ES2907623T3 - Método para purificar compuestos cannabinoides mediante cromatografía de lecho móvil simulado - Google Patents

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Abstract

Método para purificar trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol o trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina que comprende los pasos: i) proporcionar una mezcla que comprende trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol o trans-(-)-delta-9- tetrahidrocannabivarina obtenida por síntesis enantiopura y uno o más de sus isómeros y opcionalmente uno o más compuestos orgánicos adicionales, y ii) simultáneamente, a) alimentar continuamente la mezcla del paso i) a través de un orificio de alimentación en un aparato cromatográfico de lecho móvil simulado que comprende al menos cuatro columnas conectadas en serie y que contienen una fase estacionaria, y b) alimentar continuamente el eluyente en el aparato a través de un orificio de eluyente, y c) extraer continuamente el extracto a través de un orificio de extracción, y d) extraer continuamente el producto refinado a través de un orificio de producto refinado, donde el extracto y/o el producto refinado comprenden respectivamente trans-(-)-tetrahidrocannabinol o trans-(-)-delta-9- tetrahidrocannabivarina y donde el extracto y/o el producto refinado que comprenden trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol o trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina comprenden menos de 100 ppm, preferentemente menos de 70 ppm, particularmente de manera preferente menos de 50 ppm en total de cualquier isómero del trans-(-)-delta-9- tetrahidrocannabinol o trans-(-)-tetrahidrocannabivarina presente en el paso i).

Description

DESCRIPCIÓN
Método para purificar compuestos cannabinoides mediante cromatografía de lecho móvil simulado
La presente invención se refiere a métodos para purificar trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol o trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina mediante el uso de cromatografía de lecho móvil simulado, donde el o los compuestos cannabinoides se obtienen en el extracto y/o el producto refinado con la cantidad total de impurezas isoméricas que están por debajo del nivel de detección. En particular, la presente invención se refiere a métodos para la purificación de trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol, o trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina que se han obtenido por síntesis enantiopura. Además, la presente invención también se refiere a un extracto y/o producto refinado que se obtiene u obtenible por el método de acuerdo con la invención.
Desde el descubrimiento del sistema de cannabinoides endógenos con su importancia funcional en términos de la regulación y modulación del sistema inmunológico, así como del sistema nervioso, existe la necesidad continua de cannabinoides naturales y artificiales para su control selectivo, farmacéutico. En particular, debido a sus diferentes funciones médicas, existe la necesidad de una estimulación dirigida separada de los receptores cannabinoides CB1, que están principalmente en neuronas, en mayor densidad en los ganglios basales, en el hipocampo y el cerebelo, y de los receptores cannabinoides CB2, que están principalmente en células del sistema inmunitario y en células que se implican en la formación ósea y pérdida ósea.
Se presume que los receptores cannabinoides CB1 y CB2 son los sitios aceptados de acción de moléculas con una estructura cannabinoide. A pesar de que otros receptores se analizan como potenciales receptores CB3, se asume que los principales efectos se median por CB1 y CB2. Delta-9-tetrahidrocannabinol (delta-9-THC), cannabinoides endógenos y una multitud de cannabinoides sintéticos se conectan a estos receptores y ejercen a través de ellos un efecto en las células (Pertwee, R. G. et al. Pharmacol. Rev. 2010, 62, 588-631).
CB1 y CB2 son miembros de la superfamilia de los receptores acoplados a proteína G (GPCR). Más precisamente, los receptores inhiben la adenilato ciclasa mediante la proteína G heteromérica y activan la proteína cinasa mitogénicamente activada (Howlett, A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Howlett, A. C. Handb. Exp. Pharmacol. 2005, 168, 53­ 79). En términos del receptor CB1, se describe adicionalmente que puede modular los flujos de potasio mediante canales iónicos del tipo A y flujos de calcio mediante canales tipo N, así como tipo P/Q. Además, los receptores CB1 son capaces de transferir señales a las células de expresión mediante proteínas G (Glass, M., Felder, C. C. J. Neurosci. 1997; 17, 5327-5333; Maneuf, Y. P., Brotchie, J. M. J. Pharmacol. 1997; 120, 1397-1398; Calandra, B. et al. Eur. J. Pharmacol.
1999; 374, 445-455; Jarrahian, A. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 308, 880-886).
La capacidad de CB1 y CB2 para transferir señales mediante Gi/o y posteriormente además mediante inhibición de la adenilato ciclasa, se usa en el llamado ensayo de unión a [35S]GTP gammaS y el ensayo cAMP (Howlett, A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Pertwee, R. G. Handb. Exp. Pharmacol. 2005a, 168, 1-51) para analizar la unión y transducción de señal de los cannabinoides.
Los receptores CB1 tienen a su disposición un ortostérico, así como uno o múltiples sitios de unión alostéricos, que se consideran como sitios potenciales de acción para ligandos (Price, M. R. et al. Mol. Pharmacol. 2005a, 68, 1484-1495; Adam, L. et al. 17th Annual Symposium of the Cannabinoids, 2007, S. 86; Horswill, J. G. et al. J. Pharmacol. 2007, 152, 805-814; Navarro, H. A. et al. J. Pharmacol. 2009, 156, 1178-1184). Los receptores CB1 se encuentran principalmente en los extremos terminales de las neuronas centrales y periféricas, donde usualmente imparten una inhibición de los neurotransmisores excitadores e inhibidores (Howlett, A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Pertwee, R. G., Ross, R. A. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2002, 66, 101-121; Szabo, B., Schlicker, E. Handb. Exp. Pharmacol.
2005, 168, 327-365). La distribución de estos receptores en el sistema nervioso central es de modo que su activación puede influir en diferentes procesos cognitivos (por ejemplo, estado de alerta y memoria, diferentes funciones motoras y percepción de dolor).
Los receptores CB2 se ubican principalmente, como se mencionó anteriormente, en las células inmunitarias. Una vez que se activan, modulan la migración celular y la liberación de citocinas dentro y fuera del cerebro (Howlett, A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Cabral, G. A., Staab, A. Handb. Exp. Pharmacol. 2005, 168, 385-423; Pertwee, R. G. Handb. Exp. Pharmacol. 2005a, 168, 1-51).
También hay cierta evidencia de que, en primer lugar, los receptores CB1 se expresan por células no neuronales (incluidas células inmunitarias) (Howlett, A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202) y que en segundo lugar los receptores CB2 se expresan por algunas células dentro y fuera del cerebro (Skaper, S. D. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 3984­ 3989; Ross, R. A. et al. Neuropharmacology 2001a, 40, 221-232; Van Sickle, M. D. et al. Science 2005, 310, 329-332; Wotherspoon, G. et al. Neuroscience 2005, 135, 235-245; Beltramo, M. et al. Eur. J. Neurosci. 2006, 23, 1530-1538; Gong, J. P. et al. Brain Res. 2006, 1071, 10-23; Baek, J. H. et al. Acta Otolaryngol 2008, 128, 961-967).
