CN102803236A - Ttx中间体的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用于TTX合成的中间体的合成及其制备。
Description
技术领域
本发明涉及TTX中间体及其类似物的合成。
背景技术
河豚毒素(TTX)，即八氢-12-(羟甲基)-2-亚氨基-5，9：7，10a-二甲撑-10aH-[1，3]dioxocino[6，5-d]嘧啶-4，7，10，11，12-五醇，是一种强力神经毒素，其选择性结合钠通道蛋白，抑制它们的细胞膜功能。河豚毒素在1909年首次从河豚卵巢分离，并以河豚“鲀(tetraodontidae)”科命名。尽管是小分子，但它具有极为复杂的结构，其特征为具有二噁金刚烷骨架、作为半缩醛胺的一部分的胍残基、和原酸桥。
还必须强调的是，TTX通常作为两种可能的互变异构体——原酸酯和羟基内酯(路线1)——的混合物存在。两种互变异构体的比率取决于TTX所处的介质。
路线1
由于其新颖的结构和高的官能团密度，因此在经过大量工作后，Hirata-Goto等(Goto，T.；Kishi，Y.；Takahashi，S.；Hirata，Y.，Tetrahedron1965，21，2059-2088)、Tsuda等(Tsuda，K.；Ikuma，S.；Kawamura，M.；Tachikawa，K.；Sakai，K.；Tamura，C.；Amakasu，O.，Chem.Pharm.Bull.1964，12，1357-1374)和Woodward等(Woodward，R.B.，Pure Appl.Chem.1964，9，49-74；Woodward，R.B.；Gougoutas，J.Z.，J.Am.Chem.Soc.1964，86，5030)才于1964年独立地得出相同结构。最终在1970年，通过其衍生物的X-射线晶体学分析明确确定了绝对立体化学(Furusaki，A.；Tomie，Y.；Nitta，I.Bull.Chem.Soc.Jpn.1970，43，3325-3331)。
河豚毒素阻断钠通过钠通道的扩散，阻止神经细胞中动作电位的去极化和传播。TTX-Na通道结合位点极为紧密(Kd＝10-10nM)。因此，它是与钠通道蛋白相关的药理学研究的必需工具。
此外，由于河豚毒素的镇痛性质，它是疼痛管理领域中有希望的新药候选。
天然TTX的提取和纯化错综复杂，并取决于适合的动物来源的可用性。因此，目前对提供较大量河豚毒素及其类似物存在着需求，并且研究人员正在寻找新的廉价和高效的合成方法。到目前为止，仅描述了少数的全合成方法(Kishi，Y.；Nakatsubo，F.；Aratani，M.；Goto，T.；Inoue，S.；Kakoi，H.；Tetrahedron Lett.1970，59，5127-5128；Kishi，Y.；Nakatsubo，F.；Aratani，M.；Goto，T.；Inoue，S.；Kakoi，H.；Tanino，H.；Sugiura，S.J.Am.Chem.Soc.1972，94，9217-9219；Kishi，Y.；Nakatsubo，F.；Aratani，M.；Goto，T.；Inoue，S.；Kakoi，H.；Tanino，H.；Sugiura，S.J.Am.Chem.Soc.1972，94，9219-9220；Kishi，Y.；Nakatsubo，F.；Aratani，M.；Goto，T.；Inoue，S.；Kakoi，H.；Tanino，H.；Sugiura，S.J.Am.Chem.Soc.1972，94，9220-9221)，Isobe等在2003年1月(Isobe，M.等，J.Am.Chem.Soc，2003，125，8798-8805)。Dubois等在2003年6月(DuBois，J.；Hinman，A.J.Am.Chem.Soc.2003，125，11510-11511)和Isobe等描述了另外的不对称全合成，其包含62步，从vinilic甲基中间体开始的总收率约为1％(Isobe，M.；Urabe，D.；Nishikawa，T.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，4782-4785)。由相同作者做出的进一步改进已在2006年发表(Isobe，M.；Urabe，D.；Nishikawa，T.；Urabe，D.Chem.Asian.J.2006，1-2，125-135)。
出于本发明的目的，“TTX类似物”是在US 5,846,975(在此引入作为参考)中描述的TTX类似物。从第3栏第40行至第6栏第40行，US 5，846,975描述了已知TTX类似物的通式，例如无水河豚毒素、河豚氨基毒素、甲氧基河豚毒素、乙氧基河豚毒素、脱氧河豚毒素和河豚毒酸、6-表-河豚毒素、11-脱氧河豚毒素以及半呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷类型的TTX衍生物(例如4-表-TTX、6-表-TTX、11-脱氧-TTX、4-表-11-脱氧-TTX、TTX-8-O-半琥珀酸酯、奇里基斑足蟾毒素、11-去甲-TTX-6(S)-醇、11-去甲-TTX-6(R)-醇、11-去甲-TTX-6，6-二醇、11-氧-TTX和TTX-11-羧酸)、内酯类型的TTX衍生物(例如6-表-TTX(内酯)、11-脱氧-TTX(内酯)、11-去甲-TTX-6(S)-醇(内酯)、11-去甲-TTX-6(R)-醇(内酯)、11-去甲-TTX-6，6-二醇(内酯)、5-脱氧-TTX、5，11-双脱氧-TTX、4-表-5，11-双脱氧-TTX、1-羟基-5，11-双脱氧-TTX、5，6，11-三脱氧-TTX和4-表-5，6，11-三脱氧-TTX)以及4，9-无水类型的TTX类似物(例如4，9-无水-TTX、4，9-无水-6-表-TTX、4，9-无水-11-脱氧-TTX、4，9-无水-TTX-8-O-半琥珀酸酯、4，9-无水-TTX-11-O-半琥珀酸酯)。根据在小鼠中进行的生物测定，典型的TTX类似物只具有TTX在小鼠中的毒性的1/8至1/40。已经观察到这些衍生物产生联合作用，并且没有不利相互作用。
按照对河豚毒素所描述的类似策略，Isobe还描述了不同的非天然河豚毒素类似物的合成。具体来说，Isobe等描述了(-)-5，11-双脱氧河豚毒素(Isobe，M.；Asai，M.；Ohyabu，N.；Yamamoto，N.；Nishikawa，T.Angew.Chem.Iht.Ed.1999，38，3081-3084)、(-)-8，11-双脱氧河豚毒素(Isobe，M.；Asai，M.；Iwabuchi，T.；Yoshida，K.；Urabe，D.；Nishikawa，T.Org.Lett.2002，16，2679-2682；Isobe，M.；Asai，M.；Iwabuchi，T.；Yoshida，K.；Urabe，D.；Nishikawa，T.Chem.Eur.J.2004，10，452-462)和11-脱氧河豚毒素(Isobe，M.；Asai，Nishikawa，T.J.Am.Chem.Soc.2002，124，7847-7852)的合成。
Sato等描述了从肌醇开始的河豚毒素消旋体全合成，在40个步骤后总收率约为0.14％(Sato，K.；Akai，S.；Sugita，N.；Ohsawa，T.；Kogure，T.；Shoji，H.；Yoshimura，J.J.Org.Chem.2005，70，7496-7504)。
最后，Sato等最近描述了从D-葡萄糖开始的河豚毒素的不对称全合成，在40个步骤后总收率约为0.13％(Sato，K.；Akai，S.；Sugita，N.；Yoshimura，J.J.Org.Chem.2008，73，1234-1242)。
此外，与河豚毒素及其类似物的不同合成方法相关的其他讨论，也可以参见Koert，U.T.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，5572-55769。
国际申请PCT/EP2008/051653描述了1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮-5，7-羧内酯和5，7-保护的-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮衍生物。
在国际申请PCT/EP2005/005149中，制备了用作本发明衍生物的起始原料的羟化内酰胺。
综上所述，目前对于提供河豚毒素及其类似物的可替代的、廉价和高效的、并且能够用于工业化生产足够量的这些化合物的合成方法，存在着需求。此外，利用新的合成策略，将可容易地获得具有有用的生物和药理性质的新类似物。
发明概述
本发明的作者在他们发现工业上可行的合成的持续努力中，发现本发明的中间体是用于合成TTX及其类似物的有前途的中间体产品。因此，本发明的第一方面涉及式(II)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物，
式(II)化合物的制备允许对按照TTX编号方式的4a和5位进行有效官能化，并在同时引入碳4。此外，它为TTX合成中更高级中间体的合成，打开了大门，所述中间体例如各自形成本发明的其他方面的式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)和(XIV)的化合物。
本发明的其他方面是合成所述式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)和(XIV)的化合物的方法，以及它们作为中间体在TTX及其类似物的合成中的应用。在整个本发明中，这些化合物及其更具体的实施方案被称为“本发明的化合物”。
本发明的这些中间体形成了TTX合成中的高级中间体。此外，合成也允许通过以灵活的方式修饰不同位置以获得TTX类似物。与上面提到的其他文献(例如Sato或Isobe的出版物)中所描述的类似的方法，允许从本发明的化合物构建原酸酯和胍环。
发明详述
定义
除了在实施例中之外，用于表示在本发明化合物中的位置的编号方式如下：
换句话说，这是当指出特定位置的编号是“按照TTX编号方式”时所指称的编号方式。
在本文件中，下列术语具有所指明的意义：
“烷基”是指由碳和氢原子构成的直链或支链烃链基团，其不含不饱和键，具有1-12个、优选1至8个、更优选1至6个碳原子，并通过单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。
“烯基”是指由碳和氢原子构成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个不饱和键，具有2-12个、优选2至8个、优选2至6个碳原子，并通过单键与分子的其余部分连接。
“亚烷基”是指由碳和氢原子构成的直链或支链烃链基团，其具有1-12个、优选1至8个、更优选1至6个碳原子，并通过双键与分子的其余部分连接，例如亚甲基(＝CH2)或亚乙基(＝CHCH3)。
“炔基”是指由碳和氢原子构成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个共轭或非共轭的碳-碳叁键，具有2-12个、优选2至8个、优选2至6个碳原子，并通过单键与分子的其余部分连接，例如-CCH、-CH2CCH、-CCCH3、-CH2CCCH3。
“芳基”或“Ar”是指芳香族烃基团，例如苯基、萘基或蒽基。
“芳烷基”是指通过烷基与分子的其余部分连接的芳基，例如苯甲基和苯乙基。
“环烷基”是指由碳和氢原子构成的环烃链基团，其不含不饱和键，具有3至8个碳原子，通过单键与分子的其余部分连接。
“烷氧基”是指式-O-烷基的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“芳氧基”是指式-O-芳基的基团。
“杂环基”是指由碳原子和选自氮、氧和硫的1至5个杂原子构成的稳定的3至15员环，优选为具有一个或多个杂原子的4至8员环，更优选为具有一个或多个杂原子的5或6员环。出于本发明的目的，杂环可以是单环、双环或三环环系统，其可以包括稠合环系统；并且杂环基团中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化；并且杂环基团可以是部分或完全饱和的或芳香族的。所述杂环的实例包括但不限于氮杂
苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃。
“氨基”是指式-NH2、-NHR″、-N R″R′″的基团，其中R″和R′″独立地表示选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的芳烷基的基团。
“羟基保护基团”是指阻断OH官能以供后续反应并可以在受控条件下移除的基团。羟基保护基团在本技术领域中是公知的，代表性的保护基团是：
-式-Si(R’)3的甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚、二乙基异丙基甲硅烷基醚、叔己基二甲基甲硅烷基醚、三苯基甲硅烷基醚、二叔丁基甲基甲硅烷基醚；
-烷基和芳烷基醚，例如甲基醚、叔丁基醚、苯甲醚、对甲氧基苯甲醚、3，4-二甲氧基苯甲醚、三苯甲基醚、烯丙基醚；
-式-CH2-O-R′的烷氧基甲基和芳氧基醚，例如甲氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、苯甲氧基甲基醚、对甲氧基苯甲氧基甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚、四氢吡喃基和相关的醚、甲硫基甲基醚；
-式-C(＝O)R′的酯，例如乙酸酯、苯甲酸酯、新戊酸酯、甲氧基乙酸酯、氯乙酸酯、乙酰丙酸酯；
-式-C(＝O)-O-R′的碳酸酯，例如碳酸苯甲酯、碳酸对硝基苯甲酯、碳酸叔丁酯、碳酸2，2，2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、碳酸烯丙酯；以及
-硫酸酯例如SO3.py。
在所有上面的式中，R′表示选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的芳烷基的基团。羟基保护基团的其他实例可以在参考书中找到，例如Greene和Wuts的《有机合成中的保护基团》(Protective Groups inOrganic Synthesis)，John Wiley & Sons，Inc.，New Jersey，2007。
“氨基保护基团”是指阻断NH2官能以供后续反应并可以在受控条件下移除的基团。氨基保护基团在本技术领域中是公知的，代表性的保护基团是氨基甲酸酯，例如式-C(＝O)OR′的氨基甲酸酯；酰胺，例如式-C(＝O)R′的酰胺，例如取代或未取代的乙酸酯；或式-Si(R′)3的甲硅烷基部分；其中R′如上所定义。不同的烷基部分也可以用作氨基保护基团。所述烷基可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素、羟基、烷氧基、烷氧基甲基醚、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基和烷硫基。氨基保护基团的其他实例可以在参考书中找到，例如Greene和Wuts的《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons，Inc.，New Jersey，2007。
在本文中提到的本发明化合物中被取代的基团，是指可以在一个或多个可用位置处被一个或多个适合的基团取代的特定部分，所述适合的基团例如卤素如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基例如C1-6烷酰基如酰基等；羧酰胺基；烷基，包括具有1至12个碳原子或1至6个碳原子、更优选1-3个碳原子的那些基团；烯基和炔基，包括具有一个或多个不饱和键以及2至12个碳或2至6个碳原子的基团；具有一个或多个氧键和1至12个碳原子或1至约6个碳原子的烷氧基；烷氧基例如苯氧基；烷硫基，包括具有一个或多个硫醚键和1至约12个碳原子或1至6个碳原子的那些部分；烷基亚硫酰基，包括具有一个或多个亚硫酰键和1至12个碳原子或1至6个碳原子的那些部分；烷基磺酰基，包括具有一个或多个磺酰键和1至12个碳原子或1至6个碳原子的那些部分；氨基烷基，如具有一个或多个N原子和1至12个碳原子或1至6个碳原子的那些基团；具有6个或以上碳的碳环芳基，特别是苯基或萘基以及芳烷基例如苯甲基。除非另有指明，否则任选被取代的基团可以在基团的每个可取代位置具有取代基，并且每个取代彼此独立。
应该理解，除非另有指明，否则本发明的化合物也包括差别仅在于存在一个或多个富含同位素的原子的化合物。例如，其中氢已被氘或氚取代、和/或碳被富含13C或14C的碳取代、和/或氮被富含15N的氮取代和/或氧被18O取代的式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，在本发明的范围之内。
本发明的化合物
正如上面指出的，本发明的特点是式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
R1选自氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基和NReRf，其中Re和Rf各自独立地选自H、OH、OPr、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的氨基和卤素；
R2选自氢、OH或OPr；或者
R1和R2一起形成选自＝O、亚烷基和-CH2-O-Pr-O-的基团；
E选自氟、氯、溴、碘、-SeR13、-O-NR13、-SR14、PO(O-烷基)2和PO(O-芳基)2，其中
R13选自芳基和烷基；
R14选自芳基、烷基、-PO(O-烷基)2、-PO(O-芳基)2、-C(＝O)O-烷基和-C(＝O)O-芳基；
R9和R10各自独立地选自氢、OH、OPr和＝O；或者一起形成-O-Pr-O-基团；
