KR20230146461A - 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법에 관한 것이다.
Description
본 명세서는 2022년 04월 12일에 한국특허청에 제출된 한국 특허 출원 제10-2022-0045022호의 출원일의 이익을 주장하며, 그 내용 전부는 본 발명에 포함된다.
본 발명은 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법에 관한 것이다.
특허문헌 1 [대한민국 특허 10-2015-0075030]은 피라노크로메닐페놀 유도체가 고지혈증, 지방간, 당대사 이상, 당뇨병 및 비만을 포함한 각종 대사증후군의 예방 및 치료에 효과가 있음을 게시하고 있으며, 특허문헌 2 [대한민국 특허 10-2019-0116100]는 이들 피라노크로메닐페놀 유도체를 합성하기 위해 아래의 반응식의 합성 방법에 관한 발명이다. 즉, 특허문헌 2는 화학식 A와 화학식 B를 커플링하여 화학식 C을 수득하고, 이를 고리화 반응을 진행하여 화학식 D를 수득하고, 이를 환원하여 화학식 E를 수득하고, 최종적으로 환원성제거 반응을 통해서 화학식 F을 합성할 수 있는 방법을 게시하고 있다. 화학식 F는 이후 간단한 수소화반응만으로 특허문헌 1 [대한민국 특허 10-2015-0075030]에서 게시하는 각종 유도체들을 합성할 수 있다.
여기서, 화학식 E로부터 화학식 F을 제조하는 과정은 Zn metal과 TiCl4로 제조된 McMurry 시약 [Ti(0) 또는 Ti(1+)]을 사용하기 때문에 금속불순물 관리 및 정제의 어려움이 있으며, 상업적으로 대량 생산하는데에 상당한 수고와 어려움이 따른다. 이에, 간단하고 온화한 조건에서 대량 생산할 수 있는 합성 방법이 필요한 실정이다.
[반응식]
본 발명은 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체를 용이하게 제조할 수 있는 합성 방법을 제공하는 것이다.
다만, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 상기 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 실시상태는, 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 합성 방법을 통해, 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체를 효과적으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시상태에 따른 합성 방법은 간단하고 온화한 조건에서 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체를 효과적으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시상태에 따른 합성 방법은 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체를 상업적으로 대량 생산할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시상태에 따른 합성 방법은, 종래의 합성 방법 대비하여 금속불순물 관리 및 정제가 어려운 문제를 해결할 수 있는 이점이 있다.
다만, 본 발명의 효과는 상술한 효과에 한정되는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위에서 다양하게 확장될 수 있을 것이다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있음을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시상태는, 하기 반응식 1에서 화학식 1로 표시되는 화합물을 탈수 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 환원(수소화 반응)시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법을 제공한다:
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
R3는 수소 원자, C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕시기, 또는 할로겐 원자이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
P는 치환 또는 비치환된 벤질기, 치환 또는 비치환된 알릴기, MeSO2(methanesulfonyl), p-TsSO2(p-toluenesulfonyl) 또는 트리메틸페닐설포닐기(trimethylphenylsulfonyl)이며;
P1은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알릴기, MeSO2(methanesulfonyl), p-TsSO2(p-toluenesulfonyl) 또는 트리메틸페닐설포닐기(trimethylphenylsulfonyl)이고;
n은 1 내지 3이고;
OP 및 OP1이 복수개일 때 P 및 P1은 각각 동일 또는 상이하고; 및
상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 아릴기, 치환 알릴옥시기, 치환 아릴옥시기, 치환 벤질기 및 치환 알릴기의 경우, 상기 치환기는 벤질옥시기, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기, 또는 나이트로기이다.
