CN109153661A - 用于纯化大麻素化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用模拟移动床色谱纯化一种或两种大麻素化合物的方法，其中在异构体杂质的总量低于检测水平的提取物和/或提余物中获得所述大麻素化合物。特别地，本发明涉及用于纯化通过对映体纯合成获得的大麻二酚、反式‑(‑)‑Δ‑9‑四氢大麻酚、次大麻二酚、反式‑(‑)‑Δ‑9‑四氢次大麻酚和大麻萜酚的方法。

Description

用于纯化大麻素化合物的方法
本发明涉及使用模拟移动床色谱纯化一种或两种大麻素化合物的方法，其中在异构体杂质的总量低于检测水平的提取物和/或提余物中获得所述大麻素化合物。特别地，本发明涉及用于纯化通过对映体纯合成(enantiopure synthesis)获得的大麻二酚、反式-(-)-Δ-9-四氢大麻酚、次大麻二酚(cannabidivarin)、反式-(-)-Δ-9-四氢次大麻酚和大麻萜酚的方法。此外，本发明还涉及通过根据本发明的方法获得或可获得的提取物和/或提余物(raffinate)。
自从发现在管理和调节免疫系统和神经系统方面具有功能意义的内源性大麻素体系之后，因其选择性药物控制，一直需要天然大麻素和人造大麻素。特别地，因其不同的医疗功能，需要大麻素受体CB1(其主要见于神经元中，在基底神经节中、在海马和小脑中密度最高)和大麻素受体CB2(其主要见于免疫系统的细胞上和涉及骨形成和骨损失的细胞上)的靶向的单独刺激。
假定大麻素受体CB1和CB2为具有大麻素结构的分子的作用的接受位点。尽管另一些受体被讨论作为潜在的CB3受体，但推测其主要作用通过CB1和CB2介导。内源性大麻素Δ-9-四氢大麻酚(Δ-9-THC)和众多合成大麻素与所述受体连接并通过它们对细胞发挥作用(Pertwee,R.G.等,Pharmacol.Rev.2010,62,588-631)。
CB1和CB2为G蛋白偶联受体(G Protein Coupled Receptor，GPCR)超家族的成员。更确切地，所述受体通过异聚G蛋白抑制腺苷酸环化酶，并且活化促分裂原活化的蛋白激酶(Howlett,A.C.等,Pharmacol.Rev.2002,54,161-202；Howlett,A.C.Handb.Exp.Pharmacol.2005,168,53-79)。就CB1受体而言，据进一步描述其可以通过A-型离子通道调节钾流并且通过N和P/Q-型通道调节钙流。此外，CB1受体能够通过Gs蛋白将信号传递至表达细胞(Glass,M.,Felder,C.C.J.Neurosci.1997；17,5327-5333；Maneuf,Y.P.,Brotchie,J.M.J.Pharmacol.1997；120,1397-1398；Calandra,B.等,Eur.J.Pharmacol.1999；374,445-455；Jarrahian,A.等,J.Pharmacol.Exp.Ther.2004,308,880-886)。
将CB1和CB2通过Gi/o传递信号和通过抑制腺苷酸环化酶进一步向下游的能力用于所谓的[35S]GTPγS结合测定和cAMP测定(Howlett,A.C.等,Pharmacol.Rev.2002,54,161-202；Pertwee,R.G.Handb.Exp.Pharmacol.2005a,168,1-51)以分析大麻素的结合和信号转导。
CB1受体在其排布中具有正构结合部位和一个或更多个别构结合部位，其被认为是配体的潜在作用部位(Price,M.R.等,Mol.Pharmacol.2005a,68,1484-1495；Adam,L.等,17th Annual Symposium of the Cannabinoids,2007,S.86；Horswill,J.G.等,J.Pharmacol.2007,152,805-814；Navarro,H.A.等,J.Pharmacol.2009,156,1178-1184)。CB1受体主要见于中枢神经元和外周神经元的末端，其在此通常赋予兴奋性神经递质和抑制性神经递质的抑制(Howlett,A.C.等,Pharmacol.Rev.2002,54,161-202；Pertwee,R.G.,Ross,R.A.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,2002,66,101-121；Szabo,B.,Schlicker,E.Handb.Exp.Pharmacol.2005,168,327-365)。这些受体在中枢神经系统中以这样的方式分布：其活化可以影响不同的认知过程(例如，警觉和记忆，不同的运动功能和疼痛知觉)。
如上所述，CB2受体主要位于免疫细胞中。一旦其被活化，其调节细胞迁移以及脑内部和外部细胞因子的释放(Howlett,A.C.等,Pharmacol.Rev.2002,54,161-202；Cabral,G.A.,Staab,A.Handb.Exp.Pharmacol.2005,168,385-423；Pertwee,R.G.Handb.Exp.Pharmacol.2005a,168,1-51)。
