CN114981235A - 大麻素衍生物、前体和用途 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及新的大麻素衍生物和前体及其制备工艺。本公开还涉及新的大麻素衍生物的药物和分析用途。

Description

大麻素衍生物、前体和用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年9月9日提交的美国临时申请第62/897,818号的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及新的大麻素衍生物和前体及其制备工艺。本公开还涉及新的大麻素衍生物的药物和分析用途。
背景技术
大麻素是作用于改变脑中神经递质释放的大麻素受体的多种化合物。大麻素包括由动物在体内天然产生的内源性大麻素；在大麻中发现的植物大麻素(phytocannabinoids)和在苔类植物(liverworts)中发现的perrotettinenes。最显著的大麻素是大麻中的主要精神活性化合物四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol,THC)和大麻二酚(Cannabidiol,CBD)。从大麻中分离出超过100种不同的大麻素，表现出不同的效果。
大麻二酚(CBD)是大麻植物的非精神活性和主要药物组分。因此，CBD具有显著的医学益处。已显示抵消四氢大麻酚(THC)的精神活性作用；大麻的其它主要成分。因此，多年来，已经开发了多种富含CBD的大麻菌株，并在医学上用于治疗炎症、AIDS、ALS、阿尔茨海默病、厌食症、焦虑、关节炎、哮喘、癌症、抑郁症、糖尿病、癫痫、青光眼、偏头痛、恶心、神经性疼痛、帕金森病，这里仅仅举几个例子。此外，在世界范围内正在进行许多临床试验,将CBD、THC、次大麻二酚(Cannabidivarin,CBDV)、四氢次大麻酚(Tetrahydrocannabidivarin,THV)和其它大麻素用于这些和许多其它疾病的药物应用。
衍生自商业氧化柠檬烯的对薄荷二烯醇((1S,4R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯醇)是用于制备合成大麻素的前体。制备对薄荷二烯醇的缺点之一是产率相对较低，因为商业氧化柠檬烯是约等量的顺式氧化柠檬烯和反式氧化柠檬烯的混合物。所需的对薄荷二烯醇产物需要反式氧化柠檬烯。因此，由商业氧化柠檬烯制备对薄荷二烯醇的总产率可从10％变化至高达35％(T.-L.Ho和R.-J.Chein，《瑞士化学学报(Helveticachimica acta)》2006,89,231-239)。
Figure BDA0003631264350000011
对薄荷二烯醇
发明内容
本公开描述了一种由柠檬烯制备对薄荷二烯醇的新方法。柠檬烯比氧化柠檬烯便宜得多并且可更广泛地获得。本公开还描述了用于制备含氘、碳-13和碳-14同位素的对薄荷二烯醇的方法。含氘和碳同位素的前体用于制备用同位素标记的新大麻素。该工艺集中于可商业获得的化学品的用途和制备稳定前体的新方法，该稳定前体可根据需要转化为所需的同位素标记的大麻素产品。
在各个方面，本公开涉及一种用于制备含氘、碳-13和碳-14的对薄荷二烯醇和对薄荷二烯醇衍生物的新方法，以及此类衍生物作为前体化合物用于使用催化剂和催化工艺制备氘代、碳-13和碳-14大麻素产品的用途。含同位素的化合物可以在转化为所需的单个大麻素产品前制备和纯化。含同位素的前体是空气稳定的和贮存稳定的化合物，其可按需要储存、运输和转化为所需的含同位素的大麻素产品。
在本公开的一个实施例中，氘和碳-13大麻素在指定位置的同位素富集不少于1％。在另一实施例中，在指定位置富集不少于5％。在另一实施例中，在指定位置富集不少于10％。在另一实施例中，在指定位置富集不少于20％。在另一实施例中，在指定位置富集不少于50％。在另一实施例中，在指定位置富集不少于70％。在另一实施例中，在指定位置富集不少于80％。在另一实施例中，在指定位置富集不少于90％。在另一实施例中，在指定位置富集不少于98％。
在本公开的一个实施例中，碳-14大麻素在指定位置具有不少于十亿分之一的同位素富集。在另一实施例中，在指定位置富集不少于十亿分之一。在另一实施例中，在指定位置富集不少于0.1％。在另一实施例中，在指定位置富集不少于10％。
通过以下详细描述，本申请的其它特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解的是，详细描述和具体实例虽然表明了本申请的实施例，但仅以说明的方式给出，并且权利要求的范围不应当受这些实施例的限制，而应当给出与作为整体的描述一致的最宽泛的解释。
附图说明
将参考以下附图更详细地描述本公开，其中，附图意在通过本公开的某些实施例来说明，而不意在限制本公开的范围：
图1显示了本公开化合物的合成。
具体实施方式
(I)定义
本文所用的术语“烷基”是指含一个或多个碳原子的直链和/或支链饱和烷基，并且包括(取决于同一性)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丁基、正戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、正己基等。
本文所用的术语“烯基”是指含两个或更多个碳原子和一至三个双键的直链和/或支链不饱和烷基，并且包括(取决于同一性)乙烯基、烯丙基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丁-1-烯基、2-甲基戊-1-烯基、4-甲基戊-1-烯基、4-甲基戊-2-烯基、2-甲基戊-2-烯基、4-甲基戊-1,3-二烯基、己烯-1-基等。
本文所用的术语“炔基”是指含两个或更多个碳原子和一至三个三键的直链和/或支链不饱和烷基，并且包括(取决于同一性)乙炔基、丙炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、3-甲基丁-1-烯基、3-甲基戊-1-炔基、4-甲基戊-1-炔基、4-甲基戊-2-炔基、戊-1,3-二炔基、己炔-1-基等。
本文所用的术语“烷氧基”是指含一个或多个碳原子的直链和/或支链烷氧基，并且包括(取决于同一性)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、庚氧基等。
本文所用的术语“环烷基”是指含三个或更多个碳原子的单环、双环或三环饱和碳环基，并且包括(取决于同一性)环丙基、环丁基、环戊基、环癸基等。
本文所用的术语“芳基”是指含至少一个芳环和6个或更多个碳原子的单环、双环或三环芳环体系，并且包括苯基、萘基、蒽基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基等。
本文所用的术语“杂芳基”是指含一个或两个芳环和5个或更多个原子的单环、双环或三环环系，除非另有说明，其中一个、两个、三个、四个或五个是独立地选自N、NH、N(烷基)、O和S的杂部分，并且包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。
本文所用的术语“卤代基”是指卤素，并且包括氯、氟、溴或碘。
本文所用的术语“氟取代的”是指所提及的基团上的至少一个(包括全部)氢被氟替代。
加入到任何以上基团上的后缀“烯”是指该基团是二价的，即插入在两个其它基团之间。
本文所用的术语“环系”是指含碳的环系，其包括单环、稠合双环和多环、桥环和茂金属。在指定的情况下，环中的碳可以被杂原子取代或替代。
术语“同位素富集”是指氘、碳-13和碳-14在分子中给定位置代替氢和碳-12的掺入百分比。例如，在指定位置富集1％的氘是指给定样品中1％的分子在指定位置含氘。因为天然存在的氘分布约为0.0156％，所以使用非富集前体在任何位置的氘富集约为0.0156％。
在理解本公开的范围时，本文使用的术语“包含”及其派生词旨在为开放式术语，其指定所述特征、元素、组件、组、整体和/或步骤的存在，但不排除其它未陈述的特征、元素、组件、组、整体和/或步骤的存在。上述内容也适用于具有类似含义的词语，例如术语“包括”、“具有”及其派生词。例如，“包括”还涵盖“包括但不限于”。最后，本文所用的程度术语例如“基本上”、“约”和“大约”是指经修饰术语的合理偏差量，使得最终结果不显著改变。如果这种偏差不会否定其修饰词的含义，则这些程度术语应解释为包括修饰术语的至少±5％的偏差。
(II)本公开的化合物
因此，在一些实施例中，本公开涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0003631264350000041
其中，R1基团独立地或同时地选自由氢和氘组成的组；并且至少一个R1是氘。
在本公开的另一实施例中，式(I)的至少一个碳原子是碳-13或碳-14原子。
在一些实施例中，本公开涉及式(II)化合物：
Figure BDA0003631264350000042
在一些实施例中，本公开涉及式(III)化合物：
Figure BDA0003631264350000043
在一些实施例中，本公开涉及式(IV)化合物：
Figure BDA0003631264350000051
在一些实施例中，本公开涉及式(V)、式(VI)和式(VII)化合物：
Figure BDA0003631264350000052
在一些实施例中，本公开涉及式(VIII)、式(IX)和式(X)化合物：
Figure BDA0003631264350000053
在本公开的一些实施例中，式(II)至式(X)的至少一个碳原子是碳-13或碳-14原子。
在本公开的一个实施例中，式(I)至式(X)可包括单一对映异构体、对映异构体的混合物、单独的非对映异构体或非对映异构体的混合物。
在另一实施例中，式(I)化合物是
Figure BDA0003631264350000054
在另一实施例中，本公开涉及式(XI)化合物：
Figure BDA0003631264350000061
其中，R1基团独立地或同时地选自由氢和氘组成的组；并且至少一个R1是氘；
R2至R4代表氢、氘、任何长度的直链或支链烷基基团(可能被取代)、任何长度的烯基基团(可能被取代)、炔基基团(可能被取代)、环烷基基团(可能被取代)、芳基基团(可能被取代)、杂芳基基团(可能被取代)或酰基基团(可能被取代)，其中R2至R4的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或酰基基团中的碳原子中的一个或多个任选地被选自由O、S、N、P和Si组成的组的杂原子替代，其在可能的情况下任选地被一个或多个基团取代；以及
