JP2005500272A - カンナビノイドの合成 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract
本発明は、化合物（Ｂ）を化合物（Ｃ）と反応させることを含んでなる、化合物（Ａ）の製造方法に関する。開環反応がさらに必要になることもある。本発明はさらに、式（Ｂ）のある種の新規な化合物に関する。
Description
【発明の具体的説明】
【０００１】
本発明は、（−）−Δ９−テトラヒドロカンニビノールおよび関連するカンニビノイド化合物の製造に使用できる新規な製法に関する。本発明はさらに本製法に使用する新規な化合物に関する。
【０００２】
（−）−Δ９−テトラヒドロカンニビノール（Δ９−ＴＨＣ）は、インド大麻の活性成分である。Δ９−ＴＨＣ）は、ＡＩＤＳや癌の化学療法患者の間で食欲を刺激するための吸入および経口薬として治療的に使用される。薬理学的活性を示す関連するカンニビノイド化合物も知られている。特に、Δ９−ＴＨＣの水溶性類似体を製造する試みもなされている（The Total Synthesis of Natural Products, Vol. 4, John ApSimon, Wiley, 1981, pp 239-243の「The Total Synthesis of Cannibinoids」）。
【化１】
Δ９−ＴＨＣの化学的合成および単離は共に挑戦し甲斐のある仕事である。Δ９−ＴＨＣは沸点が非常に高い、粘性の液体である。この物質は、酸触媒作用による異性化を受けて熱力学的により安定したΔ８異性体に非常に変化し易く、酸素により容易に酸化されて不活性なカンニビノールになり、光および熱に敏感である。これらのファクターのすべてが、特に工業的規模で精製を困難にしており、クロマトグラフィーが一般的に使用されている。
【化２】
Δ９−ＴＨＣの従来の合成は、時間がかかるか、または低収率である傾向がある。ほとんどの場合、偏光性テルペンのレゾルシノール誘導体へのカップリングが関与している。カップリングに選択性の無いことが第一の難点になっている。酸触媒作用によるカップリングは、一般的に生成物の混合物をもたらす(Crombie et al, J Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 1243)。塩基触媒作用によるカップリング反応を利用して選択性の問題を回避する試みでは、全体的な合成がより長くなっている（Rickards et al, J. Org. Chem. 1984, 49 572）。偏光性テルペンを使用しない合成ではラセミ生成物が得られている(Childers et al, J. Org. Chem. 1984, 49 5276）。
【０００３】
見たところ最良の公知の方法（米国特許第５，２２７，５３７号明細書）で、Stossは、（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（１）とオリベトール（２）の酸触媒作用によるカップリングを中間体のフリーデル−クラフツ生成物（３）で停止させ、中間体（３）を単離し、ＺｎＢｒ２を使用して（２４時間ＣＨ２Ｃｌ２還流）良好な収率でΔ９−ＴＨＣに転化できることを特許権請求している。本発明者らは、この図式で幾つかの問題に直面している。最初のｐ−トルエンスルホン酸の触媒作用によるフリーデル−クラフツ反応は、Stossの条件下で中間体（３）で効果的に停止させるのが困難であり、中間体（３）と閉環生成物であるΔ９−ＴＨＣの混合物を形成した。開示された条件下では、形成されたΔ９−ＴＨＣがすべてΔ８−ＴＨＣに異性化される様である。工業的製法の最終工程で重金属、例えばＺｎＢｒ２、を使用することは、生成物中に痕跡量の金属を残すことがあるので非常に好ましくなく、これは製薬には特に好ましくない。従って、Stossの方法は、Δ９−ＴＨＣの収率または純度において、Δ９−ＴＨＣに直接向かう１工程(one-pot)カップリングに対して実際的な優位性が全く無いと思われる。Razdanは、（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（１）をオリベトール（２）とカップリングさせ、Δ９−ＴＨＣを製造する１工程方法を開示している(Razdan et al, Tet. Lett. 1983 24 3129)。この方法にも幾つかの問題があり、酸として１４当量近くのＺｎＢｒ２を使用し、６当量のオリベトール（２）を使用している。これらの条件下でも、収率は（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（１）に対して２８％に過ぎない。
【化３】
この様に、時間がかからず、実際的で、高収率の、工業的規模で実行できるΔ９−ＴＨＣの合成が求められている。これが本発明が目的とする所である。
【０００４】
そこで、本発明は、一般式Ａ：
【化４】
〔上記式中、
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは独立してＨ、アルキル、または置換されたアルキルであり、
Ｒ１〜Ｒｄは独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ’（Ｒ’はアルキル、アリール、置換されたアルキルまたはアリール、シリル、アシル、またはホスホネートである）、アルキル、置換されたアルキル、アリール、アシル、ハロゲン化物、アミン、ナイトレート、スルホネートまたはホスホネートである〕
の化合物の製造方法であって、
化合物Ｂ：と、化合物Ｃ：
【化５】
（上記式中、
ＲａはＨ、アルキル、アリール、アシルまたはシリルであり、
Ｒｂはアルキル、アリールまたはアシルであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲ１〜Ｒ４は上記で定義した通りである）
とを反応させることを含んでなり、必要な場合に、閉環反応とを含んでなる、方法を提供する。好ましくは、化合物Ｂと化合物Ｃの反応は酸触媒の存在下で行う。
【０００５】
置換されたアルキル基は、ハロゲン化物、ヒドロキシル、アミンおよびチオールの様な置換基を含むことができる。アルキル基は飽和化または不飽和化された、非環式または環状でよい。
【０００６】
化合物Ｂは、Stossの方法で使用されている（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオールに類似している。しかし、化合物Ｂはジオールではなく、一個以上のエーテルまたはエステル基を含む。Ｒｂはアルキル、アリールまたはアシルであり、好ましくはＲａは独立してアルキル、アリールまたはアシルである。
【０００７】
好ましい実施態様では、Ｒｂはアシルであり、ＯＲｂはエステル基である。好適なエステル基には、アセテート、プロピオネート、ブチレート、トリメチルアセテート、フェニルアセテート、フェノキシアセテート、ジフェニルアセテート、ベンゾエート、ｐ−ニトロベンゾエート、フタレートおよびスクシネートが挙げられる。
【０００８】
特に好ましい実施態様では、化合物Ｂがジエステルになる様に、ＲａおよびＲｂの両方がアシル基である。２個のエステル基は、独立して、アセテート、プロピオネート、ブチレート、トリメチルアセテート、フェニルアセテート、フェノキシアセテート、ジフェニルアセテート、ベンゾエート、ｐ−ニトロベンゾエート、フタレートおよびスクシネートから適宜選択することができる。特に好ましい化合物は、ＯＲａ＝ＯＲｂ＝ジフェニルアセテートを有する。
【化６】
式中、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、ＲａおよびＲｂから独立して変えることができ、生成物である化合物Ａの構造に影響する。ＲｃはＭｅまたはＨであるのが好適であり、好ましくはＭｅである。ＲｄおよびＲｅはＭｅまたはＣＨ２ＯＨであるのが好適であり、好ましくはＭｅである。
【０００９】
化合物Ｃはフェノール系化合物であり、好ましくはレゾルシノール誘導体、例えばオリベトール（３）、である。
【００１０】
Ｒ１は好ましくはＯＲ”であり、ここでＲ”はＨ、アルキル、置換されたアルキル、ア
シルまたはシリルである。最も好ましくはＲ１はＯＨである。
【００１１】
好ましくは、Ｒ２およびＲ４はＨである。
【００１２】
Ｒ３はアルキル基または置換されたアルキル基であるのが好適である。好ましい実施態様では、Ｒ３はＣ５Ｈ１１である。Ｒ３は、水溶性を強化する基、例えばケトン、エステル、ヒドロキシルまたはアミン基、を含むことができる。本発明の一実施態様では、Ｒ３はチオケタール（これはさらにアルデヒドに転化し得る）を含む。
【００１３】