Los compuestos conocidos, que se ha demostrado que tienen una afinidad por los receptores CB1 y CB2 mencionados anteriormente, son entre otros cannabidiol (CBD) y ciertos derivados químicos del mismo. En particular, el compuesto activo delta-9-tetrahidrocannabinol (delta-9-THC) de la planta de cannabis se ha convertido en un foco de atención en los últimos años. Reducido a solo sus efectos psicoactivos en el pasado, los estudios recientes muestran una gama más diversa de efectos. Se encuentran aplicaciones en la terapia contra cáncer y VIH, así como en el tratamiento de esclerosis múltiple. Se ha encontrado que el (-)-enantiómero es el más activo (Jones, G. et al., Biochem. Pharmacol., 1974, 23: 439; Roth, S. H., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1978, 56: 968; Martin, B. R. et al., Life Sciences, 1981, 29: 565; Reichman, M. et al. Mol. Pharmacol., 1988, 34: 823; Reichman, M. et al., Mol. Pharmacol., 1991, 40: 547). Por lo tanto, es deseable un producto enantiopuro. Puesto que el aislamiento de trans-(-)-delta-9-THC puro de cannabis sativa o indica es un proceso costoso y que consume mucho tiempo (WO 2002/045115 A1), trans-(-)-delta-9-THC se produce cada vez más sintéticamente bajo el nombre dronabinol. Esto se hace de una manera parcialmente sintética por conversión del precursor aislado de la planta de cannabis, trans-(-)-cannabidiol, en dronabinol (WO 2002/045115 A1) o totalmente sintético como se describe en EP 2842933 B1.
Los diferentes compuestos cannabinoides y métodos para su fabricación se conocen a partir de la técnica anterior.
Korte et al. (Tetrahedron Letters, 1968, 3, 145-7) describen cannabidivarina por primera vez y proponen una síntesis análoga a la de Petrzilka et al. (Helvetica Chimica Acta, 1967, 50, 719-723). Sin embargo, solo se pueden lograr rendimientos bajos de esta manera.
También Crombie et al. (Phytochemistry 1975, 4, 11975) describen la síntesis de cannabidivarina en pequeña escala como condensación de divarina con para-mentadienol. La síntesis en CH2Ch seco, saturado con PTSA, sin embargo, no es muy selectiva y los productos resultantes se obtienen en proporciones no rentables. La tetrahidrocannabivarina (en la presente denotada delta-1-tetrahidrocannabivarol) se genera de la misma manera a temperaturas más altas y a una concentración no rentable en una mezcla de múltiples compuestos.
WO 2006/136273 describe un método para la fabricación de dronabinol ((denotado (6aR-trans)-6a,7,8,10atetrahidro-6,6,9-trimetil-3-pentilo-6H-dibenzo[b,d]piran-1-ol, A9-tetrahidrocannabinol (A9-THC) en el documento WO), hoy en día de acuerdo con IUPAC también denotado (6aR,10aR)-6,6,9-trimetil-3-pentilo-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromen-1-ol o delta-9-tetrahidrocannabinol, delta-9-THC o A-9-THC) a partir de cannabidiol (CBD) mediante la ciclación de cannabidiol (CBD) (2-[1R-3-metil-6-(1-metiletilenil)-2-ciclohexen-1-il]-5-pentil-1,3-bencenodiol) para proporcionar delta-9-THC. El método descrito se caracteriza porque el cannabidiol (CBD) se proporciona en un solvente orgánico y se calienta y se somete a ciclos para obtener delta-9-THC en la presencia de un tamiz molecular. Se señala en WO 2006/136273 que el tamiz molecular usado exhibe, además de las propiedades de secado que se han descrito hasta ahora, fuertes propiedades catalíticas, que están en el foco de la conversión descrita. Las ciclaciones que solo se pueden realizar en la presencia de un catalizador de ácido de Lewis usualmente son significativamente más lentas y proporcionan peores rendimientos de delta-9-THC que las ciclaciones que se realizan en la presencia de un tamiz molecular.
Otros tipos de síntesis se describen en la literatura, por ejemplo, por Crombie et al. Chem. Research 1977, 114, 1301­ 1345. Los métodos de síntesis más recientes se describen, inter alia, en EP 2314580. Se supone que el método para la fabricación de cannabinoides descrito en la misma es aplicable a todos los estereoisómeros y homólogos de cannabinoides y consiste de dos y tres pasos de síntesis química, respectivamente. En un primer paso, los ésteres de ácido alquilresorcílico (éster de ácido 6-alquil-2,4-dihidroxibenzoico) se condensan de este modo con hidrocarburos insaturados, alcoholes, cetonas (y sus derivados tal como ésteres de enol, éteres de enol y cetales, respectivamente) a los correspondientes ésteres de ácido 6-alquil-2,4-dihidroxibenzoico que se sustituyen en la posición 3. En un segundo paso, los compuestos intermedios que contienen la función de éster que se produjeron en el primer paso se someten a una saponificación descarboxilante, dando lugar a los correspondientes cannabinoides libres de éster. Si es necesario, se lleva a cabo una transposición catalizada por ácido en un tercer paso. Esta isomerización puede ser, por ejemplo, el cierre de anillo del anillo pirano de CBD para dar dronabinol, pero también la transposición de un enlace doble como, por ejemplo, la reorganización de delta-9 a delta-8-THC o una epimerización catalizada por ácido como la transposición de cis-9-cetocannabinoides a los correspondientes trans-compuestos.
US 5,342,971 describe un método para la fabricación de dronabinol y de los dibenzo[b,d]piranos relacionados. Estos se producen, de acuerdo con el resumen, a través del calentamiento de un derivado de ácido dihidroxibenzoico en la presencia de un catalizador de ácido de Lewis y un solvente no polar inerte, en el cual de hecho el ácido dihidroxibenzoico es soluble, pero el catalizador de ácido de Lewis es insoluble o solo muy ligeramente soluble.
EP 2842933 B1 divulga un método para sintetizar delta-9-THC a partir de mentadienol. En un primer paso, el mentadienol se hace reaccionar con un éster de ácido olivetólico a un éster de ácido cannabidiolico. Este éster entonces se somete a una transesterificación y el producto se saponifica y descarboxila a cannabidiol. En el último paso, el cannabidiol se somete a ciclos a trans-(-)-delta-9-THC en forma enantiopura.
Figure imgf000004_0001
Los detalles de la síntesis de delta-9-THC de acuerdo con EP 2842933 B1 se pueden encontrar en el ejemplo 1.
De manera análoga, una síntesis de cannabidivarina (CBDV) y tetrahidrocannabivarina (THCV) comenzando con la reacción de mentadienol con un éster de ácido divarínico, seguida por transesterificación, saponificación y descarboxilación a cannabidivarina y posterior ciclación a tetrahidrocannabivarina se describe en la solicitud de patente europea EP 15156750.0. El producto también se obtiene en forma enantiopura como trans-(-)-delta-9-THCV.