还有一些证据表明，首先CB1受体通过非神经元细胞(包括免疫细胞)表达(Howlett,A.C.等,Pharmacol.Rev.2002,54,161-202)，并且其次CB2受体通过脑内部和外部的一些细胞表达(Skaper,S.D.等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1996,93,3984-3989；Ross,R.A.等,Neuropharmacology 2001a,40,221-232；Van Sickle,M.D.等,Science 2005,310,329-332；Wotherspoon,G.等,Neuroscience 2005,135,235-245；Beltramo,M.等,Eur.J.Neurosci.2006,23,1530-1538；Gong,J.P.等,Brain Res.2006,1071,10-23；Baek,J.H.等,Acta Otolaryngol 2008,128,961-967)。
已经证实对前述受体CB1和CB2具有亲和力的已知化合物为大麻二酚(cannabidiol，CBD)和其某些化学衍生物等。
特别地，来自大麻(cannabis)植物的活性化合物Δ-9-四氢大麻酚(Δ-9-THC)在最近几年中已成为关注的焦点。在过去仅限于其精神活化作用，最近的研究表明了更多样的作用。已发现在癌症和HIV治疗中以及在多发性硬化症治疗中的应用。已发现(-)-对映体是更有活性的化合物(Jones,G.等,Biochem.Pharmacol.,1974,23:439；Roth,S.H.,Can.J.Physiol.Pharmacol.,1978,56:968；Martin,B.R.等,Life Sciences,1981,29:565；Reichman,M.等,Mol.Pharmacol.,1988,34:823；Reichman,M.等,Mol.Pharmacol.,1991,40:547)。因此，对映体纯产物是期望的。由于从雌性大麻(cannabis sativa)或印度大麻(Cannabis indica)中分离纯的反式-(-)-Δ-9-THC是非常耗时且昂贵的过程(WO 2002/045115A1)，因此反式-(-)-Δ-9-THC越来越多地以名称屈大麻酚(dronabinol)来合成生产。其或者通过使从大麻植物中分离的前体反式-(-)-大麻二酚转化为屈大麻酚以部分合成的方式进行(WO 2002/045115 A1)，或者如EP 2842933B1中所述的以完全合成的方式进行。
不同的大麻素化合物及其制备方法是现有技术中已知的。
Korte等(Tetrahedron Letters,1968,3,145-7)首次描述了次大麻二酚，并提出了与Petrzilka等(Helvetica Chimica Acta,1967,50,719-723)的合成类似的合成。但是，这种方式只可以获得低的产率。
另外，Crombie等(Phytochemistry 1975,4,11975)描述了根据次二酚(divarin)与对薄荷二烯醇的缩合小规模地合成次大麻二酚。然而，在用PTSA饱和的干燥CΗ2Cl2中合成不具有很高的选择性，并且所得产物以不经济的比例获得。四氢次大麻酚(在此表示为Δ-1-四氢次大麻酚(delta-1-tetrahydrocannabivarol))以相同的方式在较高温度下并且在多种化合物的混合物中以不经济的浓度产生。
WO 2006/136273描述了用于通过大麻二酚(CBD)(2-[1R-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚)的环化由大麻二酚(CBD)来制备屈大麻酚((WO文献中表示为(6aR-反式)-6a,7,8,10a-四氢-6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇、Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC))，如今根据IUPAC也表示为(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇或Δ-9-四氢大麻酚、delta-9-THC或Δ-9-THC)的方法，以生产Δ-9-THC。所述方法的特征在于，大麻二酚(CBD)提供于有机溶剂中并且在分子筛的存在下被加热且环化成Δ-9-THC。据WO 2006/136273中所述，所使用的分子筛除迄今已被描述过的干燥特性外还表现出强催化特性，这是所述转化的焦点。可以仅在路易斯酸催化剂的存在下进行的环化通常显著地比在分子筛的存在下进行的环化更慢，并且提供更差的Δ-9-THC产率。
例如Crombie等的文献Chem.Research 1977,114,1301-1345中描述了另一些类型的合成。EP 2314580中特别公开了更新的合成方法。推断其中描述的用于制造大麻素的方法适用于大麻素的所有立体异构体和同系物，并且分别由两个和三个化学合成步骤组成。因此在第一步中，烷基雷琐酸酯(6-烷基-2,4-二羟基苯甲酸酯)与不饱和烃、醇、酮(及其衍生物分别例如烯醇酯、烯醇醚和缩酮)缩合成相应的在3位取代的6-烷基-2,4-二羟基苯甲酸酯。在第二步中，使在第一步中产生的含酯官能团的中间体经受脱羧皂化，生成相应的无酯大麻素。根据需要，在第三步中进行酸催化的重排。该异构化不仅可以是如CBD的吡喃环的环合以生成屈大麻酚，还可以是双键的重排如Δ-9-THC重组为Δ-8-THC，或者酸催化的差向异构化如顺式-9-酮基大麻素重排成相应的反式化合物。
