CN103313964A - 用于制备芬戈莫德的中间化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐（芬戈莫德）及其药用盐的方法，以及在这些方法中形成的中间体。

Description

用于制备芬戈莫德的中间化合物和方法
技术领域
本发明涉及用于制备2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇（芬戈莫德）及其药用盐的方法，以及在此类方法中形成的中间体。
背景技术
芬戈莫德，又名2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-l,3-丙二醇，市售的是它的盐酸盐，并且是一种鞘氨醇-1-磷酸盐受体（S1P-R）调节剂，其通过进入次级淋巴组织的循环淋巴细胞的隔离（sequestration）致使淋巴细胞减少以充当免疫调节剂，从而防止淋巴细胞转移到移植的或其它感染的组织中。芬戈莫德（FTY720）是用于复发好转型多发性硬化症（复发缓解型多发性硬化症，Relapsing Remitting Multiple Sclerosis，RRMS）的创新性的口服治疗剂（treatment）。患有MS的患者显示由中枢神经系统（CNS）髓鞘脱失而引起的一系列症状，包括大脑、脊髓和视神经。认为对神经细胞周围的保护性髓鞘的破坏是由于炎性T细胞的影响。
待开发的第一种口服S1P-R调节剂芬戈莫德可减少在循环和CNS中炎性T细胞的数量，这样一来可减少它们损害神经细胞的可能性。因此，除了其对MS的消炎效果之外，该新型疗法可以具有减少神经退行性变以及促使CNS内源性修复的潜能。目前，市场上没有针对MS的治疗剂可以产生髓鞘再生。
JP 11310556、US 5,604,229、US 5,952,316、US 2001/008945、US2009/082471、WO 00/27798、WO 00/53569、WO 2005/041899、WO2009/061374、DE 10355169、和CN1528738公开了2-氨基-1,3-丙二醇衍生物，它们的药理学活性和用于制备2-氨基-1,3-丙二醇衍生物的方法。下列是典型制备方案（方案1A）：
然而，在方案1中描述的方法有一些缺点，即，它们包含许多复杂的步骤，并且它们产生作为油性物质或多种同分异构的混合物的中间体。因此，必须通过诸如色谱法的常规方法分离和纯化中间产物，这导致复杂的操作和有机溶剂的大量使用。
CN 1765872公开了一种根据方案1B用于制备芬戈莫德的方法：
Figure BDA00003422628100022
然而，根据可获得的文献，许多处理阶段在实施方面是不明确的，主要是通过在DMF中使3-溴-1-对-辛基苯基丙-1-酮和亚硝酸钠反应以制备作为该方法的关键合成体（synthon）的3-硝基-1-对-辛基苯基丙-1-酮的步骤。根据CN1765872，在室温下进行的反应的3-硝基-1-对-辛基苯基丙-1-酮的产率为72%。
烷基卤化物和金属亚硝酸盐的反应是制备硝基烷烃的重要方法。作为金属亚硝酸盐，已频繁使用了亚硝酸银（Victor-Meyer反应）、亚硝酸钾或亚硝酸钠（Kornblum反应）。报道了产物为硝基烷烃和亚硝酸烷基酯的混合物，然后通过蒸馏或色谱法将它们分离。
Figure BDA00003422628100031
利用在DMF或DMSO中的亚硝酸钠处理之后，伯烷基碘化物和溴化物、仲烷基碘化物和溴化物以及磺酸酯仅产生非常低产率的相应硝基化合物，这主要由于亚硝酸盐阴离子的两可（ambident）特性。事实上，迄今为止，文献中从未出现由相应的烷基卤化物制备硝基烷烃的有效放大（scalable）的高产率方法。例如，只有通过当其中亚硝酸盐/酯形成量极小并且没有显著影响1,2-二甲氧基-4-(3-硝基丙基)苯亚硝化成其相应的硝肟酸（nitrolic acid）时停止反应，在室温下4-(3-溴丙基)-1,2-二甲氧基苯与在DMF中亚硝酸钠的反应（利用CN1765872教导的同样的反应条件）产生期望的54%产率的硝基烷烃。虽然可以回收大量的起始物料，发现所得到的混合物的色谱分离仍有不可避免的必要性。其它与CN1765872的教导有关的实际问题是：作为油状物的3-硝基-1-(对-辛基苯基)丙-1-醇的形成在生产阶段难以操作、甲酰化（56%）和氢化（66%）步骤为中等产率、以及低的总产率（约20%）。
因此，存在开发用于获得芬戈莫德的方法的需要，该方法具有成本效益，基于可用的试剂，容易放大并且在工业上可行。本文公开了这样的方法。
发明内容
本发明提供了用于制备芬戈莫德的一些方法，以及在所述方法中形成的某些新型中间体。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备芬戈莫德或其药用盐的方法，本文称为“方法1”，并在下文的方案2中示出。该方法包括以下步骤：
a）使辛基苯与式A的3-硝基丙酸衍生物反应：
Figure BDA00003422628100041
以获得式（12）的3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮：
Figure BDA00003422628100042
其中X是卤素，优选Cl，或者酸酐；
b）利用还原剂还原3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮（12）以获得3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇；
c）保护3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇的羟基以获得化合物（13A）：
Figure BDA00003422628100043
其中P是羟基保护基；
d）在催化剂存在下，利用甲醛或其等价物使化合物（13A）双羟甲基化，并除去羟基保护基以获得化合物（14）：
Figure BDA00003422628100044
e）将化合物（14）还原为芬戈莫德（1）；以及
f）可选地，将芬戈莫德（1）转化为其药用盐。
在一些实施方式中，步骤（a）是在傅-克（Friedel-Crafts）催化剂（例如，AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2或BF3）存在下进行的。在其它实施方式中，步骤（a）在有机酸的金属盐（例如，金属三氟甲烷磺酸盐，优选三氟甲烷磺酸铪或三氟甲烷磺酸铈）存在下进行的。在其它实施方式中，步骤（a）是在质子酸（例如HF、H2SO4、CF3SO3H和离子交换树脂，优选全氟磺酸（尼芬，Nafion）或沸石）存在下进行的。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
在一些实施方式中，步骤（b）中的还原剂是NaBH4。其它可用于该步骤的还原剂包括其它复杂氢化物（complex hydride）还原剂，如氢硼化锂、硼氢化钙或硼氢化锌，或者氢化铝锂等。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
羟基保护基P可以是本领域已知的任何羟基保护基。目前优选的羟基保护基是乙酰基（COCH3）。
在一些实施方式中，步骤（c），即3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇的保护是在碱存在下通过利用乙酰氯或乙酸酐酰化进行的。有利地，将3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮（12）还原为3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇和其对化合物（13A）的保护（例如酰化）可以在一步中进行，无需分离具有游离羟基的中间体。
在一些实施方式中，化合物（13A）的双羟甲基化（步骤d）是利用式(CH2)nO的甲醛衍生物进行的，这些甲醛衍生物可以是，例如，甲醛、多聚甲醛或三噁烷（三聚甲醛）。在一些实施方式中，在碱存在下进行该反应。在其它实施方式中，化合物（13A）的双羟甲基化和对化合物（14）的脱保护在一步中进行。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
在一些实施方式中，还原步骤（e）包括在催化剂存在下使化合物（14）氢化为芬戈莫德（1）。在特定实施方式中，氢化步骤是在Pd/C作为催化剂存在下进行的。
在该方法中形成的某些中间体是新型的，并且代表本发明进一步的方面。因此，在一个实施方式中，本发明进一步涉及如本文描述的式（13A）的受保护的衍生物，或者更一般地，涉及由以下结构表示的化合物：
