CN116606303A - 青蒿素的制备新工艺及其所使用的光反应器 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过光催化在一种光反应器中利用二氢青蒿酸一锅法制备青蒿素的方法。该方法涉及到：1)将二氢青蒿酸，光敏剂及酸催化剂溶解在有机溶剂中，利用光源照射并通入氧气使原料发生氧化及重排反应而生成青蒿素粗品，经重结晶后得青蒿素纯品；2)本发明以上方法反应中所使用的光反应器，本发明装置简单，对环境友好，利用了提取青蒿素时的残渣副产物青蒿酸，使之资源化。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种利用光反应器装置二氢青蒿酸在酸与氧气作用下发生重排反应的一锅法制备青蒿素的方法，及其所使用的光反应器。
背景技术
青蒿素为从植物提取的一种天然化合物，为新型倍半萜内酯，具有过氧键和δ-内酯杂环。20世纪70年代青蒿素成功地从黄花蒿中被提炼出来，研究发现其极高的抗疟原虫药效。近年来，青蒿素的其它作用也越来越多被发现和应用研究，如抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病、胚胎毒性、抗真菌、免疫调节、抗病毒、抗炎、抗肺纤维化、抗菌、心血管作用等多种药理作用。
目前青蒿素的来源主要是从中草药青蒿的花叶中提取，但植物中生物合成途径非常复杂，青蒿素含量非常低。
青蒿酸是青蒿素生物转化的前体，也是青蒿素合成的前体。研究发现，青蒿精油中含有大量的青蒿酸，最高可达20％以上，而青蒿精油是青蒿素生产过程中的重要副产物，主要来源于柱层析以及结晶母液。2006年加利福尼亚大学伯克利分校一研究团队报道他们已通过工程酿酒酵母发酵生产了前体青蒿酸。将一个青蒿基因植入大肠杆菌，改造后的大肠杆菌制造出一种中间化合物，这种化合物经过数步处理就能成为青蒿素的原料青蒿酸。把一种特殊的酶植入酵母后，酵母把相应的中间化合物改造成了青蒿酸制备。通过微生物发酵合成青蒿酸、纯化后经化学转化成青蒿素。
通过微生物工业生产青蒿酸的技术链条已经基本成形。由于青蒿酸经还原生成二氢青蒿酸，在通过氧化，光照合成青蒿素，这意味着青蒿素可以经工业合成。
例如，在专利CN103172645A中，公开了如下的一种制备青蒿素的光化学方法(图2所示)，该方法首先将二氢青蒿酸制备成其混合酸酐，在催化剂存在下被过氧化物氧化成相应的过氧二氢青蒿酸衍生物，在光照下通入氧气，加入三氟乙酸，合成青蒿素粗品。然而，该路线需制备混合酸酐，后双氧水氧化与氧气分两次氧化，增加了反应步骤降低了整个反应的收率，且大量使用了易爆炸物双氧水，不适于工业化生产。
另外，在专利CN107793429A中，公开了如下制备青蒿素的化学合成方法(图3所示)，然而，同样需要大量使用了易爆炸物双氧水与氧气分步氧化，不适于工业化生产。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于，克服现有技术存在的缺陷而提供一种工艺合理、操作简单及成本低廉、且适合工业化生产的青蒿素制备方法。为解决上述技术问题，本发明提供一种利用光反应进行氧化的青蒿素生产工艺，并提供实施该工艺的结构简单，自带光源的光反应设备用于光反应。
本发明的第一个技术方案为一种青蒿素的制备方法，其特征在于，包括以下工艺步骤：
将二氢青蒿酸溶解在有机溶剂中，添加光敏催化剂与酸催化剂，加到光反应器中，通入氧气作为氧化剂，经反应重排获得青蒿酸，反应完全后，水洗涤反应液，浓缩有机相后，将粗品重结晶得青蒿素。洗涤反应液可以使通常的水洗、饱和碳酸钠溶液洗涤等公知的后处理方法。
在本发明优选的实施方式中，所述有机溶剂选择二氯甲烷，甲苯、乙腈、氯仿、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环的一种或其混合，优选甲苯，其中有机溶剂与二氢青蒿酸量的比例为：相对于100mL有机溶剂，添加5～100g二氢青蒿酸，优选添加5g。
在本发明优选的实施方式中，所述光敏催化剂选自四苯基卟啉或其衍生物中的一种，优选四苯基卟啉，光敏剂与二氢青蒿酸量摩尔比选0.0025～0.02：1，优选0.005:1。
