ES2300490T3 - Inhibidores de fosfolipasa a2 citosolica. - Google Patents

Inhibidores de fosfolipasa a2 citosolica. Download PDF

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James Donald Clark
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Abstract

Compuesto de fórmula: (Ver fórmula) en la que: R se selecciona de entre las fórmulas -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A o -(CH2)n-O-A, en las que A se selecciona de entre las fracciones: (Ver fórmula) en las que B y C se seleccionan independientemente de entre grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo o pirrolilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 3, preferentemente de 1 a 2, sustituyentes seleccionados independientemente de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), -N-C(O)-(alquilo C1-C6), -NO2, o con un anillo heteroaromático o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N o S; o n es un número entero de 0 a 3; n1 es un número entero de 1 a 3; n2 es un número entero de 0 a 4; n3 es un número entero de 0 a 3; n4 es un número entero de 0 a 2; X1 se selecciona de entre un enlace químico, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C=C-...

Description

Inhibidores de fosfolipasa A_{2} citosólica.
La presente invención se refiere a inhibidores químicos de la actividad de diversas enzimas fosfolipasa, particularmente enzimas fosfolipasa A_{2} citosólica (cPLA_{2}), incluyendo más particularmente inhibidores de enzimas alfa fosfolipasa A_{2} citosólica (cPLA_{2a}) y por tanto a nuevos productos intermedios de N-benzhidrilindol de los mismos. La invención se refiere asimismo a métodos para tratar o aliviar el asma y los síntomas de asma y/o los síntomas de trastornos artríticos y reumáticos en mamíferos, incluyendo los seres humanos que utilizan estos inhibidores
químicos.
Antecedentes de la invención
Los leucotrienos y las prostaglandinas son mediadores importantes de la inflamación, contribuyendo cada uno de ellos al desarrollo de una respuesta inflamatoria de una manera diferente. Los leucotrienos reclutan células inflamatorias tales como neutrófilos en un sitio inflamado, promueven la extravasación de estas células y estimulan la liberación de superóxido y proteasas que dañan el tejido. Los leucotrienos también desempeñan un papel fisiopatológico en la hipersensibilidad que experimentan los asmáticos [véase, por ejemplo B. Samuelson et al., Science, 237:1171-76 (1987)]. Las prostaglandinas promueven la inflamación aumentando el flujo sanguíneo y por tanto la infiltración de leucocitos en los sitios inflamados. Las prostaglandinas también potencian la respuesta al dolor inducida por
estímulos.
Las prostaglandinas y los leucotrienos son inestables y no se almacenan en las células, pero sin embargo se sintetizan [W. L. Smith, Biochem. J., 259:315-324 (1989)] a partir de ácido araquidónico en respuesta a estímulos. Las prostaglandinas se producen a partir de ácido araquidónico mediante la acción de enzimas COX-1 y COX-2. El ácido araquidónico es también el sustrato para la ruta enzimática diferenciada que conduce a la producción de leucotrienos.
El ácido araquidónico que se alimenta a estas dos rutas inflamatorias diferenciadas se libera desde la posición sn-2 de los fosfolípidos de membrana mediante enzimas fosfolipasa A_{2} (a continuación en la presente memoria PLA_{2}). Se cree que la reacción catalizada por la PLA_{2} representa limitante de la velocidad en el proceso de la biosíntesis mediada por lípidos y la producción de leucotrienos y prostaglandinas inflamatorios. Cuando el sustrato fosfolipídico de PLA_{2} es de la clase fosfatidilcolina con un enlace éter en la posición sn-1, el lisofosfolípido producido es el precursor inmediato del factor activador de plaquetas (denominado más adelante en la presente memoria PAF), otro mediador potente de la inflamación [S.I. Wasserman, Hospital Practice, 15:49-58 (1988)].
La mayoría de los tratamientos antiinflamatorios se ha centrado en evitar la producción de o bien prostaglandinas o bien leucotrienos a partir de estas rutas diferenciadas, pero no en todas ellas. Por ejemplo, ibuprofeno, aspirina e indometacina son todos NSAID que inhiben la producción de prostaglandinas mediante la inhibición de COX-1/COX-2, pero que no presentan ningún efecto sobre la producción inflamatoria de leucotrienos a partir de ácido araquidónico en otras rutas. A la inversa, zileuton inhibe sólo la ruta de conversión del ácido araquidónico en leucotrienos, sin afectar a la producción de prostaglandinas. Ninguno de estos agentes antiinflamatorios ampliamente utilizados afecta a la producción de PAF.
En consecuencia, la inhibición directa de la actividad de PLA_{2} se ha sugerido como un mecanismo útil para un agente terapéutico, es decir, para interferir en la respuesta inflamatoria. [Véase, por ejemplo, J. Chang et al, Biochem. Pharmacol., 36: 2429-2436 (1987)].
Se ha secuenciado y definido estructuralmente una familia de enzimas PLA_{2} caracterizada por la presencia de una señal de secreción secuenciada y en última instancia emitida desde la célula. Estas PLA_{2} secretadas presentan un peso molecular de aproximadamente 14 kD y contienen siete enlaces disulfuro que son necesarios para la actividad. Estas PLA_{2} se encuentran en grandes cantidades en el páncreas de mamíferos, el veneno de abeja y el veneno de diversas serpientes. [Véanse, por ejemplo, las referencias 13-15 en Chang et al, citado anteriormente; y E. A. Dennis, Drug Devel. Res., 10:205-220 (1987)]. Sin embargo, se cree que la enzima pancreática sirve para una función digestiva y, como tal, no debería ser importante en la producción de los mediadores inflamatorios cuya producción debe regularse estrechamente.
Se ha determinado la estructura primaria de la primera PLA_{2} no pancreática humana. Esta PLA_{2} no pancreática se encuentra en las plaquetas, el fluido sinovial y el bazo, y es también una enzima secretada. Esta enzima es un miembro de la familia mencionada anteriormente. [Véase, J. J. Seilhamer et al, J. Biol. Chem., 264:5335-5338 (1989); R. M. Kramer et al, J. Biol. Chem., 264:5768-5775 (1989); y A. Kando et al, Biochem. Biophys. Res. Comm., 163:42-48 (1989)]. Sin embargo, es dudoso que esta enzima sea importante en la síntesis de prostaglandinas, leucotrienos y PAF, ya que la PLA_{2} no pancreática es una proteína extracelular que sería difícil de regular y las siguientes enzimas en las rutas biosintéticas para estos compuestos son proteínas intracelulares. Además, existen pruebas de que la PLA_{2} está regulada por la proteína cinasa C y proteínas g [R. Burch y J. Axelrod, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84:6374-6378 (1989)] que son proteínas citosólicas que han de actuar sobre proteínas intracelulares. Sería imposible para la PLA_{2} no pancreática funcionar en el citosol, ya que el alto potencial de reducción reduciría los enlaces disulfuro e inactivaría la enzima.
Se ha identificado una PLA_{2} murina en la línea celular de macrófagos murina, denominada RAW 264.7. Se notificó que una actividad específica de 2 moles/min/mg, resistente a condiciones reductoras, estaba asociada con la molécula de aproximadamente 60 kD. Sin embargo, esta proteína no se purificó hasta homogeneidad. [Véase, C. C. Leslie et al, Biochem. Biophys. Acta., 963: 476-492 (1988)]. Las referencias citadas anteriormente se incorporan a la presente memoria como referencia para la información perteneciente a la función de las enzimas fosfolipasa, particularmente PLA_{2}.
También se ha identificado y clonado una fosfolipasa A_{2} citosólica alfa (a continuación en la presente memoria "cPLA_{2}\alpha"). Véanse las patentes US nº 5.322.776 y nº 5.354.677, que se incorporan a la presente memoria como referencia como si se expusieran completamente. La enzima de estas patentes es una enzima PLA_{2} intracelular, purificada a partir de su fuente natural o producida de otro modo en forma purificada, que funciona intracelularmente para producir ácido araquidónico en respuesta a estímulos inflamatorios.
Ahora que se han identificado varias enzimas fosfolipasa, sería deseable identificar inhibidores químicos de la acción de enzimas fosfolipasa específicas, inhibidores que podrían utilizarse para tratar estados inflamatorios, particularmente en los que la inhibición de la producción de prostaglandinas, leucotrienos y PAF son todos resultados deseados. Esto sigue siendo una necesidad en la materia para una identificación de tales agentes antiinflamatorios para su utilización terapéutica en una variedad de estados patológicos y productos intermedios para su preparación.
Descripción detallada de la invención
La presente invención comprende compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R se selecciona de entre las fórmulas -(CH_{2})_{n}-A, -(CH_{2})_{n}-S-A o -(CH_{2})_{n}-O-A, en las que A es
2
en el que
B y C se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tiofenilo o pirrolilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 3, preferentemente de 1 a 2, sustituyentes seleccionados independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, o con un anillo heteroaromático o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N o S; o
n es un número entero de 0 a 3;
n_{1} es un número entero de 1 a 3;
n_{2} es un número entero de 0 a 4;
n_{3} es un número entero de 0 a 3;
n_{4} es un número entero de 0 a 2;
X_{1} se selecciona de entre un enlace químico, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -NH-, -NHC(O)-, -C=C-,
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3 
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R_{1} es una fracción seleccionada de entre grupos alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} fluorado, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tetrahidropiranilo, canforilo, adamantilo, CN, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, naftilo, morfolinilo, triazolilo, pirazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrazol, indol, benzoxazol, benzofurano, imidazolidin-2-tiona, 7,7,dimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona, benzo[1,2,5]oxadiazol, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1]heptano, piperazin-2-ona o pirrolilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 3, preferentemente de 1 a 2, sustituyentes seleccionados independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -COOH, -CH_{2}-COOH, -CH_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{6}), -CH_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -CH_{2}-NH_{2}, piridina, 2-metil-tiazol, morfolino, 1-cloro-2-metil-propilo, -tioalquilo C_{1}-C_{6}, fenilo (sustituido además opcionalmente con halógenos), benciloxilo, (alquilo C_{1}-C_{3})C(O)CH_{3}, (alquilo C_{1}-C_{3})OCH_{3}, C(O)NH_{2} o
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4 
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X_{2} se selecciona de entre -O-, -CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -C(O)-,
\vskip1.000000\baselineskip
5
6 
\newpage
R_{2} es una fracción de anillo seleccionada de entre grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo o pirrolilo, estando la fracción de anillo sustituida con un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n4}-CO_{2}H o un mimético de ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre el grupo constituido por:
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en los que R_{a} se selecciona de entre -CF_{3}, -CH_{3}, fenilo o bencilo, estando los grupos fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno, -OH o -COOH; R_{b} se selecciona de entre -CF_{3}, -CH_{3}, -NH_{2}, fenilo o bencilo, estando los grupos fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{8}, -CF_{3}, halógeno, -OH o -COOH; y R_{c} se selecciona de entre -CF_{3} o alquilo C_{1}-C_{6}
y la fracción de anillo de R_{2} está también opcionalmente sustituida con 1 ó 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
R_{3} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
R_{4} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -N-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -N-C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -N-C(O)-O-(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -S-CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -SO_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -SO_{2}-CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, benciloxilo, morfolino u otros heterociclos tales como pirrolidino, piperidina, piperizina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol, estando los anillos de cada uno de estos grupos R_{4} opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -SO_{2} (alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2} o OCF_{3};
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se entenderá que los grupos alquilo C_{1}-C_{6} fluorado en la definición de R_{1} pueden ser cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con cualquier cantidad de sustitución de flúor incluyendo, pero sin limitarse a, -CF_{3}, cadenas alquílicas de 1 a 6 átomos de carbono terminadas por un grupo trifluorometilo, -CF_{2}CF_{3}, etc.
Las formas de éster de los presentes compuestos incluyen las formas de éster farmacéuticamente aceptable conocidas en la materia incluyendo que pueden metabolizarse en la forma de ácido libre, tales como una forma de ácido carboxílico libre, en el organismo animal, tales como los correspondientes ésteres alquílicos, ésteres cicloalquílicos, ésteres arílicos y pueden utilizarse análogos heterocíclicos de los mismos según la invención, en los que se prefieren los ésteres alquílicos, ésteres cicloalquílicos y ésteres alquílicos y el residuo alcohólico puede llevar sustituyentes adicionales. Los ésteres de alquilo C_{1}-C_{8}, preferentemente ésteres de alquilo C_{1}-C_{6}, tales como el éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico, éster isopentílico, éster neopentílico, éster hexílico, éster ciclopropílico, éster ciclopropilmetílico, éster ciclobutílico, éster ciclopentílico, éster ciclohexílico o ésteres arílicos tales como el éster fenílico, éster bencílico o éster tolílico se prefieren particularmente.
En la definición de X_{1}, se entiende que el grupo puente de alquenilo -C=C- indica la orientación o bien cis o bien trans del/de los compuesto(s) indicado(s).
En los compuestos de la presente invención los subgrupos de los mismos y los productos intermedios por tanto ejemplos de variables son tal como sigue:
Ejemplos de R son -(CH_{2})_{n}-A, por ejemplo en los que n es 0.
Los ejemplos de B y C son cada uno independientemente grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo o pirrolilo no sustituidos, por ejemplo en los que A es la fracción:
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Los ejemplos de R_{3} se seleccionan de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) y -NO_{2}.
Los ejemplos de R_{4} se seleccionan de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, morfolino u otros heterociclos tales como pirrolidino, piperidina, piperazina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol y isoxazol.
En algunas realizaciones R_{3} y R_{4} están unidos a las posiciones 5 y 6 del anillo de indol.
Un ejemplo de n_{3} es 1.
Ejemplos de X_{2} son O, -SO_{2}-, -NH- y -CH_{2}-.
Los ejemplos de R_{2} son fracciones seleccionadas de entre:
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o un mimético de ácido farmacéuticamente aceptable, en el que n_{4} es 0-2 y
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
Un ejemplo de n_{4} es 0.
En algunas formas de realización la fracción -(CH_{2})_{n4}-CO_{2}H o el mimético de ácido farmacéuticamente aceptable está en la posición 4 del anillo de fenilo.
Ejemplos de n_{1} son los números enteros 1 ó 2. Ejemplos de n_{2} son 0, 1 ó 2; por ejemplo, n_{1} y n_{2} pueden ser ambos 1.
X_{1} puede seleccionarse por ejemplo de un enlace químico, -S-, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1}-C_{3})-.
Ejemplos de R_{1} son alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, piridinilo, naftilo, tetrazol, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -COOH, -CH_{2}-COOH, -CH_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{6}), -CH_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -CH_{2}-NH_{2}-tioalquilo C_{1}-C_{6}, fenilo (sustituido además opcionalmente con halógenos), benciloxilo, -(alquilo C_{1}-C_{3})C(O)CH_{3}, -(alquilo C_{1}-C_{3})OCH_{3} y -C(O)NH_{2}.
En algunas realizaciones R_{1} presenta la fórmula:
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en la que R_{5}, R_{6} y R_{6'} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) y -NO_{2}.
Un subgrupo de compuestos de la presente invención comprende aquéllos en los que B y C son grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo o pirrolilo no sustituidos y R, n, n_{1}, n_{2}, n_{3}, n_{4}, R_{1}, X_{1}, X_{2}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definieron anteriormente.
Un segundo subgrupo de compuestos y formas de sal farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprende del primer subgrupo, anterior, en los que A es la fracción:
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y n, n_{1}, n_{2}, n_{3}, n_{4}, R, X_{1}, X_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definieron anteriormente.
Un tercer subgrupo de compuestos de la presente invención comprende de fórmulas (II) o (III):
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en las que n_{1}, n_{2}, n_{3}, n_{4}, X_{1}, X_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definieron anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un cuarto subgrupo de compuestos de la presente invención incluye de fórmulas (II) o (III) en las que n_{3} = 1, y n_{1}, n_{2}, n_{4}, X_{1}, X_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definieron anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un quinto subgrupo de compuestos de la presente invención incluye del cuarto subgrupo, anterior, en los que R_{2} es fenilo sustituido con un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n4}-CO_{2}H; y opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO; y n_{1}, n_{2}, n_{4}, R_{1}, X_{1}, X_{2}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definieron anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un sexto subgrupo de compuestos de la presente invención comprende de fórmulas (IV) o (V):
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en las que:
n_{1} es un número entero de 1 a 3;
n_{2} es un número entero de 1 a 3;
R_{5}, R_{6} y R_{6'} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
X_{1} se selecciona de entre un enlace químico, -S-, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1}-C_{3})-;
X_{2} se selecciona de entre -O-, -SO_{2}- o -CH_{2}-;
R_{2} es una fracción seleccionada de entre el grupo de:
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R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
n_{4} es un número entero de 0 a 2;
R_{3} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2}; y
R_{4} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, morfolino u otros heterociclos tales como pirrolidino, piperidina, piperazina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol;
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un séptimo subgrupo de compuestos de la presente invención incluye de fórmulas (VI) o (VII):
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en las que:
X_{1} se selecciona de entre un enlace químico, -S-, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1}-C_{3})-;
X_{2} se selecciona de entre -O-, -SO_{2}- o -CH_{2}-;
R_{3} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2}; y
R_{4} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, morfolino u otros heterociclos tales como pirrolidino, piperidina, piperizina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol;
n_{1} es un número entero de 1 a 2;
n_{2} es un número entero de 1 a 2;
R_{5}, R_{6} y R_{6'} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un octavo subgrupo de compuestos de la presente invención incluye de fórmulas (VI) o (VII) en las que: n_{1} es 1; n_{2} es 1; y X_{1}, X_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{6'}, R_{8} y R_{9} son tal como se definieron en el séptimo subgrupo, anterior, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un noveno subgrupo de la presente invención comprende los compuestos del octavo subgrupo; anterior, en los que X_{1} es un enlace químico y n_{1}, n_{2}, X_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{6'}, R_{8} y R_{9} son tal como se definieron en el octavo subgrupo, anterior, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un décimo subgrupo de compuestos de la presente invención comprende de fórmulas (VIII) o (IX)
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en las que:
n_{1} es un número entero de 1 a 3;
n_{2} es 0;
X_{1} es un enlace químico;
n_{3}, n_{4}, X_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definieron anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un undécimo subgrupo de compuestos de la presente invención comprende de fórmulas (X) o (XI)
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en las que:
n_{1} es un número entero de 1 a 3;
n_{2} es 0;
R_{5}, R_{6} y R_{6'} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
X_{1} es un enlace químico
X_{2} se selecciona de entre -O-, -SO_{2}- o -CH_{2}-;
R_{2} es una fracción seleccionada de entre el grupo de:
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R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
n_{4} es un número entero de 0 a 2;
R_{3} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2}; y
R_{4} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, morfolino u otros heterociclos tales como pirrolidino, piperidina, piperizina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol;
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un duodécimo subgrupo de compuestos de la presente invención incluye de fórmulas (XII) o (XIII):
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en las que:
X_{1} es un enlace químico;
X_{2} se selecciona de entre -O-, -SO_{2} o -CH_{2};
R_{3} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2}; y
R_{4} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, morfolino u otros heterociclos tales como pirrolidino, piperidina, piperizina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol;
n_{1} es un número entero de 1 a 2;
n_{2} es 0;
R_{5}, R_{6} y R_{6'} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en el tratamiento, la inhibición, el alivio o la mitigación de asma y estados asmáticos. Los métodos de tratamiento, inhibición, alivio o mitigación de asma y estados asmáticos de la presente invención incluyen aquéllos para asma extrínseca (también conocida como asma alérgica o asma atópica), asma intrínseca (también conocida como asma no alérgica o asma no atópica) o combinaciones de ambas, lo que se ha denominado asma mixta. Los métodos para aquéllos que experimentan o sujetos a asma extrínseca o alérgica incluyen los casos provocados por o asociados con muchos alérgenos, tales como pólenes, esporas, hierbas o malas hierbas, caspas de animales domésticos, polvo, ácaros, etc. Ya que los alérgenos y otros agentes irritantes se presentan en puntos variables del año, estos tipos de casos se denominan también asma estacional. También se incluyen el grupo de asmas extrínsecas las asmas bronquiales y aspergilosis broncopulmonar alérgica.