R5和R6代表氢、氘、卤化物、任何长度的直链或支链烷基基团(可能被取代)、任何长度的烯基基团(可能被取代)、炔基基团(可能被取代)、环烷基基团(可能被取代)、芳基基团(可能被取代)、杂芳基基团(可能被取代)、酰基基团(可能被取代)或羧酸酯基基团(可能被取代)，其中R5和/或R6的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基或羧酸酯基基团中的碳原子中的一个或多个任选地被选自由O、S、N、P和Si组成的组的杂原子替代，其在可能的情况下任选地被一个或多个基团取代。
在本公开的另一实施例中，连接到式(XI)的至少一个R1的碳原子中的至少一个是碳-13或碳-14；并且R1选自氢或氘。
一般来说，式(XI)化合物可在使用前制备和分离。
在进一步实施例中，本公开还涉及式(XII)化合物：
Figure BDA0003631264350000071
其中，R1基团独立地或同时地选自由氢和氘组成的组；并且至少一个R1是氘；
R2和R3代表氢、氘、任何长度的直链或支链烷基基团(可能被取代)、任何长度的烯基基团(可能被取代)、炔基基团(可能被取代)、环烷基基团(可能被取代)、芳基基团(可能被取代)、杂芳基基团(可能被取代)或酰基基团(可能被取代)，其中R2至R3的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或酰基基团中的碳原子中的一个或多个任选地被选自由O、S、N、P和Si组成的组的杂原子替代，其在可能的情况下任选地被一个或多个基团取代；以及
R5和R6代表氢、氘、卤化物、任何长度的直链或支链烷基基团(可能被取代)、任何长度的烯基基团(可能被取代)、炔基基团(可能被取代)、环烷基基团(可能被取代)、芳基基团(可能被取代)、杂芳基基团(可能被取代)、酰基基团(可能被取代)或羧酸酯基基团(可能被取代)，其中R5和/或R6的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基或羧酸酯基基团中的碳原子中的一个或多个任选地被选自由O、S、N、P和Si组成的组的杂原子替代，其在可能的情况下任选地被一个或多个基团取代；
R7代表氢原子、任何长度的直链或支链烷基基团(可能被取代)、任何长度的烯基基团(可能被取代)、炔基基团(可能被取代)、环烷基基团(可能被取代)、芳基基团(可能被取代)、杂芳基基团(可能被取代)、ORc基团或NRc 2基团(可能被取代)，其中R7的可能且非限制性的取代基是卤素原子、ORc或NRc 2基团，其中Rc是氢原子或环状、直链或支链烷基、芳基或烯基基团。
在本公开的另一实施例中，连接到式(XII)的至少一个R1的碳原子中的至少一个是碳-13或碳-14；并且R1选自氢或氘。
一般来说，式(XII)化合物可在使用前制备和分离。
在另一实施例中，本公开涉及式(XIII)化合物：
Figure BDA0003631264350000081
其中，R1基团独立地或同时地选自由氢和氘组成的组；并且至少一个R1是氘；
R2和R3代表氢、氘、任何长度的直链或支链烷基基团(可能被取代)、任何长度的烯基基团(可能被取代)、炔基基团(可能被取代)、环烷基基团(可能被取代)、芳基基团(可能被取代)、杂芳基基团(可能被取代)或酰基基团(可能被取代)，其中R2至R3的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或酰基基团中的碳原子中的一个或多个任选地被选自由O、S、N、P和Si组成的组的杂原子替代，其在可能的情况下任选地被一个或多个基团取代；以及
R5和R6代表氢、氘、卤化物、任何长度的直链或支链烷基基团(可能被取代)、任何长度的烯基基团(可能被取代)、炔基基团(可能被取代)、环烷基基团(可能被取代)、芳基基团(可能被取代)、杂芳基基团(可能被取代)、酰基基团(可能被取代)或羧酸酯基基团(可能被取代)，其中R5和/或R6的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基或羧酸酯基基团中的碳原子中的一个或多个任选地被选自由O、S、N、P和Si组成的组的杂原子替代，其在可能的情况下任选地被一个或多个基团取代；以及
R8代表氢原子、任何长度的直链或支链烷基基团(可能被取代)、任何长度的烯基基团(可能被取代)、炔基基团(可能被取代)、环烷基基团(可能被取代)或芳基基团(可能被取代)。
在本公开的另一实施例中，连接到式(XIII)的至少一个R1的碳原子中的至少一个是碳-13或碳-14；并且R1选自氢或氘。
在一个实施例中，式(XIII)化合物是
Figure BDA0003631264350000082
一般来说，式(XIII)化合物可在使用前制备和分离。
在另一实施例中，本公开涉及式(XIV)化合物：
Figure BDA0003631264350000091
其中，R1基团独立地选自由氢和氘组成的组；并且至少一个R1是氘；
R2代表氢、氘、任何长度的直链或支链烷基基团(可能被取代)、任何长度的烯基基团(可能被取代)、炔基基团(可能被取代)、环烷基基团(可能被取代)、芳基基团(可能被取代)、杂芳基基团(可能被取代)、酰基基团(可能被取代)，其中R2的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或酰基基团中的碳原子中的一个或多个任选地被选自由O、S、N、P和Si组成的组的杂原子替代，其在可能的情况下任选地被一个或多个基团取代；
R5和R6代表氢、氘、卤化物、任何长度的直链或支链烷基基团(可能被取代)、任何长度的烯基基团(可能被取代)、炔基基团(可能被取代)、环烷基基团(可能被取代)、芳基基团(可能被取代)、杂芳基基团(可能被取代)、酰基基团(可能被取代)或羧酸酯基基团(可能被取代)，其中R5和/或R6的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基或羧酸酯基基团中的碳原子中的一个或多个任选地被选自由O、S、N、P和Si组成的组的杂原子替代，其在可能的情况下任选地被一个或多个基团取代；以及
R8代表氢原子、任何长度的直链或支链烷基基团(可能被取代)、任何长度的烯基基团(可能被取代)、炔基基团(可能被取代)、环烷基基团(可能被取代)或芳基基团(可能被取代)。
在本公开的另一实施例中，连接到式(XIV)的至少一个R1的碳原子中的至少一个是碳-13或碳-14；并且R1选自氢或氘。
在一个实施例中，式(XIV)化合物是
Figure BDA0003631264350000092
一般来说，式(XIV)化合物可在使用前制备和分离。
在一个实施例中，本公开的任何式中的任何长度的烷基基团是任选取代的C1-C20烷基。
在另一实施例中，烷基基团是任选取代的C1-C10烷基。在另一实施例中，烷基基团是任选取代的C1-C6烷基。在另一实施例中，烷基基团是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在另一实施例中，任选的取代基是羟基、卤代基或C1-C6烷基。
在一个实施例中，本公开的任何式中的任何长度的烯基基团是任选取代的C2-C20烯基。
在另一实施例中，烯基基团是任选取代的C2-C10烯基。在另一实施例中，烯基基团是任选取代的C2-C6烯基。在另一实施例中，烯基基团是乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。在另一实施例中，任选的取代基是羟基、卤代基或C1-C6烷基。
在一个实施例中，本公开的任何式中的任何长度的炔基基团是任选取代的C2-C20炔基。
在另一实施例中，炔基基团是任选取代的C2-C10炔基。在另一实施例中，炔基基团是任选取代的C2-C6炔基。在另一实施例中，炔基基团是乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。在另一实施例中，任选的取代基是羟基、卤代基或C1-C6烷基。
在一个实施例中，本公开任何式中的环烷基基团是任选取代的C3-C20环烷基。在另一实施例中，环烷基基团是任选取代的C3-C10环烷基。在另一实施例中，环烷基基团是任选取代的C3-C6环烷基。在另一实施例中，环烷基基团是环丙基、环丁基或环戊基。在另一实施例中，任选的取代基是羟基、卤代基或C1-C6烷基。
在一个实施例中，本公开的任何式中的芳基基团是任选取代的C6-C14芳基。在另一实施例中，芳基基团是任选取代的C6-C10芳基或苯基。在另一实施例中，芳基基团为苯基、萘基、四氢萘基、菲基、亚联苯基、茚满基或茚基等。在另一实施例中，任选的取代基是羟基、卤代基或C1-C6烷基。
在一个实施例中，本公开的任何式中的杂芳基基团是任选取代的C5-C14杂芳基。在另一实施例中，杂芳基基团为任选取代的C5-C10杂芳基或C5-C6杂芳基。在另一实施例中，杂芳基基团是苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并恶二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、异二氢吲哚基、异恶唑基、异噻唑基、异喹啉基、恶二唑基、恶唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四氢吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基等。在另一实施例中，任选的取代基是羟基、卤代基或C1-C6烷基。
在本公开的一些其它方面，本公开提供了一种用于合成一种或多种以下大麻素产品的方法：
Figure BDA0003631264350000111
在本公开的一些其它方面，本公开提供了一种用于合成一种或多种以下大麻素产品的方法：
Figure BDA0003631264350000121
本公开的其它特征和优点将从以下详细说明中变得显而易见。然而，应当理解，尽管详细描述和具体实例表明本公开的优选实施例，然而所述优选实施例仅以说明的方式给出，因为根据此详细描述本公开的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。
(III)本公开的工艺
在进一步实施例中，本公开还涉及一种用于生产本公开的化合物的工艺。
在一个实施例中，本公开涉及一种制备式(I)化合物的工艺，其包含：
(a)使柠檬烯前体与N-卤代琥珀酰亚胺反应以制备卤代醇；其中卤代基代表氟、氯、溴、碘；
(b)使卤代醇与碱(例如碱金属碱)反应以制备反式氧化柠檬烯；
(c)使反式氧化柠檬烯与(R9)2NH反应以制备氨基醇；其中R9代表氢、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C3-C20环烷基、任选取代的C6-C14芳基；
(d)通过使氨基醇与过氧化氢反应并加热，将氨基醇转化为式(I)化合物。