W选自-H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基和取代或未取代的烯基；
Ra和Rb各自独立地选自H、OH、OPr、Se-芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的氨基和卤素；
Pr是羟基保护基团；
Z是-COOH或-CHR4R5，其中R4是氢，R5是OH或OPr；或者R4与R5一起形成＝O；
X是-CH(＝O)或-CN；
Y选自-OR6、-SR6、Se-芳基、-N(R6)2、-+N(R6)3和-NHR7，
其中R6选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂环基；
R7选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳烷基、O-(C＝O)-烷基、O-(C＝O)-芳基和O-(C＝O)-芳烷基；
X1选自-CN、-COOR16、-CON(R16)2、CHO、-CH2OH、CH2N(R16)2-Se-芳基、-Se(＝O)-芳基、-S-R16、-S(＝O)R16、-CH(OR16)2、-CH(NHR16)CN和-CH(OR16)CN，其中所述芳基能够任选被取代。
其中R16在每种情况下独立地选自氢、烷基和芳基；两个R16基团能够形成任选被一个或多个羰基取代的直链或支链亚烷基；并且
R15在每种情况下独立地是-OH或-OPr。
本发明的化合物是对合成TTX来说特别重要的中间产物，提供了通向其不同类似物的灵活途径。
本发明还提供了本发明的化合物与生物和药理学上可接受的无机和有机酸的盐，其非限制性实例是硫酸盐；氢卤酸盐；磷酸盐；低级烷磺酸盐；芳基磺酸盐；C1-C20脂族一元、二元或三元酸的盐，所述酸可以含有一个或多个双键、芳基核或其他官能团例如羟基、氨基或酮基；芳香族酸的盐，在所述芳香族酸中芳香核可以被或可以不被诸如羟基、低级烷氧基、氨基、单或二(低级烷基)-氨基-亚磺酰氨基的基团取代。在本发明的范围内还包括叔氮原子与低级烷基卤化物或硫酸酯的季铵盐，以及叔氮原子的加氧衍生物例如N-氧化物。本技术领域的专业人员将会在制备剂型制剂时选择可药用盐。
本发明的术语“溶剂化物”必须被理解为意指本发明的活性化合物的具有通过非共价键与其结合的另一个分子(最可能为极性溶剂)的任何形式。溶剂化物的实例包括水化物和醇化物，例如甲醇化物。
本发明还包含本发明化合物的不同立体异构体。在本专利申请中，“立体异构体”是指由相同原子通过相同键合顺序结合形成的、但是具有不可转换的不同三维结构的化合物。
本发明化合物的具体实施方案由式(IIa)、(IIIb)、(IIIc)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物构成：
其中E、R9、R10、Ra、Rb和W如上所定义。
根据具体实施方案，W是芳烷基，优选W是CRcRd-芳基，其中Rc和Rd各自独立地选自H、OH、OPr、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的氨基和卤素。在具体实施方案中，Rc不是氢并且Rd是氢。根据另一个实施方案，Rc和Rd二者都是氢。
根据具体实施方案，Ra是氢，Rb选自优选为溴的卤素、OH、OPr和Se-芳基。在另一个实施方案中，Ra和Rb二者都是氢。
根据具体实施方案，Y选自OH、烷氧基、铵和-NH(O-(C＝O)-芳基)。
根据具体实施方案，E是溴或碘，优选为溴。
根据具体实施方案，R9和R10一起形成式-O-Si(R11R12)-O-Si(R11R12)-O-的基团，其中R11和R12独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基。根据具体实施方案，在例如式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物中，R11和R12是异丙基。
根据具体实施方案，R1是烷基-OPr。根据另一个具体实施方案，R1和R2一起形成＝O、亚烷基或-CH2-O-Pr-O-。根据具体实施方案，在例如式(X)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物中，R1和R2一起形成-CH2-O-Pr-O-，其中Pr是-[(R11)C(R12)]-，其中R11和R12如上所定义，优选为甲基。在另一个具体实施方案中，R1是氢，R2是OH或OPr。
在具体实施方案中，X是CN。
本发明化合物的合成
本发明的一个方面是用于合成式(II)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含程序A，其包含(ai)将式(I)的化合物在氰根离子源存在下进行反应，以及(aii)将获得的中间体在亲电体存在下进行反应；或者程序B，其包含(bi)将式(I)的化合物在亲电体存在下进行反应，以及(bii)将获得的中间体在氰根离子源存在下进行反应，
其中R9、R10、Ra、Rb和W如上所定义。
用于获得本发明的起始原料式(I)化合物的方法，描述在相同发明人的专利申请PCT/EP2005/005149和PCT/EP2005/005146中。
在程序A中，步骤(ai)在式(I)化合物的环己酮环的4a位上提供了迈克尔加成。作为所述攻击的结果，产生了式(Ia)的烯醇化物中间体。
在与氰根离子源反应后，亲电体可以直接添加到反应介质中，而不需分离所述式(Ia)的烯醇化物中间体。或者，所述烯醇化物可以被捕集和分离，然后将其与亲电体反应。
在程序B中，首先加入亲电体以提供相应的5位衍生物(Ib)
然后使用氰根离子在所述衍生物上执行迈克尔加成。根据具体实施方案，对式(Ib)的衍生物进行分离，然后将其在氰根离子源存在下进行反应(bii)。根据具体实施方案，反应(bi)也在碱、例如有机碱如三烷基胺(例如三乙胺)存在下执行。
或者，式(I)化合物可以在氰根离子源存在下进行反应，并且，不是将获得的中间体在亲电体存在下进行反应，而是可以将烯醇化物中间体与质子源进行反应。作为结果获得了式(X)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物。
其中R1、R2、R9、R10、Ra、Rb和W如上所定义。
通过遵从在下面“其他反应”部分中描述的方法，可以获得式(X)化合物中R1和R2基团的不同定义。
在这些化合物中，上述的式(Xa)的化合物是对于合成TTX来说特别有用的新的亚类。正如可以看到的，这些式(Xa)的化合物允许在几步之内获得式(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，所有这些化合物也是用于合成TTX化合物的新的高级中间体。
在另一个实施方案中，可以通过程序A产生式(II)的化合物，然后通过用碱(例如三烷基胺例如三乙胺)处理导致移除基团E，来获得式(X)的化合物。例如，可以用NBS处理式(Ia)的化合物以产生所得到的其中E是溴的式(II)化合物，所述化合物可以通过用三乙胺处理转变成式(X)的化合物。
根据具体实施方案，式(Xa)化合物中的Pr是-O-Si(R11R12)-O-Si(R11R12)-O-，其中R11和R12如上所定义，其中R11和R12优选为异丙基。在式(Xa)的化合物中，Ra和Rb中的至少一个优选为氢。
所需的氰根离子源可以从本技术领域的专业人员已知的不同来源获得。例如，所述源可以选自下列反应系统：Ph3P/偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)/醇/丙酮氰醇(Synth.Com.1995，25，1545-1550；Synth.Com.1993，23，2481-2484)。
其他氰根阴离子源是基于包含NaCN的反应系统。本领域中已经描述的条件包含NaCN与下列反应系统之一的混合物：DMSO或nBu4NCN/DMF/加热(J.Med.Chem.1991，56，3009-3016；J.Med.Chem.1966，31，2933-2941)，DMSO/加热(J.Med.Chem.2001，44，94-104；Tetrahedron Asymmetry，1996，7，1967-1972)，Bu4NCN/DMS O/加热(Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，841-846)，DMF/加热(TetrahedronLetters，1998，39，3357-3358；J.Med.Chem.1994，37，4195-4210)，[(CH3)2N]3PO(J.Chem.Soc.Chem.Com.1982，7，404-406)或其中存在碳酸氢钠的条件，例如NaCN/NaHCO3/H2O/Et2O/室温、NaCN/NaHCO3/Et2O/室温或NaCN/NaHCO3/THF/-H2O(J.Med.Chem.1992，35，2721-2727；Carbohydrate Research 1991，216，399-411；J.Med.Chem.1998，41，4636-4647；Carbohydrate Research 1991，216，399-411)。此外，NaCN在1-甲基-1H-吡咯存在下提供所需氰根阴离子。
在另一个实施方案中，反应可以在KCN存在下进行(J.Am.Chem.Soc.1958，80，4677-4680)。在本技术领域中已经描述的条件包含KCN与下列反应系统之一的混合物：Et2O/H2O(Tetrahedron Letters，2001，42，6259-6262)，THF/室温(Carbohydrate Research 1994，254，133-140)或CH2Cl2/H2O/室温，其中使用或不使用NaHCO3(J.Chem.Soc.PerkinTrans 1.1985，1067-1072)。
在另一个实施方案中，反应可以在LiCN存在下进行。在本技术领域中已经描述的条件包含LiCN与下列反应系统之一的混合物：Me3SiCl/THF/室温(Synthesis，1986，12，1054-1055)，DMF/[(CH3)2N]3PO(Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1897-1900)，氰基膦酸二乙酯/THF/室温(Chem.Pharm.Bull.1986，34，4620-4628；Tetrahedron Letters，1989，30，3681-3684)或DMF(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2417-2419)。
氰化铜也是有用的氰根阴离子源(CuCN/HNaCO3/H2O/EtO2；Tetrahedron.1988，44，4895-4904)。
在另一个实施方案中，反应可以在HCN存在下进行。在本技术领域中已经描述的条件包含HCN与下列反应系统之一的混合物：吡啶/室温(J.Chem.Soc.Perkin Trans 1.1994，1067-1072)，Et3N/CH2Cl2/0℃(Carbohydrate Research 1986，155，236-246)或混合Zn(CN)2和AlCl3原位产生HCN(Tetrahedron Asymmetry，1990，1，187-198)。
因此，根据本发明，提供氰根阴离子的试剂由式MCN表示中M是锂、钾、钠或铜。
三烷基甲硅烷基氰化物也是非常普遍的氰根阴离子源(J.Org.Chem.2003，3094-3103；J.Am.Chem.Soc.1973，5822-5823；J.Chem.Soc.Perkin Trans 1.1988，2305-2307)。本技术领域中已经描述的条件包含三烷基甲硅烷基氰化物与下列反应系统之一的混合物：TMSCN/DABCO或TMSCN/(DHQ)2AQN(J.Am.Chem.Soc.2003，125，9900-9901)，TMSCN/BF3/CH2Cl2/室温或TMSCN/BF3·Et2O/CH2Cl2/室温(Tetrahedron Letters，1990，31，71-74；Tetrahedron Letters，1990，31，71-74；Tetrahedron Letters，1990，31，71-74；Carbohydrate Research 1994，258，77-86)，TMSCN/冠醚/KCN(催化剂)/甲苯/-30℃(J.Am.Chem.Soc.1985，107，4577-4579；Tetrahedron Letters，1994，35，7901-7904)，TMSCN/胺/CH2Cl2/0℃(Chemistry Letters，1991，125，537-540)，TMSCN/I2/20-30℃(Tetrahedron 2000，35，6533-6540)，TMSCN/ZnI2/加热(Tetrahedron Asimmetry.1994，9，805-816)，TMSCN/CaO/甲苯/-40℃(J.Chem.Soc.Chem.Com.1991，15，1035-1036)，TMSCN/Ph3P(催化剂)/CH2Cl2(Tetrahedron Letters，1986，27，2757-2760)，TMSCN/路易斯酸(Tetrahedron Letters，1983，39，967-974)，TMSCN/催化剂(Tetrahedron 2001，57，771-779)，TMSCN/ZnI2(催化剂)(Tetrahedron1994，50，2821-2830)，TBDMSCN/ZnI2/CH2Cl2(J.Org.Chem.1993，58，159-164；Bull.Chem.Soc.Jpn.2001，74，997-1008)，(烷基)3SiCN/LiCl(催化剂)/无溶剂(J.Org.Chem.2005，70，6530-6532)。
根据另一种实施方案，提供氰根阴离子的试剂是式(烷基)2-Al-CN的二烷基氰化铝或式(烷基)3Si-CN的三烷基甲硅烷基氰化物，它们可以在市场上获得。
根据优选实施方案，反应在TMSCN或Et2AlCN存在下进行。
根据具体实施方案，可用于制备式(II)化合物的亲电体选自R13S-SR13，例如Me-S-S-Me(Yadav，V.K.；Babu，K.G.；Parwez，M.J.Org.Chem.2004，69，3866-3874)或Ph-S-S-Ph(Morel，G.；Marchand，E.；Foucaud，A.Synthesis 1980，11，918-921)；R13-S-SO2-R13，例如Ph-S-SO2-Ph(Lythgoe，B.；Waterhouse，I.；J.Chem.Soc.P.T.11979，2429-2436)；Cl-S-PO(O-烷基)2，例如Cl-S-PO(OEt)2(Dybowski，P.；Skowronska，A.Tetrahedron Lett.1991，32，4385-4388)；Cl-S-C(＝O)O-烷基，例如MeO-CO-S-Cl(Sanemitsu，Y.；Kawamura，S.；Tanade，Y.J.Org.Chem.1992，57，1053-1056)；Cl-PO(O-烷基)2，例如Cl-PO(OEt)2(Kandil，A.A.；Porter，T.M.；Slessor，K.N.Synthesis 1987，4，411-413)；ONR13，例如Ph-NO(Momiyama，N.；Yamamoto，H.；Org.Lett.2002，21，3579-3582)；BrSeR13，例如BrSePh(Rollinson，S.W.；Amos，R.A.；Katzenellenbogen，J.A.J.Am.Chem.Soc.1981，103，4114-4125)或BrSeMe(Aoki，I.；Nishibayashi，U.；Sakae，U.Bull.Chem.Soc.Japan1995，68，337-340)；R13Se-SeR13，例如Ph-Se-Se-Ph(Wovkulich，P.M.；Baggiolim，E.G.；Hennessy，B.M.；Uskokovic，M.R.Heterocycles 1993，35，791-806)。在括号之间提到的内容指出了其中描述有使用该试剂的可能反应条件的参考文献。其他条件可以在参考书中发现，例如《高级有机化学：反应、机制和结构》(Advanced Organic Chemistry：reactions，mechanisms and structures)，March，J.，第四版，Wiley-interscience。
因此，本发明的不同中间体化合物和起始原料可以使用一组基本的简单反应来制备，所述反应允许对不同位置进行特异性保护和官能化。这些方法将在下面进行解释。在整个本说明书和权利要求书中，给出的构型只是相对构型。
可以使用具有相反旋光性的起始原料或试剂(例如双键的Sharpless双羟化或环氧化)来制备本发明化合物的对映异构纯的衍生物。此外，用于分离非对映异构体和对映异构体的常规技术是本技术领域的专业人员公知的。
正如上面提到的，本发明的起始原料可以通过文献PCT/EP2005/005149和/或PCT/EP2005/005146中描述的方法来获得。文献PCT/EP2005/005146中描述的关键中间产物是具有下式的苯并二烯酮
其中位置Z中的取代可以产生立体发生中心。在文献PCT/EP2005/005146中，在优选的实施方案中Z是-CRaRb-，其中Ra和Rb不同，因此产生了手性中心。因此，根据优选实施方案，本发明化合物中的Ra和Rb是不同的，因此产生了手性中心。
此外，作为优选实施方案，文献PCT/EP2005/005146描述了这样的化合物，其中上述苯并二烯酮中的取代基W是芳烷基，更优选其中W是-CRaRb-Q，其中连接物中的Ra和Rb具有与本申请中基本上相同的意义，并且取代基Q与苯并二烯酮的那些部分具有π(pi)相互作用。因此，当所述连接物中的Ra和Rb不同、优选其中W是-CHRa-Q(例如(-)-(S)-1-(1-苯基乙氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-5，8-二烯-2，7-二酮，其在文献PCT/EP2005/005146中被描述为化合物5d)时，产生了另一个手性源。正如在文献PCT/EP2005/005146中所描述的，所述构型提供了允许任何其他反应的选择性或特异性的立体发生中心，将所提到的本发明化合物合成中间产物苯并二烯酮的两个双键区分开。这将为非对映选择性和对映选择性合成开辟通路。