Las asmas intrínsecas que pueden tratarse o aliviarse mediante los presentes métodos incluyen las provocadas por agentes infecciosos, tales como virus del resfriado y de la gripe en adultos y virus respiratorio sincitial (RSV), rinovirus y virus influenza comunes en niños. También se incluyen los estados asmáticos que pueden producirse en algunos asmáticos por el ejercicio y/o el aire frío. Los métodos son útiles para las asmas intrínsecas asociadas con exposiciones industriales y ocupacionales, tales como humo, ozono, gases nocivos, dióxido de azufre, óxido nitroso, emisiones, incluyendo isocianatos, de pintura, plásticos, poliuretanos, barnices, etc., polvos de madera, vegetales u otros polvos orgánicos, etc. Los métodos también son útiles para casos de asma asociados con conservantes, aditivos alimentarios o agentes farmacológicos. Materiales comunes de estos tipos son colorantes alimentarios tales como tartrazina, conservantes tales como bisulfitos y metabisulfitos, y agentes farmacológicos tales como aspirina y agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID). También se incluyen métodos para tratar, inhibir o aliviar los tipos de asma denominados asma asintomática o asma con variante de tos.
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Los métodos en la presente memoria son también útiles para el tratamiento y alivio del asma intrínseca asociada con reflujo gastroesofágico (GERD), que puede estimular la broncoconstricción. La GERD, junto con secreciones corporales retenidas, tos contenida y exposición a alérgenos y agentes irritantes en el dormitorio pueden contribuir a estados asmáticos y se han denominado colectivamente como asma durante la noche o asma nocturna. En los métodos de tratamiento, inhibición o alivio del asma asociada con la GERD, puede utilizarse una cantidad farmacéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención tal como se describe en la presente memoria en combinación con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente para tratar la GERD. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a, agentes de inhibición de la bomba de protones tales como la marca PROTONIX® comprimidos de pantoprazol sódico de liberación retardada, la marca PRILOSEC® cápsulas de omeprazol de liberación retardada, la marca ACIPHEX® comprimidos de rebeprazol sódico de liberación retardada o la marca PREVACID® cápsulas de lansoprazol de liberación retardada. Se entiende que las cantidades farmacéuticamente aceptables de estos agentes incluyen las descritas en la bibliografía médica convencional, incluyendo los regímenes y las dosis farmacéuticamente eficaces para estos agentes descritos en la 2001 Physicians' Desk Reference (55ª edición), publicada por Medical Economics Company, Montvale, Nueva Jersey 07645-1742.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el alivio, la inhibición, la mitigación y el tratamiento de trastornos artríticos en un mamífero. Los métodos de la presente invención incluyen el alivio, la inhibición, la mitigación y el tratamiento en un mamífero de trastornos artríticos incluyendo, pero sin limitarse a, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, artritis infecciosa, artrosis (que incluye artrosis erosiva y se conoce también como osteoartrosis o enfermedad degenerativa articular o DJD), lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. Cada uno de estos métodos comprende administrar a un mamífero que necesite tal acción una cantidad farmacéuticamente eficaz de un indol sustituido de la presente invención, tal como se describe en la presente memoria o una forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los métodos de la presente invención incluyen aquéllos para estados artríticos asociados con espondilitis, incluyendo espondilitis anquilosante, artritis reactiva (síndrome de Reiter), artritis psoriásica, artritis asociada con enfermedad inflamatoria del intestino crónica y espondiloartropatía seronegativa relacionada con el SIDA.
También se describen métodos para tratar, aliviar o inhibir trastornos y enfermedad reumática. Estos métodos son útiles para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica y formas de escleroderma, polimiositis, dermatomiositis, vasculitis necrotizante y otras vasculopatías, vasculitis por hipersensibilidad (incluyendo púrpura de Henoch-Schönlein), granulomatosis de Wegener, arteritis de células gigantes, síndrome mucocutáneo linfonodular (enfermedad de Kawasaki), síndrome de Behcet, crioglobulinemia, dermatomiositis juvenil, síndrome de Sjögren, síndromes mixtos del tejido conjuntivo (incluye la enfermedad mixta del tejido conjuntivo), polimialgia reumática, eritema nudoso, policondritis recidivante, tendinitis (tenosinovitis), tendenitis subtroquiteriana, bursitis, bursitis del olécranon, capsulitis adhesiva del hombro (hombro congelado), dedo en resorte y enfermedad de Whipple.
Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento, el alivio o la inhibición de enfermedades metabólicas y endocrinas con estados reumáticos, incluyendo gota, pseudogota, condrocalcinosis, amiloidosis, escorbuto, estados carenciales de enzimas específicas (incluyendo enfermedad de Fabry, alcaptonuria, ocronosis, síndrome de Lesch-Nyhan y enfermedad de Gaucher), hiperlipoproteinemias (tipos II, IIa, IV), síndrome de Ehlers-Danlos, síndrome de Marfan, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Wilson. También pueden tratarse con los presentes métodos los estados reumáticos asociados con enfermedades endocrinas, tales como diabetes mellitus, acromegalia, hiperparatiroidismo, miositis osificante progresiva, síndromes de hipermovilidad, artrogriposis múltiple congénita y enfermedades tiroideas tales como tiroiditis, hipotiroidismo y hipertiroidismo. Estos métodos también pueden utilizarse para estados reumáticos asociados con neoplasias tales como neoplasias primarias (sinovioma), neoplasias metastásicas, mieloma múltiple, leucemia y linfomas, sinovitis vellonodular pigmentada, osteocondromatosis y otros. También se incluyen entre los métodos de la presente invención la mitigación de los estados reumáticos asociados con trastornos neuropáticos que incluyen artropatía neuropática, síndrome de vibración mano-brazo (también conocido como fenómeno de Raynaud o dedo blanco inducido por vibración), síndromes de estrés repetitivo, distrofia simpática refleja y neuropatías compresivas, tales como compresión periférica (incluyendo síndrome del túnel carpiano, síndrome del pronador, síndromes de la salida torácica y síndrome del túnel tarsiano), radiculopatía y estenosis raquídea.
Los compuestos y métodos de la presente invención son útiles en el tratamiento, el alivio y la inhibición de estos estados y del dolor y la inflamación con los que están asociados. Los métodos para tratar, mitigar, inhibir o aliviar cada uno de estos estados en un mamífero, comprenden administrar a un mamífero que necesite tal actividad una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, solo o en combinación con otro agente, tal como un agente farmacéutico antirreumático, antiinflamatorio o analgésico.
Un método adicional de tratamiento del asma comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, tal como se describió anteriormente, y una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes antiasmáticos adicionales.
Los agentes antiasmáticos útiles con estas combinaciones incluyen medicamentos para el control a largo plazo, tales como corticosteroides (glucocorticoides), cromolín sódico (cromoglicato disódico - DSCG), nedocromilo, metilxantinas (tales como teofilina) y modificadores de leucotrienos. Los modificadores de leucotrienos útiles incluyen antagonistas de los receptores de leucotrienos, tales como zafirlukast (ACCOLATE®) y monetlukast (SINGULAIR®) e inhibidores de 5-lipoxigenasa, tales como zileuton (ZYFLO®). Los corticosteroides útiles incluyen productos inhalados, tales como beclometasona dipropionato, budesonida, flunisolida, fluticasona y triamcinolona, así como las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos. También son útiles los corticosteroides sistémicos tales como prednisona, prednisolona y metilprednisolona.
También son útiles los medicamentos antiasmáticos de alivio rápido, tales como agonistas beta_{2} de acción prolongada, agonistas beta_{2} de acción corta, anticolinérgicos y corticosteroides sistémicos. Los agentes \beta-adrenérgicos que pueden utilizarse incluyen epinefrina, isoproterenol, metaproterenol, terbutalina, isoetarina, albuterol, bitolterol y perbuterol. Los agentes anticolinérgicos útiles incluyen atropina (y su derivado ipratropio bromuro) y glicopirrolato. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para tratar el asma junto con inmunoterapias de alergia, que también se denominan en la materia como terapias de hiposensibilización. Estos compuestos pueden administrarse según las dosificaciones y los regímenes conocidos en la materia.
Agentes antiasmáticos adicionales que pueden utilizarse en las combinaciones de la presente invención incluyen pranlukast, anakinra, seratrodast, olopatadina clorhidrato, cromoglicato lisetil, ramatroban, receptor de interleucina-4 (Immunex), urodilatina, colforsina daropato, salbutamol, LCB-2183, andolast, ciclesonida, budesonida, formoterol, omalizumab, tranilast, saredutant, CDP-835 (Acm anti-IL-5), fexofenadina HCl, N-(1-(clorofenil)-1-metiletil)-3-(imidazol-1-il)propilaminodiclorhidrato (BTS-71-321), cilomilast, bimosiamose, factor de liberación de corticotropina, clenoliximab, tiotropio bromuro, 2H-1,2-benzoselenazina, 3,4-dihidro-4,4-dimetilo (BXT-51072), atreleuton, (R)-salbutamol, 8-metoxiquinolin-5-(N-(2,5-dicloropiridin-3-il))carboxamida (D-4418), triamcinolona acetonido, KW-4490 (KF-19514), LAX-300 (LX-109), IDEC-152 (ST-152; anticuerpo anti-CD23), trampas de citocina, anandamida, SRL-172, salmeterol + fluticasona, KCA-757, ácido 2-piridincarboxílico, 6-(2-(3,4-dietoxifenil)-4-tiazolilo)- (OPC-6535), PM-56D9, salbutamol, CT-2820 (inhibidores de la PDEIV), beclometasona, nepadutant, ketotifeno fumarato, DHEAS (PB-005), Pharmaprojects nº 5163, nº 5278 y nº 5297, salbutamol sulfato, EPI-2010 (EpiGenRx), mepolizumab, benzamida, N-(5-(3-((4-clorofenil)sulfonil)propil)-2-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)fenil)-3-((4-(1,1-dimetiletil)-2-tiazolil)metoxilo)-, sal de sodio (YM-158), 2-(4-etoxicarbonilaminobencil)-6-(3,4-dimetoxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-ona Pharmaprojects (nº 5450), Sch-205528, L-826141 (Pharmaprojects nº 5477), budesonida, duramicina, sal sódica del ácido 4,4-bis(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)pentanoico (VML-530), inhibidor de la IL-9, beclometasona dipropionato, formoterol, ciclo (MePhe-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-Arg) (ZD-7349), salbutamol, etanaminio, 2-(((2-acetil-4-((1-oxohexadecil)amino)fenoxi)hidroxifosfinil)oxi)-N,N,N-trimetilo-, sal interna (CPR-2015), PD-168787 (Cl-1018), inhibidores de la catepsina S, SB-240683 (Acm anti-IL-4), BIIL-284, APC-2059, budesonida + formoterol, Bay-16-9998 (antagonista de IL-4), beclometasona, GW-328267, antagonistas de VLA-4, 4-hidroxi-1-metil-3-octiloxi-sinapinoilamino-2(1H)-quinolinona (TA-270), CpG-7909 (ProMune), DNK-333A (Pharmaprojects nº 6070), AWD-12-281, LM-1507 (LM-1484), formoterol, MOL-6131, inhibidores de la catepsina S, CS-615, ibudilast, ácido 2-{N-(4-(4-clorofenilsulfonilamino)butil)-N-{3-(2-(4-ciclobutiltiazol-2-il)etil)bencil}sulfamoil}benzoico (S-36527) y ácido 2-{N-(4-(4-clorofenilsulfonilamino)butil)-N-{3-((4-isopropiltiazol-2-il)metiloxi)bencil}sulfamoil}benzoico (S-36496).
La presente invención comprende también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en una composición farmacéutica cuando se combinan con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una composición de este tipo también pueden contener (además de un compuesto o compuestos de la presente invención y un vehículo) diluyentes, cargas, sales, tampones, estabilizantes, solubilizantes y otros materiales conocidos en la materia. La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa un material no tóxico que no interfiere con al eficacia de la actividad biológica del/de los principio(s) activo(s). Las características del vehículo dependerán de la vía de administración. La composición farmacéutica puede contener además otros agentes antiinflamatorios. Tales agentes y/o factores adicionales pueden incluirse en la composición farmacéutica para producir un efecto sinérgico con los compuestos de la presente invención o para minimizar los efectos secundarios provocados por el compuesto de la presente invención.
La composición farmacéutica de la invención puede estar en forma de un liposoma en el que los compuestos de la presente invención están combinados, además de otros vehículos farmacéuticamente aceptables, con agentes anfipáticos tales como lípidos que existen en forma agregada como micelas, monocapas insolubles, cristales líquidos o capas laminares en disolución acuosa. Los lípidos adecuados para la formulación liposomal incluyen, sin limitación, monoglicéridos, diglicéridos, sulfatidas, lisolecitina, fosfolípidos, saponina, ácidos biliares y similares. La preparación de tales formulaciones liposomales se encuentra dentro del nivel de experiencia en la materia, tal como se da a conocer, por ejemplo, en la patente US nº 4.235.871; la patente US nº 4.501.728; la patente US nº 4.837.028; y la patente US nº 4.737.323, todas la cuales se incorporan a la presente memoria como referencia.
Tal como se utiliza en la presente memoria, las expresiones "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como se utilizan en la presente memoria significan la cantidad total de cada componente activo de la composición farmacéutica o método que es suficiente para mostrar un beneficio significativo en el paciente, es decir, tratamiento, curación, prevención, inhibición o mejora de una respuesta o un estado fisiológico, tal como un estado inflamatorio o dolor o un aumento en la tasa de tratamiento, curación, prevención, inhibición o mejora de tales estados. Cuando se aplica a un principio activo individual, administrado solo, la expresión se refiere a ese principio solo. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto terapéutico, ya se administren en combinación, en serie o simultáneamente.
Cada uno de los métodos de tratamiento o utilización de la presente invención, tal como se describe en la presente memoria, comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento o utilización una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse según el método de la invención o bien solos o bien en combinación con otras terapias tales como los tratamientos que emplean otros agentes antiinflamatorios, citocinas, linfocinas u otros factores hematopoyéticos. Si se coadministran con uno o más de otros agentes antiinflamatorios, citocinas, linfocinas u otros factores hematopoyéticos, los compuestos de la presente invención pueden administrarse o bien simultáneamente con el/los otro(s) agente(s) antiinflamatorio(s), citocina(s), linfocina(s), otro(s) factor(es) hematopoyético(s), factores trombolíticos o antitrombóticos o secuencialmente. Si se administran secuencialmente, el médico responsable decidirá la secuencia apropiada de administración de los compuestos de la presente invención en combinación con el/los otro(s) agente(s) antiinflamatorio(s), citocina(s), linfocina(s), otro(s) factor(es) hematopoyético(s), factores trombolíticos o antitrombóticos.
La administración de los compuestos de la presente invención utilizados en la composición farmacéutica o para poner en práctica el método de la presente invención puede llevarse a cabo en una variedad de modos convencionales, tales como ingestión oral, inhalación o inyección cutánea, subcutánea o intravenosa.
Cuando se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención por vía oral, los compuestos de la presente invención estarán en la forma de un comprimido, cápsula, polvo, disolución o elixir. Cuando se administra en forma de comprimido, la composición farmacéutica de la invención puede contener adicionalmente un vehículo sólido tal como una gelatina o un adyuvante. El comprimido, la cápsula y el polvo contienen desde aproximadamente el 5 hasta el 95% del compuesto de la presente invención y preferentemente desde aproximadamente el 25 hasta el 90% del compuesto de la presente invención. Cuando se administra en forma líquida, puede añadirse un vehículo líquido tal como agua, petróleo, aceites de origen animal o vegetal tales como aceite de cacahuete, aceites minerales, fosfolípidos, tweens, triglicéridos, incluyendo triglicéridos de cadena media, aceite de soja o aceite de sésamo o aceites sintéticos. La forma líquida de la composición farmacéutica puede contener además solución salina fisiológica, dextrosa u otra disolución de sacárido o glicoles tales como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Cuando se administra en forma líquida, la composición farmacéutica contiene desde aproximadamente el 0,5 hasta el 90% en peso del compuesto de la presente invención y preferentemente desde aproximadamente el 1 hasta el 50% del compuesto de la presente invención.
Cuando se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención mediante inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, los compuestos de la presente invención estarán en la forma de una disolución acuosa, aceptable por vía parenteral, libre de pirógenos. La preparación de tales disolución proteicas aceptables por vía parenteral, considerando debidamente el pH, la isotonicidad, la estabilidad y similares, está dentro de la experiencia de la materia. Una composición farmacéutica preferida para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea debe contener, además de los compuestos de la presente invención, en vehículo isotónico tal como inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, inyección de Ringer con lactato u otro vehículo tal como se conoce en la materia. La composición farmacéutica de la presente invención también puede contener estabilizantes, conservantes, tampones, antioxidantes u otros aditivos conocidos por los expertos en la materia.
La cantidad del/de los compuesto(s) de la presente invención en la composición farmacéutica de la presente invención dependerá de la naturaleza y la gravedad del estado que esté tratándose y de la naturaleza de los tratamientos previos a los que se ha sometido al paciente. En última instancia, el médico responsable decidirá la cantidad de compuesto de la presente invención con la que tratar a cada paciente individual. Inicialmente, el médico responsable administrará dosis bajas de compuesto de la presente invención y observará la respuesta del paciente. Pueden administrarse dosis más altas de los compuestos de la presente invención hasta obtener el efecto terapéutico óptimo para el paciente y en ese momento ya no se aumenta la dosificación. Se contempla que las diversas composiciones farmacéuticas tal como se utilizan para poner en práctica el método de la presente invención deben contener de aproximadamente 0,1 \mug a aproximadamente 100 mg (preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg) de compuesto de la presente invención por kg de peso corporal.
La duración de la terapia intravenosa que utiliza la composición farmacéutica de la presente invención variará dependiendo de la gravedad de la enfermedad que esté tratándose y del estado y de la respuesta idiosincrásica potencial de cada paciente individual. Se contempla que la duración de cada aplicación de los compuestos de la presente invención estará en el intervalo de 12 a 24 horas de administración intravenosa continua. En última instancia, el médico responsable decidirá sobre la duración apropiada de la terapia intravenosa que utiliza la composición farmacéutica de la presente invención.
Una formulación oral basada en lípidos preferida de la presente invención se ha preparado combinando el 50% de PHOSOL® 53MCT (American Lecithin Company), el 5% de polisorbato 80, el 15% de macrogol-8-glicéridos de caprilocaproílo LABRASOL® (Gattefosse Corp.), el 15% de carbonato de propileno y el 15% de compuesto(s) que inhibe la cPLA_{2} activo(s) de la presente invención, siendo cada porcentaje enumerado en peso.
La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar compuestos según la presente invención, que comprende, incluye, uno de los siguientes:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula A
28 
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en la que X_{2}, n, n_{1}, n_{2}, n_{3}, n_{4}, R, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definieron en la presente memoria; y
R' es NH_{2}, con un haluro de sulfonilo de fórmula
hal-SO_{2}(CH_{2})_{n2}X_{1}R_{1},
en la que hal es un halógeno adecuado y n_{2}, X_{1}, y R_{1} son tal como se definieron en la presente memoria, para dar un compuesto correspondiente de fórmula (I), o
b) hidrolizar un compuesto de fórmula I en la que R_{2} comprende un éster para proporcionar el ácido correspondiente, o
c) convertir un compuesto de fórmula I que presenta un sustituyente reactivo en un compuesto diferente de fórmula I, o
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula A
29 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{2}, n, n_{1}, n_{2}, n_{3}, n_{4}, R, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definieron en la presente memoria; y
R' es -NH-S(O)_{2}-(CH_{2})_{n2}-halógeno o -NH-S(O)_{2}-CH=CH_{2} y n_{2} es tal como se definió en la presente memoria, con un nucleófilo de fórmula:
HX_{1}R_{1}
en la que X_{1} y R_{1} son tal como se definieron en la presente memoria, para dar un compuesto correspondiente de fórmula (I); o
e) alquilar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
30
en la que R, R_{1}, R_{3}, R_{4}, X_{1} y n_{2} son tal como se definieron en la presente memoria, con un aldehído o acetal de fórmula
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en la que R_{2}, X_{2} y n_{3} son tal como se definieron en la presente memoria o
f) hacer reaccionar un 3-formilindol de fórmula
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que PRT es un grupo protector, R, R_{1}, R_{3}, R_{4}, X_{1} y n_{2} son tal como se definieron en la presente memoria, con una amina de fórmula:
R_{iii}HN-CH_{2}-R_{2}
en la que R_{iii} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3} y R_{2} es tal como se definió en la presente memoria, para dar un compuesto de fórmula I en la que X_{2} es -R_{iii}N-CH_{2}- o
g) hacer reaccionar una alquilamina de fórmula
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en la que hal es un halógeno adecuado y R, R_{3}, y R_{4} son tal como se definieron en la presente memoria,
con un alquino de fórmula
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34 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, X_{1} y X_{2} son tal como se definieron en la presente memoria para dar un compuesto de fórmula (I) o
h) hacer reaccionar un haluro de fórmula
35
en la que Hal es un halógeno adecuado y R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{2}, n_{1} y n_{3} son tal como se definieron en la presente memoria, con una sulfonamida de fórmula
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36 
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en la que R_{1}, X_{1} y n_{2} son tal como se definieron en la presente memoria para dar un compuesto correspondiente de fórmula (I).