Figure BDA00003422628100061
其中P是羟基保护基，并且R是烷基。在一个实施方式中，P是乙酰基（COCH3）。在另一个实施方式中，R是辛基。在又一个实施方式中，P是乙酰基（COCH3），并且R是辛基。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
在另一个实施方式中，本发明涉及式（14）的中间体，或者更一般地，由以下结构表示的化合物：
Figure BDA00003422628100062
其中P是羟基保护基，并且R是烷基。在另一个实施方式中，R是辛基。在又一个实施方式中，P是乙酰基（COCH3）。在另一个实施方式中，P是乙酰基（COCH3），并且R是辛基。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
可替换地，在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备芬戈莫德或其药用盐的方法，本文称为“方法2”，并且在下文的方案3中示出。该方法可以根据可替换的实施方式进行，本文称为“方法2A”和“方法2B”。方法2A包括以下步骤：
a）使3-硝基丙基苯与式B的辛酸衍生物反应：
Figure BDA00003422628100063
以生成式（17）的1-(4-(3-硝基丙基)苯基)壬-1-酮：
Figure BDA00003422628100071
其中X是卤素，优选Cl，或者酸酐；
b）在催化剂存在下，用甲醛或其等价物使化合物（17）双羟甲基化以生成式（18）的化合物：
c）将化合物（18）还原为芬戈莫德（1）；以及
d）可选地，将芬戈莫德（1）转化为其药用盐。
方法2B，也在下文的方案3中示出，包括以下步骤：
a）在催化剂存在下，用甲醛或其等价物使3-硝基丙基苯双羟甲基化以生成式（19）的化合物：
Figure BDA00003422628100073
b）将化合物（19）转化成由式（20A）的结构表示的缩醛或缩酮：
Figure BDA00003422628100074
其中R1和R2各自独立地是H、烷基或芳基；
c）使化合物（20A）与式B的辛酸衍生物反应：
Figure BDA00003422628100075
以生成式（21A）的化合物：
Figure BDA00003422628100081
其中X是卤素，优选Cl，或者酸酐；
d）还原化合物（21A），随后除去缩醛或缩酮基团以获得芬戈莫德（1）；以及
e）可选地，将芬戈莫德（1）转化成其药用盐。
使化合物（16）（3-硝基丙基苯）或（20A）与辛酸衍生物反应的步骤可以在傅-克催化剂、有机酸的金属盐、或质子酸存在下使用与上文描述的方法1相同或相似的条件进行。
此外，化合物（17）或化合物（19）的双羟甲基化可以利用式(CH2)nO的甲醛衍生物进行，例如，甲醛、多聚甲醛或三噁烷，优选在碱存在下，使用与上文描述的方法1相同或相似的条件。
在一些实施方式中，化合物（20A）或（21A）中的R1和R2各自是CH3。
在该方法中形成的一些中间体是新型的，并且代表本发明进一步的方面。因此，在一个实施方式中，本发明进一步涉及式（17）的化合物，即，由以下结构表示的化合物：
Figure BDA00003422628100082
其中R是庚基。
在其它实施方式中，本发明涉及由式（20A）或（21A）表示的化合物，或者更具体地，涉及由以下结构表示的化合物：
Figure BDA00003422628100091
其中R选自H、CH3(CH2)6C(O)-和CH3(CH2)7-。
可替换地，在另一个实施方式中，可以通过又一种不同的方法制备芬戈莫德，该方法基于维蒂希（Wittig）或Horner-Wadsworth-Emmons反应，使用低廉和可获得的三(羟甲基)氨基甲烷（TRIS）作为起始物料。该方法，本文称为“方法3”，并在下文的方案4中示出，包括以下步骤：
a）在碱存在下，使式（24A）的醛：
Figure BDA00003422628100092
与式（23A）的维蒂希试剂或式（25A）的膦酸酯反应：
Figure BDA00003422628100093
其中，
Y是O或H2（即，C=Y一起代表亚甲基（CH2）基团）；
R1和R2各自独立地是H、烷基或芳基；
R3和R4各自独立地是烷基或芳基；
P'是氮保护基；以及
Z是反离子，优选卤素；
以获得式（26A）的化合物：
Figure BDA00003422628100101
其中R1、R2、Y、和P'如上所述，
b）还原化合物（26A）以生成化合物（27A）：
Figure BDA00003422628100102
随后除去缩醛或缩酮和氮保护基，以获得芬戈莫德（1）；以及
c）可选地，将芬戈莫德（1）转化成其药用盐。
在一些实施方式中，还原步骤（b）是在催化剂（例如Pd/C）存在下通过使化合物（26A）氢化进行的。此外，氮保护基P'可以是本领域已知的任何保护基，例如Boc。
在一个实施方式中，方法3包括如在下文的方案4中概括的以下步骤：
a）在碱存在下，使式（24A）的醛：
Figure BDA00003422628100103
与式（23）的维蒂希试剂或式（25）的膦酸盐反应：
Figure BDA00003422628100104
以获得式（26）的化合物；
Figure BDA00003422628100111
其中P'如上定义；
b）还原化合物（26）以生成化合物（27）：
Figure BDA00003422628100112
随后除去缩酮和氮保护基以获得芬戈莫德（1）；以及
c）可选地，将芬戈莫德（1）转化成其药用盐。
在该方法中形成的一些中间体是新型的，并且代表本发明进一步的方面。因此，在一个实施方式中，本发明进一步涉及式（26A）或（27A）的化合物，即，由以下结构表示的化合物：
Figure BDA00003422628100113
其中P'是氮保护基，如Boc；并且
A-B是CH=CH，且R=CH3(CH2)6C(O)-；或者
A-B是CH2-CH2，且R是CH3(CH2)7-。
在另一个实施方式中，本发明涉及式（23A）或（25A）的中间体：
Figure BDA00003422628100114
其中，
Y是O或H2；
R3和R4各自独立地是烷基或芳基；以及
Z是反离子，优选卤素。
在一个实施方式中，R3是苯基，R4是乙基，且Z是卤素，优选溴。
如果期望，通过方法1、2、或3中的任一种制备的芬戈莫德可以以本领域技术人员已知的方式进一步转化为其药用盐，如盐酸盐。
由下文给出的详细说明将明了本发明的进一步实施方式和适用的全部范围。然而，应理解，尽管示出了本发明的优选实施方式，但是仅通过示出的方式给出了详细描述和具体实施例，因为对本领域技术人员而言，由此详细描述，在本发明的精神和范围内的各种变化和变型将显而易见。
具体实施方式
本申请人已发现一些新方法，通过这些方法，芬戈莫德可以由市售的起始物料以生产规模制备。这些方法在本文中称为“方法1”、“方法2”、和“方法3”。
化学定义:
“烷基”基团指的是任何饱和脂肪烃，包括直链和支链。在一个实施方式中，具有1-12碳的烷基在本文中称为C1-C12烷基。在另一个实施方式中，具有1-6碳的烷基在本文中称为C1-C6烷基。在另一个实施方式中，具有1-4碳的烷基在本文中称为C1-C4烷基。烷基可以是未取代或由一个或多个选自以下各项的基团取代的：卤素、羟基、烷氧基羰基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基和硫基烷基。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
“芳基”指的是包含6-14个环碳原子的芳香环系统。该芳基环可以是单环的、双环的、三环的，等等。芳基的非限制性实例是苯基、萘基（包括1-萘基和2-萘基），等等。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
方法1:
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备芬戈莫德或其药用盐的方法，本文称为“方法1”，如在方案2中示出的：
Figure BDA00003422628100131
方法1的一个非限制性实施方式在方案2A中示出：
Figure BDA00003422628100132
根据方法1的该非限制性实施方式，芬戈莫德可以通过多个步骤由式（11）的化合物制备，如在方案2或2A和实验部分中示出的。
该方法包括以下步骤：
a）使辛基苯与式A的3-硝基丙酸衍生物反应，以获得式（12）的3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮，在式A中X是卤素，优选Cl，或者酸酐；
