CN1511147A - 大麻化合物的合成 - Google Patents

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CN1511147A CNA028106385A CN02810638A CN1511147A CN 1511147 A CN1511147 A CN 1511147A CN A028106385 A CNA028106385 A CN A028106385A CN 02810638 A CN02810638 A CN 02810638A CN 1511147 A CN1511147 A CN 1511147A
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Abstract

本发明涉及制备化合物(A)的方法，包括将化合物(B)与化合物(C)反应。也可能需要进一步进行环合反应。本发明进一步涉及某些新的结构式(B)化合物。

Description

大麻化合物的合成
本发明涉及一种能够用于制备(-)-Δ9-四氢大麻醇(tetrahydrocannibinol)和相关大麻化合物(cannibinoid)的新方法。本发明进一步涉及用于该方法的新化合物。
(-)-Δ9-四氢大麻醇(tetrahydrocannibinol)(Δ9-THC)是大麻的活性成分。其被药用为增进艾滋病或者癌症化疗患者食欲的吸入剂或者口服药物。表现出药理活性的相关大麻化合物(cannibinoid)也已公知。特别是，已有制备水溶性Δ9-THC类似物的研究(The TotalSynthesis of Cannibinoid′in the Total Synthesis of NaturalProducts，Vol 4，John ApSimon，Wiley，1981，pp239-243)。
化学合成或者分离Δ9-THC都是有挑战性的。Δ9-THC是一种沸点极高的粘性液体。其很容易发生酸催化异构化，生成热动力学更稳定的Δ8异构体，其很容易被氧气氧化为没有活性的大麻醇(cannibinol)，且对光和热都很敏感。所有这些因素使得纯化非常困难，特别是工业规模，通常采用色谱法。
Figure A0281063800042
以前Δ9-THC的合成通常比较冗长或产率较低。大多数都是将手性萜类和间苯二酚衍生物耦合起来。最主要的困难来自耦合的非选择性。酸催化耦合通常得到混合产物(Crombie等，J Chem Soc.PerkinTrans.I 1988，1243)。通过用碱催化耦合反应以避免选择性问题的努力却使得整个合成过程变得更加冗长(Rickards等，J.Org.Chem.1984， 49572)。不采用手性萜类的合成制得外消旋产物(Childers等，J.Org.Chem.1984 49 5276)。
在似乎最为熟知的方法(US5,227,537)中，Stoss声明(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇(1)与橄榄酚(olivetol)(2)的酸催化耦合可以终止于中间体Friedel-Crafts反应产物(3)，然后中间体(3)可以被分离出来并可用ZnBr2将其高产率地转化成Δ9-THC(24小时，在CH2Cl2中回流)。本发明人采用该路线遇到一些问题。根据Stoss的条件，起始的p-甲苯磺酸催化的Friedel-Crafts反应很难完全终止在中间体(3)，而得到中间体(3)和环合产物Δ9-THC的混合物。所有形成的Δ9-THC在所公开的条件下很容易异构化为Δ8-THC。在工业生产的最后步骤中采用重金属例如ZnBr2是非常不可取的，因为很可能导致产物中含有微量的金属，这在药物中特别不可取。因此对于直接制得Δ9-THC的单锅耦合反应，Stoss的方法在Δ9-THC的产率或纯度方面似乎没有体现出任何实际的优点。Razdan公开了一种将(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇(1)与橄榄酚(2)单锅耦合反应制备Δ9-THC的方法(Razdan等，Tet.Lett.1983 24 3129)。这种方法同样遇到一些问题：它使用将近14个当量的ZnCl2作为酸和6当量的橄榄酚(2)。即使在这种条件下，以(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇(1)计算的产率才达到28％。
因此需要一种可以以工业规模进行生产的较短的、实用的、产率高的Δ9-THC合成方法。这就是本发明人所要解决的问题。
