CN109734554B - 一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺 - Google Patents
一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于反式‑薄荷基‑2,8‑二烯‑1‑醇的制备技术领域，具体涉及一种反式‑薄荷基‑2,8‑二烯‑1‑醇的合成工艺。该合成工艺包括如下步骤：(1)以柠檬烯为原料，以脂肪酶催化氧化制得1,2‑环氧柠檬烯；(2)所述1,2‑环氧柠檬烯在硼氢化钠和二苯基二硒存在下开环形成柠檬烯硒化物；(3)所述柠檬烯硒化物在氧化剂作用下形成硒氧化物然后发生消除反应制得反式‑薄荷基‑2,8‑二烯‑1‑醇。本发明通过高手性选择性的脂肪酶催化法先制得1,2‑环氧柠檬烯，无需复杂的纯化工艺即提高了反应中间体的纯度，进而提高了最终产品反式‑薄荷基‑2,8‑二烯‑1‑醇的手性纯度。
Description
技术领域
本发明属于反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的制备技术领域，具体涉及一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺。
背景技术
大麻二酚(简称CBD)是药用植物大麻中的主要化学成分，提取自雌性大麻植株，是大麻中的非成瘾性成分，具有抗痉挛、抗焦虑、抗炎、止痛等药理作用。
CBD不仅可以帮助控制GABA神经递质的消耗量，抑制大脑兴奋，降低癫痫发作，还可以帮助提高其他抗癫痫药物的疗效。甚至可以有效地消除四氢大麻酚(THC)对人体产生的致幻作用，被称为“反毒品化合物”(anti-marijuana compound)。
临床研究表明，大麻二酚对治疗Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征疗效明显，2018年6月25日，美国FDA宣布正式批准GW Pharmaceuticals的Epidiolex(cannabidiol)口服液上市，治疗两类罕见而严重的癫痫——Dravet综合征与Lennox-Gastaut综合征。这是首款获美国FDA批准上市的含纯化大麻提取物的新药，也是首款获批治疗Dravet综合征的药物。
大麻二酚的合成路线为：
从上述合成路线出发能发现，大麻二酚的手性中心要么来源于手性中间体反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇，要么由其手性诱导而来。可以说反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的手性纯度决定了大麻二酚的ee％和de％。反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的手性纯度重要性不言而喻。
纵观反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成路线会发现，所有反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成过程，都需经过1,2-环氧柠檬烯。为了获得高手性纯度的反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇，需要高纯度的反式1,2-环氧柠檬烯或需要经过对顺，反1,2-环氧柠檬烯具有高选择性的反应。
柠檬烯环氧化可产生较多环氧产物，可能氧化产物多：
目前选择性环氧化的研究报道很多，但主要集中在位置选择性(1,2位置和8,9位置选择)。也有少量文献涉及构型选择性。
如Farge发现用空气氧化，可得1,2-环氧柠檬烯,其构型选择性为75％左右。如用过氧酸氧化，则顺、反各占一半。Fringuelli研究了间氯过氧苯甲酸(MCPBA)在水相中环氧化柠檬烯的情况，如在溶剂水中加入碳酸氢钠(pH＝8.3)，两种反应物等当量反应，得到1,2-环氧柠檬烯中顺反比为1:1。Pierre用叔丁基过氧化氢对柠檬烯进行环氧化，并添加少量催化剂V2O5，反应获得的1,2-环氧柠檬烯中顺反比约为1:1。
Frank lin运用结构为
的氧化剂氧化柠檬烯，结果发现构型选择性随R分子量或结构不同有明显变化。R为甲基、仲丁基或五氟代苯基时，构型选择性分别为68/32，74/26和59/41。从上述报道文献可以看出，各方法获得1,2-环氧柠檬烯构型选择性普遍不高。