b）利用还原剂将3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮（12）还原为3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇；
c）保护3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇的羟基以获得化合物（13A），其中P是羟基保护基；
d）在催化剂存在下，利用甲醛或其等价物使化合物（13A）双羟甲基化，并除去羟基保护基以获得化合物（14）；
e）将化合物（14）还原为芬戈莫德（1）；以及
f）可选地，将芬戈莫德（1）转化成其药用盐。
此处用作原料的辛基苯（11）是市售的试剂，或其可以通过在Org.Lett.,2009,Vol.11,No.2,p.277或WO 2009/133045中描述的已知方法生产，其中每一个的内容通过引用并入本文。
该方法的步骤（a）包括，在催化剂存在下，通过使辛基苯与3-硝基丙酸衍生物（例如，酸酐（X=-OC(=O)R，其中R是烷基、芳基等），或者卤素（其中卤素选自F、Cl、Br或I））反应，将辛基苯转化成芬戈莫德中间体3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮（12）。应提及，利用3-硝基丙酸衍生物将化合物（11）直接转化为（12）相对于现有技术的方法是有利的，现有技术的方法涉及辛基苯与卤代丙酸衍生物偶联以生成卤代中间体，随后和金属亚硝酸盐反应，这些方法具有以上所述的各种缺点。本文描述的方法是以一步进行的，因为其使用市售材料和仅一种溶剂（其可以再循环），所以在经济上更吸引人，并且其避免了使用诸如亚硝酸盐的有害物质。
反应可在傅-克催化剂存在下进行，如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2、BF3等；有机酸的金属盐，如金属三氟甲烷磺酸盐（三氟甲烷磺酸铪、三氟甲烷磺酸铈等）或质子酸（例如，HF、H2SO4、CF3SO3H）的金属盐，离子交换树脂，如全氟磺酸（尼芬，Nafion）、沸石等。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
酰化反应是在适用于傅-克反应的任何溶剂中进行的，如，但不限于，亚甲基氯、三氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、硝基烷烃或它们的混合物。可以在添加剂存在下进行反应，如AgSbF6、AgBF6，优选LiClO4。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
可以通过使用离子液体作为溶剂并在微波照射下进一步加速反应。反应可在约0°C到约120°C之间的任何温度下进行，例如在室温下或在回流温度下，这将根据所使用的溶剂而变化。
化合物（12）的纯度足以在下一步骤中使用，但如有必要，其可以通过任何合适的技术进一步纯化，例如，通过蒸馏或通过柱层析法。
在该方法的下一步中，芬戈莫德中间体（13A）是通过利用还原剂还原化合物（12），随后保护羟基（例如，通过酰化）制备的。还原剂可以是，例如硼烷，和其与二甲基硫醚、吡啶、三乙胺等的复合物（络合物）；在路易斯酸（如三氟化硼二乙基醚复合物（络合物）、氯化铝、氯化钛或氯化钴等）存在下或在三甲基氯硅烷或磷酰氯（phosphorus oxychloride）存在下的硼氢化锂和硼氢化钠；或铝的氢化物如AlH3和其与胺的复合物（络合物），LiAlH4，双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠（红铝）或二异丁基氢化铝。优选地，还原剂是硼氢化钠。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
由上述还原步骤形成的中间化合物3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇，可以经受脱水（在加热或酸性催化剂辅助下）以形成不期望的3-(硝基丙-1-烯基)-4-辛基苯，其可以进行异构化、分解或聚合，所有不期望的反应（在Noboru Ono，The nitro Group in Organic Synthesis.Wiley-VCH,2001,p.38中描述了类似的反应）。
其中Oct=辛基。
基于此，该化合物的处理需要特定的预防措施（precaution），并且在环境条件下该化合物不能存储较长时间，如在生产过程中有时是需要的。另外，3-硝基-1-(对-辛基苯基)丙-1-醇难以纯化（仅通过色谱法），因为它不能被容易地蒸馏或结晶。
为了克服这些问题和增加中间体的稳定性，可以通过保护基团保护该3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇中间体的羟基以生成化合物（13A）。合适的羟基保护基包括，但不限于，三有机甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基（TMS）、三乙基甲硅烷基（TES）、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBDMS）、叔丁基二苯基甲硅烷基（TBDPS）、三丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等，甲氧基甲基，苄氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，四氢吡喃基，叔丁基，4-甲氧苄基和类似基团。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
一个优选的羟基保护基是酰基，更优选乙酰基（COCH3），其可以在碱存在下通过与酰基酸酐（acyl anhydride）反应而连接至3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇的羟基，这样的酰基酸酐如乙酸酐，或乙酰基卤化物，如乙酰氯。碱的实例包括，但不限于，有机碱，如吡啶、三乙胺、醇钠或醇钾等，或无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等。羟基的保护提供稳定的中间体，在结晶和转移时不分解。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
其它合适的羟基保护基和羟基保护基试剂在Greene.ProtectiveGroups in Organic Synthesis,2nd ed,John wiley & Sons,New York,1991中公开，其内容通过引用并入本文。
接下来，化学式（14）的芬戈莫德中间体是通过使1-取代苯基-3-硝基-丙-1-醇（13）或更一般的（13A）与羟甲基化试剂(CH2)nO反应制备的，这样的羟甲基化试剂(CH2)nO如在有机溶剂中的甲醛或在水中的甲醛（福尔马林）、多聚甲醛或三噁烷。该反应可以在碱存在下在溶剂中进行。优选地，反应是在约-10°C至约50°C，更优选在约20-25°C的温度下进行的。该反应可以在任何合适的溶剂中进行，这些溶剂可以是，例如，选自由C1到C5醇类、C2到C7酯类、C4到C7醚类、C1到C5羧酸酰胺、水、或这些溶剂的适当混合物组成的组中。优选的溶剂是醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的混合物。碱的实例包括，但不限于，碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属醇盐，如碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等；胺类，如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶DBU、DBN、四甲基胍（TMG）、P(RNCH2CH2)3N（PAP）等；KF、n-Bu4NF、Al2O3-KF，碱性树脂如amberlyst A-21、amberlite IRA-420。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
在一个实施方式中，碱是固体碱，如Amberlyst。固体碱的使用可以增加反应产率，并使得碱的分离净化（work-up）和再循环在技术上和经济学上更适用。