La presente invención también proporciona productos intermedios útiles para preparar los compuestos de fórmula (I), productos intermedios que incluyen los que presentan la fórmula (A):
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37 
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en la que X_{2}, n, n_{1}, n_{2}, n_{3}, n_{4}, R, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definieron anteriormente; y
R' se selecciona de entre el grupo constituido por -OH, -NH-S(O)_{2}-(CH_{2})_{n2}-halógeno, -NH-S(O)_{2}-CH=CH_{2}, -NH_{2} o una forma protegida de -NH_{2};
Los productos intermedios mostrados a modo de ejemplo presentan la fórmula (B):
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38 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, n_{1}, n_{2}, n_{3}, n_{4}, R', R, R_{3} y R_{4} son tal como se definieron anteriormente; y
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
R_{7} representa -(CH_{2})_{n4}-CO_{2}H, una forma de éster de -(CH_{2})_{n4}-CO_{2}H o un mimético de ácido farmacéuticamente aceptable; y
X es un grupo de unión seleccionado de entre el grupo constituido por -O-, -CH_{2}-, -SO_{2}-, -NH- y -N(alquilo C_{1}-C_{6})-.
\newpage
Una realización preferida de los productos intermedios de la presente invención comprende benzhidrilindol compuestos de fórmula (C):
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en la que:
R', R_{3}, R_{4}, R_{7-9}, X, n_{1}, n_{2} y n_{4} son tal como se definieron anteriormente; y,
R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2} o un anillo heteroaromático o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N o S.
El término hal o halógeno se utiliza en esta memoria descriptiva para hacer referencia a F, Cl, Br y I. Los átomos de halógeno preferidos en el grupo R' -NH-S(O)_{2}-(CH_{2})_{n2}-halógeno incluyen bromo y cloro.
Las formas de éster preferidas de los compuestos de fórmula C en la que R_{7} es -(CH_{2})_{n4}-CO_{2}H, son los ésteres de alquilo C_{1}-C_{8}, incluyendo grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos, y éster bencílicos.
Los grupos protectores de amina disponibles comercialmente y reconocidos en la materia son útiles para formar las formas protegidas de los grupos -(CH_{2})_{n1}-NH_{2} descritos anteriormente. Estos incluyen los representados por las fórmulas posteriores, en las que el número de átomos de carbono en la cadena se presenta meramente para su ilustración y no limita el número de átomos de carbono en las cadenas de carbono correspondientes de la presente invención.
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Otros ejemplos no limitativos de grupos protectores de amina útiles con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
1)
tipos de amidas tales como formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, ftalilo y p-toluensulfonilo;
2)
tipos de carbamatos aromáticos tales como benciloxicarbonilo (CBZ) y bencilsustituidos una o más veces con grupos alquilo, ciano, nitro, cloro, flúor, bromo y metoxilo; difenilmetilo, 1-(p-bifenil)-1-metiletilo, 9-fluorenilmetil (Fmoc), 2-feniletilo y cinamilo;
3)
tipos de carbamatos alifáticos tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc), etilo, diisopropilmetilo, alilo, vinilo, t-amilo, diisopropilmetilo e isobutilo;
4)
tipos de carbamatos de alquilo cíclico tales como ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo y adamantilo;
5)
grupos protectores de amina de tipo alquilo tales como trifenilmetilo (tritilo) y bencilo;
6)
grupos trialquilsilano tales como trimetilsilano, trietilsilano, triisopropilsilano, tri-t-butilsilano, trifenilsilano, tritolilsilano, trimesitilsilano, metildifenilsilano, dinaftilmetilsilano, bis(difenil)metilsilano, etc.; y
7)
tipos de grupos protectores que contienen tiol, tales como grupos protectores de feniltiocarbonilo y ditiasuccinoílo.
Otros grupos protectores de amina preferidos para su utilización con la presente invención son los grupos etoxicarbonilo, grupos acilo, incluyendo 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinamoílo, picolinoílo, acilisotiocianato, aminocaproílo, benzoílo y similares, y grupos aciloxilo que incluyen metoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1,1-dimetilpropiniloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo y similares.
Miméticos de ácidos farmacéuticamente aceptables que pueden aparecer en R_{7} son:
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43
en los que R_{a} se selecciona de entre -CF_{3}, -CH_{3}, fenilo o bencilo, estando los grupos fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno, -OH o -COOH; R_{b} se selecciona de entre -CF_{3}, -CH_{3}, -NH_{2}, fenilo o bencilo, estando los grupos fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno, -OH o -COOH; y R_{c} se selecciona de entre -CF_{3} o alquilo C_{1}-C_{6}.
Otra realización preferida de los compuestos de la presente invención se representa mediante la fórmula D:
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en la que cada una de las variables R_{3}, R_{4}, R_{8} a R_{15}, X y n_{4} son tal como se definieron anteriormente. Una realización particularmente preferida son compuestos de fórmula (D) en la que R_{10} a R_{15} son cada uno hidrógeno.
Otra realización preferida de los productos intermedios de la presente invención son los de fórmula E
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en la que cada una de las variables R_{3} a R_{15} y X son tal como se definieron anteriormente.
Una realización particularmente preferida de la presente invención son compuestos de fórmula E en la que R_{10} a R_{15} son cada uno hidrógeno.
Entre los productos intermedios más preferidos de la presente invención están los compuestos posteriores que se denominan productos intermedios nº 1, 2 y 3. También se muestra un procedimiento ilustrativo para preparar estos productos intermedios. Estos ejemplos de compuestos y métodos muy preferidos no deben interpretarse como que limitan el alcance de la invención.
La preparación de productos intermedios se ilustra en lo siguiente:
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Producto intermedio nº 1
Éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etanosulfonil}-benzoico 
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46
Etapa 1
Se disolvió 2-bromo-4-cloroanilina (1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,25 M), entonces se añadieron trietilamina y anhídrido de trifluoroacetilo (1,1 eq. cada uno). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida con diclorometano como eluyente para dar el producto descrito con un rendimiento del 97%. m/z (M-H)^{-} 300,0.
Etapa 2
Se mezcló N-(2-bromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (etapa 1, 1,0 eq.) con 3-butin-1-ol (2,0 eq.), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (2,5% eq.), trietilamina (3,0 eq.), Cul (5% eq.) en DMF (0,2 M) en un recipiente sellado bajo N_{2} y se calentó hasta 120ºC durante 4 horas. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Además, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida con MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} para dar el 2-(5-cloro-1H-indol-2-il)etanol descrito con un rendimiento del 67%. m/z (M-H)^{-} 194,09.
Etapa 3
Se añadió 2-(5-cloro-1H-indol-2-il)etanol (1 eq.) a una disolución (bajo N_{2}) que contenía terc-butildifenilclorosilano (1,2 eq.), imidazol (2,5 eq.) y DMF (1,8 M). Se agitó la reacción durante la noche. Se extinguió con NaHCO_{3} (ac) y se extrajo con una mezcla de Et_{2}O/EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con columna de gel de sílice y hexano/CH_{2}Cl_{2} 1:4 como eluyente. Se obtuvo 2-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol (aceite amarillo) con un rendimiento del 98%.
Etapa 4
Se añadió 4-[(2-oxoetil)sulfanil]benzoato de metilo (3,7 eq.) a una disolución que contenía 2-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol (1 eq.), TFA (3 eq.) y 1,2-dicloroetano (0,1 M) a 0ºC bajo N_{2}. Entonces se añadió Et_{3}SiH (12 eq.) y se dejó que la reacción volviera hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se extinguió la reacción con NaHCO_{3(aq)} y se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con columna de gel de sílice y EtOAc/hexano 1:5 como eluyente. Se obtuvo 4-({2-[2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfanil)benzoato de metilo (sólido amarillo) con un rendimiento del 79%.
Etapa 5
Se añadió 4-({2-[2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfanil)benzoato de metilo (1 eq.) a una suspensión de NaH (1,1 eq.) en DMF (0,37 M) a 0ºC bajo N_{2}. Tras 30 minutos se añadió Ph_{2}CHBr (1,8 eq.) y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. Tras 3 horas se extinguió la reacción con NH_{4}Cl (ac) y se extrajo con una mezcla de EtOAc/Et_{2}O y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con columna de gel de sílice y EtOAc/hexano 1:5. Se obtuvo 3-[4-({2-[1-benzhidril-2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfanil)fenil]benzoato de metilo (goma amarilla) con un rendimiento del 65%.
Etapa 6
Se añadió NMO (4 eq.) a una disolución/suspensión que contenía 3-[4-({2-[1-benzhidril-2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfanil)fenil]benzoato de metilo (1 eq.), ACN (0,1 M) y tamices moleculares (1 g/mmol de benzoato) bajo N_{2}. Tras 10 minutos se añadió TPAP (0,12 eq.) y se calentó la mezcla hasta 40ºC. Tras 1,5 horas se enfrió la reacción y se filtró y se recogió el filtrado. Se purificó con columna de gel de sílice y EtOAc/hexano 1:5. Se obtuvo 3-[4-({2-[1-benzhidril-2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (sólido blanco) con un rendimiento del 71%.
Etapa 7
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF) (1,2 eq.) a una disolución de 3-[4-({2-[1-benzhidril-2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (1 eq.) y THF (0,1 M) a 0ºC bajo N_{2}. Se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y tras 1 hora se extinguió con NH_{4}Cl_{(aq)}. Se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con columna de gel de sílice y EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 1:9. Se obtuvo 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (sólido blanco) con un rendimiento del 86%.
Etapa 8
Se añadieron CH_{3}SO_{2}Cl (2 eq.) y Et_{3}N (2,5 eq.) a una disolución de 3-(4-({2-[1-benzhidril-5-cloro 2-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,02 M) a 0ºC bajo N_{2}. Tras 1 hora se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. Tras una hora adicional se añadió agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente para obtener 3-(4-{[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-(2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-1H-indol-3-il)etil]sulfonil}fenil)benzoato de metilo (sólido amarillo claro) con un rendimiento del 99%.
Etapa 9
Se colocaron juntos 3-(4-{[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-1H-indol-3-il)etil]sulfonil}fenil)benzoato de metilo (1 eq.), azida de sodio (5 eq.) y DMF (0,05 M) bajo N_{2} y se calentaron hasta 60ºC. Tras 1 hora se enfrió la reacción y se añadió agua. Se extrajo con una mezcla de EtOAc/Et_{2}O y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente para obtener 3-[4-({2-[2-(2-azidoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (sólido amarillo claro) con un rendimiento del 99%.
Etapa 10
Se colocaron juntos 3-[4-({2-[2-(2-azidoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (1 eq.), PPh_{3} (2 eq.) y THF (0,1 M) bajo N_{2} y se agitó durante la noche. Se añadió agua (1 ml/1 mmol de benzoato) y se agitó de nuevo la reacción durante la noche. Se concentró la disolución y se purificó con columna de gel de sílice y EtOAc/hexano 3:1 seguido de MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvo 3-[4-({2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (sólido amarillo claro) con un rendimiento del 99%.
La síntesis del producto intermedio nº 1 se describe también posteriormente en el ejemplo 135, etapas 1-8. Este producto intermedio también pudo sintetizarse mediante el procedimiento K o el procedimiento M, que se explican posteriormente.
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Producto intermedio nº 2
Éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico
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Etapa 1
A éster metílico del ácido 4-hidroxi-benzoico (1,0 eq.) en DMF (0,83 M) se le añadió K_{2}CO_{3} (2,0 eq.) seguido de 2-bromo-1,1-dietoxi-etano y se agitó la mezcla de reacción a 110ºC durante 2 días. La TLC mostró una nueva mancha. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente para proporcionar el producto deseado con un rendimiento del 84%. Se utilizó este material en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2
Al producto anterior (1,0 eq.) y 5-cloro-2-metilindol (1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,12 M) se le añadieron trietilsilano (3,0 eq.) seguido de ácido trifluoroacético (3,0 eq.). Tras agitarse durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron agua y ácido trifluoroacético (1,0 eq.) a la mezcla de reacción, se agitó a temperatura ambiente durante dos días, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaOH 1 N, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio. La trituración del material con CH_{2}Cl_{2} y hexanos proporcionó el indol C_{3}-alquilado con un rendimiento del 92%
Etapa 3
Al indol de anteriormente (1,0 eq.) en DMF (0,36 M) a 25ºC se le añadió NaH (1,2 eq., dispersión al 60% en aceite) y se agitó la disolución marrón a de 0 a -5ºC durante 1 h y entonces se añadió el compuesto bromodifenilmetano (1,1 eq.) y entonces se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Entonces se extinguió con agua, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en columna para dar el 72% del producto deseado.
Etapa 4
Al indol N-alquilado de anteriormente (1,0 eq.) en CCl_{4} (0,2 M) se le añadió N-bromosuccinimida (2,0 eq.) y una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo. Se calentó la disolución hasta reflujo durante 3 h, se enfrió hasta 25ºC, se filtró y se lavó el sólido con CCl_{4}. Se concentró el filtrado para dar una espuma, que se secó. Se disolvió la espuma en acetona, y se añadió Ag_{2}CO_{3} (1,1 eq.) seguido de agua y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró y se lavó con acetona. Se concentró el filtrado para dar un residuo, al que se añadió agua. Se extrajo esta mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y entonces la purificación cromatográfica en el residuo dio el producto deseado con un rendimiento del 85%. Alternativamente el dibromuro de la reacción con NBS pudo verterse en DMSO (concentración del 10-20% en peso) agitado durante 30 minutos a temperatura ambiente. Cuando se consideró que la reacción estaba completa se vertió en agua y se aisló el precipitado resultante mediante filtración, se lavó la torta con agua y se secó para dar un rendimiento esencialmente cuantitativo.
Etapa 5
Al aldehído anterior (1,0 equiv.) en CH_{3}NO_{2} (0,2 M) se le añadió acetato de amonio (4 equiv.) y se calentó la mezcla resultante hasta reflujo durante 4 h. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con salmuera. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta que precipitó un sólido cristalino naranja. Se refrigeró la mezcla durante la noche y se recogió la nitroolefina (rendimiento del 76%) mediante filtración. La evaporación de la fase en disolución y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna (elución en gradiente de tolueno al 100% \rightarrow EtOAc al 1%-tolueno) proporcionó una cantidad adicional de la nitroolefina (rendimiento del 23%).
Etapa 6
Se suspendió polvo de zinc (20 equiv.) en una disolución de HCl acuosa al 5% (Zn 8 M/HCl al 5%). A esta mezcla se le añadió HgCl_{2} (0,28 equiv.). Se agitó la mezcla durante 10 min., se decantó la fase acuosa y se sustituyó con HCl al 5% reciente, y se agitó de nuevo la mezcla durante 5 min. y se eliminó la fase acuosa. Se añadió entonces la amalgama de zinc-mercurio así generada a una mezcla de la nitroolefina (1,0 equiv.) y HCl conc. (80 equiv.) en THF (nitroolefina 0,04 M/THF). Se mantuvo la mezcla a un reflujo suave durante 1 h. A la formación de producto le siguió el análisis por TLC. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se eliminaron los sólidos mediante filtración a través de Celite. Se añadió NH_{4}OH conc. a la fase en disolución y se concentró la mezcla en el evaporador rotatorio. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y NH_{4}OH conc. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}, y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó el producto deseado (rendimiento del 65%).
La síntesis del producto intermedio nº 2 se describe también en el ejemplo 1, etapas 1-6. Este producto intermedio también pudo sintetizarse utilizando los métodos K, L o M, tal como se explica posteriormente.
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Producto intermedio nº 3
Éster metílico del ácido 4-{3-[2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-propil}-benzoico 
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48 
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Etapa 1
Se agitó una mezcla de 4-yodobenzoato de metilo (5,3 g, 20,2 mmol), alcohol alílico (1,78 g, 30,3 mmol), NaHCO_{3} (4,24 g, 50,5 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,14 g, 0,60 mmol), (n-Bu)_{4}NBr (6,55 g, 20,2 mmol) y tamices moleculares 4-A (4,1 g) en DMF anhidro (69 ml) a temperatura ambiente durante 4 días. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se vertió el filtrado en agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 10-20%-hexanos) dio 2,11 g (el 85% basado en el material de partida recuperado) del éster metílico del ácido 4-(3-oxo-propil)-benzoico deseado como un aceite transparente.
Etapa 2
A una disolución de 5-cloro-2-metilindol (0,86 g, 5,2 mmol) y éster metílico del ácido 4-(3-oxo-propil)-benzoico (1,0 g, 5,2 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se le añadió TFA (1,78 g, 15,6 mmol), seguido de trietilsilano (1,81 g, 15,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche, se extinguió con disolución de NaHCO_{3} sat. (50 ml), y se lavó la fase orgánica con disolución de NaHCO_{3} sat., agua, salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc al 10-20%/hexanos para dar el producto deseado con un rendimiento del 94% (1,67 g).
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Etapa 3
A una disolución del producto de la etapa 2 (1,66 g, 4,86 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió NaH (60% en aceite mineral, 0,24g, 5,83 mmol) bajo una atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente, seguido de la adición gota a gota de bromuro de benzhidrilo (1,8 g, 7,29 mmol) en DMF (5 ml). Se agitó esta mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (500 ml) a la mezcla de reacción, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar un jarabe marrón, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc al 10%/hexanos como eluyente para aislar 4 como un sólido blanco con un rendimiento del 59% (1,47 g).
Etapa 4
Se disolvió el producto de anteriormente (1,46 g, 2,87 mmol) en CCl_{4} (14,5 ml), seguido de la adición de NBS (1,02 g, 5,73 mmol) y peróxido de benzoílo (2 mg). Se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 1 h (hasta que desapareció todo el material de partida). Se enfrió esta mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó el sólido con CCl_{4}. Se evaporó el filtrado para dar un residuo marrón, que se disolvió en acetona (40 ml) y agua (4 ml), se añadió entonces Ag_{2}CO_{3} (1,75 g, 3,16 mmol) a esta disolución y tras agitarse durante la noche a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se evaporó el disolvente a presión reducida y se añadió agua al residuo. Se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar un jarabe, que se purificó mediante EtOAc al 10%/hexanos para aislar el 2-formilindol (1,13 g) con un rendimiento del 75%. Alternativamente pudo verterse el dibromuro de la reacción con NBS en DMSO (concentración del 10-20% en peso) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Cuando se consideró que la reacción estaba completa se vertió en agua y se aisló el precipitado resultante mediante filtración, se lavó la torta con agua y se secó para dar un rendimiento esencialmente
cuantitativo.