顺，反1,2-环氧柠檬烯选择性开环进而合成反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的文献报道相对较少。Leffingw ell和Kergom ard利用顺式1,2-环氧柠檬烯比反式容易水解的特性，对顺、反1,2-环氧柠檬烯进行了分离。但由于水解速度对产物结构影响较弱，水解后仍需要通过常压分馏法才能将顺反结构达到一定的分离。一方面，蒸馏时温度要达到200℃，分馏时需要控制一定分馏比；另一方面该方法获得的反式1,2-环氧柠檬烯纯度并不是很高，只有75-80％，收率仅达到20-25％。Rodney等人则利用顺式1,2-环氧柠檬烯对应的硒氧化物稳定性比反式对应硒氧化物差的特性，从为顺、反＝1:1的1,2-环氧柠檬烯出发，获得反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇。但由于对应的顺、反硒氧化物的稳定性不是本质上的区别，后期难以通过大规模的工业化纯化方法(仅能通过柱纯化法)彻底除去顺式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇。
众所周知，生物催化具有较好的手性选择性。但对于柠檬烯这种具有双烯烃结构的化合物，利用生物催化制备高位置(1,2位)选择性和顺反选择性环氧化柠檬烯的研究尚未见报道，更未见利用生物催化反应制得高纯度1,2-环氧柠檬烯，进而合成高纯度反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的文献报告。
发明内容
为了解决现有技术中的上述问题，本申请的发明目的在于提供一种反应选择性高、产物纯度高的反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺。为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺，其包括如下步骤：
(1)以柠檬烯为原料，以脂肪酶催化氧化制得1,2-环氧柠檬烯；
(2)所述1,2-环氧柠檬烯在硼氢化钠和二苯基二硒存在下开环形成如式Ⅲ所示的柠檬烯硒化物；
(3)如式Ⅲ所示的柠檬烯硒化物在氧化剂作用下形成如式Ⅳ所示的柠檬烯硒氧化物然后发生消除反应制得反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇。
所述脂肪酶为固定化脂肪酶或非固定化脂肪酶；优选地，所述固定化脂肪酶为Candida antarctica脂肪酶、Pseudomonas SP.脂肪酶或洛维信公司的Novozyme 435；所述非固定化脂肪酶为Humicola sp.脂肪酶。
进一步优选地，所述脂肪酶为非固定化脂肪酶Humicola sp.脂肪酶。
优选地，所述脂肪酶与柠檬烯的质量比为0.01:1-0.5:1；进一步优选为0.04:1-0.2:1；更进一步优选为0.04:1-0.08:1；
优选地，步骤(1)的催化氧化反应过程中还加入C8-C16的脂肪酸，所述C8-C16的脂肪酸为肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸或棕榈酸；进一步优选为肉豆蔻酸。
更进一步优选地，所述柠檬烯与肉豆蔻酸的质量比为3:1-20:1；作为优选实施方式，所述柠檬烯与肉豆蔻酸的质量比为5:1-10:1；如5:1、5.9:1或7:1。
优选地，步骤(1)以脂肪酶催化氧化时加入双氧水，所述双氧水与柠檬烯的体积质量比为0.8:1L/Kg-1.4:1L/Kg。
进一步优选地，所述加入双氧水的速度控制在0.06L/h-0.11L/h。在脂肪酶催化氧化时需控制双氧水的加入速度；速度过快，会影响脂肪酶的选择性及耐受性，进而影响步骤(1)环氧化反应的手性选择性、产物纯度及收率；速度过慢，则会影响步骤(1)环氧化反应的收率。
优选地，步骤(1)以脂肪酶催化氧化的反应温度为20-40℃，进一步优选为23-27℃。
优选地，步骤(1)以脂肪酶催化氧化的反应时间为12-20小时，进一步优选为16-20小时。所述脂肪酶催化氧化过程包括两个阶段：(一)双氧水加入过程；(二)继续反应过程；所述阶段(一)的反应时间大于阶段(二)。
优选地，步骤(2)中所述二苯基二硒与1，2-环氧柠檬烯的质量比为0.8:1-3:1；进一步优选为1:1-1.5:1。
优选地，步骤(2)中所述硼氢化钠与1，2-环氧柠檬烯的质量比为0.05:1-1:1；进一步优选为0.1:1-0.5:1。
优选地，步骤(3)所述的氧化剂为双氧水，双氧水浓度为30％，所述双氧水与式Ⅲ所示的柠檬烯硒化物的体积质量比为0.1:1L/Kg-1:1L/Kg；进一步优选为0.15:1L/Kg-0.5:1L/Kg；更进一步优选为0.2:1L/Kg-0.4:1L/Kg。
本发明提供的反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成路线如下：
与现有技术相比，本发明提供的反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成路线具有如下有益效果：
(1)本发明共经过两次手性选择性反应共同提高了目标产物的手性纯度及收率，其中第一次是通过高手性选择性的脂肪酶催化法先制得1,2-环氧柠檬烯，第二次则是在硒化物的作用下发生开环反应形成柠檬烯硒化物，整个制备过程无需复杂的纯化工艺(如柱层析、减压蒸馏等)即制得较高手性纯度和收率的反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇，适合大规模工业生产。