상기 반응식 1에서 P가 치환 또는 비치환된 벤질기 일 때, Pd/C을 촉매로 수소첨가 반응(수소화 반응)을 진행하면, 상기 치환 또는 비치환된 벤질기가 제거되어 수소가 될 수 있다. 따라서, 이때 화학식 2의 P는 치환 또는 비치환된 벤질기일 수 있고, 화학식 3의 P1은 수소일 수 있다. 또한, 치환 또는 비치환된 알릴기, MeSO2, p-TsSO2 또는 트리메틸페닐설포닐기는 수소화 반응 조건에서 반응하지 않기 때문에 화학식 2의 P와 화학식 3의 P1이 동일할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 반응식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 알킬기; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 알콕시기이고;
R3는 수소 원자이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고;
P는 치환 또는 비치환된 벤질기 또는 p-TsSO2(p-toluenesulfonyl)이며;
P1은 수소 원자 또는 p-TsSO2(p-toluenesulfonyl)인 것인, 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법일 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 반응식 1에서,
상기 화학식 1은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것인, 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법일 수 있다:
3-(2-(벤질옥시)-4-프로폭시페닐)-3-히드록시-8,8-디메틸-2,3-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-4(8H)-온(3-(2-(benzyloxy)-4-propoxyphenyl)-3-hydroxy-8,8-dimethyl-2,3-dihydropyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one);
3-(2-(벤질옥시)-4-에톡시페닐)-3-히드록시-8,8-디메틸-2,3-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-4(8H)-온(3-(2-(benzyloxy)-4-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-8,8-dimethyl-2,3-dihydropyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one);
3-(2-(벤질옥시)-4-프로필페닐)-3-히드록시-8,8-디메틸-2,3-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-4(8H)-온(3-(2-(benzyloxy)-4-propylphenyl)-3-hydroxy-8,8-dimethyl-2,3-dihydropyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one); 및
3-(2-(p-토실옥시)-4-에톡시페닐)-3-히드록시-8,8-디메틸-2,3-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-4(8H)-온(3-(2-(p-tosyloxy)-4-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-8,8-dimethyl-2,3-dihydropyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one).
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 반응식 1에서,
상기 화학식 3은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것인, 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법일 수 있다:
2-(8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)-5-프로폭시페놀(2-(8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-5-propoxyphenol);
2-(8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)-5-에톡시페놀(2-(8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-5-ethoxyphenol);
2-(8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)-5-프로필페놀(2-(8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-5-propylphenol); 및
1-(8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)-2-(p-토실옥시)-4-에톡시벤젠(1-(8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-2-(p-tosyloxy)-4-ethoxybenzene).
상기 반응식 1의 화학식 1에 탈수반응이 진행되어 화학식 1의 3번 위치에 있는 히드록시기가 제거되면서 2, 3번 위치에 이중결합이 생성된다. 상기 반응식 1의 화학식 2에 수소화반응을 진행하면 pyran의 이중결합이 단일결합으로, 케톤이 환원되어 화학식 3이 생성된다.
상기 반응식 1의 상기 탈수 반응은 산 조건에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 황산, 질산, 염산, 인산, 및 p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid) 중 적어도 하나를 포함하는 산 용액에서 수행될 수 있다. 상기 탈수 반응은 40 내지 60 ℃ 이하의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 조건에서 탈수 반응을 진행함으로써, 상기 반응식 1의 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 화합물을 안정적으로 제조할 수 있고, 화학식 2의 화합물의 수득률을 향상시킬 수 있다.
상기 반응식 1의 환원 반응(수소화 반응)은 Pd/C(palladium on carbon)을 촉매로 사용하는 수소첨가 반응을 통하여 이중결합의 환원 과정 및 카보닐기의 제거 과정을 동시에 진행하여, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 형성할 수 있다. 상기 환원 반응은 0 내지 60 ℃의 온도 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 환원 반응은 1 내지 7 atm의 수소압에서 수행될 수 있다.
상기 조건에서 환원 반응을 진행함으로써, 상기 반응식 1의 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 안정적으로 제조할 수 있고, 화학식 3의 화합물의 수득률을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 목적은 상기 반응식 1에서 화학식 1의 탈수반응과 화학식 2의 수소화 반응으로 화학식 3을 곧바로 제조함으로써 특허문헌 2(대한민국 특허 10-2019-0116100호)의 문제점을 근본적으로 해결하는 경제적인 방법을 제공하는 것이다.
(대한민국 공개 특허 제10-2019-0116100호)을 포함한 기존의 합성 방법은 화학식 1로부터 화학식 3을 합성하기 위하여 3단계(환원반응, 환원성 제거반응, 수소화반응)의 반응을 거쳐야 하며, 사용되는 시약(McMurry 시약)의 취급이 까다롭다. 본 발명은 2단계(탈수반응, 수소화반응)의 반응만 거치더라도 화학식 3의 합성이 가능하며, 사용되는 시약의 취급이나 반응 조건이 까다롭지 않기 때문에 상업화에 큰 이점을 가진다.
