CN100548981C - 制备n-取代的邻苯二甲酰亚胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种制备式I的N-取代的邻苯二甲酰亚胺的方法，该化合物被广泛用作制备有机化合物如药物的中间体。

Description

制备N-取代的邻苯二甲酰亚胺的方法
发明领域
本发明涉及制备N-取代的邻苯二甲酰亚胺的方法。
发明背景
N-取代的邻苯二甲酰亚胺是通过著名的方法如Gabriel合成(如Gibson等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1968，7，919)和Ing-Manske法(Ing等，J.Chem.Soc.，1926，2348)合成大量伯胺的有用的中间体。
可以通过多才多艺的Mitsunobu反应(Mitsunobu等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1967，40，2380；Camp等，Aust.J.Chem.，1988，41，1835)进行邻苯二甲酰亚胺的N-取代，该反应的概要列在下面的方案I中。该反应通常使用三芳基膦和偶氮二甲酸二烷基酯作为反应物，它们用于活化伯醇或仲醇使其受到酸性或弱酸性基团如苯酚、羧酸和二酰亚胺等的亲核性进攻。虽然Mitsunobu反应可以在一个步骤中使一个物质直接活化并且取代醇基团，因为它是一种万能的合成手段，但是它也具有如下的缺点：产生不需要的副产物即化学计量的三苯基膦氧化物和二烷基酰肼、二酰基酰肼。这些反应的副产物和未反应的反应物的分离通常很难或很麻烦，于是限制了该方法的工业实用性。
方案I
Figure C20048003390400051
正如本领域技术人员所预料的，N-取代的邻苯二甲酰亚胺被广泛地用在合成化学的所有领域中并且特别是在药物的研究中。例如2-(3-丁炔基)-1-H-异吲哚-1，3-(2H)二酮被用于制备镇痛剂，这些镇痛剂是酶胞质磷脂酶A2的抑制剂，如在WO 03/048122A2中所记载的。通过Mitsunobu或其他反应制备这种中间体已经记载在Griffiths等，Tetrahedron，1992，48，5543；Jackson等，Aust.J.Chem.，1988，41，1201；Acta.Pharm.Suec.，1975，12，290；Jackson等，Tetrahedron，1988，29，1983；Hoffmann等，J.Med.Chem.，1975，18，278；NL 6600916；NL 6501131；和lyer等，J.Am.Chem.Soc.，1987，109，2759中。然而上述制备方法倾向于涉及多步合成、起始原料在商业上不可获得、反应时间长、氯化了的溶剂和/或复杂的分离或纯化步骤。相应地，需要N-取代的邻苯二甲酰亚胺的改进的合成路线，并且在此描述的方法可以帮助满足这些和其他的需要。
发明概述
本发明提供了一种制备式I化合物的方法：
Figure C20048003390400061
其中：
R是氢、C1-2烷基、卤素或C1-2烷氧基；
R1是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；和
R2是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
包括使式II的化合物：
Figure C20048003390400062
与式III的化合物：
Figure C20048003390400063
在具有式IV的偶氮二甲酸酯的存在下：
Figure C20048003390400071
其中每个R3独立地是C1-6烷基；
和在式V的三芳基膦的存在下：
P(Ar)3
  V
其中每个Ar是任选地被1-3个独立地选自CH3、OCH3和卤素的取代基取代的苯基；
以及在具有式VI的溶剂存在下反应：
Ar’
VI
其中Ar’是被1、2或3个甲基基团任选地取代的苯基；
持续一段时间并且在适于形成所述的式I化合物的条件下。
在一些实施方案中，R是氢、C1-2烷基、卤素或C1-2烷氧基；R1是氢；并且R2是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在进一步的实施方案中，R是氢、C1-2烷基、卤素或C1-2烷氧基；R1是氢；并且R2是C2-6烯基或C2-6炔基。
在进一步的实施方案中，R是氢；R1是氢；并且R2是C2-6烯基或C2-6炔基。
在更进一步的实施方案中，R是氢；R1是氢；并且R2是丙炔基。
在一些实施方案中，式I化合物具有下式：
Figure C20048003390400072
根据一些实施方案，式V的三芳基膦是三苯基膦。