因此，通过使用在文献PCT/EP2005/005149和/或PCT/EP2005/005146中描述的手性材料，可以获得本发明中描述的化合物的特定立体异构体和对映异构体。
为了获得式(II)或式(X)或式(XI)的不同化合物，可以对后者或其前体执行选自下列的一个或多个步骤：
a)将酮还原成羟基，任选随后保护和/或反转所述羟基的构型；
b)对酮进行烯化以获得亚烷基，任选随后进行双羟化；
c)对酮进行烯化以获得亚烷基，任选随后进行双羟化，然后保护至少一个形成的羟基；
d)对酮进行保护；
e)对酮进行烷基化；以及
f)对酮进行胺化。
例如，式(IIa)化合物的酮可以被还原成羟基，随后对其进行保护，或者它可以经历Wittig反应以获得亚甲基衍生物。所述酮也可以被保护(参见反应路线2)
反应路线2
本发明的另一方面是合成式(III)或(XI)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(II)或(X)的化合物分别在氢化物存在下进行反应。通过该反应，螺内酰胺环被打开，取决于氢化物和反应条件的性质(例如，通过选择溶剂或氢化物当量数)，能够获得醛或醇形式的碳10(根据TTX编号方式)。任选地，所得到的羟基可以被保护。另一种备选方案是将获得的醛或醇氧化以获得相应的羧酸。
螺内酰胺环在氢化物存在下、优选在铝或硼的氢化物衍生物例如9-BBN、NaBH4、DIBALH或LiAlH4存在下被打开(参见例如《高级有机化学：反应、机制和结构》(Advanced Organic Chemistry：reactions，mechanisms and structures)的第19章，March，J.，第五版，Wiley-interscience)。其他适用于本发明的非限制性氢化物和方法描述在《有机合成试剂手册，氧化和还原剂》(Handbook of Reagents forOrganic Synthesis.Oxidizing and Reducing Agents.)，John Wiley & Sons：Baffins Lane，Chichester，1999中：二硼烷(126-132页)，BH3·SMe2(48-51页)，BH3·THF(52-57页)，((CH3)2-CH(CH3))2BH(160-163页)或二异松莰基苯基硼烷(146-149页)。
本发明的另一方面是用于合成式(IV)化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含：
(a)将式(IIIa)的化合物在碱存在下进行反应，
或者，
(b)当准备获得的式(IV)中Ra是-Se-芳基时，将式(IIIb)的化合物在卤素-Se-芳基或芳基-Se-Se-芳基以及碱、优选为环胺、优选为吗啉存在下进行反应。
取决于所使用的碱，用于获得式(IV)化合物的方法(a)和(b)也可用于获得式(V)的化合物。这也形成了本发明的其他方面。在某些情况下，专门获得式(V)的化合物或式(IV)的化合物，而在其他场合中获得二者的混合物(参见下面的实施例7和8)。
例如，式(V)的化合物常规得自于从式(IV)的化合物去除HBr。因此，较严苛的条件(较高温度、较强的碱、过量的碱、较长反应时间等)将有利于式(V)化合物的形成。正如通过比较实施例7和8所看到的，延长时间暴露于碱(实施例8)和/或过量的碱有利于去除，因此有利于式(V)化合物的形成。此外，较弱的碱不能执行去除，它们有利于式(IV)化合物的形成。能够有利于式(IV)化合物形成的其他条件是使用较少的碱和较短的反应时间。
根据具体实施方案，碱选自磷腈(P1、P2、P3和P4)和相关的碱例如Verkade碱；DBU；DABCO；环状脂族胺例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、哌啶或吗啉；三烷基胺例如三乙胺或二异丙胺。根据具体实施方案，所述胺负载在聚合物载体中。根据具体实施方案，碱是DBU。
在具体实施方案中，将获得的式(V)或式(IV)的化合物在酸介质中，在选自HOR6、HSR6、Se-芳基、芳基-Se-Se-芳基、HN(R6)2、N(R6)3和-NHR7的试剂存在下进行反应，
其中
R6选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂环基；并且
R7选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳烷基、O-(C＝O)-烷基、O-(C＝O)-芳基和O-(C＝O)-芳烷基。
本实施方案允许变换基团Y，从而获得不同衍生物。所述酸介质的性质不是特别重要，任何酸系统都是适合的。可以产生酸介质的物质的非限制性实例是对甲苯磺酸(p-TsOH)等(例如樟脑磺酸)、无机酸例如盐酸或硫酸，或酸性材料例如某些沸石。所述酸可以负载在聚合物载体上。
本发明的另一方面是用于获得式(VI)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(V)的化合物在酸介质中，在选自HOR6、HSR6、Se-芳基、芳基-Se-Se-芳基、HN(R6)2、N(R6)3和-NHR7的试剂存在下进行反应，其中R6和R7如上所定义。
该反应也能产生式(IX)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物，该方法也形成本发明的一个方面。参见下面的实施例11。
本发明的另一方面是用于获得式(VII)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(V)的化合物与碱进行反应。所述反应包含去除基团Y，因此它越有效，离去基团离去越好。在具体实施方案中，反应在其中Y是铵基团、即式-+N(R6)3的基团的式(V)化合物上进行。
本发明的另一方面是用于获得式(VIII)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(IV)的化合物在酸介质中，在选自HOR6、HSR6、Se-芳基、芳基-Se-Se-芳基、HN(R6)2、N(R6)3和-NHR7的试剂存在下进行反应，其中R6和R7如上所定义。
在具体实施方案中，所描述的方法还包含对R9和R10同时去保护。
在具体实施方案中，所描述的方法包含优选通过使用苯基溴化硒将-Se-芳基引入9位中，并任选随后将其与式OR8的基团进行反应，其中R8选自-C＝O)R6和-NHR6，其中R6如上所定义。
本发明的另一方面由合成式(XII)化合物的方法构成，所述方法包含将式(XI)的化合物在碱存在下进行反应。根据具体实施方案，并且与式(IV)化合物的合成类似，碱可以选自磷腈、DBU、DABCO、环状脂族胺和三烷基胺，优选为DBU。
本发明的另一方面由合成式(XIII)化合物的方法构成，所述方法包含将根据TTX编号方式的8和10位的羟基去保护，去除式(XII)化合物的Pr基团。对于其中Pr是硅基保护基团例如-Si(R11R12)-O-Si(R11R12)-的情形来说，去保护可以使用氟化物源或另一种试剂来进行，如教科书中所描述(例如Greene和Wuts的《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley& Sons，Inc.，New Jersey，2007)。这种反应的实例包含下面的实施例27。
本发明的另一方面包含用于合成式(XIV)化合物的方法，所述方法包含将其中X1是-Se-芳基或-SR16的式(XII)化合物在过氧化物存在下、优选在氢氧化过氧化物(peroxide hydroxide)存在下进行反应。在这些引起易位的条件下形成了相应被氧化的硒(-Se(＝O)-芳基)或硫(-S(＝O)-R16)衍生物，在所述易位中4a和5位(根据TTX编号方式)之间的双键分开，并在水解后提供了式(XIV)的化合物。用于执行这种类型的转化的条件在本技术领域中是已知的(对于硒的情形来说参见例如Scianowski，J.Tetrahedron 2009，65，10162-10174；Toyofuku，M.Org.Let.2008，10，3957-3960；Oshida，M.Chem.Pharm.Bull.2008，56，404-406，或者对于硫的情形来说，参见Braveman，S.“涉及亚砜的重排”(Rearragements Involving Sulfoxides)，《砜和亚砜的化学》(TheChemistry of Sulphones and Sulphoxides)第14章；John Wiley&Sons编著，1988；p.717-757)。
因此，本发明的另一方面是用于合成TTX的方法，所述方法包含按照上面描述的条件将式(XII)的化合物转化成式(XIII)或式(XIV)的化合物。在优选实施方案中，所述式(XII)的化合物按照上述条件从式(XI)的化合物获得。在另一个具体实施方案中，所述式(XI)的化合物按照上述条件从式(X)的化合物获得。
其他反应
本发明的化合物可以包含不同羟基，其构型可以通过Mitsonobu反应反转。例如参见(Mitsunobu，0.；Synthesis，1，1981)。
式(II)、(III)、(VI)、(VIII)、(IX)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物可以给出R1和R2基团的不同组合，所有这些组合都可以利用其内容在此引为参考的PCT/EP2005/005146和PCT/EP2005/005149中描述的反应程序来获得。例如参见反应路线3。
反应路线3
邻位羟基的存在允许对两个或更多个羟基进行同时保护。这可以通过使用缩醛例如异亚丙基、亚环己基、环戊烯基、芳基亚甲基、二苯基亚甲基的缩醛、1，2-二缩醛例如二螺缩酮、环己烷-1，2-二缩醛、丁烷-2，3-二缩醛、亚甲硅烷基、1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基或N，O-缩醛来实现。二醇保护基团的其他实例可以在参考书中发现，例如Greene和Wuts的《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1999。通过例如使用苯基硼酸，也可以在两个邻位羟基上形成环戊硼烷。
一旦获得其中X是-CN的式(VI)、(VIII)或(IX)的化合物后，通过例如用DIBAL还原，容易获得相应的醛(参见实施例13)。
同样地，可以将式(XII)或(XIII)的化合物中的-CN(按照TTX编号方式的4位)转变成不同官能团例如-COOR16、-CON(R16)2、CHO、-CH2OH、CH2N(R16)2、-Se-芳基、-Se(＝O)-芳基、-S-R16、-S(＝O)R16、-CH(OR16)2、-CH(NHR16)CN和-CH(OR16)CN，其中所述芳基能够任选被取代。用于所述转化的条件是本技术领域的专业人员已知的。例如，正如在上面的段落中提到的，可以通过用DIBAL还原腈基来获得醛(-CH(＝O))。或者，通过在还原剂存在下进行醛还原，可以从醛或直接从腈获得-CH2OH基团。此外，通过氧化腈、醛或-CH2OH基团可以获得酸(-COOH)，其进而能够转变成不同的酸衍生物，例如酯(-COOR16)、酰胺(-CONR16)。相应的-CH2OH基团也可以被转变成胺或硫醇，或者将要保护的醛。用于执行所有这些还原的条件对于本技术领域的专业人员来说是已知的，并且描述在参考书例如《高级有机化学：反应、机制和结构》(Advanced Organic Chemistry：reactions，mechanisms and structures)的第19章，March，J.，第5版，Wiley-interscience。
通过遵从已知方法，也可以从相应的芳基获得-Se-芳基或-SR16基团。例如，将相应的羟基与式L-Se-芳基的化合物在碱存在下进行反应。基团L是离去基团，例如腈或异吲哚-1，3-二酮。碱可以是胺或三烷基磷，例如n-Bu3P。可以引起这种转变的更多条件可以在例如下列文献中找到：Swamy，K.C.K.；Kumar，N.N.B.；Balaraman，E.；Kumar，K.V.P.P.Chem.Rev.2009，109，2551-2651；Brian，A.；Sivaramakrishhnan，A.；Naka，T.；Koide，K.J.Am.Chem.Soc.2006，128，2792-2793；Brian，A.；Sivaramakrishhnan，A.；Naka，T.；Koide，K.J.Am.Chem.Soc.2007，129，2648-2659；Bourland，T.C.；Carter，R.G.；Yokochi，A.F.T.Org.Biomol.Chem.2004，2，1315-1329。也可以按照下列文献中描述的条件引入-SR16基团：Umezawa，T.；Hayashi，T.；Sakai，H.；Teramoto，H.；Yoshikawa，T.；Izumida，M.；Tamatani，Y.；Hirose，T.；Ohfune，Y.；Shinada，T.Org.Lett.2006，8，4971-4974；或Tsay，S.-C.；Lin，L.C.；Furth，P.A.；Shum，C.C.；King，D.B.Synthesis 1993，329-334；或Karikubo，T.；Ogasawara，K.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1995，1951-1952。
下面将通过实施例对本发明进行更详细地说明，所述实施例不能被解释为对权利要求书的范围的限制。
实施例
缩写和首字母缩写词(从“作者指南：缩写和首字母缩写词”(Guide for Authors；Abbreviations and Acronyms)，J.Org.Chem.2008，78，10A获得)
命名和编号
在下面显示的实施例中，环己烷类型的结构将被称为2，3-二羟基-1-氨基环己烷衍生物，并且将按照下面指出的编号方式进行编号，不管分子是否在任何位置中带有取代基部分。
合成的非螺二环结构按照下面指出的进行命名和编号，其与IUPAC建立的规则不一致。
除非另有指明，否则合成的手性产物是消旋的(rac)，并且将利用它们的对映异构体之一的图来图示。
材料和方法
除了在每种情形中指明的之外，所有的反应在氩气气氛下进行。使用的试剂和溶剂来自于商业制造商Aldrich、Fluka、Merck、Sigma、Acros、Lancaster、SDS或Scharlau，并且在需要时通过常用方法进行纯化(参见Armarego，W.L.；Perrin，D.D.《实验室化学品的纯化》(Purification of Laboratory Chemicals)，Butterworth-Heinemann：Oxford，1996.)。
使用的溶剂如下所述在氩气气氛下蒸馏和干燥：CH2Cl2、甲苯、苯、DMSO和DMF在CaH2上(后来使用分别由Aldrich和Fluka销售的无水苯和DMF)；THF(用KOH预干燥)和Et2O在Na/二苯甲酮上；CH3CN、EtOH和MeOH在孔径为
的分子筛上(事先在150℃活化)。由Merck销售的CCl4不用蒸馏直接使用。二噁烷在使用前通过通入氩气流进行除气。
Et3N、i-Pr2EtN、i-Pr2NH和吡啶在氩气气氛下在CaH2上蒸馏。由Aldrich销售的n-BuLi作为在己烷中的1.6M溶液使用。由Aldrich销售的57-80重量％的m-CPBA视其纯度为57％使用。NaH(60％，在矿物油中)在即将使用前在氩气气氛下用己烷洗涤两次。使用的C盐是由SDS销售的Celite-545。
使用了由Aldrich销售的参考号为595128的DBU-聚合物结合物。
反应产物通过低压柱层析(快速层析)进行纯化，使用60Merck硅胶(粒度为230-400目)作为固定相，以前蒸馏过的溶剂作为流动相。使用的洗脱液在每种情形中注明，并且所使用的溶剂混合物的比例总是体积/体积。
使用由Merck销售的60F254硅胶层析板，通过薄层层析(TLC)来监测反应。板使用碘蒸气、2，4-二硝基苯肼在EtOH(含有0.04体积％的97％H2SO4)中的2％溶液、磷钼酸在EtOH中的10％溶液展开，并使用UV光观察器(254nm和366nm)。
(完全去耦的)1H和13C核磁共振波谱使用下述设备，在室温下、在每种情形中标出的溶剂(CDCl3、CD3OD和DMSO-d6)中进行：VarianGemini-200(200MHz)，Varian INOVA-300(300MHz)，BrukerAvance-300(300MHz)和Varian INOVA-400(400MHz)。化学位移值用百万分率(δ，ppm)表示，使用溶剂的余差信号作为内部参照：CDCl3，7.26ppm(1H-NMR)和77.0ppm(13C-NMR)；CD3OD，3.31ppm(1H-NMR)和49.0ppm(13C-NMR)。
所描述的1H-NMR波谱指明了质子数量和每个信号的表观多重性。耦合常数(J)是表观耦合常数，并以Hz表示。使用了下面的缩写：s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，c(四重峰)，q(五重峰)和m(多重峰)。
NMR信号的指派提供在双重共振和二维实验技术中：DEPT(无畸变极化转移增强)、HMBC(异核多键相关度)、HSQC(异核单量子相关谱)和nOesy(核欧佛豪瑟效应波谱)。
熔点(P.f.)在Reichert牌Kofler显微镜中测量。
红外光谱(IR)在Perkin-Elmer 681型分光光度计和FT-IR SpectrumOne中记录，最大吸收频率(v)以em-1表示。样品作为NaCl晶体之间的薄膜或在KBr圆盘中进行分析。