在一个实施例中，公开了一种制备对薄荷二烯醇的程序，其包括：
(a)使柠檬烯与N-溴琥珀酰亚胺反应以制备溴醇；
(b)使溴醇与浓碱溶液(氢氧化钠)反应以制备反式氧化柠檬烯；以及
(c)将反式氧化柠檬烯转化为对薄荷二烯醇。
在一个实施例中，工艺允许以基于柠檬烯60％至80％的产率分离对薄荷二烯醇。
在一个实施例中，提供了一种制备对薄荷二烯醇或其衍生物的工艺，其包含：
(a)使柠檬烯(或衍生物)与N-溴琥珀酰亚胺反应以制备溴醇；
Figure BDA0003631264350000131
(b)使溴醇与碱溶液反应以制备反式氧化柠檬烯；
Figure BDA0003631264350000132
(c)使反式氧化柠檬烯与二甲胺反应以制备氨基醇；
Figure BDA0003631264350000133
(e)通过使氨基醇与过氧化氢反应并加热，将氨基醇转化为对薄荷二烯醇。
在一个实施例中，本公开包括式(I)化合物的制备，其中柠檬烯是柠檬烯的氘代-、碳-13-和/或碳-14类似物。
本公开的另一实施例涉及在酸或路易斯酸催化剂存在的情况下使式(I)的对薄荷二烯醇化合物与间苯二酚化合物接触以得到式(XI)化合物。在一个实施例中，间苯二酚化合物是1,3,5-三羟基苯(间苯三酚)。
本公开的另一实施例涉及在碱存在的情况下使式(XI)化合物与合适的磺化剂接触以形成式(XII)化合物。在一个实施例中，磺化剂是N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)。
式(XII)化合物与亲核R8-M化合物在催化剂存在或不存在的情况下的反应得到式(XIII)的大麻素化合物，其中R8-M是含硼化合物，例如R8-B(OH)2、R8-B(OR)2或R8-BF3K；或格氏(Grignard)化合物例如R8-MgX；或有机锌化合物例如R8-ZnX；其中X是卤化物(例如氟、氯、溴或碘)；并且R8代表氢原子、任何长度的直链或支链烷基基团(可能被取代)、任何长度的烯基基团(可能被取代)、炔基基团(可能被取代)、环烷基基团(可能被取代)或芳基基团(可能被取代)。
本公开还涉及一种催化和非催化生产本公开化合物的工艺。此类工艺包括碳-碳键形成反应，包括但不限于催化和非催化乌尔曼(Ullman)、铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)、根岸(Negishi)、Kumada、Sonogashira和施蒂勒(Stille)反应。
在本公开的一些实施例中，反应需要含硼化合物，例如R8-B(OH)2、R8-B(OR)2或R8-BF3K；或格氏化合物例如R8-MgX；或有机锌化合物，例如R8-ZnX，在催化剂存在或不存在的情况下，其中R8如上所定义，并且X是卤化物。
在本公开的另一实施例中，式(XIII)和(XIV)化合物由式(XII)化合物以方案1中所示的以下方式形成，如图1中所示：
Figure BDA0003631264350000141
方案1
在本公开的一些实施例中，表征本公开的工艺的催化系统可包含碱。在一些实施例中，所述碱可以是任何常规碱。在一些实施例中，非限制性实例包括：有机非配位碱(例如DBU)、碱金属或碱土金属碳酸盐、羧酸盐(例如乙酸钠或乙酸钾)、或醇化物或氢氧化物盐。优选的碱是选自由式(RO)2M'和ROM"的化合物组成的组的醇化物或氢氧化物盐，其中M'是碱土金属(例如镁或钙)，M”是碱金属(例如钠或钾)，R代表氢或直链或支链烷基基团，其中烷基基团如上所定义。
催化剂可以以大范围的浓度加入到反应介质中。作为非限制性实例，可以列举相对于底物的量在0.001％至50％范围内的催化剂浓度值，因此分别代表100,000至2的底物/催化剂(S/cat)比。优选地，络合物浓度将包含在0.01％和10％之间，即S/cat比分别为10,000至10。在一些优选的实施例中，使用的浓度在0.1至5％范围内，分别对应于1,000至20的S/cat比。
如果需要，加入到反应混合物中的碱的有用量可以包含在相对大的范围内。在一些实施例中，非限制性实例包括：相对于底物在1和100摩尔当量之间的范围。然而，应当注意，也可加入少量碱(例如碱/底物＝1至3)以实现高产率。
在本公开的工艺中，催化反应可以在溶剂存在或不存在的情况下进行。当出于实际原因需要或使用溶剂时，那么当前用于催化反应中的任何溶剂可用于本公开的目的。非限制性实例包括芳族溶剂(例如苯、甲苯或二甲苯)、烃溶剂(例如己烷或环己烷)、醚(例如四氢呋喃)、或伯醇或仲醇、或水、或其混合物。本领域技术人员完全能够在每种情况下选择最方便的溶剂以优化催化反应。
可进行催化反应的温度包含在-30℃和200℃之间，更优选在0℃和100℃之间的范围内。当然，本领域技术人员也能够选择优选的温度。如本文所用，标准催化条件通常意指底物与催化剂在有或没有碱的情况下(可能存在溶剂的情况下)的混合物，然后在选定温度下在空气中或在氮气或氩气的惰性气氛下用所需反应物处理此类混合物。改变反应条件(包括例如催化剂、温度、溶剂和试剂)以优化所需产物的产率将完全在本领域技术人员的能力范围内。
在以下实例中描述了本公开，这些实例被阐述以帮助理解本公开，并且不应被解释为以任何方式限制根据随后的权利要求中所限定的本公开的范围。
实例
现在将通过以下实例进一步详细描述本公开，其中温度以摄氏度表示并且缩写具有本领域的通常含义。
除非另有说明，下文描述的所有程序都在惰性气氛下进行。在无空气条件下的所有制备和操作在N2或Ar气氛下使用标准Schlenk、真空管线和手套箱技术在干燥的无氧溶剂中进行。将氘化溶剂脱气并在活化分子筛上干燥。在300MHz光谱仪(1H为300MHz、13C为75MHz和31P为121.5MHz)或400MHz光谱仪(1H为400MHz、13C为100MHz和31P为162MHz)上记录NMR光谱。所有31P化学位移是相对于作为外部参考的85％H3PO4测量的。1H和13C化学位移是相对于部分氘化溶剂峰测量的，但是是相对于四甲基硅烷报告的。
实例1.4-(甲基-d3)环己-3-烯-1-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003631264350000151
在0℃下，将CD3MgI溶液(228ml的1.0M THF溶液，228mmol)加入到ZnBr2(51.4g，228mmol)和LiBr(19.8g，228mmol)的混合物中，并允许混合物升温至室温并在氩气下搅拌2小时。加入PdCl2(dppf)(1.67g，2.28mmol)，随后加入4-溴环己-3-烯羧酸乙酯(53.15g，228mmol)于THF(100ml，缓慢)中的溶液并在氩气下将混合物在60℃下搅拌48小时。用水和氯化铵溶液将其淬灭同时保持室温。加入乙醚(100ml)并分离各相。用乙醚(3×50ml)萃取水层，并通过硅胶过滤合并的有机层以除去催化剂残余物并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂以得到浅黄色液体产物。产量＝37.1g。
实例2.N-甲氧基-N-甲基-4-(甲基-d3)环己-3-烯-1-羧酰胺的制备
Figure BDA0003631264350000161
将THF(250ml)加入到4-(甲基-d3)环己-3-烯-1-羧酸乙酯(35g，204mmol)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(30.0g，307mmol)的混合物中并将混合物在氩气下冷却至-20℃。缓慢加入异丙基氯化镁溶液(307ml的2.0M THF溶液，614mmol)并将混合物在-20℃下搅拌2小时，然后升温至室温。反应完成后(TLC)，用氯化铵溶液淬灭混合物。加入乙醚(250ml)并分离各相。用乙醚(3×50ml)萃取水层并将合并的有机相干燥(MgSO4)并过滤。减压除去溶剂以得到浅黄色液体产物。产量＝37.24g。
实例3.1-(4-(甲基-d3)环己-3-烯-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3的制备
Figure BDA0003631264350000162
将N-甲氧基-N-甲基-4-(甲基-d3)环己-3-烯-1-羧酰胺(35g，188mmol)于THF(300ml)中的溶液在氩气下冷却至-5℃。缓慢加入CD3MgI溶液(197ml的1.0M THF溶液，197mmol)并将混合物在-5℃下搅拌2小时，然后升温至室温并搅拌过夜。用氯化铵溶液淬灭混合物并加入乙醚(250ml)并分离各相。用乙醚(3×50ml)萃取水层并将合并的有机相干燥(MgSO4)并过滤。减压除去溶剂以得到浅黄色液体产物。产量＝26.6g。
实例4.1-(甲基-d3)-4-(丙-1-烯-2-基-d5)环己-1-烯的制备
Figure BDA0003631264350000171
将d3-甲基三苯基溴化磷(93.6g，260mmol)于THF(1000ml)中的溶液在氩气下冷却至0℃。缓慢加入丁基锂溶液(162.5ml的1.6M己烷溶液，260mmol)并将混合物在0℃下搅拌2小时。加入1-(4-(甲基-d3)环己-3-烯-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3(25g，173mmol)于THF(250ml)中的溶液并将混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌过夜。用氯化铵溶液淬灭混合物并加入乙醚(250ml)并分离各相。用乙醚(3×50ml)萃取水层并将合并的有机相干燥(MgSO4)并过滤。减压除去溶剂以得到浅黄色液体产物。产量＝20.1g。
实例5.N-甲氧基-N,4-二甲基环己-3-烯羧酰胺的制备
Figure BDA0003631264350000172
将THF(250ml)加入到4-(甲基)-环己-3-烯羧酸乙酯(34.32g，204mmol)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(30.0g，307mmol)的混合物中并将混合物在氩气下冷却至-20℃。缓慢加入异丙基氯化镁溶液(307ml的2.0M THF溶液，614mmol)并将混合物在-20℃下搅拌2小时，然后升温至室温。反应完成后(TLC)，用氯化铵溶液淬灭混合物。加入乙醚(250ml)并分离各相。用乙醚(3×50ml)萃取水层并将合并的有机相干燥(MgSO4)并过滤。减压除去溶剂以得到浅黄色液体产物。产量＝36.41g。
实例6.1-(4-甲基环己-3-烯-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3的制备
Figure BDA0003631264350000173