Un ejemplo de los pasos de síntesis para cannabidivarina (CBDV) y tetrahidrocannabivarina (THCV) como se describen en la solicitud de patente europea EP 15156750.0 se muestra esquemáticamente más adelante. Las condiciones de reacción se pueden inferir del ejemplo 2.
1. Paso de acoplamiento:
Figure imgf000004_0002
2. Paso de transesterificación:
3. Paso de saponificación/descarboxilación
Figure imgf000005_0001
4. Paso de ciclación
Figure imgf000005_0002
El producto crudo generado por la síntesis mencionada anteriormente de acuerdo con EP 2842933 B1 tiene un contenido de delta-9-THC de 65 - 75 %, así como 20 - 30 % del isómero delta-8-tetrahidrocannabinol como impureza principal.
La purificación de trans-(-)-delta-9-THC resulta difícil debido a que no se puede obtener en forma cristalina. El delta-9-THC puro es una resina ligeramente amarilla, sensible al aire. Por lo tanto, no es posible una cristalización como con los cannabinoides, cannabidiol o cannabidivarina relacionada cuando se desea un producto enantiopuro. La destilación tampoco es factible debido al alto punto de ebullición (aproximadamente 200°C a 0,02 mbar (20 Pa)) y su inestabilidad térmica. Una complicación particular es la presencia de compuestos estructuralmente muy similares con propiedades químicas y físicas casi idénticas (polaridad, punto de ebullición, etc.), que pueden impedir la purificación, tal como los dos isómeros delta-8-tetrahidrocannabinol y delta-9(11)-tetrahidrocannabinol.
Figure imgf000005_0003
Los mismos problemas surgen para el producto crudo obtenido por la síntesis de THCV como se describió anteriormente, donde se forman los correspondientes isómeros.
Por estas razones, se emplean métodos cromatográficos costosos y que consumen mucho tiempo.
WO 2002/062782 A1 divulga un método para la producción de dronabinol que comienza con el aislamiento de cannabidiol a partir de cáñamo fibroso, que entonces se somete a ciclos químicamente. De acuerdo con los ejemplos de WO 2002/062782, la mezcla de reacción resultante comprende hasta 86% de dronabinol, que entonces se aísla cromatográficamente en una columna de gel de sílice. El disolvente se remueve y el producto se purifica por destilación o cristalización de alto vacío. Sin embargo, como se indicó anteriormente, la destilación de dronabinol es altamente ineficiente debido a su inestabilidad térmica y la cristalización solo es posible con una mezcla enantiomérica.
De acuerdo con WO 2009/133376 A1, delta-9-THC y ácido carboxílico de delta-9-THC se extraen del material vegetal y entonces el ácido carboxílico de delta-9-THC se convierte en delta-9-THC en el mismo solvente. Para purificación adicional, el producto se corre sobre una columna de carbón, las fracciones que contienen delta-9-THC se combinan, se concentran y entonces se purifican por cromatografía de fase inversa. De nuevo, las fracciones combinadas que contienen el producto se concentran, se extraen con MTBE y se filtran. Se adiciona etanol al producto filtrado y la solución se concentra para producir un aceite, a partir del cual se evapora el solvente.
US 2015/0126596 A1 se refiere a métodos para producir trans-(-)-delta-9-THC y trans-(+)-delta-9-THC de varias maneras diferentes. En un caso, la preparación se inicia con una mezcla enantiomérica, donde los dos enantiómeros se purifican conjuntamente por HPLC preparativa y entonces se cristalizan como una mezcla después de lo cual, en un paso de resolución, los (+/-)-enantiómeros se separan por cromatografía quiral. El paso de resolución se puede llevar a cabo por cromatografía de lecho móvil simulado entre otros métodos de cromatografía. Otra forma comienza también con una mezcla enantiomérica, que se hace reaccionar a un sulfonato de nitrobenceno, se cristaliza y se hace reaccionar de nuevo a una mezcla enantiomérica clara, que entonces se separa nuevamente por cromatografía quiral. Se describe una forma adicional, en la cual los dos enantiómeros separados se sintetizan, se mezclan para la cristalización y posteriormente se separan nuevamente por cromatografía quiral. Sin embargo, purificar trans-(-)-delta-9-THC por cristalización con el (+)-enantiómero y separación quiral posterior, parece ser un método de purificación muy complicado, que se une para dar por resultado una pérdida considerable de material y difícil de aumentar en escala de una manera eficiente.
La HPLC preparativa solo es exitosa en una escala muy pequeña cuando se deben evitar grandes pérdidas de rendimiento. Solo pequeñas cantidades de producto crudo (25 mg) se pueden separar en dronabinol y la impureza principal, delta-8-THC, como se demuestra en las figuras 1a) y 1b). La figura 1a) muestra la purificación de HPLC preparativa de 25 mg de producto crudo obtenido en la síntesis de acuerdo con EP 2842933 B1, donde los dos picos son dronabinol como producto principal (pico más grande) y delta-8-THC como impureza principal (pico más pequeño). La figura 1b) muestra la purificación de HPLC preparativa de 200 mg de producto crudo que comprende dronabinol como producto principal y delta-8-THC como impureza principal, que demuestra que estos compuestos no se pueden resolver en esta cantidad.
Un método de purificación cromatográfica adicional es la cromatografía de fluido supercrítica (SFC), en la cual se usa CO2 líquido como eluyente. La purificación de (-)-delta-9-trans-THC por SFC se describe en WO 2005/061480 A1. Este proceso, sin embargo, requiere una configuración de construcción compleja y es muy costoso. Además, el CO2 se evapora y se pierde durante el procesamiento.
Otros métodos son derivatizaciones de dronabinol o precursores del mismo a compuestos que se pueden cristalizar. A fin de realizar una cristalización, el producto crudo se convierte en un derivado cristalizable, que entonces se purifica por cristalización y finalmente se convierte de nuevo en dronabinol en un paso de conversión química. Los métodos más pertinentes comprenden la derivatización de delta-9-THC a sales cristalizables adecuadas, cristalización posterior y descarboxilación térmica a dronabinol como se describe en WO 2013/045115 A1. Una opción adicional es la derivatización de dronabinol crudo a un éster de 1-naftoilo, cristalización posterior y finalmente saponificación a dronabinol puro (ver WO 2006/007734 A1).
WO 2006/053766 sugiere en la página 26, renglón 6, a la página 27, renglón 13, la purificación de A-9-tetrahidrocannabinol por cromatografía de lecho móvil simulado. Los ejemplos 4-20 muestran la preparación de THC (incluidos sus diferentes isómeros) a partir de mentadienol y olivetol, mediante cannabidiol. Los ejemplos 8 y 9 se refieren a la preparación de trans-(-)-A-9-tetrahidrocannabinol.