US 5,342,971描述了用于制备屈大麻酚及相关二苯并[b,d]吡喃的方法。根据摘要，这些通过在路易斯酸和惰性非极性溶剂的存在下加热二羟基苯甲酸衍生物而产生，其中二羟基苯甲酸实际上是可溶的，但是路易斯酸催化剂是不溶的或仅极微溶的。
EP 2842933 B1公开了从薄荷二烯醇开始合成Δ-9-THC的方法。在第一步中，使薄荷二烯醇与油橄榄醇酸酯反应以产生大麻二酚酸酯。然后使该酯经受酯交换，并且使产物皂化和脱羧成大麻二酚。在最后一步中，使大麻二酚环化成对映体纯形式的反式-(-)-Δ-9-THC。
根据EP 2842933 B1合成Δ-9-THC的细节可以在实施例1中找到。
类似地，欧洲专利申请EP 15156750.0中描述了次大麻二酚(CBDV)和四氢次大麻酚(THCV)的合成：其以薄荷二烯醇与次二酚酸酯(divarinic acid ester)反应开始，随后进行酯交换、皂化和脱羧以产生次大麻二酚，随后环化成四氢次大麻酚。该产物也以对映体纯的形式作为反式-(-)-Δ-9-THCV获得。
以下示意性地示出了如欧洲专利申请EP 15156750.0中所述的次大麻二酚(CBDV)和四氢次大麻酚(THCV)的合成步骤的实例。反应条件可以从实施例2中推断。
1.偶联步骤：
2.酯交换步骤：
3.皂化/脱羧步骤
4.环化步骤
通过上述根据EP 2842933 B1的合成产生的粗产物(raw product)具有含量为65％至75％的Δ-9-THC和20％至30％的作为主要杂质的异构体Δ-8-四氢大麻酚。
反式-(-)-Δ-9-THC的纯化证明是困难的，因为它不能以结晶形式获得。纯的Δ-9-THC是一种略微黄色的空气敏感的树脂。因此，当需要对映体纯产物时，与相关的大麻素、大麻二酚或次大麻二酚一样的结晶是不可能的。由于高沸点(在0.02毫巴下约200℃)和其热不稳定性，蒸馏也是不可行的。特别复杂的是存在可能阻碍纯化的具有几乎相同的化学特性和物理特性(极性、沸点等)的结构非常相似的化合物，例如两种异构体Δ-8-四氢大麻酚和Δ-9(11)-四氢大麻酚。
对于通过如上所述的THCV合成而获得的粗产物，出现相同的问题，其中形成相应的异构体。
由于这些原因，采用昂贵且耗时的色谱方法。
WO 2002/062782 A1公开了用于生产屈大麻酚的方法：其以从纤维大麻中分离大麻二酚开始，然后进行化学环化。根据WO 2002/062782的实施例，所得反应混合物包含多至86％的屈大麻酚，然后在硅胶柱上进行色谱分离。除去溶剂，并通过高真空蒸馏或结晶纯化产物。然而，如上所指出的，屈大麻酚的蒸馏由于其热不稳定性而非常低效，并且结晶化只能用对映体纯混合物进行。
根据WO 2009/133376 A1，从植物材料中提取Δ-9-THC和Δ-9-THC羧酸，然后在相同溶剂中使Δ-9-THC羧酸转化成Δ-9-THC。为了进一步纯化，使产物在炭柱上行进，将包含Δ-9-THC的级分合并，浓缩，然后通过反相色谱纯化。将包含产物的合并级分再次浓缩，用MTBE萃取并过滤。向滤液中添加乙醇并使溶液浓缩以产生从中蒸发掉溶剂的油。
US 2015/0126596 A1涉及用于以几种不同的方式生产反式-(-)-Δ-9-THC和反式-(+)-Δ-9-THC的方法。在一种情况下，制备以对映体混合物开始，其中两种对映体通过制备型HPLC一起纯化，然后作为混合物结晶，之后，在拆分步骤中，通过手性色谱分离(+/-)对映体。另一种方式也以对映体混合物开始，使其与硝基苯磺酸酯反应，结晶并反应回到纯净的对映体混合物，然后再通过手性色谱分离。描述了又一种方式，其中合成两种单独的对映体，混合以进行结晶，随后再通过手性色谱分离。然而，通过与(+)-对映体一起结晶并随后手性分离来纯化反式-(-)-Δ-9-THC似乎是非常复杂的纯化方法，这必然导致相当大的材料损失并且难以以有效的方式按比例放大。
制备型HPLC仅在非常小的规模上是成功的，此时应避免大的产率损失。如图1a)和1b)所证实的，只有少量的粗产物(25mg)可以被分离成屈大麻酚和主要杂质Δ-8-THC。图1a)示出了25mg在根据EP 2842933 B1的合成中获得的粗产物的制备型HPLC纯化，其中两个峰是作为主要产物的屈大麻酚(较大的峰)和作为主要杂质的Δ-8-THC(较小的峰)。图1b)示出了200mg包含作为主要产物的屈大麻酚和作为主要杂质的Δ-8-THC的粗产物的制备型HPLC纯化，证实在该量下这些化合物无法拆分。
另一种色谱纯化方法是超临界流体色谱(Super Critical FluidChromatography，SFC)，其中使用液态CO2作为洗脱剂。WO 2005/061480 A1中描述了通过SFC纯化(-)-Δ-9-反式-THC。然而，该方法需要复杂的结构装置并且非常昂贵。此外，CO2在处理期间蒸发并损失。
