KR101491239B1 - 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체의 제조 방법 - Google Patents

싸이오플라본의 헤테로고리 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따른 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체의 제조 방법은 하기 반응식 1과 같이, 하기 물질 1로부터 물질 5의 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
<반응식 1>
Figure 112013018973512-pat00019

(상기 반응식 1에서 X는 2-thienyl. 3-Br(a), 3-thienyl. 2-Br(b), 3-pyridyl. 2-Cl(c), 및 3-quinolyl. 2-Cl(d)를 포함하는 군 중 어느 하나로 선택되고, 상기 R은 C6H6(e), 3-Cl-C6H4(f), 4-CH3-C6H4(g), 4-CH3O-C6H4(h), 3,5-(CH3O)2-C6H3(i), 3-thienyl(j), 및 3-pyridyl(f)을 포함하는 군 중 어느 하나로 선택된다)

Description

싸이오플라본의 헤테로고리 유도체의 제조 방법{Method for the Synthesis of Heterocyclic Analogues of Thioflavones}
본 발명은 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로, 할로헤테로방향족산으로부터 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
플라본의 싸이오 유도체인 싸이오플라본 (2-phenyl-4H-1-benzothiopyran-4-ones)은 항말라리아(antimalarial), 위장보호(gastroprotective), 항바이러스(antiviral) 및 항종양 효과와 같은 다양한 약리 활성을 보이고, 스테로이드 설파테이즈(STS)의 강한 억제제로 작용한다. 최근 축합된 벤젠 고리가 헤테로방향족 성분(moiety)으로 치환된, 싸이오플라본 헤테로고리 유도체가 그들의 바이오이소스테리즘(bioisosterism)에 대한 잠재력 때문에 주목할만한 관심을 끌고 있다.
싸이오플라본은 치환된 페놀과 에틸 벤조일아세테이트가 뜨거운 폴리포스포릭산으로 축합되는 것에 의해 합성될 수 있는데, 수득률은 일반적으로 낮아 문제된다.
또한, 싸이오플라본은 아릴프로피올산에 대한 아릴싸이올산의 1, 4-첨가로부터 유도된 β-(아릴싸이오)계피산을 P2O5/CH3SO3H로 고리화하여 유사하게 합성될 수 있는데, 메톡시-치환된 시나밀 고리로의 경쟁적 고리화가 발생하여 문제된다.
비록 β-케토 설폭사이드(메틸 2-머캅토벤조산과 소듐메틸설피닐메싸이드로부터 유도된)와 벤즈알데하이드의 축합(설폭산의 열적 제거와 후속적인 고리화가 뒤따르는)이 상기 문제점을 피할 수 있더라도, 이 반응은 복합적인 단계를 필요로 하고, 전체 수득률은 평균 이하이므로 문제된다.
싸이오플라본은 「초과량의 리튬 디이소프로필아마이드를 사용하여 디리튬화된 N-벤토일히드라존과 트리리튬화된 아세토아닐리드」와 「메틸 싸이오살리실산」과의 축합으로 합성될 수 있는데, 이러한 반응은 클라이젠-타입 반응」을 통해 생성된 C-아실화 중간체의 「가수분해(hydrolysis) 및 고리화탈수(cyclodehydration)를 거치며, 중간 정도의 수득률을 나타낸다.
한편, S-아로일싸이오살리실산과 높은 반응성의 N-페닐(트리페닐포스포라닐리딘)-에티니민 또는 (트리메틸실릴)메틸린 트리테닐포스포레인의 반응, 그리고 2-(아실머캅토)페나실 브로마이드와 트리페닐포스핀의 반응은 상응하는 아실포스포레인을 유도하며, 이것은 싸이올에스터의 카보닐 상의 분자내부 위티그 고리화를 거쳐 다단계로 싸이오플라본을 제공한다. Ac2O/TsOH 및 세릭 암모늄 나이트레이트를 이용한, 싸이오플라바논의 1-옥사이드 및 스피로티아디아졸린 유도체(derivatives)에서의 제거는 싸이오플라본을 제공하나 높은 온도에서 반응하므로 문제된다.
따라서, 높은 수득률로 간단하고 경제적인 방법으로 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체를 제조할 수 있는 방법에 대한 연구가 필요하다.
본 발명은 반응시간이 짧고, 수득률이 높은 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체를 합성하는 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체의 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명에 따른 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체의 제조 방법은, 하기 반응식 1과 같이, 하기 물질 1로부터 물질 5의 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고,
<반응식 1>
Figure 112013018973512-pat00001
상기 반응식 1에서 X는 2-thienyl. 3-Br(a), 3-thienyl. 2-Br(b), 3-pyridyl. 2-Cl(c), 및 3-quinolyl. 2-Cl(d)를 포함하는 군 중 어느 하나로 선택되고, 상기 R은 C6H6(e), 3-Cl-C6H4(f), 4-CH3-C6H4(g), 4-CH3O-C6H4(h), 3,5-(CH3O)2-C6H3(i), 3-thienyl(j), 및 3-pyridyl(f)을 포함하는 군 중 어느 하나로 선택된다.
본 발명에 따른 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체의 제조 방법은 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체를 짧은 반응시간에 높은 수득률로 제조할 수 있는 효과가 있다.
이하 본 발명에 따른 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체의 제조 방법을 상세하게 설명한다.
단기 예비 스크리닝 테스트(a short preliminary screening test)에서, 축합 3-싸이에닐 부분을 포함하는 싸이오플라본은 NO/cGMP 경로에 의해 매개되는 강력한 혈관 이완 효과를 보여주었다.
그러나 그들의 헤테로고리 구조의 생물학적 중요성에도 불구하고, 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체의 합성을 위한 단지 소수의 방법만이 보고되어왔다.
더욱이 헤테로고리 그룹을 포함하는 다양한 2-아릴 치환된 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체(analogues)의 합성에 대한 보고가 없었다.
이하, 강력한 의약 후보로서 사용될 수 있는 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체를 할로헤테로방향족산으로부터 높은 수득률로 효과적으로 합성하는 방법을 설명한다.
(a) 2-피리딜 할로헤테로아로산(2-pyridyl haloheteroaroates) (2) 의 제조
2-피리딜 할로헤테로아로산(2-pyridyl haloheteroaroates) (2)은, 아래 표제와 같이 염화메틸렌 하에서 「할로헤테로방향족산(1)과 디-2-피리딜 카본산(2-DPC)의 용액」에 0.1당량의 4-(디메틸아미노)피리딘(4-DMAP)을 첨가함으로써 제조된다.
Figure 112013018973512-pat00002