Etapa 5
A una disolución del 2-formilindol de anteriormente (0,52 g, 1 mmol) en CH_{3}NO_{2} (6,2 ml) se le añadió NH_{4}OAC (0,077 g, 1 mmol), se calentó la mezcla hasta reflujo durante 1 h, se añadió entonces NH_{4}OAc (0,077 g, 1 mmol), se continuó con el calentamiento a reflujo durante 1 h adicional, se añadió de nuevo NH_{4}Oac (0,077 g, 1 mmol) y se continuó con el calentamiento durante 1 h más. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente, se añadió EtOAc (50 ml), seguido de la adición de 100 ml agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar una espuma amarilla, que se sometió a purificación cromatográfica utilizando EtOAc al 10%/hexanos como eluyente para dar 6 como una espuma amarilla con un rendimiento del 68% (0,38 g).
Etapa 6
Se preparó Zn(Hg) añadiendo HgCl_{2} (3,4 g, 7,2 mmol) a una mezcla de polvo de Zn (34,68 g, 530,35 mmol) y HCl al 5% (38 ml) en un vaso de precipitados de 100 ml, se agitó esta mezcla vigorosamente durante 10 min. Se decantó la fase acuosa y se añadieron 38 ml de HCl al 5% de nuevo y se agitó la mezcla durante 10 min. Se decantó la fase acuosa. Se añadió este sólido al compuesto de vinilnitro 6 (15 g, 26,57 mmol) en THF (660 ml) y HCl conc. (64,5 ml). Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, entonces a reflujo durante 15 min. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. Se añadió disolución de NH_{4}OH ac. (200 ml) al filtrado, se agitó durante 15 min. y se eliminó el THF a presión reducida. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}, se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar una espuma marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo la columna con CHCl_{3} al principio para eliminar impurezas no polares entonces con MeOH al 2%/CHCl_{3} para aislar la amina deseada con un rendimiento del 46%
(6,1 g).
La síntesis del producto intermedio nº 3 se describe también posteriormente en el ejemplo 42, etapas 1-6. Este producto intermedio también pudo formarse utilizando los métodos J, K o M, tal como se explica posteriormente.
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Producto intermedio nº 4
Éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etilamino}-benzoico 
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Etapa 1
A una disolución de 4-cloro-2-yodoanilina (16,5 g, 65,1 mmol) en DMF (250 ml) a ta se le añadieron K-bromodifenilmetano (21,5 g, 84,6 mmol) y ^{i}Pr_{2}NEt (23 ml, 130 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 45ºC durante la noche. Tras eliminar el compuesto volátil a presión reducida, se disolvió el residuo en EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera y se secó sobre mgSO_{4}. La purificación con cromatografía en columna de SiO_{2} (de hexanos a EtOAc al 5%/hexanos) dio la benzhidril-(4-cloro-2-yodo-fenil)-amina deseada (26,1 g, rendimiento del 97%) como un sólido amarillento.
Etapa 2
Se agitó una mezcla de benzhidril-(4-cloro-2-yodo-fenil)-amina (26,1 g, 62,2 mmol), PdCl_{2} (PPh_{3})_{2} (1,90 g, 2,67 mmol), Cul (1,2 g, 6,2 mmol), 3-butin-1-ol y Et_{3}N (120 ml) a 45ºC durante 20 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se aclaró con EtOAc. Se concentró el filtrado, volvió a disolverse en EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera, y se secó sobre mgSO_{4}. Se utilizó el 4-[2-(benzhidril-amino)5-cloro-fenil)-but-3-in-1-ol (25,5 g) bruto en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional.
Etapa 3
Se calentó una disolución del 4-[2-(benzhidril-amino)-5-cloro-fenil]-but-3-in-1-ol bruto (25,5 g) y Cul (2,7 g, 14,1 mmol) en DMF (200 ml) a 125ºC durante 24 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se aclaró con EtOAc. Se concentró el filtrado, volvió a disolverse en EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera, y se secó sobre mgSO_{4}. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 30%/hexanos) dio el 2-(1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-2-il)-etanol deseado como un sólido amarillo (14,5 g, 73% en 2 etapas).
Etapa 4
A una disolución de 2-(1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-2-il)-etanol (15,3 g, 42,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (190 ml) a 0ºC se le añadieron imidazol (3,72 g, 55,0 mmol) y TBDPSCI (13,2 ml, 50,8 mmol). Tras agitar a la misma temperatura durante 1,5 horas, se lavó la mezcla de reacción con agua fría (3x) y salmuera, y se secó sobre mgSO_{4}. Se utilizó el silil éter bruto en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional.
Etapa 5
A una disolución del silil éter bruto en Et_{2}O (200 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de oxalilo (4,84 ml, 55,5 mmol) gota a gota. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta ta y se continuó con la agitación durante 4 horas antes de añadir Et_{3}N (35 ml) y MeOH (10 ml). Se lavó la mezcla con agua, salmuera, y se secó sobre mgSO_{4}. Se utilizó el cetoéster bruto directamente en la etapa siguiente.
Etapa 6
Al cetoéster en THF (300 ml) se le añadió BH_{3}.Me_{2}S (10 M, 36 ml) gota a gota a ta y se sometió la mezcla de reacción a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC antes de añadir NaOH (30%, 150 ml) y se continuó con la agitación durante 30 min. Se eliminó el THF a presión reducida y se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre mgSO_{4}. La purificación con cromatografía en columna (EtOAc del 15 al 20%/hexanos) dio el producto deseado como un sólido blanco (15,9 g, 24,7 mmol, 58% en 3 etapas).
Etapa 7
A una disolución de cloruro de oxalilo (0,372 ml, 4,27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a -78ºC se le añadió DMSO (0,661 ml, 9,31 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 5 min. antes de introducir una disolución de 2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}etanol (2,50 g, 3,88 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml). Tras agitar durante 40 min. adicionales, se añadió ^{i}Pr_{2}NEt (3,38 ml, 19,4 mmol) y se extinguió la reacción con agua fría (5 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre mgSO_{4} y se evaporó. Se utilizó el {1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-acetaldehído bruto directamente en la etapa siguiente.
Etapa 8
A una disolución del aldehído bruto (3,88 mmol) en 1,2-dicloroetano (39 ml) a 0ºC se le añadieron 4-aminobenzoato de metilo (645 mg, 4,27 mmol), ácido acético (1,33 ml) y NaBH(OAc)_{3}. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta ta durante la noche y se extinguió con NaHCO_{3} frío. Un tratamiento final extractivo proporcionó el éster metílico del ácido 4-(2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etilamino)-benzoico deseado que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
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Etapa 9
Al éster metílico del ácido 4-(2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etilamino)-benzoico (3,88 mmol) en THF (25 ml) a 0ºC se le añadió una mezcla de HOAc:TBAF 1 M (en THF) (2,3 ml:5,8 ml) y se dejó agitando la mezcla de reacción a ta durante 18 h. Un tratamiento final extractivo seguido de trituración con EtOAc al 5%/hex dio el éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-etilamino}-benzoico deseado con escasa impureza como un sólido de color hueso (92%, en 3 etapas).
Etapa 10
A una disolución de éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-etilamino}-benzoico (1,64 g, 3,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadieron Et_{3}N (0,636 ml, 4,56 mmol) y MsCl (0,282 ml, 3,64 mmol). Tras agitar a la misma temperatura durante 35 min., se extinguió la mezcla de reacción con agua fría. Un tratamiento final extractivo reveló el mesilato bruto como un sólido de color hueso (1,70 g, 90%).
Etapa 11
Se agitó una disolución del mesilato bruto (1,70 g, 2,75 mmol) y NaN_{3} (89 mg, 13,8 mmol) en DMF (14 ml) a 80ºC durante 6 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se sometió a un tratamiento final acuoso seguido por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etilamino}-benzoico deseado (813 mg, rendimiento del 52%).
Etapa 12
Al éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etilamino}-benzoico (400 mg, 0,709 mmol) en THF (4 ml) a 0ºC se le añadió Ph_{3}P (223 mg, 0,851 mmol) en partes. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 11 h y a 35ºC durante 4 h antes de añadir agua (50 \muL) y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se secó con mgSO_{4} y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (de EtOAc a MeOH al 20%/EtOAc con Et_{3}N al 1%) para dar el éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etilamino}-benzoico deseado (201 mg, 53%) como un sólido.
La síntesis del producto intermedio nº 4 se describe también posteriormente en el ejemplo 142, etapas 1-12.
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Producto intermedio nº 5
Éster metílico del ácido 4-({2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-il]-etil}-metil-amino)-benzoico 
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50 
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Etapa 1
Se trató el {1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-acetaldehído bruto del producto intermedio nº 4 etapa de síntesis 7 con éster metílico del ácido 4-metilamino-benzoico según el procedimiento en el producto intermedio nº 4 etapa 8 para dar el éster metílico del ácido 4-[(2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etil)-metil-amino]-benzoico deseado con un rendimiento del 73%.
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito para el producto intermedio nº 4 etapa 9. Se utilizó el éster metílico del ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-il]-etil}-metil-amino)-benzoico bruto en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional.
Etapa 3-6
Se preparó éster metílico del ácido 4-({2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etil}-metilamino)-benzoico según el procedimiento descrito para el producto intermedio nº 4 etapas 10-12 con el 61% (3 etapas).
Etapa 7
Se agitó una disolución de éster metílico del ácido 4-({2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etil}-metil-amino)-benzoico (410 mg, 0,709 mmol) y Pd al 10%/C (155 mg) en MeOH:CH_{2}Cl_{2} (= 7 ml:1 ml) bajo una atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 2 h 15 min. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se aclaró con MeOH y CH_{2}Cl_{2}. La cromatografía en columna ultrarrápida (de CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 8%/CH_{2}Cl_{2}) del residuo dio el éster metílico del ácido 4-({2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etil}-metil-amino)-benzoico deseado con un rendimiento del 78% (305 mg).
La síntesis del producto intermedio nº 5 se describe también posteriormente en el ejemplo 146, etapas 1-7.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como productos intermedios en la síntesis de compuestos farmacéuticamente útiles de fórmula I, incluyendo los que presentan la fórmula IA:
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51 
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en la que:
X es un grupo de unión seleccionado de -O-, -CH_{2}-, -SO_{2}-, -NH-, y -N(alquilo C_{1}-C_{6})-;
R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2} o un anillo heteroaromático o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N o S;
R_{6} y R_{9} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
R_{7} es la fórmula -(CH_{2})_{n4}-CO_{2}H o un mimético de ácido farmacéuticamente aceptable, tal como se definió anteriormente;
R_{3} y R_{4} son cada uno como en la presente memoria definida anteriormente
n_{1} es un número entero de 1 a 3;
n_{2} es un número entero de 0 a 4;
X_{1} se selecciona de entre un enlace químico, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -NH-, -NHC(O)-, -C=C-
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52 
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R_{16} es una fracción de anillo seleccionada de grupos alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} fluorado, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tetrahidropiranilo, canforilo, adamantilo, CN, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, naftilo, morfolinilo, triazolilo, pirazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrazol, indol, benzoxazol, benzofurano, imidazolidin-2-tiona, 7,7-dimetil-biciclo[2,2.1]heptan-2-ona o pirrolilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 3, preferentemente de 1 a 2, sustituyentes seleccionados independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{8}), -NO_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, OCF_{3}, -COOH, -CH_{2}-COOH, -CH_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{6}), -CH_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -CH_{2}-NH_{2}, piridina o
53
una forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Entre las formas de éster más preferidas de los compuestos de fórmula (IA) en la que R_{7} es la fórmula -(CH_{2})_{n4}
-CO_{2}H, están los ésteres de alquilo C_{1}-C_{8}, incluyendo grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos, o ésteres bencílicos.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante uno cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria. Cuando sea apropiado, los sitios o fracciones reactivas pueden protegerse durante la reacción con agentes protectores adecuados que se eliminan entonces tras estar completa la reacción. Los agentes adecuados se conocen bien en la materia.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula A en la que R' es NH_{2} con un haluro de sulfonilo de fórmula hal-SO_{2}(CH_{2})_{n2}X_{1}R_{1}, en la que hal es un halógeno adecuado, por ejemplo Cl y n_{2}, X_{1} y R_{1} son tal como se definieron en la presente memoria. Esto puede realizarse de manera adecuada en condiciones bifásicas, por ejemplo utilizando bicarbonato de sodio acuoso/diclorometano o en un disolvente orgánico con la adición de una base de amina orgánica impedida.
Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hidrolizar un compuesto de fórmula I en la que R_{2} comprende un éster para proporcionar el ácido correspondiente. Esto puede realizarse de manera adecuada en condiciones básicas con hidróxido de sodio en agua y metanol y THF a temperatura ambiente o a temperatura elevada. Alternativamente puede escindirse de manera adecuada mediante el tratamiento con tiometóxido de sodio en un disolvente tal como THF o DMF a temperaturas elevadas (por ejemplo 50ºC-100ºC).
Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende convertir un compuesto de fórmula I que presenta un sustituyente reactivo en un compuesto diferente de fórmula I. Por ejemplo un halógeno puede convertirse en la amina correspondiente. Esto puede realizarse de manera adecuada utilizando una base, una amina, un ligando fosfina y un reactivo de paladio.
Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula A en la que R' es -NH-S(O)_{2}(CH_{2})_{n2}-halógeno o -NH-S(O)_{2}-CH=CH_{2} y n_{2} es tal como se definió en la presente memoria, con un nucleófilo de fórmula HX_{1}R_{1}, en la que X_{1} y R_{1} son tal como se definieron en la presente memoria. Esto puede realizarse de manera adecuada utilizando una base orgánica adecuada, por ejemplo base de Hunig, y calentando hasta que la reacción está completa.
Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende alquilar un compuesto de fórmula
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en la que R, R_{1}, R_{3}, R_{4}, X_{1} y n_{2} son tal como se definieron en la presente memoria,
con un aldehído o acetal de fórmula
55
en la que R_{2}, X_{2} y n_{3} son tal como se definieron en la presente memoria. Esto puede realizarse de manera adecuada bajo la acción de un ácido de Bronsted o Lewis tal como ácido trifluoroacético y un agente reductor tal como trietilsilano.
Los compuestos de fórmula I en la que X_{2} es -R_{iii}N-CH_{2}- pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un 3-formilindol de fórmula
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en la que PRT es un grupo protector, R, R_{1}, R_{3}, R_{4}, X_{1} y n_{2} son tal como se definieron en la presente memoria, con una amina de fórmula R_{iii}HNCH_{2}-R_{2}, en la que R_{iii} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3} y R_{2} es tal como se definió en la presente memoria. Esto puede realizarse de manera adecuada en un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio y un ácido tal como ácido acético glacial. Los grupos protectores adecuados se conocen bien en la materia.
Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar una alquilamina de fórmula
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en la que hal es un halógeno adecuado, por ejemplo I o Br, y R, R_{3}, y R_{4} son tal como se definieron en la presente memoria,
con un alquino de fórmula
58
en la que R_{1}, R_{2}, X_{1} y X_{2} son tal como se definieron en la presente memoria.
Esto puede realizarse de manera adecuada en condiciones catalizadas con paladio en presencia de una fuente de cloruro, una base y con o sin una fosfina.
Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un haluro de fórmula
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en la que halógeno es un halógeno adecuado, por ejemplo Br, y R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{2} y n_{3} son tal como se definieron en la presente memoria,
con una sulfonamida de fórmula
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en la que, R_{1}, X_{1} y n_{2} son tal como se definieron en la presente memoria.
Esto puede realizarse de manera adecuada utilizando una base fuerte tal como NaH, nBuLi, etc.
La presente invención puede entenderse adicionalmente mediante los siguientes ejemplos específicos no limitativos que ilustran la preparación de compuestos de la invención.
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Procedimiento A
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El indol inicial del procedimiento A puede alquilarse en la posición C3 (el átomo de carbono en la posición 3 de la fracción indol) con aldehídos o los acetales correspondientes en presencia de un ácido de Lewis o Bronsted, tal como eterato de trifluoruro de boro o ácido trifluoroacético. El nitrógeno del indol puede alquilarse entonces mediante el tratamiento con una base fuerte tal como bis(trimetilsilil)amida de sodio, n-BuLi, hidruro de sodio o hidruro de potasio en un disolvente tal como DMF, DMSO o THF seguido de la exposición al haluro de alquilo apropiado. El producto resultante puede tratarse con tetrabromuro de carbono en tetracloruro de carbono y una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo para efectuar la dibromación del grupo metilo en C2. El dibromuro puede entonces o bien agitarse con carbonato de plata en acetona agua o bien verterse en DMSO y agitarse. Estos dos procedimientos generan el aldehído que se somete entonces a la reacción de nitroaldol con nitrometano y una cantidad catalítica de acetato de amonio a reflujo. El producto intermedio de vinilnitro resultante se reduce a la amina tras el tratamiento con amalgama de zinc-mercurio en una mezcla de THF y HCl conc. a reflujo. Esta amina puede tratarse entonces con el cloruro de sulfonilo requerido en condiciones bifásicas, bicarbonato de sodio acuoso/diclorometano o en un disolvente orgánico con la adición de una base de amina orgánica impedida. La hidrólisis final se llevó a cabo en condiciones básicas con hidróxido de sodio en agua y metanol y THF a temperatura ambiente o a temperatura elevada. Alternativamente puede escindirse mediante el tratamiento con tiometóxido de sodio en un disolvente tal como THF o DMF a temperaturas elevadas (50ºC-100ºC). Este procedimiento se utilizó en la síntesis de los ejemplos 1-88, 108-112 y 126-128.
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Procedimiento B
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El haluro inicial del procedimiento B se somete a reflujo en sulfito de sodio acuoso y un codisolvente adecuado si es necesario, tal como alcohol, dioxano, etc., durante la cantidad requerida de tiempo para formar el sulfonato de sodio deseado. Este producto intermedio se trató con cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo o cloruro de oxalilo, en diclorometano con una cantidad pequeña de DMF y se agitó durante varias horas a temperatura ambiente hasta que se formó el cloruro de sulfonilo. El cloruro de sulfonilo así formado se utilizó entonces bruto en el procedimiento A. Este procedimiento se utilizó en la síntesis de los ejemplos 1-88, 108-112 y 126-128 cuando el cloruro de sulfonilo no estaba disponible comercialmente.
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Ejemplo 1
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-2-{2-[(bencilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Esta síntesis se representa en el procedimiento A.
Etapa 1
A éster metílico del ácido 4-hidroxi-benzoico (1,0 eq.) en DMF (0,83 M) se le añadió K_{2}CO_{3} (2,0 eq.) seguido de 2-bromo-1,1-dietoxi-etano y se agitó la mezcla de reacción a 110ºC durante 2 días. La TLC mostró una nueva mancha. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente para proporcionar el producto deseado con un rendimiento del 84%. Este material se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2
Al producto anterior (1,0 eq.) y 5-cloro-2-metilo indol (1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,12 M) se les añadió trietilsilano (3,0 eq.) seguido de ácido trifluoroacético (3,0 eq.). Tras agitarse durante la noche a temperatura ambiente, se añadió agua y ácido trifluoroacético (1,0 eq.) a la mezcla de reacción, se agitó a temperatura ambiente durante dos días, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaOH 1 N, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio. La trituración del material con CH_{2}Cl_{2} y hexanos proporcionó el indol alquilado en C3 con un rendimiento del 92%
Etapa 3
Al indol de anteriormente (1,0 eq.) en DMF (0,36 M) a 25ºC se le añadió NaH (1,2 eq., dispersión al 60% en aceite) y se agitó la disolución marrón a de 0 a -5ºC durante 1 h y entonces se añadió el compuesto bromodifenilmetano (1,1 eq.), y entonces se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Entonces se extinguió con agua, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en columna para dar el 72% del producto deseado.
Etapa 4
Al indol N-alquilado de anteriormente (1,0 eq.) en CCl_{4} (0,2 M) se le añadió N-bromosuccinimida (2,0 eq.) y una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo. Se calentó la disolución hasta reflujo durante 3 h, se enfrió hasta 25ºC, se filtró y se lavó el sólido con CCl_{4}. Se concentró el filtrado para dar una espuma, que se secó. Se disolvió la espuma en acetona y se añadió Ag_{2}CO_{3} (1,1 eq.) seguido de agua y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró y se lavó con acetona. Se concentró el filtrado para dar un residuo, al que se le añadió agua. Se extrajo esta mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y entonces la purificación cromatográfica en el residuo dio el producto deseado con un rendimiento del 85%. Alternativamente el dibromuro de la reacción con NBS pudo verterse en DMSO (concentración del 10-20% en peso) agitado durante 30 minutos a temperatura ambiente. Cuando se consideró que la reacción estaba completa se vertió en agua y se aisló el precipitado resultante mediante filtración, se lavó la torta con agua y se secó para dar un rendimiento esencialmente cuantitativo.
