RO131617B1 - Intermediari aldehidici ( -lactonici de tip corey protejaţi ca acetali sau tioacetali ciclici - Google Patents

Description

RO 131617 Β1

Invenția se referă la intermediari cloroesterici și γ-lactonici de tip Corey aldehidici, cu grupa aldehidică protejată sub formă de acefali, tioacetali-ciclici și la procedee de obținere a acestora.

Se cunoaște că în strategia de sinteză Corey a prostaglandinelor δ-lacton-alcoolul 1 este oxidat la aldehida 2, iar aceasta, fără a fi izolată, este olefinată E-stereoselectiv prin reacție Horner-Emmons la enona 3, enonă care conține catena ω a prostaglandinelor (schema 1). Aceasta este apoi transformată în prostaglandine și analogi de sinteză ai acestora prin reacții cunoscute: _o . OHOA

HO > ΛR' Δ ©v · Ck KCK L r'; 'X _____________...............? Ί χ : ProstagisiBdiue

- · o<

Ϊ 23 £tw»3-3

Schema 1 într-o variantă de sinteză [K. B. Mallion, US 4233454/1979] δ-lactonaldehida 2 este transformată în γ-lactonaldehida Corey 5 prin intermediul aldehidei haloesterice 4, cu grupa aldehidică protejată sub formă de dialchil (C1-C4) acefal; acești intermediari 4, deși au fost revendicați, nu au fost izolați și caracterizați (schema 2). Aldehida 2 (se revendică un atom de halogen în locul atomului de clor) a fost alcoolizată cu alcooli având 1-4 atomi de carbon în moleculă în prezența unui acid tare și transformată în compușii de tip 4 care, fără a fi izolați și caracterizați, au fost utilizați direct la închiderea inelului γ-lactonic și deprotejarea grupei aldehidice la lactonaldehida Corey, 5; Aceasta a fost utilizată in situ la obținerea enonei 6, intermediar cunoscut în sinteza prostaglandinelor (schema 2):

6- Lactone-aidehida

Schema 2

Alte modalități de protejare a aldehidei în intermediarul 4 nu sunt cunoscute. Doar într-un brevet [deLong M. A, Amburgey Jr, J. S., Woss J. A., De B., Soper D. L. US 6410780B7/2002] și în [D.D. Long et al., Bioorg. Med. Chem. Leti. 2013, 23, 939-943] este menționat un intermediar de sinteză 8, protejat la grupa hidroxil sub formă de benzoat (8a) sau p-fenilbenzoat (8b) obținut prin acetalizarea aldehidei, rezultată prin oxidarea alcoolului 7a, respectiv 7b cu reactiv Dess Martin, cu 1,2-bis(trimetilsililoxi)etan în absența, respectiv prezența TMSTf catalizator; în ambele cazuri, intermediarii 8 au fost utilizați, fără a fi izolați, pentru grefarea catenei a prostaglandinice și obținerea intermediarilor 9 (schema 3):

RO 131617 Β1

aJ.ReCjHg

’ R»H,CH₃

* R = W, CH_S în RO 129083 B1 sunt descriși compuși cloroesterici ciclopentanici polifuncționali și 17 γ-lactonici oxabiciclo[3.3.0] și procedeul de sinteză a acestora. US 4277403 descrie compuși γ-lactonici ai acidului 2-[1-hidroxiciclopent-2-il]acetic, ca intermediari în sinteza 19 prostaglandinelor.

Procedeul conform invenției constă în obținerea de intermediari ciclopentanici 10 și 21 11 și respectiv intermediari γ-lactonici 12 și 13, protejați la grupa aldehidă sub formă de acefali sau tioacetali ciclici (schema 4): 23

Q

Hțg O-A

A/ > 7 i .X ...............► f ‘ X _χ

OH X™^ 0H 7--7

IS

I*

P

Hg ...COX-țC^VX’RoA

A,/A?

A. \ *— * * x '.

RO 'RO X

U13

Schema 4 în care:41

- Hlg este un atom de clor, brom, fluor sau iod, de preferat clor;

- X este un atom de oxigen sau sulf;43

- n este un număr cuprins între 0 și 3, de preferat 0 și 1;

- R este o grupare protectoare eterică, silil-eterică, tritil sau o grupare esterică. 45 Intermediarii δ-lacton-aldehidici 2, obținuți prin oxidarea δ-lacton-alcoolului 1, prin reacția cu un compus HX-(CH₂)_n-XH (14), în care X are semnificația de mai sus, utilizat ca 47 reactiv și ca solvent, sau în prezența unui cosolvent inert, ca de exemplu: toluen, xilen,

RO 131617 Β1 diclormetan, dicloretan, cloroform, metil cloroform, tetrahidrofuran, dioxan, eter etilic, eter propilic, eter isopropilic, metil-tert-butileter, dimetoxietan etc, în prezența unui catalizator acid, de preferat un catalizator sulfonic organic ca de exemplu: acid benzensulfonic, acid ptoluensulfonic, camforsulfonic, rășină schimbătoare de ioni puternic acidă în forma H etc, la temperaturi cuprinse între 0°C și 60-80°C, de preferat la temperatura camerei, sub agitare moderată, la un timp determinat prin CSS, conduc la compușii haloesterici 10.

Aceștia sunt separați din amestecul de reacție prin extracție cu un solvent nemiscibil, ca cei menționați mai sus, de preferat acetat de etil, eter etilic, diclormetan sau cloroform, direct sau după neutralizarea catalizatorului cu soluție apoasă de KHCO₃ sau NaHCO₃, iar produsul brut este purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel sau utilizat ca atare în reacția următoare.

Grupările funcționale OH și SH din compușii haloesterici 10 sunt protejate cu o grupare esterică, eterică, silil-eterică sau tritil, rezultând compușii 11.

Transformarea compușilor haloesterici 10, respectiv 11 în compușii γ-lactonici 12, respectiv 13 este realizată prin reacția cu o soluție apoasă de hidroxid alcalin, ca de exemplu: NaOH, KOH, LiOH sau carbonat: K₂CO₃, Na₂CO₃,Li₂CO₃ etc, în prezența unui cosolvent inert ca cei menționați mai sus, la temperaturi cuprinse între 0°C și 60°C, de preferat la temperatura camerei, sub agitare, la un timp determinat prin CSS.

Amestecul de reacție este apoi acidulat la un pH acid, mai slab acid (pH 4,5-6,5) în cazul compușilor protejați cu grupe eterice, silil-eterice sau tritil, saturat cu sulfat de amoniu solid și extras rapid cu un solvent inert ca cel utilizat în cursul reacției sau diferit, de tipul celor menționați mai sus.

Produsul brut de reacție 12, respectiv 13, este purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel și/sau cristalizat. Compușii γ-lactonici 12 sunt protejați la grupa de alcool secundar rezultând compușii 13, în care:

- Hlg, X și n au semnificația de mai sus

- R este o grupare eterică, silil-eterică sau tritil sau o grupare ester.

Compușii de acest tip sunt importanți pentru sinteza analogilor prostaglandinici prin grefarea inițială a catenei a, iar la o etapă ulterioară (mai apropiată de construcția scheletului prostaglandinic) a catenei ω, cu posibilitatea de a crea serii de compuși prostaglandinici cu catena ω diferită, un aspect extrem de important mai ales în etapa de descoperire a noi analogi prostaglandinici cu activitate biologică (este cunoscut faptul că analogii prostaglandinici cei mai eficienți au fost obținuți prin modificarea catenei ω).

Invenția prezintă avantajul că se obțin o serie de intermediari γ-lactonici cristalizați, în special intermediarii 22,23c, 13c și 31, care, în etapele ulterioare, asigură purificarea mai bună a produșilor prin cristalizarea acestora.

Invenția este ilustrată prin următoarele exemple, care nu limitează în nici un fel aplicabilitatea acesteia doar la aceste exemple. Identificarea compușilor și numerotarea atomilorîn fiecare compus, pentru urmărirea ușoară a atribuirii semnalelorîn spectrele RMN, este prezentată în schema 5.

RO 131617 Β1

ιβ».χ«α«*»

Μ&ν X®Μ η» $ a- 11&> X ®«> R » W

,................

1»)

t&»®$ 13«.

