CN109734591A

CN109734591A - 一种大麻二酚中间体及其制备方法与及应用

Info

Publication number: CN109734591A
Application number: CN201811598076.3A
Authority: CN
Inventors: 陈剑戈; 李斌峰; 顾志锋
Original assignee: JIANGSU JIMING PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: JIANGSU JIMING PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2018-12-26
Filing date: 2018-12-26
Publication date: 2019-05-10

Abstract

本发明揭示了一种大麻二酚中间体及其制备方法和应用，以反式‑2‑辛烯甲酯和乙酰乙酸叔丁酯为原料，通过环合，芳构化两步反应可获得高质量的中间体，该中间体结构式为

Description

一种大麻二酚中间体及其制备方法与及应用

技术领域

本发明涉及一种大麻二酚中间体及其制备方法与及应用，属于有机合成技术领域。

背景技术

大麻二酚别名左旋-反式-大麻二酚，英文名为(-)-Cannabidiol，是非常有市场价值的原料药，该化合物结构式为：

大麻二酚是工业大麻中主要的无精神活性成分，在医学上具有减轻炎症、惊厥与焦虑、疼痛和呕吐的作用，在抗抑郁、抗癫痫、抗癌、止痛、镇静方面效果显著。2018年6月26日，美国食品和药物管理局批准Epidiolex(大麻二酚)[CBD]口服溶液治疗两岁及以上患者的两种罕见的严重癫痫症，Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征相关的癫痫发作，这使得此药物的市场前景变得更加广泛。廉价、高效和操作简便，适合于工业化生产的合成工艺，对于大麻二酚的应用将有很大的推动作用。

US20090036523A1以橄榄醇和(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇作为起始原料，用对甲苯磺酸催化，一步法获得目标产物，具体如下为：

但该反应体系复杂，有较多异构体和二聚体，后处理麻烦，需要柱层析纯化且收率较低，只有24％，不宜于放大生产。

WO2006053766A1起始原料和US20090036523A1相同，改用氯化锌催化。该专利报道了一种不经柱层析获得产品的工艺，但产品纯度只有97.1％，收率22％。最后获得合格原料药时总收率仅有13％，工艺成本较高。

US20100298579A1以2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯为起始原料，用三氟化硼乙醚催化，制备出偶联的甲酯中间体(I)，该反应纯度比一步法稍高，异构体和二聚体也明显比一步法少。但偶联后甲酯中间体经过酸碱处理后纯度依然只有约75％的纯度，加之该化合物的熔点可能较低，无法结晶(中间体(I)未见熔点报道，即使将过柱获得纯度达98％的中间体(I)进行结晶，最终也无法析成固体)。甲酯中间体(I)无法通过常规方法进行重结晶纯化，从而无法达到作为原料药的关键中间体的化学纯度和单杂指标要求。