Etapa 5
Al aldehído anterior (1,0 equiv.) en CH_{3}NO_{2} (0,2 M) se le añadió acetato de amonio (4 equiv.) y se calentó la mezcla resultante hasta reflujo durante 4 h. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con salmuera. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta que precipitó un sólido cristalino naranja. Se refrigeró la mezcla durante la noche y se recogió la nitroolefina (rendimiento del 76%) mediante filtración. La evaporación de la fase en disolución y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna (elución en gradiente de tolueno al 100% \rightarrow EtOAc al 1%-tolueno) proporcionó una cantidad adicional de la nitroolefina (rendimiento del 23%).
Etapa 6
Se suspendió polvo de zinc (20 equiv.) en una disolución de HCl acuosa al 5% (Zn 8 M/HCl al 5%). A esta mezcla se le añadió HgCl_{2} (0,28 equiv.). Se agitó la mezcla durante 10 min., se decantó la fase acuosa y se sustituyó con HCl al 5% reciente y se agitó de nuevo la mezcla durante 5 min. y se eliminó la fase acuosa. Se añadió entonces la amalgama de zinc-mercurio así generada a una mezcla de la nitroolefina (1,0 equiv.) y HCl conc. (80 equiv.) en THF (nitroolefina 0,04 M/THF). Se mantuvo la mezcla a un reflujo suave durante 1 h. A la formación de producto le siguió análisis por TLC. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se eliminaron los sólidos mediante filtración a través de Celite. Se añadió NH_{4}OH conc. a la fase en disolución y se concentró la mezcla en el evaporador rotatorio. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y NH_{4}OH conc. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó el producto deseado (rendimiento del 65%).
Etapa 7
A 4-{2-(2-[2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (1,0 equiv.) y NaHCO_{3} sat. (0,14 M) en CH_{2}Cl_{2} (0,07 M) se le añadió cloruro de \alpha-toluensulfonilo (1,0 equiv.). Tras 1 h se vertió la mezcla en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en columna (elución en gradiente utilizando de EtOAc al 20%-hexanos \rightarrow EtOAc al 50%-hexanos) para proporcionar el 86% del producto deseado.
Etapa 8
Se hidrolizó el éster resultante agitando con NaOH 1 N (5 equiv.) en THF (0,07 M) y MeOH suficiente para producir una disolución transparente. Se monitorizó la reacción mediante TLC (MeOH al 10%-CH_{2}Cl_{2}) para determinar la desaparición de material de partida. Se calentó la mezcla en un baño de aceite a 60 grados C durante 2 horas. Se concentró la mezcla, se diluyó con H_{2}O y se acidificó hasta pH 2-4 utilizando HCl 1 M. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto deseado con un rendimiento del 92%. HRMS calculada para [C_{38}H_{35}ClN_{2}O_{5}.S + H] 679,2028 hallado 679,2031.
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Ejemplo 2
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(isopropilsulfonil)-amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de isopropilsulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 55%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 81%. HRMS calculada para [C_{35}H_{35}Cl_{2}O_{5}.S + H] 631,2028 hallado 631,2029.
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Ejemplo 3
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-2-{2-[(butilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 1-butanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculada para [C_{38}H_{37}ClN_{2}O_{5}.S + H] 645,2185 hallado 645,2185.
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Ejemplo 4
Ácido 4-(2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
A 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) (1,0 equiv.) y Et_{3}N (3,0 equiv.) o piridina (3,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (0,05 M) se les añadió cloruro de 1-metilimidazol-4-sulfonilo (1,2 equiv.). Se monitorizó la reacción mediante TLC (MeOH al 10%-CH_{2}Cl_{2}) y se calentó si fuera necesario. Tras 30 min. se vertió la mezcla en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el 92% del producto deseado.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 89%. HRMS calculada para [C_{38}H_{33}ClN_{4}O_{5}.S + H] 669,1933 hallado 669,1932.
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Ejemplo 5
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-2-(2-{[(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)sulfonil]amino}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}ben- zoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 3-bromo-2-cloropiridin-5-sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 74%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 98%. HRMS calculada para [C_{37}H_{30}BrCl_{2}N_{3}O_{5}.S + H] 778,0539 hallado 778,0544.
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Ejemplo 6
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-(2-[({[(1R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2,2.1]hept-1-il]metil}sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de (1R)-(-)-10-canforsulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 77%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 94%. HRMS calculada para [C_{42}H_{43}ClN_{2}O_{6}.S + H] 739,2603 hallado 739,26.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[(metilsulfonil)metil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de (metanosulfonil)metanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 4 etapa 1 con un rendimiento del 43%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según el ejemplo 117 etapa 2 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 95%. HRMS calculada para [C_{34}H_{33}ClN_{2}O_{7}.S_{2} + H] 681,1491 hallado 681,1489.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(1-naftil)etil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-(1-naftil)etanosulfonilo según el procedimiento del ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 60%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculada para [C_{44}H_{39}ClN_{2}O_{5}.S + H] 743,2341 hallado 743,2338.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[({2-nitrobencil}-sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-nitro-\alpha-toluensulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 82%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 85%. HRMS calculada para [C_{38}H_{34}ClN_{3}O_{7}.S + H] 724,1879 hallado 724,1877.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}-etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de [(3,4-diclorofenil)-metil]sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 82%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 86%. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}Cl_{3}N_{2}O_{5}.S + H] 747,1249 hallado 747,1249.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,5-diclorobencil)sulfonil]amino}-etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de [(3,5-diclorofenil)-metil]sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 100%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 98%. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}Cl_{3}N_{2}O_{5}.S + H] 747,1249 hallado 747,1249.
\newpage
Ejemplo 12
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-(2-({[(3-(trifluorometil)-bencil]sulfonil}-amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de [[3-(trifluorometil)-fenil]metil]sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 74%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 86%. HRMS calculada para [C_{40}H_{34}ClF_{3}N_{2}O_{5}S + H] 747,1902 hallado 747,1904.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-(2-({[(4-(trifluorometil)-bencil]sulfonil}-amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de [[4-(trifluorometil)fenil]metil]sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 77%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 83%. HRMS calculada para [C_{40}H_{34}ClF_{3}N_{2}O_{5}S + H] 747,1902 hallado 747,1901.
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Ejemplo 14
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-fluorobencil)-sulfonil]amino}-etil)-1H-indol-3-il]etoxi]benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de [(4-fluorofenil)metil]sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 etapa 1 con un rendimiento del 86%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 94%. HRMS calculada para [C_{39}H_{34}ClFN_{2}O_{5}S + H] 697,1934 hallado 697,1938.
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Ejemplo 15
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-clorobencil)sulfonil]amino}-etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de [(4-clorofenil-)metil]sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 73%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 99%. HRMS calculada para [C_{39}H_{34}Cl_{2}N_{2}O_{5}S + H] 713,1638 hallado 713,1643.
\newpage
Ejemplo 16
Ácido 2-(2-{[(2-aminobencil)sulfonil]amino}etil)-4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
A 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-nitrobencil]bencil}-sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoato de metilo, ejemplo 9, etapa 1, (1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (0,014 M) se le añadió una mezcla de cloruro de estaño (II) dihidratado (3,0 equiv.) disuelto en HCl concentrado. Tras 16 h se basificó la mezcla (pH 10) con NaOH 3 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en columna (elución en gradiente utilizando de EtOAc al 20%-hexanos \rightarrow EtOAc al 50%-hexanos) para proporcionar el 83% del producto deseado.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 83%. HRMS calculada para [C_{39}H_{36}ClN_{3}O_{5}S + H] 694,2137 hallado 694,2136.
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Ejemplo 17
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de dimetilsulfamoílo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 49%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 95%. HRMS calculada para [C_{34}H_{34}ClN_{3}O_{5}S + H] 632,1981 hallado 632,1984.
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Ejemplo 18
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-difluorobencil)sulfonil]amino}-etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
A bromuro de 3,4-difluorobencilo (1,0 equiv.) en H_{2}O (0,74 M) se le añadió sulfito de sodio (1,1 equiv.). Se calentó la mezcla hasta reflujo durante 16 horas, entonces se enfrió hasta temperatura ambiente. Se filtró el precipitado blanco y se secó para proporcionar el 95% del producto intermedio de sulfonato de sodio.
Etapa 2
A sulfonato de 3,4-difluorobencilo (7,6 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (0,76 M) se le añadió DMF (5,6 equiv.) y SOCl_{2} (30 equiv.). Tras 1 h se concentró la mezcla y se destiló azeotrópicamente con tolueno. Se suspendió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (0,38 M) y se añadieron 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) (1,0 equiv.) y NaHCO_{3} sat. (0,76 M). Tras 1 h se vertió la mezcla en H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en columna (elución en gradiente utilizando de EtOAc al 20%-hexanos \rightarrow EtOAc al 40%-hexanos) para proporcionar el 94% del producto intermedio de éster metílico.
Etapa 3
Se hidrolizó el éster metílico según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 93%. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}ClF_{2}N_{2}O_{5}S + H] 715,184 hallado 715,1843.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Ejemplo 19
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-naftilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de 2-(bromometil)naftaleno según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento del 34%.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 58%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 74%. HRMS calculada para [C_{43}H_{37}ClN_{2}O_{5}S + H] 729,2185 hallado 729,2189.
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Ejemplo 20
Ácido 3-({[(2-{1-benzhidril-3-[2-(4-carboxifenoxi)etil]-5-cloro-1H-indol-2-il)etil)amino]sulfonil}metil)benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de 3-(bromometil)benzoato de metilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir de cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 23%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el diácido del título con un rendimiento del 93%. HRMS calculada para [C_{40}H_{35}ClN_{2}O_{7}S+ H] 723,1926 hallado 723,1932.
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Ejemplo 21
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[(E)-2-feniletenil]sulfonil}amino)etil]1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de trans-\alpha-estirenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 66%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 98%. HRMS calculada para [C_{40}H_{35}ClN_{2}O_{5}S + H] 691,2028 hallado 691,2034.
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Ejemplo 22
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de trifluorometilsulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 49%.
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Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculada para [C_{33}H_{28}ClF_{3}N_{2}O_{5}S + H] 657,1432 hallado 657,1435.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(ciclopropilsulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 75%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 84%. HRMS calculada para [C_{35}H_{33}ClN_{2}O_{5}S + H] 629,1872 hallado 629,1874.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
Ácido 4-{2-(1-benzhidril-2-[2-({[3,5-bis(trifluorometil)bencil]sulfonil}amino)etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió 3,5-bis(trifluorometil)bencilsulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 79%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 81%. HRMS calculada para [C_{41}H_{33}ClF_{6}N_{2}O_{5}S + H] 815,1776 hallado 815,1776.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
Ácido 2-{[(2-{1-benzhidril-3-[2-(4-carboxifenoxi)etil]-5-cloro-1H-indol-2-il}etil)amino]sulfonil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió (2-clorosulfonil)benzoato de metilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 100%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 61%. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}ClN_{2}O_{7}S + H] 709,177 hallado 709,1772.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(2-naftilsulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de 2-naftalenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 53%.
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculada para [C_{42}H_{35}ClN_{2}O_{5}S + H] 715,2028 hallado 715,2034.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,5-diclorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3 il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 60%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 88%. HRMS calculada para [C_{38}H_{31}Cl_{3}N_{2}O_{5}S + H] 733,1092 hallado 733,1096.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 60%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 80%. HRMS calculada para [C_{38}H_{31}Cl_{3}N_{2}O_{5}S + H] 733,1092 hallado 733,1094.
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Ejemplo 29
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,3-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de (2,3-diclorofenil)-metil]sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 50%.
Etapa 2
Se hidrolizó el éster resultante agitando con KOH (67 mg, 5 equiv.) en THF (5 ml), MeOH (5 ml) y H_{2}O (2 ml). Se monitorizó la reacción mediante TLC (MeOH al 10%-CH_{2}Cl_{2}) para determinar la desaparición de material de partida. Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y entonces se concentró, se diluyó con H_{2}O y se acidificó hasta pH 2-4 utilizando HCl 1 M. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto deseado con un rendimiento del 98%. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}Cl_{3}N_{2}O_{5}S + H] 747,1249 hallado 747,1254.
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Ejemplo 30
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de (2,4-diclorofenil)-metil]sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 98%.
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Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 2 ejemplo 29 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}Cl_{3}N_{2}O_{5}S + H] 747,1249 hallado 747,1255.
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Ejemplo 31
Ácido 4-{2-(1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de (2-clorofenil)-metil]sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 86%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 2 ejemplo 29 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculada para [C_{39}H_{34}Cl_{2}N_{2}O_{5}S + H] 713,1638 hallado 713,1644.
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Ejemplo 32
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-cloro-2-nitrobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de [(4-cloro-2-nitro)-metil]sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 74%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 2 ejemplo 29 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}Cl_{2}N_{3}O_{7}S + H] 758,1489 hallado 758,1494.
Procedimiento I
63
El ácido resultante del procedimiento A o cualquier procedimiento posterior pudo utilizarse como sustrato para la reacción de aminación catalizada con paladio utilizando una base, una amina, un ligando fosfina y un reactivo de paladio.
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Ejemplo 33
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-2-{2-[(bencilsulfonil)amino]etil}-5-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Se cargó un matraz con tris(dibencilidenacetona)dipaladio(O) (0,01 eq.), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (0,04 eq.), t-butóxido de sodio (2,4 eq.) y el ácido de la etapa 8 (1,0 eq.). Se añadieron 1,5 ml de tolueno (1,0 M) al matraz seguido de morfolina (1,2 eq.) Se calentó la reacción hasta reflujo durante cinco horas. Se repartió la mezcla de reacción entre ácido clorhídrico al 5% y dietil éter. Se lavó la fase orgánica con agua destilada, seguido de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el producto mediante CL-EM preparativa para proporcionar el 7,8% del producto deseado. HRMS calculada para [C_{43}H_{43}N_{3}O_{6}S + H] 730,2945 hallado 730,2945.
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Ejemplo 34
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-cianobencil)-sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó cloruro de (2-ciano-fenil)-metanosulfonilo según el ejemplo 18 etapa 1-2 (rendimiento bruto del 100%).
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título a partir de éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de (2-ciano-fenil)-metanosulfonilo según el ejemplo 1 etapa 7 como un sólido blanco con un rendimiento del 72%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 74%. EM (ES) m/z (M-1) 702,0; HRMS calculada para C_{40}H_{35}ClN_{3}O_{5}S (M+1): 704,1980. Hallado: 704,1984. Anal. calculado para C_{40}H_{34}ClN_{3}O_{5}S: C, 68,22; H, 4,87; N, 5,97. Hallado: C, 67,92; H, 5,11; N, 5,54.
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Ejemplo 35
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2(2-{[(3,5-difluorobencil)-sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 3,5-difluorobencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento del 95%.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 78%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el diácido del título con un rendimiento del 83%. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}ClF_{2}N_{2}O_{5}S + H] 715,184 hallado 715,1842.
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Ejemplo 36
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-cianobencil)-sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó cloruro de (3-ciano-fenil)-metanosulfonilo según el ejemplo 18 etapa 1-2 (rendimiento bruto del 100%).
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título a partir de éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de (3-ciano-fenil)-metanosulfonilo según el ejemplo 1 etapa 7.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 81%. EM (ES) m/z (M-1) 702,1; HRMS calculada para C_{40}H_{33}ClN_{3}O_{5}S (M-1):702,1834. Hallado: 702,1833. Anal. calculado para C_{40}H_{34}ClN_{3}O_{5}S\cdot0,8H_{2}O: C, 67,00; H, 5,00; N, 5,86. Hallado: C, 67,22; H, 5,19; N, 5,44.
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Ejemplo 37
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-([(4-cianobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó cloruro de (4-ciano-fenil)-metanosulfonilo según el ejemplo 18 etapa 1-2 (rendimiento bruto del 100%).
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título a partir de éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de (4-ciano-fenil)-metanosulfonilo según el ejemplo 1 etapa 7.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 77%. EM (ES) m/z (M-1) 702,1; HRMS calculada para C_{40}H_{35}ClN_{3}O_{5}S (M+1): 704,1980. Hallado: 704,1981. Anal. calculado para C_{40}H_{34}ClN_{3}O_{5}S: C, 68,22; H, 4,87; N, 5,97. Hallado: C, 68,09; H, 4,97; N, 5,73.
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Ejemplo 38
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[4-(1piperidinil-sulfonil)bencil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó cloruro de [4-(piperidin-1-sulfonil)-fenil]-metanosulfonilo según el ejemplo 18 etapa 1-2 (rendimiento bruto del 100%).
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título a partir de éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico (etapa 6, ejemplo 1) y 4-(piperidin-1-sulfonil)-fenil]-metanosulfonilo según el ejemplo 1 etapa 7.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 73%. EM (ES) m/z (M-1) 824,2; HRMS calculada para C_{44}H_{43}ClN_{3}O_{7}S_{2} (M-1):824,2236. Hallado: 824,2246. Anal. calculado para C_{44}H_{44}ClN_{3}O_{7}S_{2}\cdot0,5H_{2}O: C, 63,25; H, 5,43; N, 5,03. Hallado: C, 62,85; H, 5,64; N, 4,64.
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Ejemplo 39
Ácido 4-(2-{2-[2-({[4-(aminosulfonil)bencil]sulfonil}-amino)etil]-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó cloruro de (4-sulfamoil-fenil)-metanosulfonilo según el ejemplo 18 etapa 1-2 (rendimiento bruto del 100%).
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título a partir de éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de (4-sulfamoil-fenil)-metanosulfonilo según el ejemplo 1 etapa 7.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 69%. EM (ES) m/z (M-1) 755,9; HRMS calculada para C_{39}H_{35}ClN_{3}O_{7}S_{2} (M-1): 756,1613. Hallado: 756,1612. Anal. calculado para C_{39}H_{38}ClN_{3}O_{7}S_{2}: C, 61,77; H, 4,79; N, 5,54. Hallado: C, 61,93; H, 5,12; N, 5,19.
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Ejemplo 40
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(4-metanosulfonil-fenilmetanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
Se preparó cloruro de ((4-metanosulfonil-fenil)-metanosulfonilo según el ejemplo 18 etapa 1-2 (rendimiento bruto del 100%).
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título a partir de éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico (etapa 6, ejemplo 1) cloruro de ((4-metanosulfonil-fenil)-metanosulfonilo según el ejemplo 1 etapa 7.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 75%. EM (ES) m/z (M-1) 755,0; HRMS calculada para C_{40}H_{38}ClN_{2}O_{7}S_{2} (M+1): 757,1804. Hallado: 757,1804. Anal. calculado para C_{40}H_{37}ClN_{2}O_{7}S_{2}\cdotH_{2}O: C, 61,96; H, 5,07; N, 3,61. Hallado: C, 61,82; H, 5,10; N, 3,48.
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Ejemplo 41
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(4-dietilsulfamoil-fenilmetanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
Se preparó cloruro de (4-dietilsulfamoil-fenil)-metanosulfonilo según el ejemplo 18 etapa 1-2 (rendimiento bruto del 100%).
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título a partir de éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de (4-dietilsulfamoil-fenil)-metanosulfonilo según el ejemplo 1 etapa 7.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 66%. EM (ES) m/z (M-1) 812,1; HRMS calculada para C_{43}H_{45}ClN_{3}O_{7}S_{2} (M+1): 814,2382. Hallado: 814,2385. Anal. calculado para C_{43}H_{44}ClN_{3}O_{7}S_{2}\cdot0,3H_{2}O: C, 62,99; H, 5,48; N, 5,14. Hallado: C, 62,91; H, 5,67; N, 4,79.
