JP2009510078A - Δ−9−テトラヒドロカンナビノールの生成法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、(-)-トランス-Δ-9-テトラヒドロカンナビノール、その中間化合物、およびその誘導体化合物を調製する方法に関する。なお、本出願は2005年9月29日提出の米国特許仮出願第第60/722,031号の恩典を主張し、この仮出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
カンナビノイドの合成に関するRazdanの革新的な総説が発表されて以来、研究活動は速いペースで続いている(Razdan, in ApSimon, ed., The Total Synthesis of Natural Products, Vol. 4, pp. 185-262, New York, New York: Wiley and Sons (1981)(非特許文献1); Huffman et al., Current Med. Chem., 3:101-116 (1996)(非特許文献2))。この分野が生み出す興味は、部分的には構造が有機化学者に提起する挑戦によるものであり、同時にこれらの材料の多くが発現する広範かつ有用な薬理活性のためでもある。Δ-9-テトラヒドロカンナビノール(Δ-9-THC)に代表される天然三環式カンナビノイドの化学構造は非常に単純で、二つの不斉炭素原子、二つの炭素環およびジヒドロベンゾピラン環だけである。官能基はほとんどの場合フェノールのC1ヒドロキシルおよび一つまたは二つの酸素含有官能基に限られている。このクラスの化合物が有機化学者の興味を引き続けるのに十分複雑なものであるかどうかを疑問視するのはもっともであると考えられる。合成の難しさは構造の単純性とは裏腹で、これは少なくとも部分的には下記が原因である:(a)材料は典型的に非結晶であり、HPLCに頼らずに分離および精製するのはまったく困難または不可能であることが多い;(b)分子の芳香族部分は、特に塩基または遷移金属存在下で、酸化に対して非常に感受性が高い(Hodjat-Kashani et al., Heterocycles, 24:1973-1976 (1986)(非特許文献3));および(c)Δ-9-不飽和はΔ-8-不飽和に比べて熱力学的に不利である。また、Δ-9-不飽和を動力学的に優先する一般的な方法もない。
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;かつ
R4はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルである。
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;
R4はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルであり;かつ
R6はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルである。
と、
下記の式の第二出発化合物:
式中、X=H、アルキル、アシル、シリル、アリール、ヘテロアリール、スルホニル、ホスホリル、またはホスフィニルである
とを、金属トリフラート触媒存在下、生成化合物を形成するのに有効な条件下で反応させる段階を含む。
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;かつ
R4はSO2R5であり、ここでR5は置換または無置換アルキルである。
下記の式の第一中間化合物:
式中、
R4'はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルであり;
R6はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルであり、
ここでR4'およびR6の少なくとも一つはHでなければならない
と、下記の式の第一化合物:
式中、X=H、アルキル、アシル、シリル、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ホスホリル、またはホスフィニルである
とを、金属トリフラート触媒存在下、下記の式の第二中間化合物
を形成するのに有効な条件下で反応させる段階を含む。
式中、R4''=Hである
を生成するのに有効な条件下で処理する。次いで、第三中間化合物を置換または無置換アルキルスルホニルハライド、アルキルスルホニル無水物、アルキルスルホニル混合無水物、アルキルスルホニルエステル、またはアルキルスルホン酸と、生成化合物を生成するのに有効な条件下で反応させる。
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;
R8、R9、およびR10は同じかまたは異なっており、H、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、またはハロからなる群より独立に選択され;かつ
R8およびR9;R8およびR10;もしくはR9およびR10;またはR8、R9、およびR10は一緒になって環式部分の形成をもたらしうる。
本発明は、下記の式の生成化合物を調製する方法に関する:
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;かつ
R4はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルである。
下記の式の第二生成化合物:
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;かつ
R4'''はSO2R5であり、ここでR5は置換または無置換アルキルである
を生成するのに有効な条件下で反応させる段階をさらに含む。または、生成化合物を類似のアリールスルホニル試薬と反応させてアリールスルホナート化合物を生成することもできる。
式中、
R8、R9、およびR10は同じかまたは異なっており、H、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、またはハロからなる群より独立に選択され;かつ
R8およびR9;R8およびR10;もしくはR9およびR10;またはR8、R9、およびR10は一緒になって環式部分の形成をもたらしうる。
下記の式の第二中間化合物:
式中、R6はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルである
と、下記の式の第二化合物:
式中、X=H、アルキル、アシル、シリル、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ホスホリル、またはホスフィニルである
とを、金属トリフラート触媒存在下、第一中間化合物を形成するのに有効な条件下で反応させる段階をさらに含む。
以下の実施例は本発明の態様を例示するために提供するが、決してその範囲の限定を意図するものではない。
オリベトール酸エチル(25g、99mmol)をジクロロメタン(250mL)に溶解し、MgSO4(25g、1wt)およびSc(OTf)3(4.88g、9.9mmol、10mol%)を逐次加えた。ジクロロメタン(125mL)中のメンタジエノール(24.5g、161mmol、1.6当量、仮定純度100%であるが実際はGCにより約80〜85%(AUC))の溶液を滴下漏斗を用いて1.5時間かけて加えた。反応をHPLC分析でモニターし、約3時間後に反応混合物をセライトを通してろ過し、固体をジクロロメタン(125mL)で洗浄し、合わせた有機物を減圧下で蒸発させた。残渣をヘプタンに溶解し、5wtのシリカに吸着させ、次いでヘプタン(1×500mL)、10%ジクロロメタン/ヘプタン(6×500mL)、15%ジクロロメタン/ヘプタン(2×500mL)および20%ジクロロメタン/ヘプタン(2×500mL)で溶出した。カンナビジオール酸エチルを含む分画を合わせ、濃縮して生成物を得た(31.3g、収率82%、純度はHPLCにより93.3%(AUC))。
実施例1からのカンナビジオール酸エチル(31.3g、81mmol)をMeOH(10vol、310mL)に溶解し、アルゴンで脱気した。別に、脱イオン水(10vol、310mL)中のNaOH(64.8g、1.62mol、20当量)の溶液を調製し、アルゴンで脱気した。有機溶液を水溶液に厳密なアルゴン雰囲気下で加え、次いで混合物を加熱還流して3.5時間そのまま維持し、次いで室温まで冷却した。HPLC分析により反応の完了が示された。反応混合物をクエン酸水溶液(クエン酸129.6g、8.3当量、30%水溶液として)で反応停止した。添加は発熱性であった。ヘプタン(310mL、10vol)を混合物に加え、生成物をヘプタン相に抽出した。次いで、ヘプタン(150mL、約5vol)を用いて二回目の抽出を行い、水性分画のHPLC分析によりカンナビジオールが含まれないことが示された。合わせた有機物を水の共沸蒸留により乾燥し、約250mLまで濃縮し、次いで-16から-17℃まで冷却し、温度が-1.5℃に達した時点で固体カンナビジオールを播種した。20時間後、得られた固体をろ過し、冷ヘプタンで洗浄し、フィルター上と、次いで高減圧下で乾燥した。これにより最終的に17.9gのカンナビジオール(オリベトール酸エチルからの2段階で収率57.5%)をHPLCによる純度>99.8%(AUC)で得た。
実施例2からのカンナビジオール(18.5g、58.8mmol)をジクロロメタン(324mL、17.5vol)に溶解し、25℃に加温した。次いで、トリイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1M溶液5.9mL、10mol%触媒)をシリンジから加え、反応混合物を20〜25℃で約20時間撹拌した。この時間の後、反応混合物のHPLC分析によりカンナビジオールの消費と94.8%トランス-Δ-9-THCが示された。反応を水(1.6mL、触媒のモル数に基づき15当量)で停止し、1時間撹拌した。セライトを通してろ過した後、溶媒をトルエンに切り替え、反応混合物を共沸させて残存する水があればこれを除去した。トルエン中の生成物の溶液(全量約92mL)を次の段階で直接用いた。
実施例3からの粗製トランス-Δ-9-THCのトルエン溶液(定量的収率と仮定、58.8mmol)をトリエチルアミン(24.6mL、3当量)で処理し、次いでトルエン(92.5mL)中の3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(13.04g、1当量)の溶液を反応混合物に室温で約30分かけて加えた。滴下漏斗をトルエン(10mL)で洗浄し、これを反応混合物に加えた。2時間後、出発原料は消費され(HPLC分析により)、反応を水(185mL)で停止して20分間撹拌した。有機相を集め、次いで10%クエン酸(95mL)、飽和NaHCO3溶液(95mL)および水(185mL)で洗浄し、次いで共沸により乾燥した。溶媒をイソプロパノール(147mL、スルホナートの収率100%に基づき5vol)で置き換え、結晶性トランス-Δ-9-THC 3-ニトロベンゼンスルホナートを播種し、室温で24時間撹拌した。得られた固体をろ過により単離して、HPLC純度99.2%(AUC)のトランス-Δ-9-THC 3-ニトロベンゼンスルホナート19.4gを得た。イソプロパノール(5vol)から二回目の結晶化を行い、HPLCによる純度99.6%(AUC)の生成物16.7gを得た。カンナビジオールからの収率:57.4%。
トランス-Δ-9-THC 3-ニトロベンゼンスルホナート(16.5g)をアセトニトリル(330mL、20vol)に溶解し、0.5M NaOH(165mL、10vol)を加えた。混合物を加熱還流し、約2時間後、HPLC分析により反応の完了が示された。冷却後、水(500mL、30vol)と、続いてヘプタン(165mL、10vol)を加えた。相を混合し、ヘプタン層を回収した。水相をヘプタン(165mL、10vol)で再度抽出し、有機抽出物を合わせ、水(165mL、10vol)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗褐紫色油状物を得た。油状物をEtOHで再構成し、再度ストリッピングして、プロトンNMR分析により約6%のEtOHを含む生成物を淡褐色油状物で得た(10.79g)。HPLC分析により純度99.66%(AUC)が示された。
ジクロロメタン(15mL)中のオリベトール(1g、5.56mmol)の溶液を、添加用セプタムを取り付けた改変型圧力チューブ内で、Zn(OTf)2(10mg、0.5mol%)で処理し、60℃に加熱した。ジクロロメタン(5mL)中のメンタジエノール(0.63g、0.75当量、4.14mmol)の溶液をシリンジで5.5時間かけて加えた。合計6時間後の反応混合物のHPLC分析により、カンナビジオール:abn-カンナビジオール=2.6:1(47.0%:17.9%)と、未反応オリベトール23.3%および二重付加生成物4.3%が示された。環化分解物(Δ-8-およびΔ-9-THC)は、加熱を合計20時間続けた後でも痕跡レベルしか観察されなかった。
