KR100985103B1

KR100985103B1 - 티오플라바논 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR100985103B1
Application number: KR1020080077645A
Authority: KR
Inventors: 이재인
Original assignee: 덕성여자대학교 산학협력단
Priority date: 2008-08-07
Filing date: 2008-08-07
Publication date: 2010-10-05
Also published as: KR20100018909A

Abstract

본 발명은 2-페닐티오크로만-4-온 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 티오살리실산으로부터 2'-메르캅토아세토페논을 제조하고, 제조한 2'-메르캅토아세토페논에 벤즈알데히드 유도체를 반응시켜 2-페닐티오크로만-4-온 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

티오플라바논, 메르캅토아세토페논

Description

티오플라바논 유도체의 제조 방법{A method for preparing thioflavanone derivatives}

본 발명은 티오플라바논 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 2-페닐티오크로마논-4-온 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 티오살리실산으로부터 2'-메르캅토아세토페논을 제조하고, 제조한 2'-메르캅토아세토페논에 벤즈알데히드 유도체를 반응시켜 2-페닐티오크로마논-4-온 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

티오플라바논, 그 중에서도 하기 식의 화합물인 2-페닐티오크로만-4-온은 플라바논 화합물의 티오 유도체로서, 중요한 헤테로사이클 화합물이다. 티오플라바논은 생물학적 활성 물질인 벤조티아제핀 및 티오크로만-4-온 1,1-디옥시드의 중요한 전구체로서 사용될 수 있다.

<2-페닐티오크로만-4-온>

이러한 티오플라바논은 일반적으로 SnCl₄ 또는 Bi(NTf₂)₃과 같은 루이스 산과 황산 존재 하에서, 3-아릴티오프로판산 유도체의 분자내 프라이델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 아실화 반응으로 제조된다. 그러나, 상기 방법은 페닐로 2번 위치가 치환된 티오플라바논을 제조하는 방법으로는 적절하지 않다는 문제점이 있다.

또 다른 방법으로, 티오페놀과 α,β-불포화된 산을 고온에서 축합 반응시켜 티오플라바논을 제조하는 방법이 있지만, 상기 방법은 티오플라바논을 낮은 수득률로 생성하고 디설피드와 에놀 에테르와 같은 부산물을 함께 생성한다는 문제점이 있다.

또 다른 방법으로, 여러 단계에 걸쳐 티오살리실산로부터 2-알릴티오트리페닐히드라지드를 합성하고 그런 다음 고온에서 아실 라디칼 고리화반응시켜 티오크로마논-4-온을 생성할 수 있다. 또는, 티오페놀과 β-케토 에스테르의 축합 반응 또는 살리실레이트 티오에스테르의 분자내 비티히(Wittig) 고리화 반응으로부터 생성된 티오플라본을 H₂/Pd-C으로 수소화 반응시켜 티오크로마논-4-온을 생성할 수 있다. 그러나, 상기 방법 모두 티오크로마논-4-온을 낮은 수득률로 생성할 뿐만 아니 라, 부산물을 함께 생성한다는 문제점이 있다.

본 발명자는 부산물을 생성하지 않고, 2-페닐티오크로마논-4-온을 높은 수득률로 제조할 수 있는 방법을 예의 연구하던 중, 티오살리실산으로부터 2'-메르캅토아세토페논을 제조하고, 이로부터 2-페닐티오크로마논-4-온을 제조하는 방법을 발명해냄으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 부산물을 생성하지 않고, 2-페닐티오크로마논-4-온 유도체를 높은 수득률로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 2-페닐티오크로만-4-온 유도체의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 유용한 중간체인 2'-메르캅토아세토페논의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 2-페닐티오크로만-4-온 유도체의 제조 방법은 하기 반응식 1에서 도시되는 바에 따라, 티오살리실산(식 1의 화합물)으로부터 2'-메르캅토아세토페논(식 2의 화합물)을 제조하는 단계; 및 2'-메르캅토아세토페논(식 2의 화합물)에 벤즈알데히드 유도체(식 3의 화합물)를 반응시켜 2-페닐티오크로만-4-온 유도체(식 4의 화합물)를 제조하는 단계를 포함한다.

<반응식 1>

상기에서 R¹, R², R³ 및 R⁴는 같거나 또는 다를 수 있고, 수소, 할로, 메틸, 메톡시, NO₂ 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

구체적으로, 티오살리실산(식 1의 화합물)을 유기 용매 존재 하에서 메틸화 시약을 반응시키고, 산으로 워크-업(work-up)하여 2'-메르캅토아세토페논(식 2의 화합물)을 제조한다.