«K.R®Taom

2δ«.ΧβΟζη«1 SU. X^Ci, R » Ss

ΧΟχΧββ^ηΜ _; Mb.X»Ci,»«W

m &® w

2MR®TWSSS

Schema 5

Exemplul 1

Sinteza δ-lactonaldehidei 2 din δ-lactonalcoolul 1

215,7 g (1,135 moli) δ-Lactonalcool optic activ (-)-exo-6-Clor-3-oxo-8-anti-4hidroximetil-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, 1, cu [a]D = -63 la -64°©= 1 % în THF), au fost oxidate prin procedeul Pfitzner-Moffat cu 350,7 g (1,7 moli) DCC dizolvate în 2,5 L benzen și 0,535 L dimetilsulfoxid la care s-au adăugat apoi 520 ml soluție de trifluoracetat de piridiniu (10 ml acid trifluoracetic, 20 ml piridină, și amestec benzen-DMSO, 3:1, până la 250 ml), în decurs de 1 h, menținând temperatura amestecului de reacție la 35-40°C. S-a continuat agitarea 1-2 h la această temperatură, controlând sfirșitul reacției prin CSS (Acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:1:0.1, R_f , = 0,58; R_{f 2} = 0,68). Diciclohexilurea formată în reacție s-a filtrat, s-a spălat pe filtru cu benzen și filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Concentratul, ce conține aldehida și cea mai mare parte a dimetilsulfoxidului, a fost utilizat ca atare în reacția următoare.

Exemplul 2 43

Ester 2-hidroxietilic al acidului (±)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-(1-etilendioximetil)-ciclopentil}acetic, (±)-10a. 45

47,63 g (0,265 moli) δ-Lactonalcool racemic 1 au fost oxidate la (±)-5-lactonaldehida 2, în condițiile prezentate la exemplul 1. La aldehida obținută s-au adăugat 210 ml 47 etilenglicol, 47,5 g TsOH · H₂O și s-a agitat la temperatura camerei 24 h, controlând sfârșitul

RO 131617 Β1 reacției prin CSS (eluent:cloroform-etanol, 9:1, R_f in = 0,69, R_ffjn = 0,60; acetat de etil-hexanacid acetic, 5:1:0,1, R_{f in} = 0,68, R_{f fin} = 0,32). S-a neutralizat cu o soluție de 34,5 g KHCO₃ în 200 mL apă, s-a saturat cu sulfat de amoniu solid, produsul a fost extras cu acetat de etil (5 x 200 ml), extractele organice s-au apălat cu sol. sat. NaHCO₃, s-au uscat (MgSO₄) și s-au concentrat la sec. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană de silica gel (eluent:acetat de etil-hexan, 1:1) rezultând 49,20 g (63,0%) produs pur (±)-10a sub formă de lichid uleios, IR (2% în CHCI₃): 3450-3400 (v_OH), 2925, 2875, (v_CH2), 1725 (v_co în COO), 1150, 1075 (etilencetal), cm'¹,

Ή-RMN 300 MHz (CDCI₃, δ ppm, J Hz): 4,94 (d, 1H, H-2', 4,9), 4,34-4,21 (m, 4H, H3, H-5, 2H-2), 4,04-3,79 (m, 6H, 2H-1, 2H-4', 2H-5'), 2,70 (d, 2H, H-8, 5,8), 2,38 (ddt, 1H, H-1, 5,8, 8,5, 8,8), 2,26 (ddd, 1H, H-4, 3,9, 7,2, 13,7), 2,12 (ddd, 1H, H-4, 6,6, 8,8, 13,7), 2,09 (m, 1H, H-2, 4,9, 8,8), ¹³C-RMN-75MHz (CDCI₃, δ ppm): 172,20 (C-7), 104,73 (C-2'), 71,60 (C-3), 66,32 (CH₂, C-2), 65,27, 65,02 (C-4', C-5'), 60,76 (CH₂, C-1), 60,63 (C-5), 54,74 (CH, C-2), 46,01 (CH, C-1), 44,14 (CH₂, C-4), 36,04 (CH₂, C-8).

Exemplul 3

Ester 2-hidroxietilic al acidului (+)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-(1etilendioximetil)-ciclopentil}acetic, (+)-10a.

Aldehida obținută de la 7,63 g (40 mmoli) ent-6-lactonalcool 1 a fost transformată în compusul enantiomer (+)-10a, similar: 32 ml etilenglicol, 7,17 g TsOH · H₂O, temperatura camerei, 24 h. Au rezultat 7,2 g (62,8%) compus enantiomer pur (+)-10a, sub formă de ulei cu [a]_D = +12,31 °(c = 1% în CDCI₃) sau cu [a]_D= + 13,61°(c = 1% în THF), IR: 3408 br s, 2952m,2888m, 1728vs, 1391w, 1292m, 1254m, 1182m, 1141s, 1081s, 1028s, 943m, 884w.

Exemplul 4

Ester 2-hidroxietilic al acidului (±)-{[(IR,2S,3R,5R)-5-brom-3-hidroxi-2-(l-etilendioximetil)-ciclopentil} acetic, (±)-10b.

în condițiile de reacție prezentate în exemplul 2, aldehida obținută din 9119 g (35 mmloli) (±)-exo-6-Brom-3-oxo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan a fost transformată, cu 20 ml etilenglicol și 4,5 g TsOH (CSS, acetat de etilhexan-acid acetic, 5:1:0,1, Rf = 0,42) în 10,5 g produs brut care a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent, dicloretan-metanol, 9:1), rezultând 4,75 g (40,2%) ester2-hidroxietilical acidului (±)-{[(1 R,2S,3R,5R)-5-brom-3-hidroxi-2-(1-etilendioximetil)-ciclopentil}acetic, sub formă de ulei. Analiză elementală calc, pentru C₁₂H₁₂BrO₆, th. Br (%): 23,56, găsit: 23,24%.

Exemplul 5

Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[1-(1,3propandioximetil)]-ciclopentil} acetic, (±)-20a.

Aldehida obținută din 47,63 g (0,25 moli) δ-lactonalcool racemic conform procedeului prezentat la exemplul 1, a fost tratată cu 181 mL 1,3-propandiol și 47,5 g (0,25 moli) TsOH • H₂O (24 h, t.c.), monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:1:0,1, R_{f in} = 0,66, R_ffin = 0,35). După prelucrarea emestecului de reacție [neutralizare cu 34,5 g (0,25 moli) KHCO₃ în 200 mL apă, saturare cu sulfat de amoniu solid, extracție cu acetat de etil, uscare și concentrare la sec] produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă sub presiune pe o coloană de silicagel (eluent: acetat de etil-hexani, 1:1), rezultând 57,3 g (71,0%) produs pur (±)-20a, sub formă de ulei, IR: 3470-3430,2925,2910,2860,1730, 1460, 1150, 1100 cm'¹.

Exemplul 6

Ester 3-hidroxipropilic al acidului (+)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[1-(1,3propandioximetil)]-ciclopentil}acetic, (+)-20a.

RO 131617 Β1 în condițiile reacției precedente, din aldehida obținută din 7,625 g (0,04 moli) ent-δ- 1 lactonalcool 1,30 mL 1,3-propandiol și 7,6 g (0,04 moli) TsOH · H₂O, după prelucrare și purificare cromatografică au rezultat 9,03 g (70,0 %) produs pur (+)-20a sub formă de ulei cu 3 [cc]D = +21,47°(c = 1% în CDCI₃).

IR: 3425brs, 2962m, 2858m, 1762s, 1729vs, 1461w, 1379m, 1285m, 1239m, 1181s,5

1142vs, 1094s, 1036s, 993 s, 942m, 894w.

¹H-RMN-300MHz(CDCI₃, δ ppm, JHz): 4,61 (d, 1H, H-2', 6,0), 4,36 (t, 1H, H-3, 6,6)7

4,27-4,44 (m, 5H, 2H-3, H-4', H-6', H-5), 3,81-3,65 (m, 4H, H-4', H-6', 2H-1), 2,63 (dd, 1H, H-8, 5,8, 15,6), 2,57 (dd, 1H, H-8, 5,8, 15,6), 2,48 (q, 1H, H-1, 8,2), 2,32-1,96 (m, 3H, 2H-4,9

H-5'), 1,93-1,83 (m, 3H, H-2, 2H-2), 1,36 (brd, 1H, H-5', 3,5), ¹³C-RMN-75MHz (CDC13, 8 ppm): 172,68 (C-7), 103,30 (C-2'), 71,88 (C-3), 67,05,11

66,89 (C-4', 6'); 61,76 (CH₂, C-3), 60,81 (C-5), 59,33 (C-1), 56,18 (CH, C-2), 46,36 (CH, C1), 43,47 (CH₂, C-4), 36,55 (CH₂, C-8), 31,67 (CH₂, C-2), 25,80 (CH₂, C-2').13

Exemplul 7

Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-brom-3-hidroxi-2-[-(1,3-15 propandioximetil)]-ciclopentil} acetic, (±)-20b.