상기 반응은 혼합된 카복실 무수물의 아실그룹에 대한 4-DMAP의 친핵성 공격(nucleophilic attack)에 의해 진행되고, 이산화탄소의 방출(evolution)과 함께, N-아실피리디늄염이 형성되고, 이후 상응하는 2-피리딜 에스터로 전환된다. 3.5시간동안 상온에서 교반 후, 혼합물은 통상적인 워크업에 의해 분리되고, 50%의 EtOAc/n-hexane을 사용하는 단-경로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(short-pathway silica gel chromatography) 후 2a-d 가 86-92%의 수득률로 얻어진다.
(b) 알킨온(alkynones) (3)의 제조
알킨온(alkynones) (3)은 아래 표제와 같이, 0℃ 의 테트라히드로퓨란(THF) 하에서 브롬화 알키닐마그네슘을 이용한 2-피리딜 할로헤테로아로산(2-pyridyl haloheteroaroates) (2)의 친핵성 아실 치환에 의해 합성된다.
Figure 112013018973512-pat00003

0℃ 내지 실온 사이에서 0.5시간에 걸쳐 (헤테로)아릴아세틸렌과 브롬화 에틸마그네슘으로부터 제조된 브롬화 (헤테로)아릴에티닐마그네슘이, 0℃ 의 THF하의 2-피리딜 할로헤테로아로산(2-pyridyl haloheteroaroates) (2)의 용액에 첨가되어 침전의 형성을 유도한다. 반응의 완결 후, 혼합물은 포화 NH4Cl 용액으로 가수분해되고, 물에 의한 워크업에 의해 분리된다. 30% EtOAc/n-hexane을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 잔여물의 정제는 82-93%의 수득률로 알킨온(alkynones) (3)을 제공한다. 상응하는 3차 알콜과 같은 부산물(목적하는 알킨온에 대한 브롬화 (헤테로)아릴에티닐마그네슘의 후속적인 첨가에 의한)이 관찰되지 않았다.
(c) 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체의 합성
벤조싸이오피란 고리의 형성(construction)은 아래 표제와 같이 알킨온(alkynones) (3)으로부터 황산수소 나트륨의 1,4-첨가 및 분자내부 치환의 원 포트 시퀀스(one-pot sequence)를 통해 얻어진다.
Figure 112013018973512-pat00004

