JP2012529478A - Ttx中間体の合成 - Google Patents
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Abstract
本発明は、TTX合成に及びその調製に有用な中間体合成に関する。
Description
本発明は、TTX中間体およびその類似体の合成に関する。
テトロドトキシン(TTX)、オクタヒドロ−12−(ヒドロキシメチル)−2−イミノ−5,9:7,10a−ジメタノー10aH−[1,3]ジオキソシノ[6,5−d]ピリミジン−4,7,10,11,12−ペントールは、選択的にナトリウムチャネルタンパク質に結合し、細胞膜の機能を抑制する強力な神経毒である。テトロドトキシンは、1909年に初めてフグ類の卵巣から単離され、フグ類“フグ科(tetraodontidae)”にちなんで名付けられた。小分子であるにもかかわらず、それはジオキサアダマンタン骨格、ヘミアミナールの一部であるグアニジン残基及びオルト酸架橋により特徴付けられる、次式で示される非常に複雑な構造を有している。
TTX
TTX
TTXは、通常2つのあり得る互変異性体、すなわちオルトエステル及びヒドロキシラクトンの混合物として存在する(以下のスキーム1参照)ことも強調される必要がある。両方の互変異性体の比率は、TTXが存在する媒介物に依存する。
その新規な構造及び官能基の高い密度により、広範な取り組みがなされた後にようやく平田や後藤等(非特許文献1)、津田等(非特許文献2)、及びウッドワード等(非特許文献3、4)は、1964年に独立して同じ構造に到達した。最終的に、1970年に絶対立体化学が、その誘導体のX線結晶構造解析によって明確に決定された(非特許文献5)。
テトロドトキシンは、ナトリウムチャネルを介したナトリウム拡散をブロックし、神経細胞における活動電位の脱分極と伝播を妨げる。TTX−Naチャンネル結合部位は非常に堅固(Kd=10−10nm)である。したがって、それは、ナトリウムチャンネルのタンパク質に関連する薬理学研究において不可欠な道具である。
さらに、テトロドトキシンは鎮痛作用を有するので、疼痛管理の分野において有望な新薬候補である。
天然TTXの抽出および精製は複雑であり、適した動物供給源の可用性に依存している。したがって、テトロドトキシンとその類似体とをより大量に提供する必要性があり、研究者は安価で効率的な新規な合成を探し求めている。これまでは、少数の全合成のみが説明されてきたに過ぎず(非特許文献6〜9)、2003年1月に磯辺ら(非特許文献10)、2003年6月にDuboisら(非特許文献11)、及び磯辺らによってなされた62工程及びビニルメチル中間体からの全収率1%からなる追加の不斉全合成(非特許文献12)が挙げられる。同じ著者によるさらなる改良は2006年に刊行されている(非特許文献13)。
本発明の目的である“TTX類似体”は特許文献1(米国特許第5,846,975号)に記載されているものである(参照して本明細書に取り込む。)。特許文献1の第3欄第40行〜第6欄第40行目には、例えば既知のTTX類似体の一般式、例えば、無水テトロドトキシン、テトロダミノトキシン、メトキシテトロドトキシン、エトキシテトロドトキシン、デオキシテトロドトキシン及びテトロドン酸、6−エピ−テトロドトキシン、11−デオキシテトロドトキシン並びにヘミラクタール型TTX誘導体(例えば、4−エピ−TTX、6−エピ−TTX、11−デオキシ−TTX、4−エピ−11−デオキシ−TTX、TTX−8−O−ヘミコハク酸エステル、チリキトキシン、11−ノル−TTX−6(S)−オール、11−ノル−TTX−6(R)−オール、11−ノル−TTX−6,6−ジオール、11−オキソ−TTX及びTTX−11−カルボン酸)、ラクトン型TTX誘導体(例えば、6−エピ−TTX(ラクトン)、11−デオキシ−TTX(ラクトン)、11−ノル−TTX−6(S)−オール(ラクトン)、11−ノル−TTX−6(R)−オール(ラクトン)、11−ノル−TTX−6,6−ジオール(ラクトン)、5−デオキシ−TTX、5,11−ジデオキシ−TTX、4−エピ−5,11−ジデオキシ−TTX、1−ヒドロキシ−5,11−ジデオキシ−TTX、5,6,11−トリデオキシ−TTX及び4−エピ−5,6,11−トリデオキシ−TTX)並びに4,9−無水型TTX類似体(例えば4,9−無水−TTX、4,9−無水−6−エピ−TTX、4,9−無水−11−デオキシ−TTX、4,9−無水−TTX−8−O−ヘミコハク酸エステル、4,9−無水−TTX−11−O−ヘミコハク酸エステル)を説明している。典型的なTTX類似体は、マウスにおける生物学的検定(バイオアッセイ)に基づくと、マウスでのTTX毒性の1/8〜1/40だけしか有していない。これら誘導体が連合作用を引き起こし、不利に相互作用しないことが観察されている。
磯部はまた、テトロドトキシンについて記載されたものと同様な戦略に続いて、別の非天然テトロドトキシン類似体の合成を説明している。特に、磯部らは(−)−5,11−ジデオキシテトロドトキシン(非特許文献14)、(−)−8,11−ジデオキシテトロドトキシン(非特許文献15、16)及び11−デオキシテトロドトキシン(非特許文献17)の合成を説明している。
佐藤らは、ミオイノシトールからテトロドトキシンのラセミ化合物全合成を、40工程の後に全収率約0.14%で行ったことを説明している(非特許文献18)。
最後に、佐藤らは、D−グルコースからテトロドトキシンの不斉全合成を、40工程の後に全収率約0.13%で行ったことを説明している(非特許文献19)。
さらに、テトロドトキシンとその類似体の別の合成手法に関する他の議論も、非特許文献20において概説されている。
特許文献2(国際公開第2008/098916号)は、1−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オン−5,7−カルボラクトン及び5,7−保護化−1−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オン誘導体を説明している。
本発明の誘導体のための出発物質として供するヒドロキシル化ラクタムを調製することを、特許文献3(国際公開第2005/108357号)で記載している。
上記の全てを考慮すると、これらの化合物について十分な量の工業生産のために使用され、テトロドトキシン及びその類似体の安価で効率的な代替合成を提供することの必要性が、今もって存在する。さらに、有用な生物学的および薬理学的特性を有する新たな類似体は、新たな合成戦略により容易に利用できるようになるだろう。
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工業的実行可能性のある合成を発見するための継続的な取り組みにおいて、本発明の立案者は、本発明の中間体が、TTXおよびその類似体合成のための有望な中間生成物であることを発見した。従って、本発明の第1の態様は、次式の式(II)、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物の化合物、に関する。
式(II)
式(II)
式(II)の化合物の調製によって、TTXの4a位と5位を効率的に官能化するとともに(TTX位置番号に従う)、同時に炭素4位を導入する。さらにそれはTTX合成において、それぞれが本発明の他の態様をなす、次式の式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)および(XIV)の化合物のような、より進展した中間体合成への扉を開くことになる。
本発明の他の態様は、式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)および(XIV)の前記化合物の合成方法並びにTTX及びその類似体の合成における中間体としてのそれら使用である。これらの化合物、及びそれらのより具体的な実施形態を、本発明を通じて“本発明の化合物”と称する。
本発明の中間体はTTX合成において進展した中間体を形成する。また、本発明の合成によれば、異なる位置を柔軟に修飾することによりTTX類似体を得ることができる。上述(例えば、佐藤や磯部による論文)の他の文書に記載されているものと類似の方法により、本発明の化合物からオルトエステル及びグアニジン環を構築することできる。
定義
実施例を除いて、本発明の化合物中の位置を指定するのに付随する位置番号付けは以下の通りである。
換言すれば、これは、特定の位置の番号が“TTX位置番号付けに従う”ことを示されるときに呼ばれる番号である。
実施例を除いて、本発明の化合物中の位置を指定するのに付随する位置番号付けは以下の通りである。
換言すれば、これは、特定の位置の番号が“TTX位置番号付けに従う”ことを示されるときに呼ばれる番号である。
本明細書で次の用語は以下に示された意味を有する。
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子からなる直鎖の又は分岐した炭化水素鎖基であって、飽和を含まず、1〜12の、好ましくは1〜8の、更に好ましくは1〜6の炭素原子を有する基を指し、分子の残りの部分、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルに、単結合により結合する。
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子からなる直鎖の又は分岐した炭化水素鎖基であって、飽和を含まず、1〜12の、好ましくは1〜8の、更に好ましくは1〜6の炭素原子を有する基を指し、分子の残りの部分、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルに、単結合により結合する。
「アルケニル」は、炭素原子及び水素原子からなる直鎖の又は分岐した炭化水素鎖基であって、少なくとも一つの不飽和を含む、2〜12の、好ましくは2〜8の、更に好ましくは2〜6の炭素原子を有する基を指し、単結合により分子の残りの部分に結合する。
「アルキリデン」は、炭素原子及び水素原子からなる直鎖の又は分岐した炭化水素鎖基であって、1〜12の、好ましくは1〜8の、更に好ましくは1〜6の炭素原子を有する基を指し、分子の残りの部分、例えばメチレン(=CH2)またはエチリデン(=CHCH3)に、二重結合により結合する。
「アルキニル」は、炭素原子及び水素原子からなる直鎖の又は分岐した炭化水素鎖基であって、少なくとも一つの炭素−炭素の三重結合、共役した三重結合又は共役していない三重結合を含み、2〜12の、好ましくは2〜8の、更に好ましくは2〜6の炭素原子を有する基を指し、分子の残りの部分、例えば−CCH、−CH2CCH、−CCCH3、−CH2CCCH3に、単結合により結合する。
「アリール」または「Ar」は、例えばフェニル、ナフチルまたはアントラシルなどの芳香族炭化水素基を指す。
「アリールアルキル」は、ベンジル基、フェネチル基などの、アルキル基を介して分子の残りに結合するアルキル基を指す。
「シクロアルキル」は、炭素原子及び水素原子からなる環状の炭化水素鎖基であって、飽和を含まず、3〜8の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合する基を指す。
「アルコキシル」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、等の式−Oアルキルの基を指す。
「アリーロキシ」は式−Oアリールの基を指す。
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄よりなる群から選択した1〜5のヘテロ原子とからなる安定した3〜15員環、好ましくは1以上のヘテロ原子を有する4〜8員環、さらに好ましくは1以上のヘテロ原子を有する5又は6員環を指す。本発明の目的のために、ヘテロ環は、縮合環系を含む、単環式、2環式もしくは3環式の環系であり、ヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は随意に酸化することができ、窒素原子は、随意に四級化することができ、またヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和または芳香族とすることができる。ヘテロ環の例としては、以下に限定しないが、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフランがある。
「アミノ」は、式−NH2、−NHR”、−NR”R”’の基を指し、この場合、R”およびR”’は、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルケニル基、置換または非置換アルキニル基、置換または非置換アリール基及び置換または非置換アリールアルキル基よりなる群から選択した基を独立して表すものとする。
「ヒドロキシル保護基」は、後続の反応のためにOH基をブロックする基を指し、制御された条件下で除去することができる。ヒドロキシル保護基は当該技術分野でよく知られており、代表的な保護基としては、
・式−Si(R’)3のシリルエーテル、例えばトリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、tert−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ジエチルイソプロピルシリルエーテル、テキテキシルジメチルシリルエーテル、トリフェニルシリルエーテル、ジ−tert−ブチルメチルシリルエーテル、
・アルキルエーテル及びアリールアルキルエーテル(例えばメチルエーテル、tert−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、p−メトキシベンジルエーテル、3,4−ジメトキシベンジルエーテル)、トリチルエーテルならびにアリールエーテル、
・式−CH2−O−R’のアルコキシメチル及びアリルオキシエーテル(例えばメトキシメチルエーテル、2−メトキシエトキシメチルエーテル、ベンジロキオシエーテル、p−メトキシベンジルオキシメチルエーテル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルエーテル)、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロピラニルに関連するエーテルならびにメチルチオメチルエーテル、
・式−C(=O)R’のエステル、例えば酢酸エステル、安息香酸エステル、ピバリン酸エステル、メトキシ酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、レブリン酸エステル、
・式−C(=O)−OR’のカーボネート、例えばベンジルカーボネート、p−ニトロベンジルカーボネート、tert−ブチルカーボネート、2,2,2−トリクロロエチルカーボネート、2−(トリメチルシリル)エチルカーボネート、アリルカーボネート、
・硫酸エステル、例えばSO3・py
がある。
・式−Si(R’)3のシリルエーテル、例えばトリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、tert−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ジエチルイソプロピルシリルエーテル、テキテキシルジメチルシリルエーテル、トリフェニルシリルエーテル、ジ−tert−ブチルメチルシリルエーテル、
・アルキルエーテル及びアリールアルキルエーテル(例えばメチルエーテル、tert−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、p−メトキシベンジルエーテル、3,4−ジメトキシベンジルエーテル)、トリチルエーテルならびにアリールエーテル、
・式−CH2−O−R’のアルコキシメチル及びアリルオキシエーテル(例えばメトキシメチルエーテル、2−メトキシエトキシメチルエーテル、ベンジロキオシエーテル、p−メトキシベンジルオキシメチルエーテル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルエーテル)、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロピラニルに関連するエーテルならびにメチルチオメチルエーテル、
・式−C(=O)R’のエステル、例えば酢酸エステル、安息香酸エステル、ピバリン酸エステル、メトキシ酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、レブリン酸エステル、
・式−C(=O)−OR’のカーボネート、例えばベンジルカーボネート、p−ニトロベンジルカーボネート、tert−ブチルカーボネート、2,2,2−トリクロロエチルカーボネート、2−(トリメチルシリル)エチルカーボネート、アリルカーボネート、
・硫酸エステル、例えばSO3・py
がある。
すべての上記の式において、R’は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール及び置換または非置換アリールアルキルよりなる群から選択した基を表す。ヒドロキシル保護基の他の例としては、グリーネ及びブッツ氏(Greene and Wuts)の著の書籍“Protective Groups in Organic Synthesis”,(John Wiley & Sons, Inc., New Jersey, 2007年発行)において見ることができる。
「アミノ保護基」は、後続の反応のためにNH2基をブロックする基を指し、制御された条件下で除去することができる。アミノ保護基は当該技術分野でよく知られており、代表的な保護基としては、カルバミン酸エステル(例えば、式−C(=O)OR’のカルバミン酸エステル)、置換または非置換酢酸エステルのようなアミド(例えば、式−C(=O)R’のアミド)、又は式−Si(R’)3のシリル構成成分があり、R’は上記のように定義したものとする。異なるアルキル部分は同様に、アミノ保護基として作用する。上記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルオキシメチルエーテル、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプトおよびアルキルチオのうち一つ又はそれ以上の置換基で随意に置換することができる。アミノ保護基の他の例としては、グリーネ及びブッツ氏(Greene and Wuts)の著の書籍“Protective Groups in Organic Synthesis”,(John Wiley & Sons, Inc., New Jersey, 2007年発行)において見ることができる。
本発明の化合物において置換基とは、1つ又は以上の利用可能な位置において1つ又はそれ以上の適当な基で置換される特定の構成部分を指す。1つ又は以上の適当な基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のようなハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、C1−6アルカノイル(アシルなど)のようなアルカノイル、カルボキシアミド、アルキル基(1〜12炭素原子または1〜6炭素原子、より好ましくは1〜3炭素原子を有するアルキル基を含む。)、アルケニル及びアルキニル基(一以上の不飽和結合及び2〜12炭素又は2〜6炭素原子を有する基を含む。)、1つ又はそれ以上の酸素結合及び1〜12炭素原子又は2〜約6炭素原子を有するアルコキシ基、フェノキシのようなアルコキシル基、アルキルチオ基(1つ又はそれ以上のチオエーテル結合及び1〜約12炭素原子又は1〜6炭素原子を有するアルキルチオ基の部分を含む。)、アルキルスルフィニル基(1つ又はそれ以上のスルフィニル結合及び1〜12炭素原子又は1〜6炭素原子を有するアルキルスルフィニル基の部分を含む。)、アルキルスルホニル基(1つ又はそれ以上のスルホニル結合及び1〜12炭素原子又は1〜6炭素原子を有するアルキルスルホニル基の部分を含む。)、アミノアルキル基(1つ又はそれ以上のN原子及び1〜12炭素原子又は1〜6炭素原子を有するアミノアルキル基の部分のような基)、6以上の炭素を有する炭素環式アリール(特にフェニル又はナフチル)、並びにベンジルのようなアリールアルキルがある。特に指示がない限り、随意に置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を持つことができ、それぞれの置換は互いに独立である。
特に言及がない限り、発明の化合物は同様に、1つ又はそれ以上の同位体標識原子の存在のみが異なる化合物を含むと理解される。例えば、式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)または(XIV)の化合物であって、水素が、重水素又はトリチウムで置換されている、および/または炭素が13C若しくは14C標識炭素および/または15N標識窒素で置換されている、および/または酸素が18Oで置換されている、該化合物も本発明の範囲内である。
本発明の化合物
以上に示すように、本発明の態様は、式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物である。
ここで、
R1は、水素、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルおよびNReRfから選択し、Re及びRfはそれぞれ独立して、H、OH、OPr、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシル、置換もしくは非置換アリーロキシル、置換もしくは非置換アミノおよびハロゲンから選択し、
R2は、水素、OH、またはOPrから選択したものとする、又は
R1及びR2 は、=O、アルキリデンおよびCH2−O−Pr−O−から選択した基を一緒に形成するものとし、
Eは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−SeR13、−O−NR13、−SR14、PO(O−アルキル)2及びPO(O−アリール)2、よりなる群から選択し、ここで、
R13は、アリール及びアルキルよりなる群から選択し、
R14は、アリール、アルキル、−PO(O−アルキル)2、PO(O−アリール)2、−C(=O)O−アルキル及び−C(=O)O−アリールよりなる群から選択し、
R9及びR10は、それぞれ独立して、水素、OH、OPrおよび=Oから選択したものとする、または−O−Pr−O−基を一緒に形成するものとし、
Wは、−H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルおよび置換または非置換アルケニルよりなる群から選択し、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、OH、OPr、Se―アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシル、置換もしくは非置換アリーロキシル、置換もしくは非置換アミノおよびハロゲンから選択し、
Prは、ヒドロキシル保護基とし
Zは−COOHまたは−CHR4R5、ここで、R4は水素とし、R5はOHまたはOPrとする、またはR4及びR5は=Oを一緒に形成するものとし
Xは、−CH(=O)または−CNとし、
Yは、−OR6、−SR6、Se−アリール、−N(R6)2、−+N(R6)3、及び−NHR7よりなる群から選択し、ここでR6は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルよりなる群から選択し、
R7は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル、O−(C=O)−アルキル、O−(C=O)−アリールおよびO−(C=O)−アリールアルキルよりなる群から選択し、
X1は、−CN、−COOR16、−CON(R16)2、CHO、−CH2OH、CH2N(R16)2、−Se−アリール、−Se(=O)−アリール、−S−R16、−S(=O)R16、−CH(OR16)2、−CH(NHR16)CN及び−CH(OR16)CNよりなる群から選択し、また前記アリールは随意に置換することができるものとし、ここで、
R16は、それぞれの場合において独立して、水素、アルキル及びアリールからなる群より選択され、2つのR16基は、直鎖もしくは分岐鎖アルキリデン基を形成することでき、随意に1つ又はそれ以上のカルボニル基で置換されるものとし、また
R15は、それぞれの場合に独立して−OHまたは−OPrとする。
以上に示すように、本発明の態様は、式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物である。
ここで、
R1は、水素、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルおよびNReRfから選択し、Re及びRfはそれぞれ独立して、H、OH、OPr、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシル、置換もしくは非置換アリーロキシル、置換もしくは非置換アミノおよびハロゲンから選択し、
R2は、水素、OH、またはOPrから選択したものとする、又は
R1及びR2 は、=O、アルキリデンおよびCH2−O−Pr−O−から選択した基を一緒に形成するものとし、
Eは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−SeR13、−O−NR13、−SR14、PO(O−アルキル)2及びPO(O−アリール)2、よりなる群から選択し、ここで、
R13は、アリール及びアルキルよりなる群から選択し、
R14は、アリール、アルキル、−PO(O−アルキル)2、PO(O−アリール)2、−C(=O)O−アルキル及び−C(=O)O−アリールよりなる群から選択し、
R9及びR10は、それぞれ独立して、水素、OH、OPrおよび=Oから選択したものとする、または−O−Pr−O−基を一緒に形成するものとし、
Wは、−H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルおよび置換または非置換アルケニルよりなる群から選択し、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、OH、OPr、Se―アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシル、置換もしくは非置換アリーロキシル、置換もしくは非置換アミノおよびハロゲンから選択し、
Prは、ヒドロキシル保護基とし
Zは−COOHまたは−CHR4R5、ここで、R4は水素とし、R5はOHまたはOPrとする、またはR4及びR5は=Oを一緒に形成するものとし
Xは、−CH(=O)または−CNとし、
Yは、−OR6、−SR6、Se−アリール、−N(R6)2、−+N(R6)3、及び−NHR7よりなる群から選択し、ここでR6は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルよりなる群から選択し、
R7は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル、O−(C=O)−アルキル、O−(C=O)−アリールおよびO−(C=O)−アリールアルキルよりなる群から選択し、
X1は、−CN、−COOR16、−CON(R16)2、CHO、−CH2OH、CH2N(R16)2、−Se−アリール、−Se(=O)−アリール、−S−R16、−S(=O)R16、−CH(OR16)2、−CH(NHR16)CN及び−CH(OR16)CNよりなる群から選択し、また前記アリールは随意に置換することができるものとし、ここで、
R16は、それぞれの場合において独立して、水素、アルキル及びアリールからなる群より選択され、2つのR16基は、直鎖もしくは分岐鎖アルキリデン基を形成することでき、随意に1つ又はそれ以上のカルボニル基で置換されるものとし、また
R15は、それぞれの場合に独立して−OHまたは−OPrとする。
本発明の化合物は、TTXを合成する上で特に興味深い中間体生成物であり、異なる様々な類似体に至る融通性のある経路を与える。
本発明は、生物学的に及び薬理学的に許容される無機酸及び有機酸を用いた、本発明の化合物の塩をも提供し、以下に限定しないが、例えば硫酸塩、ハロゲン水和物塩、リン酸塩、低級アルカンスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、C1−C20脂肪族の一、二もしくは三塩基酸(1つ又はそれ以上の二重結合、アリール核、又はヒドロキシル、アミノ又はケトのような他の官能基群を含む酸)の塩、芳香族酸(酸中の芳香族核がヒドロキシル、低級アルコキシル、アミノ、モノ−(低級アルキル)−アミノスルホンアミド、ジ−(低級アルキル)−アミノスルホンアミドのような基で置換されている、又は置換されていない。)の塩が挙げられる。また、低級アルキルハロゲン化物を有する三級窒素原子または硫酸、およびN−酸化物のような第三級窒素原子の酸化誘導体の四級塩も本発明の範囲内に含まれる。投与製剤を調製する際、当業者は薬理学的に許容される塩を選択するであろう。
本発明の用語“溶媒和物”とは、非共有結合性の結合により他の分子に結合する(極性溶媒でもっとも生じやすい。)、本発明による活性化合物の任意の形態を意味すると理解されたい。溶媒和物の例としては、水和物およびアルコラート(例えばメタノラート)がある。