因此本发明提供一种通式A化合物的制备方法：
Figure A0281063800061
化合物A
其中Rc、Rd和Re独立地为H、烷基或者取代的烷基；R1至R4独立地为H、OH、OR′(R′为烷基、芳基、取代的烷基或芳基、甲硅烷基、酰基、或者磷酸酯基)、烷基、取代的烷基、芳基、酰基、卤素、氨基、硝基、磺酸酯基或磷酸酯基；
包括将化合物B与化合物C反应：
化合物B 化合物C
其中Ra为H、烷基、芳基、酰基或甲硅烷基；Rb为烷基、芳基或酰基；Rc、Rd、Re和R1至R4如上定义；
并且，必要时，包括闭环反应。化合物B与化合物C反应优选在有酸催化剂的存在下进行。
取代的烷基可以包括取代基例如卤素、羟基、氨基和巯基。烷基可以是饱和的或者不饱和的、无环的或环状的。
化合物B与用于Stoss方法中的(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇类似。然而，化合物B不是二醇，它包含一个或多个醚或者酯基。Rb为烷基、芳基或酰基，优选Ra独立地为烷基、芳基或者酰基。
在优选的具体方案中，Rb为酰基，以及ORb为酯基。合适的酯基包括醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三甲基醋酸酯、苯基醋酸酯、苯氧基醋酸酯、二苯基醋酸酯、苯甲酸酯、p-硝基苯甲酸酯、邻苯二甲酸酯和琥珀酸酯。
在特别优选的具体方案中，Ra和Rb都为酰基基团，这样化合物B即为二酯。两个酯基适合独立地选自醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三甲基醋酸酯、苯基醋酸酯、苯氧基醋酸酯、二苯基醋酸酯、苯甲酸酯、p-硝基苯甲酸酯、邻苯二甲酸酯和琥珀酸酯。特别优选ORa＝ORb＝二苯醋酸酯的化合物：
Figure A0281063800071
Rc、Rd和Re可以独立于Ra和Rb而发生变化，并且会影响产物化合物A的结构。Rc适合为Me或H，优选Me。Rd和Re适合为Me或CH2OH，优选Me。
化合物C为苯酚类化合物，优选间苯二酚衍生物例如橄榄酚(3)。
R1优选为OR″，其中OR″为H、烷基、取代的烷基、酰基或甲硅烷基。最优选R1为OH。
优选地，R2和R4为H。
R3适合为烷基或取代的烷基。在优选的具体方案中，R3为C5H11。R3可以为增加水溶性的基团，例如酮、酯、羟基或者氨基基团。在本发明的一个具体方案中，R3包含酮缩硫醇(它可以被进一步转化为醛)。
最优选地，化合物C为橄榄酚(3)，其中R1为OH，R2为H，R3为C5H11和R4为H。
合适地，一个当量的化合物与约一个当量的化合物C进行反应。
在本发明的一个优选的具体方案中，化合物B为(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇的醚或酯(Rc＝Me，Rd＝Me，Re＝Me)，化合物C为橄榄酚(R1＝OH，R2＝H，R3＝C5H11，R4＝H)，产物化合物A为Δ9-THC。
因此本发明提供了一种新的Δ9-THC制备方法。
本发明提供一步法和两步法的两种制备化合物A的方法。在一步法的方法中，化合物B与化合物C反应直接制得化合物A。在一步法的方法中，适合采用大约一个当量的酸催化剂，例如在0.8至1.5当量之间。反应优选在0℃以下进行，最优选从-20℃至0℃。
在两步法的方法中，化合物B与化合物C反应得到开环的产物化合物D：
对于两步法的方法，适合采用小于一个当量的酸，优选从0.1至0.5当量。反应优选在0℃以下进行反应，更优选-10℃。然后进行闭环步骤。在闭环步骤中合适的反应试剂包括酸例如BF3·(OEt)2或TsOH。两步法的方法可能具有的优点是如果化合物D为晶状固体，就可以直接纯化中间体，这样就可以得到更纯的终产物化合物A。
本发明提供用于制备Δ9-THC的一步合成方法和两步合成方法。这些方法与现有技术相比表现出更高的选择性和产率。产生异构体的量较少，纯化过程简单。苯酚类反应物(化合物C)的使用不过量。该方法适合于大规模的工业生产。
优选Δ9-THC的合成产率超过50％，更优选产率超过75％。该方法还提供高纯度的Δ9-THC。优选所得Δ9-THC纯度超过70％，更优选纯度超过90％。可以用本领域已知的方法对反应产物进行进一步纯化。
本发明的方法适合在极性质子惰性的溶剂中进行，优选在二氯甲烷中进行。
合适的酸催化剂包括大多数路易斯酸。优选非金属催化剂例如BF3·(OEt)2和甲苯磺酸。非金属催化剂比Stoss和Razdan的方法中使用的锌催化剂更具优越性，因为在产物中不可能残留金属。优选BF3·(OEt)2，因为它能够很容易从反应混合物中除去，且与p-TsOH相比，更不容易使Δ9-THC异构化为Δ8-THC。适合使用大约一个当量的催化剂或更少，例如0.1至1.5个当量。这与使用14个当量酸的Razdan方法相比有了明显的改进。