în condițiile de reacție prezentate la exemplul 5, aldehida obținută din 0,92 g (3,517 mmloli) (±)-exo-6-Brom-3-oxo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2oxabiciclo[3.2.1]octan a fost transformată, cu 3,5 ml 1,3-propandiol și 0,665 g TsOH (CSS, 19 acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:1:0,1, R_f = 0,45) în 1,16 g produs brut care a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent, dicloretan-metanol, 9:1), rezultând 21 575 mg (44,7%) ester 2-hidroxipropilic al acidului (±)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-brom-3-hidroxi-2(1,3-propandioximetil)-ciclopentil}acetic, sub formă de ulei. Analiză elementală calc, pentru 23 C₁₄H₂₃BrO₆, th. Br (%): 21,76, găsit: 21,67%.

Exemplul 8 25

Ester 2-benzoiloxietilic al acidului (±)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3-benzoiloxi-2-(1etilendioximetil)-ciclopentil}acetic, (±)-11a. 27

4,4 g (15 mmoli) Ester2-hidroxietilic al acidului (±)-{[( 1 R,2S,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2(1-etilendioximetil)-ciclopentil}acetic s-au dizolvat în 20 ml piridină și 70 mL toluen, soluția 29 obținută s-a răcit pe baie de gheață, s-au picurat 5,2 ml clorură de benzoil sub agitare și s-a agitat în continuare peste noapte monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil- 31 hexan-acid acetic, 5:4:0,1, R_{f in} = 0,20, R_{f fin} = 0,80). S-a turnat amestecul de reacție peste gheață pisată, s-a agitat 2 h, s-au separate fazele, faza organică a fost spălată cu soluție 33 saturată de NaHCO₃ (2 x 70 mL), saramură (70 mL), uscată și concentrată la sec. (Apele au fostextrase cu 50 mL toluen). După coevaporare cu toluen pentru îndepărtarea piridinei, pro- 35 dusul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: benzină de extracție-acetat de etil, 2:1) rezultând 6,66 g (89%) produs pur dibenzoilat (±)-11a, sub 37 formă de ulei, IR (2% în cloroform): 3020, 2930, 2870, 1710-1700, 1600, 1580, 1450-1440, 1250, 1210, 1100 cm'¹. 39

Exemplul 9

Ester 2-benzoiloxietilic al acidului (+)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3-benzoiloxi-2-(1-41 etilendioximetil)-ciclopentil}acetic, (+)-11 a.

în condițiile de reacție prezentate la exemplul 8, din 2,39 g (8,1 mmoli) ester 2-43 hidroxietilic al acidului (+)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-(1-etilendioximetil)-ciclopentil}acetic, 33 mL toluen anh., 10 mL piridină, 3,9 mL clorură de benzoil, s-au obținut 3,6445 g (90%) produs pur (+)-11a sub formă de ulei, cu [a]D = +31,6° (c = 1% în CDCI₃), IR: 2958w, 2889w, 1715vs, 1492w, 1315w, 1269vs, 1176m, 1151m, 1108s, 1069s, 1025s,47

950w, 707s, 686w,

RO 131617 Β1 ¹H-RMN 300 MHz (CDCI₃, δ ppm, J Hz): 8,06-7,97 (m, 4H, H-o), 7,58-7,40 (m, 6H, 2H-p, 4H-m), 5,36 (dt, 1H, H-3,1,9, 6,6), 5,13 (d, 1H, H-2', 2,8), 4,53-4,40 (m, 4H, 2H-1, 2H2), 4,26 (ddd, 1H, H-5, 6,6, 9,3, 11,3), 4,01-3,78 (m, 4H, 2H-4', 2H-5'), 2,76 (dd, 1H, H-8, 5,8, 15,1),2,69 (dd, 1H, H-8, 5,8, 15,1),2,56-2,45 (m, 2H, H-1, H-2), 2,42 (ddt, 1H, H-4, 1,4, 6,6, 14,0), 2,24 (ddd, 1H, H-4, 6,1, 11,0, 14,0), ¹³C-RMN-75MHz(CDCI₃, δ ppm): 171,71 (C-7), 166,45, 165,89 (2COO), 133,48 (Cp), 130,29 (Cq), 129,81, 129,71 (4C-o), 128,58, 128,51 (4C-w), 103,46 (C-2'), 74,60 (C-3); 65,48, 65,30 (2CH₂, C-5', C-5'), 62,70, 62,43 (C-1, 2), 60,61 (C-5), 52,38 (CH, C-2), 44,98 (CH, C-1), 42,56 (CH2, C-4), 36,49 (CH₂, C-8).

Exemplul 10

Ester 2-(tetrahidropiranil-2-oxi)etilic al acidului (±)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3-(tetrahidropiranil-2-oxi) -2-(l-etilendioximetil)-ciclopentil}acetic, (±)-11b.

4,4g (15mmoli) Ester 2-hidroxietilic al acidului (±)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2(1-etilendioximetil)-ciclopentil}acetic s-au dizolvat în 50 ml clorură de metilen, s-au adăugat 380 mg tosilat de piridiniu și apoi s-au picurat sub agitare 5,5 mL (60 mmoli) dihidropiran și s-a agitat peste noapte la temperatura camerei, monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0,1, R_{f in} = 0,17, R_{f fln} = 0,66). Amestecul de reacție a fost spălat cu 20 mL soluție saturată de NaHCO₃, s-a uscat Na₂SO₄), filtrat și concentrat la sec. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: hexan-acetatdeetil, 5:2), rezultând 6,94 g (100%) bis-tetrahidropiranileter, sub formă de ulei, IR (2% în chloroform): 2930, 2910, 2860-2850, 1720, 1440, 1120, 1060, 1010, 960 cm'¹.

Exemplul 11

Ester 2-(tetrahidropiranil-2-oxi)etilic al acidului (+)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3(tetrahidropiranil-2-oxi) -2-( 1 -etilendioximetil)-ciclopentil}acetic, (+)-11b.

Pornind de la 2,06 g (7 mmoli) (+)- ester2-hidroxietilical acidului (+)-{[(1 R,2S,3R,5R)5-clor-3-hidroxi-2-(1-etilendioximetil)-ciclopentil}acetic, în condițiile reacției precedente, s-au obținut 3,23 g produs optic activ (+)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3-(tetrahidropiranil-2-oxi)-2-(1etilendioximetil)-ciclopentil}acetic, sub formă de ulei, cu [a]_D = +14,1° (c = 1% în EtOH). Datorită chiralității introduse de cei doi atomi de carbon acefaliei ai grupelor THP, spectrele de proton și carbon devin mult mai complexe, dar semnalele caracteristice grupelor sunt prezente în spectre.

Ή-RMN 300 MHz (CDCI₃, δ ppm, J Hz): 4,93 (m, 1 Η, H-3), 4,68-4,60 (m, 3H, H-2', 2H-1-THP), 4,26-4,10 (m, 4H, 2H-2, H-3, H-5), 3,96-3,96 (m, 2H, H-1), 3,93-3,49 (m, 6H, 2H-5-THP, 4H-4', 5'), 2,67-2,58 (m, 2H, H-8), 2,42 (m, 1H, H-1), 2,26-2,05 (m, 3H, H-1,2H4), 1,95 (m, 1H, H-2), 1,90-1,45 (m, 12H, H-2-3-4-THP).

¹³C-RMN-75MHz (CDCI₃, δ ppm): 171,97 (C-7), 103,89 (C-2'), 98,70, 97,60 (2CH, C1-THP), 75,60 (C-3), 67,33, 66,94 (2CH₂, C-2), 66,60, 66,34 (2CH₂, C-5-THP), 65,17, 65,00 (C-4', 5'), 61,54 (CH₂, C-1), 60,67 (C-5), 53,46, 53,24 (CH, C-2), 45,95 (CH, C-1), 43,61 (CH₂, C-4), 35,85 (CH₂, C-8), 37,31,37,01 (C-8), 30,74, 30,68 (2C, C-4-THP), 25,42, 25,34 (2C, C-3-THP), 20,22, 19,88 (2C, C-2-THP).

Exemplul 12

Ester 2-terț-butildimetilsilaniloxi etilic al acidului (+)-{[(1R, 2S, 3R, 5R)-5-clor-3- terțbutildimetilsilaniloxi-2-(1 -etilendioximetil)-ciclopentil}acetic, (+)-11c.