エタノール(16.7L)中の炭酸カリウム(2.98kg)の混合物を撹拌しながら、これに(+)-リモネンオキシド(25.0kg)を加え、混合物を60℃に加熱した。チオフェノール(8.86kg)を70〜80℃で11時間かけて加えた。エタノールを大気圧下、容器温度が105℃に達するまで4時間かけて留去し、バッチを80℃に下げ、次いで冷水(16L)を加えた。40℃まで冷却した後、メチルt-ブチルエーテル(MTBE、16L)を加えた。有機相を分離し、水(4.5L)で洗浄し、溶媒を減圧下、60℃で除去した。残留油状物(30.9kg)を4インチの薄膜蒸発器(wiped-film evaporator)に3mm、145℃で供給し、未反応のリモネンオキシドを除去した。非揮発性分画(14.7kgのチオフェニルエーテル)を氷酢酸(26.0L)に溶解し、撹拌しながら、35%過酸化水素(6.0kg)を6.5時間かけて加えた。反応温度を10〜20℃に維持した。反応混合物を室温に戻して終夜置き、次いで温水(89L、40〜45℃)およびMTBE(34L)の混合物中に移した。有機相を40〜45℃の5%炭酸水素ナトリウム水溶液(4回、各18L)で洗浄し、最終pH約8およびヨード-デンプン試験陰性とした。有機相を減圧下、60℃で濃縮して、粗製スルホキシド混合物の残渣を得た(14.8kg、推定収率95%)。この残渣をテトラグリム(11.6L)に溶解し、必要になるまで保存し、この間に生成物は部分的に結晶化した。溶液をゆっくり加温してスルホキシド混合物を再溶解した。このテトラグリム溶液(約8.3kgのスルホキシド混合物を含む)の一部に炭酸カリウム(2.7kg)およびテトラグリム(5L)を加え、混合物を撹拌し、減圧(75〜80mm)をかけて揮発成分を蒸留しながら、180℃で9時間加熱した。強い芳香の留出物(約2.8kg)をヘプタン(2.5L)に溶解し、水(4.5L+1L)で洗浄し、次いで減圧下、60℃で濃縮して、GCにより純度約83%の粗製(+)-メンタジエノール(1.76kg)を得た。還流分離器(reflux return splitter)を取り付けた直径2インチの5段オールダーショウカラムを備えた丸底フラスコ内で撹拌しながら、粗製(+)-メンタジエノールの数バッチ(合計約6.68kg)をヘキサデカン(1.00kg)および固体炭酸カリウム(67g)と混合した。蒸留を容器温度約105〜110℃、約1〜5mmの減圧で行った。最初の低沸点分画(沸点:45〜75℃)を除去した後、沸点:75〜80℃の主分画を集めて合計4.0kgの(+)-メンタジエノールを得た(ガスクロマトグラフィーにより95〜98%(AUC))。この方法で調製した試料の旋光度は+75.4°(クロロホルム中25℃でc=1.074)であった。文献値は20℃で+67.9°である(Ohloff et al., Helvetica Chimica Acta, 63:76 (1980)、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる)。
ジヒドロオリベトール酸エチルナトリウムの調製
無水エタノール(10.5L)およびマロン酸ジエチル(1.90kg)の混合物を20℃で撹拌しながら、これにナトリウムエトキシド溶液(エタノール中21%、4.2L)を35分かけて加えた。反応混合物を27℃まで昇温させた。得られたスラリーに3-ノネン-2-オン(1.50kg)を、温度を45〜50℃に昇温させながら3時間かけて加えた。反応混合物を2時間かけて70℃に加熱し、さらに2時間維持した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、終夜維持した。次いで、固体生成物をポリプロピレンフィルターを通してろ取した。固体ケークをMTBE(5.0L)で洗浄し、次いで減圧下、20〜25℃で一定重量になるまで乾燥し、ジヒドロオリベトール酸エチルナトリウム2.38kg(収率99%)をオフホワイト固体で得た。
HPLC分析により100%の生成物が示された(Phenomenex (Houston, TX) HyperClone 5u BDS C18カラム、4.6×150mm、1mL/分、15分間で100%水/0.1%TFAから100%アセトニトリル/0.1%TFAまでの勾配、保持時間=8.0分)。
酢酸(1010mL)中のジヒドロオリベトール酸エチルナトリウム(200.8g、0.727mol)および無水酢酸ナトリウム(238.5g、2.91mol)の懸濁液を50℃で撹拌し、これに臭素(655.5g、2.29mol)をバッチ温度を50〜55℃に維持しながら3時間かけて滴下した。50〜55℃でさらに1時間撹拌した後、スラリーを3時間かけて20℃まで冷却した。水(925mL)を1時間かけて加え、その間に生成物が結晶化した。スラリーを10℃に冷却し、終夜放置し、次いでろ紙でろ過した。固体ケークを水(3×400mL、最終洗液のpHが4になるまで)で洗浄し、次いで終夜風乾して、約11.7重量%の水を含む粗製ジブロモオリベトール酸エチル310g(収率86%)を得た。
HPLC分析により98.5%の生成物が示された(AUC、Waters Corporation (Milford, MA)のSunfire逆相C18カラム、4.6×150mm、1mL/分、15分間で0.1%TFA/水が80%と0.5%TFA/アセトニトリルが20%から0.5%TFA/アセトニトリル100%までの勾配、保持時間=13.8分)。
ジブロモオリベトール酸エチル(水で湿った材料160.3g、0.345mol)、エタノール(290mL)、水(440mL)、クエン酸ナトリウム(220g、0.747mol)および5%パラジウム-炭触媒(7.4g)を入れた2Lパール反応器を窒素で脱気し、次いで水素ガスで50psigに加圧した。撹拌機を始動し、反応混合物を60℃に加熱し、その圧および温度で6時間維持した後、加熱を停止した。周囲温度まで冷却した後、混合物をセライト(100g)を通してろ過し、反応器および固体ろ過ケークを水(600mL)と、次いでトルエン(300mL)で洗浄した。層を分離し、有機相を減圧下で蒸発させて半固体残渣を得た。ヘプタン(260mL)を加え、混合物を45℃に加温し、この温度で固体が溶解した。混合物を終夜撹拌しながら周囲温度までゆっくり冷却し、この間に結晶化が起こった。スラリーを5℃に冷却し、4時間放置し、固体生成物をろ取した。ろ過ケークを冷ヘプタン(150mL)で洗浄し、次いで減圧下、20℃で一定重量になるまで乾燥し、オリベトール酸エチルの黄色結晶63.0g(収率72%)を得た。HPLC分析により生成物は純度99.6%であることが示された(AUC、Sunfire逆相C18カラム、4.6×150mm、流速1mL/分、15分間で0.1%TFA/水が80%と0.5%TFA/アセトニトリルが20%から0.5%TFA/アセトニトリル100%までの勾配、保持時間=10.3分)。この生成物は融点(mp:66〜67℃、文献値:68℃、Anker et al., J. Chem. Soc. pp. 311 (1945))およびNMR分析により同定された。
ジクロロメタン(360mL)中のオリベトール酸エチル(40.1g、155mmol)の溶液を撹拌し、これに無水硫酸マグネシウム(10.4g)およびスカンジウムトリフラート(3.93g、8mmol)を加えた。混合物を10℃まで冷却した。このスラリーにジクロロメタン(160mL)中の(+)-メンタジエノール(25.1g、155mmol)の冷溶液を3分かけて加えた後、ジクロロメタン洗液(120mL)を加えた。わずかな発熱が観察された。10℃で3時間撹拌した後、HPLC分析によりオリベトール酸エステル濃度のそれ以上の低下が見られないことから反応完了が示された。固体無水炭酸ナトリウム(4.0g)の添加により反応を停止し、25℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライト床を通してろ過することにより清澄化し、フラスコおよびろ過ケークをジクロロメタン(250mL)で洗浄した。合わせたろ液を約150mL量まで減圧下で濃縮した。ヘプタン(400mL)を加え、混合物を再度約150mLまで減圧下で濃縮した。ヘプタン(400mL)を加え、混合物を水酸化ナトリウム水溶液(20%水溶液2×200mL)と、次いで水(2×200mL)で抽出した。HPLC分析により有機相にはいかなる残留オリベトール酸エチルも含まれないことが示された。ヘプタン相を減圧下で濃縮し、HPLC分析により定量して主にカンナビジオール酸エチルである濃色の油状物58.6g(HPLC純度90%で補正後の収率87%)を得た。この粗製材料を次の実施例9に記載の段階で直接用いる。
粗製カンナビジオール酸エチル(58.6g、HPLCにより純度約90%)をメタノール(390mL)に溶解し、溶液を撹拌しながら窒素雰囲気下で1時間還流することにより脱気した。水酸化ナトリウム水溶液(水390mL中のNaOH 80.8g)を窒素雰囲気下で1時間還流することにより脱気した。水酸化ナトリウム溶液を窒素圧下でスチール製カニューレにより熱カンナビジオール酸エチル/メタノール溶液に、反応混合物を70℃に維持しながら20分かけて移した。70〜80℃で5時間後、HPLC分析により加水分解完了が判明し、反応混合物を20℃に冷却した。脱気したクエン酸水溶液(50重量%溶液、400g)を加えて反応停止した。混合物をヘプタン(400mL)で抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)および水(300mL)で洗浄した。ヘプタン溶液を約100mLまで減圧下で濃縮し、ヘプタン(400mL)で再構成し、再度約50mLまで濃縮し、ヘプタン(200mL)を加えた。ヘプタン溶液をゆっくり撹拌しながら10℃に冷却し、カンナビジオールの結晶を播種し、10℃で3時間ゆっくり撹拌して、結晶を生成させた。スラリーを-5℃で終夜保存した。固体生成物を冷ガラスフィルター上にろ取し、反応器およびケークを冷ヘプタン(150mL)で洗浄した。固体を窒素気流下で2時間と、次いで減圧下、20℃で15時間乾燥して、固体カンナビジオール21g(収率44%)を得た。HPLC分析により99.6%(AUC)の生成物が示された(Sunfire C18 5uカラム、4.6mm×150mm、流速1ml/分、15分間で0.1%TFA/水が80%と0.05%TFA/アセトニトリルが20%から0.05%TFA/アセトニトリル100%までの勾配、保持時間=11.9分)。
ジクロロメタン(370mL)中のカンナビジオール(21.2g、67.1mmol)の窒素不活化した溶液を撹拌しながら、市販のトリ-イソブチルアルミニウム溶液(ヘキサン中1M、6.7mL、10mol%)をシリンジポンプで4.5時間かけて加えた。反応混合物の温度を20〜25℃に維持し、混合物を終夜撹拌した。トリイソブチルアルミニウム溶液(ヘキサン中1M、2.67mL添加、4mol%)を翌日にかけて追加し、反応をHPLC分析により>99%変換されるまで推進した。水(250mL)を加えて反応停止し、30分間撹拌し、ジクロロメタン中のセライトのスラリー(ジクロロメタン70mL中10.0g)と混合し、次いで清澄化した。反応器およびろ過ケークをジクロロメタン(50mL)で洗浄し、合わせたろ液を約50mL量まで減圧下で蒸留した(容器温度25℃、22インチ減圧)。トルエン(106mL)を加え、溶媒を再度減圧下で除去した。さらにトルエン(106mL)を加え、減圧下で除去し、次いでジクロロメタンを含まない残渣をトルエン(100mL)中で再構成した。HPLC分析により95.6%Δ-9-テトラヒドロカンナビノール、1.1%シス-テトラヒドロカンナビノールが示され、カンナビノールは認められなかった。(Sunfire C18 5u、4.6mm×150mm、1ml/分、15分間で80%が0.1%TFA/水と20%が0.05%TFA/アセトニトリルから100%0.05%TFA/アセトニトリルまでの勾配、Δ-9テトラヒドロカンナビノール:保持時間=15.1分)。収率は95%と推定された。溶液をカンファースルホナート誘導体調製のために必要となるまで窒素雰囲気下で保存した。
トルエン中の粗製Δ-9-テトラヒドロカンナビノールの溶液(Δ-9-テトラヒドロカンナビノール21.1gを含む、トルエン100mL中67.1mmol)にトルエン(106mL)中の4-ジメチルアミノピリジン(0.83g)およびジイソプロピルエチルアミン(35.2mL、3当量)の溶液を加えた。反応混合物を撹拌しながら0℃に冷却し、トルエン(150mL)中の(1S)-10-カンファースルホニルクロリド(19.8g、74.8mmol、1.1当量)のスラリーを0℃で30分かけて加えた。滴下漏斗をトルエン(50mL)で洗浄し、この洗液を撹拌中の反応混合物に加え、混合物を終夜0℃で放置した。さらに(1S)-10-カンファースルホニルクロリド(トルエン中合計10.75g(55mL))を6時間かけて加え、99%の変換を達成した。水(200mL)を15分かけて加え、混合物を終夜撹拌した。有機相を5%クエン酸水溶液(100mL)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および5%塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。トルエン層を約100mLまで減圧下で濃縮し、追加のトルエン(100mL)を加えた。この一連の乾燥手順を繰り返し、次いで溶媒をイソプロパノール(200mL)に置き換えた。イソプロパノールを減圧下で濃縮し、残渣をイソプロパノール(200mL)に懸濁した。スラリーを40℃まで加温し、この温度で固体が溶解した。溶液を撹拌しながら4時間かけて20℃まで冷却し、その間に生成物が結晶化した。15〜20℃で2時間撹拌した後、生成物をろ取し、冷イソプロパノール(90mL)で洗浄し、固体結晶生成物を減圧下、50℃で終夜乾燥して、Δ-9-テトラヒドロカンナビノール(1S)-10-カンファースルホナート19.67g(収率56%)を得た。HPLC分析により98.5%のΔ-9-テトラヒドロカンナビノール(1S)-10-カンファースルホナート、0.86%のΔ-8-テトラヒドロカンナビノール(1S)-10-カンファースルホナート、および0.35%シス-テトラヒドロカンナビノール(1S)-10-カンファースルホナートが示された。融点94〜95℃。