从反应混合物中分离产物化合物A的步骤对于本领域技术人员来说是熟知的。可以用色谱法对产物进行纯化。
某些结构式B化合物是新的且用于本发明特别有利。其中ORa和ORb均独立地选自醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三甲基醋酸酯、苯基醋酸酯、苯氧基醋酸酯、二苯基醋酸酯、苯甲酸酯、p-硝基苯甲酸酯、邻苯二甲酸酯和琥珀酸酯(前提是ORa和ORb中仅有一个是醋酸酯)的化合物是本发明的又一方面。优先选择使化合物B为固体的基团。优选ORa和ORb均为二苯基醋酸酯。优选Rc、Rd和Re为Me。
化合物B可以通过各种方法制得。其中Ra＝H或甲硅烷基的化合物可以通过使用醇、羧酸或者醇的甲硅烷基化衍生物和羧酸对环氧化合物(5)进行开环反应而制得。这种类型的反应在本发明人的共同未决专利申请中已经描述。
Figure A0281063800091
其中Ra和Rb均相同的化合物可以通过碱催化相应的二醇(6)与酸酐或氯代化合物反应而制得。
Figure A0281063800101
其中Ra不为H或甲硅烷基且Ra和Rb不相同的化合物可以通过碱催化单醚或单酯(7)与醚或氯代化合物反应而制得。
Figure A0281063800102
下列化合物是例证性的，而不是对发明的限定。
                  一般性试验细节
无水溶剂购于Alcrich Chemical Company(Milwaukee，WI，USA)。Δ9-THC和Δ8-THC样品从RBI/Sigma(Natick，MA，USA)获得。(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇按照本发明人的共同未决专利申请中所描述的方法制得。TCL板(硅胶GF，250微米，10×20cm)购于Analtech(Newark，DE，USA)。TCL在短波长UV(紫外光)下检测，然后通过喷硝酸高铈铵/硫酸并加热进行检测。柱色谱采用购于AldrichChemical Company的TCL级硅胶。NMR谱由Bruker 300MHz仪测得。此处报道的HPLC面积百分比未经校正。HPLC用Shimadzu LC-10AD进行洗脱。
                      实施例1a：
二(二苯基醋酸)化合物(4)与橄榄酚(3)一步反应制备Δ 9 -THC二
             (二苯基醋酸)化合物(4)的制备
Figure A0281063800111
将装上搅拌棒的25ml三颈圆底烧瓶烘干，装上隔膜，在通N2的条件下冷却。加入吡啶(12ml)，搅拌浅黄色的溶液。加入二苯乙酰氯(5.69g，4.2当量)。溶液变成褐色。加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.1435g，0.2当量)。混合物搅拌1小时。加入(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇(1.00g)。混合物变成浅色并析出固体。将浑浊液室温搅拌过夜。加水将反应淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层并用2M HCl、饱和的NaHCO3和饱和的NaCl(水溶液)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩成橙色油状物。将油状物溶于热甲醇中，冷却结晶。收集白色固体，用冷甲醇洗涤两次。真空干燥后得3.282g(产率76.8％)。
                                                                   1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.4-7.2(m，20H)，5.89-5.84(dd，1H)，5.51-5.47(dd，1H)，4.90(s，2H)，2.7-2.6(m，1H)，2.0-1.9(m，2H)，1.7-1.6(m，1H)，1.43(s，3H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)，1.35-1.2(m，1H).13C NMR：δ(ppm)171.47，171.44，139.06，138.84，132.38，128.64，128.56，128.51，128.46，128.28，127.11，127.07，127.02，85.12，80.91，58.32，57.86，44.22，33.81，25.41，23.32，22.81，21.41.M.p.111℃.Elemental Analysis：81.66％C，6.59％H.Rf(20％EtOAc/己烷)：0.54.[α]D 25＝+61.5°(c＝1.00，CHCl3).IR(KBr，cm-1)：3061，3028，1720.5(羰基伸缩).