利用上述碱和相转移催化剂，例如，NaOH和十六烷基三甲基氯化铵（CTACl），可以使反应在水中进行。在反应完成之后，可以通过在Greene.Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed,John Wiley & Sons,NewYork，1991中描述的方法将保护基除去，其内容通过引用并入。在约30°C至约70°C，更优选在约40-50°C的温度下，可在碱性条件下除去优选的乙酰基保护基。
在不需要分离和纯化中间化合物的情况下，使用相同的溶剂和碱，通过在约20-25°C下进行1-取代苯基-3-硝基-丙-1-醇（13）与甲醛的反应，随后在约40-50°C下进行羟基的脱保护，化合物（14）的制备可以在一个阶段中进行。
最后，通过利用还原剂还原化合物（14）以制备芬戈莫德，优选地，在有机溶剂和/或水中。用于还原化合物（14）的还原剂的实例包括金属氢化物，如氢化铝锂，在过渡金属如钯、铑或钌基试剂（例如，Pd/C、氧化铂等）存在下的氢气（H2）；雷尼镍（兰尼镍）；和在酸性或碱性介质中的金属，如铁、锌或锡。化合物（14）还原为化合物（1）包括两个部分：羟基的还原和硝基的还原。两种基团的还原可以利用相同的还原剂（例如，在催化剂存在下通过利用H2氢化）在一步中进行。可替换地，在有或没有反应中间体的分离的情况下，每个还原步骤可以使用相同或不同的还原剂以任何顺序单独进行。每种可能性代表本发明的单独的实施例。
用于还原化合物（14）的溶剂的实例包括，但不限于，水、甲醇、乙醇、叔丁基醇、四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和它们的混合物。
化合物（14）的还原通常在约0°C到约70°C范围内的温度下进行，但是可以根据需求选择比该温度范围低或高的温度。氢化可以在约1到约30atm的氢压下进行。
由此制备的芬戈莫德可以通过文献中描述的方法转化为其药用盐（例如，盐酸盐），例如EP 0989113、US 6,284,915；和WO 99/01419，其中每一个的内容通过引用并入本文。
方法2:
可替换地，可以通过利用辛酰氯的酰化、羟甲基化和还原（“方法2A”：在方案3中16→17→18→1）或羟甲基化、保护、酰化和还原（方法2B：在方案3中16→19→20A→21A→1），由(3-硝基丙基)苯制备芬戈莫德。这些可替换的方法包括以下步骤：
方法2A：
a）使3-硝基丙基苯与式B的辛酸衍生物反应，其中X是卤素（例如，Cl、F、Br或I），优选Cl，或者酸酐，以生成式（17）的1-(4-(3-硝基丙基)苯基)壬-1-酮；
b）在催化剂存在下，利用甲醛或其等价物使化合物（17）双羟甲基化以生成式（18）的化合物；
c）将化合物（18）还原为芬戈莫德（1）；以及
d）可选地，将芬戈莫德（1）转化成其药用盐。
方法2B：
a）在催化剂存在下，使用甲醛或其等价物使3-硝基丙基苯双羟甲基化以生成式（19）的化合物；
b）将化合物（19）转化成由式（20A）的结构表示的乙缩醛或缩酮，其中R1和R2各自独立地是H、烷基或芳基；
c）使化合物（20A）和式B的辛酸衍生物反应，其中X是卤素，例如，Cl、F、Br或I，优选Cl，或者酸酐，以生成式（21A）的化合物；
d）还原化合物（21A），随后除去缩醛或缩酮基团以获得芬戈莫德（1）；以及
e）可选地，将芬戈莫德（1）转化成其药用盐。
该方法步骤（酰化、羟甲基化、还原）可以在对于方法1（方案2）给出的反应所描述的相似条件下进行。方法2的一个特定和非限制性实施方式在方案3A中示出：
Figure BDA00003422628100201
方法3
可替换地，如方案4所示，芬戈莫德可以利用维蒂希或Horner-Wadsworth-Emmons反应由三(羟甲基)氨基甲烷（TRIS）（一种低廉的和市售的起始物料）制备。该方法包括以下步骤：
a）在碱存在下，使式（24A）的醛和式（23A）的维蒂希试剂或式（25A）的膦酸酯反应以获得式（26A）的化合物，其中Y是O或H2（即，C=Y代表CH2（亚甲基）基团）；R1和R2各自独立地是H、烷基或芳基；R3和R4各自独立地是烷基或芳基；P'是氮保护基；并且Z是反离子，优选卤素；
b）将化合物（26A）还原以获得式（27A）的化合物，随后除去缩醛或缩酮和氮保护基以获得芬戈莫德（1）；以及
c）可选地，将芬戈莫德（1）转化成其药用盐。
方案4，Z是反离子，优选卤素（例如，F、Cl、Br或I）。其他合适的反离子包括，但不限于，磺酸盐、三氟乙酸盐[Bull.Korean Chem.Soc.2001,Vol.22,No.4 351]，等等。
在一个实施方式中，Y是O。在另一个实施方式中，Y是H2，即，Y和与其相连的碳一起形成亚甲基（CH2）。每种可能性代表本发明的单独的实施例。
方法3的一个特定和非限制性实施方式在方案4A中示出。该方法包括以下步骤：
a）在碱存在下，使式（24）的醛和式（23）的维蒂希试剂或式（25）的膦酸酯反应，以获得式（26）的化合物；
b）将化合物（26）还原以生成化合物（27），随后除去缩酮和氮保护基以获得芬戈莫德（1）；以及
c）可选地，将芬戈莫德（1）转化成其药用盐。
保护基P'可以是任何氮保护基，例如氨基甲酸盐/酯、酰胺、N-苄基衍生物和亚胺衍生物。氮保护基的非限制实例是乙酰基（COCH3）、苯甲酰基、苄基、苄氧羰基（Cbz）、甲酰基、苯基磺酰基、新戊酰基、叔丁氧基羰基（Boc）、叔丁基乙酰基、和三苯基甲基（三苯甲基）、芴基甲氧基羰基（Fmoc）、对-硝基苯磺基乙氧基羰基、炔丙基氧基羰基、甲代吡啶基、异戊二烯基、邻-硝基苄氧基甲基、4-甲氧基苯氧基甲基、愈创木酚甲基（guaiacolmethyl）、硅氧基甲基（如三异丙基硅氧基甲基）、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉甲基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、2-[4-硝基苯基]乙基磺酸酯等。其他合适的氮保护基和氮保护基试剂在Greene.Protective Groups inOrganic Synthesis,2nd ed,John wiley & Sons,New York,1991中公开，其内容通过引用并入本文。
三(羟甲基)氨基甲烷（TRIS）可以通过已知的方法转化为化合物（24A），例如Tetrahedron,2001,57,p.6531。两种包含前体（23A）和（25A）的磷的制备，可以通过对于其类似化合物所描述的方法得到（Organophosphorus Reagents：A Practical Approach In Chemistry,P.J.Murphy,Oxford University Press,USA,2004,288pp;Organophosphorusreagents in organic synthesis,ed.J.I.G.Cadogan,Academic Press,London;New York:1979,608 pp.)，使用溴衍生物（22）作为起始物料（US5,604,229），或者一般地，式（22A）的化合物，其中X是离去基团，如卤素或磺酸酯。这些参考文献的每一个的内容通过引用并入本文。在特定的实施方式中，R1和R2各自是甲基，并且式（24A）的化合物由化合物（24）的结构表示。此外，化合物（23A）和（25A）的特定实施方式分别由结构（23）或（25）表示（方案4A）。
接下来，式（26A）的芬戈莫德中间体是在碱存在下在适当的溶剂中通过维蒂希试剂（23A）或膦酸酯（25A）与醛（24A）反应制备的。在特定的实施方式中，式（26）的芬戈莫德中间体，是通过维蒂希试剂（23）或膦酸酯（25）与醛（24）反应制备的（方案4A）。用于该反应的溶剂的实例包括，但不限于，醚类（二乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二噁烷）、乙腈、甲苯、丙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮。其中，目前优选极性溶剂，THF-DMF混合物是目前优选的实例中优选的。
用于该反应的适当的碱包括，但不限于，碱金属和碱土金属碳酸盐、氢氧化物和醇盐，例如碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等；胺类如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶（卢剔啶，lutidine）、DNU、DBN、DABCO等；碱性树脂，等等。在一些实施方式中，碱选自碱金属碳酸盐和碱金属醇盐；如碳酸钾或叔丁醇钾。反应通常是在约20°C到约100°C，例如约40°C到80°C，或约60到70°C的温度范围内进行的。
