J=8.2 Hz)

상기 (S)-N-(터셔리-부틸)-3,4-디하이드로-4-(((4-메틸페닐)설포닐)옥시)-2-(3-메톡시프로필)-2H-싸이에노[3,2-e]-1,2-싸이아진-6-설폰아마이드-1,1-디옥사이드 (0.35 g, 0.62 mmol)을 테트라하이드로퓨란(4.2 ml)에 녹인 후 0 ℃에서 에틸아민 수용액(70%, 1.9 ml)을 천천히 첨가하고 실온으로 온도를 올려 4 시간 동안 교반하였다. 반응물은 감압 하에서 농축하고 증류수와 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층은 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 농축액은 관 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산 = 1/1->100% 아세트산 에틸)로 분리하여 (R)-N-(터셔리-부틸)-3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-(3-메톡시프로필)-2H-싸이에노[3,2-e]-1,2-싸이아진-6-설폰아마이드-1,1-디옥사이드(11) (0.221 g, 81%)를 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.12 (3H, t, J=7.1), 1.34 (9H, s), 1.87-1.96(2H, m), 2.74 (2H, q, J=7.1), 3.22-3.31 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.42-3.60 (3H, m), 3.78-3.88 (2H, m), 3.93-3.98 (1H, m), 4.62 (1H, s), 7.55 (1H, s).

9단계: [E](R)-3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-(3-메톡시프로필)-2H-싸이에노[3,2-e]-1,2-싸이아진-6-설폰아마이드-1,1-디옥사이드(브린졸아마이드)의 제조

화합물 11 (0.17 g, 0.39 mmol)을 트리플루오로아세트산(3.3 ml)에 녹인 후 60 ℃로 온도를 올려 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하고 증류수와 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층은 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 농축액은 관 크로마토그래피(메탄올/클로로포름 = 5%->10%)로 분리 후 증류수와 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH 8로 조절하고 여과하여 표제화합물 1 (0.112 g, 75 %)을 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 1.02 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.78-1.84 (2H, m), 2.53-2.65 (2H, m), 3.15-3.20 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.36-3.43 (3H, m), 3.75-3.83 (2H, m), 4.06-4.15 (1H, m), 7.66 (1H, s), 8.01 (2H, s).

Claims

A) 화학식 7 의 화합물의 옥심 보호기를 제거하고, 화학식 8 의 화합물을 제조하는 단계;
B) 화학식 8 의 화합물을 브롬화 반응하여 화학식 9 의 화합물을 제조하는 단계;
C) 화학식 9 의 화합물을 선택적으로 환원하고, 고리화하여 화학식 10 의 화합물을 제조하는 단계;
D) 화학식 10 의 화합물의 하이드록시기를 에틸아민으로 치환 반응하여 화학식 11 의 화합물을 제조하는 단계; 및
E) 화학식 11 의 화합물의 아민 보호기를 제거하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 화학식 1 의 브린졸아마이드의 제조방법.

[화학식1]

[화학식7]

[화학식8]

[화학식9]

[화학식10]

[화학식11]

[상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬이다.]
제 1항에 있어서,
상기 화학식 7 의 화합물은,
가-1) 화학식 2 의 화합물을 아연과 반응하여 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
가-2) 화학식 4 의 화합물을 술폰화 반응 후 메톡시 프로필 아민과 반응하여 화학식 5 의 화합물을 제조하는 단계;
가-3) 화학식 5 의 화합물을 벤질멀캅탄과 반응하여 화학식 6 의 화합물을 제조하는 단계; 및
가-4) 화학식 6 의 화합물과 클로로술폰아미드와 반응한 후 화학식 B 의 아민과 반응하여 아민 보호기를 가지는 화학식 7 의 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 화학식 1 의 브린졸아마이드의 제조방법.
[화학식2]

[화학식4]

[화학식5]

[화학식6]

[화학식B]
NH₂R₂
[화학식7]

[상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬이고, 상기 X는 할로겐이다.]
제 1항에 있어서,
상기 화학식 7 의 화합물은,
나-1) 하기 화학식 3 의 화합물과 화학식 A 의 알콕시 아민과 반응하여 옥심 보호기를 가지는 화학식 4 의 화합물을 제조하는 단계;
나-2) 화학식 4 의 화합물을 술폰화 반응 후 메톡시 프로필 아민과 반응하여 화학식 5 의 화합물을 제조하는 단계;
나-3) 화학식 5 의 화합물을 벤질멀캅탄과 반응하여 화학식 6 의 화합물을 제조하는 단계; 및
나-4) 화학식 6 의 화합물과 클로로술폰아미드와 반응한 후 화학식 B 의 아민과 반응하여 아민 보호기를 가지는 화학식 7 의 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 화학식 1 의 브린졸아마이드의 제조방법.
[화학식 3]

[화학식A]
NH₂OR₁
[화학식4]

[화학식5]

[화학식6]

[화학식B]
NH₂R₂
[화학식7]

[상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬이고, 상기 X는 할로겐이다.]
제 1항에 있어서,
상기 A) 단계에서, 옥심 보호기를 제거는 산조건 하에서 수행되는 것인 화학식 1 의 브린졸아마이드의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 C) 단계에서, 하기 화학식 9의 화합물을 (+)-B-클로로디아이소피노캄페일보란을 이용하여 선택적으로 환원하고, 염기 조건하에서 고리화하여 화학식 10 의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1 의 브린졸아마이드의 제조방법.
[화학식9]

[화학식10]

[상기 R2는 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬이다.]
제 1항에 있어서,
상기 C) 단계에서, 화학식 10 의 화합물의 하이드록시기를 이탈기로 제조한 후 에틸아민과의 치환반응을 통하여 화학식 11 의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1 의 브린졸아마이드의 제조방법.
제 2항에 있어서,
상기 가-2) 단계에서, 화학식 4 의 화합물을 클로로황산과 반응하여 술폰산기를 도입하고, 이를 클로로화 반응 후 메톡시 프로필 아민과 반응하여 화학식 5 의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1 의 브린졸아마이드의 제조방법.
[화학식4]

[화학식5]

[상기 X는 할로겐이다.]