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Ejemplo 42
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-fenilmetano-sulfonilamino-etil)-1H-indol-3-il]-propil}-benzoico
Etapa 1
Se agitó una mezcla de 4-yodobenzoato de metilo (5,3 g, 20,2 mmol), alcohol alílico (1,78 g, 30,3 mmol), NaHCO_{3} (4,24 g, 50,5 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,14 g, 0,60 mmol), (n-Bu)_{4}NBr (6,55 g, 20,2 mmol) y tamices moleculares 4-A (4,1 g) en DMF anhidro (69 ml) a temperatura ambiente durante 4 días. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se vertió el filtrado en agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 10-20%-hexanos) dio 2,11 g (el 85% basado en el material de partida recuperado) del éster metílico del ácido 4-(3-oxo-propil)-benzoico deseado como un aceite transparente.
Etapa 2
A una disolución de 5-cloro-2-metilindol (0,86 g, 5,2 mmol) y éster metílico del ácido 4-(3-oxo-propil)-benzoico (1,0 g, 5,2 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se le añadió TFA (1,78 g, 15,6 mmol), seguido de trietilsilano (1,81 g, 15,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche, se extinguió con disolución de NaHCO_{3} sat. (50 ml) y se lavó la fase orgánica con disolución de NaHCO_{3} sat., agua, salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc al 10-20%/hexanos para dar el producto deseado con un rendimiento del 94% (1,67 g).
Etapa 3
A una disolución del producto de la etapa 2 (1,66 g, 4,86 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió NaH (el 60% en aceite mineral, 0,24 g, 5,83 mmol) bajo una atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente, seguido de la adición gota a gota de bromuro de benzhidrilo (1,8 g, 7,29 mmol) en DMF (5 ml). Se agitó esta mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (500 ml) a la mezcla de reacción, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar un jarabe marrón, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc al 10%/hexanos como eluyente para aislar 4 como un sólido blanco con un rendimiento del 59% (1,47 g).
Etapa 4
Se disolvió el producto de anteriormente (1,46 g, 2,87 mmol) en CCl_{4} (14,5 ml), seguido de la adición de NBS (1,02 g, 5,73 mmol) y peróxido de benzoílo (2 mg). Se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 1 h (hasta que desapareció todo el material de partida). Se enfrió esta mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó el sólido con CCl_{4}. Se evaporó el filtrado para dar un residuo marrón, que se disolvió en acetona (40 ml) y agua (4 ml), se añadió entonces Ag_{2}CO_{3} (1,75 g, 3,16 mmol) a esta disolución y tras agitarse durante la noche a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se evaporó el disolvente a presión reducida y se añadió agua al residuo. Se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar un jarabe, que se purificó mediante EtOAc al 10%/hexanos para aislar el 2-formilindol (1,13 g) con un rendimiento del 75%. Alternativamente el dibromuro de la reacción con NBS pudo verterse en DMSO (concentración del 10-20% en peso) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Cuando se consideró que la reacción estaba completa se vertió en agua y se aisló el precipitado resultante mediante filtración, se lavó la torta con agua y se secó para dar un rendimiento esencialmente cuantitativo.
Etapa 5
A una disolución del 2-formilindol de anteriormente (0,52 g, 1 mmol) en CH_{3}NO_{2} (6,2 ml) se le añadió NH_{4}OAC (0,077 g, 1 mmol), se calentó la mezcla hasta reflujo durante 1 h, entonces se añadió NH_{4}OAc (0,077 g, 1 mmol), se continuó con el calentamiento a reflujo durante 1 h adicional, se añadió de nuevo NH_{4}Oac (0,077 g, 1 mmol) y se continuó con el calentamiento durante 1 h más. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente, se añadió EtOAc (50 ml), seguido de la adición de 100 ml agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar una espuma amarilla, que se sometió a purificación cromatográfica utilizando EtOAc al 10%/hexanos como eluyente para dar 6 como una espuma amarilla con un rendimiento del 68% (0,38 g).
Etapa 6
Se preparó Zn(Hg) añadiendo HgCl_{2} (3,4 g, 7,2 mmol) a una mezcla de polvo de Zn (34,68 g, 530,35 mmol) y HCl al 5% (38 ml) en un vaso de precipitados de 100 ml, se agitó esta mezcla vigorosamente durante 10 min. Se decantó la fase acuosa y se añadieron 38 ml de HCl al 5% de nuevo y se agitó la mezcla durante 10 min. Se decantó la fase acuosa. Se añadió este sólido al compuesto de vinilnitro 6 (15 g, 26,57 mmol) en THF (660 ml) y HCl conc. (64,5 ml). Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, entonces a reflujo durante 15 min. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. Se añadió disolución de NH_{4}OH ac. (200 ml) al filtrado, se agitó durante 15 min. y se eliminó el THF a presión reducida. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}, se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar una espuma marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo la columna con CHCl_{3} al principio para eliminar impurezas no polares entonces con MeOH al 2%/CHCl_{3} para aislar la amina deseada con un rendimiento del 46% (6,1 g).
Etapa 7
A la amina (1,0 equiv.) y NaHCO_{3} sat. (0,14 M) en CH_{2}Cl_{2} (0,07 M) se le añadió cloruro de \alpha-toluensulfonilo (1,0 equiv.). Tras 1 h se vertió la mezcla en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el 84% del producto deseado.
Etapa 8
Se hidrolizó el éster resultante agitando con NaOH 1 N (5 equiv.) en THF (0,07 M) y MeOH suficiente para producir una disolución transparente. Se monitorizó la reacción mediante TLC (MeOH al 10%-CH_{2}Cl_{2}) para determinar la desaparición de material de partida. Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y entonces se concentró, se diluyó con H_{2}O y se acidificó hasta pH 2-4 utilizando HCl 1 M. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto deseado con un rendimiento del 100%. HRMS calculada para [C_{40}H_{37}ClN_{2}O_{4}S + H] 677,2235 hallado 677,224.
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Ejemplo 43
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,5-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir del producto intermedio en el ejemplo 42 etapa 6 y cloruro de (3,5-diclorofenil)-metil]sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 42 etapa 7 lo que dio el 98% del producto deseado.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 42 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculada para [C_{40}H_{35}Cl_{3}N_{2}O_{4}S + H] 745,1456 hallado 745,1458.
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Ejemplo 44
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir del producto intermedio en el ejemplo 42 etapa 6 y cloruro de (3,4-diclorofenil)-metil]sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 42 etapa 7 lo que dio el 96% del producto deseado.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 42 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 98%. HRMS calculada para [C_{40}H_{35}Cl_{3}N_{2}O_{4}S + H] 745,1456 hallado 745,1458.
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Ejemplo 45
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-(2-[(metilsulfonil)amino]etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1)se le añadió cloruro de metanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 4 etapa 1 para generar el producto con un rendimiento del 92%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%: HRMS calculada para [C_{33}H_{31}ClN_{2}O_{5}S + H] 603,1715 hallado 603,1717.
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Ejemplo 46
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(fenilsulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 4 etapa 1 para generar el producto con un rendimiento del 90%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculada para [C_{38}H_{33}ClN_{2}O_{5}S + H] 665,1872 hallado 665,1869.
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Ejemplo 47
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[3-(trifluorometil)bencil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de {[3-(trifluorometil)fenil]metil}sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 74%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 86%. HRMS calculada para [C_{40}H_{34}ClF_{3}N_{2}O_{5}S + H] 747,1902 hallado 747,1904.
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Ejemplo 48
Ácido 2-{[(2-{[(2-(1-benzhidril-3-[2-(4-carboxifenoxi)etil]-5-cloro-1H-indol-2-il}etil)amino]sulfonil}etil)amino]carbonil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de 2-ftalimidoetanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 78%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 99%. HRMS calculada para [C_{42}H_{38}ClN_{3}O_{8}S + H] 780,2141 hallado 780,2148.
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Ejemplo 49
Ácido 4-{2-[{1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-(piridinilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de (3-piridilmetil)sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 52%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 94%. HRMS calculada para [C_{38}H_{34}ClN_{3}O_{5}S-H] 678,18349 hallado 678,18277.
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Ejemplo 50
Ácido 4-{2-[{1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-(piridinilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de (4-piridilmetil)sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 57%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. m/z (M-1) HRMS calculada para [C_{34}H_{34}ClN_{3}O_{5}S-H] 678,18349 hallado 678,18249.
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Ejemplo 51
Ácido 4-{2-[{1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-(piridinilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de (2-piridilmetil)sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 42%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 56%. HRMS calculada para [C_{38}H_{34}ClN_{3}O_{5}S-H] 678,18349 hallado 678,18312.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-dimetilbencil)-sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de cloruro de 2,6-dimetilbencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento del 100%.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y el producto intermedio en el ejemplo 42 etapa 6 según el procedimiento en el ejemplo 42 etapa 7 con un rendimiento del 30%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 42 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculada para [C_{42}H_{41}ClN_{2}O_{4}S-H] 703,24028 hallado 703,23973.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(ciclohexilmetil)-sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de (bromometil)ciclohexano según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento del 100%.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 20%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 73%. HRMS calculada para [C_{39}H_{41}ClN_{2}O_{5}S-H] 683,23519 hallado 683,23474.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-nitrobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 4-nitrobencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento del 95%.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 80%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculada para [C_{39}H_{34}ClN_{3}O_{7}S + H] 724,1879 hallado 724,1884.
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Ejemplo 55
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-nitrobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 3-nitrobencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento del 95%.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 85%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 85%. HRMS calculada para [C_{39}H_{34}ClN_{3}O_{7}S + H] 724,1879 hallado 724,1885.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56
Ácido 4-{3-[5-cloro-1-(difenilmetil)-2-(2-{[(2-nitrobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2-nitro-I-toluensulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculada para [C_{40}H_{36}ClN_{3}O_{6}S + H] 722,2086 hallado 722,2088.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-fluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Se añadieron 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) y cloruro de (4-fluoro-fenil)-metanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 77%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 68%. HRMS calculada para [C_{40}H_{36}ClFN_{2}O_{4}S + H] 695,2141 hallado 695,2145.
\newpage
Ejemplo 58
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[4-(trifluorometil)bencil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de (4-trifluorometilfenil)-metanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 50%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculada para [C_{41}H_{36}ClF_{3}N_{2}O_{4}S + H] 745,2109 hallado 745,2114.
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Ejemplo 59
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[3-(trifluorometil)bencil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico
Etapa 1
A 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de (3-trifluorometil-fenil)-metanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 56%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 82%. HRMS calculada para [C_{41}H_{36}ClF_{3}N_{2}O_{4}S + H] 745,2109 hallado 745,211.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de (4-clorofenil)-metanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 74%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 79%. HRMS calculada para [C_{40}H_{36}Cl_{2}N_{2}O_{4}S + H] 711,1846 hallado 711,1847.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-piridinilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de piridin-2-il-metanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 4 etapa 1 para generar el producto con un rendimiento del 75%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 96%. HRMS calculada para [C_{39}H_{36}ClN_{3}O_{4}S + H] 678,2188 hallado 678,2187.
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
Ejemplo 62
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-piridinilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de cloruro de piridin-3-il-metanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 4 etapa 1 para generar el producto con un rendimiento del 75%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 88%.
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Ejemplo 63
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-piridinilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de cloruro de piridin-4-il-metanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 4 etapa 1 para generar el producto con un rendimiento del 75%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 77%. HRMS calculada para [C_{39}H_{36}ClN_{3}O_{4}S-H] 676,20423 hallado 676,20405.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 3-clorobencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 10%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculada para [C_{40}H_{36}Cl_{2}N_{2}O_{4}S-H] 709,17000 hallado 709,16961.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-nitrobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 3-nitrobencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 43%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 88%. HRMS calculada para [C_{40}H_{36}ClN_{3}O_{6}S-H] 720,19405 hallado 720,19398.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-clorobencil) sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 3-clorobencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 27%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 93%. HRMS calculada para [C_{40}H_{36}Cl_{2}N_{2}O_{4}S-H] 709,17000 hallado 709,16963.
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Ejemplo 67
Ácido 4-(3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,5-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil)benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 2,5-diclorobencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 59%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 100%. HRMS, calculada para [C_{40}H_{35}Cl_{3}N_{2}O_{4}S-H] 743,13103 hallado 743,13079.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-metoxibencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 3-metoxibencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 20%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculada para [C_{41}H_{39}ClN_{2}O_{5}S-HH] 705,21954 hallado 705,21909.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
Ácido 4-{3-[2-(2-{[(2-aminobencil)sulfonil]amino}etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Se trató el producto intermedio de la etapa 1 ejemplo 56 con SnCl_{2} según el procedimiento en etapa 1 ejemplo 16 para dar el aminoéster con un rendimiento del 99%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculada para [C_{40}H_{38}ClN_{3}O_{4}S-H] 690,21988 hallado 690,21941.
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Ejemplo 70
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-metilbencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 2-metilbencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento cuantitativo.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y el producto intermedio en el ejemplo 42 etapa 6 según el procedimiento en el ejemplo 42 etapa 7 con un rendimiento del 50%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 42 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 93%. HRMS calculada para [C_{41}H_{39}ClN_{2}O_{4}S-H] 689,22463 hallado 689,22421.
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Ejemplo 71
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-trifluorometoxibencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 4-trifluorometoxibencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento cuantitativo.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 48%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 85%. HRMS calculada para [C_{40}H_{34}ClF_{3}N_{2}O_{6}S-H] 761,17054 hallado 761,17031.
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Ejemplo 72
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-6-cloro-2-(2-{[(2-fluoro-6-nitrobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 2-fluoro, 6-nitrobencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento cuantitativo.
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\global\parskip0.960000\baselineskip
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 91%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. m/z (M-1) 740,05.
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Ejemplo 73
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro c a partir de bromuro de 3,5-diclorobencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento teórico.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 100%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 81%. m/z (M-1) 747,2. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}Cl_{3}N_{2}O_{5}S-H] 745,11030 hallado 745,10954.
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Ejemplo 74
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 2,6-difluorobencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento del 95%.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-{2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 86%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 71%. m/z (M-1) 714. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}ClF_{2}N_{2}O_{5}S-H] 713,16940 hallado 713,16906.
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Ejemplo 75
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[(6-cloro-3-piridinil)metil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se llevó (6-cloro-3-piridinil)-metanol (1,0 eq.) a diclorometano y se agitó durante la noche con tetrabromuro de carbono (1,5 eq.) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,75 eq.). Se añadió éter a la disolución y la filtración seguida de concentración del filtrado proporcionó (6-cloro-3-bromometil)piridina con un rendimiento del 62%.
Etapa 2
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir del producto de la etapa 1 según el procedimiento en el ejemplo 18 etapas 1-2.
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Etapa 3
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-(2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 78%
Etapa 4
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 89%. HRMS calculada para [C_{38}H_{33}Cl_{2}N_{3}O_{5}S-H] 712,14452 hallado 712,14420.
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Ejemplo 76
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[(5,6-dicloro-2-[piridinil)metil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se llevó 5,6-dicloro-3-piridinmetanol (1,0 eq.) a diclorometano y se agitó durante la noche con tetrabromuro de carbono (1,5 eq.) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,75 eq.). Se añadió éter a la disolución y la filtración seguida de concentración del filtrado proporcionó la 5,6-dicloro-3-bromometilpiridina con un rendimiento del 130%.
Etapa 2
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir del producto de la etapa 1 según el procedimiento en el ejemplo 18 etapas 1-2 con un rendimiento del 81%.
Etapa 3
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 79%.
Etapa 4
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 109%. HRMS calculada para [C_{38}H_{32}Cl_{3}N_{3}O_{5}S-H] 746,10554 hallado 746,10549.
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Ejemplo 77
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-metoxibencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 3-metoxibencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento del 68%.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 68%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el diácido del título con un rendimiento del 93%. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}Cl_{3}N_{2}O_{5}S +Na] 731,1953 hallado 731,1947.
\newpage
Ejemplo 78
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,5-dimetilbencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 3,5-dimetilbencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento del 38%.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 38%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el diácido del título con un rendimiento del 88%. m/z (M-1) 705,0 HRMS calculada para [C_{41}H_{39}ClN_{2}O_{5}S-H] 705,21954 hallado 705,21916.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-metilbencilsulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 2-metilbencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento del 35%.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 35%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el diácido del título con un rendimiento del 90%. m/z (M-1) 691,0. HRMS calculada para [C_{401}H_{37}ClN_{2}O_{5}S-H] 691,20389 hallado 691,20350.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-{2-{[(2,6-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 2,6-diclorobencilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento del 3%.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 3%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el diácido del título con un rendimiento del 92%. m/z (M-1) 745,0.
\newpage
Procedimiento C
64
Se trató la amina intermedia, sintetizada utilizando el procedimiento A, con cloruro de clorometilsulfonilo o bien en condiciones de Schott y Baumman o bien en condiciones anhidras con una base orgánica dando un producto intermedio de clorometilsulfonamida. Este producto intermedio pudo tratarse con una variedad de nucleófilos en DMF con una base orgánica adecuada, base de Hunigs, trietilamina, etc. y se calentó hasta que la reacción estaba completa. Los productos intermedios resultantes se hidrolizaron entonces para dar el compuesto final.
Los siguientes ejemplos se sintetizaron con el procedimiento C: Ejemplos 81-86 y 118-121.
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Ejemplo 81
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-[2({[(fenilsulfanil)-metil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Se sintetizó el compuesto del título tal como se ilustra en el procedimiento C.
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de clorometanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 99%.
Etapa 2
A 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2{[(clorometil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (0,080 M, 1,0 equiv.) y iPr_{2}NEt (3,4 equiv.) en N,N-dimetilformamida se le añadió tiofenol (2,1-2,5 equiv.) y se agitó la mezcla a 120ºC durante 3,5 días. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 93%. m/z (M-1) 709,11. HRMS calculada para [C_{39}H_{35}ClN_{2}O_{5}S_{2}-H] 709,16031 hallado 709,15999.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2,6-dimetil-fenilsulfanilmetanosulfonilamino)-etil]-]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
A 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(clorometil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo, ejemplo 81 etapa 1, se le añadió 2,6-dimetiltiofenol según el procedimiento en el ejemplo 81 etapa 2. Se purificó el producto mediante la cromatografía ultrarrápida con EtOAc al 25%/hexano con un rendimiento del 32%.
\global\parskip0.970000\baselineskip
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 42 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 80%. m/z (M-1) 751,0. HRMS calculada para [C_{41}H_{39}ClN_{2}O_{5}S_{2}-H] 737,19161 hallado 737,19128.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-metoxi-fenil-sulfanilmetanosulfonilamino)-etil]]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
A 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(clorometil)sulfonil]amino}etil)-'1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo, ejemplo 81 etapa 1, se le añadió 2-metoxitiofenol según el procedimiento en el ejemplo 81 etapa 2. Se purificó el producto mediante la cromatografía ultrarrápida EtOAc al 30%/hexano con un rendimiento del 36%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 42 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 94%. m/z (M-1) 753,3. HRMS calculada para [C_{40}H_{37}ClN_{2}O_{6}S_{2}-H] 739,17088 hallado 739,17052.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[({[(2-cloro-6-metilfenil)sulfanil]metil}sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
A 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(clorometil)sulfonil]amino}etil)-'1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo, ejemplo 81 etapa 1, se le añadió 2-cloro-6-metiltiofenol según el procedimiento en el ejemplo 81 etapa 2. Se purificó el producto mediante la cromatografía ultrarrápida EtOAc al 25%/hexano con un rendimiento del 46%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 42 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. m/z (M-1) 771,2. HRMS calculada para [C_{40}H_{36}Cl_{2}N_{2}O_{5}S_{2}-H] 757,13699 hallado 757,13730.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(3,5-dicloro-fenilsulfanilmetanosulfonilamino)-etil]-]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
A 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(clorometil)sulfonil]amino}etil)-'1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo, ejemplo 81 etapa 1, se le añadió 3,5-diclorotiofenol según el procedimiento en el ejemplo 81 etapa 2. Se purificó el producto mediante la cromatografía ultrarrápida EtOAc al 25%/hexano con un rendimiento del 40%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 42 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 98%. m/z (M-1) 793,2. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}Cl_{3}N_{2}O_{5}S_{2}-H] 777,08237 hallado 777,08159.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(3,4-dimetoxi-fenilsulfanilmetanosulfonilamino)-etil]-]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
A 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(clorometil)-sulfonil]amino}etil)-'1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo, ejemplo 81 etapa 1, se le añadió 3,4-dimetoxitiofenol según el procedimiento en el ejemplo 81 etapa 2. Se purificó el producto mediante la cromatografía ultrarrápida con EtOAc al 35%/hexano con un rendimiento del 40%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 42 para proporcionar el ácido del título compuesto con un rendimiento del 99%. m/z (M-1) 783,3. HRMS calculada para [C_{41}H_{39}ClN_{2}O_{7}S_{2}-H] 769,18144 hallado 769,18120.