将N-甲氧基-N,4-二甲基环己-3-烯羧-酰胺(34.45g，188mmol)于THF(300ml)中的溶液在氩气下冷却至-5℃。缓慢加入CD3MgI溶液(197ml的1.0M THF溶液，197mmol)并将混合物在-5℃下搅拌2小时，然后升温至室温并搅拌过夜。用氯化铵溶液淬灭混合物并加入乙醚(250ml)并分离各相。用乙醚(3×50ml)萃取水层并将合并的有机相干燥(MgSO4)并过滤。减压除去溶剂以得到浅黄色液体产物。产量＝26.02g。
实例7.1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基-d5)环己-1-烯的制备
Figure BDA0003631264350000181
将d3-甲基三苯基溴化磷(93.6g，260mmol)于THF(1000ml)中的溶液在氩气下冷却至0℃。缓慢加入丁基锂溶液(162.5ml的1.6M己烷溶液，260mmol)并将混合物在0℃下搅拌2小时。加入1-(4-甲基环己-3-烯-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3(24.43g，173mmol)于THF(250ml)中的溶液并将混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌过夜。用氯化铵溶液淬灭混合物并加入乙醚(250ml)并分离各相。用乙醚(3×50ml)萃取水层并将合并的有机相干燥(MgSO4)并过滤。减压除去溶剂以得到浅黄色液体产物。产量＝19.5g。
实例8.1-(4-(甲基-d3)环己-3-烯-1-基)乙-1-酮的制备
Figure BDA0003631264350000182
将N-甲氧基-N-甲基-4-(甲基-d3)环己-3-烯-1-羧酰胺(35g，188mmol)于THF(300ml)中的溶液在氩气下冷却至-5℃。缓慢加入CH3MgI溶液(197ml的1.0M THF溶液，197mmol)并将混合物在-5℃下搅拌2小时，然后升温至室温并搅拌过夜。用氯化铵溶液淬灭混合物并加入乙醚(250ml)并分离各相。用乙醚(3×50ml)萃取水层并将合并的有机相干燥(MgSO4)并过滤。减压除去溶剂以得到浅黄色液体产物。产量＝27.2g。
实例9.1-(甲基-d3)-4-(丙-1-烯-2-基)环己-1-烯的制备
Figure BDA0003631264350000183
将甲基三苯基溴化磷(93.0g，260mmol)于THF(1000ml)中的溶液在氩气下冷却至0℃。缓慢加入丁基锂溶液(162.5ml的1.6M己烷溶液，260mmol)并将混合物在0℃下搅拌2小时。加入1-(4-(甲基-d3)环己-3-烯-1-基)乙-1-酮(24.4g，173mmol)于THF(250ml)中的溶液并将混合物在0℃搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌过夜。用氯化铵溶液淬灭混合物并加入乙醚(250ml)并分离各相。用乙醚(3×50ml)萃取水层并将合并的有机相干燥(MgSO4)并过滤。减压除去溶剂以得到浅黄色液体产物。产量＝20.1g。
实例10.4-甲基环己-3-烯羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003631264350000191
将异戊二烯(15.0g，220mmol)和丙烯酸甲酯(19.0g，220mmol)于乙醚(200ml)中的溶液冷却至-78℃并在氩气下搅拌加入AlCl3(2.9g，22mmol)。允许混合物升温至室温并搅拌过夜。加入水(50ml)以淬灭反应。用乙醚(3×20ml)萃取混合物，用盐水洗涤、干燥(MgSO4)合并的有机部分并减压除去乙醚以得到无色油状产物。产量＝34.5g。
实例11.4-甲基环己-3-烯羧酸的制备
Figure BDA0003631264350000192
将4-甲基环己-3-烯-1-羧酸甲酯(10.0g，64.8mmol)溶解于THF/水的10:1混合物(65ml)中并加入LiOH(6.66g，0.278mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去THF并加入1MNaOH溶液(50ml)。加入稀硫酸(1M)直至溶液呈酸性。将混合物冷却至室温并用乙醚(3×20ml)萃取。将有机级分干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂以得到无色结晶固体产物。产量＝7.0g。
实例12.4-甲基环己-3-烯羧酸的分解
Figure BDA0003631264350000193
使用番木鳖碱和马钱子碱分解4-甲基环己-3-烯羧酸如Fisher和Perkin(J.Chem.Soc.1908,93,1871-1876)所述。
实例13.(R)-4-(甲基-d3)环己-3-烯-1-羧酸和(S)-4-(甲基-d3)环己-3-烯-1-羧酸的制备
Figure BDA0003631264350000201
使用实例11和12中描述的程序由外消旋4-(甲基-d3)环己-3-烯-1-羧酸乙酯制备(R)-4-(甲基-d3)环己-3-烯-1-羧酸和(S)-4-(甲基-d3)环己-3-烯-1-羧酸。
实例14.(R)-1-(甲基-d3)-4-(丙-1-烯-2-基-d5)环己-1-烯的制备
Figure BDA0003631264350000202
使用实例2至4中描述的程序由(R)-4-(甲基-d3)环己-3-烯-1-羧酸制备(R)-1-(甲基-d3)-4-(丙-1-烯-2-基-d5)环己-1-烯。
实例15.(R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基-d5)环己-1-烯的制备
Figure BDA0003631264350000203
使用实施例5至7中描述的程序由(R)-(4-甲基环己-3-烯羧酸)制备(R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基-d5)环己-1-烯。
实例16.(R)-1-(甲基-d3)-4-(丙-1-烯-2-基)环己-1-烯的制备
Figure BDA0003631264350000204
使用实施例8至9中描述的程序由(R)-4-(甲基-d3)环己-3-烯-1-羧酸制备(R)-1-(甲基-d3)-4-(丙-1-烯-2-基)环己-1-烯。
实例17.(1S,2S,4R)-2-溴-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己醇的制备
Figure BDA0003631264350000211
将(R)-(+)-柠檬烯(25g，183mmol)溶解于水(50ml)和丙酮(200ml)的混合物中并冷却至0℃。将NBS(37.5g，210mmol)溶解于丙酮(350ml)中并经大约40分钟缓慢加入。一旦NBS溶液的加入完成就移去冰浴，并搅拌混合物直至完成(TLC)。减压除去丙酮并用碳酸氢钠溶液淬灭混合物。用乙醚(3×30ml)萃取混合物，并用水(3×50ml)洗涤合并的乙醚级分并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且溴醇不经纯化即可用于下一步骤。产量＝42.2g。
实例18.(1S,4R,6R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷的制备
Figure BDA0003631264350000212
将实例16的溴醇加入圆底烧瓶中，加入6M NaOH(50ml)，并将混合物加热2小时至60℃并剧烈搅拌。冷却至室温后，分离各层，将有机层溶解于乙醚(60ml)中并用饱和碳酸氢钠(45ml)洗涤，然后用水(45ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤混合物，并减压除去溶剂。产量＝27.2g。
实例19.(1S,2S,4R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己醇的制备
Figure BDA0003631264350000213
将以上的反式氧化柠檬烯(27g，177mmol)和二甲胺(40g的40％水溶液，350mmol)加入到100ml Parr压力反应器中并在100℃下加热18小时。将混合物冷却至室温并减压除去挥发物。使用乙醚(2×25ml)萃取混合物。将有机级分干燥(Na2SO4)、过滤并减压除去溶剂。产量＝28.5g。
实例20.(1S,2S,5R)-2-羟基-N,N,2-三甲基-5-(丙-1-烯-2-基)环己胺氧化物的制备
Figure BDA0003631264350000221
将过氧化氢溶液(45g的30％水溶液，397mmol)缓慢加入到氨基醇(60.0g，303mmol)于乙醇(120ml)的溶液中并将混合物加热回流2.5小时。将其冷却至室温并加入亚硫酸钠(13.0g，103mmol)的水(45ml)溶液。搅拌混合物直至使用过氧化物测试条检测不到过氧化物。加入丙酮(80ml)以沉淀盐。过滤混合物并用丙酮(15ml)洗涤滤液。减压浓缩合并的滤液以得到产物。NMR显示氨基醇定量转化为氧化物。其含乙醇、水和丙酮残余物并且不经进一步纯化即可用于下一步骤。
实例21.(1S,4R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯醇的制备
Figure BDA0003631264350000222
真空蒸馏以上的氧化胺并将馏出物收集到冷阱中。在150℃和162℃之间开始形成产物得到浅黄色油状物。将其溶解在乙醚(100ml)中并用1M H2SO4(2×100ml)洗涤，然后用NaHCO3溶液洗涤。将有机级分分离、干燥并减压除去溶剂。产量＝38.2g。
实例22.(1S,4R)-1-(甲基-d3)-4-(丙-1-烯-2-基-d5)环己-2-烯-1-醇的制备
Figure BDA0003631264350000223
这使用实例17至21中描述的程序由(R)-1-(甲基-d3)-4-(丙-1-烯-2-基-d5)环己-1-烯制备。
实例23.(1S,4R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基-d5)环己-2-烯-1-醇的制备
Figure BDA0003631264350000224
这使用实例17至21描述的程序由(R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基-d5)环己-1-烯制备。
实例24.(1S,4R)-1-(甲基-d3)-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-醇的制备