En resumen, los métodos para purificar los compuestos cannabinoides disponibles en la técnica anterior son bastante complicados, consumen mucho tiempo y son costosos. Además, ciertas impurezas derivadas, por ejemplo, de pasos de preparación sintética, que pueden ser estructuralmente muy similares tal como isómeros del producto deseado, no se pueden remover en un grado satisfactorio. Esto es especialmente cierto cuando el proceso se va a llevar a cabo a una escala económicamente pertinente.
Como resultado, todavía está la necesidad de proporcionar un método para la purificación de compuestos cannabinoides, que sea adecuado para lograr un grado máximo de pureza en tanto que al mismo tiempo permita la purificación a gran escala de una manera económicamente apropiada, es decir, una manera en tiempo y costo eficiente.
La cromatografía de lecho móvil simulado (cromatografía SMB) es un proceso continuo basado en el verdadero principio de lecho móvil, en el cual la fase sólida se mueve en la dirección opuesta a la fase líquida y por lo tanto, no es estacionaria. Debido a este movimiento opuesto, se pueden aislar dos compuestos puros o se puede aislar un compuesto puro de una mezcla compleja.
La fase sólida móvil en la cual se basa este concepto, sin embargo, es técnicamente inviable y por lo tanto, simulada. Esto se implementa al arreglar varias columnas preparativas conectadas en serie y al cambiar periódicamente el ajuste de válvula de tal forma que se simula un movimiento de la fase sólida en la dirección opuesta del flujo de la fase líquida.
El sistema se alimenta continuamente con una mezcla de alimentación que comprende los compuestos que se van a separar y un eluyente, en tanto que un producto refinado y un extracto se extraen continuamente del sistema. Por lo tanto, el sistema se divide en cuatro zonas de separación diferentes, en cada una de las cuales se distribuye el mismo número de columnas. El proceso mostrado en la figura 2 comprende 8 columnas en total, pero de manera alternativa, solo se pueden usar cuatro. Al cambiar periódicamente los orificios de alimentación, eluyente, extracto y producto refinado en la misma dirección, cada columna pasa a través de cada zona una vez por ciclo. La mezcla de alimentación se alimenta en el sistema entre las zonas II y III, en las cuales se presenta la separación real. Las zonas I y IV son zonas de regeneración.
Los parámetros, que son importantes para el principio de SMB, son el cambio periódico de la posición de los orificios, así como las diferentes velocidades de flujo en las cuatro zonas. Estas cuatro velocidades de flujo se regulan por cuatro bombas. La bomba de extracto en la zona II y la bomba de producto refinado en la zona IV están dentro del círculo de columna, el eluyente y la bomba de alimentación están fuera del círculo de columna. Una regulación fina se logra por dos válvulas de aguja, que regulan la relación entre el flujo circular y el flujo de salida.
En tanto que la técnica anterior no proporciona un proceso para la purificación de compuestos cannabinoides, que es adecuado para lograr un nivel de pureza comparable al proceso de acuerdo con la presente invención como se describe más adelante, en particular cuando se realiza a una escala preparativa, ahora se ha encontrado que la purificación de compuestos cannabinoides usando un sistema cromatográfico de lecho móvil simulado, preferentemente en combinación con uno o más pasos de extracción adicionales, proporciona uno o dos productos cannabinoides deseados con un grado de pureza inesperadamente alto en tanto que permite que el proceso se implemente en una escala económicamente pertinente.
Este descubrimiento fue inesperado puesto que la cromatografía en gel de sílice convencional de cantidades más grandes de dronabinol falla al proporcionar una opción viable para separar el producto de sus isómeros, en tanto que, por otra parte, no es factible aumentar en escala la cromatografía HPLC de fase inversa a cantidades significativas preparativas. El método de acuerdo con la invención, sin embargo, compensa sorprendentemente ambos problemas y proporciona una manera para obtener producto puro a gran escala.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención fue proporcionar un método de purificación que supere los problemas mencionados anteriormente.
En particular, un objetivo de la presente invención fue proporcionar un proceso de purificación para uno o dos compuestos cannabinoides a partir de una mezcla de reacción derivada de un proceso de preparación sintético, especialmente un proceso como se describe en EP 2842933 B1.
También fue un objeto de la presente invención obtener el o los compuestos cannabinoides deseados en un grado de pureza que cualquiera de sus isómeros estuviera por debajo de un nivel de detección y además en forma enantiopura.
Los objetivos dados anteriormente se cumplen por un método como se define en la reivindicación 1. El alcance de la invención es únicamente el de las reivindicaciones; se hace evidente que todas las demás materias presentes en la descripción están presentes para propósitos de referencia.
Como se describió anteriormente, la cromatografía SMB permite la separación y purificación de uno o simultáneamente dos compuestos de producto deseados, el compuesto de adsorción más fuerte se obtiene como el extracto y el compuesto de adsorción más débil se obtiene como el producto refinado. De manera ventajosa, una mezcla que comprende al menos un compuesto cannabinoide junto con al menos uno de sus isómeros, tal como una mezcla de reacción de un paso de síntesis, se puede someter al método de acuerdo con la invención para proporcionar productos altamente puros en grandes rendimientos. El al menos un compuesto cannabinoide y sus isómeros presentes en la mezcla proporcionada en el paso i) son probablemente muy similares en estructura química y por lo tanto, también en sus propiedades físicas. En consecuencia, son particularmente difíciles de separar. Sin embargo, usando el método de acuerdo con la presente invención, el o los compuestos cannabinoides se pueden separar de manera eficiente de sus isómeros.
El uno o más compuestos orgánicos adicionales presentes en la mezcla proporcionada en el paso i) pueden ser cualquier compuesto seleccionado de materiales iniciales sintéticos o productos secundarios de la síntesis, que no son compuestos cannabinoides.
Como los pasos a) a d) se llevan a cabo simultáneamente y continuamente, el proceso es muy eficiente en tiempo y la cantidad requerida de eluyente se reduce significativamente en comparación con la cromatografía convencional. Adicionalmente, es ventajoso que la fase sólida se pueda usar para separación durante todo el proceso. Esto incrementa la eficiencia de la separación y simultáneamente reduce la cantidad requerida de eluyente. Una vez que se alcanza el equilibrio de adsorción, la composición del producto refinado y el extracto ya no cambian siempre y cuando los parámetros respectivos no cambien. La pérdida de materiales valiosos se reduce a < 5%.
Como un aparato cromatográfico de lecho móvil simulado, se puede usar cualquier sistema adecuado para realizar cromatografía de lecho móvil simulado. La fase estacionaria o sólida puede ser cualquier material, que el experto en la técnica puede elegir fácilmente de acuerdo con la naturaleza de la mezcla y los compuestos que se van a separar. Para determinar las respectivas velocidades de flujo en las diferentes bombas, se conocen varios métodos y modelos en la técnica anterior que se pueden implementar a fin de lograr una separación óptima del o de los compuestos deseados.