低分辨率质谱(LRMS)：(1)使用70eV电离能量的电子轰击(EI)电离技术，通过将样品直接注射到Hewlett Packard 5973MSD分光光度计中来记录；或者(2)在Hewlett Packard LCMS 1100MSD分光光度计(HPLC偶联的四极分析仪)中，使用电喷雾化学电离技术(API-IS)，在正或负模式下，施加4000V的毛细管电压、330℃的干燥温度并使用以1％AcOH作为载体的[1∶1]H2O/MeOH混合物，进行记录。获得的数据表示成质量单位(m/z)，括号中的值对应于与基峰(100％)相比的相对强度。分子峰用M+表示。
实施例1
消旋-(4R，5S，6S)-1-苯甲氧基-8-溴-5，6-二羟基-5，6-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮的制备
在0℃下，将Br2(64.9mg，0.40mmol，1.08eq.)在CH2Cl2(1ml)中的溶液加入到消旋-(4R，5S，6S)-1-苯甲氧基-5，6-二羟基-5，6-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(200mg，0.376mmol，1.0eq)在CH2Cl2(1ml)中的溶液中。将得到的混合物在0℃搅拌10分钟。然后，逐滴加入Et3N(57.08mg，0.564mmol，1.5eq)。将混合物在室温搅拌10分钟。然后在减压下除去溶剂。将残留物用Et2O滴定，将其通过C盐过滤，并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt；6∶1)，获得了作为棕色油的消旋-(4R，5S，6S)-1-苯甲氧基-8-溴-5，6-二羟基-5，6-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(210mg；收率：92％)。
1H-NMR(δ)：7.37(5H，m，Ar-H)；6.40(1H，s)；4.96(1H，m)；4.84(1H，d，J＝3.0Hz)；4.41(1H，d，J＝3.0Hz)；3.21(1H，d，J＝14.2Hz)；2.61(1H，d，J＝14.2Hz)；1.04(28H，m)。
LRMS(API-IS+)：m/z 609(M-H)+，611(M+H)+，612(M+2H)+，628(M+H2O)+，629(M+H2O+H)+。
实施例2
消旋-(4R，5S，6S，8R，9S)-1-苯甲氧基-8-溴-9-氰基-5，6-二羟基-5，6-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-氮杂螺[3.5]壬烷-2，7-二酮的制备
在0℃下将Et2AlCN(501.48mg，4.512mmol，1.2eq.)加入到消旋-(4R，5S，6S)-1-苯甲氧基-5，6-二羟基-5，6-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(2g，3.76mmol，1.0eq)在THF(30ml)中的溶液中。将混合物加热至80℃3小时。然后将混合物冷却至0℃，并分份加入NBS(1.003g，5.64mmol，1.5eq.)。将得到的溶液在室温搅拌15分钟。然后在减压下除去溶剂。将残留物用Et2O滴定，将其通过C盐进行过滤，并在减压下除去溶剂。产物消旋-(4R，5S，6S，8R，9S)-1-苯甲氧基-8-溴-9-氰基-5，6-二羟基-5，6-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-氮杂螺[3.5]壬烷-2，7-二酮不用纯化直接用于后面的反应(收率被认为是定量的)。
1H-NMR(δ)：7.46(5H，m，Ar-H)；5.30(1H，d，J＝11.1Hz)；5.19(1H，d，J＝11.1Hz)；5.07(1H，dd，J＝1.1，2.3Hz)；4.34(1H，d，J＝2.3Hz)；4.22(1H，dd，J＝1.1，12.6Hz)；3.88(1H，d，J＝12.6Hz)；3.06(1H，d，J＝14.5Hz)；2.85(1H，d，J＝14.5Hz)；1.25-0.82(28H，m)。
LRMS(API-IS+)：m/z 581(M-Br+Na)+，661(M+Na+H)+。
实施例3
消旋-(1R，2S，3S，4R，5S，6R)-5-溴-1-(2-氧乙基)-2，3，4-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-(苯甲氧基氨基)环己烷-6-腈的制备
在0℃下将DIBAL(2.169g，15.04mmol，4eq.)加入到消旋-(4R，5S，6S，8R，9S)-1-苯甲氧基-8-溴-9-氰基-5，6-二羟基-5，6-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-氮杂螺[3.5]壬烷-2，7-二酮(2.39g，3.76mmol，1eq.)在THF(50ml)的溶液中。将混合物在0℃搅拌3分钟。然后加入AcOEt(30ml)。将得到的混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入H2O(30ml)。进行相分离，将水性相用AcOEt提取(4×20ml)。将有机相用无水Na2SO4干燥，将其过滤并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，9∶1)，获得作为白色固体的消旋-(1R，2S，3S，4R，5S，6R)-5-溴-1-(2-氧乙基)-2，3，4-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-(苯甲氧基氨基)环己烷-6-腈(866mg，收率：32％)。
Pf.：103-104℃。
1H-NMR(δ)：9.74(1H，s)；7.36(5H，m，Ar-H)；6.07(1H，s)；4.77(1H，d，J＝11.7Hz)；4.68(1H，d，J＝11.7Hz)；4.49(1H，m)；4.35(1H，dd，J＝2.5，11.8Hz)；4.16(1H，m)；4.15(1H，m)；3.54(1H，d，J＝11.8Hz)；3.50(1H，d，J＝18.5Hz)；2.91(1H，d，J＝4.6Hz)；2.87(1H，d，J＝18.5Hz)；1.047(28H，m)。
13C-NMR(δ)：199.3，136.2，128.8，128.5，128.3，118.3，76.7，73.1，72.5，71.3，66.1，47.6，43.7，36.3，17.6，17.4，17.4，17.2，17.1，17.1，17.0，17.0，13.9，13.4，13.0，12.5。
LRMS(API-IS+)：m/z 641(M+H)+，1304(2M+Na+H)+。
IR(KBr)：v 3523，2946，2867，2246，1720，1464，1388，1248，1162，1014，885，754，698cm-1。
实施例4
消旋-(4R，5S，6S，9S)-1-苯甲氧基-9-氰基-5，6，7-三羟基-5，6-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮的制备
在0℃下将NaBH4(15.65mg，0.41mmol，1.1eq.)加入到消旋-(4R，5S，6S，8R，9S)-1-苯甲氧基-8-溴-9-氰基-5，6-二羟基-5，6-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-氮杂螺[3.5]壬烷-2，7-二酮(239mg，0.376mmol，1.0eq)在EtOH(10ml)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃下加入H2O(20ml)。进行相分离，并将水性相用AcOEt提取(3×10ml)。将有机相用无水Na2SO4干燥，将其过滤并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，9∶1)，获得了作为白色固体的消旋-(4R，5S，6S，9S)-1-苯甲氧基-9-氰基-5，6，7-三羟基-5，6-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮(44mg，收率：21％)。
1H-NMR(δ)：7.41(5H，m，Ar-H)；5.04(1H，d，J＝12.0Hz)；4.87(1H，d，J＝12.0Hz)；4.46(1H，m)；4.09(1H，d，J＝3.1Hz)；3.90(1H，d，J＝3.1Hz)；3.32(1H，m)；3.10(1H，d，J＝14.1Hz)；2.66(1H，d，J＝14.1Hz)；1.69(2H，m)；1.05(28H，m)。
LRMS(API-IS+)：m/z 561(M+H)+，583(M+Na)+，1144(2M+Na+H)+。
实施例5
消旋-(1R，2S，3S，4R，5S，6R)-5-溴-1-(2-羟乙基)-2，3，4-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-(苯甲氧基氨基)环己烷-6-腈的制备
在0℃下将NaBH4(26.0mg，0.687mmol，1.1eq.)加入到消旋-(1R，2S，3S，4R，5S，6R)-5-溴-1-(2-氧乙基)-2，3，4-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-(苯甲氧基氨基)-环己烷-6-腈(0.4g，0.625mmol，1eq.)在EtOH(16ml)中的溶液中。将得到的混合物在0℃搅拌5分钟。然后加入0.1M NaHPO4(8ml)和AcOEt(10ml)的水性溶液。进行相分离，并将水性相用AcOEt提取(3×5ml)。将有机相用无水Na2SO4干燥，将其过滤并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，8∶1)，获得了作为无色油的消旋-(1R，2S，3S，4R，5S，6R)-5-溴-1-(2-羟乙基)-2，3，4-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-(苯甲氧基氨基)环己烷-6-腈(330mg，收率：82％)。
1H-NMR(δ)：7.36(5H，m，Ar-H)；5.93(1H，s)；4.72(2H，s，-OCH2Ph)；4.46(1H，d，J＝2.4Hz)；4.45(1H，dd，J＝2.7，11.7Hz)；4.33(1H，m)；4.19(1H，m)；3.89(1H，m)；3.50(1H，d，J＝11.7Hz)；3.15(1H，d，J＝5.6Hz)；2.34(1H，m)；2.26(1H，m)；2.13(1H，m)；1.06(28H，m)。
13C-NMR(δ)：135.8，128.7，128.6，128.5，118.6，77.0，73.6，73.4，71.3，66.3，58.1，49.1，37.9，36.3，17.7，17.4，17.4，17.3，17.2，17.2，17.1，17.1，14.1，13.5，13.2。
LRMS(API-IS+)：m/z 643(M+H)+，644(M+2H)+，645(M+3H)+，665(M+Na+H)+，1308(2M+Na+H)+。
IR(KBr)：v 3468，3027，2945，2890，2867，2247，1464，1386，1160，1013，885，697cm-1。
实施例6
消旋-(1R，2S，3S，4R，5S，6R)-5-溴-1-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-2，3，4-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-(苯甲氧基氨基)环己烷-6-腈的制备
在0℃下将TBDMSCl(303mg，1.697mmol，3.3eq.)在DMF(5ml)中的溶液加入到消旋-(1R，2S，3S，4R，5S，6R)-5-溴-1-(2-羟乙基)-2，3，4-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-(苯甲氧基氨基)环己烷-6-腈(330mg，0.514mmol，1eq.)和咪唑(115mg，1.697mmol，3.3eq.)在DMF(12ml)中的溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。然后加入H2O(15ml)和AcOEt(15ml)。进行相分离，并将水性相用AcOEt提取(4×7ml)。将有机相用CuSO4的饱和水溶液(3×15ml)和盐水(4×7ml)进行洗涤，将其用无水Na2SO4干燥，将其过滤并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，30∶1)，获得了作为无色油的消旋-(1R，2S，3S，4R，5S，6R)-5-溴-1-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-2，3，4-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-(苯甲氧基氨基)环己烷-6-腈(264mg，收率：68％)。
1H-NMR(δ)：7.36(5H，m，Ar-H)；6.00(1H，s)；4.67(1H，d，J＝15.0Hz)；4.65(1H，d，J＝15.0Hz)；4.43(1H，sbroad)；4.37(2H，m)；4.15(1H，m)；3.92(2H，m)；3.52(1H，d，J＝11.9Hz)；3.21(1H，d，J＝5.6Hz)；2.32(1H，dt，J＝7.4，13.6Hz)；2.04(1H，dt，J＝6.7，7.4Hz)；1.06(28H，m)；0.86(9H，s)；0.03(6H，s)。
13C-NMR(δ)：136.4，128.6，128.5，128.3，118.7，77.2，76.7，74.3，73.7，71.3，66.1，59.3，49.2，37.5，37.4，36.1，25.8，18.1，17.8，17.4，17.3，17.3，17.2，17.1，17.0，14.2，13.4，13.2，13.1，-5.5。
LRMS(API-IS+)：m/z 760(M+2H)+，782(M+Na+H)+，1540(2M+Na+H)+。
实施例7
消旋-(1R，2S，3S，4R，5S，6R)-5-溴-1-(2-氧乙基)-2，3，4-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-(苯甲氧基氨基)环己烷-6-腈与DBU的反应
在0℃下将DBU(24mg，0.156mmol，1eq.)加入到消旋-(1R，2S，3S，4R，5S，6R)-5-溴-1-(2-氧乙基)-2，3，4-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-(苯甲氧基氨基)环己烷-6-腈(100mg，0.156mmol，1eq.)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌3小时。然后加入CH2Cl2(10ml)，并将混合物用CuSO4的饱和水溶液(1×5ml)和盐水(1×5ml)洗涤，将其用无水Na2SO4干燥，将其过滤并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，8∶1)，获得了作为无色油物的消旋-(2S，3S，5S，6R，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-5-溴-2，3，8-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.2.2]壬烷-6-腈(36mg，收率：36％)以及作为白色固体的消旋-(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，3，8-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈(34mg，收率：39％)。
消旋-(2S，3S，5S，6R，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-5-溴-2，3，8-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.2.2]壬烷-6-腈
1H-NMR(δ)：7.35(5H，m，Ar-H)；5.87(1H，sbroad)；5.47(1H，m)；4.76(1H，d，J＝17.3Hz)；4.72(1H，d，J＝17.3Hz)；4.61(1H，dd，J＝2.5，11.7Hz)；4.39(2H，m)；4.04(1H，m)；3.60(1H，d，J＝11.7Hz)；2.66(1H，m)；2.31(1H，dd，J＝5.7，14.1Hz)；2.03(1H，m)；1.03(28H，m)。
LRMS(API-IS+)：m/z 623(M-H2O)+，624(M-H2O+H)+，625(M-H2O+2H)+，665(M+Na+H)+。
(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，3，8-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈
Pf.：148-149℃。
1H-NMR(δ)：7.33(5H，m，Ar-H)；6.53(1H，dd，J＝1.8，3.6Hz)；5.87(1H，s)；5.48(1H，dd，J＝5.3，9.3Hz)；4.79(1H，d，J＝11.7Hz，-OCH 2 Ph)；4.73(1H，d，J＝11.7Hz，-OCH 2 Ph)；4.65(2H，m)；4.43(1H，dd，J＝2.1，4.9Hz)；3.68(1H，d，J＝8.0Hz)；2.47(1H，dd，J＝5.3，13.3Hz)；1.81(1H，d，J＝13.3Hz)；1.06(28H，m)。