最も好ましくは、化合物Ｃはオリベトール（３）であり、その際、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＣ５Ｈ１１であり、Ｒ４はＨである。
【００１４】
１当量の化合物Ｂを約１当量の化合物Ｃと反応させるのが好適である。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様では、化合物Ｂは（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（Ｒｃ＝Ｍｅ、Ｒｄ＝Ｍｅ、Ｒｅ＝Ｍｅ）のエーテルまたはエステルであり、化合物Ｃはオリベトール（Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃ５Ｈ１１、Ｒ４＝Ｈ）であり、生成物である化合物ＡはΔ９−ＴＨＣである。
【化７】
そこで、本発明はΔ９−ＴＨＣの新規な合成方法を提供する。
【００１６】
本発明は、化合物Ａを製造するための１工程および２工程製法の両方を提供する。１工程製法では、化合物Ｂと化合物Ｃの反応が化合物Ａを直接製造する。１工程製法では、約１当量、例えば０．８〜１．５当量、の酸触媒を使用するのが好適である。好ましくは、反応は０℃未満、最も好ましくは−２０℃〜０℃で行う。
【００１７】
２工程製法では、化合物Ｂと化合物Ｃの反応が開環した生成物である化合物Ｄを製造する。
【化８】
２工程製法に関して、１当量未満、好ましくは０．１〜０．５当量、の酸を使用するのが好適である。反応は、好ましくは０℃未満で、より好ましくは−１０℃未満で行う。次いで、閉環工程を行う。閉環工程に好適な試薬は、酸、例えばＢＦ３（ＯＥｔ）２またはＴｓＯＨ、を包含する。２工程製法で得られる優位性の一つは、化合物Ｄが結晶性の固体である場合、中間体の精製が簡潔であり、高純度の最終生成物である化合物Ａが得られることである。
【００１８】
本発明は、Δ９−ＴＨＣの製造に使用できる１工程および２工程合成を提供する。これらの合成は、先行技術の方法と比較して、選択性および収率が改善されている。発生する異性体の量は少なく、精製が簡単である。フェノール系反応物（化合物Ｃ）は過剰に使用しない。本製法は工業的製法にスケールアップするのに適している。
【００１９】
好ましくは、Δ９−ＴＨＣ合成の収率は５０％を超え、より好ましくは収率は７５％を超える。本製法は、高純度のΔ９−ＴＨＣも提供する。好ましくは、Δ９−ＴＨＣは７０％を超える純度で、より好ましくは９０％を超える純度で得られる。反応生成物をさらに精製するには、この分野で公知の方法を使用することができる。
【００２０】
本発明の製法は、極性の非プロトン性溶剤、好ましくは塩化メチレン、中で行うのが好適である。
【００２１】
好適な酸触媒は、ほとんどのルイス酸を包含する。非金属性触媒、例えばＢＦ３．ＯＥｔ２、およびトルエンスルホン酸が好ましい。非金属性触媒は、生成物中に金属残留物が含まれる可能性が無いので、StossやRazdanの方法で使用されている亜鉛触媒よりも有利である。ＢＦ３．ＯＥｔ２は、反応混合物から簡単に除去され、ｐ−ＴｓＯＨよりもΔ９−ＴＨＣからΔ８−ＴＨＣへの異性化を引き起こし難いので、好ましい。約１当量、例えば０．１〜１．５当量、またはそれ以下の触媒を使用する。これは、１４当量の酸を使用するRazdanの方法に対する明らかな改良である。
【００２２】
生成物である化合物Ａを反応混合物から単離する手順は当業者には良く知られている。クロマトグラフィーを使用して生成物を精製することができる。
【００２３】
構造Ｂのある種の化合物は新規であり、本発明で使用した場合に特に有利である。ＯＲａおよびＯＲｂの両方が、独立して、アセテート、プロピオネート、ブチレート、トリメチルアセテート、フェニルアセテート、フェノキシアセテート、ジフェニルアセテート、ベンゾエート、ｐ−ニトロベンゾエート、フタレートおよびスクシネートから選択される（ただし、ＯＲａおよびＯＲｂの一方だけがアセテートである）化合物は、本発明のもう一つの態様を代表する。好ましくは、これらの基は、化合物Ｂが固体になる様に選択する。好ましくはＯＲａとＯＲｂの両方がジフェニルアセテートである。好ましくは、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅはＭｅである。
【００２４】
化合物Ｂは様々な方法により製造できる。Ｒ３＝Ｈまたはシリルである化合物は、エポキシド（５）をアルコール、カルボン酸またはアルコールおよびカルボン酸のシリル化された誘導体で開環することにより製造できる。この型の反応は、本発明者らによる審査中の特許出願中に開示されている。
【化９】
ＲａおよびＲｂの両方が同一である化合物は、対応するジオール（６）を酸無水物または塩化物と塩基触媒反応させることにより製造することができる。
【化１０】
ＲａがＨまたはシリルではなく、ＲａおよびＲｂが異なっている化合物は、モノ−エーテルまたはモノ−エステル（７）をエーテルまたは塩化物と塩基触媒反応させることにより製造することができる。
【化１１】
下記の例は本発明を例示するが、制限するものではない。
【００２５】
一般的な実験の詳細
無水溶剤はAldrich Chemical Company (Milwaukee, WI, USA)から購入した。Δ９−ＴＨＣおよびΔ８−ＴＨＣの試料はRBI/Sigma (Natick, MA, USA)から購入した。（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオールは、本発明者らによる審査中の特許出願中に開示されている様にして製造した。ＴＬＣプレート（シリカゲルＧＦ、２５０ミクロン、１０ｘ２０ｃｍ）はAnaltech (Newark, DE, USA)から購入した。ＴＬＣは短波長ＵＶの下で、次いで硝酸セリウムアンモニウム／硫酸をスプレーし、加熱することにより、目に見える様にした。カラムクロマトグラフィーは、Aldrich Chemical Companyから購入したＴＬＣ等級シリカゲルを使用して行った。ＮＭＲスペクトルはBruker３００ＭＨｚ計器で得た。ここに報告するＨＰＬＣ面積百分率は補正していない。ＨＰＬＣはShimadzu LC-10ADで行った。
【００２６】
例１ａ
Δ ９ −ＴＨＣを製造するためのビス（ジフェニルアセテート）化合物（４）とオリベトール（３）の１工程反応
ビス（ジフェニルアセテート）化合物（４）の製造
【化１２】
攪拌棒を備えた２５ｍｌ三口丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。ピリジン（１２ｍｌ）を加え、淡黄色の溶液を攪拌した。ジフェニルアセチルクロライド（５．６９ｇ、４．２当量）を加えた。溶液は褐色に変化した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１４３５ｇ、０．２当量）を加えた。混合物を１時間攪拌した。（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（１．００ｇ）を加えた。混合物は明るい色になり、固体が沈殿した。このスラリーを室温で一晩攪拌した。水で反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一つに合わせ、２Ｍ ＨＣｌ、飽和化されたＮａＨＣＯ３、および飽和化されたＮａＣｌ(aq.)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、オレンジ色のオイルを得た。オイルを高温のメタノールに溶解させ、冷却して結晶化させた。白色固体を集め、低温のメタノールで２回洗浄した。減圧下で乾燥させた後、収量は３．２８２ｇ（収率７６．８％）であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：７．４−７．２（ｍ，２０Ｈ）、５．８９−５．８４（ｄｄ，１Ｈ）、５．５１−５．４７（ｄｄ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、２．７−２．６（ｍ，１Ｈ）、２．０−１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．６（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３５−１．２（ｍ，１Ｈ）。１３ＣＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）１７１．４７、１７１．４４、１３９．０６、１３８．８４、１３２．３８、１２８．６４、１２８．５６、１２８．５１、１２８．４６、１２８．２８、１２７．１１、１２７．０７、１２７．０２、８５．１２、８０．９１、５８．３２、５７．８６、４４．４２、３３．８１、２５．４１、２３．３２、２２．８１、２１．４１。Ｍ．ｐ．１１１℃。元素分析：８１．６６％Ｃ、６．５９％Ｈ。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．５４。［α］Ｄ ２５＝＋６１．５°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３０６１、３０２８、１７２０．５（カルボニル伸縮）。