명명법:
화학식 1: 3,3-페닐히드록시-2,3-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-4(8H)-온 유도체
(3,3-Phenylhydroxy-2,3-dihydropyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one derivatives)
화학식 2: 3-페닐-피라노[2,3-f]크로멘-4(8H)-온 유도체
(3-Phenyl-pyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one derivatives)
화학식 3: 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체
(3-Phenyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene derivatives)
본 발명의 일 실시상태는, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, R1 내지 R5는 상기 반응식 1에서 정의한 것과 동일하다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 이용하여, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 보다 온화한 조건에서 간단한 방법으로 화학식 3을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 반응식 1의 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 2로 통해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에서, R1 내지 R5는 상기 반응식 1에서 정의한 것과 동일하다. X는 할로겐일 수 있다. 상기 반응식 2의 화학식 D는 상기 반응식 1의 화학식 1일 수 있다.
상기 반응식 2의 커플링 단계는 염기 조건에서 수행될 수 있다. 상기 염기 조건은 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산리튬(Li2CO3), 탄산칼륨(K2CO3), 탄산수소나트륨(NaHCO3), 탄산수소칼륨(KHCO3), 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약한 염기성 화합물의 첨가에 의한 것일 수 있다.
상기 반응식 2의 고리화 반응은, 화학식 C의 화합물에 염을 첨가하여 벤조인 축합 반응(Benzoin condensation)을 통한 고리화 과정을 진행하여 화학식 D의 화합물을 수득할 수 있다. 구체적으로, 상기 염은 티아졸리움 염(thiazolium salt), 트리아졸리움 염(triazolium salt) 또는 6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸리움 염(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazolium salt)일 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 기술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되지 않는다. 본 명세서의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예
실시예 1: 2-(8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-5-propoxyphenol의 제조
1-1. 3-(2-(benzyloxy)-4-propoxyphenyl)-8,8-dimethyl-pyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one의 합성
0~20 ℃ 하에서 95 % 황산 516 g을 THF 800 mL에 적가한 용액에 3-(2-(benzyloxy)-4-propoxyphenyl)-3-hydroxy-8,8-dimethyl-2,3-dihydropyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one 50 g(0.1028 mol)을 20 ℃이하에서 분할 투입한다. 40~45 ℃로 승온하여 2시간 동안 교반한다. 반응이 완결되면 20 ℃ 이하로 냉각한 후 정제수 500 mL를 투입하고 20~30 ℃에서 1시간 교반한다. 반응액을 여과하고 상온의 정제수 250 mL로 세척한 후에 건조한다. 건조물 45.2 g에 메탄올 180 mL를 투입하고 55 ℃에서 1시간 교반한다. 반응액을 25 ℃로 냉각하여 1시간 교반하고 여과하고 건조하여 42.8 g(수율 88.8 %)의 3-(2-(benzyloxy)-4-propoxyphenyl)-8,8-dimethyl-pyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one를 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) : 8.0648(d, 1H, J=8.76Hz), 7.9123(s, 1H), 7.3544~7.2182(m, 6H), 6.8447(d, 1H, J=8.76Hz), 6.7856(d, 1H, J=10.0Hz), 6.6035(s, 1H), 6.5644(d, 1H, J=8.52Hz), 5.6888(d, 1H, J=10.00Hz), 5.0573(s, 2H), 3.9161(t, 2H, J=6.52Hz), 1.7967(m, 2H), 1.4879(s, 6H), 1.0291(t, 3H, J=7.40Hz).
13C-NMR (CDCl3) : 176.0145, 160.6824, 157.8164, 157.2211, 153.5956, 152.5656, 137.2333, 132.3996, 130.2681, 128.6029, 127.8214, 127.3682, 126.8727, 122.3239, 118.6639, 115.2862, 115.1127, 113.9942, 109.3931, 105.9793, 101.3679, 77.7617, 77.5482, 77.4322, 77.2300, 76.9125, 70.8135, 69.8359, 68.1466, 28.3101, 25.7900, 22.7301, 10.7101.