13C-NMR(δ)：148.6，136.5，128.6，128.4，128.3，116.2，113.5，99.3，79.1，77.4，73.4，72.2，67.4，42.4，17.4，17.4，17.2，17.2，17.0，17.0，17.0，14.0，13.6，12.9，12.4。
LRMS(API-IS+)：m/z 543(M-H2O+H)+，544(M-H2O+2H)+，545(M-H2O+3H)+，583(M+Na)+。
IR(KBr)：v 3448，3275，2946，2867，2233，1639，1462，1363，1246，1189，1141，1070，1011，884，803，695，619cm-1。
实施例8
用于制备消旋-(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，3，8-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈的优化方法
-方法1
在0℃下将DBU(67mg，0.434mmol，1.3eq.)加入到消旋-(1R，2S，3S，4R，5S，6R)-5-溴-1-(2-氧乙基)-2，3，4-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-(苯甲氧基氨基)环己烷-6-腈(214mg，0.333mmol，1eq.)在CH2Cl2(4ml)的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌16小时。然后加入CH2Cl2(10ml)，并将混合物用柠檬酸的饱和水溶液洗涤(2×5ml)，将其用无水Na2SO4干燥，将其过滤并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，8∶1)，获得了作为白色固体的消旋-(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，3，8-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈(108mg，收率：58％)。
-方法2
在0℃下将CH2Cl2(11ml)加入到消旋-(1R，2S，3S，4R，5S，6R)-5-溴-1-(2-氧乙基)-2，3，4-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-(苯甲氧基氨基)环己烷-6-腈(553mg，0.862mmol，1eq.)与DBU-聚合物结合物(1.5g，1.724mmol，2.0eq.)的混合物中。将得到的混合物在室温搅拌11小时。然后将混合物在布氏漏斗(büchner)中用AcOEt过滤，并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，8∶1)，获得了作为白色固体的消旋-(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，3，8-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈(256mg，收率：53％)。
实施例9
消旋-(2S，3S，5S，6R，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-5-溴-2，3，8-三羟基-9-氧杂双环[3.2.2]壬烷-6-腈的制备
将3HF·Et3N(310mg，1.928mmol，36eq.)加入到消旋-(2S，3S，5S，6R，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-5-溴-2，3，8-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.2.2]壬烷-6-腈(31mg，0.054mmol，1eq.)在MeOH(3ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌24小时。然后加入Na2HPO4(0.1M，3ml)和AcOEt(6ml)的水性溶液。进行相分离，并将水性相用AcOEt提取(3×5ml)。将有机相用无水Na2SO4干燥，将其过滤并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，1∶8)，获得了消旋-(2S，3S，5S，6R，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-5-溴-2，3，8-三羟基-9-氧杂双环[3.2.2]壬烷-6-腈(8mg，收率：37％)。
1H-NMR(δ)：7.34(5H，m)；5.94(1H，sbroad)；5.56(1H，m)；4.71(2H，m)；4.63(1H，m)；4.49(1H，m)；4.21(2H，m)；3.82(1H，m)；3.53(1H，m)；3.44(1H，d，J＝11.9Hz)；3.24(1H，m)；2.26(1H，m)；2.04(1H，m)。
LRMS(API-IS+)：m/z 381(M-H2O)+，421(M+Na)+。
实施例10
消旋-(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，3，8-三羟基-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈的制备
将3HF·Et3N(517mg，3.209mmol，36eq.)加入到消旋-(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，3，8-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈(50mg，0.089mmol，1eq.)在MeOH(5ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌24小时。然后加入Na2HPO4(0.1M，5ml)和AcOEt(10ml)的水性溶液。进行相分离，并将水性相用AcOEt提取(3×4ml)。将有机相用无水Na2SO4进行干燥，将其过滤并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，1∶8)，获得了消旋-(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，3，8-三羟基-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈(26mg，收率：93％)。
1H-NMR(δ)：7.31(5H，m)；6.64(1H，sbroad)；5.54(1H，d，J＝5.1Hz)；4.71(3H，m)；4.33(1H，m)；4.17(1H，m)；2.58(1H，sbroad)；2.31(1H，dd，J＝5.1，13.8Hz)；1.93(1H，d，J＝13.8Hz)；
LRMS(API-IS+)：m/z 301(M-H2O)+，319(M+H)+，341(M+Na)+。
实施例11
消旋-(2S，3R，4S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，4-二羟基-8-甲氧基-9-氧杂双环[3.3.1]壬-5-烯-6-腈的制备
-方法1
在室温下将p-TsOH(催化)加入到消旋-(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，3，8-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈(102mg，0.182mmol，1eq.)在MeOH(7ml)中的溶液中。将得到的混合物在55-60℃搅拌36小时。然后加入C盐并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，1∶2)，获得了消旋-(2S，3R，4S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，4-二羟基-8-甲氧基-9-氧杂双环[3.3.1]壬-5-烯-6-腈(51mg，收率：84％)和消旋-(2S，3R，4S，8S)-1-(苯甲氧基氨基)-2，4-二羟基-8-甲氧基-9-氧杂双环[4.3.0]壬-5-烯-6-腈(3mg，收率：5％)，两者都是无色油。
-方法2
在室温下将p-TsOH(催化)加入到消旋-(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，3，8-三羟基-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈(82mg，0.257mmol，1eq.)在MeOH(55ml)中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌36小时。然后加入C盐并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，1∶2)，获得了消旋-(2S，3R，4S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，4-二羟基-8-甲氧基-9-氧杂双环[3.3.1]壬-5-烯-6-腈(70mg，收率：82％)和消旋-(2S，3R，4S，8S)-1-(苯甲氧基氨基)-2，4-二羟基-8-甲氧基-9-氧杂双环[4.3.0]壬-5-烯-6-腈(4mg，收率：5％)，两者都是无色油。
消旋-(2S，3R，4S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，4-二羟基-8-甲氧基-9-氧杂双环[3.3.1]壬-5-烯-6-腈
1H-NMR(δ)：7.34(5H，m，Ar-H)；6.66(1H，dd，J＝0.9，2.7Hz)；6.23(1H，s)；5.10(1H，dd，J＝0.7，5.2Hz)；4.70(2H，s)；4.66(1H，d，J＝3.4Hz)；4.30(1H，m)；4.18(1H，m)；3.36(3H，s)；2.70(1H，d，J＝10.7Hz)；2.52(1H，d，J＝3.9Hz)；2.26(1H，dd，J＝5.2，13.9Hz)；2.01(1H，d，J＝13.9Hz)。
13C-NMR(δ)：146.6，136.8，128.6，128.4，128.1，116.7，116.5，104.5，80.1，77.4，69.8，67.1，67.0，55.2，41.8，29.6，29.5。
LRMS(API-IS+)：m/z 301(M-OMe)+，333(M+H)+，355(M+Na)+。
IR(KBr)：v 3437，3030，2930，2225，1639，1458，1365，1122，1095，1034，924，753cm-1。
消旋-(2S，3R，4S，8S)-1-(苯甲氧基氨基)-2，4-二羟基-8-甲氧基-9-氧杂双环[4.3.0]壬-5-烯-6-腈
1H-NMR(δ)：7.32(5H，m)；6.66(1H，dd，J＝1.0，2.6Hz)；5.16(1H，t，J＝4.9Hz)；4.72(2H，m)；4.50(1H，d，J＝2.8Hz)；4.31(1H，m)；4.11(1H，m)；3.91(1H，m)；3.45(3H，s)；2.15(2H，d，J＝4.9Hz)。
13C-NMR(δ)：147.3，136.7，128.5，128.4，128.2，116.4，115.6，106.1，81.9，77.2，69.5，67.7，67.5，56.5，41.8。
LRMS(API-IS+)：m/z 301(M-OMe)+，333(M+H)+，355(M+Na)+。
IR(KBr)：v 3419，3236，2925，2851，2224，1454，1367，1032，891，753cm-1。
实施例12
消旋-(2S，3R，4S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羟基-8-甲氧基-9-氧杂双环[3.3.1]壬-5-烯-6-腈的制备
在0℃下将TBDMSCl(57.15mg，0.379mmol，3.0eq.)在DMF(2ml)中的溶液加入到消旋-(2S，3R，4S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，4-二羟基-8-甲氧基-9-氧杂双环[3.3.1]壬-5-烯-6-腈(42mg，0.126mmol，1eq.)和咪唑(25.8mg，0.379mmol，3.0eq.)在DMF(3ml)中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌16小时。然后加入H2O(15ml)和AcOEt(15ml)。进行相分离，并将水性相用AcOEt提取(4×7ml)。将有机相用CuSO4的饱和水溶液(2×15ml)和盐水(1×7ml)进行洗涤，将其用无水Na2SO4干燥，将其过滤并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，4∶1)，获得了作为无色油的消旋-(2S，3R，4S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羟基-8-甲氧基-9-氧杂双环[3.3.1]壬-5-烯-6-腈(39mg，收率：70％)。
1H-NMR(δ)：7.31(5H，m)；6.41(1H，m)；6.39(1H，sbroad)；5.14(1H，d，J＝5.2Hz)；4.73(2H，s)；4.70(1H，d，J＝3.5Hz)；4.36(1H，m)；4.05(1H，m)；3.35(3H，s)；2.36(1H，dd，J＝5.4，13.5Hz)；1.97(1H，d，J＝13.5Hz)；0.90(9H，s)；0.11(3H，s)；0.09(3H，s)。
13C-NMR(δ)：147.2，137.3，128.8，128.7，128.3，117.1，116.6，105.6，79.3，77.6，71.9，69.2，67.1，55.5，41.4，25.9，18.3，-4.6，-4.7。
LRMS(API-IS+)：m/z 415(M-OMe)+，469(M+Na)+。
IR(KBr)：v 3487，3261，2953，2929，2857，2224，1725，1471，1362，1255，1124，1062，1044，895，839cm-1。
实施例13
消旋-(2S，3R，4S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羟基-8-甲氧基-9-氧杂双环[3.3.1]壬-5-烯-6-甲醛的制备
在0℃下将DIBAL(21.3mg，0.148mmol，2.0eq.)加入到消旋-(2S，3R，4S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羟基-8-甲氧基-9-氧杂双环[3.3.1]壬-5-烯-6-腈(33mg，0.074mmol，1eq.)在THF(2ml)中的溶液中。将得到的混合物在0℃搅拌2小时。然后在0℃下加入AcOEt(2ml)并将混合物在0℃搅拌5分钟。然后加入饱和NaCl(8ml)。进行相分离，并将水性相用AcOEt提取(3×5ml)。将有机相用无水Na2SO4干燥，将其过滤并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，3∶1)，获得了消旋-(2S，3R，4S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羟基-8-甲氧基-9-氧杂双环[3.3.1]壬-5-烯-6-甲醛(8mg，收率：32％)，并回收了起始产品(8mg)。
1H-NMR(δ)：9.44(1H，s)；7.34-7.20(5H，m)；6.51(1H，dd，J＝1.6，3.3Hz)；6.44(1H，sbroad)；5.18(1H，d，J＝5.4Hz)；4.63(1H，d，J＝11.1Hz)；4.63(1H，d，J＝3.46Hz)；4.52(1H，d，J＝11.1Hz)；4.51(1H，m)；4.09(1H，m)；3.40(3H，s)；2.32(1H，m)；2.27(1H，d，J＝14.1Hz)；2.16(1H，dd，J＝5.4，14.1Hz)；0.92(9H，s)；0.13(3H，s)；0.12(3H，s)。
LRMS(API-IS+)：m/z 418(M-OMe)+，450(M+H)+，473(M+H+Na)+，880(2M-H2O)+。
实施例14
消旋-(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-8-(苯甲酰氧基(甲基)氨基)-2，3，8-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈的制备
将N-甲基-O-苯甲酰基盐酸羟胺(46.8mg，0.249mmol，2eq.)添加到消旋-(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，3，8-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈(70mg，0.124mmol，1eq.)在DMSO(1.5ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌48小时。然后加入AcOEt(10ml)，将其用盐水洗涤(2×3ml)。将有机相用无水Na2SO4干燥，将其过滤并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，9∶1)，获得了作为白色固体的消旋-(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-8-(苯甲酰氧基(甲基)氨基)-2，3，8-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈(41mg，收率：47％)。