상기 유기 용매는 디메톡시에탄(DME) 또는 이에 상응하는 유기 용매가 될 수 있고, 상기 메틸화 시약은 메틸 리튬 또는 이에 상응하는 메틸화 시약이 될 수 있다. 바람직하게는 상기 유기 용매로는 디메톡시에탄을 사용할 수 있고, 상기 메틸화 시약은 메틸 리튬을 사용할 수 있다. 상기 메틸화 반응 시약은 티오살리실산에 대해 약 1 내지 5 당량, 바람직하게는 3 당량을 사용한다.

통상적으로, -15℃ 내지 0℃에서 0.5 시간 내지 3시간, 바람직하게는 1 시간 동안 반응시키고, 반응 완료 후 산을 이용한 워크-업으로 생성물인 2'-메르캅토아세토페논을 얻는다. 생성물 2'-메르캅토아세토페논은 추후 정제 과정 없이 다음 단계에서 2-페닐티오크로만-4-온 유도체(식 4의 화합물)를 생성하기 위한 출발 물질 로 사용될 수 있다.

상기 제조한 2'-메르캅토아세토페논(식 2의 화합물)에 유기 용매 존재 하에서 벤즈알데히드 유도체(식 3의 화합물)를 반응시켜, 2-페닐티오크로만-4-온 유도체(식 4의 화합물)를 제조한다.

상기 벤즈알데히드 유도체는 상기 식 3으로 표시되는 벤즈알데히드로서, R¹, R², R³ 및 R⁴는 같거나 또는 다를 수 있고, 수소, 할로, 메틸, 메톡시, NO₂ 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R¹, R², R³ 및 R⁴는 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, NO₂ 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 식 3의 화합물은 2'-메르캅토아세토페논에 대해 2 당량으로 첨가된다.

상기 반응은 무기 염기 존재 하에서 수행될 수 있고, 무기 염기로는 리튬 디이소프로필아미드(LDA)를 사용할 수 있다. 상기 무기 염기는 당업자에게 알려져 있는 지식을 참고하여 그 당량을 변화시킬 수 있지만, 바람직하게는 2'-메르캅토아세토페논에 대해 1 내지 2 당량을 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 2 당량을 사용할 수 있다.

통상적으로, -15℃ 내지 실온의 온도에서 1 내지 2 시간 동안 반응시키고, 통상의 워크-업을 사용하여 생성물인 2-페닐티오크로만-4-온 유도체를 분리한다.

상기 제조 방법에서, 반응 온도, 반응 시간, 워크-업 방법 및 정제 방법은 당업자에게 변경 가능하다.

본 발명의 티오크로마논-4-온 유도체의 제조 방법은 하기 표 1에 나타난 바와 같이, 2'-메르캅토아세토페논으로부터 또는 티오살리실산으로부터 최종 생성물인 2-페닐티오크로만-4-온 유도체를 높은 수득률로 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 제조 방법은 하기 실시예에서 나타난 바와 같이, 부산물 없이 최종 생성물인 2-페닐티오크로만-4-온 유도체를 생성할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 제조 방법은 2'-메르캅토아세토페논과 벤즈알데히드 유도체의 반응의 최초 단계에서 2'-메르캅토아세토페논의 2가 음이온과 벤즈알데히드 유도체의 반응으로부터 생성되는 하기 식 5의 챨콘(chalcone) 화합물의 분리 없이, 분자내 고리화 반응에 의해 최종 생성물인 2-페닐티오크로만-4-온 유도체를 생성할 수 있다.

<식 5>

본 발명은 2'-메르캅토아세토페논으로부터 또는 티오살리실산으로부터 최종 생성물인 2-페닐티오크로만-4-온 유도체를 높은 수득률로 제조할 수 있다.

또한, 본 발명은 2'-메르캅토아세토페논과 벤즈알데히드 유도체의 반응의 최초 단계에서 생성되는 하기 식 5의 챨콘(chalcone) 화합물의 분리 없이, 분자내 고리화 반응에 의해 최종 생성물인 2-페닐티오크로만-4-온 유도체를 생성할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 2- 페닐티오크로만 -4-온의 제조