水(3.6mL)およびt-ブタノール(7.4mL)中の精製した結晶Δ-9-テトラヒドロカンナビノール(1S)-10-カンファースルホナート(1.1g、2.1mmol)のスラリーをアルゴン雰囲気下で機械的に撹拌しながら、これに水(7.4mL)およびt-ブタノール(15mL)中の水酸化ナトリウム(0.83g、21mmol)を加えた。スラリーを2時間かけて70℃に加熱し、この時点でHPLC分析により加水分解の完了が示された。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水(11mL)で希釈し、ヘプタン(11mL)で抽出した。ヘプタン溶液を水(2×6mL)で洗浄した。ヘプタン溶液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール(5mL)に溶解した。エタノール溶液を0.45ミクロンのフィルターを通してろ過した。HPLC分析により99.2%のΔ-9-テトラヒドロカンナビノールおよび0.49%のシス-Δ-9-テトラヒドロカンナビノールが示された。(Agilent Technologies (Wilmington, DE) Hypersil Gold、4.6mm×150mm、MeOH/H2O/THF(71:24:5)混合物により流速1mL/分での定濃度溶出、228nm、Δ-9-テトラヒドロカンナビノール保持時間=18.9分、シス-Δ-9-テトラヒドロカンナビノール保持時間=17.7分)。この溶液を、次の段階で用いるまで、アルゴン雰囲気下、冷凍庫で保存した。
エタノール中のΔ-9 THCの保存溶液(濃度0.109mg/mLのテトラヒドロカンナビノール6.90g)をCroda, Inc. (Edison, NJ)からのCroda高純度ゴマ油(29.25g)と混合した。得られた溶液を30℃に加温し、フィルターを通したアルゴンを24時間通気して、ゴマ油中2.5%Δ-9-テトラヒドロカンナビノール約30gを得た。1H NMR 500MHz(CDCl3)により残留エタノールは認められなかった。
ジクロロメタン(8.75mL)中のカンナビジオール(500mg)の溶液に20℃でジクロロメタン中の有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒の溶液(1.0mL)を5分かけて加え、反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、HPLCでモニターした。下記の表1は、異なる有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒を用いた、指定の時点における面積パーセントでの、異なる生成化合物のHPLCによる相対的定量を示す。
Claims (77)
- 下記の式の第一中間化合物
を、有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒により、生成化合物を生成するのに有効な条件下で処理する段階を含む、
下記の式の生成化合物を調製する方法:
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;かつ
R4はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルである。 - 有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒が、トリアルキル-またはトリアリールアルミニウム、ジアルキル-またはジアリールアルミニウムハライド、アルキルアリールアルミニウムハライド、ジアルキル-またはアルキルアリール-またはジアリールアルミニウムアルコキシドまたはアリールオキシド、ジアルキル-またはアルキルアリール-またはジアリールアルミニウムチオアルコキシドまたはチオアリーラート(arylate)、ジアルキル-またはアルキルアリール-またはジアリールアルミニウムカルボキシラート、アルキル-またはアリールアルミニウムジハライド、アルキル-またはアリールアルミニウムジアルコキシドまたはジアリールオキシドまたはアルキルアリールオキシド、アルキル-またはアリールアルミニウムジチオアルコキシドまたはジチオアリーラート、アルキル-またはアリールアルミニウムジカルボキシラート、アルミニウムトリアルコキシドまたはトリアリールオキシドまたは混合アルキルアリールオキシド、アルミニウムトリアシルカルボキシラート、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒がC1-C30アルキルアルミニウムをベースとする触媒である、請求項2記載の方法。
- 有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒がエチルアルミニウムジクロリド、ジエチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムセスキクロリド、イソブチルアルミニウムジクロリド、ジイソブチルアルミニウムクロリド、またはそれらの混合物である、請求項2記載の方法。
- トリアルキルアルミニウムがトリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイソプロピルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム、トリオクチルアルミニウム、またはトリデシルアルミニウムである、請求項2記載の方法。
- 有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒がジイソブチルアルミニウムアセタート、ジイソブチルアルミニウムベンゾアート、ジイソブチルアルミニウムトリフルオロアセタート、ジイソブチルアルミニウムイソプロポキシド、ジイソブチルアルミニウム2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド、またはイソブチルアルミニウムビス-(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド)である、請求項2記載の方法。
- 処理する段階を、第一中間化合物に対して約0.5mol%から約100mol%の量の有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒で実施する、請求項1記載の方法。
- 処理する段階を、第一中間化合物に対して約5mol%から約15mol%の量の有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒で実施する、請求項7記載の方法。
- 処理する段階を有機溶媒中で実施する、請求項1記載の方法。
- 溶媒が非プロトン性である、請求項9記載の方法。
- 有機溶媒がヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物である、請求項9記載の方法。
- 処理する段階を約-20℃から約100℃の温度で実施する、請求項1記載の方法。
- 処理する段階を約-20℃から約50℃の温度で実施する、請求項12記載の方法。
- 処理する段階を約0℃から約30℃の温度で実施する、請求項13記載の方法。
- R2がn-C5H11であり、かつR1=R3=R4=Hである、請求項1記載の方法。
- R4=Hである生成化合物と、置換または無置換アルキルスルホニルハライド、アルキルスルホニル無水物、アルキルスルホニル混合無水物、アルキルスルホニルエステル、またはアルキルスルホン酸とを、下記の式の第二生成化合物を生成するのに有効な条件下で反応させる段階をさらに含む、請求項1記載の方法:
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;かつ
R4'''はSO2R5であり、ここでR5は置換または無置換アルキルである。 - 生成化合物が完全に合成物質または天然由来物質である、請求項16記載の方法。
- 精製された第二生成化合物を生成するのに有効な条件下で、第二生成化合物に対してクロマトグラフィー、向流抽出、および蒸留からなる群より選択される方法を実施する段階をさらに含む、請求項16記載の方法。
- 精製された第二生成化合物を生成するのに有効な条件下で、第二生成化合物を結晶化する段階をさらに含む、請求項16記載の方法。
- 精製された生成化合物を所望の異性体の形態で生成するのに有効な条件下で、精製された第二生成化合物を加水分解する段階をさらに含む、請求項19記載の方法。
- 加水分解する段階を溶媒中、有機または無機塩基存在下で実施する、請求項20記載の方法。
- 塩基が水酸化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、またはそれらの混合物である、請求項21記載の方法。
- 溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、アセトニトリル、またはそれらの混合物である、請求項21記載の方法。
- R1=R3=Hであり、かつR2がH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項16記載の方法。
- R1=R3=Hであり、かつR2がn-C5H11である、請求項24記載の方法。
- メタンスルホナート、エタンスルホナート、プロパンスルホナート、ブタンスルホナート、ペンタンスルホナート、ヘキサンスルホナート、ヘプタンスルホナート、オクタンスルホナート、ノナンスルホナート、デカンスルホナート、ウンデカンスルホナート、ドデカンスルホナート、トリデカンスルホナート、テトラデカンスルホナート、ペンタデカンスルホナート、ヘキサデカンスルホナート、ヘプタデカンスルホナート、オクタデカンスルホナート、ノナデカンスルホナート、およびイコサンスルホナートからなる群より選択される直鎖アルキルスルホナートである、請求項26記載の化合物。
- シクロプロピルスルホナート、イソプロピルスルホナート、イソブチルスルホナート、tert-オクチルスルホナート、アダマンチルスルホナート、および10-カンファースルホナートからなる群より選択される分枝鎖アルキルスルホナートである、請求項26記載の化合物。
- クロロメチルスルホナート、2-クロロエチルスルホナート、トリフルオロメチルスルホナート、トリフルオロエチルスルホナート、ペルフルオロエチルスルホナート、ペルフルオロブチルスルホナート、ペルフルオロオクタンスルホナート、2-アミノエチルスルホナート、2-ジメチルアミノエチルスルホナート、2-フタルイミドエチルスルホナート、2-モルホリノエチルスルホナート、3-モルホリノプロピルスルホナート、4-モルホリノブチルスルホナート、2-N-ピペリジニルエチルスルホナート、3-N-ピペリジルプロピルスルホナート、2-ピロリジニルメチルスルホナート、2-メトキシエチルスルホナート、(1R)-3-ブロモカンファー-8-スルホナート、(1S)-3-ブロモカンファー-8-スルホナート、(1S)-3-ブロモ-カンファー-10-スルホナート、(1R)-10-カンファースルホナート、および(1S)-10-カンファースルホナートからなる群より選択される置換アルキルスルホナートである、請求項26記載の化合物。
- ベンジルスルホナート、2-ニトロベンジルスルホナート、3-ニトロベンジルスルホナート、4-ニトロベンジルスルホナート、2-クロロベンジルスルホナート、3-クロロベンジルスルホナート、4-クロロベンジルスルホナート、2-トリフルオロメチベンジルスルホナート、3-トリフルオロメチルベンジルスルホナート、4-トリフルオロメチルベンジルスルホナート、3,5-ジクロロベンジルスルホナート、3,5-ジ-トリフルオロメチルベンジルスルホナート、4-メチルベンジルスルホナート、4-t-ブチルベンジルスルホナート、1-ナフチルエチルスルホナート、2-ピリジルメチルスルホナート、3-ピリジルメチルスルホナート、4-ピリジルメチルスルホナート、2-(2-ピリジル)エチルスルホナート、およびジフェニルメタンスルホナートからなる群より選択されるアリールまたはヘテロアリール置換アルキルスルホナートである、請求項26記載の化合物。
- 精製された第二生成化合物を生成するのに有効な条件下で、第二生成化合物に対して、クロマトグラフィー、向流抽出、および蒸留からなる群より選択される方法を実施する段階をさらに含む、請求項26記載の方法。
- 精製された第二生成化合物を生成するのに有効な条件下で、第二生成化合物を結晶化する段階をさらに含む、請求項26記載の方法。
- 精製された生成化合物を所望の異性体の形態で生成するのに有効な条件下で、精製された第二生成化合物を加水分解する段階をさらに含む、請求項35記載の方法。
- 前記反応させる段階を、第一中間化合物を不要な立体化学および位置化学異性体ならびに不要な化合物よりも優先的に形成することを達成するのに有効な条件下で実施する、請求項37記載の方法。
- R1がHまたはCOOR7であり、R2がn-C5H11であり、かつR3がHまたはCOOR7であり、ここでR7はC1-C20アルキルである、請求項37記載の方法。
- R1がCOOR7であり、ここでR7はエチルであり、R4=HおよびX=Hである、請求項39記載の方法。