根据进一步的实施方案，R3是甲基、乙基、丙基，例如是2-丙基。
根据进一步的实施方案，式VI的溶剂是甲苯。
在更进一步的实施方案中，将式IV的偶氮二甲酸酯加入到式II、III、V和VI化合物的混合物中。该混合物可以保持在约-10到约30℃的温度下，并且在一些实施方案中，在加入过程中温度为约-10到约10℃。在一些实施方案中，将式IV的偶氮二甲酸酯以一定的速率加入到式II、III、V和VI化合物的混合物中，该速率可以使反应温度保持在室温或低于室温。
在一些实施方案中，在此所描述的方法包括将式I化合物从反应混合物中沉淀出来，可以通过将醇加入到反应混合物中而引发这种沉淀。上述的醇可以包括具有1-10个碳原子的烷醇，如甲醇、乙醇、C3-烷醇、C4-烷醇、C5-烷醇、C6-烷醇、C7-烷醇、C8-烷醇、C9-烷醇、C10-烷醇或它们的混合物。在一些实施方案中，所述醇包括甲醇。优选地，醇与溶剂的体积比为约1∶1到约1∶2。
根据一些实施方案，式I化合物是通过过滤分离的并且具有大于约95％的纯度。优选地，式I化合物是通过过滤分离的并且重量收率大于约70％，基于式II化合物的量。
在更进一步的实施方案中，式I化合物是通过过滤分离的并且重量收率大于约70％，基于所述的式II化合物的量，并且纯度大于约95％，而不需要使用额外的蒸馏、萃取或色谱技术。
发明详述
本发明特别提供了从伯或仲醇开始制备N-取代的邻苯二甲酰亚胺的方法。在此描述的方法考虑了分离基本上纯的N-取代的邻苯二甲酰亚胺而不需要借助于蒸馏或色谱性的纯化方法。
本发明方法的总的概要提供在方案II中，其中所示的式I、II、III、IV、V和VI化合物的组成部分如上所定义。
方案II
Figure C20048003390400081
根据本发明的方法，例如可以通过在一个单独的容器中混合式II、III、IV、V和VI化合物来进行N-取代的邻苯二甲酰亚胺的制备。一般地，式IV的偶氮二甲酸酯是最后加入的组分，使得将偶氮二甲酸酯加入到式II、III、V和VI化合物的混合物中。上述加入可以在降温下进行。例如，在加入偶氮二甲酸酯之前可以冷却式II、III、V和VI化合物的混合物。冷却混合物所需要达到的合适温度包括约-20到约15℃，优选约-10到约10℃并且更优选约0到约5℃。加入偶氮二甲酸酯可以产生放热反应并且加热了反应混合物。可以调节加入的速率使反应混合物的温度不会升高到超过一定的临界温度，例如约室温。例如控制加入的速率使反应混合物的温度保持在约0到约30℃，优选约10到约25℃或更优选约15到约25℃。在加入偶氮二甲酸酯之后，反应可以再进行一段时间以达到完成。例如，可以在任何合适的温度如约10到约30℃，约15到约25℃或约室温再搅拌反应混合物30到90分钟或约60分钟。
从反应混合物中分离式I化合物可以不使用蒸馏、萃取或色谱技术。例如，可以将式I化合物以良好的收率和纯度从反应混合物中直接沉淀出来。可以在反应混合物中加入足够量的溶剂以诱导沉淀，而式I化合物很难溶解在这种溶剂中。例如，可以加入充分量的醇产生沉淀而反应的副产物保留在溶液中，以便可以很容易地分离。合适的醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇等。也可以使用醇的混合物。以这种方式得到的重量收率大于约50％、约60％、约70％和约80％，并且不经过进一步的纯化步骤可以得到的纯度大于约80％、约85％、约90％、约95％、约98％和约99％。
根据多种对于熟练的技术人员来说是明显的理由，本发明的方法是有利的。例如，在芳香溶剂(Ar’)中进行反应并且随后加入醇使产品从反应混合物中沉淀出来而不需要的副产物和过量的反应物还保留在溶液中，于是简化了纯化。而且，避免了使用普通的卤化的Mitsunobu溶剂如二氯甲烷或氯仿，而这些溶剂存在废料处理的困难，也避免了使用特定的醚溶剂，而这种醚溶剂可以形成潜在危险性的有机过氧化物。
如在此所用的，术语“烷基”或“亚烷基”的意思是指直链或支链的饱和的烃基基团。烷基基团的例子包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基基团可以含有1到约20、2到约20、1到约10、1到约8、1到约6、1到约4或1到约3个碳原子。
如在此所用的，术语“烯基”是指具有一个或一个以上碳-碳双键的烷基基团。烯基基团的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。
如在此所用的，术语“炔基”是指具有一个或一个以上碳-碳三键的烷基基团。炔基基团的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