El o los compuestos deseados se obtienen en el extracto y/o el producto refinado con un grado de pureza con respecto a cualquier isómero del o de los compuestos cannabinoides deseados, que está preferentemente por debajo del límite de detección, en particular, la cantidad total de cualquier isómero del o de los compuestos cannabinoides que estuvieron presentes en el paso i) es menor de 100 ppm, preferentemente menor de 70 ppm y particularmente de manera preferente menor de 50 ppm. El grado de pureza se puede determinar cromatográficamente usando un aparato de HPLC (por ejemplo, serie Knauer HPLC smartline) y las normas de referencia de USP apropiadas para dronabinol y sus isómeros. Se puede usar una columna HPLC Restek - Raptor (ARC -18, 2,7 mm, 150 x 4,6 mm) junto con el respectivo eluyente de USP (45% de metanol, 25% de agua, 20% de tetrahidrofurano, 10% de acetonitrilo) con un flujo de eluyente de 0,8 mL/min.
De acuerdo con un aspecto adicional, el método como se describió anteriormente comprende adicionalmente el paso
i) someter el extracto y/o el producto refinado que comprende trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol o trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina a uno, dos o más pasos de extracción adicionales, preferentemente usando un aceite como el agente de extracción,
donde el extracto y/o el producto refinado, respectivamente, obtenidos en el paso iii) comprenden trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol o trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina y menos de 100 ppm, preferentemente menos de 70 ppm, particularmente de manera preferente menos de 50 ppm en total de cualquier compuesto orgánico adicional presente en el paso i).
Al someter el o los compuestos cannabinoides deseados que están contenidos en el extracto y/o el producto refinado a uno o más pasos de extracción adicionales, se pueden remover las impurezas diferentes de los isómeros presentes en el paso i). En particular, los compuestos orgánicos, que pueden estar presentes a partir del paso sintético, tal como materiales iniciales o productos secundarios de la síntesis, se pueden remover en un grado de modo que estén presentes en una cantidad total de menos de 100 ppm, preferentemente menos de 70 ppm, particularmente de manera preferente menos de 50 ppm.
El agente de extracción puede ser cualquier sustancia seleccionada del grupo que consiste de ciclohexano, heptano y otros hidrocarburos libres de oxígeno.
Los aceites adecuados que se van a usar como agentes de extracción se seleccionan del grupo que consiste de aceites vegetales con triglicéridos de cadena media, preferentemente que contienen los ácidos grasos, ácido cáprico y ácido caprílico. De manera ventajosa, cuando se usa un aceite como agente de extracción, el producto resultante que comprende el compuesto cannabinoide deseado, además de que es altamente puro, es particularmente estable cuando se mantiene bajo argón y en la oscuridad. En particular, los triglicéridos de cadena media mencionados anteriormente proporcionan un efecto antioxidante y por lo tanto, mejoran la estabilidad del producto.
En una realización particularmente preferida, el método de acuerdo con la invención se usa para purificar el o los productos de reacción de los pasos de síntesis descritos en EP 2842933 B1. El producto de reacción que se va a purificar es preferentemente trans-(-)-delta-9-THC (III).
De acuerdo con un aspecto, en el método de acuerdo con la presente invención, el paso i) incluye el siguiente paso: conversión de mentadienol con un éster de ácido olivetólico en un éster de ácido cannabidiólico de la fórmula (IX).
Figure imgf000008_0001
donde Y es un residuo orgánico,
preferentemente en un proceso continuo.
De acuerdo con un aspecto adicional, el paso i) comprende la conversión de un éster de ácido cannabidiólico de la fórmula (IX),
donde Y es un residuo orgánico
con un alcohol de la fórmula HO-X,
donde
X es un residuo alifático con uno, dos, tres o más de tres grupos hidroxilo, donde el número total de C-átomos en el residuo alifático X no es mayor de 15, y
donde el residuo alifático está
saturado o insaturado y
ramificado o no ramificado,
donde Y es diferente de X y se selecciona de modo que el alcohol de la fórmula HO-Y, que se genera durante la conversión, hierve a una temperatura más baja a 1013 hPa que el alcohol usado de la fórmula HO-X.
De acuerdo con aun otro aspecto del método de acuerdo con la invención, el compuesto generado por la conversión del éster de ácido cannabidiólico de fórmula (IX) con el alcohol de fórmula HO-X se trata de tal manera que se descarboxila y saponifica para generar cannabidiol (II).
En un aspecto adicional del método de acuerdo con la invención, el cannabidiol, que está presente después de la saponificación descarboxilante, se somete a ciclos para trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol (III), preferentemente en la ausencia de solventes halogenados.
En la síntesis de delta-9-tetrahidrocannabinol de acuerdo con EP 2842933 B1, una impureza que es muy difícil de remover es olivetol, que se genera durante la síntesis.
Sorprendentemente, cuando el método de acuerdo con la presente invención se usa para purificar el producto delta-9-THC en combinación con el uno o más pasos de extracción adicionales, cualquier olivetol residual se puede remover a un grado de modo que ya no sea detectable por análisis de HPLC convencional como se demuestra en el ejemplo 3.
Por lo tanto, la presente invención se refiere particularmente a un método como se describió anteriormente, donde el uno o uno de los compuestos orgánicos adicionales presentes en el paso i) es olivetol.
Además, como ya se mencionó en la introducción, el producto crudo generado por la síntesis de acuerdo con EP 2842933 B1 tiene un contenido de delta-9-THC de 65 - 75%, así como 20 - 30% del isómero delta-8-tetrahidrocannabinol como impureza principal. Además, puede estar presente delta-9(11)-tetrahidrocannabinol. Debido a la similitud estructural de los isómeros, el delta-9-THC deseado es muy difícil de purificar a partir de esta mezcla de reacción.
Sin embargo, usando el método de acuerdo con la presente invención, se puede obtener una pureza de modo que estos isómeros ya no se puedan detectar en el producto como se demuestra en el ejemplo 3.
Por lo tanto, en una realización particularmente preferida, en el método de acuerdo con la invención, la mezcla proporcionada en el paso i) comprende trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol junto con delta-8-tetrahidrocannabinol y/o delta-9(11)-tetrahidrocannabinol.
De acuerdo con una realización preferida adicional, el método de acuerdo con la invención se usa para purificar el o los productos de reacción de los pasos de síntesis descritos en la solicitud de patente europea EP 15156750.0. El producto de reacción que se va a purificar es preferentemente trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina (VIII).
De acuerdo con un aspecto en el método de acuerdo con la presente invención, el paso i) comprende la conversión de mentadienol de la fórmula (I) con un éster de ácido divarínico de la fórmula (IV), a un éster de la fórmula (V),
Figure imgf000010_0001
De acuerdo con un aspecto adicional, en el método de acuerdo con la invención, el paso i) comprende la transesterificación del éster de la fórmula (V)
con un alcohol de la fórmula HO-X,
donde
X es un residuo alifático con ninguno, uno, dos, tres o más de tres grupos hidroxilo, donde el número total de C-átomos en el residuo alifático X no es mayor de 15, y
donde el residuo alifático es/está
saturado o insaturado y
ramificado o no ramificado,
acíclico o cíclico,
con la condición de que el alcohol de fórmula HO-X se seleccione del grupo que consiste de ciclohexanol y hexanol en caso de que X sea un residuo alifático sin grupo hidroxilo.