1-2. 2-(8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-5-propoxyphenol의 합성
3-(2-(benzyloxy)-4-propoxyphenyl)-8,8-dimethyl-pyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one 3 g(0.0064 mol)과 0.3 g의 Pd/C(50 % wet)을 60 ml의 에탄올/디클로로멘탄(1/1) 혼합 용액에 투입하고 40 ℃, 2 atm의 수소압 하에서 8시간 동안 교반한다. 반응액을 여과하여 Pd/C를 제거한 후 여액을 감압농축한다. 농축물에 메탄올 31.5 mL를 투입한 후 60 ℃로 승온하여 용해시킨 후 40~50 ℃로 냉각하고 정제수 9 mL를 투입한다. 현탁액을 62 ℃로 승온하여 1시간 교반한 후 0 ℃로 냉각 및 여과하고 건조하여 2.1 g(수율 89.1 %)의 2-(8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-5-propoxyphenol을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) : 6.976(d, 1H, J=8.4Hz), 6.817(d, 1H, J=8.4Hz), 6.452(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.391(d, 1H, J=8.4Hz), 6.316(d, 1H, J=2.0Hz), 5.600(s, 1H), 4.385(d, 1H, J=10.0Hz), 4.000(t, 1H, J=10.0Hz), 3.812(t, 2H, J=6.4Hz), 3.488(m, 1H), 2.997(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.837(dd, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 2.640(m, 2H), 1.782(t, 2H, J=6.8Hz), 1.765(m, 2H), 1.329(s, 3H), 1.314(s, 3H), 0.994(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR (CDCl3) : 159.25, 157.52, 153.05, 152.46, 137.18, 128.81, 128.06, 127.85, 127.66, 127.37, 122.53, 113.15, 109.48, 109.38, 105.59, 100.65, 77.55, 77.43, 77.23, 76.91, 73.83, 70.47, 70.29, 69.81, 32.59, 31.62, 31.07, 27.03, 26.73, 22.80, 17.37, 10.75
실시예 2: 2-(8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-5-ethoxyphenol의 제조
2-1. 3-(2-(benzyloxy)-4-ethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-pyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one의 합성
95 % 황산 103 g을 THF 200 mL에 적가한 용액에 3-(2-(benzyloxy)-4-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-8,8-dimethyl-2,3-dihydropyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one 10 g(0.0212 mol)을 10 ℃ 이하에서 투입한다. 45 ℃로 승온하고 1시간 교반한 후 반응액에 정제수 100 mL를 투입한 다음 디클로로메탄 150 mL를 넣고 교반한 후에 유기층을 분리한다. 분리된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 무수처리한 후 여과한다. 여액을 감압농축한 후 메탄올 33 mL를 투입하고 50 ℃로 승온하여 1시간 동안 교반한 다음 25 ℃로 냉각하여 1시간 추가 교반한 후 여과하고 건조하여 8.3 g(수율 86.1 %)의 3-(2-(benzyloxy)-4-ethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-pyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one를 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) : 8.0651(d, 1H, J=8.72Hz), 7.9207(s, 1H), 7.3550~7.2419(m, 6H), 6.8477(d, 1H, J=8.76Hz), 6.7948(d, 1H, J=10.08Hz), 6.5939(s, 1H), 6.5632(dd, 1H, J=8.32, 2.36Hz), 5.6984(d, 1H, J=10.00Hz), 5.0598(s, 2H), 4.0347(q, 2H, J=7.00Hz), 1.4949(s, 6H), 1.4090(t, 3H, J=7.00Hz).
13C-NMR (CDCl3) : 176.0099, 160.4870, 157.8353, 157.2428, 153.6205, 152.5834, 137.2505, 132.4447, 130.2857, 128.6290, 127.8392, 127.4578, 127.3635, 126.8988, 122.3177, 118.6943, 115.3109, 115.1300, 114.0880, 109.4124, 105.9419, 101.4197, 77.7783, 77.5471, 77.2300, 76.9119, 70.8369, 63.7899, 28.3316, 15.0114.