EtOH 하의 알킨온(alkynones) (3)을, 40℃ 이하에서 「에탄올 하에서 약간 과량의 황산수소 나트륨의 현탁용액(a suspended solution of a slight excess of sodium hydrosulfide in EtOH)」에 첨가하여, 황산수소 이온의 신속한 1,4-첨가를 유발하고, TLC에 의해 노란 점으로 검출되는 불포화 싸이올산 부가물 (4)을 얻고, 환류에서 분자내부 친핵성 고리 치환을 거쳐 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체(5)를 할로겐화 나트륨 침전의 형성과 함께 얻는다.
상기 반응의 종결 이후, 혼합물은 산성 워크업에 의해 분리되고, 잔여물은 10% EtOAc/n-hexane 하에서 두차례 재결정화되고, 84-95%의 수득률로 옅은 노란색 고체로서 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체(5)를 제공한다.
싸이오플라본의 헤테로고리 유도체(5)의 1H NMR 흡수는 특징적인 C3 비닐 수소 신호 δ 7.19 내지 δ 7.26 ppm에 대한 날카로운 단일피크(singlets)로 표시된다.
<표 1>
Figure 112013018973512-pat00005

상기 표 1은 헤테로고리 싸이오플라본 유도체의 합성을 나타내는 표이다. 표 1의 괄호 안에 나타난 숫자는 3 단계에서의 총 수득률(overall yields of three steps)을 나타낸다.
표 1에서 알 수 있듯이, 다양한 헤테로고리 싸이오플라본 유도체는 출발물질인 할로헤테로방향족산(1)으로부터 높은 총 수득률(60-79%)로 합성된다.
상기 반응은, 싸이오펜카복실산의 브롬 그룹의 2- 또는 3-위치와 상관없이, 2-브로모싸이오펜 (5 bg , 5 bi) 및 3-브로모싸이오펜 그룹 (5 af , 5 aj)과 동등하게 잘 일어난다.
상기 반응은, 2-치환된 페닐고리의 염소 그룹과 같이 전자를 끌어당기는(electron-withdrawing) 치환기 (5 af , 5 cf), 메틸(5bg)과 메톡시 그룹(5 bi , 5 ch , 5dh)같이 전자를 제공하는(electron-donating) 치환기에 대하여 또한 모두 잘 진행된다.
더욱이 이 방법은 3-싸이에닐 (5 aj) 및 3-피리딜 그룹 (5 ck)과 같이, 헤테로방향족 고리를 포함하는 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체(5)의 합성에, 아릴 그룹 대신에 높은 수득률로 적용된다.
결론적으로, 이 방법은 쉽게 이용가능한 출발 물질(할로헤테로방향족산(1))로부터 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체(5)를 합성하는 효과적인 수단을 제공한다.
상기 절차(procedure)는 반응의 신속성 및 융통성에 더하여 각 단계의 높은 수득률을 제공하는 이점을 가진다. 그러므로 이는 헤테로고리 싸이오플라본 유도체의 합성에 널리 이용될 수 있다.
<실시예 1>
(a) 2-Pyridyl 2-chloropyridine-3-carboxylate(2c)의 합성
상온에서, methylene chloride(25ml) 하에서 4-DMAP(61mg, 0.5mmol)을 2-chloropyridine-3-carboxylic acid(788mg, 5.0mmol) 및 di-2-pyridyl carbonate(1.08g, 5.0mmol) 용액에 첨가한다.
상온에서 3.5 시간 동안 교반 후, 탄산수소나트륨(NaHCO3) 포화 수용액 30ml 에 붓고, methylene chloride(3 x 20ml) 로 추출한다.
수합된 유기 상들은 황산마그네슘으로 건조되고, 진공에서 필터링되고 농축된다. 잔여물을 50%의 EtOAc/n-hexane을 사용하는 단-경로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(short-pathway silica gel chromatography) 로 처리하면 2c 가 1.01g, 86%의 수득률로 얻어진다.
Figure 112013018973512-pat00006
(b) 1-(2-Chloropyridin-3-yl)-3-phenylprop-2-yn-1-one(3ce) 의 합성
0?의 아르곤 분위기에서, THF(10ml) 하에서, ethylmagnesium bromide(1.0M. 4.0ml, 4.0mmol)를 phenylacetylene(409mg, 4.0mmol) 용액에 첨가한다.
0.5h 동안 0℃ 와 상온 사이의 온도에서 교반하여 생성된 phenylethynylmagnesium bromide 를 2c(939mg, 4.0mmol)용액에 첨가한다.
혼합물을 0.5h 동안 0℃ 에서 교반 후, 포화된 염화암모늄 용액(5ml)에 붓는다.
THF가 증발된 후, 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액(30ml)에 붓고, methylene chloride(3 x 20ml)로 추출하고, 포화된 탄산수소나트륨 용액(30ml)으로 세척한다.
수합된 유기 상들은 황산마그네슘으로 건조되고, 진공에서 필터링되고 농축된다. 30% EtOAc/n-hexane을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 잔여물의 정제로 3 ce를 802mg, 83% 수득률로 얻을 수 있다.
Figure 112013018973512-pat00007