1H-NMR(δ)：8.01(2H，m)；7.57(1H，m)；7.42(2H，m)；7.27(5H，m)；6.64(1H，sbroad)；5.50(1H，dd，J＝1.7，3.4Hz)；5.06(1H，m)；4.72(1H，m)；4.64(2H，m)；4.49(1H，m)；2.88(3H，s)；2.50(1H，dd，J＝7.8，14.2Hz)；1.96(1H，dd，J＝2.4，14.2Hz)；1.01(28H，m)。
13C-NMR(δ)：164.8，148.1，137.2，133.4，129.6，128.8，128.5，128.3，127.9，116.9，114.9，96.5，79.4，77.2，74.7，72.2，67.3，41.7，38.4，17.5，17.4，17.2，17.1，17.0，14.0，13.6，13.0，12.6。
LRMS(API-IS+)：m/z 694(M+H)+，695(M+2H)+，716(M+Na)+。
IR(KBr)：v 3218，2945，2867，2225，1747，1464，1365，1257，1156，1062，1010，886，755，707cm-1。
实施例15
消旋-(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，3-二羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-7-苯基氢硒基-8-甲氧基-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈的制备
在室温下将吗啉(27.15mg，0.312mmol，2eq.)加入到苯基溴化硒(36.7mg，0.156mmol，1eq.)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌15分钟。然后加入消旋-(1R，2S，3S，4R，5S，6R)-5-溴-1-(2-氧乙基)-2，3，4-三羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-(苯甲氧基氨基)环己烷-6-腈(100mg，0.156mmol，1eq.)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌24小时。将形成的悬液使用CH2Cl2作为洗脱液过滤通过硅胶，并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，15∶1)，获得了作为无色油的消旋-(2S，3S，5S，6R，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-5-溴-2，3-二羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-7-苯基氢硒基-8-吗啉-9-氧杂双环[3.2.2]壬烷-6-腈(71mg，收率：53％)。
在0℃下将DBU(25.11mg，0.162mmol，1eq.)加入到消旋-(2S，3S，5S，6R，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-5-溴-2，3-二羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-7-苯基氢硒基-8-吗啉-9-氧杂双环[3.2.2]壬烷-6-腈(141mg，0.162mmol，1eq.)在CH2Cl2(4.5ml)中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌16小时。然后加入C盐并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，8∶1)，获得了作为油的消旋-(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，3-二羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-7-苯基氢硒基-8-吗啉-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈(82mg，收率：65％)。
在室温下将p-TsOH(催化)加入到消旋-(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，3-二羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-7-苯基氢硒基-8-吗啉-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈(122mg，0.155mmol，1eq.)在MeOH(6ml)中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌36小时。然后加入C盐并在减压下除去溶剂。利用柱层析对产物进行纯化(己烷/AcOEt，6∶1)，得到作为棕色油的消旋-(2S，3S，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，3-二羟基-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-7-苯基氢硒基-8-甲氧基-9-氧杂双环[3.2.2]壬-5-烯-6-腈(42mg，收率：37％)。
1H-NMR(δ)：7.54(10H，m)；5.70(1H，d，J＝7.2Hz)；5.60(1H，d，J＝6.9Hz)；5.18(1H，d，J＝7.3Hz)；5.10(1H，d，J＝2.5Hz)；5.03(2H，m)；4.95(2H，m)；4.70(1H，m)；4.57(1H，m)；4.51(1H，m)；4.46(1H，m)；4.37(1H，m)；4.06(1H，m)；3.98(1H，m)；3.67(3H，s)；3.63(3H，s)；3.56(3H，s)；3.51(3H，s)；3.34(1H，m)；2.35(1H，m)；1.07(28H，m)。
LRMS(API-IS+)：m/z 729(M-H)+，731(M+H)+，732(M+2H)+，733(M+3H)+，753(M+Na)+。
实施例16
消旋-(4R，5S，6S)-1-苯甲氧基-9-氰基-5，6-二羟基-5，6-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(2)的制备
在0℃下将Et2AlCN(413mg，3.71mmol)加入到1(1.65g，3.09mmol)在32ml THF中的溶液中。将得到的溶液在80℃加热3小时。然后将混合物冷却至0℃并加入NBS(827mg，4.64mmol)。将得到的溶液在室温搅拌15分钟。然后在减压下除去溶剂。将残留物用Et2O滴定，将其在3号筛板中用Et2O过滤通过
并在减压下除去溶剂。将残留物溶解在39ml CH2Cl2中。在0℃下向溶液加入Et3N(351mg，3.47mmol)。将溶液在室温搅拌15分钟。然后向反应粗品加入
并在减压下除去溶剂。在柱层析分离(己烷/AcOEt，10∶1)后分离到作为黄色固体的产物2。
P.f.：115-118℃。
1H-NMR：δ7.37(5H，m)；6.19(1H，s)；5.09(1H，part A系统AB，J＝11.7Hz)；4.92(1H，part B系统AB，J＝11.7Hz)；4.89(1H，d，J＝2.3Hz)；4.50(1H，d，J＝2.3Hz)；3.14(1H，part A系统AB，J＝14.8Hz)；3.05(1H，part B系统AB，J＝14.8Hz)；1.06(22H，m)；0.94(3H，d，J＝3.5Hz)；0.90(3H，d，J＝2.0Hz)。
13C-NMR：δ192.0，164.3，138.1，134.7，129.7，129.5，129.1，127.6，114.4，79.9，77.2，74.8，65.2，42.6，17.4，17.3，17.2，17.0，16.8，16.6，14.0，13.5，13.3，12.4。
LRMS(API-IS+)：m/z 589(M+H)+，611(M+Na)+，1200(2M+Na)+。
IR(KBr)：v 3436，2946，2890，2868，2075，1799，1697，1462，1372，1262，1160，1105，1053，1009，994，968，932，886，841，790，753，699cm-1。
HRMS(ESI+)：对于C28H41N2O6Si2来说，计算值为(M+H)+557.2503；获得值为557.2498(|Δ|＝1.69)。
实施例17
消旋-(4R，5S，6S)-1-苯甲氧基-9-氰基-5，6-二羟基-7-亚甲基-5，6-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(3)的制备
在-78℃下将n-BuLi(93mg，1.45mmol)逐滴加入到三苯基溴化膦(499mg，1.40mmol)在20ml THF中的悬液中。将悬液在-78℃搅拌15分钟。然后在-78℃下逐滴加入溶解在13ml THF中的2(622mg，1.12mmol)。将悬液在-78℃搅拌1小时，然后在0℃搅拌18小时。然后在减压下除去溶剂。将残留物用Et2O滴定(该过程重复三次)。向反应粗品加入
并在减压下除去溶剂。将产物3在60Merck硅胶上用Et2O过滤，获得棕色固体(当在柱层析分离(己烷/AcOEt，20∶1)后分离产物3时，它作为白色固体获得)。将反应粗产物用于环外双键的双羟化反应。
1H-NMR：δ7.36(5H，m)；6.74(1H，s)；5.63(1H，s)；5.50(1H，m)；5.07(1H，part A系统AB，J＝11.4Hz)；4.94(1H，part B系统AB，J＝11.4Hz)；4.86(1H，dt，J＝2.6，1.4Hz)；4.36(1H，d，J＝2.6Hz)；3.22(1H，part A系统AB，J＝14.3Hz)；2.83(1H，part B系统AB，J＝14.3Hz)；1.07(28H，m)。
13C-NMR：δ164.8，143.7，140.4，135.2，129.1，128.8，128.7，125.2，116.4，79.3，72.4，65.1，41.0，17.5，17.4，17.3，17.2，17.0，16.9，14.0，13.7，13.4，13.0。
LRMS(API-IS+)：m/z 513(M-iPr+H)+，555(M+H)+，577(M+Na)+，1131(2M+Na)+。
IR(薄膜)：v 3436，3033，2945，2890，2868，2220，1787，1770，1629，1464，1385，1250，1156，1060，1013，967，912，886，843，792，747，698cm-1。
实施例18
消旋-(4R，5S，6S，7R)-1-苯甲氧基-9-氰基-5，6，7-三羟基-7-(羟甲基)-5，6-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(4)的制备
在室温下将NMO(290mg，2.47mmol)和溶解的OsO4(0.85ml，在tBuOH中2.5重量％，0.07mmol)加入到3(624mg，1.125mmol)在16ml丙酮和3.2ml H2O中的溶液中。将溶液在室温搅拌17小时。然后在室温下加入Na2S2O3(10％，3.4ml)并将其搅拌5分钟。在分液漏斗中进行相分离。将水性相用AcOEt提取(7x15ml)。将合并的有机提取液用无水Na2SO4干燥，将其过滤并在减压下除去溶剂。向反应粗产物加入
和AcOEt，并在减压下除去溶剂。将产物4在60Merck硅胶上过滤(己烷/AcOEt，1∶1)，获得棕色油状物(当在柱层析分离(己烷/AcOEt，3∶1)后分离产物4时，它作为白色固体获得)。将反应粗产物用于所产生的二醇的保护反应。
P.f.：128-131℃。
1H-NMR：δ7.45(2H，m)；7.37(3H，m)；6.38(1H，d，J＝1.4Hz)；5.11(1H，A部分系统AB，J＝12.1Hz)，4.96(1H，B部分系统AB，J＝12.1Hz)；4.65(1H，d，J＝2.4Hz)；4.31(1H，dd，J＝2.4，1.4Hz)；3.68(1H，A部分系统AB，J＝10.9Hz)；3.63(1H，B部分系统AB，J＝10.9Hz)，3.24(1H，A部分系统AB，J＝14.2Hz)；2.65(1H，B部分系统AB，J＝14.2Hz)，2.26(1H，s宽，OH)；2.04(1H，s宽，OH)；1.05(28H，m)。
13C-NMR：δ165.0，143.2，136.0，129.3，128.8，128.6，118.6，115.4，79.0，74.9，72.2，67.8，65.4，64.9，40.2，17.6，17.5，17.1，17.0，16.9，14.4，14.0，13.3，13.2。
LRMS(API-IS+)：m/z 571(M-H2O+H)+，589(M+H)+，611(M+Na)+，1199(2M+Na)+。
IR(KBr)：v 3438，2947，2869，2231，1778，1633，1466，1389，1369，1249，1214，1153，1094，1006，971，929，885，840，790，745，697cm-1。
HRMS(ESI+)：对于C29H48N3O7Si2来说，计算值为(M+NH4)+606.3031；获得值为606.3040(|Δ|＝2.41)。
实施例19
消旋-(4R，5S，6S，7R)-1-苯甲氧基-9-氰基-5，6，7-三羟基-7-(羟甲基)-7，10-O-(丙烷-2，2-二基)-5，6-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(5)的制备
在0℃下将2，2-二甲氧基丙烷(310mg，2.98mmol)和催化量的对甲苯磺酸加入到4(585mg，0.99mmol)在40ml丙酮中的溶液中。将溶液在室温搅拌18小时。然后向反应粗产物加入
并在减压下除去溶剂。在柱层析分离(己烷/AcOEt，6∶1)后分离到作为白色固体获得的产物5。
P.f.：159-162℃。
1H-NMR：δ7.41(3H，m)；7.35(2H，m)；6.31(1H，d，J＝1.4Hz)；5.08(1H，A部分系统AB，J＝11.5Hz)；5.01(1H，B部分系统AB，J＝11.5Hz)；4.68(1H，d，J＝2.3Hz)；4.33(1H，dd，J＝2.3，1.4Hz)；4.25(1H，A部分系统AB，J＝9.7Hz)；3.84(1H，B部分系统AB，J＝9.7Hz)；3.21(1H，A部分系统AB，J＝14.0Hz)；2.64(1H，B部分系统AB，J＝14.0Hz)；1.44(3H，s)；1.43(3H，s)；1.06(28H，m)。
13C-NMR：δ164.6，144.5，135.3，128.8，128.6，128.5，117.9，115.2，111.5，79.3，79.0，74.8，70.6，68.5，64.3，40.4，26.9，26.4，17.7，17.6，17.5，17.1，17.0，16.9，14.3，14.0，13.3。
LRMS(API-IS+)：m/z 629(M+H)+，651(M+Na)+，674(M+2Na)+，1279(2M+Na)+。
IR(KBr)：v 3436，3063，2947，2896，2869，2225，1785，1641，1466，1373，1259，1219，1182，1151，1125，1097，1064，999，946，926，886，845，798，759，745，697，663，607，517cm-1。
HRMS(ESI+)：对于C32H49N2O7Si2来说，计算值为(M+H)+629.3078；获得值为629.3100(|Δ|＝1.66)。
实施例20
消旋-(1R，2S，3S，4R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，3，4-三羟基-4-(羟甲基)-4，7-O-(丙烷-2，2-二基)-2，3-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-(2-氧乙基)环己-5-烯-6-腈(6)的制备
在0℃下将DIBAL-H(318mg，2.20mmol)加入到5(462mg，0.74mmol)在26ml THF中的溶液中。将溶液在0℃搅拌1小时。然后在0℃下加入26ml AcOEt，并将其在0℃搅拌5分钟。然后在0℃下加入饱和NaCl(15ml)。在分液漏斗中进行相分离。将水性相用AcOEt提取(6x15ml)。将合并的有机提取液用无水Na2SO4干燥，将它们过滤并在减压下除去溶剂。向反应粗产物加入
和AcOEt，并在减压下除去溶剂。在柱层析分离(己烷/AcOEt，10∶1)后分离到作为无色油获得的产物6。
1H-NMR：δ9.82(1H，t，J＝2.5Hz)；7.33(5H，m)；6.59(1H，s)；5.84(1H，s宽，NH)；4.84(1H，A部分系统AB，J＝11.9Hz)；4.79(1H，B部分系统AB，J＝11.9Hz)；4.75(1H，d，J＝2.9Hz)；4.53(1H，d，J＝2.9Hz)；4.36(1H，A部分系统AB，J＝9.4Hz)；3.85(1H，B部分系统AB，J＝9.4Hz)；2.84(1H，dd，J＝16.8，2.5Hz)；2.74(1H，dd，J＝16.8，2.5Hz)；1.47(3H，s)；1.43(3H，s)；1.07(28H，m)。