如在此所用的，术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如在此所用的，术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。烷氧基基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
如在此所用的，术语“反应”是指将指定的化学反应物放在一起，这样发生化学转变并且生成不同于任何一种起始引入系统中的化合物的化合物。可以在存在或不存在溶剂下发生反应。
在本说明书的不同位置，本发明的化合物的取代基是以基团或以范围公开的。特定的目的是本发明包括上述基团和范围的每个组分和其各个单独的再组合。例如，术语“C1-6烷基”具体是指分别公开了甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基。
本发明的化合物可以含有不对称原子，并且一些化合物可以含有一个或一个以上的不对称原子或中心，这导致产生了光学异构体(对映异构体)和非对映体。本发明包括上述的光学异构体(对映异构体)和非对映体(同分异构体)；以及外消旋的和已经拆分的、光学异构纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和其药学上可接受的盐。可以通过本领域技术人员已知的标准方法得到纯的形式的光学异构体，这些方法包括但不限于形成非对映体盐、动力学拆分和不对称合成。也可以理解，本发明包括所有可能的区域异构体及其混合物，它们是通过本领域技术人员已知的标准分离方法以纯的形式得到的，这些方法包括但不限于柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。
这里所述的方法可以根据本领域任何已知的合适的方法监控。例如，可以通过以下方法监控产品的形成：光谱法如核磁共振光谱(如1H或13C)、红外光谱、分光光度测定法(如紫外-可见光)或质谱或通过色谱如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱。
这里所述的方法的反应可以在合适的溶剂中进行，选择这些溶剂对于一个有机合成领域的技术人员是很容易的。在反应进行的温度，如从溶剂的凝固温度到溶剂的沸腾温度，合适的溶剂可以是基本上与起始原料(反应物)、中间体或产品不反应的。根据本发明合适的溶剂是包括苯和甲苯的式VI的溶剂。
这里所述的方法的反应可以在合适的温度下进行，熟练的技术人员很容易确定这种温度。反应温度取决于如反应物和溶剂(如果存在)的熔点和沸点；反应的热力学(如强放热反应一般在降低的温度下进行)和反应的动力学(如高活化能垒通常必需升高的温度)。“升高的温度”是指温度高于室温(约20℃)并且“降低的温度”是指温度低于室温。
这里所述的方法的反应可以在空气中或在惰性气体中进行。通常，可以使用本领域技术人员已知的对空气敏感的合成技术进行含有可与空气反应的反应物或产物的反应。
应当认识到，为了清楚起见，也可以将在单独的实施方案的上下文中描述本发明的某些特征以组合方式呈现在一个单独的实施方案中。相反地，为了简要起见也可以将在单独的实施方案的上下文中描述的单独地或以任何重组方式来呈现本发明的各种特征。
本发明的方法适合以任何合适的规模，例如大于0.01毫克、0.10毫克、1毫克、10毫克、100毫克、1克、10克、100克、1千克、10千克或更多来制备式I化合物。该方法对于大规模(如大于约10克)制备式I化合物是特别有利的。
将通过具体的实施例来更详细地描述本发明。提供下面的实施例是为了举例说明，而不是为了以任何方式限制本发明。本领域的技术人员很容易承认各种被改变或改造的非关键的参数可以得到基本上相同的结果。
实施例
制备2-丁-3-炔基-异吲哚-1，3-二酮
将偶氮二甲酸二异丙基酯(316克，1.56摩尔)以一定的速率加入到用-5℃的冷却浴预先冷却的三苯基膦(PPh3)(393克，1.50摩尔)、3-丁炔-1-醇(105克，1.50摩尔)和邻苯二甲酰亚胺(200克，1.36摩尔)的甲苯(1600毫升)溶液中，使得反应混合物的温度保持在15-25℃。加料时间为50分钟。在加入结束之后将冷却浴移去。使反应混合物升温到15-25℃并且搅拌1个小时。然后加入甲醇(800毫升)。将混合物搅拌30分钟，然后过滤。用甲醇洗涤粗产品并且干燥，以80％的收率和99.8％的面积纯度得到白色固体(218克)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.88(m，4H)，3.72(t，2H，J＝7.0Hz)，2.83(t，1H，J＝2.7Hz)，2.55(m，2H)。