本発明は、本発明の化合物における異なる様々な立体異性体をも含む。本明細書において用語「立体異性体」は、同一結合配列により結合した同一原子により形成されているが、置き換えができない異なる三次元構造を有する化合物を指す。
本発明化合物の特別な実施形態は、次式の式(IIa)、(IIIb)もしくは(IIIc)の化合物、立体異性体、塩もしくはそれらの溶媒和物で構成され、
ここで式中のE、R9、R10、Ra、RbおよびWは上記で定義した。
ここで式中のE、R9、R10、Ra、RbおよびWは上記で定義した。
特別な実施形態によれば、Wはアリールアルキルとし、好ましくは、WはCRcRd−アリールとし、ここでRcおよびRdは、それぞれH、OH、OPr、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシル、置換もしくは非置換アリーロキシル、置換もしくは非置換アミノおよびハロゲンからそれぞれ独立的に選択する。特別な実施形態において、Rcは水素以外とし、Rdは水素とする。他の実施形態によれば、RcおよびRdは双方とも水素とする。
特定の実施形態によれば、Raは水素とし、Rbは、ハロゲン(好ましくは臭素)、OH、OPrおよびSe−アリールからなる群より選択する。他の実施形態では、RaおよびRbは双方とも水素とする。
特定の実施形態によれば、YはOH、アルコキシル、アンモニウムおよび−NH(O−(C=O)−アリール)から選択する。
特定の実施形態によれば、Eは、臭素またはヨウ素、好ましくは臭素とする。
特定の実施形態によれば、R9及びR10は、式−O−Si(R11R12)−O−Si(R11R12)−O−基を一緒に形成し、式中R11およびR12は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択する。
特定の実施形態によれば、例えば、式(II)(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)または(XIV)の化合物における、式中R11およびR12はイソプロピルとする。
特定の実施形態によれば、R1はアルキル−OPrとする。他の特定の実施形態によれば式中R1およびR2は、=O、アルキリデンまたは−CH2−O−Pr−O−を一緒に形成する。特定の実施形態によれば、式(X)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)または(XIV)の化合物における式中R1およびR2は、例えば、−CH2−O−Pr−O−を一緒に形成し、ここでPrは−[(R11)C(R12)]−であり、式中R11およびR12は上記で定義され、好ましくはメチルである。他の特定の実施形態において、R1は水素であり、R2はOHまたはOPrである。
特定の実施形態において、XはCNである。
本発明の化合物の合成
本発明の態様は、式(II)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を合成するため、シーケンスA又はシーケンスBを有する方法であり、該シーケンスAは、(ai)シアン化物イオン供給源の存在下で式(I)の化合物を反応させるステップ、及び(aii)求電子剤の存在下で、得られた中間体を反応させるステップを含み、該シーケンスBは、(bi)求電子剤の存在下で式(I)の化合物を反応させるステップ、及び(bii)シアン化物イオン供給源の存在下で、得られた中間体を反応させるステップを含むものとする。
式(I)
ここで式中、R9、R10、Ra、RbおよびWは上記で定義したものとする。
本発明の態様は、式(II)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を合成するため、シーケンスA又はシーケンスBを有する方法であり、該シーケンスAは、(ai)シアン化物イオン供給源の存在下で式(I)の化合物を反応させるステップ、及び(aii)求電子剤の存在下で、得られた中間体を反応させるステップを含み、該シーケンスBは、(bi)求電子剤の存在下で式(I)の化合物を反応させるステップ、及び(bii)シアン化物イオン供給源の存在下で、得られた中間体を反応させるステップを含むものとする。
式(I)
ここで式中、R9、R10、Ra、RbおよびWは上記で定義したものとする。
式(I)の化合物(本発明の出発物質)を得るための方法は、同一発明者による、国際公開第2005/108357号(PCT/EP2005/005149)および国際公開第2005/108356号(PCT/EP2005/005146)に記載されている。
シーケンスAにおいて、ステップ(ai)は、式(I)の化合物におけるシクロヘキセノン環の4a位の位置にマイケル付加を付与する。式(Ia)の中間体エノラートは、マイケル付加による攻撃の結果として生成される。
式(Ia)
シアン化物イオン供給源と反応した後、式(Ia)の前記中間体エノラートの単離をする必要なく、反応媒体中に求電子剤を直接加えることができる。代案として、前記エノラートは、求電子剤と反応する前に捕捉し、単離することができる。
式(Ia)
シアン化物イオン供給源と反応した後、式(Ia)の前記中間体エノラートの単離をする必要なく、反応媒体中に求電子剤を直接加えることができる。代案として、前記エノラートは、求電子剤と反応する前に捕捉し、単離することができる。
シーケンスBでは、まず求電子剤を加えて、5位の位置に対応する誘導体(Ib)を付与する。
式(Ib)
その後、前記誘導体に対してマイケル付加を、シアン化物イオンを用いて行う。特別な実施形態によれば、式(Ib)の誘導体を分離し、つぎに、シアン化物イオン供給源の存在下でステップ(bii)の反応を行わせる。特定の実施形態によれば、ステップ(bi)の反応も、塩基、例えばトリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン)のような有機塩基の存在下で行う。
式(Ib)
その後、前記誘導体に対してマイケル付加を、シアン化物イオンを用いて行う。特別な実施形態によれば、式(Ib)の誘導体を分離し、つぎに、シアン化物イオン供給源の存在下でステップ(bii)の反応を行わせる。特定の実施形態によれば、ステップ(bi)の反応も、塩基、例えばトリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン)のような有機塩基の存在下で行う。
代案として、式(I)の化合物は、シアン化物イオン供給源の存在下で反応することができ、また求電子剤の存在下で得られる中間体を反応させる代わりに、中間エノラートをプロトン供給源と反応させることができる。式(X)の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物が、その結果として得られる。
式(X)
ここで式中、R1、R2、R9、R10、Ra、RbおよびWは上記で定義したものとする。式(X)の化合物において、R1基およびR2基に対する異なる定義は、以下の「他の反応」に関する説明で記載する方法に従うことによって得られる。
式(X)
ここで式中、R1、R2、R9、R10、Ra、RbおよびWは上記で定義したものとする。式(X)の化合物において、R1基およびR2基に対する異なる定義は、以下の「他の反応」に関する説明で記載する方法に従うことによって得られる。
これら化合物のうち、上述した式(Xa)の化合物は、TTXを合成するのに特に有用な新規な下位群である。式(Xa)のこれらの化合物は、式(XI)、(XII)、(XIII)または(XIV)の化合物へ僅かな数のステップで到達することができ、それらの全ても、やはりTTX化合物合成用の新規で進展した中間体である。
他の実施形態において、式(X)の化合物は、式(II)の化合物を生じるシーケンスA、続いて塩基例えば、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミンで処理し、E基の除去を行うことにより得られる。例えば、NBSを用いて式(Ia)の化合物を処理することで、式中のEが臭素である式(II)の化合物が生成し、この化合物はトリエチルアミンを用いた処理により式(X)の化合物に変換することができる。
特定の実施形態によれば、式(Xa)の化合物におけるPrは、−O−Si(R11R12)−O−Si(R11R12)−O−とし、ここでR11及びR12は上記に定義したものとし、R11及びR12は好ましくはイソプロピルとする。式(Xa)の化合物において、Ra及びRbのうち少なくとも一方は水素とするのが好ましい。
必要なシアン化物イオン源は、当業者には既知の種々の供給源より得られる。例えば、この供給源は以下の反応系から選択することができる。すなわち、Ph3P/ジエチルアゾジカルボキシラート(DEAD)/アルコール/アセトン シアノヒドリン(Synth. Com. 1995, 25, 1545 - 1550; Synth. Com. 1993, 23, 2481 - 2484参照)。
その他のシアン化物アニオン供給源は、NaCNを含む反応性の良い系に基づく。本技術分野においてすでに記載された条件は、以下の反応系の1つとのNaCNの混合を含む。反応系としては、DMSO若しくはnBu4NCN/DMF/加熱(J. Med. Chem. 1991, 56, 3009 - 3016参照)、DMSO/加熱(J. Med. Chem. 2001, 44, 94 - 104; Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7, 1967 - 1972参照)、Bu4NCN/DMSO/加熱(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 841 - 846参照)、DMF/加熱(Tetrahedron Letters, 1998, 39, 3357 - 3358; J. Med, Chem. 1994, 37, 4195 - 4210参照)、[(CH3)2N]3PO(J. Chem. Soc. Chem. Com. 1982, 7, 404 - 406参照)、または重炭酸ナトリウムが存在する条件下で、NaCN/NaHCO3/H2O/Et2O/室温、NaCN/NaHCO3/Et2O/室温若しくはNaCN/NaHCO3/THF/−H2O(J. Med. Chem. 1998, 41, 4636 - 4647; Carbohydrate Research 1991, 216, 399 - 411参照)がある。また、1−メチル−1H−ピロールの存在下で、NaCNは所望のシアン化物アニオンをもたらす。
他の実施形態において、反応はKCNの存在下で行うことができる(J. Am, Chem. Soc. 1958, 80, 4677 - 4680参照)。本技術分野においてすでに記載された条件は、以下の反応系のうち1つとのKCNの混合を含む。反応系としては、Et2O/H2O(Tetrahedron Letters, 2001, 42, 6259 - 6262参照)、THF/室温(Carbohydrate Research 1994, 254, 133 - 140参照)又はCH2Cl2/H2O/室温(NaHCO3含有若しくは非含有)(J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1985, 1067 - 1072)が挙げられる。
他の実施形態において、反応はLiCNの存在下で行うことができる。本技術分野においてすでに記載された条件は、LiCNと以下に示す反応系のうち1つとの混合を含む。反応系としては、Me3SiCl/THF/室温(Synthesis, 1986, 12, 1054 - 1055参照)、DMF/[(CH3)2N]3PO(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1897 - 1900参照)、ジエチル シアノホスホネート/THF/室温(Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 4620 - 4628参照)または DMF(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2417 - 2419参照)がある。
シアン化銅もまた、有用なシアン化物アニオン供給源である(CuCN/HNaCO3/H2O/EtO2;Tetrahedron. 1988, 44, 4895 - 4904参照)。
他の実施形態において、反応はHCNの存在下で行うことができる。本技術分野においてすでに記載された条件は、HCNと以下に記載する反応系の1つとの混合を含む。反応系としては、ピリジン/室温(J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1994, 1067 - 1072参照)、Et3N/CH2Cl2/0℃(Carbohydrate Research 1986, 155, 236 - 246参照)またはZn(CN)2およびAlCl3混合によるHCNのその場生成(Tetrahedron Asymmetry, 1990, 1, 187 - 198参照)が挙げられる。
従って、実施形態によれば、シアン化物アニオンを供給する試薬は、式MCNを持ち、式中Mはリチウム、カリウム、ナトリウムまたは銅とする。
トリアルキルシリルシアン化物は非常に広範なシアン化物アニオン供給源である(J. Org. Chem. 2003, 3094 - 3103; J. Am. Chem. Soc. 1973, 5822 - 5823; J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1988, 2305 - 2307参照)。本技術分野においてすでに記載された条件は、トリアルキルシリルシアン化物と、以下の反応系のうち1つとの混合を含む。反応系としては、TMSCN/DABCOもしくはTMSCN/(DHQ)2AQN(J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9900 - 9901参照)、TMSCN/BF3/CH2Cl2/室温もしくはTMSCN/BF3・Et2O/CH2Cl2/室温(Tetrahedron Letters, 1990, 31, 71 - 74; Tetrahedron Letters, 1990, 31, 71 - 74; Tetrahedron Letters, 1990, 31, 71 - 74; Carbohydrate Research 1994, 258, 77 - 86参照)、TMSCN/クラウンエーテル/KCN(触媒)/トルエン/−30℃(J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4577 - 4579参照)、TMSCN/アミン/CH2Cl2/0℃(Chemistry Letters, 1991, 125, 537 - 540参照)、TMSCN/I2/20−30℃(Tetrahedron 2000, 35, 6533 - 6540参照)、TMSCN/ZnI2/加熱(Tetrahedron Asimmetry. 1994, 9, 805 - 816参照)、TMSCN/CaO/トルエン/−40℃(J. Chem. Soc. Chem. Com. 1991, 15, 1035 - 1036参照)、TMSCN/Ph3P(触媒)/CH2Cl2(Tetrahedron Letters 1986, 27, 2757 - 2760参照)、TMSCN/ルイス酸(Tetrahedron Letters, 1983, 39, 967 - 974参照)、TMSCN/触媒(Tetrahedron 2001, 57, 771 - 779参照)あるいはTMSCN/ZnI2(触媒)(Tetrahedron 1994, 50, 2821 - 2830参照)、TBDMSCN/ZnI2/CH2Cl2(J. Org. Chem. 1993, 58, 159 - 164; Bull. Chem. Soc. Jpn. 2001, 74, 997 - 1008参照)、(アルキル)3SiCN/LiCl(触媒)/無溶媒(J. Org. Chem. 2005, 70, 6530 -6532参照)が挙げられる。
追加の実施形態によれば、シアン化物アニオンを供給する試薬は、式(アルキル)2−Al−CNのジアルキルアルミニウムシアン化物または式(アルキル)3Si−CNのトリアルキルシリルシアン化物であり、これらは市場で入手可能である。
好ましい実施態様によれば、反応はTMSCNまたはEt2AlCNの存在下で進行する。
特定の実施形態によれば、式(II)の化合物の調整のために有用な求電子剤は、R13S−SR13(例えば、Me−S−S−Me(Yadav, V. K.; Babu, K. G.; Parwez, M. J. Org. Chem. 2004, 69, 3866-3874参照)もしくはPh−S−S−Ph(Morel, G.; Marchand, E.; Foucaud, A. Synthesis 1980, 11, 918-921参照))、R13−S−SO2−R13(例えば、Ph−S−SO2−Ph(Lythgoe, B.; Waterhouse, I.; J. Chem. Soc. P. T. 1 1979, 2429-2436参照))、Cl−S−PO(O−アルキル)2(例えばCl−S−PO(OEt)2(Dybowski, P.; Skowronska, A. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4385-4388参照))、Cl−S−C(=O)O−アルキル(例えば、MeO−CO−S−Cl(Sanemitsu, Y.; Kawamura, S.; Tanade, Y. J. Org. Chem. 1992, 57, 1053-1056参照))、Cl−PO(O−アルキル)2(例えば、Cl−PO(OEt)2(Kandil, A. A.; Porter, T. M.; Slessor, K. N. Synthesis 1987, 4, 411-413参照))、ONR13(例えば、Ph−NO(Momiyama, N.; Yamamoto, H.; Org. Lett. 2002, 21, 3579-3582参照))、BrSeR13(例えば、BrSePh(Rollinson, S. W.; Amos, R. A.; Katzenellenbogen, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4114-4125参照)、もしくはBrSeMe(Aoki, I.; Nishibayashi, U.; Sakae, U. Bull. Chem. Soc. Japan 1995, 68, 337-340参照))、及びR13Se−SeR13(例えば、Ph−Se−Se−Ph(Wovkulich, P. M.; Baggiolim, E. G.; Hennessy, B. M.; Uskokovic, M. R. Heterocycles 1993, 35, 791-806参照))からなる群より選択される。括弧の間に記述したものは、試薬の使用を可能とする反応条件が記載されている文献を示している。)。他の条件は“Advanced Organic Chemistry:reactions, mechanisms and structures”、March,J著、第4版、Wiley−interscience社出版などの参考書籍に記載されている。
従って、本発明の種々の中間体化合物および出発物質は、特に、異なる部位を保護しまた官能基化することができる単純な反応の基本的な組合せ(セット)を使用して調製することができる。これらの方法について以下説明する。明細書及び特許請求の範囲を通じて、記載した立体配置は単に相対的な立体配置である。
本発明の化合物の鏡像異性的に純粋な誘導体は、逆の旋光性を有する出発物質または試薬(例えば、二重結合のシャープレスジヒドロキシル化またはエポキシ化)を用いて調製することができる。また、ジアステレオ異性体および鏡像異性体を分離するための従来技術は、当業者に一般的に知られている。
上記したように、本発明の出発物質は、国際公開第2005/108357号(PCT/EP2005/005149)および/または国際公開第2005/108356号(PCT/EP2005/005146)に記載されている方法によって得られる。国際公開第2005/108356号(PCT/EP2005/005146)に記載された重要な中間体生成物は、式中のZ位の置換基が立体中心となる、以下の式を有するベンゾジエノンである。
国際公開第2005/108356号(PCT/EP2005/005146)において、好ましい実施態様はZがCRaRb−であり、式中RaおよびRbは異なるものであり、したがって、キラル中心を生じている。
国際公開第2005/108356号(PCT/EP2005/005146)において、好ましい実施態様はZがCRaRb−であり、式中RaおよびRbは異なるものであり、したがって、キラル中心を生じている。
さらに、国際公開第2005/108356号(PCT/EP2005/005146)は、好ましい実施形態の化合物について説明しており、化合物中の式中の上記のベンゾジエノンの置換基Wがアリール基であり、より好ましくは式中のWがCRaRb−Qであって、連結子中のRa及びRbは本出願において本質的に同じ意味を有しており、置換基Qがベンゾジエノンとπ(パイ)相互作用を有している。従って、別のキラル供給源は前記連結子中のRa及びRbが異なっているときに発生し、好ましくは式中のWが−CHRa−Q(例えば、(−)−(S)−1−(1−フェニルエトキシ)−l−アザスピロ[3.5]ノナ−5,8−ジエン−2,7−ジオン(国際公開第2005/108356号においては化合物5dとして記載されている。))であるときである。国際公開第2005/108356号に記載されている前記立体配置は、任意な他の反応選択性又は特異性を持たせ、本発明の化合物の合成において中間体生成物である、ベンゾジエノンの2つの二重結合を区別することができる立体中心を与えている。これにより、ジアステレオ選択的およびエナンチオ選択的合成への道筋が開かれることになるだろう。
したがって、国際公開第2005/108357号(PCT/EP2005/005149)および/または国際公開第2005/108356号(PCT/EP2005/005146)に記載されるキラル材料を使用することにより、本発明に記載された化合物の特定の立体異性体及び鏡像異性体が得られる。
式(II)又は式(X)又は式(XI)の様々な化合物を得るために、それらの後者または前駆体に対して、
a)ケトンをヒドロキシ基へ還元し、随意的に、それに続いて前記ヒドロキシ基を保護する及び/または前記ヒドロキシ基の立体配置を反転するステップ、
b)アルキリデン基を得るためにケトンをオレフィン化し、随意的に、それに続いてジヒドロキシル化するステップ、
c)アルキリデン基を得るためにケトンをオレフィン化し、随意的に、それに続いてジヒドロキシル化し、そして形成された少なくとも1つのヒドロキシ基の保護を行うステップ、
d)ケトンを保護するステップ、
e)ケトンをアルキル化するステップ、および
f)ケトンをアミノ化するステップ
からなる群より選択される1つ又はそれ以上のステップを受けさせることができる。
a)ケトンをヒドロキシ基へ還元し、随意的に、それに続いて前記ヒドロキシ基を保護する及び/または前記ヒドロキシ基の立体配置を反転するステップ、
b)アルキリデン基を得るためにケトンをオレフィン化し、随意的に、それに続いてジヒドロキシル化するステップ、
c)アルキリデン基を得るためにケトンをオレフィン化し、随意的に、それに続いてジヒドロキシル化し、そして形成された少なくとも1つのヒドロキシ基の保護を行うステップ、
d)ケトンを保護するステップ、
e)ケトンをアルキル化するステップ、および
f)ケトンをアミノ化するステップ
からなる群より選択される1つ又はそれ以上のステップを受けさせることができる。
例えば、式(IIa)の化合物のケトンは、ヒドロキシ基に還元し、続いて保護するか、又はWittig反応を受けさせ、メチレン誘導体を得るかする。
このケトンは保護することもできる(以下の図式2参照。)。
スキーム2
このケトンは保護することもできる(以下の図式2参照。)。
スキーム2
本発明の別の態様は、式(III)または(XI)の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物を合成するための方法であり、この方法には水素化物の存在下で式(II)または(X)の化合物をそれぞれ反応させるステップが含まれる。スピロラクタム環はこの反応により開環し、炭素10位(TTX位置番号付けに従う)を、水素化物の種類および反応条件(例えば、溶媒または水素化物の当量を選択することにより行われる。)に応じてアルデヒドまたはアルコールのどちらかを得ることができる。随意に、結果として得られるヒドロキシル基を保護することができる。他の代案としては、生じたアルデヒド又はアルコールを酸化して、対応するカルボン酸を得る。
スピロラクタム環は水素化物の存在下で、好ましくは水素化アルミニウム又は水素化ホウ素誘導体の存在下で開環する。水素化アルミニウム又は水素化ホウ素誘導体の例としては、9−BBN、NaBH4、DIBALH又はLiAlH4(“Advanced Organic Chemistry:reactions, mechanisms and structures”[March,J著、第5版、Wiley−interscience社出版]の例えば第19章を参照。)が挙げられる。以下のものに限定しないが、本発明のために適当な他の水素化物及び方法としては、文献“Handbook of Reagents for Organic Synthesis.Oxidizing and Reducing Agents.Eds;John Wiley & Sons:Baffins Lane,Chichester,1999:”に記載される、ジボラン(第126〜132頁)、BH3・SMe2(第48−51頁)、[(CH3)2−CH(CH3)]2BH(第160〜163頁)又はジイソピノカンフェイルボラン(第146〜149頁)がある。
本発明のさらなる態様は、式(IV)の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物を合成するための方法であって、この方法は、以下のステップ、すなわち、
(a)塩基存在下で式(IIIa)の化合物を反応させるステップ、または、
(b)式中Raが−Se−アリールである式(IV)の化合物を得ようとするとき、ハロゲン−Se−アリールまたはアリール−Se−Se−アリール存在下で、式(IIIb)の化合物と、塩基、好ましくは環状アミン、更に好ましくはモルホリンとを反応させるステップ、
を備える。
(a)塩基存在下で式(IIIa)の化合物を反応させるステップ、または、
(b)式中Raが−Se−アリールである式(IV)の化合物を得ようとするとき、ハロゲン−Se−アリールまたはアリール−Se−Se−アリール存在下で、式(IIIb)の化合物と、塩基、好ましくは環状アミン、更に好ましくはモルホリンとを反応させるステップ、
を備える。
式(IV)の化合物を得るための方法(a)及び(b)は、式(V)の化合物を得るためにも使用することができ、使用される塩基に依存する。このことは本発明の他の態様をもなす。いくつかの場合では、式(V)の化合物または式(IV)の化合物は、それぞれ単独的に得られ、他の場合では両方の混合物が得られる(以下の実施例7及び8を参照。)。
式(V)の化合物は、例えば、一般的には、式(IV)の化合物からHBrを除去することにより生じる。したがって、過酷な条件(高い温度、強塩基、過剰な塩基、より長い反応時間、など)が式(V)の化合物の形成に有利に作用する。実施例7及び8を比較することから明らかになるように、塩基に対する曝露をより長くすること(実施例8)及び/または曝露量を過剰にすることが、除去及びその結果として式(V)の化合物の形成を促進する。さらに、弱塩基では、除去を行うことができず、また式(IV)の化合物の形成に都合がよい。式(IV)の化合物の形成に有利な他の条件は、より少ない塩基量の使用及びより短い反応時間である。
特別な実施形態によれば、塩基は、ホスファゼン(P1,P2,P3及びP4)と、Verkade塩基、DBU、DABCO、環状脂肪族アミン(ピリジン、ジメチルアミノピリジンピペリジンまたはモルホリンのような)、トリアルキルアミン(トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのような)のような関連する塩基とからなる群より選択する。特別な実施形態によれば、前記アミンは高分子支持剤に支持する。特別な実施形態によれば、塩基はDBUとする。
特別な実施態様において、得られる式(V)又は式(IV)の化合物は、HOR6、HSR6、Se−アリール、アリール−Se−Se−アリール、HN(R6)2、N(R6)3、および−NHR7からなる群より選択される試薬の存在下に酸性媒体中で反応させ、ここで、
式中R6は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、
R7は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル、O−(C=O)−アルキル、O−(C=O)−アリールおよびO−(C=O)−アリールアルキルからなる群より選択する。
式中R6は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、