【００２７】
１工程反応
攪拌棒を備えた２５ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。ビス（ジフェニルアセテート）（４）（２７９ｍｇ、０４９９ミリモル）およびオリベトール（９０ｍｇ）を加えた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）を加え、攪拌した。溶液を内部温度−５℃に冷却した。ＢＦ３（ＯＥｔ）２（６４μｌ、１．０当量）を加えた。溶液の色が徐々に濃くなり、オレンジ色になった。３０分後、１０％Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）で反応を停止させた。層を分離し、有機層を２ｘ５ｍｌの１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。水層を一つに合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を一つに合わせ、水および飽和化されたＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、明黄色のオイルを得た。オイルをＴＬＣメッシュシリカ５ｇ上でクロマトグラフィー処理し、Δ９−ＴＨＣ１３５．２ｍｇ（８６．１％）を得た。ＮＭＲは少量の溶剤が存在することを示していた。ＨＰＬＣは９６．６面積％のΔ９−ＴＨＣを示した。１ＨＮＭＲは発表されている報告および市販の試料と一致していた。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１５４．８１、１５４．１６、１４２．８２、１３４．４１、１２３．７４、１１０．１１、１０７．５４、７７．１８、４５．８３、３５．４７、３３．５８、３１．５２、３１．１７、３０．６３、２７．５８、２５．０３、２３．３４、２２．５３、１９．２８、１３．９９。ＨＰＬＣ Ｒ．Ｔ．：２８．３４分。Ｒｆ（１０％ＭＴＢＥ／ヘキサン）：０．３０。［α］Ｄ ２５＝−１７４．２°（ｃ＝１．１６、ＥｔＯＨ）。
【００２８】
例１ｂ
開環中間体を製造するためのビス（ジフェニルアセテート）（４）化合物とオリベトールの反応
ビス（ジフェニルアセテート）（４）は例１ａと同様にして製造した。
【００２９】
攪拌棒を備えた２５ｍｌ二口丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。ビス（ジフェニルアセテート）（４）（２７９ｍｇ、０４９９ミリモル）およびオリベトール（９０ｍｇ）を加えた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）を加えた。溶液を攪拌して固体を溶解させ、次いで内部温度−２０℃に冷却した。ＢＦ３（ＯＥｔ）２（１６μｌ、０．２５当量）を加えた。溶液を１２分間攪拌し、次いで、１０％Ｎａ２ＣＯ３(aq.)（６ｍｌ）で反応を停止させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を一つに合わせ、水および飽和化されたＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、オイルを得た。ＴＬＣメッシュシリカゲル１０ｇ上でクロマトグラフィー処理（２％ＭＴＢＥ／ヘキサン−１５％）し、Δ９−ＴＨＣ（画分１６−２２、３１．４ｍｇ、収率２０．０％）を得たが、主要生成物はジフェニルアセテートトリオール（化合物Ｄに対応する開環生成物）（画分２４−３７、１６０ｍｇ、収率６０．７％）であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２６−７１．８（ｍ，１０Ｈ）、６．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、２．４３−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．１−１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．６−１．４（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３−１．２（ｍ，４Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１７１．５６、１４２．８７、１３９．２４、１３９．０８、１２８．６４、１２８．３６、１２８．３１、１２６．９２、１２６．８９、１２４．９３、１１５．４３、８７．２７、５７．５３、４５．９４、３５．４３、３３．４６、３１．５１、３０．６０、２９．９６、２４．０４、２３．３４、２３．２０、２３．１７、２２．４８、１３．９７。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．４８。［α］Ｄ ２５＝−４５．９°（ｃ＝１．２９８、ＣＨＣｌ３）。元素分析：７８．６９％Ｃ、８．９３％Ｈ。
【００３０】
例２ａ
Δ ９ −ＴＨＣを製造するためのモノアセテート化合物（８）とオリベトールの１工程反応
【化１３】
攪拌棒を備えた２５ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。モノアセテート（８）（１０９ｍｇ）およびオリベトール（９２．５ｍｇ）を加えた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）を加え、攪拌した。溶液を内部温度−５℃に冷却した。ＢＦ３（ＯＥｔ）２（６５μｌ、１．０当量）を加えた。溶液の色が徐々に濃くなり、オレンジ色になった。２４分後、１０％Ｎａ２ＣＯ３で反応を停止させた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を一つに合わせ、水および飽和化されたＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、オイルを得た。ＨＰＬＣは６４．０面積％のΔ９−ＴＨＣを示した。オイルをＴＬＣメッシュシリカ２０ｇ上でクロマトグラフィー処理し、Δ９−ＴＨＣ５８．７ｍｇ（３６．３％）を得た。１ＨＮＭＲは発表されている報告および市販の試料と一致していた。
【００３１】
例２ｂ
開環中間体を製造するためのモノアセテート化合物（８）とオリベトールの反応
攪拌棒を備えた２５ｍｌ二口丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。モノアセテート（８）（１０９ｍｇ、０５１４ミリモル）およびオリベトール（９２．５ｍｇ）を加えた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）を加えた。溶液を攪拌して固体を溶解させ、次いで内部温度−２０℃に冷却した。ＢＦ３（ＯＥｔ）２（１６μｌ、０．２５当量）を加えた。溶液を４５分間攪拌し、次いで、１０％Ｎａ２ＣＯ３(aq.)（４ｍｌ）で反応を停止させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を一つに合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、無色のオイルを得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、アセチルトリオール（化合物Ｄに対応する開環生成物）９０．５ｍｇ（収率４７．０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：６．２２（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、２．６７（ｄｔ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３２−１．２４（ｍ，４Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１７０．８３、１４２．６９、１３８．０３、１２４．９９、１１５．４２、８５．９０、４４．２９、３５．３８、３３．４７、３１．４９、３０．６６、３０．０９、２５．１６、２４．６５、２３．１７、２２．５７、２２．４３、２１．８４、１３．９５。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．３７。