- R1=R3=R4=H、およびX=Hである、請求項39記載の方法。
- 金属トリフラート触媒が遷移金属トリフラートまたはランタニドトリフラートである、請求項37記載の方法。
- 遷移金属トリフラートが、亜鉛トリフラート、イッテルビウムトリフラート、イットリウムトリフラート、およびスカンジウムトリフラートからなる群より選択される、請求項42記載の方法。
- 遷移金属トリフラートが亜鉛トリフラートまたはスカンジウムトリフラートである、請求項43記載の方法。
- 反応させる段階を、第二中間化合物に対して約0.5mol%から約100mol%の量の金属トリフラート触媒で実施する、請求項37記載の方法。
- 反応させる段階を、第二中間化合物に対して約0.5mol%から約10mol%の量の金属トリフラート触媒で実施する、請求項45記載の方法。
- 反応させる段階を有機溶媒中で実施する、請求項37記載の方法。
- 有機溶媒が炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、ニトリル、カルボナート、アルコール、二酸化炭素、またはそれらの混合物である、請求項47記載の方法。
- 有機溶媒がジクロロメタンである、請求項48記載の方法。
- 反応させる段階を約-20℃から約150℃の温度で実施する、請求項37記載の方法。
- 反応させる段階を、有機溶媒の通常の大気圧沸点よりも高い温度での加圧下で、または温度が沸点よりも高くかつ圧が大気圧よりも高い状態で実施する、請求項50記載の方法。
- 反応させる段階を、第二中間化合物に対して約1当量未満の第二化合物で実施する、請求項37記載の方法。
- 下記の式の第一出発化合物
と、下記の式の第二出発化合物:
式中、X=H、アルキル、アシル、シリル、アリール、ヘテロアリール、スルホニル、ホスホリル、またはホスフィニルである
とを、金属トリフラート触媒存在下、生成化合物を形成するのに有効な条件下で反応させる段階を含む、
下記の式の生成化合物を調製する方法:
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;
R4はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルであり;かつ
R6はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルである。 - 前記反応させる段階を、第一中間化合物を不要な異性体よりも優先的に形成することを達成するのに有効な条件下で実施する、請求項53記載の方法。
- R1がHまたはCOOR7であり、R2がn-C5H11であり、かつR3がHまたはCOOR7であり、ここでR7はC1-C20アルキルである、請求項53記載の方法。
- R1がCOOR7であり、ここでR7はエチルであり、R4=HおよびX=Hである、請求項55記載の方法。
- R1=R3=R4=H、およびX=Hである、請求項55記載の方法。
- 金属トリフラート触媒が遷移金属トリフラートまたはランタニドトリフラートである、請求項53記載の方法。
- 遷移金属トリフラートが、亜鉛トリフラート、イッテルビウムトリフラート、イットリウムトリフラート、およびスカンジウムトリフラートからなる群より選択される、請求項58記載の方法。
- 遷移金属トリフラートが亜鉛トリフラートまたはスカンジウムトリフラートである、請求項59記載の方法。
- 反応させる段階を、第二中間化合物に対して約0.5mol%から約100mol%の量の金属トリフラート触媒で実施する、請求項60記載の方法。
- 反応させる段階を、第二中間化合物に対して約0.5mol%から約10mol%の量の金属トリフラート触媒で実施する、請求項61記載の方法。
- 反応させる段階を有機溶媒中で実施する、請求項53記載の方法。
- 有機溶媒が炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、ニトリル、カルボナート、アルコール、二酸化炭素、またはそれらの混合物である、請求項63記載の方法。
- 有機溶媒がジクロロメタンである、請求項64記載の方法。
- 反応させる段階を約-20℃から約150℃の温度で実施する、請求項53記載の方法。
- 反応させる段階を、有機溶媒の通常の大気圧沸点よりも高い温度での加圧下で、または温度が沸点よりも高くかつ圧が大気圧よりも高い状態で実施する、請求項66記載の方法。
- 反応させる段階を、第二中間化合物に対して約1当量未満の第二化合物で実施する、請求項53記載の方法。
- 下記の式の生成化合物を調製する方法:
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;かつ
R4はSO2R5であり、ここでR5は置換または無置換アルキルである
であって、以下の段階を含む方法:
下記の式の第一中間化合物:
式中、
R4'はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルであり;
R6はH、置換または無置換アルキル、シリル、ヘテロ-置換または無置換アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、またはアリールホスホリルであり、
ここでR4'およびR6の少なくとも一つはHでなければならない
と、下記の式の第一化合物:
式中、X=H、アルキル、アシル、シリル、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、ホスホリル、またはホスフィニルである
とを、金属トリフラート触媒存在下、下記の式の第二中間化合物
を形成するのに有効な条件下で反応させる段階;
第二中間化合物を、有機アルミニウムをベースとするルイス酸触媒により、下記の式の第三中間化合物:
式中、R4''=Hである
を生成するのに有効な条件下で処理する段階;および
第三中間化合物と、置換または無置換アルキルスルホニルハライド、アルキルスルホニル無水物、アルキルスルホニル混合無水物、アルキルスルホニルエステル、またはアルキルスルホン酸とを、該生成化合物を生成するのに有効な条件下で反応させる段階。 - 下記の式の化合物:
式中、
R1はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;
R2はH、OH、保護ヒドロキシル、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R3はH、置換または無置換アルキル、カルボン酸エステル、またはアシルであり;
R8、R9、およびR10は同じかまたは異なっており、H、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、またはハロからなる群より独立に選択され;かつ
R8およびR9;R8およびR10;もしくはR9およびR10;またはR8、R9、およびR10は一緒になって環式部分の形成をもたらしうる。 - メタンスルホナート、エタンスルホナート、プロパンスルホナート、ブタンスルホナート、ペンタンスルホナート、ヘキサンスルホナート、ヘプタンスルホナート、オクタンスルホナート、ノナンスルホナート、デカンスルホナート、ウンデカンスルホナート、ドデカンスルホナート、トリデカンスルホナート、テトラデカンスルホナート、ペンタデカンスルホナート、ヘキサデカンスルホナート、ヘプタデカンスルホナート、オクタデカンスルホナート、ノナデカンスルホナート、およびイコサンスルホナートからなる群より選択される直鎖アルキルスルホナートである、請求項70記載の化合物。
- シクロプロピルスルホナート、イソプロピルスルホナート、イソブチルスルホナート、tert-オクチルスルホナート、アダマンチルスルホナート、および10-カンファースルホナートからなる群より選択される分枝鎖アルキルスルホナートである、請求項70記載の化合物。
- クロロメチルスルホナート、2-クロロエチルスルホナート、トリフルオロメチルスルホナート、トリフルオロエチルスルホナート、ペルフルオロエチルスルホナート、ペルフルオロブチルスルホナート、ペルフルオロオクタンスルホナート、2-アミノエチルスルホナート、2-ジメチルアミノエチルスルホナート、2-フタルイミドエチルスルホナート、2-モルホリノエチルスルホナート、3-モルホリノプロピルスルホナート、4-モルホリノブチルスルホナート、2-N-ピペリジニルエチルスルホナート、3-N-ピペリジルプロピルスルホナート、2-ピロリジニルメチルスルホナート、2-メトキシエチルスルホナート、(1R)-3-ブロモカンファー-8-スルホナート、(1S)-3-ブロモカンファー-8-スルホナート、(1S)-3-ブロモ-カンファー-10-スルホナート、(1R)-10-カンファースルホナート、および(1S)-10-カンファースルホナートからなる群より選択される置換アルキルスルホナートである、請求項70記載の化合物。
- ベンジルスルホナート、2-ニトロベンジルスルホナート、3-ニトロベンジルスルホナート、4-ニトロベンジルスルホナート、2-クロロベンジルスルホナート、3-クロロベンジルスルホナート、4-クロロベンジルスルホナート、2-トリフルオロメチベンジルスルホナート、3-トリフルオロメチルベンジルスルホナート、4-トリフルオロメチルベンジルスルホナート、3,5-ジクロロベンジルスルホナート、3,5-ジ-トリフルオロメチルベンジルスルホナート、4-メチルベンジルスルホナート、4-t-ブチルベンジルスルホナート、1-ナフチルエチルスルホナート、2-ピリジルメチルスルホナート、3-ピリジルメチルスルホナート、4-ピリジルメチルスルホナート、2-(2-ピリジル)エチルスルホナート、およびジフェニルメタンスルホナートからなる群より選択されるアリールまたはヘテロアリール置換アルキルスルホナートである、請求項70記載の化合物。
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---|---|
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---|---|---|---|
JP2008533571A Pending JP2009510078A (ja) | 2005-09-29 | 2006-09-28 | Δ−9−テトラヒドロカンナビノールの生成法 |
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---|---|
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Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016531919A (ja) * | 2013-09-03 | 2016-10-13 | シムライズ アーゲー | カンナビノイド化合物の組成物、その製造及び使用 |
JP2017519742A (ja) * | 2014-05-29 | 2017-07-20 | インシス・ファーマ・インコーポレーテッド | 安定なカンナビノイド製剤 |
JP2018522944A (ja) * | 2015-07-10 | 2018-08-16 | ノラムコ, インコーポレイテッド | カンナビジオール及びδ−9−テトラヒドロカンナビノールの生成のためのプロセス |
JP2020524679A (ja) * | 2017-06-20 | 2020-08-20 | イッサム リサーチ デベロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティー オブ エルサレム エルティーディー. | カンナビジオール酸エステル組成物およびその使用 |
JP2020530854A (ja) * | 2017-08-16 | 2020-10-29 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー | 脱炭酸化工程を含むフィトカンナビノイドの合成 |
JP2020532590A (ja) * | 2017-09-01 | 2020-11-12 | ピュアフォーム グローバル インコーポレイテッド | 合成カンナビジオール組成物およびその製造方法 |
JP2021130654A (ja) * | 2020-02-20 | 2021-09-09 | 旭富製藥科技股▲分▼有限公司 | カンナビノイドの製造方法 |
JP2021536490A (ja) * | 2018-09-05 | 2021-12-27 | ピュリシス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーPurisys LLC | 修飾されたカンナビノイドプロファイルを有するカンナビジオール組成物 |
JP2022533405A (ja) * | 2019-05-17 | 2022-07-22 | 上海特化医薬科技有限公司 | カンナビジオール系化合物の製造方法 |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8039509B2 (en) * | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Johnson Matthey Public Limited Company | Composition comprising (−)-Δ9-trans-tetrahydrocannabinol |