                      一步反应
将装上搅拌棒的25ml圆底烧瓶烘干，装上隔膜，在通N2的条件下冷却。加入二(二苯基醋酸酯)(4)(279mg，0.499mmol)和橄榄酚(90mg)。再加入无水CH2Cl2(8ml)并搅拌。将溶液冷却至-5℃的内温。加入BF3·(OEt)2(64μl，1.0当量)。溶液逐渐变深成为橙色。30分钟后，用10％Na2CO3(10ml)将反应淬灭。分层，将有机层用2×5ml的10％Na2CO3洗涤。合并洗涤水层并用CH2Cl2萃取两次。合并有机层并用水和饱和NaCl溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩成浅黄色的油状物。油状物用5g TCL目数的硅胶进行层析得135.2mg(86.1％)Δ9-THC。NMR显示确实存在少量的溶剂。HPLC显示96.6％面积的Δ9-THC。1H NMR与文献报道和商业样品一致。
                                                                         13CNMR(CDCl3)：δ(ppm)154.81，154.16，142.82，134.41，123.74，110.11，107.54，77.18，45.83，35.47，33.58，31.52，31.17，30.63，27.58，25.03，23.34，22.53，19.28，13.99.HPLC R.T.：28.34min.Rf(10％甲基叔丁基醚(MTBE)/己烷)：0.30.[α]D 25＝-174.2°(c＝1.16，EtOH).
                         实施例1b：
二(二苯醋酸酯)(4)化合物与橄榄酚反应制备开环的中间体
二(二苯醋酸酯)(4)按照实施例1a的方法制备。
将装上搅拌棒的25ml两颈圆底烧瓶烘干，装上隔膜，在通N2的条件下冷却。加入二(二苯醋酸酯)(4)(279mg，0.499mmol)和橄榄酚(90mg)。再加入无水CH2Cl2(8ml)。搅拌溶液使固体溶解，然后冷却至-20℃的内温。加入BF3·(OEt)2(16μl，0.25当量)。搅拌溶液12分钟，然后用10％Na2CO3(水溶液)(6ml)将反应淬灭。混合物用CH2Cl2萃取两次。合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩成油状物。用10g TCL目数的硅胶(2％MTBE/己烷-15％)进行层析得Δ9-THC(流分16-22，31.4mg，产率20.0％)，但是主要产物为二苯基醋酸酯三醇(化合物D相应的开环产物)(流分24-37，160mg，产率60.7％)。
                                                           1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.26-71.8(m，10H)，6.26(br s，1H)，6.04(br s，1H)，5.35(s，1H)，4.51(s，1H)，3.92(br d，1H)，2.43-2.36(m，3H)，2.1-1.9(m，2H)，1.79(m，1H)，1.71(s，3H)，1.6-1.4(m，2H)，1.44(s，3H)，1.42(s，3H)，1.3-1.2(m，4H)，0.85(t，3H).13C NMR(CDCl3)δppm 171.56，142.87，139.24，139.08，128.64，128.36，128.31，126.92，126.89，124.93，115.43，87.27，57.52，45.94，35.43，33.46，31.51，30.60，29.96，24.04，23.34，23.20，23.17，22.48，13.97.Rf(20％EtOAc/己烷)：0.48.[α]D 25＝-45.9°(c＝1.298，CHCl3).元素分析：78.69％C.8.93％H.
