CN110143847A - 一种1s,4r-1-甲基-4-（1-甲基乙烯基）-2-环己烯-1-醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种1S,4R‑1‑甲基‑4‑(1‑甲基乙烯基)‑2‑环己烯‑1‑醇新的合成路线，以柠檬烯为原料，经环氧化反应、加成反应、氧化反应和消除反应四步高产率合成(1S,4R)‑1‑甲基‑4‑(1‑甲基乙烯基)‑2‑环己烯‑1‑醇。本发明提供的(1S,4R)‑1‑甲基‑4‑(1‑甲基乙烯基)‑2‑环己烯‑1‑醇的制备方法是一种高收率、高手性纯度、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。

Description

一种1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制 备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法。
背景技术
随着科技的发展，人们的生活水平越来越好，但伴随着每年癌症的确诊人数也在逐渐递增，抗癌药物的研发已是刻不容缓的事情了，而1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇是抗癌药物的有效中间体，故其大规模有效的合成也是我们需要解决的问题。
目前报道的方法如下：
US2014329895公开使用一种(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法，如附图2所示，该方案虽然也能立体选择性生成(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，但其处理步骤多，成本高，收率低，故不适用于工业化生产，同时对比前人Reddy B.M用昂贵的氧化物(硫酸氧锆)做催化剂选择性地进行开环反应，而Peddinti R.K.用催化当量多(10mol％)且不稳定的氯化物(氯化锑)来催化反应、最好的Saidi M.R.用杂多酸(磷钨酸)做催化剂，也会催化环氧化物的开环。但是总结他们的研究，都需要用到催化剂且不可回收利用，这无疑对工业化生产带来成本上的消耗。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法。
本发明采用以下技术方案：
一种1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中依次加入柠檬烯，催化剂(Himi)4[(Mo8O26)](imi＝咪唑)，和溶剂，最后加入氧化剂，升温反应，中控反应，反应结束后，过滤，亚硫酸钠淬灭反应的滤液，氯仿萃取，干燥，减压蒸出溶剂，得中间体1；
步骤二：在反应瓶中加入中间体1，再加入碱的水溶液，回流18个小时，中控反应，反应结束后，甲基叔丁酯醚萃取，有机相合并，干燥，浓缩，，得中间体2；
步骤三：在反应瓶中加入中间体2,再加入乙腈和水，冰浴下滴加双氧水，滴毕，室温搅拌2个小时，中控反应，反应结束后，冰浴下亚硫酸钠淬灭剩余的双氧水，过滤，三氯甲烷萃取，有机层干燥，减压蒸除溶剂，高产率地得到中间体3；
步骤四：在反应瓶中加入中间体3，减压精馏得无色油状物即产品。
优选的，步骤一中所述的溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷。
优选的，步骤一中所述的氧化剂为叔丁基过氧化氢、过氧化氢。
优选的，步骤一中所述的升温反应温度为35℃-55℃。
优选的，步骤一中所述的催化剂摩尔倍数当量0.6-1.2，步骤一中所述的氧化剂摩尔倍数当量1.3-1.5。
优选的，步骤二中所述的碱为二甲胺(R1＝R2＝CH3)、叔丁胺(R1＝H，R2＝(CH3)3CH)。
优选的，步骤二中所述的回流温度为100℃-130℃。
优选的，步骤二中所述的碱摩尔倍数当量5-8。
优选的，步骤三中所述的冰浴温度为0℃-10℃。
优选的，步骤三中所述的双氧水摩尔倍数当量1-2。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明第一步环氧化反应常用5mol％的四异丙醇钛和DET来催化反应顺利完成，但是其中存在的问题是四异丙醇钛的价格偏高且重复利用性差，为了解决这个技术难题，设计了一种可重复使用且价格适中的催化剂[(Himi)4[(Mo8O26)](imi＝咪唑)，催化量优选为0.6mol％，极大地降低了成本。
(2)本发明第三步氧化无需催化剂，以水做溶剂，且该合成方法对于具有不同取代基的仲胺或叔胺具有普适性。选取的几种胺普遍适用于立体选择性合成单一非对映体产物，这一点为工业化生产提供了便利。
(3)本发明提供的1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法是一种高收率、高手性纯度、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。
附图说明
图1为本发明实施例1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法路线图；
图2为现有技术(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备线路图。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
步骤一：在反应瓶中依次加入136.23g柠檬烯，9.4g催化剂(Himi)4[(Mo8O26)]，和1.5L氯仿，最后加入90g叔丁基过氧化氢作为氧化剂，45℃反应，中控反应，反应结束后，过滤，亚硫酸钠淬灭反应的滤液，氯仿萃取，干燥，减压蒸出溶剂，得144g中间体1,收率94％。
步骤二：在反应瓶中加入140g中间体1,再加入517g二甲胺水溶液(40％)，回流18个小时，甲基叔丁基醚萃取，干燥，浓缩，得80g中间体2,收率88％。
步骤三：在反应瓶中依次加入80g中间体2，1.6L水，冰浴下滴加406ml双氧水，滴毕，移除冰浴，中控反应，反应结束后，用亚硫酸氢钠淬灭反应。过滤，氯仿萃取，干燥，浓缩，得85.6g中间体3，收率：99％。
步骤四：在反应瓶中加入85.6g中间体3，减压精馏得无色油状物即45g产品1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，收率：74％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术范围作任何限制，故凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中依次加入柠檬烯，催化剂(Himi)4[(Mo8O26)](imi＝咪唑)，和溶剂，最后加入氧化剂，升温反应，中控反应，反应结束后，过滤，亚硫酸钠淬灭反应的滤液，氯仿萃取，干燥，减压蒸出溶剂，得中间体1；
步骤二：在反应瓶中加入中间体1，再加入碱的水溶液，回流18个小时，中控反应，反应结束后，甲基叔丁酯醚萃取，有机相合并，干燥，浓缩，，得中间体2；
步骤三：在反应瓶中加入中间体2,再加入乙腈和水，冰浴下滴加双氧水，滴毕，室温搅拌2个小时，中控反应，反应结束后，冰浴下亚硫酸钠淬灭剩余的双氧水，过滤，三氯甲烷萃取，有机层干燥，减压蒸除溶剂，高产率地得到中间体3；
步骤四：在反应瓶中加入中间体3，减压精馏得无色油状物即产品。
2.根据权利要求1所述的一种1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的一种1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的氧化剂为叔丁基过氧化氢、过氧化氢。
4.根据权利要求1所述的一种1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的升温反应温度为35℃-55℃。
5.根据权利要求1所述的一种1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的催化剂摩尔倍数当量0.6-1.2，步骤一中所述的氧化剂摩尔倍数当量1.3-1.5。
6.根据权利要求1所述的一种1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的碱为二甲胺(R1＝R2＝CH3)、叔丁胺(R1＝H，R2＝(CH3)3CH)。
7.根据权利要求1所述的一种1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的回流温度为100℃-130℃。
8.根据权利要求1所述的一种1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的碱摩尔倍数当量5-8。
9.根据权利要求1所述的一种1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的冰浴温度为0℃-10℃。
10.根据权利要求1所述的一种1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的双氧水摩尔倍数当量1-2。
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