US8980940B2 (en) | 2006-11-10 | 2015-03-17 | Johnson Matthey Public Limited Company | Stable cannabinoid compositions and methods for making and storing them |
GB0702895D0 (en) * | 2007-02-14 | 2007-03-28 | Resolution Chemicals Ltd | Delta 9 tetrahydrocannabinol derivatives |
GB0703284D0 (en) | 2007-02-20 | 2007-03-28 | Resolution Chemicals Ltd | Delta 9 - tetrahydrocannabinol processing |
JP5551604B2 (ja) | 2007-11-30 | 2014-07-16 | オールトランツ インコーポレイティド | テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグ、テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグを含む組成物、及び同一のものを使用する方法 |
WO2009099868A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Mallinckrodt Inc. | Process for the preparation of (-) -delta 9-tetrahydrocannabinol |
GB0807915D0 (en) * | 2008-05-01 | 2008-06-04 | Resolution Chemicals Ltd | Production of delta 9 tetrahydrocannabinol |
US8445034B1 (en) | 2010-11-02 | 2013-05-21 | Albert L Coles, Jr. | Systems and methods for producing organic cannabis tincture |
US9380813B2 (en) | 2014-02-11 | 2016-07-05 | Timothy McCullough | Drug delivery system and method |
US9220294B2 (en) | 2014-02-11 | 2015-12-29 | Timothy McCullough | Methods and devices using cannabis vapors |
US10821240B2 (en) | 2014-02-11 | 2020-11-03 | Vapor Cartridge Technology Llc | Methods and drug delivery devices using cannabis |
US10045540B2 (en) | 2014-04-01 | 2018-08-14 | Fayetteville State University | Pest control composition |
GB2530001B (en) | 2014-06-17 | 2019-01-16 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy |
GB2531281A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy |
EP3253727A4 (en) * | 2015-02-05 | 2018-08-08 | Colorado Can LLC | Purified cbd and cbda, and methods, compositions and products employing cbd or cbda |
EP3061450A1 (de) | 2015-02-26 | 2016-08-31 | Symrise AG | Mischungen cannabinoider Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung |
EP3455213B1 (en) * | 2016-05-13 | 2021-11-24 | Symrise AG | Method for purifying cannabinoid compounds via simulated moving bed chromatography |
US10399920B2 (en) | 2016-06-01 | 2019-09-03 | S&B Pharma, Inc. | Crystalline form of cannabidiol |
US10239808B1 (en) | 2016-12-07 | 2019-03-26 | Canopy Holdings, LLC | Cannabis extracts |
CN106632214B (zh) * | 2016-12-28 | 2019-01-25 | 西北大学 | 一种大麻酚类化合物的合成方法 |
US10702495B2 (en) | 2017-02-20 | 2020-07-07 | Nexien Biopharma, Inc. | Method and compositions for treating dystrophies and myotonia |
US10640482B2 (en) | 2017-07-21 | 2020-05-05 | University Of South Florida | Synthesis of cannabinoids |
US10272360B2 (en) | 2017-08-05 | 2019-04-30 | Priya Naturals, Inc. | Phytochemical extraction system and methods to extract phytochemicals from plants including plants of the family Cannabaceae sensu stricto |
CA3107566A1 (en) | 2017-08-07 | 2019-02-14 | Enantia, S.L. | A cocrystal of 2-[(1r,6r)-6-isopropenyl-3-methylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol |
US11202771B2 (en) | 2018-01-31 | 2021-12-21 | Treehouse Biotech, Inc. | Hemp powder |
US11851415B2 (en) | 2018-03-07 | 2023-12-26 | Cleen Technology Inc. | Continuous isolation of cannabidiol and cannabinoids and conversion of cannabidiol to delta 8-tetrahydrocannabinol and delta 9-tetrahydrocannabinol |
US11192870B2 (en) | 2018-03-07 | 2021-12-07 | Socati Technologies—Oregon, Llc | Continuous isolation of cannabidiol and conversion of cannabidiol to delta 8-tetrahydrocannabinol and delta 9-tetrahydrocannabinol |
EP3539637A1 (en) * | 2018-03-13 | 2019-09-18 | CLS Labs, Inc. | Cannabidiol extraction and conversion process |
CA3073093A1 (en) | 2018-08-03 | 2020-02-06 | Biomass Oil Separation Solutions, Llc | Processes and apparatus for extraction of substances and enriched extracts from plant material |
WO2020031179A1 (en) | 2018-08-06 | 2020-02-13 | Beetlebung Pharma Ltd. | Methods for synthesis of cannabinoid compounds |
US10822320B2 (en) * | 2018-08-10 | 2020-11-03 | Natural Extraction Systems, LLC | Methods to purify cannabinoids |
CA3119729A1 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Treehouse Biotech, Inc. | Synthesis of cannabigerol |
WO2020089424A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Enantia, S.L. | Solid compositions of cocrystals of cannabinoids |
CN109734554B (zh) * | 2019-02-25 | 2021-11-23 | 江苏暨明医药科技有限公司 | 一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺 |
CA3135650A1 (en) * | 2019-04-05 | 2020-10-08 | Rapid Dose Therapeutics Corp. | Apparatus for and method of converting cbd and/or cbd derivatives to at least one other type of cannabinoid and/or cannabinoid derivative such as thc |
US11370767B2 (en) | 2019-04-23 | 2022-06-28 | Soma Oil Llc | Cannabis processing systems and methods |
US10569189B1 (en) * | 2019-05-17 | 2020-02-25 | NextLeaf Solutions Ltd. | Method for acetylation of cannabinoids |
BR112021023512A2 (pt) * | 2019-05-23 | 2022-02-01 | Kare Chemical Tech Inc | Precursores e processos de canabinóides catalíticos |
WO2020248061A1 (en) * | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Canopy Growth Corporation | Improved methods for converting cannabidiol into delta9-tetrahydrocannabinol under neat or aprotic reaction conditions |
CA3142957A1 (en) * | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Canopy Growth Corporation | Improved methods for converting cannabidiol into delta8-tetrahydrocannabinol |
WO2020248060A1 (en) * | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Canopy Growth Corporation | Improved methods for converting cannabidiol into delta9-tetrahydrocannabinol under protic reaction conditions |
EP3750528A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-16 | Nexien Biopharma, Inc. | Compositions for treating dystrophies and myotonia |
WO2021012044A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | Canopy Growth Corporation | Continuous crystallization of cannabinoids in a stirred-tank reactor |
US10799546B1 (en) | 2019-07-26 | 2020-10-13 | Biomass Oil Separation Solutions, Llc | Modular, integrated process and apparatus for extracting, refining and remediating active substances from plant material |