                     实施例2a：
       单酯醋酸酯化合物(8)与橄榄酚一步反应制备Δ 9 -THC
Figure A0281063800131
将装上搅拌棒的25ml圆底烧瓶烘干，装上隔膜，在通N2的条件下冷却。加入单醋酸酯(8)(109mg)和橄榄酚(92.5mg)。再加入无水CH2Cl2(8ml)并搅拌。将溶液冷却至-5℃的内温。加入BF3·(OEt)2(65μl，1.0当量)。溶液逐渐变深成为橙色。24分钟后，用10％Na2CO3将反应淬灭。分层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机层并用水和饱和NaCl溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩成油状物。HPLC显示64.0％面积的Δ9-THC。油状物用20g TCL目数的硅胶进行层析得58.7mg(36.3％)Δ9-THC。1H NMR与文献报道和商业样品一致。
                     实施例2b：
     单醋酸酯化合物(8)与橄榄酚反应制备开环中间体
将装上搅拌棒的25ml两颈圆底烧瓶烘干，装上隔膜，在通N2的条件下冷却。加入单醋酸酯(8)(109mg，0.514mmol)和橄榄酚(92.5mg)。再加入无水CH2Cl2(8ml)。搅拌溶液使固体溶解，然后冷却至-20℃的内温。加入BF3·(OEt)2(16μl，0.25当量)。搅拌溶液45分钟，然后用10％Na2CO3(水溶液)(4ml)将反应淬灭。混合物用CH2Cl2萃取两次。合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩成无色油状物。用硅胶进行层析得90.5mg(产率47.0％)乙酰三醇(化合物D相应的开环产物)。
                                                                         1HNMR(CDCl3)：δ(ppm)6.22(br m，2H，)，5.76(br s，2H)，5.36(s，1H)，4.00(br d，1H)，2.67(dt，1H)，2.40(t，2H)，2.26-2.16(m，1H)，2.07-1.90(m，2H)，1.73(s，3H)，1.51(s，3H)，1.49(s，3H)，1.42(s，3H)，1.32-1.24(m，4H)，0.85(t，3H).13C NMR(CDCl3)：δ(ppm)170.83，142.69，138.03，124.99，115.42，85.90，44.29，35.38，33.47，31.49，30.66，30.09，25.16，24.65，23.17，22.57，22.43，21.84，13.95.Rf(20％EtOAc/己烷)：0.37.