Figure BDA0003631264350000231
这使用实例17至21中描述的程序由(R)-1-(甲基-d3)-4-(丙-1-烯-2-基)环己-1-烯制备。
实例25.(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,4,6-三醇的制备
Figure BDA0003631264350000232
将无水乙醇(60ml)加入到1,3,5-三羟基苯(12.42g，98.5mmol)和无水硫酸镁(10g)的混合物中并将悬浮液冷却至0℃。在搅拌下缓慢加入四氟硼酸二乙醚(2.13g，13.1mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液。在0℃搅拌下经30分钟内缓慢加入(1S,4R)-1-(甲基-d3)-4-(丙-1-烯-2-基-d5)环己-2-烯-1-醇(10.53g，65.7mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液。允许混合物升温至室温并搅拌15小时。过滤反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭滤液并分离各相。用水(2×100ml)萃取有机层并干燥(MgSO4)。将其过滤并减压除去溶剂以得到粘性、粘稠的残余物。使用己烷/乙酸乙酯对其进行色谱分离以得到粘性浅黄色油状产物。产量＝15.2g。
实例26.(1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯的制备
Figure BDA0003631264350000233
将三乙胺(14.2g，167mmol)加入到(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,4,6-三醇(15.0g，55.9mmol)于二氯甲烷(150ml)中的溶液中并将混合物冷却至0℃。缓慢加入N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)溶液(20.13g，56.4mmol)并允许混合物升温至室温并搅拌过夜。用水淬灭反应并分离各相。用二氯甲烷(3×50ml)萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。通过硅胶垫将其过滤并减压除去溶剂。使用己烷/EA(6:1)对粗残余物进行色谱分离并分离出浅黄色油状的纯产物。产量＝17.4g。
实例27.(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯的制备
Figure BDA0003631264350000241
在室温(水浴)和氩气下，将TMSCl(9.97g，91.75mmol)加入到(1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯(10.21g，25.5mmol)和NEt3(9.26g，91.7mmol)于CH2Cl2(60ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌15小时。将其过滤并从滤液中除去溶剂。然后将其悬浮在己烷/乙酸乙酯(1:1，80ml)中并搅拌30分钟。将其过滤并减压除去溶剂并真空干燥产物以得到浅棕色油状物。产量＝13.42g。
实例28.(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,4,6-三醇的制备
Figure BDA0003631264350000242
将无水乙醇(60ml)加入到1,3,5-三羟基苯(12.42g，98.5mmol)和无水硫酸镁(10g)的混合物中并将悬浮液冷却至0℃。在搅拌下缓慢加入四氟硼酸二乙醚(2.13g，13.1mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液。在0℃搅拌下经30分钟内缓慢加入(1S,4R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基-d5)环己-2-烯-1-醇(10.33g，65.7mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液。允许混合物升温至室温并搅拌15小时。过滤反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭滤液并分离各相。用水(2×100ml)萃取有机层并干燥(MgSO4)。将其过滤并减压除去溶剂以得到粘性、粘稠的残余物。使用己烷/乙酸乙酯对其进行色谱分离以得到粘性浅黄色油状产物。产量＝14.8g。
实例29.(1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯的制备
Figure BDA0003631264350000251
将三乙胺(14.2g，167mmol)加入到(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,4,6-三醇(14.83g，55.9mmol)于二氯甲烷(150ml)中的溶液中并将混合物冷却至0℃。缓慢加入N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)溶液(20.13g，56.4mmol)并允许混合物升温至室温并搅拌过夜。用水淬灭反应并分离各相。用二氯甲烷(3×50ml)萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。通过硅胶垫将其过滤并减压除去溶剂。使用己烷/EA(6:1)对粗残余物进行色谱分离并分离出浅黄色油状的纯产物。产量＝16.7g。
实例30.(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯的制备
Figure BDA0003631264350000252
在室温(水浴)和氩气下，将TMSCl(9.97g，91.75mmol)加入到(1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯(10.13g，25.5mmol)和NEt3(9.26g，91.7mmol)于CH2Cl2(60ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌15小时。将其过滤并从滤液中除去溶剂。然后将其悬浮在己烷/乙酸乙酯(1:1，80ml)中并搅拌30分钟。将其过滤并减压除去溶剂并真空干燥产物以得到浅棕色油状物。产量＝12.80g。
实例31.(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,4,6-三醇的制备
Figure BDA0003631264350000253
将无水乙醇(60ml)加入到1,3,5-三羟基苯(12.42g，98.5mmol)和无水硫酸镁(10g)的混合物中并将悬浮液冷却至0℃。在搅拌下缓慢加入四氟硼酸二乙醚(2.13g，13.1mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液。在0℃搅拌下经30分钟内缓慢加入(1S,4R)-1-(甲基-d3)-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-醇(10.20g，65.7mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液。允许混合物升温至室温并搅拌15小时。过滤反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭滤液并分离各相。用水(2×100ml)萃取有机层并干燥(MgSO4)。将其过滤并减压除去溶剂以得到粘性、粘稠的残余物。使用己烷/乙酸乙酯对其进行色谱分离以得到粘性浅黄色油状产物。产量＝14.3g。
实例32.(1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯的制备
Figure BDA0003631264350000261
将三乙胺(14.2g，167mmol)加入到(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,4,6-三醇(14.72g，55.9mmol)于二氯甲烷(150ml)中的溶液中并将混合物冷却至0℃。缓慢加入N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)溶液(20.13g，56.4mmol)并允许混合物升温至室温并搅拌过夜。用水淬灭反应并分离各相。用二氯甲烷(3×50ml)萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。通过硅胶垫将其过滤并减压除去溶剂。使用己烷/EA(6:1)对粗残余物进行色谱分离并分离出浅黄色油状的纯产物。产量＝16.2g。
实例33.(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯的制备
Figure BDA0003631264350000262
在室温(水浴)和氩气下，将TMSCl(9.97g，91.75mmol)加入到(1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯(10.08g，25.5mmol)和NEt3(9.26g，91.7mmol)于CH2Cl2(60ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌15小时。将其过滤并从滤液中除去溶剂。然后将其悬浮在己烷/乙酸乙酯(1:1，80ml)中并搅拌30分钟。将其过滤并减压除去溶剂并真空干燥产物以得到浅棕色油状物。产量＝12.63g。
实例34.(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯与正戊基溴化锌的反应
Figure BDA0003631264350000271
将正戊基溴化锌溶液(5.6ml的0.5M THF溶液，2.80mmol)加入到(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯(1.02g，1.87mmol)和PdCl2(dppf)(34mg，0.047mmol，2.5％)的混合物中并将混合物在室温和氩气下搅拌2小时。加入稀H2SO4(2ml的2M溶液)并将混合物在室温下搅拌1小时。用乙醚(3×10ml)将其萃取并干燥(MgSO4)合并的萃取物，然后蒸发至干。使用己烷/乙酸乙酯通过快速色谱法纯化产物。产量＝0.58g。