US10954209B1 (en) * | 2019-09-15 | 2021-03-23 | NextLeaf Solutions Ltd. | Acetylation of cannabinoids using sulfuric acid catalyst |
MX2022003189A (es) | 2019-09-16 | 2022-06-08 | Vapor Cartridge Tech Llc | Sistema de administración de fármacos con sustratos apilables. |
US11542243B1 (en) * | 2019-09-26 | 2023-01-03 | FusionFarms, LLC | Method of converting delta9-THC to delta10-THC and the purification of the delta10-THC by crystallization |
EP4069215A4 (en) | 2019-12-06 | 2024-01-17 | Jlabs Beauty LLC | TOPICAL COMPOSITIONS CONTAINING ROSE OIL AND CANNABIDIOL AND METHODS OF PREPARING AND USING THE SAME |
US20230002425A1 (en) * | 2020-01-08 | 2023-01-05 | Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cannabidiol derivatives, preparation method thereof and use thereof |
EP4089081A4 (en) * | 2020-01-08 | 2024-02-21 | Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co., Ltd. | TETRAHYDROCANNABINOL DERIVATIVE AND ITS PREPARATION METHOD AND ITS MEDICAL USE |
US11767306B2 (en) * | 2020-01-17 | 2023-09-26 | Cannacraft, Inc | Methods for converting CBD to tetrahydrocannabinols |
EP3868736B1 (en) | 2020-02-21 | 2022-11-30 | SCI Pharmtech Inc | Solvent-free method for preparing cannabinoids |
GB202002754D0 (en) | 2020-02-27 | 2020-04-15 | Gw Res Ltd | Methods of treating tuberous sclerosis complex with cannabidiol and everolimus |
AU2021235467A1 (en) | 2020-03-12 | 2021-10-07 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the synthesis of cannabidiol and intermediates thereof |
US11786838B2 (en) | 2020-03-23 | 2023-10-17 | Cannacraft, Inc. | Methods for removing pesticides from Cannabis products |
CN116194431A (zh) | 2020-03-31 | 2023-05-30 | 植物疗法有限公司 | 萜酚化合物及其用途 |
EP4153306A4 (en) | 2020-05-22 | 2024-06-26 | Ilera Derm LLC | COMPOSITIONS FOR TREATING ACNE AND DERMATOLOGICAL DISEASES |
CN113896616A (zh) * | 2020-07-06 | 2022-01-07 | 复旦大学 | 一种大麻二酚的制备方法 |
CN112094257B (zh) * | 2020-08-19 | 2023-08-22 | 公安部禁毒情报技术中心 | 一种△-9四氢大麻酚的制备方法 |
CN114644547A (zh) * | 2020-12-21 | 2022-06-21 | 云南汉盟制药有限公司 | 一种大麻二酚和/或次大麻二酚的制备方法 |
CN115504864A (zh) * | 2021-06-07 | 2022-12-23 | 南通新世元生物科技有限公司 | 从工业大麻中获取高纯度大麻二酚的方法 |
CN113979836B (zh) * | 2021-10-13 | 2023-05-30 | 上海应用技术大学 | 一种4-异丙烯基-1-甲基-2-环己烯-1-醇的制备方法 |
WO2024028516A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Salud & Semillas, S.L. | CANNABINOID SYNTHESIS STARTING OUT FROM OLIVETOL AND TERPENE IN DICHLOROMETHANE WITH FeCl3 * 6H2O AS CATALYST |
CN115583933B (zh) * | 2022-10-31 | 2024-02-06 | 暨明医药科技(苏州)有限公司 | 一种高纯度四氢大麻素同系物的制备方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4433183A (en) * | 1981-05-04 | 1984-02-21 | Firmenich Sa | Process for the preparation of (+)-p-mentha-2,8-dien-1-ol |
WO1994014790A1 (en) * | 1992-12-29 | 1994-07-07 | Alco Chemicals Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIBENZO[b,d]PYRANS |
JPH06340650A (ja) * | 1991-01-09 | 1994-12-13 | Heinrich Mack Nachf | トランス−δ−9−テトラヒドロカンナビトールの製造方法 |
JPH07196565A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-08-01 | Idemitsu Petrochem Co Ltd | 4−アルキル−2−フルオロシクロヘキサノールとその製造方法及びその光学分割方法 |
WO2002070506A2 (en) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Websar Innovations Inc. | Conversion of cbd to δ8-thc and δ9-thc |
WO2004043946A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Mallinckrodt Inc. | Cannabinoid crystalline derivatives and process of cannabinoid purification |
JP2005500272A (ja) * | 2001-05-25 | 2005-01-06 | ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニー | カンナビノイドの合成 |
Family Cites Families (79)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2509387A (en) * | 1950-05-30 | Dibenzopyran marihuana-like | ||
GB558418A (en) | 1940-08-16 | 1944-01-05 | Roger Adams | Process for securing pharmacologically useful products from cannabidiol |
US2304669A (en) * | 1940-08-16 | 1942-12-08 | Adams Roger | Isolation of cannabidiol |
US2419934A (en) * | 1941-07-09 | 1947-05-06 | Adams Roger | Optically active tetrahydrodibenzopyrans having marihuana activity and process for making same |
US2419935A (en) * | 1941-07-09 | 1947-05-06 | Adams Roger | Marihuana active compounds |
US2419936A (en) * | 1942-04-29 | 1947-05-06 | Adams Roger | Preparation of compounds with marihuana activity |
US3636058A (en) * | 1966-03-25 | 1972-01-18 | Hoffmann La Roche | 7 10 - dihydro - 3 - alkyl - 6h - dibenzo(b d) pyran-6 9(8h)-diones and 5-hydroxy-7-alkyl-4-chromanones |
US3507885A (en) * | 1966-03-25 | 1970-04-21 | Hoffmann La Roche | 3-alkyl-6h-dibenzo(b,d)pyrans |
CH473075A (de) * | 1966-11-04 | 1969-05-31 | Theodor Dr Petrzilka | Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Resorcinderivaten |
US3920705A (en) * | 1967-05-19 | 1975-11-18 | Theodore Petrzilka | 6a,10a-trans-6a,10,10a-tetrahydrodibenzo(b,d)-pyrans |
US3833616A (en) * | 1968-09-16 | 1974-09-03 | T Petrzilka | 6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo(b,d)-pyrans |
US3919322A (en) * | 1969-01-22 | 1975-11-11 | Hoffmann La Roche | 3-Substituted -5-alkyl-2-cyclohexen-1-ones |
US3734930A (en) * | 1971-09-22 | 1973-05-22 | R Razdan | Direct synthesis of ({31 )-trans-{66 {11 tetrahydrocannabinol from olivetol and ({30 )-trans-{66 {11 -carene oxide |
US4278603A (en) * | 1973-11-05 | 1981-07-14 | Eli Lilly And Company | Novel polymorphic crystalline form of dibenzopyranone |
US4025516A (en) * | 1975-06-23 | 1977-05-24 | The John C. Sheehan Institute For Research, Inc. | Process for the preparation of (-)-6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo[b,d]-pyrans |
US4116979A (en) * | 1975-06-23 | 1978-09-26 | Sheehan Institute For Research, Inc. | Process for the preparation of (-)-6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo[b,d]-pyrans |
IL48824A (en) * | 1976-01-12 | 1980-05-30 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical compositions containing (3s,js) tetrahydrocanabinol derivatives and some novel compounds of this type |
CA1096390A (en) * | 1976-07-06 | 1981-02-24 | Edward R. Lavagnino | PROCESS FOR PREPARING DL-CIS-1-HYDROXY-3-SUBSTITUTED- 6,6-DIMETHYL-6,6.alpha.,7,8,10,10.alpha.-HEXAHYDRO-9H- DIBENZO(B,D,)PYRAN-9-ONES |