                     实施例3a：
      单甲氧基化合物(9)与橄榄酚一步反应制备Δ 9 -THC
Figure A0281063800141
将装上搅拌棒的25ml圆底烧瓶烘干，装上隔膜，在通N2的条件下冷却。加入单甲氧基化合物(9)(91.9mg)和橄榄酚(90mg)。再加入无水CH2Cl2(8ml)并搅拌。将溶液冷却至-5℃的内温。加入BF3·(OEt)2(16μl，0.25当量)。1小时后再加入16μl。两小时后再加入32μl。溶液逐渐变深成为橙色。TCL显示出Δ9-THC和开环产物的混合物，且为主斑点。用10％Na2CO3将反应淬灭。分层，有机层用水和饱和NaCl洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩成油状物。
                     实施例3b：
       单甲氧基化合物与橄榄酚反应制备开环中间体
将装上搅拌棒的5ml圆底烧瓶烘干，装上隔膜，在通N2的条件下冷却。加入单甲氧基化合物(9)(33.5mg)的1.5ml无水二氯甲烷溶液。加入橄榄酚(32.7mg)和硫酸镁(134mg)。加入P-甲苯磺酸单水合物(34.6mg)。将浑浊液室温搅拌30分钟。加入固体NaHCO3(100mg)并搅拌。过滤除去固体。溶液用5％NaHCO3(水溶液)洗涤一次。洗涤水层用CH2Cl2萃取一次。合并有机层，用水洗涤，Na2SO4干燥。真空浓缩溶液并用硅胶进行层析。得甲氧基三醇无色油状物(化合物D相应的开环产物)(35.3mg，产率56.0％)。
                 1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.90(br s，1H)，6.68(br s，1H)，6.33-6.21(br d，2H)5.75(s，1H)，3.74(s，1H)，3.20(s，3H)，2.44(t，2H)，2.07(br s，2H)，2.00-1.77(m，3H)，1.80(s，3H)，1.54(m，2H)，1.31(m，3H)，1.14(s，3H，1.13(s，3H)，0.87(t，3H).13C NMR(CDCl3)：δ(ppm)186.50，169.63，166.85，143，41，140.11，123.58，79.32，48.63，48.05，35.51，32.62，31.52，30.63，27.76，23.74，23.01，22.53，21.95，20.39，13.99.元素分析：73.3％C，8.80％H.Rf(10％EtOAc/己烷)：0.25.[α]D 25＝-22.7°(c＝0.088，CHCl3).
                     实施例4：
          二醋酸酯(10)与橄榄酚一步反应制备
             Δ 9 -THC二醋酸酯(10)的制备
Figure A0281063800151
将装上搅拌棒的100ml三颈圆底烧瓶烘干，装上隔膜，在通N2的条件下冷却。加入(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇(10.00g)。加入三乙胺(68.7ml，8.4当量)并搅拌浑浊液。加入N，N-二甲基氨基吡啶(1.435g，0.2当量)。将醋酸酐(23.3ml)置于加料漏斗，经15分钟缓慢加入。黄色液体变得均一。将溶液升温至35℃的内温并搅拌2.5小时，然后升温至40℃并继续维持3小时，然后在室温搅拌13小时。冰浴冷却，同时用水将反应淬灭。混合物用己烷萃取三次并用乙酸乙酯萃取一次。合并有机层并用饱和NaCl(水溶液)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩成橙色油状物。用50gTCL目数的硅胶进行层析得无色油状的二醋酸酯(10)(12.3g，产率82.3％)。将油状物用干冰冷冻使油状物凝固，然后用刮刀将固体捣碎。将其升温至室温，仍然保持为白色固体。
                                                             1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)：5.84(dd，1H)，5.54(dd，1H)，2.70(m，1H)，2.05-1.8(m，3H)，1.85(s，6H)，1.68(m，1H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H).13C NMR(CDCl3)：δ(ppm)169.95，169.89，132.40，127.88，83.79，79.73，43.62，33.85，25.26，23.10，22.74，22.05，21.49.m.p.28-31℃.元素分析：65.26％C，8.61％H.Rf(20％EtOAc/己烷)：0.52.[α]D 25＝+73.5°(c＝0.99，CHCl3).