De acuerdo con aun un aspecto adicional, en el método de acuerdo con la invención, el compuesto generado por la conversión del éster de la fórmula (V) con el alcohol de la fórmula HO-X se trata de modo que se descarboxila y saponifica para generar cannabidivarina (VII).
En un aspecto adicional del método de acuerdo con la invención, la cannabidivarina, que está presente después de la saponificación descarboxilante, se somete a ciclos para trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina (VIII), preferentemente en la ausencia de solventes halogenados.
Los productos de reacción de los pasos de síntesis como se describen en la solicitud de patente europea EP 15156750.0, se pueden purificar por el método de acuerdo con la invención. Las ventajas descritas anteriormente en el contexto de la purificación del o los productos de síntesis de acuerdo con EP 2842933 aplican en consecuencia.
En la presente se describe un extracto o producto refinado obtenido u obtenible en el paso c) o d) de un método como se describió anteriormente, o un extracto o producto refinado obtenido u obtenible en el paso iii) de un método como se describió en el contexto de la correspondiente realización anterior.
Un extracto o producto refinado obtenido u obtenible en el paso c) o d) de un método como se describió anteriormente, o un extracto o producto refinado obtenido u obtenible en el paso iii) de un método como se describió en el contexto de la correspondiente realización anterior, comprende el compuesto cannabinoide deseado en un grado de pureza, en particular con respecto a sus isómeros, que no se pudo lograr por ninguno de los procesos convencionales disponibles en la técnica anterior.
Los siguientes ejemplos describen realizaciones particulares de la presente invención, sin que signifique que se limita el alcance de la protección.
Ejemplo 1: síntesis de delta-9-THC:
Paso 1: paso de acoplamiento (en el proceso continuo); síntesis de éster metílico de ácido cannabidiólico (I)
Figure imgf000011_0001
Se disuelven 300 g (2,0 mol) de mentadienol y 476 g (2,0 mol) de éster de ácido olivetólico a aproximadamente 22°C en 1.370 g de clorobenceno (2.000 mL de solución A), del mismo modo 94 g (0,66 mol) de eterato de trifluoruro de boro se disuelven en 640 g de clorobenceno a aproximadamente 22°C (666 mL de solución B)., la solución A, a una velocidad de flujo de 72 mL/min y la solución B a una velocidad de flujo de 24 mL/min se bombean a una cámara de reacción agitada mediante dos bombas de dosificación separadas, desde la cámara de reacción la composición de reacción corre mediante una manguera de PTFE en una solución agitada de 1.000 g de bicarbonato de sodio. El tiempo de reacción total es aproximadamente 20 min. Después de finalizar la medición, la solución de reacción hidrolizada se agita durante otros 30 min.
Entonces, la solución de reacción hidrolizada se transfiere a un recipiente de reacción de chaqueta de 5L, la fase acuosa se separa y el solvente clorobenceno se remueve in vacuo. Se adicionan aproximadamente 2000 g de tolueno a los 730 g restantes de materia prima y el éster de ácido olivetólico sin reaccionar se extrae a través de la adición de 1.200 g de solución acuosa de hidróxido de sodio al 1% (cuatro veces). Después de la acidificación con ácido sulfúrico semiconcentrado y la re-extracción de esta fase acuosa, se recupera aproximadamente 30% (140 g) de éster de ácido olivetólico no convertido.
Hay aproximadamente 520 g de éster metílico de ácido cannabidiólico en la fase de tolueno, que corresponde a un rendimiento teórico de aproximadamente 70%. Este primer compuesto intermedio sirve como material inicial para la siguiente transesterificación.
Paso 2: Transesterificación, síntesis de cannabidiolato de 2-hidroxietilo:
Figure imgf000011_0002
El tolueno se remueve in vacuo y al primer compuesto intermedio restante se adicionan 600 g de etilenglicol bajo agitación seguido por una solución de 85 g de hidróxido de potasio en 300 g de etilenglicol. Se aplica un vacío de aproximadamente 0,5 bar (50 kPa) y se calienta a 120°C durante 2 h, por lo que destilan aproximadamente 40 g de metanol. La composición de producto resultante comprende principalmente cannabidiolato de 2-hidroxietilo.
Paso 3: Saponificación/descarboxilación, síntesis de cannabidiol (X):
Figure imgf000012_0001
Posteriormente, la temperatura se incrementa a 150°C y se agita a esta temperatura durante 2 h. La composición de producto que resulta de la transesterificación que comprende principalmente cannabidiolato de 2-hidroxietilo se enfría a aproximadamente 40°C y se adicionan 500 g de agua así como 500 g de n-heptano y se adicionan aproximadamente 150 g de ácido sulfúrico semiconcentrado. Después de la separación de fases, el solvente se remuve usando un evaporador giratorio y el resto se destila a través de un evaporador de película delgada usando un vacío de aproximadamente 0,5 mbar (50 Pa) y una temperatura de chaqueta de 230°C. 310 g de cannabidiol se obtienen en la forma de un aceite viscoso amarillento con una pureza de 85%, que corresponde a un rendimiento teórico de 60% en relación con el éster de ácido cannabidiólico usado.
Este aceite viscoso amarillento entonces se recristaliza en aproximadamente 200 g de n-heptano a aproximadamente -5°C, después de lo cual se obtienen 210 g de producto cristalizado blanco con una pureza de 99% de cannabidiol. Paso 4: Ciclación, síntesis de delta-9-THC:
Figure imgf000012_0002
Se disuelven 50 g de cannabidiol puro en 250 g de metil-terc-butiléter y se adicionan 40 g de trifluoruro de boro*complejo de ácido acético bajo agitación dentro de 10 min a aproximadamente 22°C. Se agita durante 3 h a esta temperatura y entonces se adicionan 200 g de agua helada, la fase orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio y el solvente se remueve usando un evaporador giratorio. La materia prima restante de aproximadamente 50 g contiene 74% de trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol (delta-9-THC), 25% de productos secundarios, así como < 1% de cannabidiol.
Ejemplo 2: Síntesis de cannabidivarina y tetrahidrocannabivarina:
Paso 1: Paso de acoplamiento
Figure imgf000012_0003
Se disuelven 273 g (1,8 mol) de mentadienol y 377 g (1,8 mol) de metiléster de ácido divarínico a TA en 1.450 g de tolueno (2.300 ml de solución A), del mismo modo, se disuelve una cantidad adecuada de eterato de trifluoruro de boro en 540 g de tolueno a TA (710 ml de solución B). La solución A y solución B se bombean a una cámara de reacción agitada mediante dos bombas de dosificación separadas, desde la cámara de reacción la composición de reacción corre mediante una manguera de PTFE en una solución agitada de 1.000 g de bicarbonato de sodio. El tiempo de reacción total es aproximadamente 25 min. Después de finalizar la medición, la solución de reacción hidrolizada se agita durante aproximadamente 1 hora.