(2)本发明提供的一个优选实施例中，最终产品反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇ee％和de％值均能达到99.0％以上，可满足手性高纯度的市场要求。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的和技术方案更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。如无特别说明，本发明的各实施例中，浓度是指质量百分浓度，如双氧水的浓度、亚硫酸钠水溶液的浓度。
实施例1
一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺，其包括如下步骤：
(1)向(+)-柠檬烯1.2Kg、纯化水4L和肉豆蔻酸205g的混合体系中加入Humicolasp.脂肪酶48g，然后再在23℃下缓慢泵入浓度为30％的双氧水1.1L，控制泵入时间为16小时，泵完后继续反应2小时停止反应，加入浓度为16.7％的亚硫酸钠水溶液淬灭，用甲基叔丁基醚萃取、分液两次，合并所得有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，最后将水洗后的有机相减压蒸馏后得反式1,2-环氧柠檬烯761g(纯度91.4％，收率57％；顺式1,2-环氧柠檬烯含量1.6％)。
(2)在氮气保护下，将二苯基二硒化物843g和7.6L无水乙醇混合，温度降至8℃，分三次加入硼氢化钠234g，控制温度在8℃，继续搅拌1小时后将步骤(1)制得的1,2-环氧柠檬烯滴入，滴完后升温至80℃回流反应4小时；停止反应，降温至6℃；
(3)向步骤(2)的体系中加入无水四氢呋喃3.8L，并继续上在上述温度下滴加30％双氧水630g，滴加完毕后升温至20℃，搅拌6小时；加水静置分液，水相用正己烷萃取，合并有机相并用10％碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗后浓缩除去有机溶剂，向浓缩液中加入乙醇，再次浓缩，重复操作两次后降温至3℃，搅拌3小时，过滤得滤饼，将滤饼加入到6L氯仿中，加热至62℃回流反应过夜后减压蒸馏，得反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇512g(纯度97.5％，ee％99.2％，de％99.1％)。
经计算，由化合物2(1,2-环氧柠檬烯)至化合物5(反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇)的反应总收率为67％。
由原料1(柠檬烯)至化合物5(反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇)的总收率为38％。
实施例2
一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺，其与实施例1的区别在于：
(1)向(+)-柠檬烯1.2Kg、纯化水4L和肉豆蔻酸205g的混合体系中加入Humicolasp.脂肪酶600g，然后再在23℃下缓慢泵入浓度为30％的双氧水1.1L，控制泵入时间为16小时，泵完后继续反应2小时停止反应，加入浓度为16.7％的亚硫酸钠水溶液淬灭，用甲基叔丁基醚萃取、分液两次，合并所得有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，最后将水洗后的有机相减压蒸馏后得745g反式1,2-环氧柠檬烯(纯度90.1％，收率56％；顺式1,2-环氧柠檬烯1.8％)；
(3)最后获得反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇501g(纯度95.0％，ee％99.0％，
de％99.1％)。
由化合物2(1,2-环氧柠檬烯)至化合物5(反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇)的反应总收率为64％。
由原料1(柠檬烯)至化合物5(反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇)的总收率为35.8％。
实施例3
一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺，其与实施例1的区别在于：
(1)向(+)-柠檬烯1.2Kg、纯化水4L和肉豆蔻酸205g的混合体系中加入Humicolasp.脂肪酶48g，然后再在23℃下缓慢泵入浓度为30％的双氧水2.2L，控制泵入时间为24小时，泵完后继续反应2小时停止反应，加入浓度为16.7％的亚硫酸钠水溶液淬灭，用甲基叔丁基醚萃取、分液两次，合并所得有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，最后将水洗后的有机相减压蒸馏后得776g反式1,2-环氧柠檬烯(纯度89.2％，收率54％；顺式1,2-环氧柠檬烯2.3％)；