实例35.(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯与正丙基溴化锌的反应
Figure BDA0003631264350000272
将正丙基溴化锌溶液(5.6ml的0.5M THF溶液，2.80mmol)加入到(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯(1.02g，1.87mmol)和PdCl2(dppf)(34mg，0.047mmol，2.5％)的混合物中并将混合物在室温和氩气下搅拌2小时。加入稀H2SO4(2ml的2M溶液)并将混合物在室温下搅拌1小时。用乙醚(3×10ml)将其萃取并干燥(MgSO4)合并的萃取物，然后蒸发至干。使用己烷/乙酸乙酯通过快速色谱法纯化产物。产量＝0.54g。
实例36.(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯与苯乙基溴化锌的反应
Figure BDA0003631264350000281
将苯乙基溴化锌溶液(5.6ml的0.5M THF溶液，2.80mmol)加入到(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯(1.02g，1.87mmol)和PdCl2(dppf)(34mg，0.047mmol，2.5％)的混合物中并将混合物在室温和氩气下搅拌2小时。加入稀H2SO4(2ml的2M溶液)并将混合物在室温下搅拌1小时。用乙醚(3×10ml)将其萃取并干燥(MgSO4)合并的萃取物，然后蒸发至干。使用己烷/乙酸乙酯通过快速色谱法纯化产物。产量＝0.62g。
实例37.(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯与正戊基溴化锌的反应
Figure BDA0003631264350000282
将正戊基溴化锌溶液(5.6ml的0.5M THF溶液，2.80mmol)加入到(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯(1.01g，1.87mmol)和PdCl2(dppf)(34mg，0.047mmol，2.5％)的混合物中并将混合物在室温和氩气下搅拌2小时。加入稀H2SO4(2ml的2M溶液)并将混合物在室温下搅拌1小时。用乙醚(3×10ml)将其萃取并干燥(MgSO4)合并的萃取物，然后蒸发至干。使用己烷/乙酸乙酯通过快速色谱法纯化产物。产量＝0.57g。
实例38.(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯与正丙基溴化锌的反应
Figure BDA0003631264350000291
将正丙基溴化锌溶液(5.6ml的0.5M THF溶液，2.80mmol)加入到(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯(1.01g，1.87mmol)和PdCl2(dppf)(34mg，0.047mmol，2.5％)的混合物中并将混合物在室温和氩气下搅拌2小时。加入稀H2SO4(2ml的2M溶液)并将混合物在室温下搅拌1小时。用乙醚(3×10ml)将其萃取并干燥(MgSO4)合并的萃取物，然后蒸发至干。使用己烷/乙酸乙酯通过快速色谱法纯化产物。产量＝0.52g。
实例39.(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯与苯乙基溴化锌的反应
Figure BDA0003631264350000292
将苯乙基溴化锌溶液(5.6ml的0.5M THF溶液，2.80mmol)加入到(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯(1.01g，1.87mmol)和PdCl2(dppf)(34mg，0.047mmol，2.5％)的混合物中并将混合物在室温和氩气下搅拌2小时。加入稀H2SO4(2ml的2M溶液)并将混合物在室温下搅拌1小时。用乙醚(3×10ml)将其萃取并干燥(MgSO4)合并的萃取物，然后蒸发至干。使用己烷/乙酸乙酯通过快速色谱法纯化产物。产量＝0.63g。
实例40.(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯与正戊基溴化锌的反应
Figure BDA0003631264350000301
将正戊基溴化锌溶液(5.6ml的0.5M THF溶液，2.80mmol)加入到(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯(1.01g，1.87mmol)和PdCl2(dppf)(34mg，0.047mmol，2.5％)的混合物中并将混合物在室温和氩气下搅拌2小时。加入稀H2SO4(2ml的2M溶液)并将混合物在室温下搅拌1小时。用乙醚(3×10ml)将其萃取并干燥(MgSO4)合并的萃取物，然后蒸发至干。使用己烷/乙酸乙酯通过快速色谱法纯化产物。产量＝0.58g。
实例41.(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯与正丙基溴化锌的反应
Figure BDA0003631264350000302
将正丙基溴化锌溶液(5.6ml的0.5M THF溶液，2.80mmol)加入到(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯(1.01g，1.87mmol)和PdCl2(dppf)(34mg，0.047mmol，2.5％)的混合物中并将混合物在室温和氩气下搅拌2小时。加入稀H2SO4(2ml的2M溶液)并将混合物在室温下搅拌1小时。用乙醚(3×10ml)将其萃取并干燥(MgSO4)合并的萃取物，然后蒸发至干。使用己烷/乙酸乙酯通过快速色谱法纯化产物。产量＝0.53g。
实例42.(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯与苯乙基溴化锌的反应
Figure BDA0003631264350000311
将苯乙基溴化锌溶液(5.6ml的0.5M THF溶液，2.80mmol)加入到(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基)-2,6-双((三甲基硅基)氧基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯(1.01g，1.87mmol)和PdCl2(dppf)(34mg，0.047mmol，2.5％)的混合物中并将混合物在室温和氩气下搅拌2小时。加入稀H2SO4(2ml的2M溶液)并将混合物在室温下搅拌1小时。用乙醚(3×10ml)将其萃取并干燥(MgSO4)合并的萃取物，然后蒸发至干。使用己烷/乙酸乙酯通过快速色谱法纯化产物。产量＝0.64g。
实例43.将(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇转化为(6aR,10aR)-6,6,9-三(甲基-d3)-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇
Figure BDA0003631264350000312
将NaOD于D2O中的溶液(5ml的0.1M溶液)加入到(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇(0.51g，1.59mmol)于THF(5ml)中的溶液中并将混合物在室温下剧烈搅拌1小时。加入乙醚(10ml)并分离各相。将有机层蒸发至干并将残余物溶解于THF(5ml)中并加入新一批NaOD的D2O溶液(5ml的0.1M溶液)。以上程序进行5次以确保底物的OH基团的完全氘交换。然后将三异丁基铝溶液(0.15ml的1.0M己烷溶液，0.15mmol)加入到干燥残余物于干燥二氯甲烷(5ml)的溶液中并将混合物在室温下搅拌15小时。用氯化铵溶液淬灭反应并加入乙醚。分离各相并将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干。产量＝0.41g。
实例44.将(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇转化为(6aR,10aR)-6,6,9-三(甲基-d3)-3-丙基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇
Figure BDA0003631264350000321
将NaOD于D2O中的溶液(5ml的0.1M溶液)加入到(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇(0.47g，1.59mmol)于THF(5ml)的溶液中并将混合物在室温下剧烈搅拌1小时。加入乙醚(10ml)并分离各相。将有机层蒸发至干并将残余物溶解于THF(5ml)中并加入新一批NaOD的D2O溶液(5ml的0.1M溶液)。以上程序进行5次以确保底物的OH基团的完全氘交换。然后将三异丁基铝溶液(0.15ml的1.0M己烷溶液，0.15mmol)加入到干燥残余物于干燥二氯甲烷(5ml)的溶液中并将混合物在室温下搅拌15小时。用氯化铵溶液淬灭反应并加入乙醚。分离各相并将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干。产量＝0.42g。
实例45.将(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-4-苯乙基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇转化为(6aR,10aR)-6,6,9-三(甲基-d3)-3-苯乙基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇
Figure BDA0003631264350000322