如本领域的技术人员可以预料的，在不偏离本发明的精神的情况下，可以对本发明的优选实施方案进行许多改变和改造。目的是上述所有的变化都落在本发明的保护范围内。目的是在专利文件中提及的每个专利、申请和公开的出版物包括书都在这里全部被引入作为参考。本申请要求享受于2003年11月17日提出的美国临时申请序号60/520,757的优先权，该美国申请在这里全部被引入作为参考。

Claims (25)

1、一种制备式I化合物的方法：
其中：
R是氢、C1-2烷基、卤素或C1-2烷氧基；
R1是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；和
R2是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
包括：
a)使式II的化合物：
Figure C2004800339040002C2
其中R如上定义，
与式III的化合物：
Figure C2004800339040002C3
其中R1和R2如上定义，
在具有式IV的偶氮二甲酸酯的存在下：
Figure C2004800339040002C4
其中每个R3独立地是C1-6烷基；
和在式V的三芳基膦的存在下：
P(Ar)3
  V
其中每个Ar是任选地被1-3个独立地选自CH3、OCH3和卤素的取代基取代的苯基；
以及在具有式VI的溶剂存在下反应：
Ar’
VI
其中Ar，是苯、甲基取代的苯、二甲基取代的苯或三甲基取代的苯；而形成所述的式I化合物，和
b)在步骤a)的所述反应之后，通过向该反应混合物中添加一种或多种醇而从该反应混合物中沉淀出所述的式I化合物。
2、根据权利要求1的方法，其中R1是氢。
3、根据权利要求1的方法，其中R2是C2-6烯基或C2-6炔基。
4、根据权利要求3的方法，其中R2是丙炔基。
5、根据权利要求1的方法，其中R是氢。
6、根据权利要求1的方法，其中所述的式I化合物具有下式：
Figure C2004800339040003C1
7、根据权利要求1的方法，其中所述的式V的三芳基膦是三苯基膦。
8、根据权利要求1的方法，其中每个R3独立地选自甲基、乙基、正丙基和2-丙基。
9、根据权利要求1的方法，其中每个R3是正丙基。
10、根据权利要求1的方法，其中每个R3是2-丙基。
11、根据权利要求1的方法，其中所述的式VI的溶剂是甲苯。
12、根据权利要求1的方法，其中将所述的式IV的偶氮二甲酸酯加入到式II、III、V和VI化合物的混合物中。
13、根据权利要求12的方法，其中将所述的式IV的偶氮二甲酸酯以一定的速率加入到所述的式II、III、V和VI化合物的混合物中，这种速率使反应温度保持在-10℃到30℃。
14、根据权利要求13的方法，其中在所述的加入偶氮二甲酸酯的整个过程中将所述的混合物的温度保持在-10℃到10℃。
15、根据权利要求1的方法，其中所述的一种或多种醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物。
16、根据权利要求1的方法，其中所述的一种或多种醇是甲醇。
17、根据权利要求1的方法，其中所添加的醇的体积，或者在添加多种醇的情况下，所添加的醇的总体积与所述溶剂的体积之比为1∶1到1∶2。
18、根据权利要求1的方法，其中所述的式I化合物是通过过滤分离的，并且所述分离的式I化合物的纯度大于95％。
19、根据权利要求1的方法，其中所述的式I化合物是通过过滤分离的，并且重量收率大于70％，基于所述的式II化合物的量。
20、根据权利要求1的方法，其中所述的式I化合物是通过过滤分离的，并且重量收率大于70％，基于所述的式II化合物的量，并且纯度大于95％，而不需要使用额外的蒸馏、萃取或色谱技术。
21、根据权利要求14的方法，其中所添加的醇的体积，或者在添加多种醇的情况下，所添加的醇的总体积与所述溶剂的体积之比为1∶1到1∶2。
22、根据权利要求21的方法，其中：
所述的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物；
所述的溶剂是甲苯；R是氢；R1是氢；R2是丙炔基；每个R3是2-丙基；并且每个Ar是苯基。
23、根据权利要求1的方法，其中R1是氢，并且R2是C2-6烯基或C2-6炔基。
24、根据权利要求1的方法，其中R是氢，R1是氢，并且R2是C2-6烯基或C2-6炔基。
25、根据权利要求1的方法，其中R是氢，R1是氢，并且R2是丙炔基。
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CN107857721A (zh) * 2017-09-28 2018-03-30 遵义医学院 一种4‑羟基‑n，7‑二甲基苯邻二甲酰亚胺及其分离方法

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