另一些方法是将屈大麻酚或其前体衍生化为可以结晶的化合物。为了进行结晶，将粗产物转化为可结晶的衍生物，然后通过结晶进行纯化，最后在化学转化步骤中转化回屈大麻酚。如WO 2013/045115 A1中所述，最相关的方法包括将Δ-9-THC衍生为合适的可结晶盐，随后进行结晶和热脱羧以产生屈大麻酚。另一种选择是将原始的屈大麻酚衍生化为1-萘酰基酯，随后结晶化并最终皂化以产生纯的屈大麻酚(参照WO 2006/007734 A1)。
总之，现有技术中可用的纯化大麻素化合物的方法相当复杂、耗时且昂贵。此外，结构可能非常相似的源自例如合成制备步骤的某些杂质(例如，期望产物的异构体)无法以令人满意的程度除去。当该方法以经济相关的规模进行时尤其如此。
因此，仍然需要提供用于纯化大麻素化合物的方法，其适于实现最大的纯度程度，同时允许以经济适当的方式(即，时间和成本有效的方式)大规模地纯化。
模拟移动床色谱(SMB色谱)是基于真实移动床原理的连续过程，其中固相沿与液相相反的方向移动并因此不是固定的。由于这种相反的移动，可以分离两种纯的化合物，或者可以从复杂的混合物中分离出纯的化合物。
然而，这个构想所依赖的移动固相在技术上是不可行的，并因此是模拟的。其通过布置几个串联连接的制备柱并周期性地改变阀设置以便模拟固相沿液相流动的相反方向移动来实施。
向该系统连续进料包含待分离化合物和洗脱剂的进料混合物，同时从系统中连续排出提余物和提取物。该系统因此被划分成四个不同的分离区，在每个分离区中分布有相同数量的柱。图2中所示的方法总计包括8个柱，但是替代地，可以仅使用4个。通过以相同的方向周期性地切换进料口、洗脱剂口、提取物口和提余物口，每个柱在每个循环中穿过每个区一次。进料混合物在第II区和第III区之间进料到系统中，在其中发生实际的分离。第I区和第IV区是再生区域。
对SMB原理重要的参数是四个区中的不同流量以及口位置的周期性改变。这四个流量通过四个泵来调节。第II区中的提取物泵和第IV区中的提余物泵在柱循环内，洗脱剂泵和进料泵位于柱循环外。精细调节通过两个针阀来实现，所述针阀调节循环流量与出口流量之间的比率。
虽然现有技术没有提供适于实现与如下所述的根据本发明的方法相当的纯度水平的用于纯化大麻素化合物的方法，特别是当以制备规模进行时，但是现在已经发现，使用模拟移动床色谱系统纯化大麻素化合物，优选与一个或更多个另外的萃取步骤组合，提供了一种或两种具有出乎意料高的纯度程度的期望大麻素产物，同时仍允许该方法以经济相关规模实施。
这个发现是出乎意料的，因为较大量的屈大麻酚的常规硅胶色谱无法提供将产物与其异构体分离的可行选择，同时另一方面，将反相HPLC色谱按比例放大至制备型显著量是不可行的。然而，根据本发明的方法意想不到地不仅弥补了这些问题，而且提供了大规模获得纯产物的方式。
因此，本发明的一个目的是提供克服上述问题的纯化方法。
特别地，本发明的目的是提供从源自合成制备方法(尤其是如EP2842933 B1中描述的方法)的反应混合物中纯化一种或两种大麻素化合物的方法。
另外，本发明的一个目的是以大麻素化合物的任何异构体低于检测水平的纯度程度并且还以对映体纯形式获得期望的大麻素化合物。
以上给出的目的通过用于纯化一种或两种大麻素化合物的方法来满足，所述方法包括以下步骤：
i)提供混合物，所述混合物包含至少一种通过对映体纯合成获得的大麻素化合物和一种或更多种其异构体、以及任选的一种或更多种另外的有机化合物，以及
ii)同时进行以下过程：
a)通过进料口将步骤i)的混合物连续进料到模拟移动床色谱设备中，所述设备包括至少四个串联连接并且包括固定相的柱，和
b)通过洗脱剂口将洗脱剂连续进料到所述设备中，和
c)通过提取物口连续排出提取物，和
d)通过提余物口连续排出提余物，
其中提取物和/或提余物分别包含一种经纯化的大麻素化合物，并且其中包含一种经纯化的大麻素化合物的提取物和/或提余物包含总计小于100ppm，优选小于70ppm，特别优选小于50ppm的经纯化的步骤i)中存在的大麻素化合物的任何异构体。
如上所述，SMB色谱允许分离和纯化一种期望产物化合物或者同时分离和纯化两种期望产物化合物，获得较强吸附的化合物作为提取物并且获得较弱吸附的化合物作为提余物。有利的是，可以使包含至少一种大麻素化合物和至少一种其异构体的混合物(例如，来自合成步骤的反应混合物)经受根据本发明的方法，以便以高产率提供高纯度的产物。步骤i)中提供的混合物中存在的至少一种大麻素化合物与其异构体的化学结构可能非常相似，并因此其物理特性也可能非常相似。因此，它们特别难以分离。然而，使用根据本发明的方法，可以有效地将大麻素化合物与其异构体分离。
步骤i)中提供的混合物中存在的一种或更多种另外的有机化合物可以为不是大麻素化合物的选自合成起始材料或合成副产物中的任何化合物。
由于步骤a)至d)同时且连续地进行，所以与常规色谱相比，该方法非常省时，并且所需的洗脱剂量显著减少。另外，有利的是，在整个方法期间可以使用固相进行分离。这提高了分离的效率并同时减少了所需的洗脱剂量。一旦达到吸附平衡，提余物和提取物的组成就不再改变，只要各自的参数不改变。有价值材料的损失减少至<5％。
作为模拟移动床色谱设备，可以使用适于执行模拟移动床色谱的任何系统。固定相或固相可以是技术人员可以根据待分离化合物和混合物的性质容易选择的任何材料。为了确定在不同泵处的相应流量，现有技术中已知若干方法和模型，其可以实施以实现期望化合物的最佳分离。