可以通过常规方法从反应混合物中将化合物（26）或（26A）分离，例如，通过萃取以获得两相，分离有机层，并蒸发有机层以获得剩余物。可以在约45°到约60°C的升高的温度下和/或小于约一个大气压的压力下进行蒸发。如有必要，可以通过任何适合的技术将粗制产物纯化，例如，通过蒸馏、结晶或柱层析法。
在化合物（26）或（26A）的还原，例如通过利用过渡金属如钯、铑或钌类试剂，例如，Pd/C、氧化铂等氢化，以及化合物（27）的脱保护之后，可以将由此制备的芬戈莫德通过在文献中描述的方法转化为它的药用盐（例如，盐酸盐），例如EP 0989113、US 6,284,915；和WO 99/01419，其中每个内容通过引用并入本文。
实验部分
代表本发明的一些化合物是根据以下实施例和反应顺序制备的。没有尝试优化在任何反应中获得的产率。除非另有说明，在实施例中使用的材料是从容易获得的供应商获得的或者通过化学合成领域技术人员已知的标准方法合成的。可通过典型方法在每一步中施用分离净化处理，其中分离和纯化是根据需要通过选择或结合常规方法进行的，如结晶、重结晶、蒸馏、分离（partitioning）、柱层析法、制备型HPLC等等。
所有本文公开的参考文献明确地通过引用以其整体并入，如同完全在本文中给出的。
方法1：实施例1-5
实施例1：3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮（12）的制备
在干燥烧瓶中，将3-硝基丙酸[市售的或根据Silva,P.C.;Costa,J.S.;Pereira,V.L.P.Synth.Commun.2001,31,595,（10.0g，85.0mmol）制备]与SOCl2（100ml）搅拌过夜。在添加无水甲苯之后，将溶液共沸蒸馏以除去过量的SOCl2。剩余物可以直接用于酰化或蒸馏（80-83°C/0.1-0.2mbar[SYNTHESIS 2009,No.5,p.715]）以提供作为澄清液的纯的3-硝基丙酰氯。
将AlCl3（12.0g，89.0mmol）加入到15ml的亚甲基氯中并冷却到0-5°C，随后添加3-硝基丙酰氯（11g，80mmol）。将辛基苯（17.10g，89.0mmol）逐滴加入40ml的CH2Cl2中，并且在TLC监测下和在室温下搅拌溶液。在反应完成之后，将混合物倾倒到冰上，通过添加2M的HCl将其酸化到pH2，并且用CH2Cl2萃取。再次用2M的HCl和水冲洗合并的有机萃取液，用Na2SO4干燥、过滤，并在减压下除去溶剂以得到固体，使固体再结晶（己烷）以产生3-硝基-1-苯基丙-1-酮（76%）；mp59-62°C，ESIMS292[M+H]+。
实施例2：3-硝基-1-(4-辛基苯基)乙酸丙酯（13）的制备
在0°C下向在甲醇（25ml）中的3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮（12）（5.00g）的溶液加入硼氢化钠（0.8g），并将混合物在室温下静置4.5hr。用乙酸乙酯稀释悬浮液并连续用1N的HCl、碳酸氢钠溶液和盐水冲洗。乙酸乙酯层通过无水Na2SO4干燥和浓缩。向剩余物中加入吡啶（1.5eq）、二氯甲烷（10v）和乙酸酐（10eq），并在室温下静置混合物过夜。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯提取混合物，并用1N的HCl、碳酸氢钠溶液和盐水连续冲洗。将乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物对于下一步的转化足够纯，或者可以通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱液。产率=94%，ESIMS 358.2[M+Na]+。
实施例3：2-硝基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇（14）的制备
在室温下和在搅拌下向多聚甲醛（0.13mol，9eq）的混合物中逐滴加入在40ml的1,4-二噁烷中的4ml（1.5eq）的三乙胺，在50ml的1,4-二噁烷中的3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙基乙酸酯（13）（5g，0.015mol），将混合物缓慢加热到70°C，并在TLC控制下在该温度下搅拌24h。向反应混合物中加入水，并将混合物的pH调节至约9-10，并在40°C下搅拌16h用于脱保护（TLC和HPLC监测）。在反应完成（约2-3h）之后，用乙酸乙酯萃取混合物，并用1N的HCl、碳酸氢钠溶液和盐水连续冲洗。将乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥和浓缩。剩余物对于下一步的转化是足够纯的或者可以通过结晶或使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱液进行硅胶柱色谱法纯化以提供白色固体，mp.80-82°C,ESIM 376.2[M+Na]+。
实施例4：2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇（芬戈莫德）的制备。
向在250ml甲醇中的14.1g（0.04mol）的3-(羟甲基)-3-硝基-1-(对-辛基苯基)丁-1,4-二醇中加入30ml的浓盐酸，随后加入10%钯碳催化剂。在室温下，在20kg/cm2的氢压下搅拌混合物2天。然后将混合物过滤，蒸馏除去甲醇，将剩余物溶解在水中，用饱和碳酸氢钠调节至pH8，并用乙酸乙酯（100mlx3）提取。乙酸乙酯萃取物用硫酸镁干燥、过滤、蒸发。将剩余物溶解在乙醇（50ml）中并向其中加入1N的盐酸（50ml）。将混合物搅拌1h，蒸馏除去溶剂并将得到的固体用乙醇再结晶，得到盐酸芬戈莫德。
实施例5：用于由2-硝基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇（14）制备盐酸芬戈莫德的可替换的方法。
A.(2-硝基-2-(4-辛基苯乙基)丙-1,3-二醇)的制备
Figure BDA00003422628100261
步骤：
在氢压（80psi）下和在室温下，将化合物14（0.5g，1.4mmol，1eq）用10%的Pd/C（0.3g.60%w/w）和在甲醇（50ml，30体积）中的浓HCl（1.2ml,48mmol,10eq）处理20h，直到起始物料在TLC上消失（溶剂体系：在石油醚（pet ether）中的50%EtOAc，产物Rf=0.7）
分离净化：
反应完成后，通过经由硅藻土层（celite bed）过滤然后用甲醇（15mlx3）冲洗以除去Pd/C。在减压下浓缩滤液以获得粗制剩余物。粗制剩余物与饱和Na2CO3反应以调节至pH约为8，然后用乙酸乙酯（50mlx4）萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸发以获得需要的产物2-硝基-2-(4-辛基苯乙基)丙-1,3-二醇。
B.（2-氨基-2-(4-辛基苯乙基)丙-1,3-二醇盐酸盐）的制备
步骤：
在氢压（100psi）下和在50°C下用10%的Pd/C（0.12g.100%w/w）和在甲醇（15ml，125体积）中的浓HCl（1.2ml，20mmol，67eq）处理2-硝基-2-(4-辛基苯乙基)丙-1,3-二醇（0.12g，0.3mmol，1eq）20小时，直到起始物料在TLC上消失。
分离净化：
反应完成后，通过经由硅藻土层过滤然后用甲醇（15mlx3）冲洗除去Pd/C。在减压下将滤液浓缩以获得粗制剩余物。在25-30°C下使粗制剩余物溶解在乙醇（5ml）中。将盐酸醚逐滴加入混合物中，调节至pH=4。在45-55°C下使混合物在真空下减压以得到粗制品。通过乙醇/醚（1：4，2.5ml）使粗制品结晶48h以得到纯的产物（80mg）。MS，1H和13C-NMR结构一致。
方法2：实施例6-14：
实施例6：3-硝基-1-苯基丙-1-酮（15）的制备
标题化合物是由苯和3-硝基丙酰氯制备的，根据实施例2，得到产率为78%的化合物（15），mp72-74°C。
实施例7：3-硝基丙基苯（16）的制备
在惰性气氛下，将3-硝基-1-苯基丙-1-酮（15）（12.5g，70.0mmol）溶解在TFA（100ml）和Et3SiH（30ml）中。在TLC和GC控制下，在室温下搅拌混合物。在反应完成之后，将混合物在减压下浓缩，并在真空中蒸馏剩余物以产生3-硝基丙基苯（16），产率88%，bp.120-123°C/mm。
实施例8：1-(4-(3-硝基丙基)苯基)辛-1-酮（17）的制备
标题化合物是根据实施例2由3-硝基丙基苯（16）和辛酰氯制备的，得到的化合物（17）具有73%的产率，在下一步中使用而无需另外纯化。