13C-NMR：δ198.8，147.3，136.9，128.4，128.2，128.0，116.9，116.7，110.7，80.3，76.8，74.0，71.1，69.6，64.0，46.3，27.3，26.3，17.8，17.6，17.5，17.4，17.1，17.0，13.9，13.8，13.7。
LRMS(API-IS+)：m/z 631(M+H)+，653(M+Na)+，1283(2M+Na)+。
IR(薄膜)：v 3421，2947，2890，2869，2226，1722，1465，1383，1372，1256，1217，1116，1060，1008，886，853，757，698cm-1。
实施例21
消旋-(1R，2S，3S，4R，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，4，8-三羟基-4-(羟甲基)-4，10-O-(丙烷-2，2-二基)-2，8-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.3.1]壬-5-烯-6-腈(7)的制备
在室温下将27ml甲苯加入到6(469mg，0.74mmol)和结合的DBU(969mg 1.15mmol/g载量，1.12mmol)的混合物中。将悬液加热至120℃18小时。然后将悬液在布氏漏斗中在真空下过滤。将固体用CH2Cl2和MeOH轮流洗涤。然后在减压下除去溶剂。向反应粗产物加入和AcOEt，并在减压下除去溶剂。在柱层析分离(己烷/AcOEt，20∶1)后分离到作为无色油获得的产物7。
1H-NMR：δ7.34(5H，m)；6.55(1H，s)；5.61(1H，d，J＝5.0Hz)；5.51(1H，s宽，NH)；4.82(1H，A部分系统AB，J＝2.9Hz)；4.81(1H，B部分系统AB，J＝2.9Hz)；4.72(2H，s)；4.53(1H，A部分系统AB，J＝9.4Hz)；3.69(1H，B部分系统AB，J＝9.4Hz)；2.38(1H，dd，J＝14.4，5.0Hz)；1.84(1H，dd，J＝14.4，0.7Hz)；1.50(3H，s)；1.44(3H，s)；1.07(28H，m)。
13C-NMR：δ150.5，136.9，128.8，128.4，128.0，116.5，114.6，109.9，96.3，81.2，80.4，77.0，70.7，69.1，68.1，45.2，27.5，26.0，17.8，17.7，17.5，17.3，17.2，17.1，17.0，16.9，14.2，13.7，13.2，12.7。
LRMS(API-IS+)：m/z 631(M+H)+，653(M+Na)+。
IR(薄膜)：v 3249，2946，2868，2225，1630，1497，1464，1382，1370，1320，1306，1287，1254，1215，1142，1105，1080，1050，992，961，887，866，833，756，698cm-1。
HRMS(ESI+)：对于C32H51N2O7Si2来说，计算值为(M+H)+631.3235；获得值为631.3229(|Δ|＝1.39)。
实施例22
消旋-(1R，2S，3S，4R，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，4，8-三羟基-4-(羟甲基)-4，10-O-(丙烷-2，2-二基)-2，8-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.3.1]壬-5-烯-6-甲醛(8)的制备
在0℃下将DIBAL-H(169mg，1.17mmol)加入到7(185mg，0.29mmol)在15ml THF的溶液中。将溶液在0℃搅拌2小时，并在室温搅拌2小时。然后在0℃下加入15ml AcOEt，并将其在0℃搅拌5分钟。然后加入饱和NaCl(8ml)。在分液漏斗中进行相分离。将水性相用AcOEt提取(5x10ml)。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，对其进行过滤并在减压下除去溶剂。向反应粗产物加入
和AcOEt，并在减压下除去溶剂。在柱层析分离(己烷/AcOEt，15∶1)后分离到作为无色油获得的产物8。
1H-NMR：δ9.36(1H，s)；7.21(5H，m)；6.58(1H，s)；6.15(1H，s，NH)；5.48(1H，d，J＝5.0Hz)；4.78(1H，A部分系统AB，J＝2.8Hz)；4.73(1H，B部分系统AB，J＝2.8Hz)；4.65(1H，A部分系统AB，J＝12.1Hz)；4.56(1H，A部分系统AB，J＝9.3Hz)；4.53(1H，B部分系统AB，J＝12.1Hz)；3.67(1H，B部分系统AB，J＝9.3Hz)；2.21(1H，dd，J＝14.2，5.0Hz)；2.00(1H，d，J＝14.2Hz)；1.47(3H，s)，1.42(3H，s)；1.03(28H，m)。
13C-NMR：δ193.9，156.2，137.7，137.3，128.4，127.9，127.8，109.8，96.8，82.0，81.4，76.1，71.3，69.4，66.4，44.9，27.7，26.1，17.9，17.8，17.6，17.4，17.3，17.0，16.8，14.6，13.8，13.2，12.7。
LRMS(API-IS+)：m/z 634(M+H)+，656(M+Na)+。
IR(薄膜)：v 3436，2945，2868，1677，1634，1464，1370，1255，1205，1130，1090，1052，1004，920，885，838，747，701，605cm-1。
HRMS(ESI+)：对于C32H52NO8Si2来说，计算值为(M+H)+634.3231；获得值为634.3246(|Δ|＝3.04)。
实施例23
消旋-(1R，2S，3S，4R，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，4，8-三羟基-4，6-双-(羟甲基)-4，10-O-(丙烷-2，2-二基)-2，8-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.3.1]壬-5-烯(9)的制备
方法A
在0℃下将NaBH4(9mg，0.25mmol)加入到8(141mg，0.22mmol)在3.3ml MeOH的悬液中。将溶液在0℃搅拌45分钟。然后在0℃下加入Na2HPO4(0.1M，11ml)。在分液漏斗中进行相分离。将水性相用AcOEt提取(6x4ml)。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，对其进行过滤并在减压下除去溶剂。向反应粗产物加入和AcOEt，并在减压下除去溶剂。在柱层析分离(己烷/AcOEt，4∶1)后分离到作为白色固体获得的产物9。
方法B
在0℃下将BH3(CH3)2S(29mg，0.39mmol)加入到8(49mg，0.08mmol)在2ml THF的溶液中。将溶液在0℃搅拌15分钟。然后在0℃下加入H2O2(33％，1ml)和饱和NaHCO3(1ml)，并将其在0℃搅拌5分钟。在分液漏斗中进行相分离。将水性相用AcOEt(4x2ml)提取。将合并的有机提取液用无水Na2SO4进行干燥，对其进行过滤并在减压下除去溶剂。向反应粗产物加入
和AcOEt，并在减压下除去溶剂。在柱层析分离(己烷/AcOEt，4∶1)后分离到作为白色固体获得的产物9。
1H-NMR：δ7.31(5H，m)；5.75(1H，t，J＝1.1Hz)；5.59(1H，s宽，NH)；5.57(1H，d，J＝5.1Hz)；4.84(1H，d，J＝3.0Hz)；4.72(1H，d，J＝3.0Hz)；4.71(1H，A部分系统AB，J＝13.1Hz)；4.67(1H，B部分系统AB，J＝13.1Hz)；4.50(1H，A部分系统AB，J＝8.9Hz)；4.25(1H，dd，J＝13.2，1.1Hz)；4.07(1H，d，J＝13.2Hz)；3.60(1H，B部分系统AB，J＝8.9Hz)；2.73(1H，s宽，OH)；2.36(1H，dd，J＝14.1，5.1Hz)；1.88(1H，d，J＝14.1Hz)；1.48(3H，s)；1.44(3H，s)；1.09(20H，m)；1.00(8H，m)。
13C-NMR：δ137.3，134.9，134.2，128.7，128.6，128.3，109.1，96.8，82.8，80.7，76.8，71.9，69.8，69.2，63.9，43.8，27.8，26.5，18.1，18.0，17.8，17.6，17.5，17.4，17.3，17.1，14.5，14.0，13.5，12.9。
LRMS(API-IS+)：m/z 636(M+H)+，658(M+Na)+。
IR(薄膜)：v 3415，3060，3027，2945，2896，2868，1651，1497，1464，1368，1253，1213，1121，1090，1048，992，885，834，747，698cm-1。
HRMS(ESI+)：对于C32H54NO8Si2来说，计算值为(M+H)+636.3388；获得值为636.3375(|Δ|＝1.01)。
实施例24
消旋-(1R，2S，3S，4R，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-6-[(苯基硒基)甲基]-2，4，8-三羟基-4-(羟甲基)-4，10-O-(丙烷-2，2-二基)-2，8-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.3.1]壬-5-烯(10)的制备
在-78℃下将N-(苯基硒基)苯邻二甲酰亚胺(38mg，0.13mmol)和n-Bu3P(27mg，0.13mmol)添加到9(61mg，0.10mmol)在1mlCH2Cl2的溶液中。将悬液在0℃搅拌2小时，并在室温搅拌2小时。然后在0℃加入N-(苯基硒基)苯邻二甲酰亚胺(74mg，0.25mmol)和n-Bu3P(54mg，0.26mmol)。将悬液在室温搅拌1小时。然后将悬液在3号筛板中在真空下用CH2Cl2过滤，并在减压下除去溶剂。向反应粗产物加入
和AcOEt，并在减压下除去溶剂。在柱层析分离(己烷/AcOEt，20∶1)后分离到作为白色固体获得的产物10。
1H-NMR：δ7.50(2H，m)；7.31(8H，m)；5.56(1H，s)；5.52(1H，d，J＝5.2Hz)；5.42(1H，s宽，NH)；4.76(1H，A部分系统AB，J＝2.9Hz)；4.67(1H，B部分系统AB，J＝2.9Hz)；4.66(1H，A部分系统AB，J＝12.0Hz)；4.60(1H，B部分系统AB，J＝12.0Hz)；4.44(1H，A部分系统AB，J＝8.9Hz)；3.54(1H，A部分系统AB，J＝12.2Hz)；3.48(1H，B部分系统AB，J＝12.2Hz)；3.44(1H，B部分系统AB，J＝8.9Hz)；2.62(1H，dd，J＝14.0，5.2Hz)；1.72(1H，d，J＝14.0Hz)；1.41(3H，s)；1.36(3H，s)，1.05(28H，m)。
LRMS(API-IS+)：m/z 776(M+H)+，798(M+Na)+，1576(2M+Na+3H)+。
实施例25
消旋-(1S，2S，3S，4R，8R)-1-(苯甲氧基氨基)-2，4，8-三羟基-4-(羟甲基)-6-{[(2-硝基苯基)硒基]甲基}-4，10-O-(丙烷-2，2-二基)-2，8-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.3.1]壬-5-烯(11)的制备
在室温下将2-硝基苯基硒氰酸酯(36mg，0.16mmol)和n-Bu3P(32mg，0.16mmol)加入到9(84mg，0.13mmol)在1ml THF的溶液中。将溶液在室温搅拌4小时。然后在室温下加入2-硝基苯基硒氰酸酯(72mg，0.32mmol)和n-Bu3P(64mg，0.32mmol)。将悬液在室温搅拌30分钟。然后在减压下除去溶剂。然后向反应粗产物加入和AcOEt，并在减压下除去溶剂。在柱层析分离(己烷/AcOEt，10∶1)后分离到作为黄色油获得的产物11。
1H-NMR：δ8.31(1H，dm，J＝8.5Hz)；7.47(3H，m)；7.31(5H，m)；5.93(1H，s)；5.60(1H，d，J＝5.2Hz)；5.44(1H，s，NH)；4.82(1H，A部分系统AB，J＝3.0Hz)；4.76(1H，B部分系统AB，J＝3.0Hz)；4.70(2H，s)；4.52(1H，A部分系统AB，J＝9.2Hz)；3.63(1H，B部分系统AB，J＝9.2Hz)；3.48(2H，s)；2.50(1H，dd，J＝14.2，5.2Hz)；1.74(1H，d，J＝14.2Hz)；1.44(6H，s)；1.08(28H，m)。
LRMS(API-IS+)：m/z 821(M+H)+，843(M+Na)+。
实施例26
消旋-(1R，2S，3S，4R，5R，8R)-2，4，5，8-四羟基-4，6-(羟甲基)-6-亚甲基-1-硝基-4，10-O-(丙烷-2，2-二基)-2，8-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-9-氧杂双环[3.3.1]壬烷(12)的制备
方法A
在室温下将吡啶(12mg，0.16mmol)和H2O2(18mg，0.54mmol)加入到10(60mg，0.08mmol)在1.5ml CH2Cl2中的溶液中。将混合物在室温搅拌40分钟。然后在室温下加入Na2HPO4(0.1M，2ml)。在分液漏斗中进行相分离。将水性相用AcOEt提取(4x2ml)。将合并的有机提取液用无水Na2SO4干燥，将其过滤并在减压下除去溶剂。向反应粗产物加入
和AcOEt，并在减压下除去溶剂。在柱层析分离(己烷/AcOEt，7∶1)后分离到作为无色油获得的产物12。
方法B
在室温下将吡啶(14mg，0.18mmol)和H2O2(21mg，0.63mmol)加入到11(74mg，0.09mmol)在1.5ml CH2Cl2的溶液中。将混合物在室温搅拌40分钟。然后，在室温下加入Na2HPO4(0.1M，2ml)。在分液漏斗中进行相分离。将水性相用AcOEt提取(4x2ml)。将合并的有机提取液用无水Na2SO4干燥，将其过滤并在减压下除去溶剂。向反应粗产物加入
和AcOEt，并在减压下除去溶剂。在柱层析分离(己烷/AcOEt，7∶1)后分离到作为无色油获得的产物12。
1H-NMR：δ5.85(1H，s)；5.75(1H，s)；5.53(1H，dd，J＝5.2，1.9Hz)；5.36(1H，d，J＝3.8Hz)；4.99(1H，d，J＝3.8Hz)；4.24(1H，s)；4.17(1H，A部分系统AB，J＝9.6Hz)；3.51(1H，B部分系统AB，J＝9.6Hz)；3.20(1H，dd，J＝14.1，5.2Hz)；2.36(1H，dd，J＝14.1，1.9Hz)；1.48(3H，s)；1.42(3H，s)；1.05(28H，m)。
LRMS(API-IS+)：m/z 513(M-NO2)+，560(M+H)+，582(M+Na)+1141(2M+Na)+。
实施例27
消旋-(1R，2S，3S，4R，8R*)-1-(苯甲氧基氨基)-2，4，8-三羟基-4-(羟甲基)-6-(苯基硒基甲基)-4，10-O-(丙烷-2，2-二基)-9-氧杂双环[3.3.1]壬-5-烯(13)的制备
在室温下将Et3N(HF)3(404mg，2.51mmol)加入到10(54mg，0.07mmol)在4ml MeOH中的溶液中。将混合物在室温搅拌16小时。然后在室温下加入Et3N(HF)3(404mg，2.51mmol)。将混合物在室温搅拌3天。然后在室温下加入Na2HPO4(0.1M，4ml)。在分液漏斗中进行相分离。将水性相用AcOEt提取(5x 4ml)。将合并的有机提取液用无水Na2SO4干燥，将其过滤并在减压下除去溶剂。向反应粗产物加入
和AcOEt，并在减压下除去溶剂。在柱层析分离(己烷/AcOEt，1∶3)后获得透明油。在室温下将Et3N(HF)3(224mg，1.39mmol)加入到该油(30mg，0.04mmol)在2ml MeOH中的溶液中。将混合物在室温搅拌18小时。然后在减压下除去溶剂。向反应粗产物加入
和AcOEt，并在减压下除去溶剂。在柱层析分离(己烷/AcOEt，1∶3)后分离到作为白色固体获得的产物13。
1H-NMR：δ7.51(2H，m)；7.31(5H，m)；7.21(3H，m)；5.70(1H，t，J＝1.2Hz)；5.36(1H，d，J＝3.3Hz)；4.70(2H，s)；4.55(1H，s宽)4.54(1H，d，J＝3.5Hz)；4.11(1H，d，J＝11.7Hz)；3.59(1H，dd，J＝3.5，1.2Hz)；3.06(1H，dd，J＝11.7，1.2Hz)；2.47(1H，d，J＝12.2Hz)；1.89(1H，dd，J＝12.2，3.3Hz)。
LRMS(API-IS+)：m/z 476(M-H2O+H)+，498(M-H2O+Na)+，973(2M-H2O+Na)+。
Claims (56)
1.式(II)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
R1选自氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基和NReRf，其中Re和Rf各自独立地选自H、OH、OPr、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的氨基和卤素；
R2选自氢、OH或OPr；或者
R1和R2一起形成选自＝O、亚烷基和-CH2-O-Pr-O-的基团；
E选自氟、氯、溴、碘、-SeR13、-O-NR13、-SR14、PO(O-烷基)2和PO(O-芳基)2，其中
R13选自芳基和烷基；