2-2. 2-(8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-5-ethoxyphenol의 합성
3-(2-(benzyloxy)-4-ethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-pyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one 0.5 g(0.0011 mol)과 0.025 g의 Pd/C(50 % wet)을 20 mL의 에탄올에 투입하고 0~30 ℃, 5 atm의 수소압 하에서 72시간 동안 교반한다. 반응액을 여과하여 Pd/C를 제거한 후 여액을 감압농축한다. 농축물에 메탄올을 투입한 후 60 ℃로 승온하여 용해 후 40~50 ℃로 냉각하고 정제수를 투입한다. 현탁액을 승온하여 녹인 후 0 ℃로 냉각하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 2-(8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-5-ethoxyphenol을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) : 6.989(d, 1H, J=8.4Hz), 6.825(d, 1H, J=8.0Hz), 6.458(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.387(d, 1H, J=8.4Hz), 6.324(d, 1H, J=2.4Hz), 5.355(s, 1H), 4.386(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 4.007(t, 1H, J=10.4Hz), 3.954(q, 2H, J=7.2Hz), 3.484(m, 1H), 3.006(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.852(m, 1H, J=15.6, 4.8, 1.6Hz), 2.641(m, 2H), 1.770(t, 2H, J=6.8Hz), 1.378(t, 2H, J=6.8Hz), 1.331(s, 3H), 1.316(s, 3H).
13C-NMR (CDCl3) : 158.552, 154.340, 152.719, 152.091, 128.075, 127.465, 119.882, 112.909, 109.305, 109.248, 106.572, 102.504, 73.798, 70.018, 63.450, 32.311, 31.749, 30.614, 26.776, 26.390, 17.116, 14.781.
실시예 3: 2-(8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-5-propylphenol의 제조
3-1. 3-(2-(benzyloxy)-4-propylphenyl)-8,8-dimethyl-pyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one의 합성
0~20 ℃ 하에서 95 % 황산 103 g을 THF 150 mL와 섞은 용액에 3-(2-(benzyloxy)-4-propylphenyl)-3-hydroxy-8,8-dimethyl-2,3-dihydropyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one 10 g을 녹인 THF 50 ml의 용액을 20 ℃이하에서 투입한다. 40~45 ℃로 승온하여 교반 후 반응이 완결되면 20 ℃ 이하로 냉각한 후 정제수 100 mL를 투입하고 20~30 ℃에서 1시간 교반한다. 반응액을 여과하고 상온의 정제수로 세척 및 건조하여 얻은 crude 고체를 컬럼 분리하여 4 g의 3-(2-(benzyloxy)-4-propylphenyl)-8,8-dimethyl-pyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one를 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) : 8.0692(d, 1H, J=8.75Hz), 7.9285(s, 1H), 7.3560~7.2367(m, 6H), 6.8713~6.7856(m, 4H), 5.6991(d, 1H, J=10.0Hz), 5.0787(s, 2H), 2.5891(t, 2H, J=7.675Hz), 1.6717~1.6265(m, 2H), 1.4955(s, 6H), 0.9530(t, 3H, J=7.325Hz).
13C-NMR (CDCl3) : 175.6677, 157.0656, 156.5540, 153.4361, 152.3918, 144.6465, 137.3012, 131.4782, 130.1042, 128.3884, 127.5824, 127.2342, 126.7165, 122.4005, 121.1285, 118.8690, 118.5204, 115.1211, 114.9583, 113.5411, 109.2258, 77.5909, 70.7133, 38.2456, 28.1388, 24.4552, 13.9173.
3-2. 2-(8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-5-propylphenol의 합성
3-(2-(benzyloxy)-4-propylphenyl)-8,8-dimethyl-pyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one 2 g과 0.2 g의 10 % Pd/C(50% wet)을 40 ml의 에탄올/디클로로멘탄(1/1) 혼합 용액에 투입하고 40 ℃, 2 atm의 수소압 하에서 12시간 동안 교반한다. 반응액을 여과하여 Pd/C를 제거한 후 여액을 감압농축한다. 농축물을 노말헥산/디클로로메탄 용액으로 재결정하여 1.3 g의 2-(8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-5-propylphenol을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) : 7.0347(d, 1H, J=7.8Hz), 6.8501(d, 1H, J=8.4Hz), 6.7590(d, 1H, J=7.8Hz), 6.5937(s, 1H), 6.4051(d, 1H, J=8.3Hz), 4.9625(s, 1H), 4.4338(d, 1H, J=10.4Hz), 4.0558(t, 1H, J=10.3Hz), 3.5504(m, 1H), 3.0494(dd, 1H, J=15.5, 11.3Hz), 2.8927(dd, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 2.6648(m, 2H), 2.5208(t, 2H, J=7.7Hz), 1.7910(t, 2H, J=6.8), 1.6263(m, 2H), 1.3496(s, 3H), 1.3346(s, 3H), 0.9544(t, 3H, J=7.3Hz).