【００３２】
例３ａ
Δ ９ −ＴＨＣを製造するためのモノメトキシ化合物（９）とオリベトールの１工程反応
【化１４】
攪拌棒を備えた２５ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。モノメトキシ化合物（９）（９１．９ｍｇ）およびオリベトール（９０ｍｇ）を加えた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）を加え、攪拌した。溶液を内部温度−５℃に冷却した。ＢＦ３（ＯＥｔ）２（１６μｌ、０．２５当量）を加えた。１時間後、さらに１６μｌを加えた。２時間後、さらに３２μｌを加えた。溶液の色が徐々に濃くなり、オレンジ色になった。ＴＬＣはΔ９−ＴＨＣと開環生成物の混合物および主要スポットを示した。１０％Ｎａ２ＣＯ３で反応を停止させた。層を分離し、有機層を水および飽和化されたＮａＣｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、オイルを得た。
【００３３】
例３ｂ
開環中間体を製造するためのモノメトキシ化合物とオリベトールの反応
攪拌棒を備えた５ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。無水塩化メチレン１．５ｍｌ中に入れたモノメトキシ化合物（９）（３３．５ｍｇ）を加えた。オリベトール（３２．７ｍｇ）および硫酸マグネシウム（１３４ｍｇ）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４．６ｍｇ）を加えた。スラリーを室温で３０分間攪拌した。固体のＮａＨＣＯ３（１００ｍｇ）加え、攪拌した。固体を濾別した。溶液を５％ＮａＨＣＯ３(aq.)で１回洗浄した。水性の洗浄液をＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。有機層を一つに合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。メトキシトリオール（化合物Ｄに対応する開環生成物）の無色オイル（３５．３ｍｇ、収率５６．０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．３３−６．２１（ｂｒ ｄ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｔ，２Ｈ）、２．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．００−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１８６．５０、１６９．６３、１６６．８５、１４３．４１、１４０．１１、１２３．５８、７９．３２、４８．６３、４８．０５、３５．５１、３２．６２、３１．５２、３０．６３、２７．７６、２３．７４、２３．０１、２２．５３、２１．９５、２０．３９、１３．９９。元素分析：７３．３％Ｃ、８．８０％Ｈ。Ｒｆ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．２５。［α］Ｄ ２５＝−２２．７°（ｃ＝０．０８８、ＣＨＣｌ３）。
【００３４】
例４
Δ ９ −ＴＨＣを製造するためのジアセテート（１０）とオリベトールの１工程反応
ジアセテート（１０）の製造
【化１５】
攪拌棒を備えた１００ｍｌ三口丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（１０．００ｇ）を加えた。トリエチルアミン（６８．７ｍｌ、８．４当量）を加え、スラリーを攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．４３５ｇ、０．２当量）を加えた。無水酢酸（２３．３ｍｌ）を滴下漏斗に入れ、１５分間かけて徐々に加えた。黄色の溶液が均質になった。溶液を内部温度３５℃に温め、２．５時間攪拌し、次いでさらに３時間４０℃に昇温させ、次いで室温で１３時間攪拌した。氷中で冷却しながら、水で反応を停止させた。混合物をヘキサンで３回、酢酸エチルで１回抽出した。有機層を一つに合わせ、飽和化されたＮａＣｌ(aq.)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、オレンジ色のオイルを得た。ＴＬＣメッシュシリカ５０ｇ上でクロマトグラフィー処理し、ジアセテート（１０）を無色のオイルとして得た（１２．３ｇ、８２．３％）。オイルをドライアイス中で冷却して凍結させ、次いで固体をスパチュラで粉砕した。室温に暖めたが、白色の固体のままであった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：５．８４（ｄｄ，１Ｈ）、５．５４（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．８（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，６Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６９．９５、１６９．８９、１３２．４０、１２７．８８、８３．７９、７９．７３、４３．６２、３３．８５、２５．２６、２３．１０、２２．７４、２２．０５、２１．４９。ｍ．ｐ．２８−３１℃。元素分析：６５．２６％Ｃ、８．６１％Ｈ。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．５２。［α］Ｄ ２５＝＋７３．５°（ｃ＝０．９９、ＣＨＣｌ３）。
【００３５】
１工程反応
攪拌棒を備えた２５ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。ジアセテート（１０）（１２６．９ｍｇ、０４９９ミリモル）およびオリベトール（９０ｍｇ、０．４９９ミリモル）を加えた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）を加え、攪拌した。溶液を内部温度−５℃に冷却した。ＢＦ３（ＯＥｔ）２（６４μｌ、１．０当量）を加えた。溶液の色が徐々に濃くなり、赤色になった。１５分後、１０％Ｎａ２ＣＯ３で反応を停止させた。層を分離し、有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。水層を一つに合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。有機層を一つに合わせ、水および飽和化されたＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、タンニン状の(tannish)オイル（０．１３２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣは８８．８面積％のΔ９−ＴＨＣを示した。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、Δ９−ＴＨＣ９５．９ｍｇ（収率６１．０％）を得た。ＨＰＬＣは９４．９面積％のΔ９−ＴＨＣを示した。
【００３６】
例５
Δ ９ −ＴＨＣを製造するためのジベンゾエート（１１）とオリベトールの１工程反応
ジベンゾエート（１１）の製造
【化１６】
攪拌棒を備えた２５ｍｌ三口丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（１．００ｇ）を加えた。ピリジン（６ｍｌ、１２．６当量）を加え、淡黄色の溶液を攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１４３５ｇ、０．２当量）を加えた。塩化ベンゾイル（２．７３ｍｌ、４当量）を加えた。１０分後、固体が沈殿した。スラリーを室温で一晩攪拌した。水で反応を停止させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を一つに合わせ、水および飽和化されたＮａＣｌ(aq.)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮した。オイルをＴＬＣメッシュシリカ２５ｇ上でクロマトグラフィー処理し、無色のオイルを得た。オイルをドライアイス中で冷却したところ凍結したが、室温に温めると融解した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８．０（ｄｔ，４Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄｔ，４Ｈ）、６．１６（ｄｄ，１Ｈ）、５．８８（ｄｄ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６５．５３、１３２．８０、１３２．５３、１３２．５０、１３１．７７、１３１．６３、１２９．４０、１２９．３６、１２８．３９、１２８．２２、１２８．１６、８０．６４、４４．５５、３４．０９、２５．８１、２３．５０、２３．１０、２２．５９、２１．９９、１４．１４、１４．０５。元素分析：７６．２１％Ｃ、６．９７％Ｈ。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．５７。