1,8 g (6,1 mmoli) Ester 2-hidroxietilic al acidului (+)-{[(1R, 2S, 3R, 5R)-5-clor-3hidroxi-2-(1-etilendioximetil)-ciclopentil}acetic s-au dizolvat în 50 mL chloroform, s-au adăugat 3,32 g (48,8 mmoli) imidazol, apoi s-a picurat o soluție de 3,7 g (24,4 mmoli) clorură de terț-butildimetilsilil în 10 mL chloroform și s-a agitat peste noapte la temperatura camerei, monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0,1, R_fin = 0,17,

RO 131617 Β1

R_{f fln} = 0,71). S-a filtrat clorhidratul de imidazol, s-a spălat pe filtru cu 100 mL toluen, filtratul 1 a fost spălat cu 2 x 100 mL sol. sat. NaHCO₃, uscat (Na₂SO₄) și concentrat la sec. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: hexan-acetat 3 de etil, 3:1), rezultând 2,87 g (90%) produs pur (+)-11 c sub formă de ulei, cu [a] D = +13,95° (c = 1%în CDCI₃), 5

Ή-RMN 300 MHz (CDCI₃, δ ppm, J Hz): 4,92 (d, 1H, H-2', 5,2), 4,31 (dt, 1 Η, H-3,4,7, 6,6), 4,26 (q, 1H, H-5, 8,0), 4,16(dd, 2H, H-2, 4,7, 6,0), 3,98 (dt, 1H, H-1, 3,8, 6,0), 3,97 (dt, 7 1H, H-1, 6,3, 9,1), 3,91-3,80 (m, 4H, 2H-4', 2H-5'), 2,70 (dd, 1H, H-8, 5,8, 16,2), 2,62 (dd, 1H, H-8, 5,8, 16,2), 2,40 (ddt, 1H, H-l, 5,8, 8,3, 8,5), 2,26 (ddd, 1H, H-4, 4,7, 7,4, 13,7), 2,16 9 (ddd, 1H, H-4, 6,6, 8,0, 13,7), 2,01 (dt, 1H, H-2, 5,2, 8,8), ¹³C-RMN-75MHz (CDCI₃, δ ppm): 172,16 (C-8), 105,03 (C-2'), 71,73 (C-3), 65,8811 (CH₂, C-2), 65,22, o4,96 (C-4', 5'), 61,19 (CH₂, C-1), 60,55 (C-5), 55,04 (CH, C-2), 46,03 (CH, C-1), 43,94 (CH₂, C-4), 35,85 (CH₂, C-8), 25,85 (CH₃C), 18,36 (CCH₃), -5,27 (CH₃Si). 13

Exemplul 13

Ester3-benzoiloxipropilic al acidului (+)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3-benzoiloxi-2-[1-(1,3-15 propandioximetil)]-ciclopentil}acetic, (+)-21 a.

4,05 g (12,54 mmoli) Ester3-hidroxipropilic al acidului (+)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3-17 hidroxi-2-[1-(1,3-propandioximetil)]-ciclopentil}acetics-au dizolvatîn 15 ml piridină și 50 mL toluen anh., soluția s-a răcit pe baie de gheață, s-au adăugat în picături 6 ml clorură de 19 benzoil și s-a agitat peste noapte sfîrșitul reacției prin CSS (elent, cloroform-etanol 9:0,5, R_{f in} 0,22, R_{f fin} = 0,70; acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0,1, R_{f in} 0,24, R_{f fin} = 0,83). După 21 prelucrarea reacției și purificarea produsului brut prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel ca la exemplul 8, s-au obținut 6,18 g (93%) produs pur (+)-21a sub formă de ulei, 23 cu [a]_D = +31,6°(c=l% în CDCI₃), [a]_D = +29,5°(c = 1% în THF),

IR: 2966w, 2855w, 1714vs, 1452w, 1270s, 1212m, 1175m, 1152m, 1096ms, 1070m,25

1040m, 1026m, 996m, 708ms, ¹H-RMN-300MHz (CDCI3, δ ppm, JHz): 8,18-7,98 (m, 10H, 2H-p, 4H-o, 4H-m), 5,3827 (dt, 1H, H-3, 2,5, 6,3), 4,82 (d, 1H, H-2', 3,6), 4,41 (t, 2H, H-3, 6,3), 4,35 (m, 1H, H-5, 6,0), 4,28-4,22 (m, 2H, H-l), 4,08 (br dt, 2H, H-4', H-6', 4,9, 11,0), 3,75 (ddt, 2H, H-4', H-6', 1,9,29

12,6, 11,0), 2,72-2,03 (m, 9H, H-1, H-2, 2H-4, 2H-8, 2H-2, H-5'), 1,30 (d, 1H, H-5', 3,5), ¹³C-RMN-75MHz (CDCI_3i 8 ppm): 171,94 (C-8); 166,48, 165,92 (2COO), 133,02 (C-31

p), 130,58, 130,17 (2Cq), 129,58 (4C-o), 128,89, 128,39 (4C-m), 101,17 (C-2'), 74,93 (C-3), 66,93, 66,84 (C-4', 6'), 61,63 (CH₂, C-3), 61,21 (C-1), 60,51 (C-5), 53,50 (CH, C-2), 44,9233 (CH, C-1), 42,58 (CH₂, C-4), 36,23 (CH₂, C-8), 28,10 (CH₂, C-2), 25,65 (CH₂, C-2').

Exemplul 1435

Ester3-benzoiloxipropilical acidului (±)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3-benzoiloxi-2-[1-(1,3propandioximetil)] -ciclopentil} acetic, (±)-21a.37

5,25 g (17 mmoli) Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3hidroxi-2-[1-(1,3-propandioximetil)]-ciclopentil}acetic s-au dizolvat în 25 ml piridină și s-au 39 dibenzoilat, în condițiile de reacție prezentate la exemplul 13, cu 7 mL clorură de benzoil. După prelucrarea reacției și purificarea produsului brut prin cromatografie rapidă pe coloană 41 de silicagel ca la exemplul 13, s-au obținut 8,26 g (94%) produs pur (±)-21a sub formă de ulei, IR (2% în cloroform): 3020, 2920, 2850, 1720-1700, 1600, 1580, 1450, 1270-1220, 43

1105-1090 cm'¹.

Exemplul 15 45

Ester 3-(tetrahidropiranil-2-oxi)propilic al acidului (±)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3(tetrahidropiranil-2-oxi) -2-[1-(1,3-propandioximetil)]-ciclopentil}acetic, (±)-21b. 47

RO 131617 Β1

5,25 g (17mmoli) Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3hidroxi-2-[1-(1,3-propandioximetil)]-ciclopentil}acetic s-au dizolvatîn 50 ml clorură de metilen, s-au adăugat 500 mg tosilat c piridiniu și apoi 8,2 ml dihidropiran și s-a lăsat la t.c. 2 zile, controlînd sfîrșitul reacției prin CSS (eluent: acetat de etil-izo-octan-acid acetic, 5:3:0,1; R_{f in} = 0,24, R_{f ίη} = 0,83). Prin prelucrarea uzuală a amestecului de reacție (spălare cu 2 x 15 ml sol. sat. NaHCO₃, 10 ml sol. sat. NaCI, uscat și concentrat la sec) au rezultat 8,2 g (100%) produs pur sub formă de ulei, cu spectrul IR (2% în cloroform): 2920, 2855, 1725, 1440, 1140-1120,1065,1020 cm'¹. Produsul (±)-21 ba fost utilizat ca atare în reacția următoare de ciclizare și închidere a inelului γ-lactonic (exemplul 23). Producul (+)-21 b a fost obținut similar.

Exemplul 16

Ester 3-terț-butildimetilsililoxi-propilic al acidului (+)-{[(1 R,2S,3R,5R)-5-clor-3-(terțbutildimetilsililoxi) -2-[1-(1,3-propandioximetil)]-ciclopentil}acetic, (+)-21 c.

2,53 g (7,8 mmoli) Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3hidroxi-2-[1-(1,3-propandioximetil)]-ciclopentil}acetic s-au dizolvatîn 60 mL diclormetan (sau THF), s-au adăugat 2,124 g (31,2 mmoli) imidazol, apoi s-a picurat o soluție de 3,06 g (20,28 mmoli) clorură de terț-butildimetilsilil în 10 mL diclormetan și s-a agitat peste noapte la temperature camerei, monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0,1, R_{f in} = 0,22, R_f Qn = 0,95). S-a filtrat clorhidratul de imidazol, s-a spălat pe filtru cu diclormetan, filtratul s-a spălat cu 2x100 mL soluție saturată de NaHCO₃, s-a uscat și s-a concentrat la sec (Apele au fost extrase cu 50 mL diclormetan), rezultând 4,83 g produs brut, care a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: benzină extracție-acetat de etil, 2:1). S-au obținut 3,58 g (83,3%) produs pur (+)-21c sub formă de ulei, cu [a]_D = +16,29°(c = 1% în CDCI₃), (și o fracție impură de 350 mg).