(c) 2-Phenyl-4H-thiopyrano[2,3-b]pyridin-4-one (5ce)의 합성
40℃ 부근에서, 3 ce (725mg, 3.0 mmol)의 EtOH 용액(15ml)을 sodium hydrosulfide hydrate(~60%, 420mg, 4.5 mmol)의 EtOH 현탁액(15ml)에 첨가한다.
상기 용액(resulting tan solution)을 1.5h 동안 환류시킨다. EtOH 의 증발 후, 혼합물을 0.5 N HCl(30ml) 용액에 첨가하고, methylene chloride (3 x 20ml)로 추출하고, 탄산수소나트륨 용액(30ml)으로 세척한다.
수합된 유기 상들은 황산마그네슘으로 건조되고, 진공에서 필터링되고 농축된다. 10% EtOAc/n-hexane에서 잔여물을 두번 재결정하여 노란색의 고체 상의 5 ce를 603mg, 84%의 수득률로 얻을 수 있다.
Figure 112013018973512-pat00008
상기 제조 방법에 의해 아래와 같은 실시예와 같은 유도체를 더 합성할 수 있다.
<실시예 2>
Figure 112013018973512-pat00009

<실시예 3>
Figure 112013018973512-pat00010

<실시예 4>
Figure 112013018973512-pat00011

<실시예 5>
Figure 112013018973512-pat00012

<실시예 6>
Figure 112013018973512-pat00013

<실시예 7>
Figure 112013018973512-pat00014

<실시예 8>
Figure 112013018973512-pat00015

<실시예 9>
Figure 112013018973512-pat00016

<실시예 10>
Figure 112013018973512-pat00017

Claims (4)

  1. 하기 반응식 1과 같이, 하기 물질 1로부터 물질 5의 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체를 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 단계는 염화메틸렌 하에서 하기 물질 1인 할로헤테로방향족산을 디-2-피리딜 카본산(2-DPC)의 용액과 함께 4-(디메틸아미노)피리딘(4-DMAP)를 첨가하여 2-피리딜 할로헤테로아로산(2-pyridyl haloheteroaroates)을 합성하는 단계;
    상기 2-피리딜 할로헤테로아로산(2-pyridyl haloheteroaroates)을 테트라히드로퓨란(THF) 하에서 브롬화 알키닐마그네슘과 반응시켜 알킨온(alkynones)을 합성하는 단계; 및
    상기 알킨온(alkynones)을 에탄올 하에서 황산수소나트륨의 현탁용액과 반응시켜 하기 물질 5의 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체를 합성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 싸이오플라본의 헤테로고리 유도체의 제조 방법.
    <반응식 1>
    Figure 112014113557753-pat00018

    (상기 반응식 1에서 X는 2-thienyl. 3-Br(a), 3-thienyl. 2-Br(b), 3-pyridyl. 2-Cl(c), 및 3-quinolyl. 2-Cl(d)를 포함하는 군 중 어느 하나로 선택되고, 상기 R은 C6H6(e), 3-Cl-C6H4(f), 4-CH3-C6H4(g), 4-CH3O-C6H4(h), 3,5-(CH3O)2-C6H3(i), 3-thienyl(j), 및 3-pyridyl(f)을 포함하는 군 중 어느 하나로 선택된다)
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
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