除了以上两种化学合成方法之外，还有部分文献报道用生物提取的方法得到大麻二酚，但是此类方法步骤较为繁琐，工业化生产局限性太大。

发明内容

鉴于现有技术存在上述缺陷，本发明的目的在于提供一种大麻二酚中间体及其制备方法与及应用。

本发明的目的，将通过以下技术方案得以实现：

一种大麻二酚中间体，所述结构式如下所示，

优选地，所述的一种大麻二酚中间体的制备方法，包括如下步骤，

S1，以反式-2-辛烯甲酯和乙酰乙酸叔丁酯为原料，在甲醇钠作用下发生环合反应生成化合物3；

S2，将S1制得的化合物3在溴素作用下芳构化得到化合物4；

其反应式如下所示：

优选地，所述S1包括如下步骤：

S11、以反式-2-辛烯甲酯和乙酰乙酸叔丁酯为原料，甲醇为溶剂，在甲醇钠作用下，在氮气保护下进行反应；

S12、减压浓缩甲醇，所得残余物加入蒸馏水，加入有机溶剂萃取；

S13、水相通过加入酸进行调节溶液pH至酸性，析出白色固体；

S14、水洗、减压干燥，得到化合物3。

优选地，所述S2包括如下步骤：

S21，化合物3在溴素作用下再发生芳构化反应；

S22，反应结束后加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，采用有机溶剂进行萃取；

S23，浓缩得到的黑色油状物，减压蒸馏后得到白色固体化合物 4。

优选地，所述S12中萃取用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或者甲叔醚。

优选地，所述S13中调节溶液pH为2-5，调节pH的所述酸为盐酸、硫酸或者磷酸。

优选地，所述S22中有机溶剂为乙酸乙酯、甲叔醚或者二氯甲烷中的任意一种。

优选地，所述的一种大麻二酚中间体的应用，所述中间体应用于大麻二酚的制备，包括如下步骤：

化合物4在刘易斯酸作用下和(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2- 环己烯-1-醇反应生成化合物5；化合物5在酸作用下脱去叔丁基得到化合物6，通过调pH萃取的方式进行纯化，化合物6纯度可以达到 99.5％以上；化合物6经过高温脱羧得到纯度大于99.8％的大麻二酚，其反应式如下所示:

优选地，所述刘易斯酸优选无水氯化锌、三氟化硼乙醚。

优选地，所述酸为盐酸、三氟乙酸或者硫酸。

本发明产生的技术效果是：本发明的原料及试剂价格低廉、商业易得，通过环合，芳构化两步反应可获得高质量的化合物4。每一步的中间体都可以通过重结晶纯化，单杂均可达到原料药中间体指标，从中间体化合物4出发制得的合格纯度原料药总产率可达50～60％，工艺明显提高，其具有很好的工业应用前景。

以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

本发明提供了一种大麻二酚中间体，通过环合，芳构化两步反应可获得高质量的中间体，通过该中间体合成的大麻二酚纯度可达 99.0％-99.8％。

实施例一

化合物3的制备：

500mL单口烧瓶中加入乙酰乙酸叔丁酯31.6g和甲醇100ml；滴加28％甲醇钠甲醇溶液47.9mL(用时约10min，没有明显放热)；N₂保护下，滴加反式-2-辛烯甲酯31.2g(滴加到约一半时溶液完全澄清)；加毕，回流搅拌反应2.5h；降至室温，减压浓缩溶剂；加入水300.0mL，溶清；

用二氯甲烷80.0mL x3萃取；水相用浓盐酸调pH＝4，析出类白色固体；

过滤得化合物350.8g，收率90％，纯度98.5％；

化合物4的制备：

500mL反应瓶中加入化合物347.0g以及DMF78.0mL，搅拌溶清；

冰浴下滴加溴素的DMF溶液(26.0g溶于DMF 86.0mL)(有放热，但不剧烈)；加完后，慢慢升至80℃，搅拌至无明显气体放出；加热至回流(160℃)搅拌过夜；减压蒸出DMF约80.0mL；加入水 55.0mL；

甲叔醚170.0mLx2萃取；有机相用10％亚硫酸氢钠55.0mLx2和水170.0mLx2洗涤；减压浓缩得黑色油状物39.0g；减压蒸馏，得到类白色固体32.7g，收率70.2％，纯度99.3％，最大单杂小于0.15％。

化合物6大麻二酚酸的合成：

将28.0化合物4和300mL的二氯甲烷加入1000mL三口烧瓶中，搅拌下加入20.4g的氯化锌，2.7g的水，25℃搅拌0.5小时，滴加20.0g 的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，体系基本不放热，滴加完毕后保温搅拌24h。将反应液降温至10℃以下，加入1N盐酸 200ml，分液，收集有机相。减压浓缩至约100ml体积，加入三氟乙酸50ml，20～25℃搅拌4～5h。反应液30～40℃减压浓缩，加入水150ml，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10～12，加入乙酸乙酯100ml萃取；水相用浓盐酸调节pH至2～3，加入乙酸乙酯200ml萃取；有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，正庚烷结晶得到28.2g的白色固体，收率78％， HPLC纯度99.68％。