相对于优选低于检测限的期望大麻素化合物的任何异构体，在提取物和/或提余物中获得一定纯度的期望化合物，特别地，步骤i)中存在的大麻素化合物的任何异构体的总量小于100ppm，优选小于70ppm，并且特别优选小于50ppm。纯度程度可以使用HPLC设备(例如，Knauer HPLC smartline系列)和屈大麻酚及其异构体的适当USP参考标准进行色谱测定。Restek-Raptor(ARC-18，2.7mm，150mm×4.6mm)HPLC柱可以与各自的USP洗脱剂(45％甲醇、25％水、20％四氢呋喃、10％乙腈)以0.8mL/分钟的洗脱剂流量一起使用。
根据另一个方面，上述方法另外包括以下步骤：
iii)使包含一种经纯化的大麻素化合物的提取物和/或提余物经受一个、两个或更多个进一步的萃取步骤，优选使用油作为萃取剂，
其中步骤iii)中分别获得的提取物和/或提余物包含一种经纯化的大麻素化合物以及总计小于100ppm，优选小于70ppm，特别优选小于50ppm的步骤i)中存在的任何另外的有机化合物。
通过使包含在提取物和/或提余物中的期望大麻素化合物经受一个或更多个进一步的萃取步骤，可以除去除步骤i)中存在的异构体之外的杂质。特别地，可以除去可能由合成步骤存在的有机化合物(例如，合成的起始材料或副产物)至一定程度，使得它们以小于100ppm，优选小于70ppm，特别优选小于50ppm的总量存在。
萃取剂可以是选自环己烷、庚烷和其他无氧烃中的任何物质。
适合用作萃取剂的油选自具有中链甘油三酯的植物油，优选包含脂肪酸癸酸和辛酸的植物油。有利地，当使用油作为萃取剂时，包含期望大麻素化合物的所得产物—除了高纯度之外—在保存在氩气和黑暗中时是特别稳定的。特别地，上述中链甘油三酯提供了抗氧化作用并因此增强产物的稳定性。
在根据本发明的方法中，待纯化的大麻素化合物可以选自大麻二酚、反式-(-)-Δ-9-四氢大麻酚、次大麻二酚、反式-(-)-Δ-9-四氢次大麻酚和大麻萜酚。
这些化合物中的任一种可以通过如现有技术中所述的化学合成获得，其产生包含以下物质的反应混合物：一种或更多种大麻素化合物(例如，期望产物及其合成前体)，以及产物化合物的至少一种异构体、和不是大麻素化合物的另外的有机化合物(例如，合成的起始材料或副产物)。通过根据本发明的方法，这些混合物可以被纯化至高程度并以高产率大规模地纯化。
在一个特别优选的实施方案中，使用根据本发明的方法来纯化EP2842933 B1中描述的合成步骤的反应产物。待纯化的反应产物优选为反式-(-)-Δ-9-THC(III)或大麻二酚(II)。
根据一个方面，在根据本发明的方法中，步骤i)包括以下步骤：
用油橄榄醇酸酯将薄荷二烯醇转化成式(IX)的大麻二酚酸酯，
其中Y为有机残基，
优选地以连续过程进行。
根据另一个方面，步骤i)包括用式HO-X的醇转化式(IX)的大麻二酚酸酯，其中Y为有机残基，
其中
X为具有一个、两个、三个或多于三个羟基的脂族残基，其中脂族残基X中的C原子的总数不大于15，并且
其中脂族残基为
-饱和的或不饱和的，
以及
-支化的或非支化的，
其中Y不同于X并且被选择使得在转化期间产生的式HO-Y的醇在1013hPa下在比所用的式HO-X的醇更低的温度下沸腾。
根据根据本发明的方法的又一个方面，以这样的方式处理通过用式HO-X的醇转化式(IX)的大麻二酚酸酯而产生的化合物：使所述化合物脱羧和皂化以产生大麻二酚(II)。
在根据本发明的方法的另一个方面中，使在脱羧皂化之后存在的大麻二酚环化成反式-(-)-Δ-9-四氢大麻酚(III)，优选在不存在卤化溶剂的情况下进行。
在根据EP 2842933 B1的Δ-9-四氢大麻酚的合成中，非常难以除去的杂质是合成期间产生的橄榄酚。
意想不到地，当使用根据本发明的方法与一个或更多个进一步的萃取步骤组合来纯化产物Δ-9-THC时，可以除去任何残留的橄榄酚至通过常规HPLC分析不再能检测到的程度，如实施例3中所证实的。
因此，本发明特别地涉及上述方法，其中步骤i)中存在的一种另外的有机化合物或另外的有机化合物之一为橄榄酚。
此外，如引言中已经提到的，通过根据EP 2842933 B1的合成产生的粗产物具有含量为65％至75％的Δ-9-THC以及20％至30％的作为主要杂质的异构体Δ-8-四氢大麻酚。此外，可能存在Δ-9(11)-四氢大麻酚。由于异构体的结构相似性，期望的Δ-9-THC非常难以从该反应混合物中纯化出来。
然而，使用根据本发明的方法，可以获得这样的纯度，使得在产物中不再能检测到这些异构体，如实施例3中所证实的。
因此，在一个特别优选的实施方案中，在根据本发明的方法中，步骤i)中提供的混合物包含反式-(-)-Δ-9-四氢大麻酚以及Δ-8-四氢大麻酚和/或Δ-9(11)-四氢大麻酚。
根据另一个优选的实施方案，根据本发明的方法用于纯化欧洲专利申请EP15156750.0中描述的合成步骤的反应产物。待纯化的反应产物优选为次大麻二酚(VII)或反式-(-)-Δ-9-四氢次大麻酚(VIII)。
根据一个方面，在根据本发明的方法中，步骤i)包括用式(IV)的次二酚酸酯将式(I)的薄荷二烯醇转化成式(V)的酯，