R7は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル、O−(C=O)−アルキル、O−(C=O)−アリールおよびO−(C=O)−アリールアルキルからなる群より選択する。
この実施形態では、Y基を交換することができ、その後異なる誘導体を得る。前記酸性媒体の性質は、特に重要なものではなく、任意の酸性系を適用することができる。酸性媒体を生じさせることができる物質の例としては、以下のものに限定するものではないが、p−トルエンスルホン酸(p−TsOH)など(例えば、カンファースルホン酸)、塩酸もしくは硫酸のような無機酸、または若干のゼオライトのような酸性材料がある。このような酸は高分子支持剤に支持することができる。
本発明の他の態様は、式(VI)の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物を得るための方法であって、方法は、HOR6、HSR6、Se−アリール、アリール−Se−Se−アリール、HN(R6)2、N(R6)3、および−NHR7からなる群より選択する試薬の存在下に酸性媒体中で式(V)の化合物を反応させるステップを含み、式中R6およびR7は上記に定義したものとする。
この反応はまた、式(IX)の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物を生成し、本発明の本発明の態様を形成する方法である。下記の実施例11を参照。
本発明の別の態様は、式(VII)の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物を得る方法であって、塩基を用いて式(V)の化合物を反応させるステップを備える。この反応はY基の除去を含み、従ってそれはY脱離基がより良い脱離性であればあるほど、より有効になるだろう。特別な実施形態において、反応は、式(V)の化合物上で実施し、式中Yはアンモニウム基、すなわち、式−+N(R6)3の基とする。
本発明の他の態様は、式(VIII)の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物を得る方法であって、方法は、HOR6、HSR6、Se−アリール、アリール−Se−Se−アリール、HN(R6)2、N(R6)3、および−NHR7からなる群より選択される試薬の存在下に酸性媒体中で式(IV)の化合物を反応させるステップを含み、式中R6およびR7は上記に定義したものとする。
特別な実施形態において、上述した方法はまた、R9及びR10の同時脱保護反応を含む。
特別な実施形態において、上述した方法は、好ましくはフェニルセレネニルブロミドを使用することにより、また随意に式OR8の基との後続反応により、9位にSe−アリール基を導入するステップを含み、ここで式中R8は−(C=O)R6及び−NHR6からなる群より選択し、R6は上記に定義したのもとする。
本発明の他の態様は、塩基の存在下に、式(XI)の化合物を反応させるステップを含み、式(XII)の化合物を合成するための方法で構成される。特定の実施形態および式(IV)の化合物の合成に類似の実施形態によれば、塩基は、ホスファゼン、DBU、DABCO、環状脂肪族アミンおよびトリアルキルアミンからなる群より選択することができ、好ましくはDBUである。
本発明の他の態様は、式(XIII)の化合物の合成のための方法で構成されており、この方法は、式(XII)の化合物のPr基を除去することにより、TTX位置番号に従う8位及び10位のヒドロキシ基の脱保護をするステップを含む。Prが珪素に基づく保護基、例えば−Si(R11R12)―O−Si(R11R12)−である場合において、脱保護はフッ化物供給源、または教科書(例えば、Greene and Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc., New Jersey,2007)に記載の他の試薬を用いて行うことができる。この反応の一例は、下記の実施例27を含む。
本発明のさらなる態様は、式(XIV)の化合物を合成する方法を備え、過酸化物の存在下で、好ましくは過酸化水酸化物の存在下で式(XII)の化合物を反応させるステップを含み、ここで式中X1が−Se−アリール又は−SR16である。対応する酸化セレン(−Se(=O)−アリール)または硫黄(−S(=O)−R16)の誘導体は、4a位および5位(TTX位置番号付けに従う)の間の二重結合が関与し、その後加水分解により式(XIV)の化合物を生ずるような転移を行わせる条件下で形成する。このタイプの転移を行うための条件は当該技術分野において既知である(例えば、セレニウムの場合は「Scianowski,J.Tetrahedron 2009,65,10162−10174;Toyofuku,M.Org.Let.2008,10,3957−3960;Oshida,M.Chem.Pharm.Bull.2008,56,404−406」または、硫黄の場合は「Braveman,S.Rearragements Involving Sulfoxides The Chemistry of Sulphones and Sulphoxides, Chapter 14;Ed.JohnWiley&Sons,1988;p.717−757」を参照。)。
従って、本発明の別の態様は、上記の条件に従って、式(XIII)又は式(XIV)の化合物中の式(XII)の化合物を変形させるステップを備える、TTXを合成する方法である。好ましい実施態様において、前記式(XII)の化合物は、上記の条件に応じて式(XI)の化合物から得られる。他の特別な実施形態において、前記式(XI)の化合物は、上記の条件に記載の式(X)の化合物から得られる。
他の反応
本発明の化合物は、異なる様々なヒドロキシル基を含むことができ、そのヒドロキシル基の立体配置は光延反応により反転されることができる(Mitsunobu,0.;Synthesis,1,1981参照)。
本発明の化合物は、異なる様々なヒドロキシル基を含むことができ、そのヒドロキシル基の立体配置は光延反応により反転されることができる(Mitsunobu,0.;Synthesis,1,1981参照)。
式(II)、(III)、(VI)、(VIII)、(IX)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)または(XIV)の化合物は、R1及びR2について異なる組合せを与えており、国際公開第2005/108356号(PCT/EP2005/005146)及び国際公開第2005/108357号(PCT/EP2005/005149)に記載された反応シーケンスによりそれらの全てを得ることができ、その内容は参照により援用される。例えば、次式のスキーム3を参照。
隣接するヒドロキシル基の存在は、2つ以上のヒドロキシル基の同時保護を可能とする。これは、アセタール、例えばイソプロピリデン、シクロヘキシレン、シクロペンテニル、アリールメチレン、ジフェニルメチレンのアセタール;1,2−ジアセタール、例えばジスピロケタール、シクロヘキサン−1,2−ジアセタール、ブタン−2,3−ジアセタール;シリレン;1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサニリデン;またはN,O−アセタールを用いることにより達成される。ジオール保護基の他の例としては、「Greene及びWuts著“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley & Sons社出版,New York,1999年」のような参考書籍において見られる。ボロランは同様に、例えばフェニルボロン酸を使用することにより、2つの隣接するヒドロキシル基に形成することができる。
式中Xが−CNである、式(VI)、(VIII)または(IX)の化合物が得られた後、DIBALで還元することにより、対応するアルデヒドを容易に得ることができる(例えば実施例13を参照。)。
同様に、式(XII)または(XIII)の化合物中の−CN(TTX位置番号付けに従う4位)は、−COOR16、−CON(R16)2、CHO、−CH2OH、CH2N(R16)2、−Se−アリール、−Se(=O)−アリール、(ただし、アリールは、随意に置換されることができる)、−S−R16、−S(=O)R16、−CH(OR16)2、−CH(NHR16)CN及び−CH(OR16)CNのような、異なる様々な官能基に変換することができる。前記変換の条件は、当業者に既知である。例えば、アルデヒド(−CH(=O))は、上記の段落で述べたように、DIBALでニトリル基を還元することにより得ることができる。代案として、−CH2OH基は、還元剤の存在下で、アルデヒドまたは直接ニトリルのいずれから、アルデヒド還元により得ることができる。さらに、(−COOH)酸は、ニトリル、アルデヒドまたは−CH2OH基の酸化により得ることができ、エステル(−COOR16)、アミド(−CONR16)のような別の異なる酸誘導体へ、同様に変換することができる。対応する−CH2OH基はまた、アミンもしくはチオールに、または保護すべきアルデヒドに変換することができる。これらすべての還元を実施するための条件は、当業者にとって既知であり、例えば「“Advanced Organic Chemistry:reactions, mechanisms and structures”,March,J著.,第5版,Wiley−interscience社出版」の第19章のように参考書籍に記載されている。
対応するアリールから−Se−アリールまたは−SR16基はまた、既知の方法に従うことにより得られる。例えば、塩基の存在下に、対応するヒドロキシル基を式L−Se−アリールの化合物と反応させる。L基は脱離基、例えば、ニトリルまたはイソインドール−1,3−ジオンである。塩基はアミンまたはトリアルキルリン、例えばn−Bu3P、である。この変換を引き起こすことできる他の条件としては、例えば以下の文献に見出すことができる。Swamy,K.C.K.;Kumar,N.N.B.;Balaraman,E.;Kumar,K.V.P.P.Chem.Rev.2009,109,2551−2651;Brian,A.;Sivaramakrishhnan,A.;Naka,T.;Koide,K.J.Am.Chem.Soc.2006,128,2792−2793;Brian,A.;Sivaramakrishhnan,A.;Naka,T.;Koide,K.J.Am.Chem.Soc.2007,129,2648−2659;Bourland,T.C.;Carter,R.G.;Yokochi,A.F.T.Org.Biomol.Chem.2004,2,1315−1329.
−SR16基は、以下の文献に記載される条件に従って誘導することができる。Umezawa,T.;Hayashi,T.;Sakai,H.;Teramoto,H.;Yoshikawa,T.;Izumida,M.;Tamatani,Y.;Hirose,T.;Ohfune,Y.;Shinada,T.Org.Lett.2006,8,4971−4974;Tsay,S.−C.;Lin,L.C.;Furth,P.A.;Shum,C.C.;King,D.B.Synthesis 1993,329−334;Karikubo,T.;Ogasawara,K.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1995,1951〜1952.
−SR16基は、以下の文献に記載される条件に従って誘導することができる。Umezawa,T.;Hayashi,T.;Sakai,H.;Teramoto,H.;Yoshikawa,T.;Izumida,M.;Tamatani,Y.;Hirose,T.;Ohfune,Y.;Shinada,T.Org.Lett.2006,8,4971−4974;Tsay,S.−C.;Lin,L.C.;Furth,P.A.;Shum,C.C.;King,D.B.Synthesis 1993,329−334;Karikubo,T.;Ogasawara,K.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1995,1951〜1952.
本発明は、実施例によりさらに詳細に説明するが、特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
略語及び頭字語(著者のために手引書から得た。略語及び頭字語J.Org.Chem.2008,78,10A)
命名及び位置番号付け
シクロヘキサン型構造は、以下に示される例では、2,3−ジヒドロキシ−1−アミノシクロヘキサン(2,3-dihydroxy-1-aminocyclohexane)誘導体として命名し、それらは、分子が任意の位置をとる置換基部分にかかわらず、以下に示す位置番号に従って番号付けする。
シクロヘキサン型構造は、以下に示される例では、2,3−ジヒドロキシ−1−アミノシクロヘキサン(2,3-dihydroxy-1-aminocyclohexane)誘導体として命名し、それらは、分子が任意の位置をとる置換基部分にかかわらず、以下に示す位置番号に従って番号付けする。
合成された非スピロビシクロ構造は、以下に示されるように命名し、番号付けするが、IUPACによって確立されたルールと一致しない。
特に指示しない限り、合成したキラル化合物はラセミ体(rac)であり、それら鏡像異性体の1つの形状について図で表現する。
材料および方法
全ての反応は、それぞれの場合で明示したものを除き、アルゴン雰囲気下で行った。使用した試薬および溶媒は、商業的製造業者のAldrich社、Fluka社、Merck社、Sigma社、Acros社、Lancaster社、SDS社又はScharlau社から入手し、また必要に応じて慣用的な方法により精製した(「Armarego,W.L.著;Perrin,D.D.著 Purification of Laboratory Chemicals;Butterworth−Heinemann社出版:オックスフォード,1996年」を参照。)。
全ての反応は、それぞれの場合で明示したものを除き、アルゴン雰囲気下で行った。使用した試薬および溶媒は、商業的製造業者のAldrich社、Fluka社、Merck社、Sigma社、Acros社、Lancaster社、SDS社又はScharlau社から入手し、また必要に応じて慣用的な方法により精製した(「Armarego,W.L.著;Perrin,D.D.著 Purification of Laboratory Chemicals;Butterworth−Heinemann社出版:オックスフォード,1996年」を参照。)。
使用した溶剤を、以下に示すようにアルゴン雰囲気下で蒸留し、乾燥した。CH2Cl2、トルエン、ベンゼン、DMSOおよびDMFをCaH2上で(その後、Aldrich社及びFluka社より市販されている、乾燥させたベンゼン及びDMFはそれぞれ使用した)、THF(KOHで予備乾燥)及びEt2Oをナトリウム/ベンゾフェノン上で、CH3CN、EtOH及びMeOHを孔径4Å(予め150℃で活性化)のモレキュラーシーブ上で蒸留及び乾燥を行った。Merckにより市販されているCCl4を蒸留せずに使用した。ジオキサンを使用する前にアルゴン流を通過させることにより脱気した。
Et3N、i−Pr2EtN、i−Pr2NH及びピリジンを、アルゴン雰囲気下CaH2上で蒸留した。Aldrich社より市販されているn−BuLiをヘキサン中1.6M溶液として使用した。Aldrich社より市販されるm−CPBA57〜80重量%を、純度が57重量%と見なして使用した。NaH(鉱油中60%)を使用前に、アルゴン雰囲気下ヘキサンで2回洗浄した。使用したセライトは、SDS社より市販されているセライト−545とした。
Aldrich社より市販されているDBU−ポリマー担持(整理番号595128)を使用した。
固定相として60Merckシリカゲル(230〜400メッシュ粒度)を使用し、移動相としての溶媒を予め蒸留して、低圧カラムクロマトグラフィー(フラッシュクロマトグラフィー)により反応生成物を精製した。使用した溶離液をそれぞれの場合で示し、使用する溶剤の混合比は常に体積/体積である。
反応は、Merck社により市販されている60F254シリカゲルクロマトグラフィープレートを使用して、薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターした。プレートは、ヨウ素蒸気、EtOHにおける2,4−ジニトロフェニルヒドラジン2%溶液(0.04体積%の97%H2SO4を一緒に)、EtOH中のリンモリブデン酸10%溶液およびUV光ビューア(254および366nm)を使用して現像した。
1Hおよび13C核磁気共鳴スペクトル(完全デカップリング)は、室温、それぞれの状況において示した溶媒(CDCl3、CD3OD及びDMSO−d6)中で、以下の装置を使用して実施した。Varian Gemini−200(200MHz)、Varian INOVA−300(300MHz)、Bruker Avance−300(300MHz)およびVarian INOVA−400(400MHz)。化学シフト値は百万分率(δ、ppm)で表し、溶剤の残余信号を内部基準として使用する。溶媒の残余信号は、CDCl3、7.26ppm(1H−NMR)及び77.0ppm(13C−NMR)、CD3ODは、3.31ppm(1H−NMR)及び49.0ppm(13C−NMR)である。
1H−NMRスペクトルは、プロトン数及び各信号の見掛け多重度で示すものとして記載する。カップリング定数(J)は、見掛けカップリング定数であり、単位Hzで表す。以下の略号を用いた:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、c(四重項)、q(五重項)およびm(多重項)。
NMR信号の割り当ては、2重共鳴及び二次元実験手法である、DEPT(分極移動による無歪感度増大法)、HMBC(異種核多重結合相関)、HSQC(異種核単量子相関)及びNOESY(核オーバーハウザー効果分光法)で与えられる。
融点(P.f.)は、Reichert brand Kofler顕微鏡で測定した。
赤外線(IR)スペクトルは、Perkin−Elmer分光光度計モデル681およびFT−IRスペクトル分光光度計で記録し、最大吸収周波数(ν)はcm−1で表す。試料はNaCl結晶の間におけるフィルムとして、又はKBrディスク内で分析した。
低分解能質量分析(LRMS)を、
(1)70eVのイオン化エネルギーを有する電子衝撃(EI)イオン化法を用い、Hewlett Packard 5973 MSD分光光度計における試料に対して直接注入することによって、または
(2)エレクトロスプレー化学イオン化法(API−ES)をポジティブまたはネガティブモードで用いて、また4000Vのキャピラリー電圧を適用し、330℃の乾燥温度、及びキャリアとして1%AcOHを有する[1:1]H2O/MeOH混合物を用いて、Hewlett Packard LCMS 1100MSD分光光度計内で
記録した。得られたデータは質量単位(m/z)で表し、括弧内の値は、基準ピーク(100%)に対する相対強度に対応する。分子ピークは、M+として特定する。
(1)70eVのイオン化エネルギーを有する電子衝撃(EI)イオン化法を用い、Hewlett Packard 5973 MSD分光光度計における試料に対して直接注入することによって、または
(2)エレクトロスプレー化学イオン化法(API−ES)をポジティブまたはネガティブモードで用いて、また4000Vのキャピラリー電圧を適用し、330℃の乾燥温度、及びキャリアとして1%AcOHを有する[1:1]H2O/MeOH混合物を用いて、Hewlett Packard LCMS 1100MSD分光光度計内で
記録した。得られたデータは質量単位(m/z)で表し、括弧内の値は、基準ピーク(100%)に対する相対強度に対応する。分子ピークは、M+として特定する。
実施例1
rac−(4R,5S,6S)−1−ベンジルオキシ−8−ブロモ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナ−8−エン−2,7−ジオンの調製
Br2(64.9mg、0.40mmol、1.08当量)のCH2Cl2(1ml)溶液を、rac−(4R,5S,6S)−1−ベンジルオキシ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナ−8−エン−2,7−ジオン(200mg、0.376mmol、1.0当量)のCH2Cl2(1ml)溶液に、0℃で加えた。得られた混合物を0℃、10分間攪拌した。その時間後、Et3N(57.08mg、0.564mmol、1.5当量)を滴下添加した。その後、その混合物を室温で10分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2Oで滴定し、それをセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル:6:1)で精製し、rac−(4R,5S,6S)−1−ベンジルオキシ−8−ブロモ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナ−8−エン−2,7−ジオン(210mg、収率:92%)を褐色オイル(油状物)として得た。
1H−NMR(δ):7.37(5H、m、Ar−H)、6.40(1H、s)、4.96(1H、m)、4.84(1H、d、J=3.0Hz)、4.41(1H、d、J=3.0Hz)、3.21(1H、d、J=14.2Hz)、2.61(1H、d、J=14.2Hz)、1.04(28H、m)。
LRMS(API−IS+):m/z 609(M−H)+、611(M+H)+、612(M+2H)+、628(M+H2O)+、629(M+H2O+H)+。
rac−(4R,5S,6S)−1−ベンジルオキシ−8−ブロモ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナ−8−エン−2,7−ジオンの調製
Br2(64.9mg、0.40mmol、1.08当量)のCH2Cl2(1ml)溶液を、rac−(4R,5S,6S)−1−ベンジルオキシ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナ−8−エン−2,7−ジオン(200mg、0.376mmol、1.0当量)のCH2Cl2(1ml)溶液に、0℃で加えた。得られた混合物を0℃、10分間攪拌した。その時間後、Et3N(57.08mg、0.564mmol、1.5当量)を滴下添加した。その後、その混合物を室温で10分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2Oで滴定し、それをセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル:6:1)で精製し、rac−(4R,5S,6S)−1−ベンジルオキシ−8−ブロモ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナ−8−エン−2,7−ジオン(210mg、収率:92%)を褐色オイル(油状物)として得た。
1H−NMR(δ):7.37(5H、m、Ar−H)、6.40(1H、s)、4.96(1H、m)、4.84(1H、d、J=3.0Hz)、4.41(1H、d、J=3.0Hz)、3.21(1H、d、J=14.2Hz)、2.61(1H、d、J=14.2Hz)、1.04(28H、m)。
LRMS(API−IS+):m/z 609(M−H)+、611(M+H)+、612(M+2H)+、628(M+H2O)+、629(M+H2O+H)+。
実施例2
rac−(4R,5S,6S,8R,9S)−1−ベンジルオキシ−8−ブロモ−9−シアノ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナン−2,7−ジオンの調製
Et2AlCN(501.48mg、4.512mmol、1.2当量)を、rac−(4R,5S,6S)−1−ベンジルオキシ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナ−8−エン−2,7−ジオン(2g、3.76mmol、1.0当量)のTHF(30ml)溶液に0℃で加えた。混合物を80℃にし3時間加熱した。その時間の後、混合物を0℃に冷却し、NBS(1.003g、5.64mmol、1.5当量)を分けて加えた。得られた溶液を室温で15分間攪拌した。その時間の後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2Oで滴定し、それをセライトに通過させて濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物、すなわち、rac−(4R,5S,6S,8R,9S)−1−ベンジルオキシ−8−ブロモ−9−シアノ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナン−2,7−ジオンは、精製することなく次の反応(収率は定量的と考えられる。)で使用した。
1H−NMR(δ):7.46(5H、m、Ar−H)、5.30(1H、d、J=11.1Hz)、5.19(1H、d、J=11.1Hz)、5.07(1H、dd、J=1.1、2.3Hz)、4.34(1H、d、J=2.3Hz)、4.22(1H、dd、J=1.1、12.6Hz)、3.88(1H、d、J=12.6Hz)、3.06(1H、d、J=14.5Hz)、2.85(1H、d、J=14.5Hz)、1.25〜0.82(28H、m)。
LRMS(API−IS+):m/z 581(M−Br+Na)+、661(M+Na+H)+。
rac−(4R,5S,6S,8R,9S)−1−ベンジルオキシ−8−ブロモ−9−シアノ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナン−2,7−ジオンの調製
Et2AlCN(501.48mg、4.512mmol、1.2当量)を、rac−(4R,5S,6S)−1−ベンジルオキシ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナ−8−エン−2,7−ジオン(2g、3.76mmol、1.0当量)のTHF(30ml)溶液に0℃で加えた。混合物を80℃にし3時間加熱した。その時間の後、混合物を0℃に冷却し、NBS(1.003g、5.64mmol、1.5当量)を分けて加えた。得られた溶液を室温で15分間攪拌した。その時間の後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2Oで滴定し、それをセライトに通過させて濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物、すなわち、rac−(4R,5S,6S,8R,9S)−1−ベンジルオキシ−8−ブロモ−9−シアノ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナン−2,7−ジオンは、精製することなく次の反応(収率は定量的と考えられる。)で使用した。
1H−NMR(δ):7.46(5H、m、Ar−H)、5.30(1H、d、J=11.1Hz)、5.19(1H、d、J=11.1Hz)、5.07(1H、dd、J=1.1、2.3Hz)、4.34(1H、d、J=2.3Hz)、4.22(1H、dd、J=1.1、12.6Hz)、3.88(1H、d、J=12.6Hz)、3.06(1H、d、J=14.5Hz)、2.85(1H、d、J=14.5Hz)、1.25〜0.82(28H、m)。
LRMS(API−IS+):m/z 581(M−Br+Na)+、661(M+Na+H)+。
実施例3
rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−(ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリルの調製
DIBAL(2.169g、15.04mmol、4当量)を、rac−(4R,5S,6S,8R,9S)−1−ベンジルオキシ−8−ブロモ−9−シアノ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナン−2,7−ジオン(2.39g、3.76mmol、1当量)のTHF(50ml)溶液に0℃で加えた。混合物を0℃、3分間攪拌した。その後AcOEt(30ml)を加えた。混合物を0℃、10分間攪拌した。その後H2O(30ml)を加えた。相を分離し、水相をAcOEtで抽出した(4×20ml)。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、9:1)を用いて精製し、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−(ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリル(866mg、収率:32%)を白色固体として得た。
Pf.:103〜104℃
1H−NMR(δ):9.74(1H、s)、7.36(5H、m、Ar−H)、6.07(1H、s)、4.77(1H、d、J=11.7Hz)、4.68(1H、d、J=11.7Hz)、4.49(1H、m)、4.35(1H、dd、J=2.5、11.8Hz)、4.16(1H、m)、4.15(1H、m)、3.54(1H、d、J=11.8Hz)、3.50(1H、d、J=18.5Hz)、2.91(1H、d、J=4.6Hz)、2.87(1H、d、J=18.5Hz)、1.047(28H、m).