【００３７】
１工程反応
攪拌棒を備えた２５ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。ジベンゾエート（１１）（１８９ｍｇ、０４９９ミリモル）およびオリベトール（９０ｍｇ）を加えた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）を加え、攪拌した。溶液を内部温度−５℃に冷却した。ＢＦ３（ＯＥｔ）２（６４μｌ、１．０当量）を加えた。溶液の色が徐々に濃くなり、赤色になった。１５分後、１０％Ｎａ２ＣＯ３で反応を停止させた。層を分離し、有機層を水および飽和化されたＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、オイルを得た。ＨＰＬＣは７８．８面積％のΔ９−ＴＨＣを示した。
【００３８】
例６
Δ ９ −ＴＨＣを製造するためのジ−ｐ−ニトロベンゾエート（１２）とオリベトールの１工程反応
ジ−ｐ−ニトロベンゾエート（１２）の製造
【化１７】
攪拌棒を備えた２５ｍｌ三口丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（１．００ｇ）を加えた。ピリジン（６ｍｌ、１２．６当量）を加え、淡黄色の溶液を攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１４３５ｇ、０．２当量）を加えた。塩化ｐ−ニトロベンゾイル（４．５８ｍｌ、４．２当量）を加えた。数分後、固体が沈殿した。ピリジン（１２ｍｌ）をさらに加えた。スラリーを室温で一晩攪拌した。水で反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一つに合わせ、飽和化されたＮａＣｌ(aq.)で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、明黄色の固体を得た。固体をイソプロピルアルコールから再結晶させ、減圧下で乾燥させた。収量は３．３０３ｇ（収量１２０％）で、ＮＭＲにより明らかにピリジンおよびイソプロピルアルコールをなお含んでいた。固体をさらに乾燥させ、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、明るい色の固体（１．８９ｇ、６８．７％）を得た。それでも、１ＨＮＭＲ（ｄ６−アセトン）はアリールプロトンが多過ぎることを示していた。１ＨＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ（ｐｐｍ）：８．３−８．２（ｍ，４Ｈ）、８．２−８．１（ｍ，４Ｈ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．６５（ｍ，２Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ（ｐｐｍ）：１６４．２７５、１６４．２４４、１５１．００、１３３．００、１３１．４６、１３１．０９、１３１．０４、１２９．２９、１２４．００、１２３．９６、８７．０４、８２．７５、４５．００、３４．５５、２６．１０、２３．８３、２３．４５、２２．６４。ｍ．ｐ．＞２００℃（分解）。元素分析：５９．６８％Ｃ、４．７１％Ｈ、６．０７％Ｎ。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．４１。［α］Ｄ ２５＝＋３８．０°（ｃ＝０．２１、ＣＨＣｌ３）。
【００３９】
１工程反応
攪拌棒を備えた１０ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。ジ−ｐ−ニトロベンゾエート（１２）（１１６．５ｍｇ）およびオリベトール（４５ｍｇ）を加えた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）を加え、攪拌した。溶液を内部温度−５℃に冷却した。ＢＦ３（ＯＥｔ）２（３２μｌ、１．０当量）を加えた。曇った溶液の色が徐々に濃くなり、オレンジ色になった。２時間後、１０％Ｎａ２ＣＯ３で反応を停止させた。層を分離し、有機層を水および飽和化されたＮａＣｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色のオイルを得た。ＨＰＬＣは７１．５面積％のΔ９−ＴＨＣを示した。
【０００１】
本発明は、（−）−Δ９−テトラヒドロカンニビノールおよび関連するカンニビノイド化合物の製造に使用できる新規な製法に関する。本発明はさらに本製法に使用する新規な化合物に関する。
【０００２】
（−）−Δ９−テトラヒドロカンニビノール（Δ９−ＴＨＣ）は、インド大麻の活性成分である。Δ９−ＴＨＣ）は、ＡＩＤＳや癌の化学療法患者の間で食欲を刺激するための吸入および経口薬として治療的に使用される。薬理学的活性を示す関連するカンニビノイド化合物も知られている。特に、Δ９−ＴＨＣの水溶性類似体を製造する試みもなされている（The Total Synthesis of Natural Products, Vol. 4, John ApSimon, Wiley, 1981, pp 239-243の「The Total Synthesis of Cannibinoids」）。
【化１】
【化２】
【０００３】
見たところ最良の公知の方法（米国特許第５，２２７，５３７号明細書）で、Stossは、（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（１）とオリベトール（２）の酸触媒作用によるカップリングを中間体のフリーデル−クラフツ生成物（３）で停止させ、中間体（３）を単離し、ＺｎＢｒ２を使用して（２４時間ＣＨ２Ｃｌ２還流）良好な収率でΔ９−ＴＨＣに転化できることを特許権請求している。本発明者らは、この図式で幾つかの問題に直面している。最初のｐ−トルエンスルホン酸の触媒作用によるフリーデル−クラフツ反応は、Stossの条件下で中間体（３）で効果的に停止させるのが困難であり、中間体（３）と閉環生成物であるΔ９−ＴＨＣの混合物を形成した。開示された条件下では、形成されたΔ９−ＴＨＣがすべてΔ８−ＴＨＣに異性化される様である。工業的製法の最終工程で重金属、例えばＺｎＢｒ２、を使用することは、生成物中に痕跡量の金属を残すことがあるので非常に好ましくなく、これは製薬には特に好ましくない。従って、Stossの方法は、Δ９−ＴＨＣの収率または純度において、Δ９−ＴＨＣに直接向かう１工程(one-pot)カップリングに対して実際的な優位性が全く無いと思われる。Razdanは、（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（１）をオリベトール（２）とカップリングさせ、Δ９−ＴＨＣを製造する１工程方法を開示している(Razdan et al, Tet. Lett. 1983 24 3129)。この方法にも幾つかの問題があり、酸として１４当量近くのＺｎＢｒ２を使用し、６当量のオリベトール（２）を使用している。これらの条件下でも、収率は（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（１）に対して２８％に過ぎない。
【化３】
【０００４】
そこで、本発明は、一般式Ａ：
【化４】
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは独立してＨ、アルキル、または置換されたアルキルであり、
Ｒ１〜Ｒｄは独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ’（Ｒ’はアルキル、アリール、置換されたアルキルまたはアリール、シリル、アシル、またはホスホネートである）、アルキル、置換されたアルキル、アリール、アシル、ハロゲン化物、アミン、ナイトレート、スルホネートまたはホスホネートである〕
の化合物の製造方法であって、
化合物Ｂ：と、化合物Ｃ：
【化５】
ＲａはＨ、アルキル、アリール、アシルまたはシリルであり、
Ｒｂはアルキル、アリールまたはアシルであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲ１〜Ｒ４は上記で定義した通りである）