IR: 2954vs, 2930vs, 2887m, 2856vs, 1737s, 1469w, 1388w, 1253s, 1181w, 1151m, 1083s, 1049m, 1028m, 1004m, 833vs, 812m, 774vs, ¹H-RMN-300MHz (CDCI₃, δ ppm, JHz): 4,58 (d, 1H, H-2', 3,6), 4,28 (dt, 1H, H-3, 3,3, 6,6), 4,17 (t, 2H, H-3, 6,6), 4,16 (m, 1H, H-5), 4,13-4,04 (m, 2H, H-4' H-6'), 3,81-3,65 (m, 4H, H-4', H-6', 2H-1), 2,62 (dd, 1H, H-8, 3,8, 14,8), 2,54 (dd, 1H, H-8, 6,6, 14,8), 2,49 (mq, 1H, H-1, 8,0), 2,15-1,92 (m, 3H, 2H-4, H-5'), 1,91-1,81 (m, 3H, H-2, 2H-2), 1,36 (brd, 1H, H-5', 3,5), ¹³C-RMN-75MHz (CDCI₃, δ ppm): 172,30 (C-7), 101,61 (C-2'), 71,93 (C-3), 66,93, 66,79 (C-4', 6'), 61,83 (C-5), 61,47 (CH2, C-1sau 3), 59,59 (C-3 sau 1), 57,52 (CH, C-2), 45,65 (CH, C-1), 45,16 (CH2, C-4), 37,94 (CH₂, C-8), 31,82 (CH₂, C-2), 25,94, 25,78 (6CH3C), Semnalul include și C-2', 18,32, 17,92 (2CCH₃), -4,84, -5,38 (4CH₃Si).

Exemplul 17 (±)-(3aa,4P,5a,6aa)-4-(1,3-dioxan-2-il)-5-hidroxihexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2one, (±)-22.

5,25 g (17 mmoli) Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-{[(1R,2S,3R,5R)-5-clor-3hidroxi-2-[1-(1,3-propandioximetil)]-ciclopentil}acetic s-au dizolvat în 50 ml tetrahidrofuran, s-a adăugat o soluție de 1,5 g (-26,8 mmoli) KOH în 10 ml apă și s-a agitat peste noapte la t.c, controlînd sfîrșitul reacției prin CSS (eluent, cloroform-etanol, 9:1). S-au separat fazele, faza organică s-a spălat cu 10 ml soluție KOH 10%, dzele apoase s-au acidulat la pH ~ 5 cu sol. 30% NaH₂PO₄, apoi cu NaH₂PO₄ solid, s-a saturat cu sulfat de amoniu solid și s-a extras repetat cu acetat de etil. S-au obținut 4,2 g produs brut care a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent, acetat de etil-heptan, 1:1), rezultând 3,09 g (79,6%) produs pur cristalizat în masă (p.t.= 76-82°C), cu spectrul IR (2% în CHCI₃): 3530-3515, 2920, 2860, 1760, 1460, 1150,1100, 1035 cm'¹,

RO 131617 Β1

FT-IR in ATR: 3433vs, 2961s, 2944m, 2927m, 2878w, 2859w, 1730vs, 1424w,1

1412w, 1382m, 1309m, 1280w, 1262w, 1218s, 1205s, 1171m, 1152m, 1129m, 1079vs, 1044w, 1031m, 1001m, 974s, 936m, 921m, 896m, 853w, 801w,3 ¹H-RMN-OOMHz (CDCI₃, δ ppm, J Hz): 4,86 (dt, 1H, H-6a, 3,3,6,8),4,59 (d, 1H, H2', 5,3), 4,21 (dt, 1 Η, H-5, 6,8, 7,0), 4,11 (dt, 2H, H-4' sau 6', 4,9, 11,5), 3,75 (dt, 2H, H-6' sau 5 4', 2,1, 11,5), 2,78 (m, 1H, H-3a), 2,74 (dt, 1H, H-3, 9,8, 15,6), 2,59 (d, 1H, H-3, 15,6), 2,48 (dt, 1H, H-6, 6,8,14,6), 2,13-1,98(m,2H, H-5', H-4) [2,76(dt, 1 Η, H-5', 5,0,13,1)], 1,96(ddd,7

1H, H-6, 3,3, 7,0, 14,6), 1,37 (d, 1H, H-5', 3,7),

13C-RMN-100MHz (CDCI₃, δ ppm): 177,05 (C-2), 102,76 (C-2'), 83,28 (C-6a), 73,429 (C-5), 66,92, 66,87 (C-4', 6'), 57,06 (C-4), 40,40 (C-6), 38,73 (C-3a), 35,39 (C-3), 25,71 (C-5').11 ¹H-RMN-400MHz (DMSO-d₆, δ ppm, J Hz): 4,87 (dt, 1H, H-6a, 2,0, 6,4), 4,75 (d, 1H, 0H₅, 3,6), 4,50 (d, 1H, H-4', 4,8), 4,05 (m, 1H, H-5), 4,11 (dt, 2H, H-T, 4,9, 11,4), 3,68 (dt, 13 2H, H-T, 2,1,11,4),2,92-2,76 (m,2H, H-3, H-3a), 2,33 (dd, 1H, H-3,1,6(J₇₈), 16,8),2,09 (dt, 1H, H-6, 6,8, 14,4), 1,91 (m, 1H, H-4), 1,83 (m, 1H, Η-2'a), 1,77 (m, 1H, H-6), 1,33 (d, 1H, 15

Η-2'e, 13,2), ¹³C-RMN-100MHz (DMSO-d₆, δ ppm): 177,30 (C-2), 100,88 (C-2'), 84,62 (C-6a),17

72,46 (C-5), 66,35, 66,24 (C-4', 6'), 58,85 (C-4), 40,57 (C-6), 37,54 (C-3a), 36,21 (C-3), 25,47 (C-5').19

Exemplul 18 (+)-(3aS,4S,5S,6aR)-4-(1,3-dioxan-2-il)-5-hidroxihexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-21 one, (+)-22.

în condițiile de reacție și de purificare cromatografică a produsului brut, menționate 23 la exemplul 17, pornind de la ent-6-lactonalcool 1, s-a obținut (+)-22 sub formă de ulei, care cristalizează în masa, p.t. = 55,2-57,4°C, [a]_D = +18,3°(1% in CHCI₃). 25

Exemplul 19 (±)-(3aa,4p,5a,6aa)-4-(1,3-dioxolan-2-il)-5-hidroxihexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2- 27 one, (±)-12.

în condițiile de reacție prezentate la exemplul 17, din 4,4 g (15 mmoli) ester 2- 29 hidroxietilic al acidului (±)-{[(1 R,2S,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-(1-etilendioximetil)ciclopentil}acetic s-au obținut 1,4 g produs pur (±)-12 sub formă de ulei, cu spectrul IR (2% 31 în CHCI₃): 3540-3500, 2925, 2875, 1760-1750, 1140, 1080, 1020 cm'¹, ¹H-RMN-300MHZ (DMSO-d₆, δ ppm, J Hz): 4,90 (dt, 1H, H-6a, 1,9, 6,6), 4,72 (d, 1H, 33 H-2', 3,9), 4,06 (dt, 1H, H-5, 3,6, 5,5), 3,89-3,72 (m, 4H, OCH₂CH₂O), 2,90 (dd, 1H, H-3, 10,8, 14,1), 2,80 (m, 1H, H-3a), 2,36 (dt, 1H, H-3, 8,0, 14,1), 2,10 (ddd, 1H, H-6, 5,5, 6,6, 35

14,7) , 1,82 (dq, 1H, H-6, 1,9, 14,7), ¹³C-RMN-75 MHz (DMSO-d₆, δ ppm): 177,28 (C-2), 103,12 (C-2'), 84,64 (C-6a),37

72,93 (C-5), 64,70, 64,51 (OCH₂CH₂O), 57,47 (C-4), 40,63 (C-6), 37,23 (C-3a), 36,07 (C-3).

Din reacție s-au mai obținut 1,7 g hidroxiacid nelactonizat, cu R_f -0,05, cu spectrul 39 IR similar cu al produsului), care a fost lactonizat ulterior la (±)-12.

Exemplul 2041 (+)-(3aS,4S,5S,6aR)-4-(1,3-dioxolan-2-yl)-5-hydroxyhexahydro-2Hcyclopenta[b]furan-2-one(+)-12. $43

Ojîx45 < Λ

Z ăl47 .O..

ί 'VVS49

RO 131617 Β1 în condițiile de reacție prezentate la exemplul 18, din 4,78 g (16,22 mmoli) ester2hidroxietilic al acidului (+)-{[(1 R,2S,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-(1-etilendioximetil)-ciclopentil}acetic s-au obținut 2,95 g 85,0%) produs pur (±)-12 sub formă de ulei, [a]_D = +20,8°(1% în EtOH).

Exemplul 21 (+)-(3aS,4S,5S,6aR)-4-(1,3-ditiolan-2-il)-5-hidroxihexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2one, (+)-31.