在本发明优选的实施方式中，所述酸选自三氟醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、樟脑磺酸的一种，优选三氟醋酸，三氟醋酸与二氢青蒿酸的摩尔比选1～5：1，优选1.2:1。
在本发明优选的实施方式中，所述反应的温度范围为-30℃～40℃，优选-20℃～20℃。
在本发明优选的实施方式中，所述重结晶的溶剂选自石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、与甲基叔丁基醚中的一种与乙醇的混合溶剂，优选石油醚与乙醇的混合溶剂。
本发明的第二个技术方案为一种用于青蒿素的制备的反应装备，其特征在于，用于实施权利要求1的青蒿素的制备方法，且具备自带光源的光反应器。
在本发明优选的实施方式中，光反应器由光源、光反应单元、控温单元、加料单元与收集器组成。
在本发明优选的实施方式中，光反应单元包括带两个进口与一个带阀门出口的玻璃反应器，玻璃反应器外部设有光源，光源敷设于玻璃反应器外，
在本发明优选的实施方式中，所述光源选自卤灯、汞灯、激光灯、二极管灯、LED灯或自然光中的一种，光源的波长范围为从230nm紫外光到可见光之间，优选波长为420nm的LED颗粒平均分布在光源面板上的光源，所述控温单元范围为-70到150℃，
在本发明优选的实施方式中，所述加料单元为能够控制流速或气流的隔膜泵，分别与光反应单元的两个进口连接，
在本发明优选的实施方式中，所述收集器为与光反应单元出料口相连的玻璃、陶瓷、金属或塑料容器，优选为玻璃容器。
与现有技术不同的是，本发明采用四苯基卟啉或其衍生物作为光敏催化剂，采用LED光源进行光氧化反应，酸为重排试剂，一锅法合成青蒿素。中间过程副产物安全、可使用简单装置实施，对环境友好，更重要的是其初始原料二氢青蒿酸来源于青蒿酸，因此能够最大限度的利用了提取青蒿素时的副产物青蒿酸，使之资源化，变废为宝。
附图说明
图1是本发明光反应器的结构示意图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下述实施例中1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于国药集团，百灵威科技有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，上海毕得医药科技有限公司和上海迈瑞尔化学科技有限公司等。
本发明中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
本发明中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。
需说明的是，以下实施例中的光反应装置中，按照反应容器与光源位置关系，按照灯功率和光照强度换算，300W紫外灯的光照强度对应1000μW/cm2光照强度，450W相当于是1500μW/cm2。
实施例1
将双氢青蒿酸(50.0g，211mmol)，四苯基卟啉(0.33g，0.53mmol)与三氟乙酸(24.6g，254mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中，泵入到光反应器。在-20℃，365nm 450W光照下，氧气100mg/min鼓泡10min。升至室温、氧气100mg/min鼓泡下继续搅拌10min。反应液用水洗涤，旋干，粗品经过石油醚/乙醇重结晶得青蒿素15.3g，收率25.6％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.86(s,1H),3.34-3.41(m,1H),2.38-2.45(m,1H),1.96-2.07(m,2H),1.72-189(m,3H),1.33-1.51(m,6H),1.90(d,J＝7.2Hz,3H),1.03-1.12(m,2H),0.98(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例2
将双氢青蒿酸(50.0g，211mmol)，四苯基卟啉(0.65g，1.06mmol)与三氟乙酸(24.6g，254mmol)溶于甲苯(250mL)中，泵入到光反应器。在-20℃，420nm300W光照下，氧气100mg/min鼓泡10min。升至室温、氧气100mg/min鼓泡下继续搅拌10min。反应液用水洗涤，旋干，粗品经过石油醚/乙醇重结晶得青蒿素17.6g，收率29.5％。