实施例9：1-(4-(4-羟基-3-(羟甲基)-3-硝基丁基)苯基)辛-1-酮（18）的制备a）将在乙醇（15ml）中的1-(4-(3-硝基丙基)苯基)辛-1-酮（17）（10mmol）和1,4-二噁烷（5ml）、1N的NaOH（0.05ml）、和37%的含水甲醛（1.70ml）的混合物在室温下搅拌过夜。在添加37%的含水甲醛（0.50ml）之后，将混合物在50°C下搅拌5-6小时。蒸发反应混合物并用EtOAc重建（reconstitute）。将有机溶液用水、盐水冲洗，干燥，并蒸发。将粗制化合物转移用于下一步而无需专门纯化。
b）根据Astle和Abbot[J.Org.Chem.21,1228(1956)]描述的步骤，在强碱性阴离子交换树脂Amberlite IRA-401（0H-）存在下，通过快速将甲醛（37%的含水溶液）添加到在乙醇中的1-(4-(3-硝基丙基)苯基)辛-1-酮（17）中，制备化合物（18）。期望的产物的产率是65%。
实施例10：芬戈莫德盐酸盐的制备
根据实施例4，由1-(4-(4-羟基-3-(羟甲基)-3-硝基丁基)苯基)辛-1-酮（18）制备的标题化合物的产率为82%。
实施例11：2-硝基-2-苯乙基丙-1,3-二醇（19）的制备
根据实施例8b，由3-硝基丙基苯和甲醛制备的化合物（19）的产率为72%。
实施例12：2,2-二甲基-5-硝基-5-苯乙基-1,3-二噁烷（20）的制备
向在DMF（40ml）中的2-硝基-2-苯乙基丙-1,3-二醇（19）（40.0mmol）的悬浮液中加入2,2-二甲氧基丙烷（6.0ml,50mmol）和对-甲苯磺酸单水合物（400mg,2.0mmol）并继续搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3和盐水冲洗，干燥并浓缩。剩余物对于转移到下一步是足够纯的，或者可以通过硅胶柱色谱法纯化。
实施例13：1-(4-(2-(2,2-二甲基-5-硝基-1,3-二噁烷-5-基)乙基)苯基)辛-1-酮（21）的制备标题化合物是根据实施例2由2-二甲基-5-硝基-5-苯乙基-1,3-二噁烷（20）和辛酰氯制备的，得到的化合物（21）的产率为68%，其可以在下一步使用而无需另外纯化。
实施例14：由化合物（21）制备芬戈莫德盐酸盐
标题化合物是根据实施例4由1-(4-(2-(2,2-二甲基-5-硝基-1,3-二烷-5-基)乙基)苯基)辛-1-酮（21）制备的，产率为80%。
方法3：实施例15-17：
实施例15：[2,2-二甲基-5-(4-辛酰基苯乙烯基)-1,3-二噁烷-5-基]氨基甲酸叔丁基酯（26，X=O）的制备
维蒂希试剂（23，X=O）是在丙酮中由相应的溴化物和三苯基膦制备的（回流，8-10h）。
膦酸酯（25，X=O）是在甲苯中由相应的溴化物和亚磷酸三乙酯（1.5当量）制备的（回流，8-10h）。
5-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁基酯（24）是根据Ooi等人[J.Org.Chem.2004,69,7765-7768]描述的步骤制备的。
在TLC和HPLC监测下，将在THF（3ml）和DMF（1ml）的混合物中的维蒂希试剂（23，X=O）或膦酸酯（0.3mmol）、醛（24）（0.33mmol）和K2CO3（0.9mmol）的混合物在70-75°C下加热。在反应完成之后，将THF蒸发并将反应混合物用水骤冷，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水冲洗，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。在纯化之后，回收的标题化合物（26）是白色固体，产率为72%，mp82-83°C。
实施例16：叔丁基2,2-二甲基-5-(4-辛基苯乙烯基)-1,3-二噁烷-5-基氨基甲酸酯（26，X=2H）的制备
化合物（26，X=2H）是根据实施例13由相应的维蒂希试剂或膦酸酯制备的，产率为81%。
实施例17：由化合物（26）制备芬戈莫德盐酸盐
a）在不需要将中间体叔丁基-2,2-二甲基-5-(4-辛基苯乙基)-1,3-二噁烷-5-基氨基甲酸酯（27）从化合物（26，X=O）中分离的情况下，根据实施例4，通过氢化制备芬戈莫德盐酸盐。
b）在需要将中间体叔丁基2,2-二甲基-5-(4-辛基苯乙基)-1,3-二噁烷-5-基氨基甲酸酯（27）从化合物（26，X=O）中分离的情况下，根据实施例2，在5-10°C下和在甲醇中，通过硼氢化钠将化合物（26，X=O通过）还原（2.5-3当量），然后在室温下和在1atm的氢压下，通过10%的Pd/C（30wt%）氢化7-10h，在过滤催化剂和纯化之后得到白色固体，mp.62-64°C。
以相同方法将化合物（26，X=2H）氢化，得到化合物（27），其为白色固体。
在室温下将在CH2Cl2（60ml）、TFA（50ml）和水（30ml）中的化合物（27）的溶液搅拌过夜。用NaHCO3溶液将反应混合物骤冷，并用乙酸乙酯提取。将有机溶液用水、盐水冲洗，并用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩以产生芬戈莫德游离碱（95%），其为白色固体，mp120-124°C。根据实施例4将游离碱转化成它的盐酸盐。
尽管已具体地描述了本发明，本领域技术人员将理解，可以做出许多改变和变型。因此，本发明不应解释为限制于具体描述的实施方式，并且通过参照随附的权利要求书，将更容易理解本发明的范围和构思。

Claims (42)

1.一种用于制备式（1）的芬戈莫德或其药用盐的方法，包括以下步骤：
a）使辛基苯与式A的3-硝基丙酸衍生物反应：
Figure FDA00003422628000011
以获得式（12）的3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮：
Figure FDA00003422628000012
其中X是卤素，优选Cl，或者酸酐；
b）利用还原剂还原3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮（12）以获得3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇；
c）保护3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇的羟基以获得化合物（13A）：
Figure FDA00003422628000013
其中P是羟基保护基；
d）在催化剂存在下，利用甲醛或其等价物使化合物（13A）双羟甲基化，并除去羟基保护基以获得化合物（14）：
e）将化合物（14）还原为芬戈莫德（1）；以及
f）可选地，将芬戈莫德（1）转化成其药用盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤（a）是在傅-克催化剂、有机酸的金属盐、或质子酸存在下进行的。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述傅-克催化剂选自AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2、和BF3；所述有机酸的金属盐是金属三氟甲烷磺酸盐，优选三氟甲烷磺酸铪或三氟甲烷磺酸铈；并且所述质子酸选自HF、H2SO4、CF3SO3H和离子交换树脂，优选全氟磺酸或沸石。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（b）中所述还原剂是NaBH4。
5.根据权利要求1所述的方法，其中在化合物（13A）中所述羟基保护基P是乙酰基（COCH3）。
6.根据权利要求5所述的方法，其中在步骤（c）中3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇的所述保护是在碱存在下通过利用乙酸酐或乙酰氯酰化进行的。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮（12）还原为3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇和其转化为化合物（13A）是在一步中进行的，无需分离中间体。
8.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（d）中化合物（13A）的所述双羟甲基化是在碱存在下利用甲醛或多聚甲醛进行的。
9.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（d）中化合物（13A）的所述双羟甲基化和脱保护为化合物（14）是在一步中进行的，无需分离中间体。