とを反応させることを含んでなり、必要な場合に、閉環反応とを含んでなる、方法を提供する。好ましくは、化合物Ｂと化合物Ｃの反応は酸触媒の存在下で行う。
【０００５】
置換されたアルキル基は、ハロゲン化物、ヒドロキシル、アミンおよびチオールの様な置換基を含むことができる。アルキル基は飽和化または不飽和化された、非環式または環状でよい。
【０００６】
化合物Ｂは、Stossの方法で使用されている（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオールに類似している。しかし、化合物Ｂはジオールではなく、一個以上のエーテルまたはエステル基を含む。Ｒｂはアルキル、アリールまたはアシルであり、好ましくはＲａは独立してアルキル、アリールまたはアシルである。
【０００７】
好ましい実施態様では、Ｒｂはアシルであり、ＯＲｂはエステル基である。好適なエステル基には、アセテート、プロピオネート、ブチレート、トリメチルアセテート、フェニルアセテート、フェノキシアセテート、ジフェニルアセテート、ベンゾエート、ｐ−ニトロベンゾエート、フタレートおよびスクシネートが挙げられる。
【０００８】
特に好ましい実施態様では、化合物Ｂがジエステルになる様に、ＲａおよびＲｂの両方がアシル基である。２個のエステル基は、独立して、アセテート、プロピオネート、ブチレート、トリメチルアセテート、フェニルアセテート、フェノキシアセテート、ジフェニルアセテート、ベンゾエート、ｐ−ニトロベンゾエート、フタレートおよびスクシネートから適宜選択することができる。特に好ましい化合物は、ＯＲａ＝ＯＲｂ＝ジフェニルアセテートを有する。
【化６】
【０００９】
化合物Ｃはフェノール系化合物であり、好ましくはレゾルシノール誘導体、例えばオリベトール（３）、である。
【００１０】
Ｒ１は好ましくはＯＲ”であり、ここでＲ”はＨ、アルキル、置換されたアルキル、ア
シルまたはシリルである。最も好ましくはＲ１はＯＨである。
【００１１】
好ましくは、Ｒ２およびＲ４はＨである。
【００１２】
Ｒ３はアルキル基または置換されたアルキル基であるのが好適である。好ましい実施態様では、Ｒ３はＣ５Ｈ１１である。Ｒ３は、水溶性を強化する基、例えばケトン、エステル、ヒドロキシルまたはアミン基、を含むことができる。本発明の一実施態様では、Ｒ３はチオケタール（これはさらにアルデヒドに転化し得る）を含む。
【００１３】
最も好ましくは、化合物Ｃはオリベトール（３）であり、その際、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＣ５Ｈ１１であり、Ｒ４はＨである。
【００１４】
１当量の化合物Ｂを約１当量の化合物Ｃと反応させるのが好適である。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様では、化合物Ｂは（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオール（Ｒｃ＝Ｍｅ、Ｒｄ＝Ｍｅ、Ｒｅ＝Ｍｅ）のエーテルまたはエステルであり、化合物Ｃはオリベトール（Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃ５Ｈ１１、Ｒ４＝Ｈ）であり、生成物である化合物ＡはΔ９−ＴＨＣである。
【化７】
【００１６】
本発明は、化合物Ａを製造するための１工程および２工程製法の両方を提供する。１工程製法では、化合物Ｂと化合物Ｃの反応が化合物Ａを直接製造する。１工程製法では、約１当量、例えば０．８〜１．５当量、の酸触媒を使用するのが好適である。好ましくは、反応は０℃未満、最も好ましくは−２０℃〜０℃で行う。
【００１７】
２工程製法では、化合物Ｂと化合物Ｃの反応が開環した生成物である化合物Ｄを製造する。
【化８】
【００１８】
本発明は、Δ９−ＴＨＣの製造に使用できる１工程および２工程合成を提供する。これらの合成は、先行技術の方法と比較して、選択性および収率が改善されている。発生する異性体の量は少なく、精製が簡単である。フェノール系反応物（化合物Ｃ）は過剰に使用しない。本製法は工業的製法にスケールアップするのに適している。
【００１９】
好ましくは、Δ９−ＴＨＣ合成の収率は５０％を超え、より好ましくは収率は７５％を超える。本製法は、高純度のΔ９−ＴＨＣも提供する。好ましくは、Δ９−ＴＨＣは７０％を超える純度で、より好ましくは９０％を超える純度で得られる。反応生成物をさらに精製するには、この分野で公知の方法を使用することができる。
【００２０】
本発明の製法は、極性の非プロトン性溶剤、好ましくは塩化メチレン、中で行うのが好適である。
【００２１】
好適な酸触媒は、ほとんどのルイス酸を包含する。非金属性触媒、例えばＢＦ３．ＯＥｔ２、およびトルエンスルホン酸が好ましい。非金属性触媒は、生成物中に金属残留物が含まれる可能性が無いので、StossやRazdanの方法で使用されている亜鉛触媒よりも有利である。ＢＦ３．ＯＥｔ２は、反応混合物から簡単に除去され、ｐ−ＴｓＯＨよりもΔ９−ＴＨＣからΔ８−ＴＨＣへの異性化を引き起こし難いので、好ましい。約１当量、例えば０．１〜１．５当量、またはそれ以下の触媒を使用する。これは、１４当量の酸を使用するRazdanの方法に対する明らかな改良である。
【００２２】
生成物である化合物Ａを反応混合物から単離する手順は当業者には良く知られている。クロマトグラフィーを使用して生成物を精製することができる。
【００２３】
構造Ｂのある種の化合物は新規であり、本発明で使用した場合に特に有利である。ＯＲａおよびＯＲｂの両方が、独立して、アセテート、プロピオネート、ブチレート、トリメチルアセテート、フェニルアセテート、フェノキシアセテート、ジフェニルアセテート、ベンゾエート、ｐ−ニトロベンゾエート、フタレートおよびスクシネートから選択される（ただし、ＯＲａおよびＯＲｂの一方だけがアセテートである）化合物は、本発明のもう一つの態様を代表する。好ましくは、これらの基は、化合物Ｂが固体になる様に選択する。好ましくはＯＲａとＯＲｂの両方がジフェニルアセテートである。好ましくは、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅはＭｅである。
【００２４】
化合物Ｂは様々な方法により製造できる。Ｒ３＝Ｈまたはシリルである化合物は、エポキシド（５）をアルコール、カルボン酸またはアルコールおよびカルボン酸のシリル化された誘導体で開環することにより製造できる。この型の反応は、本発明者らによる審査中の特許出願中に開示されている。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【００２５】
一般的な実験の詳細
無水溶剤はAldrich Chemical Company (Milwaukee, WI, USA)から購入した。Δ９−ＴＨＣおよびΔ８−ＴＨＣの試料はRBI/Sigma (Natick, MA, USA)から購入した。（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオールは、本発明者らによる審査中の特許出願中に開示されている様にして製造した。ＴＬＣプレート（シリカゲルＧＦ、２５０ミクロン、１０ｘ２０ｃｍ）はAnaltech (Newark, DE, USA)から購入した。ＴＬＣは短波長ＵＶの下で、次いで硝酸セリウムアンモニウム／硫酸をスプレーし、加熱することにより、目に見える様にした。カラムクロマトグラフィーは、Aldrich Chemical Companyから購入したＴＬＣ等級シリカゲルを使用して行った。ＮＭＲスペクトルはBruker３００ＭＨｚ計器で得た。ここに報告するＨＰＬＣ面積百分率は補正していない。ＨＰＬＣはShimadzu LC-10ADで行った。
【００２６】
例１ａ
Δ ９ −ＴＨＣを製造するためのビス（ジフェニルアセテート）化合物（４）とオリベトール（３）の１工程反応
ビス（ジフェニルアセテート）化合物（４）の製造
【化１２】
【００２７】
１工程反応