13C-NMR (CDCl3) : 153.2733, 152.8039, 152.1448, 142.7151, 127.4789, 127.3474, 124.8105, 121.2198, 115.5646, 112.8768, 109.3281, 109.2797, 73.7602, 69.9349, 37.5153, 32.3508, 32.1225, 30.6003, 26.8295, 26.4155, 24.3254, 17.1536, 13.8854.
실시예 4: 1-(8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-2-(p-tosyloxy)-4-ethoxybenzene의 제조
4-1. 3-(2-(p-tosyloxy)-4-ethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-pyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one의 합성
0~20 ℃ 하에서 95 % 황산 82.5 g을 THF 100 mL와 섞은 용액에 3-(2-(p-tosyloxy)-4-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-8,8-dimethyl-2,3-dihydropyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one 8 g을 녹인 THF 40 ml의 용액을 20 ℃이하에서 투입한다. 40~45 ℃로 승온하여 교반 후 반응이 완결되면 20℃ 이하로 냉각한 후 정제수 100 mL를 투입하고 20~30 ℃에서 1시간 교반한다. 반응액을 여과하고 상온의 정제수 250 mL로 세척한 후에 건조하여 5 g의 3-(2-(p-tosyloxy)-4-ethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-pyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one를 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) : 7.854(d, 1H, J=8.7Hz), 7.7135(s, 1H), 7.4272(d, 2H, J=8.6Hz), 7.3062(d, 1H, J=8.65Hz), 6.9555(d, 1H, J=2.1Hz), 6.8944~6.8625(m, 3H), 6.8349(d, 1H, J=8.7), 6.7729(d, 1H, J=10.0Hz), 5.7603(d, 1H, J=10.0Hz), 4.4109(dd, 2H, J=13.9Hz, 6.95Hz), 2.1531(s, 3H), 1.5308(s, 6H), 1.4310(t, 3H, J=6.9Hz).
13C-NMR (CDCl3) : 174.3457, 159.5630, 157.2083, 153.8837, 151.7906, 147.8032, 145.0867, 132.7554, 132.6659, 130.5258, 129.5232, 127.8644, 126.4008, 119.3712, 118.1595, 116.8792, 115.0336, 114.8265, 113.9047, 110.0778, 109.1336, 77.7865, 63.9780, 28.1497, 21.5455, 14.6532.
4-2. 1-(8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-2-(p-tosyloxy)-4-ethoxybenzene의 합성
3-(2-(p-tosyloxy)-4-ethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-pyrano[2,3-f]chromen-4(8H)-one 2.5 g과 0.25 g의 10 % Pd/C(50 % wet)을 50 ml의 에탄올/디클로로멘탄(1/1) 혼합 용액에 투입하고 40 ℃, 2 atm의 수소압 하에서 9시간 동안 교반한다. 반응액을 여과하여 Pd/C를 제거한 후 여액을 감압농축한다. 농축물을 실리카 컬럼한 후 노말헥산/디클로로메탄 용액으로 재결정하여 1.9 g의 1-(8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-2-(p-tosyloxy)-4-ethoxybenzene을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) : 7.7452(d, 2H, J=8.25Hz), 7.2901(d, 2h, J=8.25), 6.9814(d, 1H, J=8.6Hz), 6.791(dd, 1H, J=8.65, 2.45), 6.7515(d, 1H, J=2.5Hz), 6.6930(d, 1H, J=8.35), 6.3636(d, 1H, J=8.35Hz), 4.0019~3.9307(m, 3H), 3.7789(t, 1H, J=10.375), 3.2182(m, 1H), 2.6853(dd, 1H, J=15.6, 11.25Hz), 2.6214(t, 2H, J=6.75Hz), 2.4459(s, 3H), 2.3825(dd, 1H, J=15.6, 3.6), 1.7884(m, 2H), 1.3874(t, 3H, J=6.975Hz), 1.3474(s, 3H), 1.3280(s, 3H).