10.根据权利要求1所述的方法，其中还原步骤（e）包括在催化剂存在下将化合物（14）氢化为芬戈莫德（1）。
11.根据权利要求10所述的方法，其中在步骤（e）中所述催化剂是Pd/C。
12.一种用于制备式（1）的芬戈莫德或其药用盐的方法，包括以下步骤：
a）使3-硝基丙基苯和式B的辛酸衍生物反应：
以生成式（17）的1-(4-(3-硝基丙基)苯基)壬-1-酮：
Figure FDA00003422628000032
其中X是卤素，优选Cl，或者酸酐；
b）在催化剂存在下利用甲醛或其等价物使化合物（17）双羟甲基化以生成式（18）的化合物：
Figure FDA00003422628000033
c）将化合物（18）还原为芬戈莫德（1）；以及
d）可选地，将芬戈莫德（1）转化为其药用盐。
13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤（a）是在傅-克催化剂、有机酸的金属盐、或质子酸存在下进行的。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述傅-克催化剂选自AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2和BF3；所述有机酸的金属盐是金属三氟甲烷磺酸盐，优选三氟甲烷磺酸铪或三氟甲烷磺酸铈；并且所述质子酸选自HF、H2SO4、CF3SO3H、和离子交换树脂，优选全氟磺酸或沸石。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述还原步骤（c）包括在催化剂存在下将化合物（18）氢化为芬戈莫德（1）。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在步骤（c）中所述催化剂是Pd/C。
17.根据权利要求12所述的方法，其中在步骤（b）中化合物（17）的所述双羟甲基化是在碱存在下利用甲醛或多聚甲醛进行的。
18.一种用于制备式（1）的芬戈莫德或其药用盐的方法，包括以下步骤：
a）在催化剂存在下利用甲醛或其等价物使3-硝基丙基苯双羟甲基化以生成式（19）的化合物：
Figure FDA00003422628000041
b）将化合物（19）转化为由式（20A）的结构表示的缩醛或缩酮：
Figure FDA00003422628000042
其中R1和R2各自独立地是H、烷基或芳基；
c）使化合物（20A）与式B的辛酸衍生物反应：
Figure FDA00003422628000043
以生成式（21A）的化合物：
其中X是卤素，优选Cl，或者酸酐；
d）将化合物（21A）还原，随后除去缩酮或缩醛基团以获得芬戈莫德（1）；以及
e）可选地，将芬戈莫德（1）转化为其药用盐。
19.根据权利要求18所述的方法，其中步骤（c）是在傅-克催化剂、有机酸的金属盐、或质子酸存在下进行的。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述傅-克催化剂选自AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2、和BF3；所述有机酸的金属盐是金属三氟甲烷磺酸盐，优选三氟甲烷磺酸铪或三氟甲烷磺酸铈；并且所述质子酸选自HF、H2SO4、CF3SO3H和离子交换树脂，优选全氟磺酸或沸石。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述还原步骤（d）包括在催化剂存在下使化合物（21A）氢化为芬戈莫德（1）。
22.根据权利要求21所述的方法，其中在步骤（d）中所述催化剂是Pd/C。
23.根据权利要求18所述的方法，其中R1和R2各自是CH3。
24.根据权利要求18所述的方法，其中在步骤（a）中3-硝基丙基苯的所述双羟甲基化是在碱存在下利用甲醛或多聚甲醛进行的。
25.一种用于制备式（1）的芬戈莫德或其药用盐的方法，包括以下步骤：
a）在碱存在下使式（24A）的醛：
Figure FDA00003422628000061
与式（23A）的维蒂希试剂或式（25A）的膦酸酯反应：
Figure FDA00003422628000062
Figure FDA00003422628000063
其中，
Y是O或H2；
R1和R2各自独立地是H、烷基或芳基；
R3和R4各自独立地是烷基或芳基；
P'是氮保护基；以及
Z是反离子，优选卤素；
以获得式（26A）的化合物：
Figure FDA00003422628000064
其中R1、R2、Y和P'如上所述；
b）将化合物（26A）还原以生成化合物（27A）：
Figure FDA00003422628000065
随后除去缩醛或缩酮和氮保护基以获得芬戈莫德（1）；以及c）可选地，将芬戈莫德（1）转化为其药用盐。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述还原步骤（b）包括在催化剂存在下将化合物（26A）氢化为芬戈莫德（1）。
27.根据权利要求26所述的方法，其中在步骤（b）中所述催化剂是Pd/C。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述氮保护基P'是Boc。
29.根据权利要求25所述的方法，包括以下步骤：
a）在碱存在下使式（24）的醛：
Figure FDA00003422628000071
与式（23）的维蒂希试剂或式（25）的膦酸酯反应：
Figure FDA00003422628000072
Figure FDA00003422628000073
以获得式（26）的化合物：
Figure FDA00003422628000074
其中P'如上定义；
b）将化合物（26）还原以生成化合物（27）：
Figure FDA00003422628000075
随后除去缩酮和氮保护基以获得芬戈莫德（1）；以及
c）可选地，将芬戈莫德（1）转化为其药用盐。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中芬戈莫德的所述药用盐是盐酸盐。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法产生的芬戈莫德用于调节鞘氨醇-1-磷酸酯受体（S1P-R）的应用。
32.根据权利要求1-30中任一项所述的方法产生的芬戈莫德用于治疗复发好转型多发性硬化症（RRMS）的应用。
33.一种由以下结构表示的化合物：
Figure FDA00003422628000081
其中P是羟基保护基，且R是烷基。
34.一种由以下结构表示的化合物：
Figure FDA00003422628000082
其中P是羟基保护基，且R是烷基。
35.根据权利要求33或34所述的化合物，其中R是辛基。
36.根据权利要求33或34所述的化合物，其中P是乙酰基（COCH3）。
37.一种由以下结构表示的化合物：
Figure FDA00003422628000083
其中R是庚基。
38.一种由以下结构表示的化合物：
Figure FDA00003422628000091
其中R选自H、CH3(CH2)6C(O)-和CH3(CH2)7-。
39.一种由以下结构表示的化合物：
Figure FDA00003422628000092
其中P'是氮保护基；并且
A-B是CH=CH，且R=CH3(CH2)6C(O)-；或者
A-B是CH2-CH2，且R是CH3(CH2)7-。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中P'是Boc。
41.一种由式（23A）或（25A）的结构表示的化合物：
Figure FDA00003422628000093
其中，
Y是O或H2；
R3和R4各自独立地是烷基或芳基；以及
Z是反离子，优选卤素。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中Y是O，R3是苯基，R4是乙基，并且Z是卤素，优选溴。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103724215A (zh) * 2013-11-28 2014-04-16 镇江圣安医药有限公司 2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍生物及其应用