13C−NMR(δ):199.3、136.2、128.8、128.5、128.3、118.3、76.7、73.1、72.5、71.3、66.1、47.6、43.7、36.3、17.6、17.4、17.4、17.2、17.1、17.1、17.0、17.0、13.9、13.4、13.0、12.5.
LRMS(API−IS+):m/z 641(M+H)+、1304(2M+Na+H)+
IR(KBr):ν3523、2946、2867、2246、1720、1464、1388、1248、1162、1014、885、754、698cm−1
rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−(ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリルの調製
DIBAL(2.169g、15.04mmol、4当量)を、rac−(4R,5S,6S,8R,9S)−1−ベンジルオキシ−8−ブロモ−9−シアノ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナン−2,7−ジオン(2.39g、3.76mmol、1当量)のTHF(50ml)溶液に0℃で加えた。混合物を0℃、3分間攪拌した。その後AcOEt(30ml)を加えた。混合物を0℃、10分間攪拌した。その後H2O(30ml)を加えた。相を分離し、水相をAcOEtで抽出した(4×20ml)。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、9:1)を用いて精製し、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−(ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリル(866mg、収率:32%)を白色固体として得た。
Pf.:103〜104℃
1H−NMR(δ):9.74(1H、s)、7.36(5H、m、Ar−H)、6.07(1H、s)、4.77(1H、d、J=11.7Hz)、4.68(1H、d、J=11.7Hz)、4.49(1H、m)、4.35(1H、dd、J=2.5、11.8Hz)、4.16(1H、m)、4.15(1H、m)、3.54(1H、d、J=11.8Hz)、3.50(1H、d、J=18.5Hz)、2.91(1H、d、J=4.6Hz)、2.87(1H、d、J=18.5Hz)、1.047(28H、m).
13C−NMR(δ):199.3、136.2、128.8、128.5、128.3、118.3、76.7、73.1、72.5、71.3、66.1、47.6、43.7、36.3、17.6、17.4、17.4、17.2、17.1、17.1、17.0、17.0、13.9、13.4、13.0、12.5.
LRMS(API−IS+):m/z 641(M+H)+、1304(2M+Na+H)+
IR(KBr):ν3523、2946、2867、2246、1720、1464、1388、1248、1162、1014、885、754、698cm−1
実施例4
rac−(4R,5S,6S,9S)−1−ベンジルオキシ−9−シアノ−5,6,7−トリヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オンの調製
NaBH4(15.65mg、0.41mmol、1.1当量)を、rac−(4R,5S,6S,8R,9S)−1−ベンジルオキシ−8−ブロモ−9−シアノ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナン−2,7−ジオン(239mg、0.376mmol、1.0当量)のEtOH(10ml)溶液に0℃で加えた。混合物を、0℃、30分間攪拌し
た。その時間の経過後、H2O(20ml)を0℃で加えた。相を分離し、水相をAcOEtで抽出した(3×10ml)。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、9:1)を用いて精製し、rac−(4R,5S,6S,9S)−1−ベンジルオキシ−9−シアノ−5,6,7−トリヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オン(44mg、収率:21%)を白色固体として得た。
1H−NMR(δ):7.41(5H、m、Ar−H)、5.04(1H、d、J=12.0Hz)、4.87(1H、d、J=12.0Hz)、4.46(1H、m)、4.09(1H、d、J=3.1Hz)、3.90(1H、d、J=3.1Hz)、3.32(1H、m)、3.10(1H、d、J=14.1Hz)、2.66(1H、d、J=14.1Hz)、1.69(2H、m)、1.05(28H、m)。
LRMS(API−I+):m/z 561(M+H)+、583(M+Na)+、1144(2M+Na+H)+。
rac−(4R,5S,6S,9S)−1−ベンジルオキシ−9−シアノ−5,6,7−トリヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オンの調製
NaBH4(15.65mg、0.41mmol、1.1当量)を、rac−(4R,5S,6S,8R,9S)−1−ベンジルオキシ−8−ブロモ−9−シアノ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナン−2,7−ジオン(239mg、0.376mmol、1.0当量)のEtOH(10ml)溶液に0℃で加えた。混合物を、0℃、30分間攪拌し
た。その時間の経過後、H2O(20ml)を0℃で加えた。相を分離し、水相をAcOEtで抽出した(3×10ml)。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、9:1)を用いて精製し、rac−(4R,5S,6S,9S)−1−ベンジルオキシ−9−シアノ−5,6,7−トリヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オン(44mg、収率:21%)を白色固体として得た。
1H−NMR(δ):7.41(5H、m、Ar−H)、5.04(1H、d、J=12.0Hz)、4.87(1H、d、J=12.0Hz)、4.46(1H、m)、4.09(1H、d、J=3.1Hz)、3.90(1H、d、J=3.1Hz)、3.32(1H、m)、3.10(1H、d、J=14.1Hz)、2.66(1H、d、J=14.1Hz)、1.69(2H、m)、1.05(28H、m)。
LRMS(API−I+):m/z 561(M+H)+、583(M+Na)+、1144(2M+Na+H)+。
実施例5
rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリルの調整。
NaBH4(26.0mg、0.687mmol、1.1当量)を、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−オキシエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−(ベンジルオキシアミノ)−シクロヘキサン−6−カルボニトリル(0.4g、0.625mmol、1.0当量)のEtOH(16ml)溶液に0℃で加えた。得られた混合物を、0℃、5分間攪拌した。その時間の経過後、0.1M NaHPO4(8ml)およびAcOEt(10ml)の水溶液を加えた。相を分離し、水相をAcOEtで抽出した(3×5ml)。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、8:1)を用いて精製し、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリル(330mg、収率:82%)を無色オイルとして得た。
1H−NMR(δ): 7.36(5H、m、Ar−H)、5.93(1H、s)、4.72(2H、S、−OCH 2Ph)、4.46(1H、d、J=2.4Hz)、4.45(1H、dd、J=2.7、11.7Hz)、4.33(1H、m)、4.19(1H、m)、3.89(1H、m)、3.50(1H、d、J=11.7Hz)、3.15(1H、d、J=5.6Hz)、2.34(1H、m)、2.26(1H、m)、2.13(1H、m)、1.06(28H、m)。
13C−NMR(δ):135.8、128.7、128.6、128.5、118.6、77.0、73.6、73.4、71.3、66.3、58.1、49.1、37.9、36.3、17.7、17.4、17.4、17.3、17.2、17.2、17.1、17.1、14.1、13.5、13.2。
LRMS(API−IS+):m/z 643(M+H)+、644(M+2H)+、645(M+3H)+、665(M+Na+H)+、1308(2M+Na+H)+。
IR(KBr):ν 3468、3027、2945、2890、2867、2247、1464、1386、1160、1013、885、697 cm−1。
rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリルの調整。
NaBH4(26.0mg、0.687mmol、1.1当量)を、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−オキシエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−(ベンジルオキシアミノ)−シクロヘキサン−6−カルボニトリル(0.4g、0.625mmol、1.0当量)のEtOH(16ml)溶液に0℃で加えた。得られた混合物を、0℃、5分間攪拌した。その時間の経過後、0.1M NaHPO4(8ml)およびAcOEt(10ml)の水溶液を加えた。相を分離し、水相をAcOEtで抽出した(3×5ml)。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、8:1)を用いて精製し、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリル(330mg、収率:82%)を無色オイルとして得た。
1H−NMR(δ): 7.36(5H、m、Ar−H)、5.93(1H、s)、4.72(2H、S、−OCH 2Ph)、4.46(1H、d、J=2.4Hz)、4.45(1H、dd、J=2.7、11.7Hz)、4.33(1H、m)、4.19(1H、m)、3.89(1H、m)、3.50(1H、d、J=11.7Hz)、3.15(1H、d、J=5.6Hz)、2.34(1H、m)、2.26(1H、m)、2.13(1H、m)、1.06(28H、m)。
13C−NMR(δ):135.8、128.7、128.6、128.5、118.6、77.0、73.6、73.4、71.3、66.3、58.1、49.1、37.9、36.3、17.7、17.4、17.4、17.3、17.2、17.2、17.1、17.1、14.1、13.5、13.2。
LRMS(API−IS+):m/z 643(M+H)+、644(M+2H)+、645(M+3H)+、665(M+Na+H)+、1308(2M+Na+H)+。
IR(KBr):ν 3468、3027、2945、2890、2867、2247、1464、1386、1160、1013、885、697 cm−1。
実施例6
rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−(ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリルの調整
TBDMSCl(303mg、1.697mmol、3.3当量)のDMF(5ml)溶液を、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−(ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリル(330mg、0.514mmol、1当量)およびイミダゾール(115mg、1.697mmol、3.3当量)のDMF(12ml)溶液に0℃で加えた。得られた混合物を、室温で16時間攪拌した。その時間の経過後、H2O(15ml)およびAcOEt(15ml)を加えた。相を分離し、水相をAcOEtで抽出した(4×7ml)。有機相をCuSO4飽和水溶液(3×15ml)及びブライン(4×7ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、30:1)を用いて精製し、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−tert−ブチルジメチルオキシエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−(ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリル(264mg、収率:68%)を無色オイルとして得た。
1H−NMR(δ):7.36(5H、m、Ar−H)、6.00(1H、s)、4.67(1H、d、J=15.0Hz)、4.65(1H、d、J=15.0Hz)、4.43(1H、sbroad)、4.37(2H、m)、4.15(1H、m)、3.92(2H、m)、3.52(1H、d、J=11.9Hz)、3.21(1H、d、J=5.6Hz)、2.32(1H、dt、J=7.4、13.6Hz)、2.04(1H、dt、J=6.7、7.4Hz)、1.06(28H、m)、0.86(9H、s)、0.03(6H、s)。
13C−NMR(δ):136.4、128.6、128.5、128.3、118.7、77.2、76.7、74.3、73.7、71.3、66.1、59.3、49.2、37.5、37.4、36.1、25.8、18.1、17.8、17.4、17.3、17.3、17.2、17.1、17.0、14.2、13.4、13.2、13.1、−5.5。
LRMS(API−IS+):m/z 760(M+2H)+、782(M+Na+H)+、1540(2M+Na+H)+。
rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−(ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリルの調整
TBDMSCl(303mg、1.697mmol、3.3当量)のDMF(5ml)溶液を、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−(ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリル(330mg、0.514mmol、1当量)およびイミダゾール(115mg、1.697mmol、3.3当量)のDMF(12ml)溶液に0℃で加えた。得られた混合物を、室温で16時間攪拌した。その時間の経過後、H2O(15ml)およびAcOEt(15ml)を加えた。相を分離し、水相をAcOEtで抽出した(4×7ml)。有機相をCuSO4飽和水溶液(3×15ml)及びブライン(4×7ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、30:1)を用いて精製し、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−tert−ブチルジメチルオキシエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−(ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリル(264mg、収率:68%)を無色オイルとして得た。
1H−NMR(δ):7.36(5H、m、Ar−H)、6.00(1H、s)、4.67(1H、d、J=15.0Hz)、4.65(1H、d、J=15.0Hz)、4.43(1H、sbroad)、4.37(2H、m)、4.15(1H、m)、3.92(2H、m)、3.52(1H、d、J=11.9Hz)、3.21(1H、d、J=5.6Hz)、2.32(1H、dt、J=7.4、13.6Hz)、2.04(1H、dt、J=6.7、7.4Hz)、1.06(28H、m)、0.86(9H、s)、0.03(6H、s)。
13C−NMR(δ):136.4、128.6、128.5、128.3、118.7、77.2、76.7、74.3、73.7、71.3、66.1、59.3、49.2、37.5、37.4、36.1、25.8、18.1、17.8、17.4、17.3、17.3、17.2、17.1、17.0、14.2、13.4、13.2、13.1、−5.5。
LRMS(API−IS+):m/z 760(M+2H)+、782(M+Na+H)+、1540(2M+Na+H)+。
実施例7
rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリルとDBUとの反応
DBU(24mg、0.156mmol、1当量)を、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリル(100mg、0.156mmol、1当量)のCH2Cl2(2ml)溶液に0℃で加えた。得られた混合物を、室温で3時間攪拌した。その時間の経過後、CH2Cl2(10ml)を加え、混合物をCuSO4飽和水溶液(1×5ml)及びブライン(1×5ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、8:1)を用いて精製し、rac−(2S,3S,5S,6R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−5−ブロモ−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボニトリル(36mg、収率:36%)を無色オイルとして得、またrac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(34mg、収率:39%)を白色固体として得た。
rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリルとDBUとの反応
DBU(24mg、0.156mmol、1当量)を、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリル(100mg、0.156mmol、1当量)のCH2Cl2(2ml)溶液に0℃で加えた。得られた混合物を、室温で3時間攪拌した。その時間の経過後、CH2Cl2(10ml)を加え、混合物をCuSO4飽和水溶液(1×5ml)及びブライン(1×5ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、8:1)を用いて精製し、rac−(2S,3S,5S,6R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−5−ブロモ−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボニトリル(36mg、収率:36%)を無色オイルとして得、またrac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(34mg、収率:39%)を白色固体として得た。
rac−(2S,3S,5S,6R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−5−ブロモ−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボニトリル
1H−NMR(δ):7.35(5H、m、Ar−H)、5.87(1H、sbroad)、5.47(1H、m)、4.76(1H、d、J=17.3Hz)、4.72(1H、d、J=17.3Hz)、4.61(1H、dd、J=2.5、11.7Hz)、4.39(2H、m)、4.04(1H、m)、3.60(1H、d、J=11.7Hz)、2.66(1H、m)、2.31(1H、dd、J=5.7、14.1Hz)、2.03(1H、m)、1.03(28H、m)。
LRMS(API−IS+):m/z 623(M−H2O)+、624(M−H2O+H)+、625(M−H2O+2H)+、665(M+Na+H)+。
1H−NMR(δ):7.35(5H、m、Ar−H)、5.87(1H、sbroad)、5.47(1H、m)、4.76(1H、d、J=17.3Hz)、4.72(1H、d、J=17.3Hz)、4.61(1H、dd、J=2.5、11.7Hz)、4.39(2H、m)、4.04(1H、m)、3.60(1H、d、J=11.7Hz)、2.66(1H、m)、2.31(1H、dd、J=5.7、14.1Hz)、2.03(1H、m)、1.03(28H、m)。
LRMS(API−IS+):m/z 623(M−H2O)+、624(M−H2O+H)+、625(M−H2O+2H)+、665(M+Na+H)+。
(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル
Pf.:148〜149℃
1H−NMR(δ):7.33(5H、m、Ar−H)、6.53(1H、dd、J=1.8、3.6Hz)、5.87(1H、s)、5.48(1H、dd、J=5.3、9.3Hz)、4.79(1H、d、J=11.7Hz、−OCH 2Ph)、4.73(1H、d、J=11.7Hz、−OCH 2Ph)、4.65(2H、m)、4.43(1H、dd、J=2.1、4.9Hz)、3.68(1H、d、J=8.0Hz)、2.47(1H、dd、J=5.3、13.3Hz)、1.81(1H、d、J=13.3Hz)、1.06(28H、m)。
13C−NMR(δ):148.6、136.5、128.6、128.4、128.3、116.2、113.5、99.3、79.1、77.4、73.4、72.2、67.4、42.4、17.4、17.4、17.2、17.2、17.0、17.0、17.0、14.0、13.6、12.9、12.4。
LRMS(API−IS+):m/z 543(M−H2O+H)+、544(M−H2O+2H)+、545(M−H2O+3H)+、583(M+Na)+。
IR(KBr):ν3448、3275、2946、2867、2233、1639、1462、1363、1246、1189、1141、1070、1011、884、803、695、619cm−1。
Pf.:148〜149℃
1H−NMR(δ):7.33(5H、m、Ar−H)、6.53(1H、dd、J=1.8、3.6Hz)、5.87(1H、s)、5.48(1H、dd、J=5.3、9.3Hz)、4.79(1H、d、J=11.7Hz、−OCH 2Ph)、4.73(1H、d、J=11.7Hz、−OCH 2Ph)、4.65(2H、m)、4.43(1H、dd、J=2.1、4.9Hz)、3.68(1H、d、J=8.0Hz)、2.47(1H、dd、J=5.3、13.3Hz)、1.81(1H、d、J=13.3Hz)、1.06(28H、m)。
13C−NMR(δ):148.6、136.5、128.6、128.4、128.3、116.2、113.5、99.3、79.1、77.4、73.4、72.2、67.4、42.4、17.4、17.4、17.2、17.2、17.0、17.0、17.0、14.0、13.6、12.9、12.4。
LRMS(API−IS+):m/z 543(M−H2O+H)+、544(M−H2O+2H)+、545(M−H2O+3H)+、583(M+Na)+。
IR(KBr):ν3448、3275、2946、2867、2233、1639、1462、1363、1246、1189、1141、1070、1011、884、803、695、619cm−1。
実施例8
rac−(2S,3S,8R)−1−ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリルを調製するための最適化した方法
方法1
DBU(67mg、0.434mmol、1.3当量)を、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリル(214mg、0.333mmol、1当量)のCH2Cl2(4ml)溶液に0℃で加えられた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その時間経過後、CH2Cl2(10ml)中を加え、混合物をクエン酸飽和水溶液(2×5ml)で洗浄し、それを無水Na2SO4で乾燥し、それを濾過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、8:1)を用いて精製し、rac−(2S,3S,8R)−1−ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(108mg、収率:58%)を白色固体として得た。
rac−(2S,3S,8R)−1−ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリルを調製するための最適化した方法
方法1
DBU(67mg、0.434mmol、1.3当量)を、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリル(214mg、0.333mmol、1当量)のCH2Cl2(4ml)溶液に0℃で加えられた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その時間経過後、CH2Cl2(10ml)中を加え、混合物をクエン酸飽和水溶液(2×5ml)で洗浄し、それを無水Na2SO4で乾燥し、それを濾過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、8:1)を用いて精製し、rac−(2S,3S,8R)−1−ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(108mg、収率:58%)を白色固体として得た。
方法2
CH2Cl2(11ml)を、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリル(553mg、0.862mmol、1当量)およびDBU−ポリマー担持(1.5g、1.724mmol、2.0当量)の混合物に0℃で加えた。得られた混合物を室温で11時間撹拌した。その時間経過後、混合物をAcOEtでブフナーを用いて濾過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、8:1)を用いて精製し、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(256mg、収率:53%)を白色固体として得た。
CH2Cl2(11ml)を、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリル(553mg、0.862mmol、1当量)およびDBU−ポリマー担持(1.5g、1.724mmol、2.0当量)の混合物に0℃で加えた。得られた混合物を室温で11時間撹拌した。その時間経過後、混合物をAcOEtでブフナーを用いて濾過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、8:1)を用いて精製し、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(256mg、収率:53%)を白色固体として得た。
実施例9
rac−(2S,3S,5S,6R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−5−ブロモ−2,3,8−トリヒドロキシ−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボニトリルの調製
3HF・Et3N(310mg、1.928mmol、36当量)を、rac−(2S,3S,5S,6R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−5−ブロモ−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボニトリルのMeOH(3ml)溶液に加えた。得られた混合物を、室温で24時間攪拌した。その時間の経過後、Na2HPO4飽和水溶液(0.1M、3ml)とAcOEt(6ml)とを加えた。相を分離し、水相をAcOEtで抽出した(3×5ml)。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、それをろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、1:8)を用いて精製し、rac−(2S,3S,5S,6R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−5−ブロモ−2,3,8−トリヒドロキシ−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボニトリル(8mg、収率:37%)を得た。
1H−NMR(δ):7.34(5H、m)、5.94(1H、sbroad)、5.56(1H、m)、4.71(2H、m)、4.63(1H、m)、4.49(1H、m)、4.21(2H、m)、3.82(1H、m)、3.53(1H、m)、3.44(1H、d、J=11.9Hz)、3.24(1H、m)、2.26(1H、m)、2.04(1H、m)。
LRMS(API−IS+):m/z 381(M−H2O)+、421(M+Na)+。
rac−(2S,3S,5S,6R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−5−ブロモ−2,3,8−トリヒドロキシ−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボニトリルの調製
3HF・Et3N(310mg、1.928mmol、36当量)を、rac−(2S,3S,5S,6R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−5−ブロモ−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボニトリルのMeOH(3ml)溶液に加えた。得られた混合物を、室温で24時間攪拌した。その時間の経過後、Na2HPO4飽和水溶液(0.1M、3ml)とAcOEt(6ml)とを加えた。相を分離し、水相をAcOEtで抽出した(3×5ml)。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、それをろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、1:8)を用いて精製し、rac−(2S,3S,5S,6R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−5−ブロモ−2,3,8−トリヒドロキシ−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボニトリル(8mg、収率:37%)を得た。
1H−NMR(δ):7.34(5H、m)、5.94(1H、sbroad)、5.56(1H、m)、4.71(2H、m)、4.63(1H、m)、4.49(1H、m)、4.21(2H、m)、3.82(1H、m)、3.53(1H、m)、3.44(1H、d、J=11.9Hz)、3.24(1H、m)、2.26(1H、m)、2.04(1H、m)。