US4054582A (en) * | 1976-07-06 | 1977-10-18 | Eli Lilly And Company | Process for converting cis-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-ones to trans-hexahydrodibenzo[b,d]-pyran-9-ones |
PT66744B (en) * | 1976-07-06 | 1978-11-27 | Lilly Co Eli | Process for preparing cis-hexahydrodibenzopyranones |
US4102902A (en) | 1976-11-10 | 1978-07-25 | Eli Lilly And Company | Stereoselective preparation of hexahydro dibenzopyranones and intermediates therefor |
US4075230A (en) * | 1976-11-10 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | Preparation of optically active trans-hexahydrodibenzopyranones |
US4171315A (en) * | 1978-03-31 | 1979-10-16 | Eli Lilly And Company | Preparation of cis-hexahydrodibenzopyranones |
US4202902A (en) * | 1979-03-05 | 1980-05-13 | Shell Oil Company | Lipogenesis control by cyclopropane-carboxylic acids, esters and amides |
US4381399A (en) * | 1981-12-21 | 1983-04-26 | Aerojet-General Corporation | Purification of tetrahydrodibenzo[b,d]pyrans from crude synthetic mixtures |
IL80411A (en) * | 1986-10-24 | 1991-08-16 | Raphael Mechoulam | Preparation of dibenzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4933363A (en) * | 1988-08-16 | 1990-06-12 | Elsohly Mahmoud A | Method for effecting systemic delivery of delta-9-tetrahydrocannabinol |
US5521215A (en) | 1989-11-07 | 1996-05-28 | Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. | NMDA-blocking pharmaceuticals |
IL92238A (en) | 1989-11-07 | 1995-07-31 | Yissum Res Dev Co | ADMN blocking product containing tetrahydrocannabinol history, several new tetrahydrocannabinol histories and process for their preparation |
US5635530A (en) * | 1991-09-12 | 1997-06-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | (3S,4S)-delta-6-tetrahydrocannabinol-7-oic acids and derivatives thereof, processors for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5538993A (en) * | 1991-09-12 | 1996-07-23 | Yissum Research Development Company | Certain tetrahydrocannabinol-7-oic acid derivatives |
US5292899A (en) * | 1991-11-27 | 1994-03-08 | Synthetic Technology Corporation | Synthesis of 11-nor-Δ-9-tetrahydrocannabinol-9-carboxylic acid glucuronide |
IL102082A (en) * | 1992-06-02 | 1997-07-13 | Yissum Res Dev Co | Antiemetic composition containing a cannabinol derivative |
US5338753A (en) * | 1992-07-14 | 1994-08-16 | Sumner H. Burstein | (3R,4R)-Δ6 -tetrahydrocannabinol-7-oic acids useful as antiinflammatory agents and analgesics |
US5389375A (en) * | 1993-05-21 | 1995-02-14 | University Of Mississippi | Stable suppository formulations effecting bioavailability of Δ9 -thc |
US5440052A (en) * | 1993-08-06 | 1995-08-08 | University Of Connecticut | Compositions useful as a cannabinoid receptor probe |
IL115245A (en) * | 1995-09-11 | 2002-12-01 | Yissum Res Dev Co | Tumor necrosis factor inhibiting pharmaceuticals |
US6328992B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-12-11 | Lawrence L. Brooke | Cannabinoid patch and method for cannabis transdermal delivery |
US6148261A (en) * | 1997-06-20 | 2000-11-14 | American Calcar, Inc. | Personal communication system to send and receive voice data positioning information |
US6162829A (en) * | 1997-10-17 | 2000-12-19 | Atlantic Pharmaceuticals, Inc. | (3R,4R)-Δ8 -tetrahydrocannabinol-11-oic acids useful as antiinflammatory agents and analgesics |
JP2002512188A (ja) * | 1998-04-21 | 2002-04-23 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ レプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 抗酸化剤及び神経保護剤としてのカンナビノイド類 |
WO2000020472A1 (en) * | 1998-10-05 | 2000-04-13 | The B.F. Goodrich Company | Catalyst and methods for polymerizing cycloolefins |
US6730519B2 (en) * | 1998-10-26 | 2004-05-04 | The University Of Mississippi | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol |
US6008383A (en) * | 1998-10-26 | 1999-12-28 | University Of Mississippi | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
US6566560B2 (en) * | 1999-03-22 | 2003-05-20 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Resorcinolic compounds |
IL145470A0 (en) * | 1999-03-22 | 2002-06-30 | Immugen Pharmaceuticals Inc | Compositions for the treatment of immune diseases |
US6949582B1 (en) * | 1999-05-27 | 2005-09-27 | Wallace Walter H | Method of relieving analgesia and reducing inflamation using a cannabinoid delivery topical liniment |
FR2795731B1 (fr) * | 1999-07-02 | 2001-09-07 | Warner Lambert Co | PROCEDE DE PREPARATION DE [1,4] DIAZEPINO [6,7,1-hi] INDOL-4-ONES SUBSTITUEES |
AU6088200A (en) * | 1999-07-12 | 2001-01-30 | Virginia Commonwealth University | Novel vasodilator cannabinoid analogs |
WO2001013886A1 (en) | 1999-08-20 | 2001-03-01 | Roxane Laboratories, Inc. | Composition for inhalation comprising delta-9-tetrahydrocannabinol in a semiaqueous solvent |
US6949648B2 (en) * | 2000-03-27 | 2005-09-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed pyrazole derivatives, process for producing the same and use thereof |
US6448288B1 (en) * | 2000-05-17 | 2002-09-10 | University Of Massachusetts | Cannabinoid drugs |
US6974835B2 (en) * | 2000-05-17 | 2005-12-13 | Indevus Pharmaceuticals, Inc. | Methods for decreasing cell proliferation based on (3r,4r)-Δ8-tetrahydrocannabinol-11-oic acids |
IL136839A (en) | 2000-06-16 | 2006-12-10 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical compositions comprising cannabidiol derivatives, and processes for the preparation of same |
US7235584B2 (en) * | 2000-06-22 | 2007-06-26 | Pharmos Corporation | Non-psychotropic cannabinoids |
AU783522B2 (en) * | 2000-06-22 | 2005-11-03 | Pharmos Corporation | Novel non-psychotropic cannabinoids |
DE10051427C1 (de) | 2000-10-17 | 2002-06-13 | Adam Mueller | Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydrocannabinol- und Cannabidiol-haltigen Extraktes aus Cannabis-Pflanzenmaterial sowie Cannabis-Extrakte |