根据另一个方面，在根据本发明的方法中，步骤i)包括使式(V)的酯与式HO-X的醇进行酯交换，
其中
X为不具有羟基或者具有一个、两个、三个或多于三个羟基的脂族残基，其中脂族残基X中的C原子的总数不大于15，并且
其中脂族残基为
-饱和的或不饱和的，
以及
-支化的或非支化的，
-无环的或环状的，
条件是在X为不具有羟基的脂族残基的情况下，式HO-X的醇选自环己醇和己醇。
根据另一个方面，在根据本发明的方法中，以这样的方式处理通过用式HO-X的醇转化式(V)的酯而产生的化合物：使所述化合物脱羧和皂化以产生次大麻二酚(VII)。
在根据本发明的方法的另一个方面中，使在脱羧皂化之后存在的次大麻二酚环化成反式-(-)-Δ-9-四氢次大麻酚(VIII)，优选在不存在卤化溶剂的情况下进行。
如欧洲专利申请EP 15156750.0中描述的合成步骤的反应产物可以通过根据本发明的方法来纯化。因此，以上在根据EP 2842933的合成产物纯化的上下文中所描述的优点也适用。
最后，本发明还涉及在上述方法的步骤c)或d)中获得或可获得的提取物或提余物，或者在以上在相应实施方案的上下文中描述的方法的步骤iii)中获得或可获得的提取物或提余物。
在上述方法的步骤c)或d)中获得或可获得的提取物或提余物，或者在以上在相应实施方案的上下文中描述的方法的步骤iii)中获得或可获得的提取物或提余物包含一定纯度的期望的大麻素化合物，特别是相对于其异构体为一定纯度的期望的大麻素化合物，这是通过现有技术中可用的任何常规方法都无法实现的。
以下实施例描述了本发明的特定实施方案，并不意味着限制保护范围。
实施例1：Δ-9-THC的合成：
步骤1：偶联步骤(在连续过程中)；大麻二酚酸甲酯(I)的合成
将300g(2.0mol)薄荷二烯醇和476g(2.0mol)油橄榄醇酸酯在约22℃下溶解于1370g氯苯中(2000mL溶液A)，同样将94g(0.66mol)三氟化硼*醚化物在约22℃下溶解于640g氯苯中(666mL溶液B)。通过两个单独的计量泵将溶液A以72mL/分钟的流量和溶液B以24mL/分钟的流量泵入搅拌反应室中，反应组合物通过PTFE软管从反应室流进1000g碳酸氢钠搅拌溶液中。总反应时间为约20分钟。在计量结束之后，将经水解的反应溶液另外搅拌30分钟。
然后将经水解的反应溶液转移到5L夹套反应器中，分离水相并在真空下除去溶剂氯苯。将约2000g甲苯添加到剩余的730g原料中，并通过添加1200g 1％氢氧化钠水溶液萃取未反应的油橄榄醇酸酯(四次)。在用半浓硫酸酸化和再萃取该水相之后，回收约30％(140g)未转化的油橄榄醇酸酯。
甲苯相中存在约520g大麻二酚酸甲酯，其对应于约70％的理论产率。该第一中间体充当随后的酯交换的起始材料。
步骤2：酯交换，大麻二酚酸2-羟基乙酯的合成：
在真空下除去甲苯，并在搅拌下向剩余的第一中间体中添加600g乙二醇，然后添加85g氢氧化钾在300g乙二醇中的溶液。施加约0.5巴的真空，并将其加热至120℃保持2小时，其中馏去约40g甲醇。所得产物组合物主要包含大麻二酚酸2-羟基乙酯。
步骤3：皂化/脱羧，大麻二酚(X)的合成：
随后，将温度提高至150℃并在该温度下搅拌2小时。将从酯交换得到的主要包含大麻二酚酸2-羟基乙酯的产物组合物冷却至约40℃，并添加500g水和500g正庚烷，并且添加约150g半浓硫酸中和。在相分离之后，使用旋转蒸发仪除去溶剂，并使用约0.5毫巴的真空和230℃的夹套温度用薄膜蒸发仪蒸馏剩余物。获得纯度为85％的呈粘稠的浅黄色油状物形式的310g大麻二酚，其对应于60％的相对于所用大麻二酚酸酯的理论产率。
然后使该粘稠的浅黄色油状物在约200g正庚烷中于约-5℃下重结晶，其后获得210g纯度为99％的大麻二酚白色结晶物。
步骤4：环化，Δ-9-THC的合成：
将50g纯大麻二酚溶解于250g甲基-叔丁基醚中，并在搅拌下于10分钟内在约22℃下添加40g三氟化硼*乙酸络合物。在所述温度下将其搅拌3小时，然后添加200g冰水，用碳酸氢钠溶液洗涤有机相，并使用旋转蒸发仪除去溶剂。剩余的约50g原料包含74％反式-(-)-Δ-9-四氢大麻酚(Δ-9-THC)、25％的副产物以及<1％的大麻二酚。
实施例2：次大麻二酚和四氢次大麻酚的合成：
步骤1：偶联步骤
将273g(1.8mol)薄荷二烯醇和377g(1.8mol)次二酚酸甲酯在室温下溶解于1450g甲苯中(2300mL溶液A)，同样将足够量的三氟化硼*醚化物在室温下溶解于540g甲苯中(710mL溶液B)。通过两个单独的计量泵将溶液A和溶液B泵入搅拌反应室中，反应组合物通过PTFE软管从反应室流进1000g碳酸氢钠搅拌溶液中。总反应时间为约20分钟。在计量结束之后，将经水解的反应溶液搅拌约1小时。
然后，将经水解的反应溶液转移到5L夹套反应器中，分离水相。通过添加1000g的1％氢氧化钠水溶液六次来萃取未反应的次二酚酸酯。在用半浓硫酸酸化和再萃取该水相之后，回收约30％(130g)未转化的次二酚酸酯。在甲苯相中，包含约320g次大麻二酚酸甲酯(V)，其对应于50％的理论产率。该第一中间体充当随后的酯交换的起始材料。
步骤2：酯交换步骤：