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Procedimiento D
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65 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató la amina intermedia, sintetizada utilizando el procedimiento A, con cloruro de cloroetanosulfonilo en condiciones anhidras con una base orgánica dando un producto intermedio de vinilsulfonamida. Este producto intermedio pudo tratarse con una variedad de nucleófilos en DMF con una base orgánica adecuada, base de Hunig, trietilamina, etc., y se calentó hasta que la reacción estaba completa. Los productos intermedios resultantes se hidrolizaron entonces para dar el compuesto final.
Los siguientes ejemplos se sintetizaron con el procedimiento D: Ejemplos 87-99 y 100-105, 113-117, 122-125 y 139.
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Ejemplo 87
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-morfolin-4-iletanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Se sintetizó el compuesto del título tal como se ilustra en el procedimiento D
Etapa 1
A 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (0,16 M, 1,0 equiv.), etapa 6, ejemplo 1, y trietilamina (2,3 equiv.) en THF se les añadió cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (1,2 eq.) gota a gota. Tras 4 h se vertió la mezcla en salmuera y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el 75% de la vinilsulfonamida.
Etapa 2
Al producto de la etapa 1 en 1-propanol se le añadió morfolina. Tras 5 h se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad antes de volver a disolver en EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía en columna para dar el éster metílico deseado con un rendimiento del 89%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 89%. m/z (M-1) 702,17. HRMS calculada para [C_{38}H_{40}ClN_{3}O_{6}S-H] 700,2535 hallado 700,22500.
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Ejemplo 88
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-pirazol-1-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87 etapa 1 y 1H-pirazol según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 excepto porque se calentó a 80ºC durante 18 h, con un rendimiento del 90%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 61%. m/z (M-1) 681,24. HRMS calculada para [C_{37}H_{35}ClN_{4}O_{5}S-H] 681,19439 hallado 681,19407.
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Ejemplo 89
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-fenilamino-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87 etapa 1 y anilina según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 excepto porque se calentó a 80ºC durante 8 días, con un rendimiento del 50%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 98%. m/z (M-1) 706,26. HRMS calculada para [C_{40}H_{38}ClN_{3}O_{5}S-H] 706,21479 hallado 706,21452.
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Ejemplo 90
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)etil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87 etapa 1 y 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decano según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 excepto porque se agitó durante la noche, con un rendimiento del 82%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. m/z (M-1) 756,2. HRMS calculada para [C_{41}H_{44}CIN_{3}O_{7}S-H] 756,25157 hallado 756,25142.
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Ejemplo 91
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[({2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil}sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87 etapa 1 y 1-piridin-2-il-piperazina según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 excepto porque se agitó durante la noche, con un rendimiento del 86%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. m/z (M-1) 776,2. HRMS calculada para [C_{43}H_{44}ClN_{5}O_{5}S-H] 776,26789 hallado 776,26750.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Ejemplo 92
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87 etapa 1 y 1H-[1,2,4]triazol según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 excepto porque se sometió a reflujo durante 4 días, con un rendimiento del 64%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. m/z (M-1) 682,1. HRMS calculada para [C_{38}H_{34}ClN_{5}O_{5}S-H] 682,18964 hallado 682,18964.
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Ejemplo 93
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87 etapa 1 y 3,5-dimetil-1H-pirazol según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 excepto porque se sometió a reflujo durante 24 horas, con un rendimiento del 95%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 62%. m/z (M-1) 709,2. HRMS calculada para [C_{39}H_{39}ClN_{4}O_{5}S-H] 709,22569 hallado 709,22532.
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Ejemplo 94
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2(3-metil-1H-pirazol-1-il)etil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87 etapa 1 y 3-metil-1H-pirazol según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 excepto porque se agitó durante la noche, con un rendimiento del 88%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1, excepto porque se ajustó el pH hasta 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 86%. m/z (M-1) 695,2. HRMS calculada para [C_{38}H_{37}ClN_{4}O_{5}S-H] 695,21004 hallado 695,20951.
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Ejemplo 95
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)etil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il)etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87 etapa 1 y 4-metil-1H-pirazol según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 excepto porque se sometió a reflujo durante 2 días, con un rendimiento del 81%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1, excepto porque se ajustó el pH hasta 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 93%. m/z (M-1) 695,2. HRMS calculada para [C_{38}H_{37}ClN_{4}O_{5}S-H] 695,21004 hallado 695,20954.
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Ejemplo 96
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[({2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-1-piperidinil]etil}sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87 etapa 1 y 2,6-dimetil-piperidina según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 excepto porque se calentó a 70ºC durante la noche, con un rendimiento del 54%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1, excepto porque se ajustó el pH hasta 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 79%. m/z (M-1) 726,3. HRMS calculada para [C_{41}H_{46}ClN_{3}O_{5}S-H] 726,27739 hallado 726,27720.
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Ejemplo 97
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2({[2-(2-tioxo-1-imidazolidinil)etil]sulfonil]amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87 etapa 1 y imidazolidin-2-tiona según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 excepto porque se sometió a reflujo durante 3 días, con un rendimiento del 17%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1, excepto porque se ajustó el pH hasta 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 88%. m/z (M-1) 715,3. HRMS calculada para [C_{37}H_{37}ClN_{4}O_{5}S-H] 715,18211 hallado 715,18161.
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Ejemplo 98
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(1,3-tiazolidin-3-il)etil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87 etapa 1 y tiazolidina según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 excepto porque se sometió a reflujo durante la noche, con un rendimiento del 33%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1, excepto porque se ajustó el pH hasta 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 93%. m/z (M-1) 702,3. HRMS calculada para [C_{37}H_{38}ClN_{3}O_{5}S_{2}-H] 702,18686 hallado 702,18659.
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Ejemplo 99
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87 etapa 1 y 1H-[1,2,3]triazol según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 excepto porque se sometió a reflujo durante 5 días, con un rendimiento del 23%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1, excepto porque se ajustó el pH hasta 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. m/z (M-1) 682,0. HRMS calculada para [C_{36}H_{34}ClN_{5}O_{5}S-H] 682,18964 hallado 682,18933.
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Ejemplo 100
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-morfolin-4-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-propil)-benzoico
Etapa 1
A 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo, etapa 6, ejemplo 42, (0,16 M, 1,0 equiv.) y trietilamina (2,3 equiv.) en THF se les añadieron cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (1,2 eq.) gota a gota. Tras 4 h se vertió la mezcla en salmuera y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar la vinilsulfonamida.
Etapa 2
Al producto de la etapa 1 en 1-propanol se le añadió morfolina. Tras 5 h se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad antes de volver a disolver en EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía en columna para dar el éster metílico deseado con un rendimiento del 100%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 85%. m/z (M-1) 698,12. HRMS calculada para [C_{38}H_{42}ClN_{3}O_{5}S-H] 698,24609 hallado 698,24581.
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Ejemplo 101
Ácido 4-[3-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-propil]-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 100 etapa 1 y 2,6-dimetilpiperidina según el procedimiento en el ejemplo 100 etapa 2 excepto porque se sometió a reflujo para su calentamiento a 80ºC durante 1 d 17h, con un rendimiento del 59%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 86%. m/z (M-1) 724,20. HRMS calculada para [C_{42}H_{48}ClN_{3}O_{4}S-H] 724,29813 hallado 724,29776.
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Ejemplo 102
Ácido 4-[3-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-propil]-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 100 etapa 1 y 3,5-dimetil-1H-pirazol según el procedimiento en el ejemplo 100 etapa 2 excepto porque se sometió a reflujo para su calentamiento a 80ºC durante 1 d, con un rendimiento cuantitativo.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 89%. m/z (M-1) 707,16. HRMS calculada para [C_{40}H_{41}ClN_{4}O_{4}S-H] 707,24642 hallado 707,24597.
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Ejemplo 103 y 104
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-tetrazol-2-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico y Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-tetrazol-1-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se sometió la mezcla de éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-etenosulfonilamino-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico (0,2 M, 1,0 equiv.), 1H-tetrazol (4,0 equiv.) y iPr_{2}Net (4,3 equiv.) en 1-propanol a reflujo durante la noche. Se evaporó hasta sequedad antes de volver a disolver en EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se purificó mediante cromatografía en columna para dar dos isómeros con rendimientos del 41% y del 52%, respectivamente.
Etapa 2
Se hidrolizaron los productos intermedios de éster según la etapa 8 ejemplo 1, excepto porque se ajustó el pH hasta 4-5, para proporcionar los ácidos del título ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-tetrazol-2-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico con un rendimiento del 92%. m/z (M-1) 683,3; ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-tetrazo)-1-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico con un rendimiento del 83%. m/z (M-1) 683,3. HRMS calculada para [C_{35}H_{33}ClN_{6}O_{5}S-H] 683,18489 hallado 683,18458; ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-tetrazol-1-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico con un rendimiento del 83%. HRMS calculada para [C_{35}H_{33}ClN_{6}O_{5}S-H] 683,18489 hallado 683,18435.
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Procedimiento E
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66 
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67 
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Se trató el compuesto nitroaromático sustituido con oxalato de etilo en presencia de potasio o sodio en un disolvente alcohólico. Se trató el éster de oxalato resultante con un agente reductor adecuado, tal como polvo de hierro, y se cicló la amina resultante para dar el indol en las condiciones de reacción. Después se redujo el carboxilato con cualquiera de una variedad de agentes reductores, hidruro de litio y aluminio, dibal etc. y se oxidó el alcohol resultante utilizando reactivos tales como dióxido de manganeso, NMO/TPAP en condición de Swem etc. Después se alquiló este 2-formilindol mediante el tratamiento con una base fuerte tal como Na/KHMDS, NaH, etc. y entonces se alquiló con un haluro adecuado. Después se trató el aldehído con nitrometano y una base tal como acetato de amonio para dar un producto intermedio de vinilnitro que pudo reducirse mediante una variedad de agentes tales como hidruro de litio y aluminio o amalgama de Zn(Hg) en HCl. Se sulfoniló la amina resultante utilizando un cloruro de sulfonilo o bien en condiciones de Schott y Baummen bifásicas o bien condiciones anhidras con una base orgánica. Este producto intermedio pudo alquilarse de manera reductora en C3 utilizando un aldehído o un acetal bajo la acción de un ácido de Bronsted o Lewis tal como ácido trifluoroacético y un agente reductor tal como trietilsilano. Se hidrolizó el producto intermedio resultante utilizando una base, NaOH, KOH, LiOH y una mezcla de disolventes incluyendo un disolvente alcohólico, agua y tetrahidrofurano. Se sintetizaron los siguientes ejemplos 105-107 utilizando el procedimiento E.
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Ejemplo 105
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-6-cloro-2-(2-fenilmetanosulfonilamino-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico
Etapa 1
A potasio (6,24 g) en éter a ta se le añadió etanol (40 ml, en 100 ml de éter), oxalato de dietilo (27,85 g, en 60 ml de éter) y 4-cloro-2-nitrotolueno (en 40 ml de éter). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 15 h y seguido de sonicación durante 7 h antes de verter en HCl 1 N frío. Tras la neutralización, se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron. Tras la evaporación, se utilizó el éster etílico del ácido 3-(4-cloro-2-nitrofenil)-2-oxo-propiónico bruto directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2
A éster etílico del ácido 3-(4-cloro-2-nitro-fenil)-2-oxo-propiónico bruto (151 mmol) en etanol:HOAc glacial (1:1, v/v, 560 ml) a ta se le añadió polvo de hierro (74,4 g) y se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 4 h. Se filtró la mezcla y se evaporó para dar un residuo que se redistribuyó en diclorometano/HCl 1 N. Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N, NaHCO_{3} y salmuera y se secó. La evaporación seguida de cristalización (DCM) dio éster etílico del ácido 6-cloro-1H-indol-2-carboxílico como un sólido amarillo pálido (16,8 g, el 50% en 2 etapas).
Etapa 3
A éster etílico del ácido 6-cloro-1H-indol-2-carboxílico (8,57 g) en THF a 0ºC se le añadió disolución de hidruro de litio y aluminio (1 M, en THF) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción durante 3,5 h. Se extinguió la mezcla con H_{2}O, NaOH al 15% y H_{2}O antes de filtrarse y se aclaró con THF. La evaporación del disolvente dio 7,77 g del (6-cloro-1H-indol-2-il)-metanol bruto que se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Etapa 4
A (6-cloro-1H-indol-2-il)-metanol (37,7 mmol) en THF a 0ºC se le añadió óxido de manganeso (IV) y se agitó la mezcla a ta durante 16 h. Se filtró la mezcla sobre Celite y se aclaró con THF y EtOAc y se evaporó hasta casi sequedad. Se filtró el sólido y se lavó con EtOAc frío/hex para dar 6-cloro-1H-indol-2-carbaldehído (62%, 2 etapas).
Etapa 5
A 6-cloro-1H-indol-2-carbaldehído (1 equiv.) en DMF a 0ºC se le añadió NaH (1,25 equiv.) en porciones seguido de bromuro de benzhidrilo (1,46 equiv.) y Bu_{4}Nl (0,05 equiv.). Se agitó la mezcla a ta durante 42 h antes de extinguir con HCl 0,4 N frío a 0ºC. Tras la neutralización, se extrajo la fase acuosa con éter y se lavó la fase orgánica con H_{2}O fría y se secó. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice dio 1-benzhidril-6-cloro-1H-indol-2-carbaldehído con un rendimiento del 40%.
Etapa 6
Una disolución de 1-benzhidril-6-cloro-1H-indol-2-carbaldehído (0,5 M, 1equiv.) y NH_{4}OAc (1 equiv.) en nitrometano se calentó a 95ºC durante 70 min. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con agua y se secó. La evaporación de los compuestos volátiles, seguida de trituración con éter/hexano produjo 1-benzhidril-6-cloro-2-(2-nitro-vinil)-1H-indol con un rendimiento del 48%.
Etapa 7
A hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 4 equiv.) en THF a 0ºC se le añadió 1-benzhidril-6-cloro-2-(2-nitro-vinil)-1H-indol (0,1 M, 1 equiv.) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. Se extinguió la mezcla con H_{2}O, NaOH al 15% y H_{2}O, se filtró a través de Celite y se aclaró con EtOAc. Tras la evaporación, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para generar 2-(1-benzhidril-6-cloro-1H-indol-2-il)-etilamina con un rendimiento del 40%.
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Etapa 8
A 2-(1-benzhidril-6-cloro-1H-indol-2-il)-etilamina se le añadió cloruro de fenilmetanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para generar N-[2-(1-benzhidril-6-cloro-1H-indol-2-il)-etil]-C-fenilmetanosulfonamida con un rendimiento del 90%.
Etapa 9
A N-[2-(1-benzhidril-6-cloro-1H-indol-2-il)-etil]-C-fenilmetanosulfonamida (0,033 M, 1 equiv.) en DCM a 0ºC se le añadieron éster metílico del ácido 4-(2-oxo-etoxi)-benzoico (3,3 equiv.), trietilsilano (6 equiv.) y TFA (5 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 2 d 20 h antes del tratamiento final acuoso. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice seguida de HPLC en fase inversa dio éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-6-cloro-2-(2-fenilmetanosulfonilamino-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico con un rendimiento del 35%.
Etapa 10
Se hidrolizó el producto intermedio de éster de la etapa 9 según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 64%.
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Ejemplo 106
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-6-cloro-2-[2-(3,4-dicloro-fenilmetanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
A 2-(1-benzhidril-6-cloro-1H-indol-2-il)-etilamina, ejemplo 105 etapa 7 se le añadió cloruro de (3,4-diclorofenil)-metanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 105 etapa 7 para generar N-[2-(1-benzhidril-6-cloro-1H-indol-2-il)-etil]-C-(3,4-dicloro-fenil)-metanosulfonamida con un rendimiento cuantitativo.
Etapa 2
Se alquiló de manera reductora N-[2-(1-benzhidril-6-cloro-1H-indol-2-il)-etil]-C-(3,4-dicloro-fenil)-metanosulfonamida tal como se describió en el ejemplo 105 etapa 9 para dar éster metílico del ácido 4-(2-{1-benzhidril-6-cloro-2-[2-(3,4-dicloro-fenilmetanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico con un rendimiento del 38%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 96%. m/z (M-1) 747,27.
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Ejemplo 107
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-6-cloro-2-[2-(3,5-dicloro-fenilmetanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
A 2-(1-benzhidril-6-cloro-1H-indol-2-il)-etilamina, ejemplo 105 etapa 7 se le añadió cloruro de (3,5-diclorofenil)-metanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 105 etapa 7 para generar N-[2-(1-benzhidril-6-cloro-1H-indol-2-il)-etil]-C-(3,5-dicloro-fenil)-metanosulfonamida con un rendimiento cuantitativo.
Etapa 2
Se alquiló de manera reductora N-[2-(1-benzhidril-6-cloro-1H-indol-2-il)-etil]-C-(3,4-diclorofenil)-metanosulfonamida tal como se describió en el ejemplo 105 etapa 9 para dar éster metílico del ácido 4-(2-{1-benzhidril-6-cloro-2-[2-(3,5-dicloro-fenilmetanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico con un rendimiento el 31%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 95%. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}Cl_{3}N_{2}O_{5}S +Na] 769,1068 hallado 769,1079.
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Ejemplo 108
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-cianobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de 2-bromometil-benzonitrilo según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento del 100%.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento global del 72%. HRMS calculada para C_{40}H_{35}ClN_{3}O_{5}S (M+1): 704,1980; hallado: 704,1984. HRMS calculada para C_{40}H_{35}ClN_{3}O_{5}S (M+1): 704,1980; hallado: 704,1984.
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Ejemplo 109
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de 2-bromometil-tetrahidro-pirano según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento del 100%.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento global del 20% HRMS calculada para C_{38}H_{38}ClN_{2}O_{6}S (M-1): 685,2145; hallado: 685,2143.
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Ejemplo 110
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-2-(2-{[(1,3-benzoxazol-2-ilmetil)sulfonil]amino}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de 2-bromometil-benzoxazol según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento del 100%.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento global del 26%. HRMS calculada para C_{40}H_{35}ClN_{3}O_{6}S (M+1): 720,1930; hallado: 720,1924.
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Ejemplo 111
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(cianometil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de 3-bromometil-[1,2,4]oxadiazol según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento del 100%.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento global del 59%. HRMS calculada para C_{34}H_{31}ClN_{3}O_{5}S (M+1): 628,1668; hallado: 628,1662.
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Ejemplo 112
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-tienilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de 3-bromometil-3-bromometil-tiofeno según el procedimiento en el ejemplo 18 etapa 1-2 con un rendimiento del 100%.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento global del 25%. HRMS calculada para C_{32}H_{31}CIN_{2}O_{5}S_{2} (M-1): 683,1447; hallado: 683,1445.
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Ejemplo 113
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87, etapa 1 y 2-metil-pirrolidina según el procedimiento en el ejemplo 87, etapa 2 con un rendimiento del 91%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1, excepto que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 99%. HRMS calculada para [C_{39}H_{42}ClN_{3}O_{5}S-H] 698,24609 hallada 698,24572.