将NaOD于D2O中的溶液(5ml的0.1M溶液)加入到(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-4-苯乙基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇(0.57g，1.59mmol)于THF(5ml)的溶液中并将混合物在室温下剧烈搅拌1小时。加入乙醚(10ml)并分离各相。将有机层蒸发至干并将残余物溶解于THF(5ml)中并加入新一批NaOD的D2O溶液(5ml的0.1M溶液)。以上程序进行5次以确保底物的OH基团的完全氘交换。然后将三异丁基铝溶液(0.15ml的1.0M己烷溶液，0.15mmol)加入到干燥残余物于干燥二氯甲烷(5ml)的溶液中并将混合物在室温下搅拌15小时。用氯化铵溶液淬灭反应并加入乙醚。分离各相并将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干。产量＝0.51g。
实例46.将(1'R,2'R)-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇转化为(6aR,10aR)-9-甲基-6,6-双(甲基-d3)-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇
Figure BDA0003631264350000331
将NaOD于D2O中的溶液(5ml的0.1M溶液)加入到(1'R,2'R)-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇(0.51g，1.59mmol)于THF(5ml)的溶液中并将混合物在室温下剧烈搅拌1小时。加入乙醚(10ml)并分离各相。将有机层蒸发至干并将残余物溶解于THF(5ml)中并加入新一批NaOD的D2O溶液(5ml的0.1M溶液)。以上程序进行5次以确保底物的OH基团的完全氘交换。然后将三异丁基铝溶液(0.15ml的1.0M己烷溶液，0.15mmol)加入到干燥残余物于干燥二氯甲烷(5ml)的溶液中并将混合物在室温下搅拌15小时。用氯化铵溶液淬灭反应并加入乙醚。分离各相并将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干。产量＝0.42g。
实例47.将(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇转化为(6aR,10aR)-9-甲基-6,6-双(甲基-d3)-3-丙基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇
Figure BDA0003631264350000332
将NaOD于D2O中的溶液(5ml的0.1M溶液)加入到(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇(0.46g，1.59mmol)于THF(5ml)的溶液中并将混合物在室温下剧烈搅拌1小时。加入乙醚(10ml)并分离各相。将有机层蒸发至干并将残余物溶解于THF(5ml)中并加入新一批NaOD的D2O溶液(5ml的0.1M溶液)。以上程序进行5次以确保底物的OH基团的完全氘交换。然后将三异丁基铝溶液(0.15ml的1.0M己烷溶液，0.15mmol)加入到干燥残余物于干燥二氯甲烷(5ml)的溶液中并将混合物在室温下搅拌15小时。用氯化铵溶液淬灭反应并加入乙醚。分离各相并将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干。产量＝0.39g。
实例48.将(1'R,2'R)-5'-甲基-4-苯乙基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇转化为(6aR,10aR)-9-甲基-6,6-双(甲基-d3)-3-苯乙基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇
Figure BDA0003631264350000341
将NaOD于D2O中的溶液(5ml的0.1M溶液)加入到(1'R,2'R)-5'-甲基-4-苯乙基-2'-(丙-1-烯-2-基-d5)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇(0.56g，1.59mmol)于THF(5ml)的溶液中并将混合物在室温下剧烈搅拌1小时。加入乙醚(10ml)并分离各相。将有机层蒸发至干并将残余物溶解于THF(5ml)中并加入新一批NaOD的D2O溶液(5ml的0.1M溶液)。以上程序进行5次以确保底物的OH基团的完全氘交换。然后将三异丁基铝溶液(0.15ml的1.0M己烷溶液，0.15mmol)加入到干燥残余物于干燥二氯甲烷(5ml)的溶液中并将混合物在室温下搅拌15小时。用氯化铵溶液淬灭反应并加入乙醚。分离各相并将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干。产量＝0.50g。
实例49.将(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇转化为(6aR,10aR)-6,6-二甲基-9-(甲基-d3)-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇
Figure BDA0003631264350000342
将三异丁基铝溶液(0.15ml的1.0M己烷溶液，0.15mmol)加入到(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇(0.50g，1.59mmol)于干燥二氯甲烷(5ml)的溶液中并将混合物在室温下搅拌15小时。用氯化铵溶液淬灭反应并加入乙醚。分离各相并将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干。产量＝0.38g。
实例50.将(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇转化为(6aR,10aR)-6,6-二甲基-9-(甲基-d3)-3-丙基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇
Figure BDA0003631264350000343
将三异丁基铝溶液(0.15ml的1.0M己烷溶液，0.15mmol)加入到(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇(0.46g，1.59mmol)于干燥二氯甲烷(5ml)的溶液中并将混合物在室温下搅拌15小时。用氯化铵溶液淬灭反应并加入乙醚。分离各相并将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干。产量＝0.37g。
实例51.将(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-4-苯乙基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇转化为(6aR,10aR)-6,6-二甲基-9-(甲基-d3)-3-苯乙基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇
Figure BDA0003631264350000351
将三异丁基铝溶液(0.15ml的1.0M己烷溶液，0.15mmol)加入到(1'R,2'R)-5'-(甲基-d3)-4-苯乙基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇(0.56g，1.59mmol)于干燥二氯甲烷(5ml)的溶液中并将混合物在室温下搅拌15小时。用氯化铵溶液淬灭反应并加入乙醚。分离各相并将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干。产量＝0.48g。
虽然为了清楚和理解的目的已经详细描述了前述公开，但是本领域技术人员通过阅读本公开将理解，在不脱离所附权利要求中的公开的真实范围的情况下，可以进行形式和细节上的各种改变。
所有出版物、专利和专利申请在此以全文引用的方式并入，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地表明以全文引用的方式并入。

Claims (28)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0003631264340000011
其中，
R1基团独立地或同时选自由氢和氘组成的组；以及
至少一个R1是氘。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物：
Figure FDA0003631264340000012
其中连接到式(I)的至少一个R1的碳原子中的至少一个是碳-13或碳-14；并且R1选自氢或氘。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物是式(II)至式(X)化合物：
Figure FDA0003631264340000013
Figure FDA0003631264340000021
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其中所述化合物是单一对映异构体、对映异构体的混合物、单独的非对映异构体或非对映异构体的混合物。
5.一种式(XI)化合物：
Figure FDA0003631264340000022
其中，R1基团独立地或同时地选自由氢和氘组成的组；并且至少一个R1是氘；
R2至R4代表氢、氘、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C3-C20环烷基、任选取代的C6-C14芳基、任选取代的C5-C14杂芳基或任选取代的酰基基团，其中任选的取代基是羟基、卤代基或C1-C6烷基，并且其中R2至R4的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或酰基基团中的碳原子中的一个或多个任选地被选自由O、S、N、P和Si组成的组的杂原子替代，其在可能的情况下任选地被一个或多个基团取代；以及
R5和R6代表氢、氘、卤化物、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C3-C20环烷基、任选取代的C6-C14芳基、任选取代的C5-C14杂芳基、任选取代的酰基基团或任选取代的羧酸酯基基团，其中所述任选的取代基是羟基、卤代基或C1-C6烷基，并且其中R5和/或R6的所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基或羧酸酯基基团中的所述碳原子中的一个或多个任选地被选自由O、S、N、P和Si组成的组的杂原子替代，其在可能的情况下任选地被一个或多个基团取代。