在真空中除去甲苯，并在搅拌下向剩余的第一中间体中添加650g乙二醇，然后添加122g氢氧化钾在420g乙二醇中的溶液。施加约0.5巴的真空并将其加热至100℃至120℃保持2小时，其中馏去约40g甲醇。所得产物组合物主要包含次大麻二酚酸2-羟基乙酯(VI)。
步骤3：皂化/脱羧：
接着，将温度提高至150℃并在该温度下搅拌3小时至4小时(也是在真空中；cfl.步骤2)。将从酯交换得到的产物组合物冷却至约40℃，并添加1500g水和800g甲基叔丁基醚，并且添加约180g半浓硫酸中和。在相分离之后，使用旋转蒸发仪除去溶剂，并使用约1毫巴的真空和230℃的夹套温度用薄膜蒸发仪蒸馏剩余物。获得270g纯度为85％的呈粘稠的浅黄色油状物形式的次大麻二酚(VII)，其对应于85％的相对于所用次大麻二酚酸酯的理论产率。
然后使该粘稠的浅黄色油状物在约270g正庚烷中于约10℃下重结晶，其后获得190g纯度为99％的次大麻二酚(VII)的白色至浅黄色结晶物。
步骤4：环化成四氢次大麻酚(THCV)：
将50g纯的次大麻二酚(VII)溶解于250g二氯甲烷中，并在搅拌下在约22℃下于10分钟内添加40g三氟化硼*乙酸络合物。在所述温度下搅拌20分钟，然后添加200g冰水，用碳酸氢钠溶液洗涤有机相，并使用旋转蒸发仪除去溶剂。约50g的剩余原料包含74％的反式-(-)-Δ-9-四氢次大麻酚(VIII)和26％的副产物。
实施例3：实施例1中获得的粗产物的纯化：
由于屈大麻酚的空气敏感性，本文所述的任何步骤均在惰性气体气氛(氩气)中进行。在处理反应混合物之后，获得以下组成的粗产物：
HPLC-分析：(DAD，以面积％计)
物质-批号 LN 703795 LN 703814 LN 703842
橄榄酚(2.8分钟) 1.2％ 1.3％ 1.2％
大麻二酚(8.5分钟) 0.3％ 0.4％ 0.4％
屈大麻酚(14.8分钟) 71.6％ 71.4％ 72.1％
Δ9(11)-四氢大麻酚(15.6分钟) 0.4％ 0.4％ 0.4％
Δ8-四氢大麻酚(17.0分钟) 26.3％ 26.3％ 25.4％
图3示出了LN 703795的示例性色谱图。
色谱系统基于Knauer公司(德国)的已知SMB设备。该系统包括8个分离柱(KnauerVertex Plus，250mm×8mm)以及所需的泵。柱配置对应于标准的2-2-2-2布置。各个柱的移动由64口旋转阀来实现。阀的切换时间为10.81秒。阀和HPLC柱位于调节柱温箱(temperedcolumn oven)中。色谱系统的温度为20℃至60℃，优选30℃。
适于分离的固相是颗粒尺寸为10μm至100μm，优选20μm至45μm的RP材料(Eurospher II硅胶，C18P)。固相在两年的时间段内没有显示出劣化的迹象。与传统的色谱系统相比，这是另一个优点。
作为流动(液)相/洗脱剂，使用甲醇、四氢呋喃和水的混合物，其优选具有以下组成：甲醇(62％)、四氢呋喃(17％)、水(21％)。此外，向混合物中添加0.01％抗坏血酸作为抗氧化剂。
进料混合物包含以12.5g/L的浓度溶解在洗脱剂混合物中的上述粗产物。洗脱剂泵、提取物泵和提余物泵各自的最大流量为50ml/分钟，进料泵的最大流量为10ml/分钟。在本文所述的方法中，使用以下流量：洗脱剂泵(第1区；4.4ml/分钟)，提取物泵(第2区；3.2ml/分钟)，提余物泵(第4区；1.3ml/分钟)和进料泵(第4区；0.2ml/分钟)。流量使用Humonics Optiflow 520测量。
向系统供应洗脱剂和进料溶液是由确保防火安全的合适储存容器进行的。洗脱剂和进料溶液周期性地用氩气覆盖以使空气中的氧气排出。在进入该系统之前，将洗脱剂和进料溶液泵送通过除气器。
SMB法不需要持续监督。本文所述的方法可以连续运行数周而不改变参数且产率不改变。该方法的特殊稳定性允许24小时操作，而无需工人轮班。该方法的内部控制每天进行一次。
利用本文所述的方法，可以从提余物中连续获得0.15g/小时的屈大麻酚。这相当于每日3.6g的速率。
通过将该方法从8mm柱扩大到50mm柱，每日产量可以增加到144g纯的屈大麻酚。这相当于每年生产约40kg的屈大麻酚。
源自SMB法的提余物具有以下组成：
HPLC-分析：提余物(DAD，以面积％计)
物质-批号 LN 703795 LN 703814 LN 703842
橄榄酚 1.1％ 1.1％ 1.4％
大麻二酚 0.4％ 0.2％ 0.4％
屈大麻酚 >97％ >97％ >97％
A9(11)-四氢大麻酚 n.d. n.d. n.d.
Δ8-四氢大麻酚 n.d. n.d. n.d.
n.d.＝未检测到
图4示出了来自LN 703795的提余物的示例性色谱图。
在调整吸附平衡之后，对所获得的提余物进行进一步处理。通过蒸馏(100毫巴真空，在30℃的温度下)将溶剂减少至30％有机物。在调整起始混合物之后，将蒸馏的溶剂作为洗脱剂重新引入该方法中。将所获得的减少的提余物用环己烷(相对于减少的提余物为50重量％)萃取两次。提余物中包含的橄榄酚保留在水/有机相中，而屈大麻酚进入环己烷相中。在通过蒸馏除去溶剂之后，获得含量>99％的屈大麻酚，残留溶剂含量低于100ppm。
HPLC-分析：最终产物(DAD，以面积％计)
物质-批号 LN 703795 LN 703814 LN 703842
橄榄酚 n.d. n.d. n.d.