(3)最后获得反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇516g(纯度97.0％，ee％98.4％，de％98.9％)。
由化合物2(1,2-环氧柠檬烯)至化合物5(反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇)的反应总收率为65％。
由原料1(柠檬烯)至化合物5(反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇)的总收率为35％。
实施例4
一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺，其与实施例1的区别在于：
(1)向(+)-柠檬烯1.2Kg、纯化水4L和肉豆蔻酸205g的混合体系中加入Novozyme435(洛维信公司)48g，然后再在23℃下缓慢泵入浓度为30％的双氧水1.1L，控制泵入时间为16小时，泵完后继续反应2小时停止反应，加入浓度为16.7％的亚硫酸钠水溶液淬灭，用甲基叔丁基醚萃取、分液两次，合并所得有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，最后将水洗后的有机相减压蒸馏后得反式1,2-环氧柠檬烯761g(纯度88.4％，收率50％；顺式1,2-环氧柠檬烯含量2.7％)。
(3)最后获得反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇507g(纯度93.0％，ee％96.2％，de％95.7％)。
由化合物2(1,2-环氧柠檬烯)至化合物5(反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇)的反应总收率为63％。
由原料1(柠檬烯)至化合物5(反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇)的总收率为33％。
实施例5
一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺，其与实施例1的区别在于：
(1)向(+)-柠檬烯1.2Kg、纯化水4L和肉豆蔻酸205g的混合体系中加入Humicolasp.脂肪酶48g，然后再在23℃下缓慢泵入浓度为30％的双氧水2.2L，控制泵入时间为16小时，泵完后继续反应2小时停止反应，加入浓度为16.7％的亚硫酸钠水溶液淬灭，用甲基叔丁基醚萃取、分液两次，合并所得有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，最后将水洗后的有机相减压蒸馏后得反式1,2-环氧柠檬烯761g(纯度89.6％，收率55％；顺式1,2-环氧柠檬烯含量2.4％)。
对比例1
一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺，其包括如下步骤：
(1)将1.2Kg(+)-柠檬烯，12L二氯甲烷和185g碳酸氢钠加入到20L三口烧瓶中，降温至0℃后分三批加入1.78Kg间氯过氧苯甲酸，控制内温5℃以内，加完搅拌反应2小时，后加入23％的亚硫酸钠水溶液淬灭，搅拌分液，有机相再用13％的亚硫酸钠水溶液洗一次后浓缩，得1.38Kg粗产物(反式1,2-环氧柠檬烯纯度46％，收率超100％；顺式1,2-环氧柠檬烯：反式1,2-环氧柠檬烯＝1:1)。
(2)在氮气保护下，将1.4Kg二苯基二硒化物和13L无水乙醇混合，降温至8℃，控温10℃以内分批加入400g硼氢化钠，搅拌1小时后将上述1,2-环氧柠檬烯滴入，滴完后升温至80℃回流反应4小时；停止反应，降温至6℃；
(3)向步骤(2)的反应体系中滴加无水四氢呋喃3.2L，并继续在上述温度下滴加30％双氧水1.17Kg，滴加完毕后升温至20℃，搅拌6小时；加水静置分液，水相用正己烷萃取，合并有机相并用10％碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗后浓缩除去有机溶剂，向浓缩液中加入乙醇，再次浓缩，重复操作两次后降温至0-5℃，搅拌3小时，过滤得滤饼，将滤饼加入到10L氯仿中，加热至62℃回流反应过夜后减压蒸馏，得反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇582g(纯度80.8％，ee％99.2％，de％84.3％)。
对比例2
一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺，其与实施例1的区别仅在于