Entonces, la solución de reacción hidrolizada se transfiere a un recipiente de reacción de chaqueta de 5L, la fase acuosa se separa. El éster de ácido divarínico sin reaccionar se extrae seis veces adicionando 1.000 g de solución acuosa de hidróxido de sodio al 1%. Después de la acidificación con ácido sulfúrico semiconcentrado y la re-extracción de esta fase acuosa, se recupera aproximadamente 30% (130 g) de éster de ácido divarínico no convertido. En la fase de tolueno, se contienen aproximadamente 320 g de éster metílico de ácido cannabidivarínico (V), que corresponde a un rendimiento teórico de 50%. Este primer compuesto intermedio sirve como material inicial para la siguiente transesterificación.
Paso 2: Paso de transesterificación:
Figure imgf000013_0001
El tolueno se remueve in vacuo y al primer compuesto intermedio restante se adicionan 650 g de etilenglicol bajo agitación seguido por una solución de 122 g de hidróxido de potasio en 420 g de etilenglicol. Se aplica un vacío de aproximadamente 0,5 bar (50 kPa) y se calienta a 100-120 °C durante 2 h, por lo que destilan aproximadamente 40 g de metanol. La composición de producto resultante comprende principalmente 2-hidroxi-etil-cannabidivarinolato (VI).
Paso 3: Saponificación/Descarboxilación:
Figure imgf000013_0002
Posteriormente, la temperatura se incrementa a 150°C y se agita a esta temperatura durante 3-4h (también in vacuo; cfl. paso 2). La composición de producto que resulta de la transesterificación se enfría a aproximadamente 40°C y se adicionan 1.500 g de agua así como 800 g de metil-terc-butiléter y se adicionan aproximadamente 180 g de ácido sulfúrico semiconcentrado. Después de la separación de fases, el solvente se remuve usando un evaporador giratorio y el resto se destila a través de un evaporador de película delgada usando un vacío de aproximadamente 1 mbar (50 Pa) y una temperatura de chaqueta de 230°C. 270 g de cannabidivarina (VII) se obtienen en la forma de un aceite viscoso amarillento con una pureza de 85%, que corresponde a un rendimiento teórico de 85% en relación con el éster de ácido cannabivarínico usado.
Este aceite viscoso amarillento entonces se recristaliza en aproximadamente 270 g de n-heptano a aproximadamente 10°C, después de lo cual se obtienen 190 g de producto cristalizado blanco a ligeramente amarillo con una pureza de 99% de cannabidivarina (VII).
Paso 4: Ciclación a tetrahidrocannabivarina (THCV):
Se disuelven 50 g de cannabidivarina pura (VII) en 250 g de cloruro de metileno y se adicionan 40 g de trifluoruro de boro*complejo de éter bajo agitación dentro de 10 min a aproximadamente 22°C. Se agita durante 20 minutos a esta temperatura y entonces se adicionan 200 g de agua helada, la fase orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio y el solvente se remueve usando un evaporador giratorio. La materia prima restante de aproximadamente 50 g contiene 74% de trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina (VIII) y 26% de productos secundarios.
Ejemplo 3: Purificación de un producto crudo como se obtuvo en el ejemplo 1:
Cualquier paso descrito en la presente se llevó a cabo en una atmósfera de gas inerte (argón) debido a la sensibilidad al aire del dronabinol. Después de procesar la mezcla de reacción, se obtiene la siguiente composición del producto crudo:
HPLC-Análisis: (DAD, en área-%)
Figure imgf000014_0001
La figura 3 muestra el cromatograma de ejemplo de LN 703795.
El sistema cromatográfico se basa en un aparato de SMB conocido de la empresa Knauer (Alemania). El sistema comprende 8 columnas de separación (Knauer Vertex Plus, 250 x 8 mm), así como las bombas requeridas. La configuración de la columna corresponde al arreglo estándar 2 - 2 - 2 - 2. El movimiento de las columnas individuales se implementa por una válvula giratoria de 64 orificios. El tiempo de conmutación de la válvula es 10,81 segundos. La válvula y las columnas HPLC se ubican en un horno de columna templado. La temperatura del sistema cromatográfico es 20 a 60°C, preferentemente 30°C.
Una fase sólida adecuada para la separación es un material de RP (gel de sílice Eurospher II, C18P) con un tamaño de grano de 10 a 100 mm, preferentemente de 20 a 45 mm. La fase sólida no mostró signos de deterioro durante un período de dos años. Esta es una ventaja adicional en comparación con los sistemas cromatográficos clásicos.
Como fase móvil (líquida)/eluyente se usa una mezcla de metanol, tetrahidrofurano y agua, preferentemente con la composición: metanol (62%), tetrahidrofurano (17%), agua (21%). Además, se adiciona ácido ascórbico al 0,01% a la mezcla como antioxidante.
La mezcla de alimentación comprende el producto crudo descrito anteriormente disuelto en la mezcla eluyente a una concentración de 12,5 g/L. La bomba de eluyente, extracto y producto refinado tienen cada una, una velocidad de flujo máxima de 50 ml/min, la bomba de alimentación tiene una velocidad de flujo máxima de 10 ml/min. En el proceso descrito en la presente, se usan las siguientes velocidades de flujo: bomba de eluyente (zona 1; 4,4 ml/min), bomba de extracto (zona 2, 3,2 ml/min), bomba de producto refinado (zona 4, 1,3 ml/min) y bomba de alimentación (zona 3, 0,2 ml/min). Las velocidades de flujo se miden con Humonics Optiflow 520.
El suministro del sistema con eluyente y solución de alimentación se realiza a partir de recipientes de existencias adecuados, que se aseguran para la seguridad contra incendios. El eluyente y solución de alimentación se superponen periódicamente con argón para mantener el oxígeno fuera del aire. Antes de ingresar al sistema, se bombea el eluyente y la solución de alimentación a través de un desaireador.
El proceso de SMB no necesita una supervisión constante. El proceso descrito en la presente se puede correr continuamente durante varias semanas sin cambiar los parámetros y sin tener un cambio en el rendimiento. La estabilidad particular del proceso permite una operación de 24 horas, sin necesidad de trabajadores por turnos. Los controles internos del proceso se realizan una vez al día.
Con el proceso descrito en la presente, se pueden obtener continuamente 0,15 g/hora de dronabinol del producto refinado. Esto corresponde a una tasa diaria de 3,6 g.
Al aumentar en escala el proceso de columnas de 8 mm a 50 mm, el rendimiento diario se puede incrementar a 144 g de dronabinol puro. Esto corresponde a una producción anual de aproximadamente 40 kg de dronabinol.
El producto refinado derivado del proceso de SMB tiene la siguiente composición:
HPLC-Análisis: producto refinado (DAD, en área-%)
Figure imgf000015_0001
La figura 4 muestra el cromatograma de ejemplo del producto refinado de LN 703795.