La 17,6 mmoli aldehidă 2 s-au adăugat 6,7 mL 1,2-etanditiol și 3,35 g (17,6 mmoli) TsOH-H₂O și s-a agitat peste noapte monitorizând sfârșitul reacției prin CSS. S-a neutralizat amestecul de reacție cu o soluție de 2,2 g KHCO₃ în 15 mL apă la pH ~6, s-a agitat 30 min și s-a extras cu eter etilic (2 x 50 mL). Faza apoasă a fost saturată cu sulfat de amoniu solid și extrasă multiplu cu acetat de etil, monitorizând prin CSS în sistemul de solvenți: acetat de etil-hexan-acid acetic. Fazele organice au fost spălate cu sol. sat. NaHCO₃, saramură, uscate și concentrate la sec. (Apele au fost extrase în ordine cu 3 x 50 mL acetat de etil). Produsul brut a fost adsorbit pe silicagel și purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: heptan-acetat de etil, 3:2), rezultând o fracție pură (0,62 g) de compus cristalizat (+)-31, p.t. = 114,7-115,2°C (CH₂CI₂-hexan), [a]_D = +21,6°(c= 1% în EtOH),

IR: 3383vs, 2961m, 2931m, 2917m, 2887m, 1733s, 1418m, 1362m, 1305m, 1327w, 1305m, 1236w, 1199s, 1089m, 1054m, 1030m, 978m, 951w, ¹H-RMN-300MHZ (CDCI₃, δ ppm, J Hz): 4,85 (dt, 1H, H-6a, 3,3, 6,6), 4,51 (d, 1H, H2', 6,9),4,08 (q, 1H, H-5, 6,0), 3,19-3,18 (m, 4H, SCH₂CH₂S-), 2,78 (dd, 1H, H-3, 9,3, 16,5), 2,71 (m, 1H, H-3a,6,6, 11,3),2,63 (dd, 1H, H-3, 1,9, 16,5),2,40 (dt, 1H, H-6, 6,6, 14,8),2,12 (brq, 1H, H-4, 6,3), 1,98 (ddd, 1H, H-6, 3,3, 5,8, 14,8), ¹³C-RMN 75MHz (CDCI₃, δ ppm): 177,06 (COO-2), 83,10 (CH, C-6a), 76,54 (CH, C-5), 60,01 (CH, C-4), 55,26 (CH, C-2'), 42,42 (CH, C-3a), 40,62 (CH₂, C-6), 38,78 (S-CH₂CH₂S), 36,15 (CH₂, C-3).

Aestul fracțiilor ce conțin (+)-31 și (+)-30 s-au reunit, s-au dizolvat în 40 mL diclormetan, s-a picurat sub agitare o soluție de 1,3 g KOH în 9 mL apă și s-a agitat peste noapte la t.c. După acidulare și prelucrarea amestecului de reacție ca la exemplul 18, produsul brut a fost purificat cromatografie ca mai sus, rezultând 1,65 g (+)-31 (randament global 40%) produs cristalizat (reacție neoptimizată).

Exemplul 22 (±)-(3aS,4S,5S,6aR)-4-(1,3-ditiolan-2-il)-5-hidroxihexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2one, (±)-31.

în condițiile de reacție prezentate la exemplul 22, pornind de la 25 mmoli 5-lactonalcool racemic 1, s-au obținut 3,02 g (48%) compus cristalizat (±)-31, p.t. = 135,2-135,7°C, IR: 3445vs, 2922vs, 2874m, 1726vs, 1394m, 1332m, 1285m, 1177m, 1155m, 1044m, 1006m, ¹H-RMN-300MHZ(CDCI₃, δ ppm, J Hz): 4,91 (dt, 1H, H-3, 3,5, 6,7),4,60 (d, 1H, H-2', 6,9), 4,15 (q, 1H, ri-5, 6,2), 3,26 (s, 4H, SCH₂-CH₂S), 2,85 (dd, 1H, H-3, 9,3, 16,4), 2,78 (m, 1H, H-3a),2,70 (dd, 1H, H-3, 1,8, 16,4),2,47 (dt, 1H, H-6, 6,6, 14,8), 2,20 (brq, 1H, H-4, 6,4), 2,05 (ddd, 1H, H-6, 3,5, 6,2, 14,8), ¹³C-RMN-75MHz (CDCI₃, δ ppm): 176,99 (COO), 83,10 (C-6a), 76,57 (C-5), 60,04 (C4), 55,33 (C-2'), 42,42 (C-3a), 40,70 (C-6), 38,78 (SCH2-CH2S), 36,17 (CH2, C-3).

Exemplul 23 (+)-(3aS,4S,5S,6aR)-4-(1,3-dioxan-2-il)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)hexahidro-2Hciclopenta[b]furan-2-one, (+)-23b.

a). Prin hidroliza esterului 3-(tetrahidropiranil-2-oxi)propilic al acidului (±){[(1 R,2S,3R,5R)-5-clor-3-(tetrahidropiranil-2-oxi)-2-fl-(1,3'-propandioximetil)]ciclopentiljacetic, (+)-21 b.

RO 131617 Β1

7,3 g (15,4 mmoli) Ester 3-(tetrahidropiranil-2-oxi)propilic al acidului (±)-{[(1R, 2S, 1

3R,5R)-5-clor-3-(tetrahidropiranil-2-oxi)-2-[1-(1,3-propandioximetil)]-ciclopentil}acetic, (+)-21 b s-au dizolvat în 50 mL tetrahidrofuran, s-a picurat o soluție de 2,6 g KOH în 30 mL apă și s-a 3 agitat la temperatura camerei peste noapte monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (tolumacetat de etil, 1:1, R_{f in} = 82, R_{f hidroxiacid} = 0,06). A doua zi s-a mai adăugat o soluție de 1,3 g 5 KOH în 15 mL apă și s-a continuat agitarea peste noapte. Acidulat la pH ~ 6 și extras multiplu cu acetat de etil. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană 7 desilicagel (eluent:hexan-acetatde etil, 2:1), rezultînd4,36g (90,5%) produs pursubformă de lichid uleios, cu aceleași caracteristici cu ale produsului 23b obținut în exemplul 26, 9 din 22.

Exemplul 2411 (+)-(3aS,4S,5S,6aR)-4-(1,3-dioxolan-2-il)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)hexahidro2H-ciclopenta[b]furan-2-one, (+)-13b.13

a). Prin hidroliza esterului 2-(tetrahidropiranil-2-oxi)etilic al acidului (+)-{[(1R,2S, 3R,5R)-5-clor-3-(tetrahidropiranil-2-oxi)-2-(1-etilendioximetil)-ciclopentil}acetic, (+)-11b.15

6,2 g (13,4 mmoli) Ester 2-(tetrahidropiranil-2-oxi)etilic al acidului (+)-{[(1 R,2S,3R,5R)5-clor-3-(tetrahidropiranil-2-oxi)-2-(1-etilendioximetil)-ciclopentil}acetic, (+)-11bs-au lactoni-17 zat în condițiile reacției precedente, obținînd 4,15 g produs brut care a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel. S-au obținut 3,6 g (90%) produs pur, sub formă 19 de ulei, cu spectrul IR (2% în cloroform): 1750,710,1430,1130-1110,1070,1010, 930 cm'¹, ¹H-RMN-300MHz (CDCI₃, δ ppm, J Hz): 4,94 (brdt, 1H, H-6a, 2,8, 6,0), 4,73 (d, 1H, 21

H-2', 3,5), 4,63 (t, 1H, H-1-THP, 3,2), 4,14 (dt, 1H, H-5, 3,3, 5,5), 3,91-3,87 (2m, 4H, OCH₂CH₂O), 3,80 (mdd, 1H, H-5-THP, 3,7, 11,0), 3,44 (ddt, 1H, H-5-THP, 2,0, 3,7, 11,0), 23

2,79 (dd, 1H, H-3, 2,2,17,2),2,78 (m, 1H, H-3a), 2,44 (dd, 1H, H-3, 2,2, 17,2), 2,29-2,14 (m, 3H, H-4, 2H-6), 1,74-1,40 (m, 6H 2H-2-THP, 2H-3, 2-H-4-THP), I3C-RMN-75 MHz (CDCI₃, 25 δ ppm): 177,32 (C-2), 103,12 (C-2'), 97,94 (C-1-THP), 85,24 (C-6a), 79,40 (C-5), 65,32; 65,06 (OCH2CH₂O), 61,94 (C-5-THP), 55,94 (C-4), 39,88 (C-6), 37,48 (C-3a), 36,45 (C-3), 27

30,79 (C-4-THP), 25,51 (C-3-THP), 18,91 (C-2-THP).