R14选自芳基、烷基、-PO(O-烷基)2、-PO(O-芳基)2、-C(＝O)O-烷基和-C(＝O)O-芳基；
R9和R10各自独立地选自氢、OH、OPr和＝O；或者一起形成-O-Pr-O-基团；
W选自-H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基和取代或未取代的烯基；
Ra和Rb各自独立地选自H、OH、OPr、Se-芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的氨基和卤素；并且
Pr是羟基保护基团。
2.式(IIa)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
E、R9、R10、Ra、Rb和W如权利要求1中所定义。
3.式(III)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
R1、R2、R9、R10、Ra、Rb、E和W如权利要求1中所定义；并且
Z是-COOH或-CHR4R5，其中R4是氢，并且R5是OH或OPr；或者R4与R5一起形成＝O。
4.式(IIIa)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
R9、R10、Ra、Rb、E和W如权利要求1中所定义。
5.式(IIIb)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
R9、R10、Ra、E和W如权利要求1中所定义。
6.式(IV)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
R9、R10、Ra、Rb、E和W如权利要求1中所定义；并且
Y选自-OR6、-SR6、Se-芳基、-N(R6)2、-+N(R6)3和-NHR7，
其中R6选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂环基；并且
R7选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳烷基、O-(C＝O)-烷基、O-(C＝O)-芳基和O-(C＝O)-芳烷基。
7.式(V)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
R9、R10、Ra、Rb和W如权利要求1中所定义；并且
Y选自-OR6、-SR6、Se-芳基、-N(R6)2、-+N(R6)3和-NHR7，
其中R6选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂环基；并且
R7选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳烷基、O-(C＝O)-烷基、O-(C＝O)-芳基和O-(C＝O)-芳烷基。
8.式(VI)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
R1、R2、R10、Ra、Rb和W如权利要求1中所定义；
X是-C(＝O)或-CN；并且
Y选自-OR6、-SR6、Se-芳基、-N(R6)2、-+N(R6)3和-NHR7，
其中R6选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂环基；并且
R7选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳烷基、O-(C＝O)-烷基、O-(C＝O)-芳基和O-(C＝O)-芳烷基。
9.式(VII)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
R9、R10、Ra和W如权利要求1中所定义。
10.式(VIII)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
E、R1、R2、R10、Ra、Rb和W如权利要求1中所定义；
X是-C(＝O)或-CN；并且
Y选自-OR6、-SR6、Se-芳基、-N(R6)2、-+N(R6)3和-NHR7，
其中R6选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂环基；并且
R7选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳烷基、O-(C＝O)-烷基、O-(C＝O)-芳基和O-(C＝O)-芳烷基。
11.式(IX)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
R1、R2、R9、Ra、Rb和W如权利要求1中所定义；
X是-CH(＝O)或-CN；并且
Y选自-OR6、-SR6、Se-芳基、-N(R6)2、-+N(R6)3和-NHR7，
其中R6选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂环基；并且
R7选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳烷基、O-(C＝O)-烷基、O-(C＝O)-芳基和O-(C＝O)-芳烷基。
12.式(Xa)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
R1、R2、Ra、Rb、Pr和W如权利要求1中所定义。
13.式(XI)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
R1、R2、R9、R10、Ra、Rb、Z和W如权利要求1中所定义。
14.式(XII)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
R1、R2、Pr、Ra、Rb和W如权利要求1中所定义；
R15是-OH或-OPr，其中Pr如权利要求1中所定义；并且
X1选自-CN、-COOR16、-CON(R16)2、CHO、-CH2OH、CH2N(R16)2、-Se-芳基、-Se(＝O)-芳基、-S-R16、-S(＝O)R16、-CH(OR16)2、-CH(NHR16)CN和-CH(OR16)CN，其中所述芳基能够任选被取代；
其中R16在每种情况下独立地选自氢、烷基和芳基；两个R16基团能够形成任选被一个或多个羰基取代的直链或支链亚烷基。
15.式(XIII)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
R1、R2、Ra、Rb和W如权利要求1中所定义；
X1选自-CN、-CHO、-CH2OH、-Se-芳基，所述芳基能够任选被取代；并且
每个R15独立地是-OH或-OPr，其中Pr如权利要求1中所定义。
16.式(XIV)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，
其中
R1、R2、Ra、Rb和Pr如权利要求1中所定义；并且
R15是-OH或-OPr。
17.权利要求1至16任一项的化合物，其中W是芳烷基。
18.权利要求17的化合物，其中W是CRcRd-芳基，其中Rc和Rd各自独立地选自H、OH、OPr、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的氨基和卤素。
19.权利要求18的化合物，其中Rc不是氢并且Rd是氢。
20.权利要求18的化合物，其中Rc和Rd两者都是氢。
21.权利要求1至20任一项的化合物，其中Ra是氢并且Rb选自优选为溴的卤素、OH、OPr和Se-芳基。
22.权利要求1至20任一项的化合物，其中Ra和Rb两者都是氢。
23.权利要求1至22任一项的化合物，其中Y选自OH、烷氧基、铵和-NH(O-(C＝O)-芳基)。
24.权利要求1至23任一项的化合物，其中E是溴或碘，优选为溴。
25.权利要求1至24任一项的化合物，其中R9与R10一起形成式-O-Si(R11R12)-O-Si(R11R12)-O-的基团，其中R11和R12独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基。
26.权利要求25的化合物，其中R11和R12是异丙基。
27.权利要求1至26任一项的化合物，其中R1是烷基-OPr。
28.权利要求1至27任一项的化合物，其中R1与R2一起形成＝O、亚烷基或-CH2-O-Pr-O-。
29.权利要求28的化合物，其中Pr是-[(R11)C(R12)]-，其中R11和R12如权利要求25中所定义，优选为甲基。
30.权利要求1至29任一项的化合物，其中R1是氢并且R2是OH或OPr。
31.合成权利要求1中所定义的式(II)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含程序A，程序A包含(ai)将式(I)的化合物在氰根离子源存在下进行反应，以及(aii)将获得的中间体在亲电体存在下进行反应；或者程序B，程序B包含(bi)将式(I)的化合物在亲电体存在下进行反应，以及(bii)将获得的中间体在氰根离子源存在下进行反应，
其中R9、R10、Ra、Rb和W如权利要求1中所定义。
32.权利要求31的方法，其还包含选自下列的一个或多个步骤：
a)将酮还原成羟基，任选随后保护和/或反转所述羟基的构型；
b)对酮进行烯化以获得亚烷基，任选随后进行双羟化；
c)对酮进行烯化以获得亚烷基，任选随后进行双羟化，并然后保护至少一个形成的羟基；
d)对酮进行保护；
e)对酮进行烷基化；以及
f)对酮进行胺化。
33.合成权利要求3中所定义的式(III)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(II)的化合物在氢化物存在下进行反应。
34.权利要求33的方法，其包含将按照TTX编号方式的10位的醛基氧化成酸基。
35.合成权利要求6中所定义的式(IV)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(IIIa)的化合物在碱存在下进行反应。
36.合成权利要求6中所定义的、其中Ra是-Se-芳基的式(IV)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(IIIb)的化合物在卤素-Se-芳基或芳基-Se-Se-芳基以及碱、优选为环胺、优选为吗啉的存在下进行反应。
37.合成权利要求7中所定义的式(V)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(IIIa)的化合物在碱存在下进行反应。
38.合成权利要求7中所定义的、其中Rb是-Se-芳基的式(V)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(IIIb)的化合物在卤素-Se-芳基或芳基-Se-Se-芳基以及碱、优选为环胺、优选为吗啉的存在下进行反应。
39.权利要求35、36、37或38的方法，其中将获得的式(V)或式(IV)的化合物在酸性介质中、在选自下列的试剂存在下进行反应：HOR6、HSR6、Se-芳基、芳基-Se-Se-芳基、HN(R6)2、N(R6)3和-NHR7，
其中R6选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂环基；并且
R7选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳烷基、O-(C＝O)-烷基、O-(C＝O)-芳基和O-(C＝O)-芳烷基。
40.获得权利要求8中所定义的式(VI)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(V)的化合物在酸性介质中、在选自下列的试剂存在下进行反应：HOR6、HSR6、Se-芳基、芳基-Se-Se-芳基、HN(R6)2、N(R6)3和-NHR7，
其中R6选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂环基；并且
R7选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳烷基、O-(C＝O)-烷基、O-(C＝O)-芳基和O-(C＝O)-芳烷基。
41.获得权利要求9中所定义的式(VII)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(V)的化合物与碱进行反应。
42.获得权利要求10中所定义的式(VIII)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(IV)的化合物在酸性介质中、在选自下列的试剂存在下进行反应：HOR6、HSR6、Se-芳基、芳基-Se-Se-芳基、HN(R6)2、N(R6)3和-NHR7，
其中R6选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂环基；并且
R7选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳烷基、O-(C＝O)-烷基、O-(C＝O)-芳基和O-(C＝O)-芳烷基。
43.获得权利要求13中所定义的式(XI)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(X)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物在氢化物存在下进行反应，优选与DIBAL进行反应，
其中R1、R2、R9、R10、Ra、Rb和W如权利要求1中所定义。
44.获得权利要求14中所定义的式(XII)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(XI)的化合物在碱存在下进行反应。
45.权利要求28至32任一项或权利要求44的方法，其中碱选自磷腈、DBU、DABCO、环状脂族胺和三烷基胺。
46.权利要求45的方法，其中碱是DBU。
47.获得权利要求15中所定义的式(XIII)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将按照TTX编号方式的8位和10位的羟基去保护，移除权利要求14中所定义的式(XII)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的Pr基团。
48.权利要求47的方法，其中R9和R10一起形成式-O-Si(R11R12)-O-Si(R11R12)-O-的基团，其中R11和R12独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，优选其中R11和R12是异丙基。
49.获得权利要求16中所定义的式(XIV)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将权利要求14中所定义的式(XII)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物在过氧化物存在下、优选在氢氧化过氧化物存在下进行反应，在所述式(XII)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物中，X1是-Se-芳基或-SR16，其中R16如权利要求14中所定义。
50.权利要求31至49任一项的方法，所述方法包含对R9和R10同时去保护。
51.权利要求31至50任一项的方法，所述方法包含将-Se-芳基引入到按照TTX编号方式的9位中，并任选随后将其与式OR8的基团反应，其中R8选自-(C＝O)R6和-NHR6，
其中R6选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂环基。
52.式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物在TTX及其类似物的合成中作为中间体的应用。
53.合成TTX的方法，其包含获得权利要求15中所定义的式(XIII)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物，所述方法包含对按照TTX编号方式的8位和10位的羟基进行去保护，移除权利要求14中所定义的式(XII)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的Pr基团。
54.合成TTX的方法，其包含获得权利要求16中所定义的式(XIV)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物，所述方法包含将权利要求14中所定义的式(XII)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物在过氧化物存在下、优选在氢氧化过氧化物存在下进行反应，在所述式(XII)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物中，X1是-Se-芳基或-SR16，其中R16如权利要求14中所定义。
55.权利要求53或54的方法，其中获得权利要求14中所定义的所述式(XII)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物，包含将式(XI)的化合物在碱存在下进行反应。
56.权利要求55的方法，其中获得权利要求13中所定义的所述式(XI)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物，包含将权利要求43中所定义的式(X)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物在氢化物存在下进行反应。
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