Después de ajustar el equilibrio de adsorción, el producto refinado obtenido se somete a procesamiento adicional. El solvente se reduce por destilación (vacío de 100 mbar a una temperatura de 30°C) a 30 % orgánico. El solvente destilado se reintroduce en el proceso como eluyente después del ajuste de la mezcla inicial. El producto refinado reducido obtenido se extrae dos veces con ciclohexano (50% en peso con respecto al producto refinado reducido). El olivetol contenido en el producto refinado permanece en la fase de agua/orgánica, en tanto que el dronabinol pasa a la fase de ciclohexano. Después de la remoción del solvente por destilación, se obtiene dronabinol con un contenido de > 99% a un contenido de solvente residual de menos de 100 ppm.
HPLC-Análisis: producto final (DAD, en área-%)
Figure imgf000015_0002
La figura 5 muestra el cromatograma de ejemplo del producto final de LN 703795.
Para la extracción, en lugar de ciclohexano, se puede usar de manera alternativa un aceite vegetal basado en una mezcla de triglicérido de cadena media. Esto conduce a una pureza comparable como se obtiene con ciclohexano y un medio de almacenamiento estable para el compuesto puro.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1a) muestra la purificación de HPLC preparativa de 25 mg de producto crudo obtenido en la síntesis de acuerdo con EP 2842933 B1, donde los dos picos son dronabinol como producto principal (pico más grande) y delta-8-THC como impureza principal (pico más pequeño).
La figura 1b) muestra la purificación de HPLC preparativa de 200 mg de producto crudo obtenido en la síntesis de acuerdo con EP 2842933 B1 que comprende dronabinol como producto principal y delta-8-THC como impureza principal, que no se puede resolver en esta cantidad.
Las figuras 2a) y b) muestran una configuración esquemática de un sistema de SMB.
La figura 3 muestra el cromatograma de ejemplo de LN 703795.
La figura 4 muestra el cromatograma de ejemplo del producto refinado de LN 703795.
La figura 5 muestra el cromatograma de ejemplo del producto final de LN 703795.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Método para purificar trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol o trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina que comprende los pasos:
i) proporcionar una mezcla que comprende trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol o trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina obtenida por síntesis enantiopura y uno o más de sus isómeros y opcionalmente uno o más compuestos orgánicos adicionales, y
ii) simultáneamente,
a) alimentar continuamente la mezcla del paso i) a través de un orificio de alimentación en un aparato cromatográfico de lecho móvil simulado que comprende al menos cuatro columnas conectadas en serie y que contienen una fase estacionaria, y
b) alimentar continuamente el eluyente en el aparato a través de un orificio de eluyente, y
c) extraer continuamente el extracto a través de un orificio de extracción, y
d) extraer continuamente el producto refinado a través de un orificio de producto refinado,
donde el extracto y/o el producto refinado comprenden respectivamente trans-(-)-tetrahidrocannabinol o trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina y donde el extracto y/o el producto refinado que comprenden trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol o trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina comprenden menos de 100 ppm, preferentemente menos de 70 ppm, particularmente de manera preferente menos de 50 ppm en total de cualquier isómero del trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol o trans-(-)-tetrahidrocannabivarina presente en el paso i).
2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente el paso
iii) someter el extracto y/o el producto refinado que comprende trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol o trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina a uno, dos o más pasos de extracción adicionales, preferentemente usando un aceite como agente de extracción, donde el extracto y/o el producto refinado respectivamente obtenidos en el paso iii) comprenden trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol o trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina y menos de 100 ppm, preferentemente menos de 70 ppm, particularmente de manera preferente menos de 50 ppm en total de cualquier compuesto orgánico adicional presente en el paso i).
3. Método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para purificar trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol donde el paso i) incluye el siguiente paso:
conversión de mentadienol con un éster de ácido olivetólico en un éster de ácido cannabidiólico de la fórmula (IX)
Figure imgf000016_0001
donde Y es un residuo orgánico,
preferentemente en un proceso continuo.
4. Método de acuerdo con la reivindicación 3, donde el paso i) comprende la conversión de un éster de ácido cannabidiólico de la fórmula (IX),
donde Y es un residuo orgánico
con un alcohol de la fórmula HO-X,
donde
X es un residuo alifático con uno, dos, tres o más de tres grupos hidroxilo, donde el número total de
C-átomos en el residuo alifático X no es mayor de 15, y
donde el residuo alifático está
saturado o insaturado y
ramificado o no ramificado,
donde Y es diferente de X y se selecciona de modo que el alcohol de la fórmula HO-Y, que se genera durante la conversión, hierve a una temperatura más baja a 1013 hPa que el alcohol usado de la fórmula HO-X.
5. Un método de acuerdo con la reivindicación 4, donde el compuesto generado por la conversión del éster de ácido cannabidiólico de fórmula (IX) con el alcohol de fórmula HO-X se trata de modo que se descarboxila y saponifica para generar cannabidiol (II).
6. Método de acuerdo con la reivindicación 5, donde el cannabidiol, que está presente después de la saponificación descarboxilante, se somete a ciclos para trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol (III), preferentemente en la ausencia de solventes halogenados.
7. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, donde el uno o uno de los compuestos orgánicos adicionales presentes en el paso i) es olivetol.
8. Método de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, donde la mezcla proporcionada en el paso i) comprende trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabinol junto con delta-8-tetrahidrocannabinol y/o delta-9(11)-tetrahidrocannabinol.
9. Método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para purificar trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina, donde el paso i) comprende la conversión de mentadienol de la fórmula (I) con un éster de ácido divarínico de la fórmula (IV), a un éster de la fórmula (V),
Figure imgf000017_0001
10. Método de acuerdo con la reivindicación 9, donde el paso i) comprende la transesterificación del éster de la fórmula (V)
con un alcohol de la fórmula HO-X,
donde
X es un residuo alifático con ninguno, uno, dos, tres o más de tres grupos hidroxilo, donde el número total de C-átomos en el residuo alifático X no es mayor de 15, y
donde el residuo alifático es/está
saturado o insaturado
y
ramificado o no ramificado,
acíclico o cíclico,
con la condición de que el alcohol de fórmula HO-X se seleccione del grupo que consiste de ciclohexanol y hexanol en caso de que X sea un residuo alifático sin grupo hidroxilo.
11. Un método de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, donde el compuesto generado por la conversión del éster de la fórmula (V) con el alcohol de fórmula HO-X se trata de modo que se descarboxila y saponifica para generar cannabidivarina (VII).
12. Método de acuerdo con la reivindicación 11, donde la cannabidivarina, que está presente después de la saponificación descarboxilante, se somete a ciclos para trans-(-)-delta-9-tetrahidrocannabivarina (VIII), preferentemente en la ausencia de solventes halogenados.
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