攪拌棒を備えた２５ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。ビス（ジフェニルアセテート）（４）（２７９ｍｇ、０４９９ミリモル）およびオリベトール（９０ｍｇ）を加えた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）を加え、攪拌した。溶液を内部温度−５℃に冷却した。ＢＦ３（ＯＥｔ）２（６４μｌ、１．０当量）を加えた。溶液の色が徐々に濃くなり、オレンジ色になった。３０分後、１０％Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）で反応を停止させた。層を分離し、有機層を２ｘ５ｍｌの１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。水層を一つに合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を一つに合わせ、水および飽和化されたＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、明黄色のオイルを得た。オイルをＴＬＣメッシュシリカ５ｇ上でクロマトグラフィー処理し、Δ９−ＴＨＣ１３５．２ｍｇ（８６．１％）を得た。ＮＭＲは少量の溶剤が存在することを示していた。ＨＰＬＣは９６．６面積％のΔ９−ＴＨＣを示した。１ＨＮＭＲは発表されている報告および市販の試料と一致していた。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１５４．８１、１５４．１６、１４２．８２、１３４．４１、１２３．７４、１１０．１１、１０７．５４、７７．１８、４５．８３、３５．４７、３３．５８、３１．５２、３１．１７、３０．６３、２７．５８、２５．０３、２３．３４、２２．５３、１９．２８、１３．９９。ＨＰＬＣ Ｒ．Ｔ．：２８．３４分。Ｒｆ（１０％ＭＴＢＥ／ヘキサン）：０．３０。［α］Ｄ ２５＝−１７４．２°（ｃ＝１．１６、ＥｔＯＨ）。
【００２８】
例１ｂ
開環中間体を製造するためのビス（ジフェニルアセテート）（４）化合物とオリベトールの反応
ビス（ジフェニルアセテート）（４）は例１ａと同様にして製造した。
【００２９】
攪拌棒を備えた２５ｍｌ二口丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。ビス（ジフェニルアセテート）（４）（２７９ｍｇ、０４９９ミリモル）およびオリベトール（９０ｍｇ）を加えた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）を加えた。溶液を攪拌して固体を溶解させ、次いで内部温度−２０℃に冷却した。ＢＦ３（ＯＥｔ）２（１６μｌ、０．２５当量）を加えた。溶液を１２分間攪拌し、次いで、１０％Ｎａ２ＣＯ３(aq.)（６ｍｌ）で反応を停止させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を一つに合わせ、水および飽和化されたＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、オイルを得た。ＴＬＣメッシュシリカゲル１０ｇ上でクロマトグラフィー処理（２％ＭＴＢＥ／ヘキサン−１５％）し、Δ９−ＴＨＣ（画分１６−２２、３１．４ｍｇ、収率２０．０％）を得たが、主要生成物はジフェニルアセテートトリオール（化合物Ｄに対応する開環生成物）（画分２４−３７、１６０ｍｇ、収率６０．７％）であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２６−７１．８（ｍ，１０Ｈ）、６．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、２．４３−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．１−１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．６−１．４（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３−１．２（ｍ，４Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１７１．５６、１４２．８７、１３９．２４、１３９．０８、１２８．６４、１２８．３６、１２８．３１、１２６．９２、１２６．８９、１２４．９３、１１５．４３、８７．２７、５７．５３、４５．９４、３５．４３、３３．４６、３１．５１、３０．６０、２９．９６、２４．０４、２３．３４、２３．２０、２３．１７、２２．４８、１３．９７。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．４８。［α］Ｄ ２５＝−４５．９°（ｃ＝１．２９８、ＣＨＣｌ３）。元素分析：７８．６９％Ｃ、８．９３％Ｈ。
【００３０】
例２ａ
Δ ９ −ＴＨＣを製造するためのモノアセテート化合物（８）とオリベトールの１工程反応
【化１３】
【００３１】
例２ｂ
開環中間体を製造するためのモノアセテート化合物（８）とオリベトールの反応
攪拌棒を備えた２５ｍｌ二口丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。モノアセテート（８）（１０９ｍｇ、０５１４ミリモル）およびオリベトール（９２．５ｍｇ）を加えた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）を加えた。溶液を攪拌して固体を溶解させ、次いで内部温度−２０℃に冷却した。ＢＦ３（ＯＥｔ）２（１６μｌ、０．２５当量）を加えた。溶液を４５分間攪拌し、次いで、１０％Ｎａ２ＣＯ３(aq.)（４ｍｌ）で反応を停止させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を一つに合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、無色のオイルを得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、アセチルトリオール（化合物Ｄに対応する開環生成物）９０．５ｍｇ（収率４７．０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：６．２２（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、２．６７（ｄｔ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３２−１．２４（ｍ，４Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１７０．８３、１４２．６９、１３８．０３、１２４．９９、１１５．４２、８５．９０、４４．２９、３５．３８、３３．４７、３１．４９、３０．６６、３０．０９、２５．１６、２４．６５、２３．１７、２２．５７、２２．４３、２１．８４、１３．９５。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．３７。
【００３２】
例３ａ
Δ ９ −ＴＨＣを製造するためのモノメトキシ化合物（９）とオリベトールの１工程反応
【化１４】
【００３３】
例３ｂ
開環中間体を製造するためのモノメトキシ化合物とオリベトールの反応
攪拌棒を備えた５ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。無水塩化メチレン１．５ｍｌ中に入れたモノメトキシ化合物（９）（３３．５ｍｇ）を加えた。オリベトール（３２．７ｍｇ）および硫酸マグネシウム（１３４ｍｇ）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４．６ｍｇ）を加えた。スラリーを室温で３０分間攪拌した。固体のＮａＨＣＯ３（１００ｍｇ）加え、攪拌した。固体を濾別した。溶液を５％ＮａＨＣＯ３(aq.)で１回洗浄した。水性の洗浄液をＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。有機層を一つに合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。メトキシトリオール（化合物Ｄに対応する開環生成物）の無色オイル（３５．３ｍｇ、収率５６．０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．３３−６．２１（ｂｒ ｄ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｔ，２Ｈ）、２．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．００−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１８６．５０、１６９．６３、１６６．８５、１４３．４１、１４０．１１、１２３．５８、７９．３２、４８．６３、４８．０５、３５．５１、３２．６２、３１．５２、３０．６３、２７．７６、２３．７４、２３．０１、２２．５３、２１．９５、２０．３９、１３．９９。元素分析：７３．３％Ｃ、８．８０％Ｈ。Ｒｆ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．２５。［α］Ｄ ２５＝−２２．７°（ｃ＝０．０８８、ＣＨＣｌ３）。