13C-NMR (CDCl3) : 158.1649, 152.9039, 151.8663, 148.0588, 145.4641, 132.7353, 129.9057, 128.4824, 128.1478, 127.2391, 126.4626, 114.2589, 112.2769, 109.3156, 109.2591, 108.8719, 73.7020, 69.8093, 63.8097, 32.3222, 31.4477, 30.9064, 26.6849, 26.6268, 21.7116, 17.0980, 14.6538.
이상의 상세한 설명은 본 발명을 예시하고 설명하는 것이다. 또한, 전술한 내용은 본 발명의 바람직한 실시 형태를 나타내고 설명하는 것에 불과하며, 전술한 바와 같이 본 발명은 다양한 다른 조합, 변경 및 환경에서 사용할 수 있으며, 본 명세서에 개시된 발명의 개념의 범위, 전술한 개시 내용과 균등한 범위 및/또는 당업계의 기술 또는 지식의 범위 내에서 변경 또는 수정이 가능하다. 따라서, 이상의 발명의 상세한 설명은 개시된 실시 상태로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 또한, 첨부된 청구범위는 다른 실시 상태도 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (5)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 탈수 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 환원시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법:
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
R3는 수소 원자, C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕시기, 또는 할로겐 원자이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
P는 치환 또는 비치환된 벤질기, 치환 또는 비치환된 알릴기, MeSO2(methanesulfonyl), p-TsSO2(p-toluenesulfonyl) 또는 트리메틸페닐설포닐기(trimethylphenylsulfonyl)이며;
P1은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알릴기, MeSO2(methanesulfonyl), p-TsSO2(p-toluenesulfonyl) 또는 트리메틸페닐설포닐기(trimethylphenylsulfonyl)이고;
n은 1 내지 3이고;
OP 및 OP1이 복수개일 때 P 및 P1은 각각 동일 또는 상이하고; 및
상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 아릴기, 치환 알릴옥시기, 치환 아릴옥시기, 치환 벤질기 및 치환 알릴기의 경우, 상기 치환기는 벤질옥시기, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기, 또는 나이트로기이다.
- 제1항에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 알킬기; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 알콕시기이고;
R3는 수소 원자이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고;
P는 치환 또는 비치환된 벤질기 또는 p-TsSO2(p-toluenesulfonyl)이며;
P1은 수소 원자 또는 p-TsSO2(p-toluenesulfonyl)인 것인, 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것인, 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법:
3-(2-(벤질옥시)-4-프로폭시페닐)-3-히드록시-8,8-디메틸-2,3-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-4(8H)-온;
3-(2-(벤질옥시)-4-에톡시페닐)-3-히드록시-8,8-디메틸-2,3-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-4(8H)-온;
3-(2-(벤질옥시)-4-프로필페닐)-3-히드록시-8,8-디메틸-2,3-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-4(8H)-온; 및
3-(2-(p-토실옥시)-4-에톡시페닐)-3-히드록시-8,8-디메틸-2,3-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-4(8H)-온.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 3은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것인, 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법:
2-(8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)-5-프로폭시페놀;
2-(8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)-5-에톡시페놀;
2-(8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)-5-프로필페놀; 및
1-(8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)-2-(p-토실옥시)-4-에톡시벤젠.
- 하기 화학식 2로 표시되는 3-페닐-피라노[2,3-f]크로멘-4(8H)-온 유도체 화합물:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
R3는 수소 원자, C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕시기, 또는 할로겐 원자이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
P는 치환 또는 비치환된 벤질기, 알릴기; MeSO2(methanesulfonyl), p-TsSO2(p-toluenesulfonyl); 또는 트리메틸페닐설포닐기(trimethylphenylsulfonyl)이며;
n은 1 내지 3이고;
OP가 복수개일 때 P는 동일 또는 상이하고; 및
상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 아릴기, 치환 알릴옥시기, 치환 아릴옥시기, 치환 벤질기 및 치환 알릴기의 경우, 상기 치환기는 벤질옥시기, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기, 또는 나이트로기이다.
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|---|---|---|---|
| KR1020220045022 | 2022-04-12 | ||
| KR20220045022 | 2022-04-12 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020230045878A KR20230146461A (ko) | 2022-04-12 | 2023-04-07 | 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법 |
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|---|---|---|---|---|
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-
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- 2023-04-07 KR KR1020230045878A patent/KR20230146461A/ko unknown
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