LRMS(API−IS+):m/z 381(M−H2O)+、421(M+Na)+。
実施例10
rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリルの調製
3HF・Et3N(517mg、3.209mmol、36当量)を、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(50mg、0.089mmol、1当量)のMeOH(5ml)溶液に加えた。混合物を、室温で24時間攪拌した。その時間の経過後、Na2HPO4飽和水溶液(0.1M、5ml)とAcOEt(10ml)とを加えた。相を分離し、水相をAcOEtで抽出した(3×4ml)。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、それをろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、1:8)を用いて精製し、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(26mg、収率:93%)を得た。
1H−NMR(δ):7.31(5H、m)、6.64(1H、sbroad)、5.54(1H、d、J=5.1Hz)、4.71(3H、m)、4.33(1H、m)、4.17(1H、m)、2.58(1H、sbroad)、2.31(1H、dd、J=5.1、13.8Hz)、1.93(1H、d、J=13.8Hz)
LRMS(API−IS+):m/z 301(M−H2O)+、319(M+H)+、341(M+Na)+。
rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリルの調製
3HF・Et3N(517mg、3.209mmol、36当量)を、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(50mg、0.089mmol、1当量)のMeOH(5ml)溶液に加えた。混合物を、室温で24時間攪拌した。その時間の経過後、Na2HPO4飽和水溶液(0.1M、5ml)とAcOEt(10ml)とを加えた。相を分離し、水相をAcOEtで抽出した(3×4ml)。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、それをろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、1:8)を用いて精製し、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(26mg、収率:93%)を得た。
1H−NMR(δ):7.31(5H、m)、6.64(1H、sbroad)、5.54(1H、d、J=5.1Hz)、4.71(3H、m)、4.33(1H、m)、4.17(1H、m)、2.58(1H、sbroad)、2.31(1H、dd、J=5.1、13.8Hz)、1.93(1H、d、J=13.8Hz)
LRMS(API−IS+):m/z 301(M−H2O)+、319(M+H)+、341(M+Na)+。
実施例11
rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4−ジヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル
方法1
p−TsOH(cat.)を、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(102mg、0.182mmol、1当量)のMeOH(7ml)溶液に室温で加えた。得られた混合物を36時間55−60℃で攪拌した。その時間が経過した後、セライトを加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、1:2)により精製し、rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4−ジヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(51ミリグラム、収率:84%)、及びrac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4−ジヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(3mg、収率:5%)の両方を無色オイルとして得た。
rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4−ジヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル
方法1
p−TsOH(cat.)を、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(102mg、0.182mmol、1当量)のMeOH(7ml)溶液に室温で加えた。得られた混合物を36時間55−60℃で攪拌した。その時間が経過した後、セライトを加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、1:2)により精製し、rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4−ジヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(51ミリグラム、収率:84%)、及びrac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4−ジヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(3mg、収率:5%)の両方を無色オイルとして得た。
方法2
p−TsOH(cat.)を、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(82mg、0.257mmol、1当量)のMeOH(55ml)溶液に室温で加えた。得られた混合物を36時間室温で攪拌した。その時間が経過した後、セライトを加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、1:2)により精製し、rac−(2S,3R,4S,8S)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4−ジヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(70mg、収率:82%)、及びrac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4−ジヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(4mg、収率:5%)の両方を無色オイルとして得た。
p−TsOH(cat.)を、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(82mg、0.257mmol、1当量)のMeOH(55ml)溶液に室温で加えた。得られた混合物を36時間室温で攪拌した。その時間が経過した後、セライトを加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、1:2)により精製し、rac−(2S,3R,4S,8S)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4−ジヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(70mg、収率:82%)、及びrac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4−ジヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(4mg、収率:5%)の両方を無色オイルとして得た。
rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4−ジヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル
1H−NMR(δ):7.34(5H、m、Ar−H)、6.66(1H、dd、J=0.9、2.7Hz)、6.23(1H、s)、5.10(1H、dd、J=0.7、5.2Hz)、4.70(2H、s)、4.66(1H、d、J=3.4Hz)、4.30(1H、m)、4.18(1H、m)、3.36(3H、s)、2.70(1H、d、J=10.7Hz)、2.52(1H、d、J=3.9Hz)、2.26(1H、dd、J=5.2、13.9Hz)、2.01(1H、d、J=13.9Hz)。
13C−NMR(δ):146.6、136.8、128.6、128.4、128.1、116.7、116.5、104.5、80.1、77.4、69.8、67.1、67.0、55.2、41.8、29.6、29.5。
LRMS(API−IS+):m/z 301(M−OMe)+、333(M+H)+、355(M+Na)+。
IR(KBr):ν3437、3030,2930、2225、1639、1458、1365、1122、1095、1034、924、753cm−1。
1H−NMR(δ):7.34(5H、m、Ar−H)、6.66(1H、dd、J=0.9、2.7Hz)、6.23(1H、s)、5.10(1H、dd、J=0.7、5.2Hz)、4.70(2H、s)、4.66(1H、d、J=3.4Hz)、4.30(1H、m)、4.18(1H、m)、3.36(3H、s)、2.70(1H、d、J=10.7Hz)、2.52(1H、d、J=3.9Hz)、2.26(1H、dd、J=5.2、13.9Hz)、2.01(1H、d、J=13.9Hz)。
13C−NMR(δ):146.6、136.8、128.6、128.4、128.1、116.7、116.5、104.5、80.1、77.4、69.8、67.1、67.0、55.2、41.8、29.6、29.5。
LRMS(API−IS+):m/z 301(M−OMe)+、333(M+H)+、355(M+Na)+。
IR(KBr):ν3437、3030,2930、2225、1639、1458、1365、1122、1095、1034、924、753cm−1。
rac−(2S,3R,4S,8S)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4−ジヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル
1H−NMR(δ):7.32(5H、m)、6.66(1H、dd、J=1.0、2.6Hz)、5.16(1H、t、J=4.9Hz)、4.72(2H、m)、4.50(1H、d、J=2.8Hz)、4.31(1H、m)、4.11(1H、m)、3.91(1H、m)、3.45(3H、s)、2.15(2H、d、J=4.9Hz)。
13C−NMR(δ):147.3、136.7、128.5、128.4、128.2、116.4、115.6、106.1、81.9、77.2、69.5、67.7、67.5、56.5、41.8。
LRMS(API−IS+):m/z 301(M−OMe)+、333(M+H)+、355(M+Na)+。
IR(KBr):ν3419、3236、2925、2851、2224、1454、1367、1032、891、753cm−1。
1H−NMR(δ):7.32(5H、m)、6.66(1H、dd、J=1.0、2.6Hz)、5.16(1H、t、J=4.9Hz)、4.72(2H、m)、4.50(1H、d、J=2.8Hz)、4.31(1H、m)、4.11(1H、m)、3.91(1H、m)、3.45(3H、s)、2.15(2H、d、J=4.9Hz)。
13C−NMR(δ):147.3、136.7、128.5、128.4、128.2、116.4、115.6、106.1、81.9、77.2、69.5、67.7、67.5、56.5、41.8。
LRMS(API−IS+):m/z 301(M−OMe)+、333(M+H)+、355(M+Na)+。
IR(KBr):ν3419、3236、2925、2851、2224、1454、1367、1032、891、753cm−1。
実施例12
rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリルの調製
TBDMSCl(57.15mg、0.379mmol、3.0当量)のDMF(2ml)溶液を、rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4−ジヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(42mg、0.126mmol、1当量)及びイミダゾール(25.8mg、0.379mmol、3.0当量。)のDMF(3ml)溶液に0℃で加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その時間の経過後、H2O(15ml)及びAcOEt(15ml)を加えた。相を分離し、そして水相をAcOEt(4×7ml)で抽出した。有機相をCuSO4飽和水溶液(2×15ml)およびブライン(1×7ml)で洗浄し、それを無水Na2SO4で乾燥させ、それを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物は、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、4:1)により精製し、rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(39mg、収率:70%)を無色オイルとして得た。
1H−NMR(δ):7.31(5H、m)、6.41(1H、m)、6.39(1H、sbroad)、5.14(1H、d、J=5.2Hz)、4.73(2H、s)、4.70(1H、d、J=3.5Hz)、4.36(1H、m)、4.05(1H、m)、3.35(3H、s)、2.36(1H、dd、J=5.4、13.5Hz)、1.97(1H、d、J=13.5Hz)、0.90(9H、s)、0.11(3H、s)、0.09(3H、s)。
13C−NMR(δ):147.2、137.3、128.8、128.7、128.3、117.1、116.6、105.6、79.3、77.6、71.9、69.2、67.1、55.5、41.4、25.9、18.3、−4.6、−4.7。
LRMS(API−IS+):m/z 415(M−OMe)+、469(M+Na)+。
IR(KBr):ν3487、3261、2953、2929、2857、2224、1725、1471、1362、1255、1124、1062、1044、895、839cm−1。
rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリルの調製
TBDMSCl(57.15mg、0.379mmol、3.0当量)のDMF(2ml)溶液を、rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4−ジヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(42mg、0.126mmol、1当量)及びイミダゾール(25.8mg、0.379mmol、3.0当量。)のDMF(3ml)溶液に0℃で加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その時間の経過後、H2O(15ml)及びAcOEt(15ml)を加えた。相を分離し、そして水相をAcOEt(4×7ml)で抽出した。有機相をCuSO4飽和水溶液(2×15ml)およびブライン(1×7ml)で洗浄し、それを無水Na2SO4で乾燥させ、それを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物は、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、4:1)により精製し、rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(39mg、収率:70%)を無色オイルとして得た。
1H−NMR(δ):7.31(5H、m)、6.41(1H、m)、6.39(1H、sbroad)、5.14(1H、d、J=5.2Hz)、4.73(2H、s)、4.70(1H、d、J=3.5Hz)、4.36(1H、m)、4.05(1H、m)、3.35(3H、s)、2.36(1H、dd、J=5.4、13.5Hz)、1.97(1H、d、J=13.5Hz)、0.90(9H、s)、0.11(3H、s)、0.09(3H、s)。
13C−NMR(δ):147.2、137.3、128.8、128.7、128.3、117.1、116.6、105.6、79.3、77.6、71.9、69.2、67.1、55.5、41.4、25.9、18.3、−4.6、−4.7。
LRMS(API−IS+):m/z 415(M−OMe)+、469(M+Na)+。
IR(KBr):ν3487、3261、2953、2929、2857、2224、1725、1471、1362、1255、1124、1062、1044、895、839cm−1。
実施例13
rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルバルデヒドの調製
DIBAL(21.3mg、0.148mmol、2.0当量)を、rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(33mg、0.074mmol、1当量)のTHF(2ml)溶液に0℃で加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。その時間の経過後、AcOEt(2ml)を0℃で加え、混合物を5分間0℃で撹拌した。NaCl(8ml)飽和水溶液を添加した。相を分離し、水相をAcOEt(3×5ml)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、それを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、3:1)により精製し、rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルバルデヒド(8mg、収率:32%)を得、また出発生成物(8mg)を回収した。
1H−NMR(δ):9.44(1H、s)、7.34〜7.20(5H、m)、6.51(1H、dd、J=1.6、3.3Hz)、6.44(1H、sbroad)、5.18(1H、d、J=5.4Hz)、4.63(1H、d、J=11.1Hz)、4.63(1H、d、J=3.46Hz)、4.52(1H、d、J=11.1Hz)、4.51(1H、m)、4.09(1H、m)、3.40(3H、s)、2.32(1H、m)、2.27(1H、d、J=14.1Hz)、2.16(1H、dd、J=5.4、14.1Hz)、0.92(9H、s)、0.13(3H、s)、0.12(3H、s)。
LRMS(API−IS+):m/z 418(M−OMe)+、450(M+H)+、473(M+H+Na)+、880(2M−H2O)+。
rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルバルデヒドの調製
DIBAL(21.3mg、0.148mmol、2.0当量)を、rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(33mg、0.074mmol、1当量)のTHF(2ml)溶液に0℃で加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。その時間の経過後、AcOEt(2ml)を0℃で加え、混合物を5分間0℃で撹拌した。NaCl(8ml)飽和水溶液を添加した。相を分離し、水相をAcOEt(3×5ml)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、それを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、3:1)により精製し、rac−(2S,3R,4S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルバルデヒド(8mg、収率:32%)を得、また出発生成物(8mg)を回収した。
1H−NMR(δ):9.44(1H、s)、7.34〜7.20(5H、m)、6.51(1H、dd、J=1.6、3.3Hz)、6.44(1H、sbroad)、5.18(1H、d、J=5.4Hz)、4.63(1H、d、J=11.1Hz)、4.63(1H、d、J=3.46Hz)、4.52(1H、d、J=11.1Hz)、4.51(1H、m)、4.09(1H、m)、3.40(3H、s)、2.32(1H、m)、2.27(1H、d、J=14.1Hz)、2.16(1H、dd、J=5.4、14.1Hz)、0.92(9H、s)、0.13(3H、s)、0.12(3H、s)。
LRMS(API−IS+):m/z 418(M−OMe)+、450(M+H)+、473(M+H+Na)+、880(2M−H2O)+。
実施例14
rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−8−(ベンジルオキシ(メチル)アミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリルの調製
N−メチル−O−ベンゾイルヒドロキシアミン塩酸塩(46.8mg,0.249mmol、2当量)を、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(70mg、0.124mmol、1当量)のDMSO(1.5ml)溶液に加えた。混合物を室温で48時間撹拌した。その時間の経過後、AcOEt(10ml)を加え、ブライン(2×3ml)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、9:1)を用いて精製し、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−8−(ベンジルオキシ(メチル)アミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(41mg、収率:47%)を白色固体として得た。
1H−NMR(δ):8.01(2H、m)、7.57(1H、m)、7.42(2H、m)、7.27(5H、m)、6.64(1H、sbroad)、5.50(1H、dd、J=1.7、3.4Hz)、5.06(1H、m)、4.72(1H、m)、4.64(2H、m)、4.49(1H、m)、2.88(3H、s)、2.50(1H、dd、J=7.8、14.2Hz)、1.96(1H、dd、J=2.4、14.2Hz)、1.01(28H、m)。
13C−NMR(δ):164.8、148.1、137.2、133.4、129.6、128.8、128.5、128.3、127.9、116.9、114.9、96.5、79.4、77.2、74.7、72.2、67.3、41.7、38.4、17.5、17.4、17.2 、17.1、17.0、14.0、13.6、13.0、12.6。
LRMS(API−IS+):m/z 694(M+H)+、695(M+2H)+、716(M+Na)+。
IR(KBr):ν3218、2945、2867、2225、1747、1464、1365、1257、1156、1062、1010、886、755、707cm−1。
rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−8−(ベンジルオキシ(メチル)アミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリルの調製
N−メチル−O−ベンゾイルヒドロキシアミン塩酸塩(46.8mg,0.249mmol、2当量)を、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(70mg、0.124mmol、1当量)のDMSO(1.5ml)溶液に加えた。混合物を室温で48時間撹拌した。その時間の経過後、AcOEt(10ml)を加え、ブライン(2×3ml)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、9:1)を用いて精製し、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−8−(ベンジルオキシ(メチル)アミノ)−2,3,8−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(41mg、収率:47%)を白色固体として得た。
1H−NMR(δ):8.01(2H、m)、7.57(1H、m)、7.42(2H、m)、7.27(5H、m)、6.64(1H、sbroad)、5.50(1H、dd、J=1.7、3.4Hz)、5.06(1H、m)、4.72(1H、m)、4.64(2H、m)、4.49(1H、m)、2.88(3H、s)、2.50(1H、dd、J=7.8、14.2Hz)、1.96(1H、dd、J=2.4、14.2Hz)、1.01(28H、m)。
13C−NMR(δ):164.8、148.1、137.2、133.4、129.6、128.8、128.5、128.3、127.9、116.9、114.9、96.5、79.4、77.2、74.7、72.2、67.3、41.7、38.4、17.5、17.4、17.2 、17.1、17.0、14.0、13.6、13.0、12.6。
LRMS(API−IS+):m/z 694(M+H)+、695(M+2H)+、716(M+Na)+。
IR(KBr):ν3218、2945、2867、2225、1747、1464、1365、1257、1156、1062、1010、886、755、707cm−1。
実施例15
rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−7−フェニルセレニル−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリルの調製
モルホリン(27.15mg、0.312mmol、2当量)を、臭化フェニルセレニウム(36.7mg、0.156mmol、1当量)のCH2Cl2(2ml)溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で15分間攪拌した。その後、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−(ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリル(100mg、0.156mmol、1当量)のCH2Cl2(2ml)溶液を加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。溶離液としてCH2Cl2を使用して、シリカゲルにより濾過して形成された懸濁液と溶媒を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、15:1)により精製して、rac−(2S,3S,5S,6R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−5−ブロモ−2,3−ジヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−7−フェニルセレニル−8−モルホリン−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボニトリル(71mg、収率:53%)を無色オイルとして得た。
DBU(25.11mg、0.162mmol、1当量)を、rac−(2S,3S,5S,6R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−5−ブロモ−2,3−ジヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−7−フェニルセレニル−8−モルホリン−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボニトリル(141mg、0.162mmol、1当量)のCH2Cl2(4.5ml)溶液に0℃で加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その時間の経過後、セライトを加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物は、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、8:1)により精製し、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−7−フェニルセレニル−8−モルホリン−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(82mg、収率:65%)をオイルとして得た。
p−TsOH(cat.)を、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−7−フェニルセレニル−8−モルホリン−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(122mg、0.155mmol、1当量)のMeOH(6ml)溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で36時間撹拌した。その時間の経過後、セライトを加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、6:1)により精製し、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−7−フェニルセレニル−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(42mg、収率:37%)を褐色油状物として得た。
1H−NMR(δ):7.54(10H、m)、5.70(1H、d、J=7.2Hz)、5.60(1H、d、J=6.9Hz)、5.18(1H、d、J=7.3Hz)、5.10(1H、d、J=2.5Hz)、5.03(2H、m)、4.95(2H、m)、4.70(1H、m)、4.57(1H、m)、4.51(1H、m)、4.46(1H、m)、4.37(1H、m)、4.06(1H、m)、3.98(1H、m)、3.67(3H、s)、3.63(3H、s)、3.56(3H、s)、3.51(3H、s)、3.34(1H、m)、2.35(1H、m)、1.07(28H、m)。
LRMS(API−IS+):m/z 729(MH)+、731(M+H)+、732(M+2H)+、733(M+3H)+、753(M+Na)+。
rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−7−フェニルセレニル−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリルの調製
モルホリン(27.15mg、0.312mmol、2当量)を、臭化フェニルセレニウム(36.7mg、0.156mmol、1当量)のCH2Cl2(2ml)溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で15分間攪拌した。その後、rac−(1R,2S,3S,4R,5S,6R)−5−ブロモ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4−トリヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−(ベンジルオキシアミノ)シクロヘキサン−6−カルボニトリル(100mg、0.156mmol、1当量)のCH2Cl2(2ml)溶液を加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。溶離液としてCH2Cl2を使用して、シリカゲルにより濾過して形成された懸濁液と溶媒を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、15:1)により精製して、rac−(2S,3S,5S,6R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−5−ブロモ−2,3−ジヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−7−フェニルセレニル−8−モルホリン−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボニトリル(71mg、収率:53%)を無色オイルとして得た。
DBU(25.11mg、0.162mmol、1当量)を、rac−(2S,3S,5S,6R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−5−ブロモ−2,3−ジヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−7−フェニルセレニル−8−モルホリン−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボニトリル(141mg、0.162mmol、1当量)のCH2Cl2(4.5ml)溶液に0℃で加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その時間の経過後、セライトを加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物は、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、8:1)により精製し、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−7−フェニルセレニル−8−モルホリン−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(82mg、収率:65%)をオイルとして得た。
p−TsOH(cat.)を、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−7−フェニルセレニル−8−モルホリン−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(122mg、0.155mmol、1当量)のMeOH(6ml)溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で36時間撹拌した。その時間の経過後、セライトを加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、6:1)により精製し、rac−(2S,3S,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−7−フェニルセレニル−8−メトキシ−9−オキサビシクロ[3.2.2]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(42mg、収率:37%)を褐色油状物として得た。
1H−NMR(δ):7.54(10H、m)、5.70(1H、d、J=7.2Hz)、5.60(1H、d、J=6.9Hz)、5.18(1H、d、J=7.3Hz)、5.10(1H、d、J=2.5Hz)、5.03(2H、m)、4.95(2H、m)、4.70(1H、m)、4.57(1H、m)、4.51(1H、m)、4.46(1H、m)、4.37(1H、m)、4.06(1H、m)、3.98(1H、m)、3.67(3H、s)、3.63(3H、s)、3.56(3H、s)、3.51(3H、s)、3.34(1H、m)、2.35(1H、m)、1.07(28H、m)。
LRMS(API−IS+):m/z 729(MH)+、731(M+H)+、732(M+2H)+、733(M+3H)+、753(M+Na)+。
実施例16
rac−(4R,5S,6S)−1−ベンジルオキシ−9−シアノ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナ−8−エン−2,7−ジオン(2)の調整
Et2AlCN(413mg、3.71mmol)を、化合物1(1.65g、3.09mmol)のTHF(32ml)溶液に0℃で加えた。得られた溶液を80℃で3時間加熱した。その時間の経過後、混合物を0℃に冷却し、NBS(827mg、4.64mmol)を加えた。得られた溶液を室温で15分間攪拌した。その時間の経過後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2Oで滴定し、それを篩(シーブ)プレートNo.3でEt2Oとともにセライト(登録商標)に通過させてろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl239mlに溶解させた。Et3N(351mg、3.47mmol)を0℃で溶液に加えた。溶液を室温で15分間攪拌した。その時間の経過後、セライトを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物2を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、10:1)の後に単離し、黄色固体として得た。
P.f.:115〜118℃
1H−NMR:δ7.37(5H、m)、6.19(1H、s)、5.09(1H、part A syst.AB、J=11.7Hz)、4.92(1H、part A syst.AB、J=11.7Hz)、4.89(1H、d、J=2.3Hz)、4.50(1H、d、J=2.3Hz)、3.14(1H、part A syst.AB、J=14.8Hz)、3.05(1H、part B syst.AB、J=14.8Hz)、1.06(22H、m)、0.94(3H、d、J=3.5Hz)、0.90(3H、d、J=2.0Hz)。
13C−NMR:δ192.0、164.3、138.1、134.7、129.7、129.5、129.1、127.6、114.4、79.9、77.2、74.8、65.2、42.6、17.4、17.3、17.2、17.0、16.8、16.6、14.0、13.5、13.3、12.4。
LRMS(API−IS+):m/z 589(M+H)+、611(M+Na)+、1200(2M+Na)+。
IR(KBr):ν3436、2946、2890、2868、2075、1799、1697、1462、1372、1262、1160、1105、1053、1009、994、968、932、886、841、790、753、699cm−1。
HRMS(ESI+):C28H41N2O6Si2(M+H)+の計算値557.2503、測定値557.2498(|Δ|=1.69)。
rac−(4R,5S,6S)−1−ベンジルオキシ−9−シアノ−5,6−ジヒドロキシ−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナ−8−エン−2,7−ジオン(2)の調整
Et2AlCN(413mg、3.71mmol)を、化合物1(1.65g、3.09mmol)のTHF(32ml)溶液に0℃で加えた。得られた溶液を80℃で3時間加熱した。その時間の経過後、混合物を0℃に冷却し、NBS(827mg、4.64mmol)を加えた。得られた溶液を室温で15分間攪拌した。その時間の経過後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2Oで滴定し、それを篩(シーブ)プレートNo.3でEt2Oとともにセライト(登録商標)に通過させてろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl239mlに溶解させた。Et3N(351mg、3.47mmol)を0℃で溶液に加えた。溶液を室温で15分間攪拌した。その時間の経過後、セライトを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物2を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、10:1)の後に単離し、黄色固体として得た。
P.f.:115〜118℃
1H−NMR:δ7.37(5H、m)、6.19(1H、s)、5.09(1H、part A syst.AB、J=11.7Hz)、4.92(1H、part A syst.AB、J=11.7Hz)、4.89(1H、d、J=2.3Hz)、4.50(1H、d、J=2.3Hz)、3.14(1H、part A syst.AB、J=14.8Hz)、3.05(1H、part B syst.AB、J=14.8Hz)、1.06(22H、m)、0.94(3H、d、J=3.5Hz)、0.90(3H、d、J=2.0Hz)。
13C−NMR:δ192.0、164.3、138.1、134.7、129.7、129.5、129.1、127.6、114.4、79.9、77.2、74.8、65.2、42.6、17.4、17.3、17.2、17.0、16.8、16.6、14.0、13.5、13.3、12.4。
LRMS(API−IS+):m/z 589(M+H)+、611(M+Na)+、1200(2M+Na)+。
IR(KBr):ν3436、2946、2890、2868、2075、1799、1697、1462、1372、1262、1160、1105、1053、1009、994、968、932、886、841、790、753、699cm−1。
HRMS(ESI+):C28H41N2O6Si2(M+H)+の計算値557.2503、測定値557.2498(|Δ|=1.69)。
実施例17
rac−(4R,5S,6S)−1−ベンジルオキシ−9−シアノ−5,6−ジヒドロキシ−7−メチリデン−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナ−8−エン−2−オン(3)の調製
n−BuLiを(93mg、1.45mmol)を、臭化トリフェニルホスホニウム(499mg、1.40mmol)のTHF(20ml)懸濁液に−78℃で滴下添加した。懸濁液を−78℃で15分間攪拌した。その時間の経過後、THF13mlに溶解した化合物2(622mg、1.12mmol)を、−78℃で滴下添加した。懸濁液を1時間−78℃で攪拌し、その後0℃で18時間攪拌した。その時間の経過後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2Oで滴定した(滴定を3回おこなった。)。セライトを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物3を、Et2Oで60Merckシリカゲルを用いて濾過し、褐色の固体を得た。(生成物3はカラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/AcOH、20:1)後の単離した際には、白色固体として得られた。)反応粗液は、環外二重結合のジヒドロキシル化反応に使用した。
1H−NMR:δ7.36(5H、m)、6.74(1H、s)、5.63(1H、s)、5.50(1H、m)、5.07(1H、part A syst.AB、J=11.4Hz)、4.94(1H、part B syst.AB、J=11.4Hz)、4.86(1H、dt、J=2.6、1.4Hz)、4.36(1H、d、J=2.6Hz)、3.22(1H、part A syst.AB、J=14.3Hz)、2.83(1H、part B syst.A、J=14.3Hz)、1.07(28H、m)。
13C−NMR:δ164.8、143.7、140.4、135.2、129.1、128.8、128.7、125.2、116.4、79.3、72.4、65.1、41.0、17.5、17.4、17.3、17.2、17.0、16.9、14.0、13.7、13.4、13.0。
LRMS(API−IS+):m/z 513(M−iPr+H)+、555(M+H)+、577(M+Na)+、1131(2M+Na)+。
IR(フィルム):ν3436、3033、2945、2890、2868、2220、1787、1770、1629、1464、1385、1250、1156、1060、1013、967、912、886、843、792、747、698cm−1。
rac−(4R,5S,6S)−1−ベンジルオキシ−9−シアノ−5,6−ジヒドロキシ−7−メチリデン−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナ−8−エン−2−オン(3)の調製
n−BuLiを(93mg、1.45mmol)を、臭化トリフェニルホスホニウム(499mg、1.40mmol)のTHF(20ml)懸濁液に−78℃で滴下添加した。懸濁液を−78℃で15分間攪拌した。その時間の経過後、THF13mlに溶解した化合物2(622mg、1.12mmol)を、−78℃で滴下添加した。懸濁液を1時間−78℃で攪拌し、その後0℃で18時間攪拌した。その時間の経過後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2Oで滴定した(滴定を3回おこなった。)。セライトを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物3を、Et2Oで60Merckシリカゲルを用いて濾過し、褐色の固体を得た。(生成物3はカラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/AcOH、20:1)後の単離した際には、白色固体として得られた。)反応粗液は、環外二重結合のジヒドロキシル化反応に使用した。
1H−NMR:δ7.36(5H、m)、6.74(1H、s)、5.63(1H、s)、5.50(1H、m)、5.07(1H、part A syst.AB、J=11.4Hz)、4.94(1H、part B syst.AB、J=11.4Hz)、4.86(1H、dt、J=2.6、1.4Hz)、4.36(1H、d、J=2.6Hz)、3.22(1H、part A syst.AB、J=14.3Hz)、2.83(1H、part B syst.A、J=14.3Hz)、1.07(28H、m)。
13C−NMR:δ164.8、143.7、140.4、135.2、129.1、128.8、128.7、125.2、116.4、79.3、72.4、65.1、41.0、17.5、17.4、17.3、17.2、17.0、16.9、14.0、13.7、13.4、13.0。
LRMS(API−IS+):m/z 513(M−iPr+H)+、555(M+H)+、577(M+Na)+、1131(2M+Na)+。
IR(フィルム):ν3436、3033、2945、2890、2868、2220、1787、1770、1629、1464、1385、1250、1156、1060、1013、967、912、886、843、792、747、698cm−1。
実施例18
rac−(4R,5S,6S,7R)−1−ベンジルオキシ−9−シアノ−5,6,7−トリヒドロキシ−7−(ヒドロキシメチル)−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナ−8−エン−2−オン(4)の調製
NMO(290mg、2.47mmol)および溶解したOsO4(0.85ml、tBuOH中2.5重量%、0.07mmol)を、化合物3(624mg、1.125mmol)のアセトン(16ml)及び水(3.2ml)溶液に室温で加えた。溶液を室温で17時間撹拌した。その時間の経過後、Na2S2O3(10%、3.4 ml)を室温で加え、それを5分間攪拌した。相を抽出漏斗で分離した。水相をAcOEt(7×15ml)で抽出した。組合わさった有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよび酢酸エチル(AcOEt)を反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物4を60Merckシリカ(ヘキサン/酢酸エチル、1:1)でろ過し、茶色オイルとして得た(生成物4は、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、3:1)後に単離した際、白色固体として得られた。)。反応粗液を、発生したジオールの保護化反応に用いた。
P.f.:128〜131℃
1H−NMR:δ7.45(2H、m)、7.37(3H、m)、6.38(1H、d、J=1.4Hz)、5.11(1H、part A syst.AB、J=12.1Hz)、4.96(1H、part B syst.A、J=12.1Hz)、4.65(1H、d、J=2.4Hz)、4.31(1H、dd、J=2.4、1.4Hz)、3.68(1H、part A syst.AB、J=10.9Hz)、3.63(1H、part B syst.A、J=10.9Hz)、3.24(1H、part A syst.AB、J=14.2Hz)、2.65(1H、part B syst.A、J=14.2Hz)、2.26(1H、sbroad、OH)、2.04(1H、sbroad、OH)、1.05(28H、m)。
13C−NMR:δ165.0、143.2、136.0、129.3、128.8、128.6、118.6、115.4、79.0、74.9、72.2、67.8、65.4、64.9、40.2、17.6、17.5、17.1、17.0、16.9、14.4、14.0、13.3、13.2。
LRMS(API−IS+):m/z 571(M−H2O+H)+、589(M+H)+、611(M+Na)+、1199(2M+Na)+。
IR(KBr):ν3438、2947、2869、2231、1778、1633、1466、1389、1369、1249、1214、1153、1094、1006、971、929、885、840、790、745、697cm−1。
HRMS(ESI+):C29H48N3O7Si2(M+NH4)+の計算値606.3031、測定値606.3040、(|Δ|=2.41)。
rac−(4R,5S,6S,7R)−1−ベンジルオキシ−9−シアノ−5,6,7−トリヒドロキシ−7−(ヒドロキシメチル)−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナ−8−エン−2−オン(4)の調製
NMO(290mg、2.47mmol)および溶解したOsO4(0.85ml、tBuOH中2.5重量%、0.07mmol)を、化合物3(624mg、1.125mmol)のアセトン(16ml)及び水(3.2ml)溶液に室温で加えた。溶液を室温で17時間撹拌した。その時間の経過後、Na2S2O3(10%、3.4 ml)を室温で加え、それを5分間攪拌した。相を抽出漏斗で分離した。水相をAcOEt(7×15ml)で抽出した。組合わさった有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよび酢酸エチル(AcOEt)を反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物4を60Merckシリカ(ヘキサン/酢酸エチル、1:1)でろ過し、茶色オイルとして得た(生成物4は、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、3:1)後に単離した際、白色固体として得られた。)。反応粗液を、発生したジオールの保護化反応に用いた。
P.f.:128〜131℃
1H−NMR:δ7.45(2H、m)、7.37(3H、m)、6.38(1H、d、J=1.4Hz)、5.11(1H、part A syst.AB、J=12.1Hz)、4.96(1H、part B syst.A、J=12.1Hz)、4.65(1H、d、J=2.4Hz)、4.31(1H、dd、J=2.4、1.4Hz)、3.68(1H、part A syst.AB、J=10.9Hz)、3.63(1H、part B syst.A、J=10.9Hz)、3.24(1H、part A syst.AB、J=14.2Hz)、2.65(1H、part B syst.A、J=14.2Hz)、2.26(1H、sbroad、OH)、2.04(1H、sbroad、OH)、1.05(28H、m)。
13C−NMR:δ165.0、143.2、136.0、129.3、128.8、128.6、118.6、115.4、79.0、74.9、72.2、67.8、65.4、64.9、40.2、17.6、17.5、17.1、17.0、16.9、14.4、14.0、13.3、13.2。
LRMS(API−IS+):m/z 571(M−H2O+H)+、589(M+H)+、611(M+Na)+、1199(2M+Na)+。
IR(KBr):ν3438、2947、2869、2231、1778、1633、1466、1389、1369、1249、1214、1153、1094、1006、971、929、885、840、790、745、697cm−1。
HRMS(ESI+):C29H48N3O7Si2(M+NH4)+の計算値606.3031、測定値606.3040、(|Δ|=2.41)。
実施例19
rac−(4R,5S,6S,7R)−1−ベンジルオキシ−9−シアノ−5,6,7−トリヒドロキシ−7−(ヒドロキシメチル)−7,10−O−(プロパン−2,2−ジイル)−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナ−8−エン−2−オン(5)の調製
2,2−ジメトキシプロパン(310mg、2.98mmol)及びp−トルエンスルホン酸の触媒の量を、化合物4(585mg、0.99mmol)のアセトン(40ml)溶液に0℃で加えた。溶液を室温で18時間撹拌した。その時間の経過後、セライトを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物5を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、6:1)後に単離し、白色固体として得た。
P.f.:159〜162℃。
1H−NMR:δ7.41(3H、m)、7.35(2H、m)、6.31(1H、d、J=1.4Hz)、5.08(1H、part A syst.AB、J=11.5Hz)、5.01(1H、part B syst.AB、J=11.5Hz)、4.68(1H、d、J-=2.3Hz)、4.33(1H、dd、J=2.3、1.4Hz)、4.25(1H、part A syst.AB、J=9.7Hz)、3.84(1H、part B syst.AB、J=9.7Hz)、3.21(1H、part A syst.AB、J=14.0Hz)、2.64(1H、part B syst.AB、J=14.0Hz)、1.44(3H、s)、1.43(3H、s)、1.06(28H、m)。
13C−NMR:δ164.6、144.5、135.3、128.8、128.6、128.5、117.9、115.2、111.5、79.3、79.0、74.8、70.6、68.5、64.3、40.4、26.9、26.4、17.7、17.6、17.5、17.1、17.0、16.9、14.3、14.0、13.3。
LRMS(API−IS+):m/z 629(M+H)+、651(M+Na)+,674(M+2Na)+、1279(2M+Na)+。
IR(KBr):ν3436、3063、2947、2896、2869、2225、1785、1641、1466、1373、1259、1219、1182、1151、1125、1097、1064、999、946、926、886、845、798、759、745、697、663、607、517cm−1。
HRMS(ESI+):C32H49N2O7Si2(M+H)+の計算値629.3078、測定値629.3100(|Δ|=1.66)。
rac−(4R,5S,6S,7R)−1−ベンジルオキシ−9−シアノ−5,6,7−トリヒドロキシ−7−(ヒドロキシメチル)−7,10−O−(プロパン−2,2−ジイル)−5,6−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−アザスピロ[3.5]ノナ−8−エン−2−オン(5)の調製
2,2−ジメトキシプロパン(310mg、2.98mmol)及びp−トルエンスルホン酸の触媒の量を、化合物4(585mg、0.99mmol)のアセトン(40ml)溶液に0℃で加えた。溶液を室温で18時間撹拌した。その時間の経過後、セライトを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物5を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、6:1)後に単離し、白色固体として得た。
P.f.:159〜162℃。
1H−NMR:δ7.41(3H、m)、7.35(2H、m)、6.31(1H、d、J=1.4Hz)、5.08(1H、part A syst.AB、J=11.5Hz)、5.01(1H、part B syst.AB、J=11.5Hz)、4.68(1H、d、J-=2.3Hz)、4.33(1H、dd、J=2.3、1.4Hz)、4.25(1H、part A syst.AB、J=9.7Hz)、3.84(1H、part B syst.AB、J=9.7Hz)、3.21(1H、part A syst.AB、J=14.0Hz)、2.64(1H、part B syst.AB、J=14.0Hz)、1.44(3H、s)、1.43(3H、s)、1.06(28H、m)。
13C−NMR:δ164.6、144.5、135.3、128.8、128.6、128.5、117.9、115.2、111.5、79.3、79.0、74.8、70.6、68.5、64.3、40.4、26.9、26.4、17.7、17.6、17.5、17.1、17.0、16.9、14.3、14.0、13.3。
LRMS(API−IS+):m/z 629(M+H)+、651(M+Na)+,674(M+2Na)+、1279(2M+Na)+。
IR(KBr):ν3436、3063、2947、2896、2869、2225、1785、1641、1466、1373、1259、1219、1182、1151、1125、1097、1064、999、946、926、886、845、798、759、745、697、663、607、517cm−1。
HRMS(ESI+):C32H49N2O7Si2(M+H)+の計算値629.3078、測定値629.3100(|Δ|=1.66)。
実施例20
rac−(1R,2S,3S,4R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,4−トリヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−4,7−O−(プロパン−2,2−ジイル)−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−(2−オキソエチル)シクロヘキサ−5−エン−6−カルボニトリル(6)の調製
DIBAL−H(318mg、2.20mmol)を、化合物5(462mg、0.74mmol)のTHF(26ml)溶液に0℃で加えた。溶液を0℃で1時間攪拌した。その時間の経過後、AcOEt26mlを0℃で加え、それを0℃で5分間撹拌した。その後、飽和NaCl(15mL)を0℃で加えた。相を、抽出漏斗を用いて分離した。水相をAcOEt(6×15ml)で抽出した。合わさった有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物6は、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、10:1)後に単離され、無色オイルとして得られた。
1H−NMR:δ9.82(1H、t、J=2.5Hz)、7.33(5H、m)、6.59(1H、s)、5.84(1H、sbroad、NH)、4.84(1H、part A syst.AB、J=11.9Hz)、4.79(1H、part B syst.AB、J=11.9Hz)、4.75(1H、d、J=2.9Hz)、4.53(1H、d、J=2.9Hz)、4.36(1H、part A syst.AB、J=9.4Hz)、3.85(1H、part B syst.AB、J=9.4Hz)、2.84(1H、dd、J=16.8、2.5Hz)、2.74(1H、dd、J=16.8、2.5Hz)、1.47(3H、s)、1.43(3H、s)、1.07(28H、m)。
13C−NMR:δ198.8、147.3、136.9、128.4、128.2、128.0、116.9、116.7、110.7、80.3、76.8、74.0、71.1、69.6、64.0、46.3、27.3、26.3、17.8、17.6、17.5、17.4、17.1、17.0、13.9、13.8、13.7。
LRMS(API−IS+):m/z 631(M+H)+、653(M+Na)+、1283(2M+Na)+。
IR(フィルム):ν3421、2947、2890、2869、2226、1722、1465、1383、1372、1256、1217、1116、1060、1008、886、853、757、698cm−1。
rac−(1R,2S,3S,4R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,3,4−トリヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−4,7−O−(プロパン−2,2−ジイル)−2,3−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−(2−オキソエチル)シクロヘキサ−5−エン−6−カルボニトリル(6)の調製
DIBAL−H(318mg、2.20mmol)を、化合物5(462mg、0.74mmol)のTHF(26ml)溶液に0℃で加えた。溶液を0℃で1時間攪拌した。その時間の経過後、AcOEt26mlを0℃で加え、それを0℃で5分間撹拌した。その後、飽和NaCl(15mL)を0℃で加えた。相を、抽出漏斗を用いて分離した。水相をAcOEt(6×15ml)で抽出した。合わさった有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物6は、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、10:1)後に単離され、無色オイルとして得られた。