实施例二

化合物3的制备：

用乙酸乙酯80.0mL x3萃取；水相用6N硫酸调pH＝4，析出类白色固体；过滤得化合物351.2g，收率91％，纯度98.2％；

化合物4的制备：

500mL反应瓶中加入化合物3 47.0g以及DMF 78.0mL，搅拌溶清；

乙酸乙酯170.0mL x2萃取；有机相用10％亚硫酸氢钠55.0mLx2 和水170.0mL x2洗涤；减压浓缩得黑色油状物39.0g；减压蒸馏，得到类白色固体35.1g，收率75.2％，纯度99.4％，最大单杂小于0.15％。

化合物6大麻二酚酸的合成：

将28.0化合物4和300mL的二氯甲烷加入1000mL三口烧瓶中，搅拌下加入21.3g的三氟化硼乙醚，2.7g的水，25℃搅拌0.5小时，滴加20.0g的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，体系基本不放热，滴加完毕后保温搅拌24h。将反应液降温至10℃以下，加入1N盐酸200ml，分液，收集有机相。减压浓缩至约100ml体积，加入三氟乙酸50ml，20～25℃搅拌4～5h。反应液30～40℃减压浓缩，加入水150ml，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10～12，加入乙酸乙酯 100ml萃取；水相用浓盐酸调节pH至2～3，加入乙酸乙酯200ml萃取；有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，正庚烷结晶得到28.7g的白色固体，收率80％，HPLC纯度99.78％。

本发明中化合物6制备大麻二酚的方法采用现有技术即可，具体可参考现有技术Chemical and Pharmaceutical Bulletin,1977,vol.25,# 9,p.2306-2311。

本发明尚有多种具体的实施方式。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

Claims

1.一种大麻二酚中间体，其特征在于：所述结构式如下所示，

2.如权利要求1所述的一种大麻二酚中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，

S2，将S1制得的化合物3在溴素作用下芳构化得到化合物4；

其反应式如下所示：

3.如权利要求2所述的一种大麻二酚中间体的制备方法，其特征在于，所述S1包括如下步骤：

S14、水洗、减压干燥，得到化合物3。

4.如权利要求2所述的一种大麻二酚中间体的制备方法，其特征在于，所述S2包括如下步骤：

S21，化合物3在溴素作用下再发生芳构化反应；

S23，浓缩得到的黑色油状物，减压蒸馏后得到白色固体化合物4。

5.如权利要求2所述的一种大麻二酚中间体的制备方法，其特征在于，所述S12中萃取用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或者甲叔醚。

6.如权利要求2所述的一种大麻二酚中间体的制备方法，其特征在于，所述S13中调节溶液pH为2-5，调节pH的所述酸为盐酸、硫酸或者磷酸。

7.如权利要求4所述的一种大麻二酚中间体的制备方法，其特征在于，所述S22中有机溶剂为乙酸乙酯、甲叔醚或者二氯甲烷中的任意一种。

8.如权利要求1所述的一种大麻二酚中间体的应用，其特征在于，所述中间体应用于大麻二酚的制备，包括如下步骤：

化合物4在刘易斯酸作用下和(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇反应生成化合物5；化合物5在酸作用下脱去叔丁基得到化合物6，通过调pH萃取的方式进行纯化，化合物6纯度达到99.5％以上；化合物6经过高温脱羧得到纯度大于99.8％的大麻二酚，其反应式如下所示：

9.如权利要求8所述的一种大麻二酚中间体的应用，其特征在于，所述刘易斯酸优选无水氯化锌、三氟化硼乙醚。

10.如权利要求8所述的一种大麻二酚中间体的应用，其特征在于，所述酸为盐酸、三氟乙酸或者硫酸。