大麻二酚 0.31％ 0.51％ 0.41％
屈大麻酚 99.34％ 98.10％ 99.15％
A9(11)-四氢大麻酚 n.d. n.d. n.d.
Δ8-四氢大麻酚 n.d. n.d. n.d.
n.d.＝未检测到
图5示出了来自LN 703795的最终产物的示例性色谱图。
为了萃取，可以替代地使用基于中链甘油三酯的混合物的植物油代替环己烷。这导致与用环己烷所获得的纯度相当的纯度和纯化合物的稳定存储介质。
附图简述：
图1a)示出了25mg在根据EP 2842933B1的合成中获得的粗产物的制备型HPLC纯化，其中两个峰是作为主要产物的屈大麻酚(较大的峰)和作为主要杂质的Δ-8-THC(较小的峰)。
图1b)示出了200mg在根据EP 2842933B1的合成中获得的粗产物的制备型HPLC纯化，所述粗产物包含作为主要产物的屈大麻酚和作为主要杂质的Δ-8-THC，其在该量下无法拆分。
图2a)和图2b)示出了SMB系统的示意性装置。
图3示出了LN 703795的示例性色谱图。
图4示出了来自LN 703795的提余物的示例性色谱图。
图5示出了来自LN 703795的最终产物的示例性色谱图。

Claims (14)

1.一种用于纯化一种或两种大麻素化合物的方法，包括以下步骤：
i)提供混合物，所述混合物包含至少一种通过对映体纯合成获得的大麻素化合物和一种或更多种其异构体、以及任选地一种或更多种另外的有机化合物，以及
ii)同时进行以下过程：
a)通过进料口将步骤i)的所述混合物连续进料到模拟移动床色谱设备中，所述设备包括至少四个串联连接并且包括固定相的柱，和
b)通过洗脱剂口将洗脱剂连续进料到所述设备中，和
c)通过提取物口连续排出提取物，和
d)通过提余物口连续排出提余物，
其中所述提取物和/或所述提余物分别包含一种经纯化的大麻素化合物，并且其中包含一种经纯化的大麻素化合物的所述提取物和/或所述提余物包含总计小于100ppm，优选小于70ppm，特别优选小于50ppm的经纯化的步骤i)中存在的大麻素化合物的任何异构体。
2.根据权利要求1所述的方法，另外包括以下步骤：
iii)使包含一种经纯化的大麻素化合物的所述提取物和/或所述提余物经受一个、两个或更多个进一步的萃取步骤，优选使用油作为萃取剂，
其中步骤iii)中分别获得的提取物和/或提余物包含一种经纯化的大麻素化合物以及总计小于100ppm，优选小于70ppm，特别优选小于50ppm的步骤i)中存在的任何另外的有机化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述大麻素化合物选自大麻二酚、反式-(-)-Δ-9-四氢大麻酚、次大麻二酚、反式-(-)-Δ-9-四氢次大麻酚和大麻萜酚。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤i)包括以下步骤：
用油橄榄醇酸酯将薄荷二烯醇转化成式(IX)的大麻二酚酸酯，
其中Y为有机残基，
优选地以连续过程进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤i)包括用式HO-X的醇转化式(IX)的大麻二酚酸酯，其中Y为有机残基，
其中
X为具有一个、两个、三个或多于三个羟基的脂族残基，其中所述脂族残基X中的C原子的总数不大于15，并且
其中所述脂族残基为
-饱和的或不饱和的
以及
-支化的或非支化的，
其中Y不同于X并且被选择使得在转化期间产生的式HO-Y的醇在1013hPa下比所用的式HO-X的醇在更低的温度下沸腾。
6.根据权利要求5所述的方法，其中以这样的方式处理通过用式HO-X的醇转化式(IX)的大麻二酚酸酯而产生的化合物：使所述化合物脱羧和皂化以产生大麻二酚(II)。
7.根据权利要求6所述的方法，其中使在脱羧皂化之后存在的大麻二酚环化成反式-(-)-Δ-9-四氢大麻酚(III)，优选在不存在卤化溶剂的情况下进行。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的方法，其中步骤i)中存在的一种另外的有机化合物或另外的有机化合物之一为橄榄酚。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中步骤i)中提供的所述混合物包含反式-(-)-Δ-9-四氢大麻酚以及Δ-8-四氢大麻酚和/或Δ-9(11)-四氢大麻酚。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤i)包括用式(IV)的次二酚酸酯将式(I)的薄荷二烯醇转化成式(V)的酯，
11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤i)包括使式(V)的酯与式HO-X的醇进行酯交换，
其中
X为不具有羟基或者具有一个、两个、三个或多于三个羟基的脂族残基，其中所述脂族残基X中的C原子的总数不大于15，并且
其中所述脂族残基为
-饱和的或不饱和的
以及
-支化的或非支化的，
-无环的或环状的，
条件是在X为不具有羟基的脂族残基的情况下，式HO-X的醇选自环己醇和己醇。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中以这样的方式处理通过用式HO-X的醇转化式(V)的酯而产生的化合物：使所述化合物脱羧和皂化以产生次大麻二酚(VII)。
13.根据权利要求12所述的方法，其中使在脱羧皂化之后存在的次大麻二酚环化成反式-(-)-Δ-9-四氢次大麻酚(VIII)，优选在不存在卤化溶剂的情况下进行。
14.一种在根据前述权利要求中任一项所述的方法的步骤c)或d)中获得或能够获得的提取物或提余物，或者在根据权利要求2所述的方法的步骤iii)中获得或能够获得的提取物或提余物。
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