1H−NMR:δ9.82(1H、t、J=2.5Hz)、7.33(5H、m)、6.59(1H、s)、5.84(1H、sbroad、NH)、4.84(1H、part A syst.AB、J=11.9Hz)、4.79(1H、part B syst.AB、J=11.9Hz)、4.75(1H、d、J=2.9Hz)、4.53(1H、d、J=2.9Hz)、4.36(1H、part A syst.AB、J=9.4Hz)、3.85(1H、part B syst.AB、J=9.4Hz)、2.84(1H、dd、J=16.8、2.5Hz)、2.74(1H、dd、J=16.8、2.5Hz)、1.47(3H、s)、1.43(3H、s)、1.07(28H、m)。
13C−NMR:δ198.8、147.3、136.9、128.4、128.2、128.0、116.9、116.7、110.7、80.3、76.8、74.0、71.1、69.6、64.0、46.3、27.3、26.3、17.8、17.6、17.5、17.4、17.1、17.0、13.9、13.8、13.7。
LRMS(API−IS+):m/z 631(M+H)+、653(M+Na)+、1283(2M+Na)+。
IR(フィルム):ν3421、2947、2890、2869、2226、1722、1465、1383、1372、1256、1217、1116、1060、1008、886、853、757、698cm−1。
実施例21
rac−(1R,2S,3S,4R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4,8−トリヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−4,10−O−(プロパン−2,2−ジイル)−2,8−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(7)の調製
トルエン27mlを、化合物6(469mg、0.74mmol)とDBU−ポリマー担持(969mg、1.15mmol/gの装荷量、1.12mmol)の混合物に室温で加えた。懸濁液を120℃で18時間加熱した。その時間の経過後、懸濁液を真空下でブフナー漏斗により濾過した。固体をCH2Cl2とMeOHとで交互に洗浄した。その後、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物7をカラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、20:1)後に単離し、無色オイルとして得た。
1H−NMR:δ7.34(5H、m)、6.55(1H、s)、5.61(1H、d、J=5.0Hz)、5.51(1H、sbroad、NH)、4.82(1H、part A syst.AB、J=2.9Hz)、4.81(1H、part B syst.AB、J=2.9Hz)、4.72(2H、s)、4.53(1H、part A syst.AB、J=9.4Hz)、3.69(1H、part B syst.AB、J=9.4Hz)、2.38(1H、dd、J=14.4、5.0Hz)、1.84(1H、dd、J=14.4、0.7Hz)、1.50(3H、s)、1.44(3H、s)、1.07(28H、m)。
13C−NMR:δ150.5、136.9、128.8、128.4、128.0、116.5、114.6、109.9、96.3、81.2、80.4、77.0、70.7、69.1、68.1、45.2、27.5、26.0、17.8、17.7、17.5、17.3、17.2、17.1、17.0、16.9、14.2、13.7、13.2、12.7。
LRMS(API−IS+):m/z 631(M+H)+、653(M+Na)+。
IR(フィルム):ν3249、2946、2868、2225、1630、1497、1464、1382、1370、1320、1306、1287、1254、1215、1142、1105、1080、1050、992、961、887、866、833、756、698cm−1。
HRMS(ESI+):C32H51N2O7Si2(M+H)+の計算値631.3235、測定値631.3229(|Δ|=1.39)。
rac−(1R,2S,3S,4R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4,8−トリヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−4,10−O−(プロパン−2,2−ジイル)−2,8−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルボニトリル(7)の調製
トルエン27mlを、化合物6(469mg、0.74mmol)とDBU−ポリマー担持(969mg、1.15mmol/gの装荷量、1.12mmol)の混合物に室温で加えた。懸濁液を120℃で18時間加熱した。その時間の経過後、懸濁液を真空下でブフナー漏斗により濾過した。固体をCH2Cl2とMeOHとで交互に洗浄した。その後、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物7をカラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、20:1)後に単離し、無色オイルとして得た。
1H−NMR:δ7.34(5H、m)、6.55(1H、s)、5.61(1H、d、J=5.0Hz)、5.51(1H、sbroad、NH)、4.82(1H、part A syst.AB、J=2.9Hz)、4.81(1H、part B syst.AB、J=2.9Hz)、4.72(2H、s)、4.53(1H、part A syst.AB、J=9.4Hz)、3.69(1H、part B syst.AB、J=9.4Hz)、2.38(1H、dd、J=14.4、5.0Hz)、1.84(1H、dd、J=14.4、0.7Hz)、1.50(3H、s)、1.44(3H、s)、1.07(28H、m)。
13C−NMR:δ150.5、136.9、128.8、128.4、128.0、116.5、114.6、109.9、96.3、81.2、80.4、77.0、70.7、69.1、68.1、45.2、27.5、26.0、17.8、17.7、17.5、17.3、17.2、17.1、17.0、16.9、14.2、13.7、13.2、12.7。
LRMS(API−IS+):m/z 631(M+H)+、653(M+Na)+。
IR(フィルム):ν3249、2946、2868、2225、1630、1497、1464、1382、1370、1320、1306、1287、1254、1215、1142、1105、1080、1050、992、961、887、866、833、756、698cm−1。
HRMS(ESI+):C32H51N2O7Si2(M+H)+の計算値631.3235、測定値631.3229(|Δ|=1.39)。
実施例22
rac−(1R,2S,3S,4R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4,8−トリヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−4,10−O−(プロパン−2,2−ジイル)−2,8−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルバルデヒド(8)の調製
DIBAL−H(169mg、1.17mmol)を化合物7(185mg、0.29mmol)のTHF(15ml)溶液に0℃で加えた。溶液を0℃で2時間撹拌し、2時間室温で攪拌した。その時間の経過後、AcOEt15mlを0℃で加え、0℃で5分間撹拌した。飽和NaCl(8ml)を加えた。相を抽出漏斗で分離した。水相をAcOEt(5×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物8を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、15:1)後に単離し、無色オイルとして得た。
1H−NMR:δ9.36(1H、s)、7.21(5H、m)、6.58(1H、s)、6.15(1H、s、NH)、5.48(1H、d、J=5.0Hz)、4.78(1H、part A syst.AB、J=2.8Hz)、4.73(1H、part B syst.AB、J=2.8Hz)、4.65(1H、part A syst.AB、J=12.1Hz)、4.56(1H、part A syst.AB、J=9.3Hz)、4.53(1H、part B syst.AB、J=12.1Hz)、3.67(1H、part B syst.AB、J=9.3Hz)、2.21(1H、dd、J=14.2、5.0Hz)、2.00(1H、d、J=14.2Hz)、1.47(3H、s)、1.42(3H、s)、1.03(28H、m)。
13C−NMR:δ193.9、156.2、137.7、137.3、128.4、127.9、127.8、109.8、96.8、82.0、81.4、76.1、71.3、69.4、66.4、44.9、27.7、26.1、17.9、17.8、17.6、17.4、17.3、17.0、16.8、14.6、13.8、13.2、12.7。
LRMS(API−IS+):m/z 634(M+H)+、656(M+Na)+。
IR(フィルム):ν3436、2945、2868、1677、1634、1464、1370、1255、1205、1130、1090、1052、1004、920、885、838、747、701、605cm−1。
HRMS(ESI+):C32H52NO8Si2(M+H)+の計算値634.3231、測定値634.3246(|Δ|=3.04)。
rac−(1R,2S,3S,4R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4,8−トリヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−4,10−O−(プロパン−2,2−ジイル)−2,8−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン−6−カルバルデヒド(8)の調製
DIBAL−H(169mg、1.17mmol)を化合物7(185mg、0.29mmol)のTHF(15ml)溶液に0℃で加えた。溶液を0℃で2時間撹拌し、2時間室温で攪拌した。その時間の経過後、AcOEt15mlを0℃で加え、0℃で5分間撹拌した。飽和NaCl(8ml)を加えた。相を抽出漏斗で分離した。水相をAcOEt(5×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物8を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、15:1)後に単離し、無色オイルとして得た。
1H−NMR:δ9.36(1H、s)、7.21(5H、m)、6.58(1H、s)、6.15(1H、s、NH)、5.48(1H、d、J=5.0Hz)、4.78(1H、part A syst.AB、J=2.8Hz)、4.73(1H、part B syst.AB、J=2.8Hz)、4.65(1H、part A syst.AB、J=12.1Hz)、4.56(1H、part A syst.AB、J=9.3Hz)、4.53(1H、part B syst.AB、J=12.1Hz)、3.67(1H、part B syst.AB、J=9.3Hz)、2.21(1H、dd、J=14.2、5.0Hz)、2.00(1H、d、J=14.2Hz)、1.47(3H、s)、1.42(3H、s)、1.03(28H、m)。
13C−NMR:δ193.9、156.2、137.7、137.3、128.4、127.9、127.8、109.8、96.8、82.0、81.4、76.1、71.3、69.4、66.4、44.9、27.7、26.1、17.9、17.8、17.6、17.4、17.3、17.0、16.8、14.6、13.8、13.2、12.7。
LRMS(API−IS+):m/z 634(M+H)+、656(M+Na)+。
IR(フィルム):ν3436、2945、2868、1677、1634、1464、1370、1255、1205、1130、1090、1052、1004、920、885、838、747、701、605cm−1。
HRMS(ESI+):C32H52NO8Si2(M+H)+の計算値634.3231、測定値634.3246(|Δ|=3.04)。
実施例23
rac−(1R,2S,3S,4R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4,8−トリヒドロキシ−4,6−ビス−(ヒドロキシメチル)−4,10−O−(プロパン−2,2−ジイル)−2,8−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン(9)の調製
方法A
NaBH4(9mg、0.25mmol)を化合物8(141mg、0.22mmol)のMeOH(3.3ml)懸濁液に0℃で加えた。溶液を0℃で45分間撹拌した。その時間の経過後、Na2HPO4(0.1M、11ml)を0℃で加えた。相を抽出漏斗で分離した。水相をAcOEt(6×4ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物9を、カラムクロマトグラフィーの分離(ヘキサン/酢酸エチル、4:1)後に単離し、白色固体として得られた。
rac−(1R,2S,3S,4R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4,8−トリヒドロキシ−4,6−ビス−(ヒドロキシメチル)−4,10−O−(プロパン−2,2−ジイル)−2,8−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン(9)の調製
方法A
NaBH4(9mg、0.25mmol)を化合物8(141mg、0.22mmol)のMeOH(3.3ml)懸濁液に0℃で加えた。溶液を0℃で45分間撹拌した。その時間の経過後、Na2HPO4(0.1M、11ml)を0℃で加えた。相を抽出漏斗で分離した。水相をAcOEt(6×4ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物9を、カラムクロマトグラフィーの分離(ヘキサン/酢酸エチル、4:1)後に単離し、白色固体として得られた。
方法B
BH3(CH3)2S(29mg、0.39mmol)を、化合物8(49mg、0.08mmol)のTHF(2ml)溶液に0℃で加えた。溶液を0℃で15分間撹拌した。その時間の経過後、H2O2(33%、1ml)と飽和NaHCO3水溶液(1ml)を、0℃で加え、それを0℃で5分間撹拌した。相が抽出漏斗で分離した。水相をAcOEt(4×2ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に添加し、溶媒を減圧下で除去した。生成物9を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、4:1)後に単離し、白色固体として得た。
1H−NMR:δ7.31(5H、m)、5.75(1H、t、J=1.1Hz)、5.59(1H、sbroad、NH)、5.57(1H、d、J=5.1Hz)、4.84(1H、d、J=3.0Hz)、4.72(1H、d、J=3.0Hz)、4.71(1H、part A syst.AB、J=13.1Hz)、4.67(1H、part B syst.AB、J=13.1Hz)、4.50(1H、part A syst.AB、J=8.9Hz)、4.25(1H、dd、J=13.2、1.1Hz)、4.07(1H、d、J=13.2Hz)、3.60(1H、part B syst.AB、J=8.9Hz)、2.73(1H、sbroad、OH)、2.36(1H、dd、J=14.1、5.1Hz)、1.88(1H、d、J=14.1Hz)、1.48(3H、s)、1.44(3H、s)、1.09(20H、m)、1.00(8H、m)。
13C−NMR:δ137.3、134.9、134.2、128.7、128.6、128.3、109.1、96.8、82.8、80.7、76.8、71.9、69.8、69.2、63.9、43.8、27.8、26.5、18.1、18.0、17.8、17.6、17.5、17.4、17.3、17.1、14.5、14.0、13.5、12.9。
LRMS(API−IS+):m/z 636(M+H)+、658(M+Na)+。
IR(フィルム):ν3415、3060、3027、2945、2896、2868、1651、1497、1464、1368、1253、1213、1121、1090、1048、992、885、834、747、698cm−1。
HRMS(ESI+):C32H54NO8Si2(M+H)+の計算値636.3388、測定値636.3375(|Δ|=1.01).
BH3(CH3)2S(29mg、0.39mmol)を、化合物8(49mg、0.08mmol)のTHF(2ml)溶液に0℃で加えた。溶液を0℃で15分間撹拌した。その時間の経過後、H2O2(33%、1ml)と飽和NaHCO3水溶液(1ml)を、0℃で加え、それを0℃で5分間撹拌した。相が抽出漏斗で分離した。水相をAcOEt(4×2ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に添加し、溶媒を減圧下で除去した。生成物9を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、4:1)後に単離し、白色固体として得た。
1H−NMR:δ7.31(5H、m)、5.75(1H、t、J=1.1Hz)、5.59(1H、sbroad、NH)、5.57(1H、d、J=5.1Hz)、4.84(1H、d、J=3.0Hz)、4.72(1H、d、J=3.0Hz)、4.71(1H、part A syst.AB、J=13.1Hz)、4.67(1H、part B syst.AB、J=13.1Hz)、4.50(1H、part A syst.AB、J=8.9Hz)、4.25(1H、dd、J=13.2、1.1Hz)、4.07(1H、d、J=13.2Hz)、3.60(1H、part B syst.AB、J=8.9Hz)、2.73(1H、sbroad、OH)、2.36(1H、dd、J=14.1、5.1Hz)、1.88(1H、d、J=14.1Hz)、1.48(3H、s)、1.44(3H、s)、1.09(20H、m)、1.00(8H、m)。
13C−NMR:δ137.3、134.9、134.2、128.7、128.6、128.3、109.1、96.8、82.8、80.7、76.8、71.9、69.8、69.2、63.9、43.8、27.8、26.5、18.1、18.0、17.8、17.6、17.5、17.4、17.3、17.1、14.5、14.0、13.5、12.9。
LRMS(API−IS+):m/z 636(M+H)+、658(M+Na)+。
IR(フィルム):ν3415、3060、3027、2945、2896、2868、1651、1497、1464、1368、1253、1213、1121、1090、1048、992、885、834、747、698cm−1。
HRMS(ESI+):C32H54NO8Si2(M+H)+の計算値636.3388、測定値636.3375(|Δ|=1.01).
実施例24
rac−(1R,2S,3S,4R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−6−[(フェニルセラニル)メチル]−2,4,8−トリヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−4,10−O−(プロパン−2,2−ジイル)−2,8−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン(10)の調製
N−(フェニルセラニル)フタルイミド(38mg、0.13mmol)及びn−Bu3P(27mg、0.13mmol)を、化合物9(61mg、0.10mmol)のCH2Cl2(1ml)溶液に−78℃で加えた。懸濁液を0℃で2時間攪拌し、室温で2時間攪拌した。その後、N−(フェニルセラニル)フタルイミド(74mg、0.25mmol)及びn−Bu3P(54mg、0.26mmol)を0℃で加えた。懸濁液を室温で1時間撹拌した。その時間の経過後、懸濁液を吸引下で篩プレートNo.3を用いてCH2Cl2でろ過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に添加し、溶媒を減圧下で除去した。生成物10を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、20:1)後に単離し、白色固体として得た。
1H−NMR:δ7.50(2H、m)、7.31(8H、m)、5.56(1H、s)、5.52(1H、d、J=5.2Hz)、5.42(1H、sbroad、NH)、4.76(1H、part A syst.AB、J=2.9Hz)、4.67(1H、part B syst.AB、J=2.9Hz)、4.66(1H、part A syst.AB、J=12.0Hz)、4.60(1H、part B syst.AB、J=12.0Hz)、4.44(1H、part A syst.AB、J=8.9Hz)、3.54(1H、part A syst.AB、J=12.2Hz)、3.48(1H、part B syst.AB、J=12.2Hz)、3.44(1H、part B syst.AB、J=8.9Hz)、2.62(1H、dd、J=14.0、5.2Hz)、1.72(1H、d、J=14.0Hz)、1.41(3H、s)、1.36(3H、s)、1.05(28H、m)。
LRMS(API−IS+):m/z 776(M+H)+,798(M+Na)+、1576(2M+Na+3H)+。
rac−(1R,2S,3S,4R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−6−[(フェニルセラニル)メチル]−2,4,8−トリヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−4,10−O−(プロパン−2,2−ジイル)−2,8−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン(10)の調製
N−(フェニルセラニル)フタルイミド(38mg、0.13mmol)及びn−Bu3P(27mg、0.13mmol)を、化合物9(61mg、0.10mmol)のCH2Cl2(1ml)溶液に−78℃で加えた。懸濁液を0℃で2時間攪拌し、室温で2時間攪拌した。その後、N−(フェニルセラニル)フタルイミド(74mg、0.25mmol)及びn−Bu3P(54mg、0.26mmol)を0℃で加えた。懸濁液を室温で1時間撹拌した。その時間の経過後、懸濁液を吸引下で篩プレートNo.3を用いてCH2Cl2でろ過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に添加し、溶媒を減圧下で除去した。生成物10を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、20:1)後に単離し、白色固体として得た。
1H−NMR:δ7.50(2H、m)、7.31(8H、m)、5.56(1H、s)、5.52(1H、d、J=5.2Hz)、5.42(1H、sbroad、NH)、4.76(1H、part A syst.AB、J=2.9Hz)、4.67(1H、part B syst.AB、J=2.9Hz)、4.66(1H、part A syst.AB、J=12.0Hz)、4.60(1H、part B syst.AB、J=12.0Hz)、4.44(1H、part A syst.AB、J=8.9Hz)、3.54(1H、part A syst.AB、J=12.2Hz)、3.48(1H、part B syst.AB、J=12.2Hz)、3.44(1H、part B syst.AB、J=8.9Hz)、2.62(1H、dd、J=14.0、5.2Hz)、1.72(1H、d、J=14.0Hz)、1.41(3H、s)、1.36(3H、s)、1.05(28H、m)。
LRMS(API−IS+):m/z 776(M+H)+,798(M+Na)+、1576(2M+Na+3H)+。
実施例25
rac−(1R,2S,3S,4R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4,8−トリヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−6−{[(2−ニトロフェニル)セラニル]メチル}−4,10−O−(プロパン−2,2−ジイル)−2,8−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン(11)の調製
2−ニトロフェニルセレノシアネート(36mg、0.16mmol)及びn−Bu3P(32mg、0.16mmol)を、化合物9(84mg、0.13mmol)のTHF(1ml)溶液に室温で加えた。溶液を室温で4時間撹拌した。2−ニトロフェニルセレノシアネート(72mg、0.32mmol)及びn−Bu3P(64mg、0.32mmol)を室温で加えた。懸濁液を室温で30分間攪拌した。その時間の経過後、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に添加し、溶媒を減圧下で除去した。生成物11を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、10:1)後に単離し、黄色オイルとして得た。
1H−NMR:δ8.31(1H、dm、J=8.5Hz)、7.47(3H、m)、7.31(5H、m)、5.93(1H、s)、5.60(1H、d、J=5.2Hz)、5.44(1H、s、NH)、4.82(1H、part A syst.AB、J=3.0Hz)、4.76(1H、part B syst.AB、J=3.0Hz)、4.70(2H、s)、4.52(1H、part A syst.AB、J=9.2Hz)、3.63(1H、part B syst.AB、J=9.2Hz)、3.48(2H、s)、2.50(1H、dd、J=14.2、5.2Hz)、1.74(1H、d、J=14.2Hz)、1.44(6H、s)、1.08(28H、m)。
LRMS(API−IS+):m/z 821(M+H)+、843(M+Na)+。
rac−(1R,2S,3S,4R,8R)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4,8−トリヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−6−{[(2−ニトロフェニル)セラニル]メチル}−4,10−O−(プロパン−2,2−ジイル)−2,8−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン(11)の調製
2−ニトロフェニルセレノシアネート(36mg、0.16mmol)及びn−Bu3P(32mg、0.16mmol)を、化合物9(84mg、0.13mmol)のTHF(1ml)溶液に室温で加えた。溶液を室温で4時間撹拌した。2−ニトロフェニルセレノシアネート(72mg、0.32mmol)及びn−Bu3P(64mg、0.32mmol)を室温で加えた。懸濁液を室温で30分間攪拌した。その時間の経過後、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に添加し、溶媒を減圧下で除去した。生成物11を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、10:1)後に単離し、黄色オイルとして得た。
1H−NMR:δ8.31(1H、dm、J=8.5Hz)、7.47(3H、m)、7.31(5H、m)、5.93(1H、s)、5.60(1H、d、J=5.2Hz)、5.44(1H、s、NH)、4.82(1H、part A syst.AB、J=3.0Hz)、4.76(1H、part B syst.AB、J=3.0Hz)、4.70(2H、s)、4.52(1H、part A syst.AB、J=9.2Hz)、3.63(1H、part B syst.AB、J=9.2Hz)、3.48(2H、s)、2.50(1H、dd、J=14.2、5.2Hz)、1.74(1H、d、J=14.2Hz)、1.44(6H、s)、1.08(28H、m)。
LRMS(API−IS+):m/z 821(M+H)+、843(M+Na)+。
実施例26
rac−(1R,2S,3S,4R,5R,8R)−2,4,5,8−テトラヒドロキシ−4,6−(ヒドロキシメチル)−6−メチリデン−1−ニトロ−4,10−O−(プロパン−2,2−ジイル)−2,8−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン(12)の調製
方法A
ピリジン(12mg、0.16mmol)及びH2O2(18mg、0.54mmol)を、室温での化合物10(60mg、0.08mmol)のCH2Cl2(1.5ml)溶液に添加した。混合物を室温で40分間攪拌した。その時間の経過後、Na2HPO4(0.1M、2ml)を室温で加えた。相を抽出漏斗で分離した。水相をAcOEt(4×2ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物12を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、7:1)後に単離し、無色オイルとして得た。
rac−(1R,2S,3S,4R,5R,8R)−2,4,5,8−テトラヒドロキシ−4,6−(ヒドロキシメチル)−6−メチリデン−1−ニトロ−4,10−O−(プロパン−2,2−ジイル)−2,8−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン(12)の調製
方法A
ピリジン(12mg、0.16mmol)及びH2O2(18mg、0.54mmol)を、室温での化合物10(60mg、0.08mmol)のCH2Cl2(1.5ml)溶液に添加した。混合物を室温で40分間攪拌した。その時間の経過後、Na2HPO4(0.1M、2ml)を室温で加えた。相を抽出漏斗で分離した。水相をAcOEt(4×2ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物12を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、7:1)後に単離し、無色オイルとして得た。
方法B