【００３４】
例４
Δ ９ −ＴＨＣを製造するためのジアセテート（１０）とオリベトールの１工程反応
ジアセテート（１０）の製造
【化１５】
【００３５】
１工程反応
攪拌棒を備えた２５ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。ジアセテート（１０）（１２６．９ｍｇ、０４９９ミリモル）およびオリベトール（９０ｍｇ、０．４９９ミリモル）を加えた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）を加え、攪拌した。溶液を内部温度−５℃に冷却した。ＢＦ３（ＯＥｔ）２（６４μｌ、１．０当量）を加えた。溶液の色が徐々に濃くなり、赤色になった。１５分後、１０％Ｎａ２ＣＯ３で反応を停止させた。層を分離し、有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。水層を一つに合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。有機層を一つに合わせ、水および飽和化されたＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、タンニン状の(tannish)オイル（０．１３２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣは８８．８面積％のΔ９−ＴＨＣを示した。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、Δ９−ＴＨＣ９５．９ｍｇ（収率６１．０％）を得た。ＨＰＬＣは９４．９面積％のΔ９−ＴＨＣを示した。
【００３６】
例５
Δ ９ −ＴＨＣを製造するためのジベンゾエート（１１）とオリベトールの１工程反応
ジベンゾエート（１１）の製造
【化１６】
【００３７】
１工程反応
攪拌棒を備えた２５ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。ジベンゾエート（１１）（１８９ｍｇ、０４９９ミリモル）およびオリベトール（９０ｍｇ）を加えた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）を加え、攪拌した。溶液を内部温度−５℃に冷却した。ＢＦ３（ＯＥｔ）２（６４μｌ、１．０当量）を加えた。溶液の色が徐々に濃くなり、赤色になった。１５分後、１０％Ｎａ２ＣＯ３で反応を停止させた。層を分離し、有機層を水および飽和化されたＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、オイルを得た。ＨＰＬＣは７８．８面積％のΔ９−ＴＨＣを示した。
【００３８】
例６
Δ ９ −ＴＨＣを製造するためのジ−ｐ−ニトロベンゾエート（１２）とオリベトールの１工程反応
ジ−ｐ−ニトロベンゾエート（１２）の製造
【化１７】
【００３９】
１工程反応
攪拌棒を備えた１０ｍｌ丸底フラスコを加熱炉で乾燥させ、隔壁を取り付け、Ｎ２下で冷却した。ジ−ｐ−ニトロベンゾエート（１２）（１１６．５ｍｇ）およびオリベトール（４５ｍｇ）を加えた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）を加え、攪拌した。溶液を内部温度−５℃に冷却した。ＢＦ３（ＯＥｔ）２（３２μｌ、１．０当量）を加えた。曇った溶液の色が徐々に濃くなり、オレンジ色になった。２時間後、１０％Ｎａ２ＣＯ３で反応を停止させた。層を分離し、有機層を水および飽和化されたＮａＣｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で除湿し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色のオイルを得た。ＨＰＬＣは７１．５面積％のΔ９−ＴＨＣを示した。
Claims (18)
- 一般式Ａ：
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは独立してＨ、アルキル、または置換されたアルキルであり、
Ｒ１〜Ｒｄは独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ’（Ｒ’はアルキル、アリール、置換されたアルキルまたはアリール、シリル、アシル、またはホスホネートである）、アルキル、置換されたアルキル、アリール、アシル、ハロゲン化物、アミン、ナイトレート、スルホネートまたはホスホネートである〕
の化合物の製造方法であって、
化合物Ｂ：と、化合物Ｃ：
ＲａはＨ、アルキル、アリール、アシルまたはシリルであり、
Ｒｂはアルキル、アリールまたはアシルであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲ１〜Ｒ４は上記で定義した通りである）
とを反応させることを含んでなり、必要な場合に、閉環反応とを含んでなる、方法。 - Ｒａがアルキル、アリールまたはアシルである、請求項１に記載の方法。
- Ｒｂがアシル基である、請求項１または２に記載の方法。
- ＯＲｂが、アセテート、プロピオネート、ブチレート、トリメチルアセテート、フェニルアセテート、フェノキシアセテート、ジフェニルアセテート、ベンゾエート、ｐ−ニトロベンゾエート、フタレートまたはスクシネートから選択されたエステル基である、請求項３に記載の方法。
- ＲａおよびＲｂがアシル基である、請求項１に記載の方法。
- ＯＲａおよびＯＲｂが、独立してアセテート、プロピオネート、ブチレート、トリメチルアセテート、フェニルアセテート、フェノキシアセテート、ジフェニルアセテート、ベンゾエート、ｐ−ニトロベンゾエート、フタレートまたはスクシネートから選択されたエステル基である、請求項５に記載の方法。
- ＯＲａおよびＯＲｂがジフェニルアセテートである、請求項６に記載の方法。
- Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅがメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
- Ｒ１がＯＲ”（上記式中、Ｒ”がＨ、アルキル、置換されたアルキル、アシルまたはシリルである）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
- Ｒ１がＯＨである、請求項９に記載の方法。
- Ｒ２およびＲ４がＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
- Ｒ３がＣ５Ｈ１１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物ＡがΔ９−ＴＨＣであり、
化合物Ｂが（＋）−ｐ−メンタ−２−エン−１，８−ジオールのエーテルまたはエステルであり、
化合物Ｃがオリベトールである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。 - 化合物Ｂと化合物Ｃの前記反応が酸触媒の存在下で行われる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸触媒が非金属系である、請求項１４に記載の方法。
- ０．１〜１．５当量の酸が使用される、請求項１４または１５に記載の方法。
- 構造Ｂ
により表される化合物。 - ＯＲａおよびＯＲｂがジフェニルアセテートである、請求項１７記載の化合物。
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| JPN6008061651, "Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓｉｓｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｓｅｌｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ． Ｂｉｏｇｅｎｅｔｉｃ−ｔｙｐｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐ−ｍｅｎｔｈａ", Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １： Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 1981, ３, ７５６−７６０頁 * |
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