Exemplul 25 29

Benzoat de (+)-(3aS,4S,5S,6aR)-4-(1,3-dioxan-2-il)-2-oxohexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-5-il, (+)-23a. 31 mg (2 mM) (+)-(3aS,4S,5S,6aR)-4-(1,3-dioxan-2-il)-5-hidroxihexahidro-2Hciclopenta[b]furan-2-one s-au dizolvat în 4 mL toluen și 1,5 mL piridină, soluția s-a răcit pe 33 baie de gheață, apoi s-au picurat 0,3 mL clorură de benzoil. Soluția s-a agitat peste noapte la te, monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0,1, R_{f in} 35 = 0,14, R_{f fin} = 0,53). S-a turnat pe gheață marunțită și NaHCO₃ solid, s-a agitat 1 h, s-au separat fazele, faza organică s-a spălat cu 8 mL sol. sat. NaHCO₃ (Apele extrase cu 10 mL 37 toluen), s-a uscat (Na₂SO₄), s-a filtrat, s-a concentrat la sec și produsul brut (0,95 g) a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: heptan-acetat de etil, 3:2); 39 au rezultat 690 mg (100%) produs pur sub formă de ulei, cu [a]_D = +73,7° (c= 1% în CDCI₃), IR: 2967w, 2856w, 1768s, 1712vs, 1314s, 1212m, 1174m, 1149m, 1109m, 1096m, 107 Im, 41 1040m, 995m, 707m, ¹H-RMN-300MHZ(CDCI₃, 8ppm, JHz): 7,94(dd,2H, H-o, 1,3, 7,3), 7,49 (m, 1H, R- 43 p), 7,38 (t, 2H, U-m, 7,3), 5,43 (dt, 1H, H-6a, 2,2, 7,5), 5,03 (ddd, 1 Η, H-5,1,5, 4,8, 7,0), 4,70 (d, 1H, H-2', 3,3), 4,04 (dd,2H, H-4', H-6', 5,0, 12,1),3,71 (dd, 1H, H-4', H-6',2,6, 12,1),3,18 45 (m, 1H, H-3a, 3,3),2,90 (dd, 1H, H-3,10,4,18,3),2,50 (dd, 1H, H-3, 3,3,18,3), 2,38-2,25 (m, 3H, 2H-6, H-4), 2,00 (m, 1H, H-5', 7,7, 13,4), 1,30 (dhept, 1H, H-5', 1,3, 13,4), 47

RO 131617 Β1 ¹³C-RMN-75 MHz (CDCI₃, δ ppm): 177,23 (C-2), 166,13 (COO), 133,28 (C-p), 129,76 (C-o); 128,58 (C-m), 100,95 (C-2'), 86,15 (C-6a), 77,97 (C-5), 67,01,66,97 (C-4', C-6'), 58,20 (C-3a), 39,22 (C-6), 38,71 (C-4), 37,03 (C-3), 25,70 (C-5').

Exemplul 26 (+)-(3aS,4S,5S,6aR)-4-(1,3-dioxan-2-il)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)hexahidro-2Hciclopenta[b]furan-2-one, (+)-23b

230 mg (1,007 mM) (+)-(3aS,4S,5S,6aR)-4-(1,3-dioxan-2-il)-5-hidroxihexahidro-2Hciclopenta[b]furan-2-one s-au dizolvatîn 10 mL diclormetan, s-au adăugat60 mg TsOH-H₂O, s-au picurat 0,13 mL dihidropiran în picături și s-a agitat la t.c. peste noapte, monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0,1, R_{f in} = 0,14, R_{f ίη} = 0,40). S-au adăugat 10 mL sol. sat. NaHCO₃, s-au separat fazele, faza organică s-a uscat (Na₂SO₄), s-a filtrat, s-a concentrat la sec și produsul brut a fost purificat prin comatografie rapidă pe o coloană de silicagel (eluent:heptan-acetat de etil, 3:2), rezultând 270 mg (86,4%) produs pur sub formă de ulei, cu [a]_D = +34,3° (c = 1% în CDCI₃),

IR: 2941s, 2852m, 2733w, 1765vs, 1380w, 1347w, 1281w, 1237w, 1176m, 1128s, 1096m, 1075s, 1034s, 1001s, 920w, 870m, ¹H-RMN-300MHZ(CDCI₃, δ ppm, J Hz): 5,04 (t, 1H, H-6a, 5,9), 4,71 (t, 1H, H-I-THP, 3,4), 4,59 (d, 1H, H-2', 3,6), 4,21 (dt, 1H, H-5, 2,5, 5,0), 4,15-4,08 (m, 2H, H-4', H-6'), 3,893,70 (m, 3H, H-4', H-6', H-5-THP), 3,55 (mdt, 1H, H-5-THP, 5,2, 13,6), 3,16 (ddt, 1H,H-3a, 3,3, 7,0, 7,7), 2,88 (dd, 1H,H-3, 11,0, 18,4), 2,62 (dd, 1H, H-3, 3,6, 18,4), 2,34 (m, 1H, H-4, 3,6), 2,24-1,98 (m, 3H,2H-6, H-5'), [Probabil: 2,21 (brdd, 1H, H-6,1,6, 15,1), 2,10 (ddd, 1H, H-6, 4,8, 6,0, 15,1)] 1,81-1,48 (m, 6H, 2H-2-THP, 2H-3-THP, 2H-4-THP), 1,37 (m_dhept, 1H,H5', 1,4, 13,5), ¹³C-RMN-75 MHz (CDCI₃, δ ppm): 177,85 (C-7), 101,31 (C-2'), 95,62 (C-1-THP), 85,67 (C-6a), 77,35 (C-4 67,03, 66,93 (C-4', C-6'), 62,36 (C-5-THP), 58,55 (C-4), 38,02 (C3a), 36,84, 36,69 (C-3-THP, C-4-THP), 30,58 (C-6), 25,75 (C-4 or C-5'), 25,55 (C-5' or C-4), 19,35 (C-2-THP).

Exemplul 27 (3aS,4S,5S,6aR)-5-((fert-butildimetilsilil)oxi)-4-(1,3-dioxan-2-il)hexahidro-2Hciclopenta[b]furan-2-one, (+)-23c.

228,3 mg (1 mM) (+)-(3aS,4S,5S,6aR)-4-(1,3-dioxan-2-il)-5-hidroxihexahidro-2Hciclopenta[b]furan-2-one s-au dizolvat în 6 mL diclormetan, s-au adăugat 272 mg (4 mM) imidazol apoi 226 mg (1,5 mM) clorură de t-butildimetilsilil și s-a agitat peste noapte la t.c., monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0,1, R_fin = 0,14, R_{f fln} = 0,70). S-a turnat pe gheață marunțită și 1 g NaHCO₃ solid, s-a agitat 1 h, s-au separat fazele, faza organică s-a spălat cu 5 mL sol. sat. NaHCO₃, 5 mL saramură (Apele extrase cu 10 mL diclormetan), s-a uscat (Na₂SO₄), s-a filtrat, s-a concentrat la sec și produsul brut (0,368 g) a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent:heptanacetat de etil, 3:2); au rezultat 297,2 mg (86,8%) produs pur sub formă de ulei, care cristalizează în masa, p.t. = 75,8-77,0°C, [a]D = +41,3° (c= 1 % în CDCI₃), IR: 2957m, 2927s, 2891w, 2863s, 1761vs, 1468w, 1384w, 1253w, 1234w, 1172m, 1138w, 1118w, 1097vs, 1047w, 1022w, 981m, 955w, 902w, 860m, 835s, 776s, ¹H-RMN-300MHz (CDCI₃, δ ppm, J Hz): 4,86 (dt, 1H, H-6a, 2,2, 7,2), 4,41 (d, 1H, H2', 3,6), 4,16 (dt, 1H, H-5, 4,1,5,5), 4,01 (dd, 2H, H-4', H-6', 5,0, 10,7), 3,69-3,59 (m, 2H, H4', H-6'), 2,94 (ddd, 1H, H-3a, 3,6, 5,0, 10,7),2,74 (dd, 1H, H-3, 10,7, 18,4),2,51 (dd, 1H, H3, 3,6, 18,4), 2,13 (ddd, 1H, H-6, 5,5, 6,6, 14,6), 2,03-1,85 (m, 2H, H-4, H-6), 1,92 (dt, 1H, H-5', 5,0, 12,4), 1,26 (dhept, 1H, H-5', 1,4, 13,5), 0,80 (s, 9H, CH₃C), -0,02 (s, 6H, CH₃Si),

RO 131617 Β1 ¹³C-RMN-75 MHz (CDCI₃, δ ppm): 177,74 (C-2), 101,05 (C-2'), 84,85 (C-6a), 74,391 (C-5), 67,09, 66,93 (C-4', C-6'), 59,73 (C-4), 41,66 (C-6), 37,49 (C-3a), 36,49 (C-3), 25,78 (C-2'), 25,78 (3CH₃C, C-5'), 17,99 (C-CH₃), -4,71, -5,95 (CH₃Si).3

Exemplul 28

Benzoat de (±)-(3aS,4S,5S,6aR)-4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-oxohexahidro-2H-5 ciclopenta[b]furan-5-il, 13a.