ピリジン(14mg、0.18 mmol)及びH2O2(21mg、0.63mmol)を、化合物11(74mg、0.09mmo)のCH2Cl2(1.5ml)溶液に室温で加えた。混合物を室温で40分間攪拌した。その時間の経過後、Na2HPO4(0.1M、2ml)を室温で加えた。相を分液漏斗で分離した。水相をAcOEt(4×2ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物12を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、7:1)後に単離し、無色オイルとして得た。
1H−NMR:δ5.85(1H、s)、5.75(1H、s)、5.53(1H、dd、J=5.2、1.9Hz)、5.36(1H、d、J=3.8Hz)、4.99(1H、d、J=3.8Hz)、4.24(1H、s)、4.17(1H、part A syst.AB、J=9.6Hz)、3.51(1H、part B syst.AB、J=9.6Hz)、3.20(1H、dd、J=14.1、5.2Hz)、2.36(1H、dd、J=14.1、1.9Hz)、1.48(3H、s)、1.42(3H、s)、1.05(28H、m)。
LRMS(API−IS+):m/z 513(M−NO2)+、560(M+H)+、582(M+Na)+、1141(2M+Na)+。
ピリジン(14mg、0.18 mmol)及びH2O2(21mg、0.63mmol)を、化合物11(74mg、0.09mmo)のCH2Cl2(1.5ml)溶液に室温で加えた。混合物を室温で40分間攪拌した。その時間の経過後、Na2HPO4(0.1M、2ml)を室温で加えた。相を分液漏斗で分離した。水相をAcOEt(4×2ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物12を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、7:1)後に単離し、無色オイルとして得た。
1H−NMR:δ5.85(1H、s)、5.75(1H、s)、5.53(1H、dd、J=5.2、1.9Hz)、5.36(1H、d、J=3.8Hz)、4.99(1H、d、J=3.8Hz)、4.24(1H、s)、4.17(1H、part A syst.AB、J=9.6Hz)、3.51(1H、part B syst.AB、J=9.6Hz)、3.20(1H、dd、J=14.1、5.2Hz)、2.36(1H、dd、J=14.1、1.9Hz)、1.48(3H、s)、1.42(3H、s)、1.05(28H、m)。
LRMS(API−IS+):m/z 513(M−NO2)+、560(M+H)+、582(M+Na)+、1141(2M+Na)+。
実施例27
rac−(1R,2S,3S,4R,8R*)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4,8−トリヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−6−(フェニルセラニルメチル)−4,10−O−(プロパン−2,2−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン(13)の調製
Et3N(HF)3(404mg、2.51mmol)を、化合物10(54mg、0.07mmol)のMeOH(4ml)懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。その時間の経過後、Et3N(HF)3(404mg、2.51mmol)を室温で加えた。混合物を3日間室温で撹拌した。その後Na2HPO4(0.1M、4mL)を室温で加えた。相を抽出漏斗で分離した。水相をAcOEt(5×4ml)で抽出した。組み合わさった有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に添加し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、1:3)後に透明オイルが得られた。Et3N(HF)3(224mg、1.39mmol)をMeOH 2mlにおけるこのオイル(30mg、0.04mmol)の溶液に室温で加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。その時間の経過後、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物13を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、1:3)後に単離し、白色固体として得た。
1H−NMR:δ7.51(2H、m)、7.31(5H、m)、7.21(3H、m)、5.70(1H、t、J=1.2Hz)、5.36(1H、d、J=3.3Hz)、4.70(2H、s)、4.55(1H、sbroad)、4.54(1H、d、J=3.5Hz)、4.11(1H、d、J=11.7Hz)、3.59(1H、dd、J=3.5、1.2Hz)、3.06(1H、dd、J=11.7、1.2Hz)、2.47(1H、d、J=12.2Hz)、1.89(1H、dd、J=12.2、3.3Hz)。
LRMS(API−IS+):m/z 476(M−H2O+H)+、498(M−H2O+Na)+、973(2M−H2O+Na)+。
rac−(1R,2S,3S,4R,8R*)−1−(ベンジルオキシアミノ)−2,4,8−トリヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−6−(フェニルセラニルメチル)−4,10−O−(プロパン−2,2−ジイル)−9−オキサビシクロ[3.3.1]ノナ−5−エン(13)の調製
Et3N(HF)3(404mg、2.51mmol)を、化合物10(54mg、0.07mmol)のMeOH(4ml)懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。その時間の経過後、Et3N(HF)3(404mg、2.51mmol)を室温で加えた。混合物を3日間室温で撹拌した。その後Na2HPO4(0.1M、4mL)を室温で加えた。相を抽出漏斗で分離した。水相をAcOEt(5×4ml)で抽出した。組み合わさった有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に添加し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、1:3)後に透明オイルが得られた。Et3N(HF)3(224mg、1.39mmol)をMeOH 2mlにおけるこのオイル(30mg、0.04mmol)の溶液に室温で加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。その時間の経過後、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびAcOEtを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物13を、カラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン/酢酸エチル、1:3)後に単離し、白色固体として得た。
1H−NMR:δ7.51(2H、m)、7.31(5H、m)、7.21(3H、m)、5.70(1H、t、J=1.2Hz)、5.36(1H、d、J=3.3Hz)、4.70(2H、s)、4.55(1H、sbroad)、4.54(1H、d、J=3.5Hz)、4.11(1H、d、J=11.7Hz)、3.59(1H、dd、J=3.5、1.2Hz)、3.06(1H、dd、J=11.7、1.2Hz)、2.47(1H、d、J=12.2Hz)、1.89(1H、dd、J=12.2、3.3Hz)。
LRMS(API−IS+):m/z 476(M−H2O+H)+、498(M−H2O+Na)+、973(2M−H2O+Na)+。
Claims (56)
- 下記式(II)
式(II)
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中R1は、水素、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルおよびNReRfから選択したものとし、ここで、ReおよびRfはそれぞれ独立して、H、OH、OPr、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシル、置換もしくは非置換アリーロキシル、置換もしくは非置換アミノおよびハロゲンから選択したものとし、
R2は、水素、OH、またはOPrから選択したものとする、または
R1とR2とが、=O、アルキリデンおよびCH2−O−Pr−O−から選択される基を一緒に形成するものとし、
Eは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−SeR13、−O−NR13、−SR14、PO(O−アルキル)2及びPO(O−アリール)2、からなる群より選択され、ここで、
R13は、アリール及びアルキルからなる群より選択し、
R14は、アリール、アルキル、−PO(O−アルキル)2、−PO(O−アリール)2、−C(=O)O−アルキル及び−C(=O)O−アリールからなる群より選択し、
R9とR10とはそれぞれ独立して、水素、OH、OPrおよび=Oから選択したものとする、または−O−Pr−O−基を一緒に形成するものとし、
Wは、−H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルおよび置換または非置換アルケニルからなる群より選択し、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、OH、OPr、Se―アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシル、置換もしくは非置換アリーロキシル、置換もしくは非置換アミノおよびハロゲンから選択し、ならびに
Prは、ヒドロキシル保護基である
ことを特徴とする化合物。 - 下記式(IIa)
式(IIa)
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のE、R9、R10、Ra、Rb及びWは、請求項1で定義されるものである
ことを特徴とする化合物。 - 下記式(III)
式(III)
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のR1、R2、R9、R10、Ra、Rb、E及びWは、請求項1で定義されるものとし、
Zは−COOHまたは−CHR4R5であり、ここで、R4は水素であり、及びR5はOH若しくはOPrとする、またはR4とR5とが=Oを一緒に形成するものとしたことを特徴とする化合物。 - 下記式(IIIa)
式(IIIa)
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のR9、R10、Ra、Rb、E及びWは、請求項1で定義されるものであることを特徴とする化合物。 - 下記式(IIIb)
式(IIIb)
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のR9、R10、Ra、E及びWは、請求項1で定義されるものであることを特徴とする化合物。 - 下記式(IV)
式(IV)
式中のR9、R10、Ra、Rb、E及びWは、請求項1で定義されるものであって、また
Yは、−OR6、−SR6、Se−アリール、−N(R6)2、−+N(R6)3、−NHR7からなる群より選択し、
ここでR6は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、
R7は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル、O−(C=O)−アルキル、O−(C=O)−アリールおよびO−(C=O)−アリールアルキルからなる群より選択したものとする
ことを特徴とする化合物。 - 下記式(V)
式(V)
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のR9、R10、Ra、Rb及びWは、請求項1で定義されるものであって、また
Yは、−OR6、−SR6、Se−アリール、−N(R6)2、−+N(R6)3、−NHR7からなる群より選択し、
ここでR6は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、
R7は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル、O−(C=O)−アルキル、O−(C=O)−アリールおよびO−(C=O)−アリールアルキルからなる群より選択したものとする
ことを特徴とする化合物。 - 下記式(VI)
式(VI)
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のR1、R2、R10、Ra、Rb及びWは、請求項1で定義されるものであって、
Xは、−C(=O)または−CNであり、
Yは、−OR6、−SR6、Se−アリール、−N(R6)2、−+N(R6)3、−NHR7からなる群より選択し、
ここでR6は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、
R7は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル、O−(C=O)−アルキル、O−(C=O)−アリールおよびO−(C=O)−アリールアルキルからなる群より選択したものとする
ことを特徴とする化合物。 - 下記式(VII)
式(VII)
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のR9、R10、Ra及びWは、請求項1で定義されるものである
ことを特徴とする化合物。 - 下記式(VIII)
式(VIII)
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のE、R1、R2、R10、Ra、Rb及びWは、請求項1で定義されるものであって、
Xは、−C(=O)または−CNであり、
Yは、−OR6、−SR6、Se−アリール、−N(R6)2、−+N(R6)3、−NHR7からなる群より選択し、
ここでR6は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、
R7は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル、O−(C=O)−アルキル、O−(C=O)−アリールおよびO−(C=O)−アリールアルキルからなる群より選択したものとする
ことを特徴とする化合物。 - 下記式(IX)
式(IX)
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のR1、R2、R9、Ra、Rb及びWは、請求項1で定義されるものであって、
Xは、−CH(=O)または−CNであり、また
Yは、−OR6、−SR6、Se−アリール、−N(R6)2、−+N(R6)3、−NHR7からなる群より選択し、
ここでR6は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、
R7は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル、O−(C=O)−アルキル、O−(C=O)−アリールおよびO−(C=O)−アリールアルキルからなる群より選択したものとする
ことを特徴とする化合物。 - 下記式(Xa)
式(Xa)
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のR1、R2、Ra、Rb、Pr及びWは、請求項1で定義されるものであることを特徴とする化合物。 - 下記式(XI)
式(XI)
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のR1、R2、R9、R10、Ra、Rb、Z及びWは、請求項1で定義されるものであることを特徴とする化合物。 - 下記式(XII)
式(XII)
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のR1、R2、Pr、Ra、Rb及びWは、請求項1で定義されるものであって、
R15は、−OHまたは−OPrであり、ここでPrは請求項1で定義したものであり、また
X1は、−CN、−COOR16、−CON(R16)2、CHO、−CH2OH、CH2N(R16)2、−Se−アリール、−Se(=O)−アリール、−S−R16、−S(=O)R16、−CH(OR16)2、−CH(NHR16)CN及び−CH(OR16)CNからなる群より選択し、ただし前記アリールは随意に置換することができるものとし、
ここでR16は、それぞれの場合において独立して、水素、アルキル及びアリールからなる群より選択し、2つのR16基は、直鎖もしくは分岐鎖アルキリデン基を形成することでき、随意に1つ以上のカルボニル基で置換することができるものとした
ことを特徴とする化合物。 - 下記式(XIII)
式(XIII)
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のR1、R2、Ra、Rb及びWは、請求項1で定義したものであり、
X1は、−CN、CHO、−CH2OH、−Se−アリールからなる群より選択し、ただし前記アリールは随意に置換することができるものとし、
各R15は、それぞれ独立的に−OHまたは−OPrとすることができ、ここでPrは請求項1で定義したものとする
ことを特徴とする化合物。 - 下記式(XIV)
式(XIV)
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のR1、R2、Ra、Rb及びPrは、請求項1で定義したものであって、また
R15は、−OHまたは−OPrである
ことを特徴とする化合物。 - 請求項1〜16のいずれかに記載の化合物において、前記Wはアリールアルキルである、化合物。
- 請求項17に記載の化合物において、Wは、CRcRd−アリールであり、ここでRcおよびRdは、それぞれ独立的にH、OH、OPr、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシル、置換もしくは非置換アリーロキシル、置換もしくは非置換アミノおよびハロゲンから選択したものとする、化合物。
- 請求項18に記載の化合物において、Rcは水素以外であり、Rdは水素である化合物。
- 請求項18に記載の化合物において、RcおよびRdは双方が水素である化合物。
- 請求項1〜20のいずれかに記載の化合物において、Raは水素であり、Rbは、ハロゲン、好ましくは臭素、OH、OPrおよびSe−アリールからなる群より選択したものとする、化合物。
- 請求項1〜20のいずれかに記載の化合物において、RaおよびRbは双方が水素である、化合物。
- 請求項1〜22のいずれかに記載の化合物において、YはOH、アルコキシ、アンモニウムおよび−NH(O−(C=O)−アリール)から選択したものとする、化合物。
- 請求項1〜23のいずれかに記載の化合物において、Eは、臭素またはヨウ素、好ましくは臭素である、化合物。
- 請求項1〜24のいずれかに記載の化合物において、R9及びR10は、式−O−Si(R11R12)−O−Si(R11R12)−O−基を一緒に形成し、式中R11およびR12は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群より選択したものとする、化合物。
- 請求項25のいずれかに記載の化合物において、R11およびR12はイソプロピルである、化合物。
- 請求項1〜26のいずれかに記載の化合物において、R1はアルキル−OPrである、化合物。
- 請求項1〜27のいずれかに記載の化合物において、R1およびR2は、=O、アルキリデンまたはCH2−O−Pr−O−を一緒に形成する、化合物。
- 請求項28のいずれかに記載の化合物において、Prは−[(R11)C(R12)]−であり、R11およびR12は請求項25で定義したものとし、好ましくはメチルである、化合物。
- 請求項1〜29のいずれかに記載の化合物において、R1は水素であり、またR2はOHまたはOPrである、化合物。
- 請求項1に定義した式(II)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を合成するための方法であって、
(ai)シアン化物イオン供給源の存在下で、次式で示す式(I)の化合物を反応させるステップ、及び(aii)求電子剤の存在下で得られた中間体を反応させるステップを含むシーケンスA、または(bi)求電子剤の存在下で式(I)の化合物を反応させるステップ、及び(bii)シアン化物イオン供給源の存在下で得られた中間体を反応させるステップを含むシーケンスBを備え、
式(I)
ここで式中R9、R10、Ra、RbおよびWは請求項1で定義したものとする
ことを特徴とする方法。 - 請求項31に記載の方法において、さらに、以下のステップの群、すなわち
a)ケトンをヒドロキシ基へ還元し、続いて随意に保護し及び/または前記ヒドロキシ基の立体配置を反転するステップ、
b)アルキリデン基を得るためにケトンをオレフィン化し、続いて随意にジヒドロキシル化するステップ、
c)アルキリデン基を得るためにケトンをオレフィン化し、続いて随意にジヒドロキシル化し、また少なくとも一つのヒドロキシ基の保護基を形成するステップ、
d)ケトンを保護するステップ、
e)ケトンをアルキル化するステップ、および
f)ケトンをアミノ化するステップ
からなる群より選択した1つ又はそれ以上のステップを有する、方法。 - 請求項3で定義した式(III)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を合成するための方法であって、水素化物存在下で式(II)の化合物を反応させるステップを有することを特徴とする方法。
- 請求項33に記載の方法において、TTX位置番号付けに従う10位のアルデヒド基を酸化させて酸性基にするステップを有する、方法。
- 請求項6で定義した式(IV)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を合成するための方法であって、塩基存在下で式(IIIa)の化合物を反応させるステップを有することを特徴とする方法。
- 請求項6で定義した式(IV)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を合成するための方法であって、Raを−Se−アリール基とし、ハロゲン−Se−アリールまたはアリール−Se−Se−アリールの存在下で式(IIIb)の化合物と、塩基、好ましくは環状アミン、更に好ましくはモルホリンとを反応させるステップを有することを特徴とする方法。
- 請求項7で定義した式(V)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を合成するための方法であって、塩基存在下で式(IIIa)の化合物を反応させるステップを有することを特徴とする方法。
- 請求項7で定義した式(V)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を合成するための方法であって、Rbを−Se−アリール基とし、ハロゲン−Se−アリールまたはアリール−Se−Se−アリールの存在下で式(IIIb)の化合物と塩基、好ましくは環状アミン、更に好ましくはモルホリンとを反応させるステップを有することを特徴とする方法。
- 請求項35〜38のいずれか一項に記載の方法において、得られる式(V)又は式(IV)の化合物は、HOR6、HSR6、Se−アリール、アリール−Se−Se−アリール、HN(R6)2、N(R6)3、および−NHR3からなる群より選択した試薬の存在下、酸性媒体中で反応させ、
ここで式中R6は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、また
R7は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル、O−(C=O)−アルキル、O−(C=O)−アリールおよびO−(C=O)−アリールアルキルからなる群より選択したものとする、方法。 - 請求項8で定義した式(VI)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するための方法であって、
HOR6、HSR6、Se−アリール、アリール−Se−Se−アリール、HN(R6)2、N(R6)3、および−NHR7からなる群より選択した試薬の存在下、酸性媒体中で式(V)の化合物を反応させるステップを有し、
ここで式中R6は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、及び
R7は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル、O−(C=O)−アルキル、O−(C=O)−アリールおよびO−(C=O)−アリールアルキルからなる群より選択したものとすることを特徴とする方法。 - 請求項9で定義した式(VII)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するための方法であって、塩基を用いて式(V)の化合物を反応させるステップを有することを特徴とする方法。
- 請求項10で定義した式(VIII)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するための方法であって、
HOR6、HSR6、Se−アリール、アリール−Se−Se−アリール、HN(R6)2、N(R6)3、および−NHR7からなる群より選択した試薬の存在下、酸性媒体中で式(IV)の化合物を反応させるステップを有し、
ここで式中R6は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、また
R7は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル、O−(C=O)−アルキル、O−(C=O)−アリールおよびO−(C=O)−アリールアルキルからなる群より選択したものとすることを特徴とする方法。 - 請求項13で定義した式(XI)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するための方法であって、次式で示す式(X)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を、水素化物、好ましくはDIBAL存在下で反応させるステップを備え、
式(X)
ここで式中R1、R2、R9、R10、Ra、RbおよびWは請求項1で定義したものとすることを特徴とする方法。 - 請求項14で定義した式(XII)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するための方法であって、塩基存在下で式(XI)の化合物を反応させるステップを有することを特徴とする方法。
- 請求項28〜32又は請求項44のいずれか一項に記載の方法において、前記塩基は、ホスファゼン、DBU、DABCO、環状脂肪族アミンおよびトリアルキルアミンからなる群より選択したものとする、方法。
- 請求項45に記載の方法において、前記塩基はDBUである方法。
- 請求項15で定義した式(XIII)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するための方法であって、請求項14で定義した式(XII)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物のPr基を除去して、TTX位置番号付けに従う8位および10位のヒドロキシルを脱保護するステップを有することを特徴とする方法。
- 請求項47に記載の方法において、R9およびR10は、一緒になって式−O−Si(R11R12)―O−Si(R11R12)−O−基を形成し、ここで式中R11及びR12が、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択するものとし、好ましくはイソプロピルである、方法。
- 請求項16で定義した式(XIV)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するための方法であって、請求項14で定義した式(XII)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を、過酸化物存在下で、好ましくは過酸化水素存在下で反応させるステップを有し、ここで式中X1を−Se−アリール又は−SR16とし、R16は、請求項14で定義したものとすることを特徴とする方法。
- 請求項31〜49のいずれか一項に記載の方法において、R9およびR10を同時に脱保護するステップを有する方法。
- 請求項31〜49のいずれか一項に記載の方法において、TTX位置番号付けに従う9位に−Se−アリール基を導入するステップを有し、続いて随意に式OR8の基と反応させ、ここで式OR8中R8は−(C=O)R6及び−NHR6からなる群より選択し、
式中R6は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択したものとする、方法。 - TTXおよびその類似体の合成における中間体として、式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)または(XIV)の化合物を使用する使用方法。
- 請求項15で定義した式(XIII)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するステップを有して、TTXを合成するための方法であって、請求項14で定義した式(XII)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物のPr基を除去して、TTX位置番号付けに従う8位および10位のヒドロキシルを脱保護するステップを有することを特徴とする方法。
- 請求項16で定義した式(XIV)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するステップを有して、TTXを合成するための方法であって、請求項14で定義した式(XII)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を、過酸化物存在下で、好ましくは過酸化水素存在下で反応させるステップを有し、ここで式中X1は−Se−アリールまたは−SR16とし、R16は請求項14で定義したものとすることを特徴とする方法。
- 請求項53又は54に記載の方法において、請求項14で定義した前記式(XII)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物は、式(XI)の化合物を塩基存在下で反応させるステップを有する、方法。
- 請求項55に記載の方法において、請求項13で定義した前記式(XI)の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物は、請求項43で定義した式(X)の化合物を水素化物存在下で反応させるステップを有する、方法。
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