CN105924327A (zh) * 2016-05-05 2016-09-07 成都百裕制药股份有限公司 一种芬戈莫德中间体及其类似物的制备方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2012406A3 (cs) * 2012-06-15 2013-12-27 Zentiva, K.S. Způsob výroby fingolimodu založený na otevírání aziridinového kruhu
CN103539683A (zh) * 2012-07-17 2014-01-29 广东东阳光药业有限公司 治疗硬化病的药物的新晶型及其制备方法
CN103804123B (zh) * 2012-11-14 2016-12-07 成都弘达药业有限公司 一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体
US9732030B2 (en) 2013-01-17 2017-08-15 Shilpa Medicare Limited Process for the preparation of fingolimod and its salts
CN103145689B (zh) * 2013-01-24 2014-07-16 华东师范大学 合成芬戈莫德中间体的方法
EP3092222B1 (en) 2014-01-07 2018-02-14 Emcure Pharmaceuticals Limited Improved fingolimod process
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
JP2017008044A (ja) * 2015-06-22 2017-01-12 学校法人 久留米大学 ドーパミンシグナル伝達の抑制剤
WO2020165672A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Shivalik Rasayan Limited Process for preparation of highly pure fingolimod hydrochloride
US11135197B2 (en) 2020-02-07 2021-10-05 Argentum Pharmaceuticals Llc Dosage regimen of an S1P receptor modulator
WO2021158848A1 (en) * 2020-02-07 2021-08-12 Argentum Pharmaceuticals Llc Dosage regimen of an s1p receptor agonist
CN112679299B (zh) * 2020-12-29 2022-03-18 湖南科技大学 一种二芳基甲烷及其衍生物的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2946824A (en) 1958-10-15 1960-07-26 Gen Aniline & Film Corp Alkylbenzyltriphenylphosphonium chlorides
US4086341A (en) * 1974-08-22 1978-04-25 Bayer Aktiengesellschaft Cephalosporin derivatives
FI864901A (fi) 1985-12-06 1987-06-07 Ciba Geigy Ag Hydroxitioetrar.
US4857659A (en) * 1986-04-28 1989-08-15 Merck Frosst Canada, Inc. Stereoselective synthesis of leukotriene antagonists
US4978793A (en) * 1988-06-23 1990-12-18 W. R. Grace & Co.-Conn. Novel process for the preparation of serinol
DK0627406T3 (da) 1992-10-21 1999-07-12 Taito Co 2-Amino-1,3-propandiolforbindelser og immunundertrykkende midler
DE19711762A1 (de) * 1997-03-21 1998-09-24 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von Bishydroxymethylverbindungen
WO1999001420A1 (fr) 1997-07-03 1999-01-14 Taito Co., Ltd. Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede
JP4079505B2 (ja) 1998-04-28 2008-04-23 田辺三菱製薬株式会社 ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの新規な製造法
ATE288414T1 (de) 1998-11-11 2005-02-15 Novartis Pharma Gmbh Herstellung von 2-amino-2(2-(4- alkylphenyl)äthyl)propan-1,3-diolen
CN1144779C (zh) 1999-03-11 2004-04-07 杭州中美华东制药有限公司 制备2-[2-(4-烷基苯基)-乙基]-2-氨基-丙二醇的方法以及其中制得的中间产物
CN1241903C (zh) 2003-10-14 2006-02-15 马启明 制备2－对辛基苯乙基－2－氨基丙二醇的方法
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
DE10355169A1 (de) 2003-11-26 2005-06-23 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von substituierten Arylverbindungen
JP2006199652A (ja) * 2005-01-21 2006-08-03 Ajinomoto Co Inc ２’−デオキシグアノシン化合物の製造方法
CN1310869C (zh) 2005-11-22 2007-04-18 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 2－氨基－2－[2－(4－烷基苯基)乙基]－1,3－丙二醇的制备方法
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
WO2009061374A2 (en) 2007-11-02 2009-05-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated fingolimod
WO2009133045A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Basf Se New borane-amine complexes and their application in suzuki-type cross -coupling reactions
CN107233336A (zh) 2008-11-11 2017-10-10 诺华股份有限公司 芬戈莫德的结晶形式
AU2009315735B2 (en) 2008-11-11 2013-01-10 Novartis Ag Salts of fingolimod
WO2011159870A1 (en) * 2010-06-17 2011-12-22 Bracco Imaging S.P.A. Methods and compounds for the preparation of fluorine-labeled deoxy-fty720

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103724215A (zh) * 2013-11-28 2014-04-16 镇江圣安医药有限公司 2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍生物及其应用
CN105924327A (zh) * 2016-05-05 2016-09-07 成都百裕制药股份有限公司 一种芬戈莫德中间体及其类似物的制备方法

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