6.根据权利要求5所述的式(XI)化合物，
Figure FDA0003631264340000031
其中连接到式(XI)的至少一个R1的所述碳原子中的至少一个是碳-13或碳-14；并且R1选自氢或氘。
7.一种式(XII)化合物：
Figure FDA0003631264340000032
其中，
R1基团独立地或同时选自由氢和氘组成的组；并且至少一个R1是氘；
R2至R3代表氢、氘、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C3-C20环烷基、任选取代的C6-C14芳基、任选取代的C5-C14杂芳基或任选取代的酰基基团，其中任选的取代基是羟基、卤代基或C1-C6烷基，并且其中R2至R3的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或酰基基团中的碳原子中的一个或多个任选地被选自由O、S、N、P和Si组成的组的杂原子替代，其在可能的情况下任选地被一个或多个基团取代；
R5和R6代表氢、氘、卤化物、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C3-C20环烷基、任选取代的C6-C14芳基、任选取代的C5-C14杂芳基、任选取代的酰基基团或任选取代的羧酸酯基基团，其中所述任选的取代基是羟基、卤代基或C1-C6烷基，并且其中R5和/或R6的所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基或羧酸酯基基团中的所述碳原子中的一个或多个任选地被选自由O、S、N、P和Si组成的组的杂原子替代，其在可能的情况下任选地被一个或多个基团取代；以及
R7代表氢原子、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C3-C20环烷基、任选取代的C6-C14芳基、任选取代的C5-C14杂芳基，其中所述任选的取代基是羟基、卤代基或C1-C6烷基、ORc基团或NRc 2基团，其中R7的所述任选的取代基是卤素原子、ORc或NRc 2基团，其中Rc是氢原子、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C14芳基或C2-C20烯基基团。
8.根据权利要求7所述的式(XII)化合物，
Figure FDA0003631264340000041
其中，连接到式(XII)的至少一个R1的所述碳原子中的至少一个是碳-13或碳-14；并且R1选自氢或氘。
9.根据权利要求8所述的式(XIII)化合物，
Figure FDA0003631264340000051
其中，
所述R1基团独立地选自由氢和氘组成的组；并且至少一个R1是氘；
R2至R3代表氢、氘、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C3-C20环烷基、任选取代的C6-C14芳基、任选取代的C5-C14杂芳基或任选取代的酰基基团，其中所述任选的取代基是羟基、卤代基或C1-C6烷基，并且其中R2至R3的所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或酰基基团中的所述碳原子中的一个或多个任选地被选自由O、S、N、P和Si组成的组的杂原子替代，其在可能的情况下任选地被一个或多个基团取代；
R5和R6代表氢、氘、卤化物、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C3-C20环烷基、任选取代的C6-C14芳基、任选取代的C5-C14杂芳基、任选取代的酰基基团或任选取代的羧酸酯基基团，其中所述任选的取代基是羟基、卤代基或C1-C6烷基，并且其中R5和/或R6的所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基或羧酸酯基基团中的所述碳原子中的一个或多个任选地被选自由O、S、N、P和Si组成的组的杂原子替代，其在可能的情况下任选地被一个或多个基团取代；以及
R8代表氢原子、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C3-C20环烷基、任选取代的C6-C14芳基。
10.根据权利要求9所述的式(XIII)化合物，
Figure FDA0003631264340000061
其中，连接到式(XIII)的至少一个R1的所述碳原子中的至少一个是碳-13或碳-14；并且R1选自氢或氘。
11.一种式(XIV)化合物：
Figure FDA0003631264340000062
其中，
R1基团独立地选自由氢和氘组成的组；并且至少一个R1是氘；
R2代表氢、氘、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C3-C20环烷基、任选取代的C6-C14芳基、任选取代的C5-C14杂芳基或任选取代的酰基基团，其中任选的取代基是羟基、卤代基或C1-C6烷基，并且其中R2的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或酰基基团中的碳原子中的一个或多个任选地被选自由O、S、N、P和Si组成的组的杂原子替代，其在可能的情况下任选地被一个或多个基团取代；
R5和R6代表氢、氘、卤化物、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C3-C20环烷基、任选取代的C6-C14芳基、任选取代的C5-C14杂芳基、任选取代的酰基基团或任选取代的羧酸酯基基团，其中所述任选的取代基是羟基、卤代基或C1-C6烷基，并且其中R5和/或R6的所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基或羧酸酯基基团中的所述碳原子中的一个或多个任选地被选自由O、S、N、P和Si组成的组的杂原子替代，其在可能的情况下任选地被一个或多个基团取代；以及
R8代表氢原子、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C3-C20环烷基、任选取代的C6-C14芳基。
12.根据权利要求11所述的式(XIV)化合物，
Figure FDA0003631264340000071
其中，连接到式(XIV)的至少一个R1的所述碳原子中的至少一个是碳-13或碳-14；并且R1选自氢或氘。
13.根据权利要求5至12中任一项所述化合物，其中所述化合物是单一对映异构体、对映异构体的混合物、单独的非对映异构体或非对映异构体的混合物的形式。
14.一种制备式(I)化合物的工艺，其包含：
(a)使柠檬烯前体与N-卤代琥珀酰亚胺反应以制备卤代醇；其中卤代基代表氟、氯、溴、碘；
(b)使所述卤代醇与碱反应以制备反式氧化柠檬烯或衍生物；
(c)使所述反式氧化柠檬烯或衍生物与(R9)2NH反应以制备氨基醇；其中R9代表氢、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C3-C20环烷基或任选取代的C6-C14芳基；
(d)通过使所述氨基醇与过氧化氢反应并加热，将所述氨基醇转化为式(I)化合物。
15.一种制备对薄荷二烯醇的工艺，其包含：
(a)使柠檬烯与N-溴琥珀酰亚胺反应以制备溴醇；
Figure FDA0003631264340000072
(b)使所述溴醇与碱溶液反应以制备反式氧化柠檬烯；
Figure FDA0003631264340000081
(c)使所述反式氧化柠檬烯与二甲胺反应以制备氨基醇；
Figure FDA0003631264340000082
(d)通过使所述氨基醇与过氧化氢反应并加热，将所述氨基醇转化为对薄荷二烯醇。
16.根据权利要求14或15所述的工艺，用于制备式(I)化合物，其中所述柠檬烯是柠檬烯的氘代-、碳-13-和/或碳-14类似物。
17.一种制备根据权利要求5中所定义的式(XI)化合物的工艺，其通过在酸或路易斯酸催化剂存在的情况下使根据权利要求1中所定义的式(I)化合物与间苯二酚化合物接触以得到式(XI)化合物。
18.一种制备根据权利要求7中所定义的式(XII)化合物的工艺，其通过在碱存在的情况下使根据权利要求5中所定义的式(XI)化合物与合适的磺化剂接触以得到式(XII)化合物。
19.一种制备根据权利要求9中所定义的式(XIII)化合物的工艺，其通过在催化剂存在或不存在的情况下使根据权利要求7中所定义的式(XII)化合物与亲核R8-M化合物接触以得到式(XIII)化合物。
20.一种制备根据权利要求9中所定义的式(XIII)化合物的工艺，其使用催化和非催化乌尔曼(Ullman)、铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)、根岸(Negishi)、Kumada、Sonogashira和施蒂勒(Stille)反应。
21.一种制备根据权利要求9中所定义的式(XIII)化合物的工艺，在催化剂存在或不存在的情况下，其使用含硼化合物(例如R8-B(OH)2、R8-B(OR)2或R8-BF3K)或格氏(Grignard)化合物，例如R8-MgX；或有机锌化合物，例如R8-ZnX。
22.一种药物组合物，其包含式(XI)至式(XIV)化合物和药学上可接受的赋形剂。
23.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中在指定位置式(I)至式(XIV)化合物中的氘或碳-13富集在1％和100％之间。
24.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中在指定位置式(I)至式(XIV)化合物中的碳-14富集在十亿分之一和100％之间。
25.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中在指定位置氘、碳-13或碳-14富集不少于100％。
26.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0003631264340000091
27.根据权利要求9所述的式(XIII)化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0003631264340000092
28.根据权利要求11所述的式(XIV)化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0003631264340000093
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