                     一步反应
将装上搅拌棒的25ml圆底烧瓶烘干，装上隔膜，在通N2的条件下冷却。加入二醋酸酯(10)(126.9mg，0.499mmol)和橄榄酚(90mg，0.499mmol)。再加入无水CH2Cl2(8ml)并搅拌。将溶液冷却至-5℃的内温。加入BF3·(OEt)2(64μl，1.0当量)。溶液逐渐变深成为红色。15分钟后，用10％Na2CO3将反应淬灭。分层，将有机层用10％Na2CO3洗涤。合并的水层用CH2Cl2萃取一次。合并有机层并用水和饱和NaCl溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩成浅褐色油状物(0.132mg)。HPLC显示88.8％面积的Δ9-THC。用硅胶进行层析得95.9mg(产率61.0％)Δ9-THC。HPLC显示94.9％面积的Δ9-THC。
                     实施例5：
     二苯甲酸酯(11)与橄榄酚一步反应制备Δ 9 -THC
               二苯甲酸酯(11)的制备
Figure A0281063800161
将装上搅拌棒的25ml三颈圆底烧瓶烘干，装上隔膜，在通N2的条件下冷却。加入(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇(1.00g)。加入吡啶(6ml，12.6当量)，搅拌浅黄色溶液。加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.1435g，0.2当量)。加入苯甲酰氯(2.73ml，4当量)。10分钟后，析出固体。将浑浊液室温搅拌过夜。用水将反应淬灭。混合物用CH2Cl2萃取三次。合并有机层并用水和饱和NaCl(水溶液)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。油状物用25g TCL目数的硅胶进行层析得无色油状物。油状物用干冰冷冻使其凝固，但是升温至室温后又融化。
                                                                       1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.0(dt，4H)，7.51(m，2H)，7.40(dt，4H)，6.16(dd，1H)，5.88(dd，1H)，3.00(m，1H)，2.29(m，2H)，2.02(m，1H)，1.70(s，3H)，1.62(s，3H)，1.60(s，3H)，1.25(m，1H).13C NMR(CDCl3)δ(ppm)：165.53，132.80，132.53，132.50，131.77，131.63，129.40，129.36，128.39，128.22，128.16，80.64，44.55，34.09，25.81，23.50，23.10，22.59，21.99，14.14，14.05.元素分析：76.21％C，6.97％H.Rf(20％EtOAc/己烷)：0.57.
                      一步反应
将装上搅拌棒的25ml圆底烧瓶烘干，装上隔膜，在通N2的条件下冷却。加入二苯甲酸酯(11)(189mg，0.499mmol)和橄榄酚(90mg)。再加入无水CH2Cl2(8ml)并搅拌。将溶液冷却至-5℃的内温。加入BF3·(OEt)2(64μl，1.0当量)。溶液逐渐变深成为红色。15分钟后，用10％Na2CO3将反应淬灭。分层，有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩成油状物。HPLC显示78.8％面积的Δ9-THC。
                        实施例6：
   二-p-硝基苯甲酸酯(12)与橄榄酚一步反应制备Δ 9 -THC
             二-p-硝基苯甲酸酯(12)的制备
Figure A0281063800171
将装上搅拌棒的25ml三颈圆底烧瓶烘干，装上隔膜，在通N2的条件下冷却。加入(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇(1.00g)。加入吡啶(6ml，12.6当量)，搅拌浅黄色溶液。加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.1435g，0.2当量)。加入p-硝基苯甲酰氯(4.58ml，4.2当量)。几分钟后，析出黄褐色固体。继续加入吡啶(12ml)。将浑浊液室温搅拌过夜。用水将反应淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层并用饱和NaCl(水溶液)洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩成浅黄色固体。固体用异丙醇重结晶，真空干燥。得3.303g(产率120％)，NMR显示其明显还含有吡啶和异丙醇。进一步干燥，然后用乙酸乙酯/己烷重结晶得浅色的固体(1.89g，68.7％)。1H NMR(d6-丙酮)似乎仍然含太多的芳质子峰。
              1H NMR(CD2Cl2)δ(ppm)：8.3-8.2(m，4H)，8.2-8.1(m，4H)，6.14(dd，1H)，5.88(d，1H)，3.04(m，1H)，2.29(m，2H)，2.00(m，1H)，1.70(s，3H)，1.62(s，3H)，1.60(s，3H0，1.67-1.65(m，2H).13C NMR(CD2Cl2)δ(ppm)：164.275，164.244，151.00，133.00，131.46，131.09，131.04，129.29，124.00，123.96，87.04，82.75，45.00，34.55，26.10.23.83，23.45，22.64.m.p＞200℃(分解).元素分析：59.68％C，4.71％H，6.07％N.Rf(20％EtOAc/己烷)：0.41.[α]D 25＝+38.0°(c＝0.21，CHCl3).