(1) 2'- 메르캅토아세토페논의 제조

DME(20 ml)에 용해시킨 티오살리실산(771 mg, 5.0 mmol)의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 -15℃에서 메틸 리튬(에테르 1.5 M 용액, 10.5 ml, 15.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 얻은 혼합물을 -15℃ 내지 0℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후에, 그 결과 얻은 백색 침천물을 포함하는 엷은 노란색 혼합물에 1.0 N HCl(3 ml)을 첨가하였고, 진공 하에서 DME를 제거하였다. 얻은 혼합물을 1.0 N HCl(30 ml)에 넣었고, 메틸렌 클로라이드(25 ml)로 3회 추출하였고, 얻은 메틸렌 클로라이드 층을 포화 NaHCO₃ 수용액(30 ml)으로 수세하였다. 얻은 메틸렌 클로라이드 층에 MgSO₄를 첨가하여 물을 제거하였고, 여과하였고, 얻은 여과액을 농축시켰다. 얻은 잔여물을 쿠겔로(Kugelrohr) 장치로 진공 증류시켜 정제하여, 엷은 노란색 액체인 표제의 2'-메르캅토아세토페논(609 mg, 80%)을 얻었다. 생성물은 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.

bp 92-97℃/0.3 mmHg;

(2) 2- 페닐티오크로만 -4-온의 제조

상기 얻은 2'-메르캅토아세토페논(304 mg, 2.0 mmol)을 THF(9 ml)에 넣은 용액에, 아르곤 분위기 하에서 -15℃에서 리튬 디이소프로필아미드(2.0 M, 2.2 ml, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(5 ml)에 넣은 벤즈알데히드(212 mg, 2.0 mmol) 용액을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 -10℃ 내지 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 얻은 붉은 색 혼합물에 0.5 N HCl(3 ml)을 첨가하였다. THF를 제거하였고, 얻은 혼합물을 0.5 N HCl(30 ml)에 넣었고, 메틸렌 클로라이드(20 ml)로 3회 추출하였고, 얻은 메틸렌 클로라이드 층을 포화 NaHCO₃ 수용액(30 ml)으로 수세하였다. 얻은 메틸렌 클로라이드 층에 MgSO₄를 첨가하여 물을 제거하였고, 여과하였고, 얻은 여과액을 농축시켰다. 얻은 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여, 엷은 노란색 고체로 표제의 2-페닐티오크로만-4-온(418 mg, 87%)을 얻었다. mp 56-57℃,

실시예 2 내지 10: 2- 페닐티오크로만 -4-온 유도체의 제조

상기 실시예 1에서 벤즈알데히드 대신에, 하기 표 1에서 기재된 R¹, R², R³ 및 R⁴를 갖는 벤즈알데히드 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 2-페닐티오크로만-4-온 유도체를 제조하였다.

(1) 실시예 2: 2-(1-메톡시 페닐)티오크로만-4-온, mp 130-131℃

(2) 실시예 3: 2-(2-히드록시 페닐)티오크로만-4-온, mp 160-161℃

(3) 실시예 4: 2-(2-니트로 페닐)티오크로만-4-온, mp 116-117℃

(4) 실시예 5: 2-(3-클로로 페닐)티오크로만-4-온, mp 126-127℃

(5) 실시예 6: 2-(3-플루오로 페닐)티오크로만-4-온, mp 99-100℃

(6) 실시예 7: 2-(3-메틸 페닐)티오크로만-4-온, mp 67-68℃

(7) 실시예 8: 2-(3-메톡시 페닐)티오크로만-4-온, mp 93-94℃

(8) 실시예 9: 2-(2,3-디메톡시 페닐)티오크로만-4-온, mp 140-141℃

(9) 실시예 10: 2-(2,3,4-트리메톡시 페닐)티오크로만-4-온, mp 159-160℃

<표 1> 2-페닐티오크로만-4-온 유도체의 수득률

실시예	R¹	R²	R³	R⁴	수득률(%)
2	OMe	H	H	H	82
3	H	OH	H	H	76
4	H	NO₂	H	H	78
5	H	H	Cl	H	84
6	H	H	F	H	81
7	H	H	Me	H	86
8	H	H	OMe	H	91
9	H	OMe	OMe	H	85
10	H	OMe	OMe	OMe	80

Claims

하기 반응식 1에서 도시되는 바와 같이, 티오살리실산(식 1의 화합물)과 메틸화 시약을 반응시켜 2'-메르캅토아세토페논(식 2의 화합물)을 제조하는 단계; 및 2'-메르캅토아세토페논(식 2의 화합물)에 벤즈알데히드 유도체(식 3의 화합물)를 반응시켜 2-페닐티오크로만-4-온 유도체(식 4의 화합물)를 제조하는 단계를 포함하는 2-페닐티오크로만-4-온 유도체의 제조 방법.

<반응식 1>

상기에서 R¹, R², R³ 및 R⁴는 같거나 또는 다를 수 있고, 수소, 할로, 메틸, 메톡시, NO₂ 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, 상기 R¹, R², R³ 및 R⁴는 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, NO₂ 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 메틸화 시약은 메틸 리튬인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 염기는 리튬 디이소프로필아미드(LDA)인 것을 특징으로 하는 제조 방법.