142 mg (0,66 mmoli) (±)-(3aS,4S,5S,6aR)-4-(1,3-dioxolan-2-il)-5-hidroxi-hexahydro-7

2H-ciclopenta[b]furan-2-one au fost benzoilate în condițiile de reacție prezentate la exmplul 25:3,5 mL piridină, 0,12 mL clorură de benzoil, CSS (eluent: acetat de etil-hexan-acid acetic, 9 5:4:0,1; R_{f in} = 0,48, R_{f produs} = 0,61). Produsul pur, 13a, a fost obținut sub formă de ulei.

Exemplul 2911 (+)-(3aS,4S,5S,6aR)-4-(1,3-dioxolan-2-il)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)hexahidro2H-ciclopenta[b]furan-2-one, 13b.13

107 mg (0,5 mmoli) (±)-(3aS,4S,5S,6aR)-4-(1,3-dioxolan-2-il)-5-hidroxi-hexahidro-2Hciclopenta[b]furan-2-one au fost protejate la grupa hidroxil sub formă de tetrahidropiranil-eter 15 în condițiile de reacție prezentate la exemplul 28: 10 mL diclormetan, 20 mg TsOH-H₂O, 0,06 mL dihidropiran, peste noapte la t.c, CSS (eluent: acetat de etil-hexan-acid acetic, 17 5:4:0,1; R_{f in} = 0,48, R_{f produs} = 0,65). După prelucrare și purificare prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent:heptan-acetat de etil, 3:2) au rezultat 132 mg (88,6%) produs 19 pur 13b, sub formă de ulei, cu aceleași semnale în spectrul IR, ¹H-RMN-300MHZ (CDCI₃, δ ppm, J Hz): 4,94 (brt, 1H, H-6a, 6,3), 4,75 (d, 1H, H-2',21

3,5) , 4,63 (brt, 1H, H-1-THP, 3,2), 4,14 (dt, 1H, H-5, 3,3, 5,5), 3,91-3,87 (2m, 4H, OCH₂CH₂O), 3,80 (m, 1H, H-5-THP), 3,43 (m, 1H, H-5-THP), 2,79 (brd, 1H, H-3,17,4),2,7823 (m, 1H, H-3a), 2,49 (dd, 1H, H-3, 2,2, 17,4), 2,29-2,14 (m, 3H, H-4, 2H-6), 1,74-1,40 (m, 6H 2H-2-THP, 2H-3, 2-H-4-THP),25 ¹³C-RMN-75 MHz (CDCI₃, δ ppm): 177,67 (C-2), 103,46 (C-2'), 95,83 (C-1-THP), 85,51 (C-6a), 79,41 (C-5), 65,38; 64,97 (OCH₂CH₂O), 62,54 (C-5-THP), 55,97 (C-4), 39,8927 (C-6), 37,57 (C-3a), 36,44 (C-3), 30,57 (C-4-THP), 25,48 (C-3-THP), 18,91 (C-2-THP).

Exemplul 3029 (+)-(3aS,4S,5S,6aR)-5-((terț-butildimetilsilil)oxi)-4-(1,3-dioxolan-2-il)hexahidro-2Hciclopenta[b]furan-2-one, 13c.31

322 mg (1,5 mmoli) (+)-(3aS,4S,5S,6aR)-5-hidroxi-4-(1,3-dioxolan-2-il)hexahidro-2Hcyclopenta[b]furan-2-one, dizolvate în 10 mL diclormetan, au fost sililate la grupa hidroxil, în 33 condițiile de reacție prezentate la exemplul 29: 452 mg clorură de terț-butildimetilsilil, 240 mg imidazol, CSS: (eluent:acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0,1; R_{f in} = 0,48, 35

R_f produs = 0,74). După prelucrare și purificare prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent:heptan-acetat de etil, 3:2) au rezultat 452 mg (91,8%) produs pur 13c, sub 37 formă de ulei, care cristalizează în masa, p.t. = 42,0-45,0°C, cu [a]_D = +12,38° (c = 1% în CDCI₃), 39 ¹H-RMN-300MHZ(CDCI₃, δ Jppm, Hz): 4,88 (dt, 1H, H-6a, 1,9,6,9),4,68 (d, 1H, H2', 3,6), 4,16 (dt, 1H, H-5, 3,3, 5,2), 3,88-3,73 (2m, 4H, OCH₂CH₂O), 2,83 (m, 1H, H-3a), 2,75 41 (d, 1H, H-3, 18,3), 2,49 (dd, 1H, H-3, 2,8, 18,3), 2,17 (dq, 1H, H-4, 1,1, 3,3), 2,11 (ddd, 1H, H-6, 4,7, 5,5, 14,8), 1,92 (dqv, 1H, H-6, 1,4, 14,8), 0,77 (s, 9H, CH₃C), -0,04 (s, 6H, CH₃Si), 43 ¹³C-RMN-75 MHz (CDCI₃, δ ppm): 177,50 (C-2), 103,42 (C-2'), 85,09 (C-6a), 75,10 (C-5), 65,34; 65,06 (OCH₂CH₂O), 58,65 (C-4), 41,73 (C-6), 37,32 (C-3a), 36,53 (C-3), 25,79 45 (3CH₃C), 18,02 (C-CH₃), -4,70, -4,97 (CH

Claims (7)

1. RO 131617 Β1

   Revendicări

   1. Intermediari haloesterici, racemici sau enantiomeric puri (+)-, respectiv (-)corespunzători, cu formula 1:

   Hlg ^COX^O^WX^ w l r „ m h în care:

   Hlg este un atom de CI, F, Br sau I

   X este O sau S, n este cuprins între 0 și 3

   R este H, sau R este o grupare eterică, ca de ex. tetrahidropiranil, 4-metoxipiranil, tetrahidrofuranil, α-etoxietil, a-etoxi-izobutil, tritil sau tritil substituit la una, două sau trei grupe fenil cu un atom de halogen (CI, Br, F sau I), o grupare nitro, CN, hidroxil, metoxi-, etoxi, alchil, sau silil-eterică, ca de ex: terț-butil-dimetilsilil, terț-butil-difenilsilil, dimetil-texilsilil, trietilsilil, trifenilsilil, tribenzilsilil, sau

   R este o grupare esterică COR¹, în care:

   - R¹ este un un radical alchil, cu 1 la 5 atomi de carbon cu lanț liniar sau ramificat, sau substituit cu 1 la 5 atomi de halogen, ca de exemplu: clor, fluor,

   R¹ este un radical fenil, 1 -naftil, 2-naftil sau fenil substituit cu:

   a. - un atom de halogen (CI, Br, F sau I), o grupare nitro, CN, hidroxil, metoxi-, etoxi, alchil cu 1 la 3 atomi de carbon, fenil, în poziția o, m sau p;

   b. - cu două sau trei grupări din cele menționate la punctul a).
2. 2. Intermediari haloesterici, racemici sau enantiomeric puri (+)-, respectiv (-)corespunzători, conform revendicării 1: în care:

   Hlg și R au semnificația de la revendicarea 1

   X este O, n este 0 sau 1
3. 3. Intermediari haloesterici, racemici sau enantiomeric puri (+)-, respectiv (-)corespunzători, conform revendicării 1: în care:

   Hlg și R au semnificația de la revendicarea 1.

   X este O, n este 1
4. 4. Intermediari γ-lactonici racemici sau enantiomeric puri (+)-, respectiv (-)corespunzători, cu formula 2:

   RO 131617 Β1 în care:1

   X, R și n au semnificația de la revendicarea 1.
5. 5. Intermediari y-lactonici racemici sau enantiomeric puri (+)-, respectiv (-)-3 corespunzători, conform revendicării 4:

   în care:5

   R are semnificația de la revendicarea 1, X este O, n este 0 sau 1
6. 6. Intermediari γ-lactonici racemici sau enantiomeric puri (+)-, respectiv (-)-7 corespunzători, conform revendicării 4:

   în care:9

   R are semnificația de la revendicarea 1.

   X este O, Y este O11 n este 1
7. 7. Intermediari γ-lactonici, racemici sau enantiomeric puri (+)-, respectiv (-)-13 corespunzători, conform revendicării 4:

   în care:15

   R are semnificația de la revendicarea 1

   XesteS,17 n este 0 sau 1.

   Editare și tehnoredactare computerizată - OSIM Tipărit la Oficiul de Stat pentru Invenții și Mărci sub comanda nr. 130/2021