                     一步反应
将装上搅拌棒的10ml圆底烧瓶烘干，装上隔膜，在通N2的条件下冷却。加入二-p-硝基苯甲酸酯(12)(116.5mg)和橄榄酚(45mg)。再加入无水CH2Cl2(4ml)并搅拌。将溶液冷却至-5℃的内温。加入BF3·(OEt)2(32μl，1.0当量)。浑浊的溶液逐渐变深成为橙色。2小时后，用10％Na2CO3将反应淬灭。分层，有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩成黄色油状物。HPLC显示71.5％面积的Δ9-THC。

Claims (18)

1.本发明提供一种生产通式A化合物的方法：
Figure A0281063800021
化合物A
其中Rc、Rd和Re独立地为H、烷基或者取代的烷基；R1至R4独立地为H、OH、OR′(R′为烷基、芳基、取代的烷基或芳基、甲硅烷基、酰基、或者磷酸酯基)、烷基、取代的烷基、芳基、酰基、卤素、氨基、硝基、磺酸酯基或磷酸酯基；
包括将化合物B与化合物C反应：
Figure A0281063800022
化合物B 化合物C
其中Ra为H、烷基、芳基、酰基或甲硅烷基；Rb为烷基、芳基或酰基；Rc、Rd、Re和R1至R4如上定义；
并且，必要时，包括闭环反应。
2.根据权利要求1的方法，其中Ra为烷基、芳基或酰基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中Rb为酰基。
4.根据权利要求3的方法，其中ORb为选自醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三甲基醋酸酯、苯基醋酸酯、苯氧基醋酸酯、二苯基醋酸酯、苯甲酸酯、p-硝基苯甲酸酯、邻苯二甲酸酯和琥珀酸酯的酯基。
5.根据权利要求1的方法，其中Ra和Rb均为酰基。
6.根据权利要求5的方法，其中ORa和ORb为独立地选自醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三甲基醋酸酯、苯基醋酸酯、苯氧基醋酸酯、二苯基醋酸酯、苯甲酸酯、p-硝基苯甲酸酯、邻苯二甲酸酯和琥珀酸酯的酯基。
7.根据权利要求6的方法，其中ORa和ORb为二苯基醋酸酯。
8.根据上述任意一项权利要求的方法，其中Rc、Rd和Re为甲基。
9.根据上述任意一项权利要求的方法，其中R1为OR″，其中R″为H、烷基、取代的烷基、酰基、甲硅烷基。
10.根据权利要求9的方法，其中R1为OH。
11.根据上述任意一项权利要求的方法，其中R2和R4为H。
12.根据上述任意一项权利要求的方法，其中R3为C5H11。
13.根据上述任意一项权利要求的方法，其中化合物A为Δ9-THC，化合物B为(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇的醚或酯，以及化合物C为橄榄酚。
14.根据上述任意一项权利要求的方法，其中化合物B与化合物C的反应是在有酸催化剂的存在下进行的。
15.根据权利要求14的方法，其中酸催化剂是非金属的。
16.根据权利要求14或15的方法，其中使用0.1-1.5当量的酸。
17.结构式B表示的化合物，
Figure A0281063800031
化合物B
其中ORa和ORb独立地选自醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三甲基醋酸酯、苯基醋酸酯、苯氧基醋酸酯、二苯基醋酸酯、苯甲酸酯、p-硝基苯甲酸酯、邻苯二甲酸酯和琥珀酸酯(前提是ORa和ORb中仅有一个是醋酸酯)，Rc、Rd和Re独立地为H、烷基或者取代的烷基。
18.根据权利要求17的化合物，其中ORa和ORb为二苯基醋酸酯。
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