实施例3
将双氢青蒿酸(50.0g，211mmol)，四苯基卟啉(0.65g，1.06mmol)与三氟乙酸(24.6g，254mmol)溶于甲苯(250mL)中，泵入到光反应器。在-20℃，420nm450W光照下，氧气100mg/min鼓泡10min。升至室温、氧气100mg/min鼓泡下继续搅拌10min。反应液用水洗涤，旋干，粗品经过石油醚/乙醇重结晶得青蒿素26.2g，收率43.9％。
实施例4
将双氢青蒿酸(50.0g，211mmol)，四苯基卟啉(0.65g，1.06mmol)与对甲苯磺酸(43.7g，254mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中，泵入到光反应器。在-20℃，420nm 450W紫外光照下，氧气100mg/min鼓泡10min。升至室温、氧气100mg/min鼓泡下继续搅拌10min。反应液用水洗涤，旋干，粗品经过石油醚/乙醇重结晶得青蒿素22.1g，收率37.1％。
Claims (10)
1.一种青蒿素的制备方法，其特征在于，包括以下工艺步骤：
将二氢青蒿酸溶解在有机溶剂中，添加光敏催化剂与酸催化剂，在通入氧气作为氧化剂的状态下，利用光反应器使反应体系经反应重排获得青蒿酸，反应完成后，洗涤反应液，浓缩有机相，然后将粗品重结晶得青蒿素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选择二氯甲烷，甲苯、乙腈、氯仿、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环的一种或其混合，优选甲苯，其中有机溶剂与二氢青蒿酸量的比例为：相对于100mL有机溶剂，添加5～100g二氢青蒿酸，优选添加5g。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述光敏催化剂选自四苯基卟啉或其衍生物中的一种，优选四苯基卟啉，光敏剂与二氢青蒿酸量摩尔比为0.0025～0.02：1，优选0.005:1，
所述光照为波长范围为从230nm紫外光到可见光之间的光源的光照，光照强度为650μW/cm2-1700μW/cm2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述酸选自三氟醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、樟脑磺酸的一种，优选三氟醋酸。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，三氟醋酸与二氢青蒿酸的摩尔比选1～5：1，优选1.2:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度范围为-30℃～40℃，优选-20℃～20℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的溶剂选自石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、与甲基叔丁基醚中的一种与乙醇的混合溶剂，优选石油醚与乙醇的混合溶剂。
8.一种用于青蒿素的制备的反应装备，其特征在于，用于实施权利要求1的青蒿素的制备方法，且具备自带光源的光反应器。
9.根据权利要求8所述的反应装备，其特征在于，光反应器由光源、光反应单元、控温单元、加料单元与收集器组成。
10.根据权利要求8所述的反应装备，其特征在于，光反应单元包括带两个进口与一个带阀门出口的玻璃反应器，玻璃反应器外部设有光源，光源敷设于玻璃反应器外，
所述光源选自卤灯、汞灯、激光灯、二极管灯、LED灯或自然光中的一种，光源的波长范围为从230nm紫外光到可见光之间，优选波长为420nm的LED颗粒平均分布在光源面板上的光源，所述控温单元范围为-70到150℃，
所述加料单元为能够控制流速或气流的隔膜泵，分别与光反应单元的两个进口连接，
所述收集器为与光反应单元出料口相连的玻璃、陶瓷、金属或塑料容器，优选为玻璃容器。
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