(1)将1.2Kg(+)-柠檬烯，12L DCM和185g碳酸氢钠加入到20L三口烧瓶中，降温至0℃后分三批加入1.78Kg间氯过氧苯甲酸，控制内温5℃以内，加完搅拌反应2小时，后加入23％的亚硫酸钠水溶液淬灭，搅拌分液，有机相再用13％的亚硫酸钠水溶液洗一次后浓缩，加入5L水，然后升温至100℃回流反应48h；用甲基叔丁基醚萃取、分液两次，合并所得有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，最后将水洗后的有机相常压蒸馏(馏分温度194-202℃)得反式1,2-环氧柠檬烯650g(纯度74.7％，收率48％，顺式1,2-环氧柠檬烯含量21.6％)。
(2)在氮气保护下，将二苯基二硒化物720g和6.5L无水乙醇混合，温度降至8℃，分批加入硼氢化钠200g，控制温度在8℃，继续搅拌1小时后将步骤(1)制得的1,2-环氧柠檬烯滴入，滴完后升温至80℃回流反应4小时；停止反应，降温至5-8℃；
(3)向步骤(2)的反应体系中滴加无水四氢呋喃3.2L，并继续在上述温度下滴加30％双氧水589g，滴加完毕后升温至20℃，搅拌6小时；加水静置分液，水相用正己烷萃取，合并有机相并用10％碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗后浓缩除去有机溶剂，向浓缩液中加入乙醇，再次浓缩，重复操作两次后降温至0-5℃，搅拌3小时，过滤得滤饼，将滤饼加入到10L氯仿中，加热至62℃回流反应过夜后减压蒸馏，得反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇431g(纯度93.5％，ee％99.1％，de％91.6％)。
以上仅为本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺，其包括如下步骤：
（1）以(+)-柠檬烯为原料，以脂肪酶催化氧化制得1,2-环氧柠檬烯；
（2）所述1,2-环氧柠檬烯在硼氢化钠和二苯基二硒存在下开环形成如式Ⅲ所示的柠檬烯硒化物；
（3）如式Ⅲ所示的柠檬烯硒化物在氧化剂作用下形成如式Ⅳ所示的柠檬烯硒氧化物然后发生消除反应制得反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇；
所述脂肪酶为Humicola sp. 脂肪酶；
所述脂肪酶与柠檬烯的质量比为0.01:1-0.5:1；以脂肪酶催化氧化时还加入双氧水，所述双氧水与柠檬烯的体积质量比为0.8:1 L/Kg-1.4:1L/Kg；
步骤（1）的催化氧化反应过程中还加入C8-C16的脂肪酸，所述C8-C16的脂肪酸为肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸或棕榈酸。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，所述C8-C16的脂肪酸为肉豆蔻酸，所述柠檬烯与肉豆蔻酸的质量比为3:1-20:1。
3.根据权利要求1所述的合成工艺，步骤（1）以脂肪酶催化氧化的反应温度为20-40℃。
4.根据权利要求1所述的合成工艺，步骤（2）中所述二苯基二硒与所述1,2-环氧柠檬烯的质量比为0.8:1-3:1。
5.根据权利要求1所述的合成工艺，步骤（2）中所述硼氢化钠与所述1,2-环氧柠檬烯的质量比为0.05:1-1:1。
6.根据权利要求1所述的合成工艺，步骤（3）所述的氧化剂为双氧水，双氧水浓度为30%，所述双氧水与如式Ⅲ所示的柠檬烯硒化物的体积质量比为0.1:1 L/Kg -1:1L/Kg。
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| CN1396262A (zh) * | 2000-11-07 | 2003-02-12 | 哈尔曼及赖默股份有限公司 | 环氧芳樟醇或含环氧芳樟醇的混合物的制备方法 |
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| CN104204212A (zh) * | 2012-03-31 | 2014-12-10 | 诺维信公司 | 使用环化酶进行环氧化 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CA2623723A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Amr Technology, Inc. | Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol |
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2019
- 2019-02-25 CN CN201910139127.4A patent/CN109734554B/zh active Active
Patent Citations (3)
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