US20020111377A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-08-15 | Albany College Of Pharmacy | Transdermal delivery of cannabinoids |
DE10106024B4 (de) | 2001-02-09 | 2004-10-14 | Thc Pharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Dronabinol |
GB2377218A (en) | 2001-05-04 | 2003-01-08 | Gw Pharmaceuticals Ltd | Process and apparatus for extraction of active substances and enriched extracts from natural products |
GB0112748D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Johnson Matthey Plc | Uncatalysed addition reactions |
US20030017216A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-01-23 | Schmidt Robert Gustav | Isolation of herbal and cannabinoid medicinal extracts |
GB2381450B (en) | 2001-10-31 | 2006-05-31 | Gw Pharma Ltd | Compositions for administration of natural or synthetic cannabinoids by vaporisation |
JP2005526715A (ja) * | 2002-02-01 | 2005-09-08 | レゾリューション ケミカルズ リミテッド | Δ9−テトラヒドロカンナビノールの製造 |
WO2003091189A1 (en) | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Virginia Commonwealth University | Cannabinoids |
US6946150B2 (en) * | 2002-08-14 | 2005-09-20 | Gw Pharma Limited | Pharmaceutical formulation |
US20040043946A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-04 | Popp Karl F. | Topical formulations for treatment of skin disorders |
GB0222077D0 (en) | 2002-09-23 | 2002-10-30 | Gw Pharma Ltd | Methods of preparing cannabinoids from plant material |
GB2393182B (en) | 2002-09-23 | 2007-03-14 | Gw Pharma Ltd | Method of preparing cannabidiol from plant material |
IL153277A0 (en) * | 2002-12-04 | 2003-07-06 | Pharmos Corp | High enantiomeric purity dexanabinol for pharmaceutical compositions |
EP1613578A2 (en) | 2003-04-10 | 2006-01-11 | Mallinckrodt Inc. | Olivetol-cyclodextrin complexes and regio-selective process for preparing delta 9-tetrahydrocannabinol |
US20040248970A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-09 | Webster G.R. Barrie | CBD-delta8-THC composition |
ATE496901T1 (de) * | 2003-05-20 | 2011-02-15 | Univ Tennessee Res Foundation | Cannabinoidderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
US20070287843A1 (en) | 2004-04-07 | 2007-12-13 | Cabaj John E | Methods and Intermediates for the Synthesis of Delta-9 Tetrahydrocannabinol |
GB2414933B (en) | 2004-06-08 | 2009-07-15 | Gw Pharma Ltd | Cannabinoid compositions for the treatment of disease and/or symptoms in arthritis |
EP1773801A1 (de) | 2004-07-19 | 2007-04-18 | Cilag Ltd. | Verfahren zur gewinnung von reinem tetrahydrocannabinol |
US7323576B2 (en) * | 2004-10-01 | 2008-01-29 | Alphora Research Inc. | Synthetic route to dronabinol |
TWI436991B (zh) | 2004-11-22 | 2014-05-11 | Euro Celtique Sa | 用於純化反-(-)-△9-四氫大麻酚與反-(+)-△9-四氫大麻酚之方法 |
EP1827393A4 (en) | 2004-12-09 | 2012-04-18 | Insys Therapeutics Inc | DRONABINOL FORMULATIONS WITH LABORATORY TEMPERATURE |
-
2006
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-
2008
- 2008-03-24 IL IL190388A patent/IL190388A0/en unknown
-
2009
- 2009-11-25 US US12/626,403 patent/US20100069651A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-05-16 US US13/108,651 patent/US8106244B2/en active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4433183A (en) * | 1981-05-04 | 1984-02-21 | Firmenich Sa | Process for the preparation of (+)-p-mentha-2,8-dien-1-ol |
JPH06340650A (ja) * | 1991-01-09 | 1994-12-13 | Heinrich Mack Nachf | トランス−δ−9−テトラヒドロカンナビトールの製造方法 |
WO1994014790A1 (en) * | 1992-12-29 | 1994-07-07 | Alco Chemicals Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIBENZO[b,d]PYRANS |
JPH07196565A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-08-01 | Idemitsu Petrochem Co Ltd | 4−アルキル−2−フルオロシクロヘキサノールとその製造方法及びその光学分割方法 |
WO2002070506A2 (en) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Websar Innovations Inc. | Conversion of cbd to δ8-thc and δ9-thc |
JP2005500272A (ja) * | 2001-05-25 | 2005-01-06 | ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニー | カンナビノイドの合成 |
WO2004043946A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Mallinckrodt Inc. | Cannabinoid crystalline derivatives and process of cannabinoid purification |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6012023822; MALKOV,A.V. et al.: 'Tetrahydrocannabinol revisited: synthetic approaches utilizing molybdenum catalysts' Collection of Czechoslovak Chemical Communications Vol.66, No.8, 2001, p.1257-1268 * |
JPN6013008901; KESAVAN,V. et al: 'Fluoro alcohol as reaction medium: one-pot synthesis of beta-hydroxy sulfoxides from epoxides' Tetrahedron Letters Vol.41, No.16, 2000, p.2895-2898 * |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016531919A (ja) * | 2013-09-03 | 2016-10-13 | シムライズ アーゲー | カンナビノイド化合物の組成物、その製造及び使用 |
JP2017519742A (ja) * | 2014-05-29 | 2017-07-20 | インシス・ファーマ・インコーポレーテッド | 安定なカンナビノイド製剤 |
JP2018522944A (ja) * | 2015-07-10 | 2018-08-16 | ノラムコ, インコーポレイテッド | カンナビジオール及びδ−9−テトラヒドロカンナビノールの生成のためのプロセス |
US10844035B2 (en) | 2015-07-10 | 2020-11-24 | Purisys Llc | Process for the production of cannabidiol and delta-9-tetrahydrocannabinol |
JP2020524679A (ja) * | 2017-06-20 | 2020-08-20 | イッサム リサーチ デベロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティー オブ エルサレム エルティーディー. | カンナビジオール酸エステル組成物およびその使用 |
US11440870B2 (en) | 2017-06-20 | 2022-09-13 | University Of Guelph | Cannabidiolic acid esters compositions and uses thereof |
JP2020530854A (ja) * | 2017-08-16 | 2020-10-29 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー | 脱炭酸化工程を含むフィトカンナビノイドの合成 |
JP2020532590A (ja) * | 2017-09-01 | 2020-11-12 | ピュアフォーム グローバル インコーポレイテッド | 合成カンナビジオール組成物およびその製造方法 |
JP2021536490A (ja) * | 2018-09-05 | 2021-12-27 | ピュリシス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーPurisys LLC | 修飾されたカンナビノイドプロファイルを有するカンナビジオール組成物 |
JP2022533405A (ja) * | 2019-05-17 | 2022-07-22 | 上海特化医薬科技有限公司 | カンナビジオール系化合物の製造方法 |
JP7426412B2 (ja) | 2019-05-17 | 2024-02-01 | 上海特化医薬科技有限公司 | カンナビジオール系化合物の製造方法 |
JP2021130654A (ja) * | 2020-02-20 | 2021-09-09 | 旭富製藥科技股▲分▼有限公司 | カンナビノイドの製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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