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Ejemplo 114
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-etanosufonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87, etapa 1 y 2-metil-piperidina según el procedimiento en el ejemplo 87, etapa 2 con un rendimiento del 91%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1, excepto que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 96%. HRMS calculada para [C_{40}H_{44}ClN_{3}O_{5}S-H] 712,26174 hallada 712,26113.
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Ejemplo 115
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87, etapa 1 y 2,5-dimetil-pirrolidina según el procedimiento en el ejemplo 87, etapa 2 con un rendimiento del 81%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1, excepto que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 96%. HRMS calculada para [C_{40}H_{44}ClN_{3}O_{5}S-H] 712,26174 hallada 712,26114.
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Ejemplo 116
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-tiomorfolin-4-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87, etapa 1 y tiomorfolina según el procedimiento en el ejemplo 87, etapa 2 con un rendimiento del 93%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1, excepto que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculada para [C_{38}H_{40}ClN_{3}O_{5}S_{2}-H] 716,20251 hallada 716,20217.
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Ejemplo 117
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-piperidin-1-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87, etapa 1 y piperidina según el procedimiento en el ejemplo 87, etapa 2 con un rendimiento del 99%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1, excepto que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 92%. HRMS calculada para [C_{39}H_{42}ClN_{3}O_{5}S-H] 698,24609 hallada 698,24570.
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Ejemplo 118
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-o-tolilsulfanilmetanosulfonilamino-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico
Etapa 1
A el 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(clorometil)sulfonil]amino}etil)-'1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo, ejemplo 81, etapa 1, se le añadió o-tiocresol según el procedimiento en el ejemplo 81, etapas 2 y 3. Se purificó el producto mediante la HPLC preparativa con un rendimiento del 45%.
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Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 42 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 98%. m/z (M-1)723,07. HRMS calculada para [C_{40}H_{37}ClN_{2}O_{5}S-H] 723,17596 hallada 723,17596.
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Ejemplo 119
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-cloro-fenilsulfanilmetanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
A el 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(clorometil)sulfonil]amino}etil)-'1H-indol-3-il]etoxi} benzoato de metilo, ejemplo 81, etapa 1, se le añadió 2-clorotiofenol según el procedimiento en el ejemplo 81, etapa 2. Se purificó el producto mediante la HPLC preparativa con un rendimiento del 53%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 42 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. m/z (M-1)743,08. HRMS calculada para [C_{39}H_{34}Cl_{2}N_{2}O_{5}S_{2}-H] 743,12134 hallada 743,12111.
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Ejemplo 120
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2,6-dicloro-fenilsulfanilmetanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(clorometil)sulfonil]amino}etil)-'1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo, ejemplo 81, etapa 1, se le añadió 2,6-diclorotiofenol según el procedimiento en el ejemplo 81, etapa 2. Se purificó el producto mediante la HPLC preparativa con un rendimiento del 15,7% y ácido hidrolizado al 37%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 42 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 98%. m/z (M-1) 776,93. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}Cl_{3}N_{2}O_{5}S_{2}-H] 777,08237 hallada 777,08205.
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Ejemplo 121
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2,5-dimetoxi-fenilsulfanilmetanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(clorometil)sulfonil]amino}etil)-'1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo, ejemplo 81, etapa 1, se le añadió 2,5-dimetoxitiofenol según el procedimiento en el ejemplo 81, etapa 2. Se purificó el producto por cromatografía ultrarrápida con EtOAc al 35%/hexano con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 42 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 99,5%. m/z (M-1)769,18. HRMS calculada para [C_{41}H_{39}ClN_{2}O_{7}S_{2}-H] 769,18144 hallada 769,18121.
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Ejemplo 122
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87, etapa 1 y 3-pirrolidinol según el procedimiento en el ejemplo 87, etapa 2 con un rendimiento del 90% sin la purificación en columna.
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Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1, excepto que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 84%. m/z (M-1)699,99. HRMS calculada para [C_{38}H_{40}ClN_{3}O_{6}S-H] 700,22535 hallada 700,22490.
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Ejemplo 123
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87, etapa 1 y 4-hidroxipiperidina según el procedimiento en el ejemplo 87, etapa 2 con un rendimiento del 95% sin la purificación en columna.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1, excepto que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 42%. m/z (M-1)714,03. HRMS calculada para [C_{39}H_{42}ClN_{3}O_{6}S-H] 714,24100 hallada 714,24085.
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Ejemplo 124
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(2-dimetilaminometil-piperidin-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87, etapa 1 y N-(2-piperidilmetil)-dimetilamina según el procedimiento en el ejemplo 87, etapa 2 con un rendimiento del 90% sin la purificación en columna.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1, excepto que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 71%. m/z (M-1)754,94. HRMS calculada para [C_{42}H_{49}ClN_{4}O_{5}S-H] 755,30394 hallada 755,30344
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Ejemplo 125
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-imidazol-1-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87, etapa 1 e imidazol según el procedimiento en el ejemplo 87, etapa 2, excepto que se calentó a 120ºC durante 4,5 días, con un rendimiento del 87%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1, excepto que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 60%. m/z (M-1)681,17. HRMS calculada para [C_{37}H_{35}ClN_{4}O_{5}S-H] 681,19439 hallada 681,19409.
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Ejemplo 126
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Se preparó el producto intermedio de cloruro de sulfonilo a partir de bromuro de 2,6-difluorobencilo según el procedimiento en el ejemplo 18, etapa 1-2 con un rendimiento cuantitativo.
Etapa 2
Se preparó el éster metílico a partir del cloruro de sulfonilo y 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 con un rendimiento del 53%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 92%. m/z (M-1)711,2. HRMS calculada para [C_{40}H_{35}ClF_{2}N_{2}O_{4}S-H] 711,19013 hallada 711,18965.
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Ejemplo 127
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)-sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Se trató 2-metilindol con el producto intermedio a partir del ejemplo 42, etapa 1 y el procedimiento a partir del ejemplo 42, etapa 2 para dar el producto deseado con el 88%.
Etapa 2
Se alquiló el producto de anteriormente con bromuro de benzhidrilo según el procedimiento del ejemplo 42, etapa 3 para dar el producto con el 65%.
Etapa 3
Se oxidó el producto de anteriormente utilizando las condiciones resumidas en el ejemplo 42, etapa 4 para dar el 2-formilindol deseado con un rendimiento del 85%.
Etapa 4
Se sometió el indol de anteriormente a las condiciones de nitroaldol resumidas en el ejemplo 42, etapa 6.
Etapa 5
Se redujo el compuesto de vinilnitro de anteriormente en las condiciones resumidas en el ejemplo 42, etapa 6 para dar el aminoindol deseado con un rendimiento del 39%.
Etapa 6
Se trató la amina de la etapa 5 con cloruro de (3,4-diclorofenil)-metil]sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 43, etapa 7 que dió el 100% del producto deseado.
Etapa 7
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 42 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 24%. HRMS calculada para [C_{40}H_{38}ClN_{2}O_{4}S-H] 709,1700 hallada 709,16951.
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Ejemplo 128
Ácido 4-[3-(1-benzhidril-2-{2-[(bencilsulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)propil]benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir del producto intermedio en el ejemplo 127, etapa 5 y cloruro de \alpha-toluensulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 43, etapa 7 que dió el 83% del producto deseado.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 42 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 95%. HRMS calculada para [C_{40}H_{38}N_{2}O_{4}S-H] 641,24795 hallada 641,24761.
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Procedimiento F
68
69
Se hace reaccionar la haloamina sustituida de manera apropiada con anhídrido trifluoroacético para dar un producto intermedio que pudo tratarse con un catalizador de Pd en presencia de una base tal como trietilamina y Cul y un alquino adecuado con calor que daba el producto intermedio de indol deseado. Se protegió el alcohol primario como un silil éter utilizando un cloruro de sililo tal como cloruro de t-butildifenilsililo y una base tal como imidazol. Entonces se trata el indol protegido con cloruro de oxalilo seguido de metanol que produce el éster de oxalato deseado que pudo alquilarse utilizando una base adecuada tal como carbonato de cesio en acetonitrilo a reflujo y un haluro. Entonces pudo reducirse el oxalato mediante la acción de un agente reductor adecuado tal como borano. Se transformó el alcohol primario resultante en un haluro, utilizando por ejemplo CBr_{4} y una fosfina, que entonces pudo ser un nucleófilo tal como un tiofenol. Pudo oxidarse el tioéter resultante mediante una variedad de agentes oxidantes incluyendo Oxone y TPAP/NMO. Puede desprotegerse la sulfona resultante mediante la acción de una fuente de fluoruro tal como TBAF, CsF o HF. Pudo transformarse el alcohol resultante en un haluro o mesilato, por ejemplo utilizando cloruro de metanosulfonilo y una base orgánica, que entonces pudo reemplazarse por azida de sodio en DMF. Pudo reducirse la alquilazida resultante con la acción de trifenilfosfina y THF húmedo. Pudo sulfonilarse la amina mediante la acción de un cloruro de sulfonilo o bien en condiciones bifásicas de Schott y Baumman, bicarbonato acuoso y diclorometano, o bien en condiciones anhidras que consisten en diclorometano y una base orgánica tal como la base de Hunigs. Se hidrolizó el producto intermedio resultante utilizando una base, NaOH, KOH, LiOH y una mezcla de disolventes incluyendo un disolvente alcohólico, agua y tetrahidrofurano. Se sintetizaron los siguientes ejemplos 129-132 utilizando el procedimiento F.
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Ejemplo 129
Ácido 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-di-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoico
Etapa 1
Se disolvió 2-bromo-4-cloroanilina (1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,25 M), entonces se añadieron trietilamina y anhídrido de trifluoroacetilo (1,1 eq. cada uno). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida con diclorometano como eluyente para dar el producto descrito con un rendimiento del 97%. m/z(M-H)^{-} 300,0.
Etapa 2
Se mezcló N-(2-bromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (etapa 1, 1,0 eq.) con 3-butin-1-ol (2,0 eq.), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (2,5% eq.), trietilamina (3,0 eq.), Cul (5% eq.) en DMF (0,2 M) en un recipiente sellado bajo N_{2} y se calentó hasta 120ºC durante 4 horas. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Además, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida con MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} para dar el producto (A) descrito con un rendimiento del 67%. m/z(M-H)^{-}194,09.
Etapa 3
Se disolvieron 2-(5-cloro-1H-indol-2-il)etanol (etapa 2, 1,0 eq.) e imidazol (2,0 eq.) en DMF (0,3 M) a temperatura ambiente con agitación antes de añadir terc-butilclorodifenilsilano (1,2 eq.). Se mantuvo agitada la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente antes de extinguirse con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y extraerse con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo con columna con CH_{2}Cl_{2} como eluyente dando el producto deseado como una goma marrón con un rendimiento de aproximadamente el 90%. m/z(M-H)^{-}433,0.
Etapa 4
Se disolvió 2-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol (etapa 3, 1,0 eq.) en éter (0,4 M) y se enfrió la disolución hasta 0ºC. Se añadió cloruro de oxalilo (1,2 eq.) a la disolución fría anterior con agitación vigorosa. Se mantuvo agitada la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora antes de añadir EtOH, seguido de NEt_{3}. Entonces se diluyó la mezcla resultante con más EtOH antes de verterse en agua. Se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró para dar el producto deseado como un sólido amarillento con un rendimiento del 70%. m/z(M-H)^{-}533,0.
Etapa 5
Se mezclaron [2-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il](oxo)acetato de etilo (etapa 4, 1 eq.), Ph_{2}CHBr (1,5 eq.) y Cs_{2}CO_{3} (1,5 eq.) en acetonitrilo seco (0,1 M). Se sometió a reflujo la mezcla con agitación durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con EtOAc. Se concentró la fase orgánica y Se purificó con columna el residuo con CH_{2}Cl_{2} como eluyente dando el producto deseado como una goma naranja con un rendimiento del 45%. m/z(M+H)^{+}701,3.
Etapa 6
Se disolvió [1-benzhidril-2-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il](oxo)acetato de etilo (etapa 5, 1 eq.) en THF (0,1 M), entonces se le añadió BH_{3}.Me_{2}S (2 M en THF) (2 eq.). Se sometió a reflujo la mezcla resultante con agitación durante la noche bajo N_{2}. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, entonces se extinguió lentamente con NaOH 1 N. Tras la extracción con EtOAc, se lavó con salmuera. Se eliminó el disolvente dando el producto descrito con un rendimiento del 65%. m/z(M+H)^{+}645,0.
Etapa 7
Se disolvió 2-[1-benzhidril-2-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etanol (etapa 6, 1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,08 M), entonces se añadió 1,3-bis(difenilfosfin)-propano (DPPP, 0,75 eq.). Se enfrió la disolución hasta 0ºC bajo N_{2}, entonces se añadió CBr_{4} (1,25 eq.) con agitación. Se continuó la agitación durante 2 horas mientras se dejó volver la temperatura de reacción hasta la temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo pasándolo a través de una columna corta con CH_{2}Cl_{2} como eluyente dando el producto deseado con un rendimiento cuantitativo. m/z (M+H)^{+}708,0.
Etapa 8
1-benzhidril-3-(2-bromoetil)-2-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol(etapa 7, 1 eq.) se mezcló con metil-3-(4-mercaptolfenil)propionato (1,5 eq.) y K_{2}CO_{3} (1,5 eq.) en DMF (0,1 M). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 2 h, entonces se añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se purificó con columna (CH_{2}Cl_{2} como eluyente) dando el 80% del producto deseado como una goma parda. m/z(M+H)823,0.
Etapa 9
Se disolvió 3-[4-({2-[1-benzhidril-2-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfanil)fenil]propanoato de metilo (etapa 8, 1 eq.) en acetonitrilo (0,1 M), entonces se añadieron tamiz molecular (polvo, 4 A,) y N-óxido de 4-metilmorforlina (NMO) (4 eq.) bajo N_{2}. Tras 5 min., se le añadió n-Pr_{4}NRuO_{4} (TPAP) (5% eq.). Se calentó la mezcla resultante hasta 40ºC con agitación y se mantuvo durante 1,5 h. Se eliminó el disolvente, Se purificó con columna el residuo con CH_{2}Cl_{2}, entonces EtOAc al 1%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente dando el producto deseado como una espuma blanca con un rendimiento del 44%. m/z(M+H)^{+}855,1.
Etapa 10
Se disolvió 3-(4-{2-[1-benzhidril-2-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}fenil)propanoato de metilo (etapa 9, 1 eq.) en THF (0,1 M) y se enfrió hasta 0ºC, seguido de nBu_{4}NF (1M en THF) (1,2 eq.). Se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 5 min., entonces se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se eliminó el disolvente. Se purificó con columna el residuo con EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (de 1:9 a 1:4) como eluyente dando el producto intermedio descrito como una espuma blanca con un rendimiento del 90%. m/z(M+H)^{+}616,20.
Etapa 11
Se trató 3-[4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(hidroxietil)-1H-indol-3-il]etil}-sulfonil)fenil]propanoato de metilo (etapa 10, 1 eq.) en diclorometano (0,02 M) a 0ºC con MeSO_{2}Cl (2,0 eq.) y Et_{3}N (2,5 eq.) y se agitó durante 1 hora. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora más a temperatura ambiente antes de diluirse con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaH_{2}PO_{4}, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se evaporó el disolvente dando el producto descrito con un rendimiento cuantitativo. m/z(M+H)^{+}695,0.
Etapa 11
Se disolvió 3-(4-{[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-1H-indol-3-il)etil]sulfonil}fenil)propanoato de metilo (etapa 11, 1,0 eq.) en DMF (0,03 M) y se trató con NaN_{3} (3,0 eq.). Se calentó la mezcla resultante hasta 60ºC y se agitó durante 2 horas, entonces, se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente da cuantitativamente el producto descrito. m/z (M+H)^{+}641,1.
Etapa 12
Se disolvió 3-[4-({2-[2-(2-azidoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoato de metilo (etapa 12, 1 eq.) en THF (0,1 M) y se trató con trifenilfosfina (1,1 eq.). Se mantuvo agitada la mezcla de reacción durante 2 días antes de la adición de agua, entonces se agitó durante la noche. Se eliminó el disolvente, Se purificó con columna el residuo con MeOH al 4%:CH_{2}Cl_{2} como eluyente dando el producto descrito con un rendimiento del 71%. m/z(M+H)^{+}615,2.
Etapa 13
Se disolvieron 3-[4-({2-(2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoato de metilo (etapa 12, 1 eq.) y cloruro de (3,4-diclorobencil)sulfonilo (1,1) en CH_{2}Cl_{2} (0,1 M) a temperatura ambiente, entonces se añadió disolución acuosa de Na_{2}CO_{3} con agitación. Se continuó la agitación durante 2 horas. Entonces, se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}. Se evaporó el disolvente, Se purificó con columna el residuo con CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2%:CH_{2}Cl_{2} como eluyente dando un rendimiento del 85% del producto descrito como un sólido blanco. m/z(M-H)^{-}834,9.
Etapa 14
Se disolvió 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfo-
nil)fenil]propanoato de metilo (etapa 13, 1,0 eq.) en THF:MeOH (1:1) (0,1 M), entonces se añadió NaOH 1 N. Se mantuvo agitada la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en agua para formar una disolución básica, que se neutralizó con disolución diluida de HCl para precipitar el producto. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con agua, se aclaró con hexano, entonces se secó dando el producto deseado con un rendimiento del 86%. HRMS calculada para [C_{41}H_{37}Cl_{3}N_{2}O_{6}S_{2} +H] 823,12314 hallada 823,12292.
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Ejemplo 130
Ácido 3-(4-{[2-(1-benzhidril-2-{2-[(bencilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etil]sulfonil}fenil)propanoico
Etapa 1
Se trató el producto intermedio a partir del ejemplo 129, etapa 12 con cloruro de \alpha-toluensulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 129, etapa 13 para dar el compuesto deseado con un rendimiento del 94%.
Etapa 2
Se trató el producto intermedio de anteriormente con NaOH según el procedimiento descrito en el ejemplo 129, etapa 14 para dar el ácido deseado en el 92%. HRMS calculada para [C_{41}H_{39}ClN_{2}O_{6}S_{2} +H] 755,20109 hallada 755,20201.
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Ejemplo 131
Ácido 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoico
Etapa 1
Se trató el producto intermedio a partir del ejemplo 129, etapa 12 con cloruro de (2,6-difluoro-fenil)-metanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 129, etapa 13 para dar el compuesto deseado con un rendimiento del 42%.
Etapa 2
Se trató el producto intermedio de anteriormente con NaOH según el procedimiento descrito en el ejemplo 129, etapa 14 para dar el ácido deseado en el 83%. HRMS calculada para [C_{41}H_{37}ClF_{2}N_{2}O_{6}S_{2} +H] 791,18224 hallada 791,18257.
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Ejemplo 132
Ácido 3-[4-({2-(1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoico
Etapa 1
Se trató el producto intermedio a partir del ejemplo 129, etapa 12 con cloruro de (2-fluoro-fenil)-metanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 129, etapa 13 para dar el compuesto deseado con un rendimiento del 42%.
Etapa 2
Se trató el producto intermedio de anteriormente con NaOH según el procedimiento descrito en el ejemplo 129, etapa 14 para dar el ácido deseado con un rendimiento del 86%. HRMS calculada para [C_{41}H_{38}ClFN_{2}O_{6}S_{2} +H] 773,19166 hallada 773,19213.
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Procedimiento G
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70 
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Pudo alquilarse un producto intermedio a partir del procedimiento F en la posición C3 con aldehídos o los acetales correspondientes en presencia de un ácido de Lewis o Bronsted, tales como eterato de trifluoruro de boro o ácido trifluoroacético. Entonces puede alquilarse el nitrógeno del indol mediante tratamiento con una base fuerte tal como bis(trimetilsilil)amida de sodio, n-BuLi, hidruro de sodio o hidruro de potasio en un disolvente tal como DMF, DMSO o THF seguido por la exposición al haluro apropiado. Pudo oxidarse el tioéter resultante mediante una variedad de agentes oxidantes incluyendo Oxone y TPAP/NMO. Pudo desprotegerse la sulfona resultante mediante la acción de una fuente de fluoruro tal como TBAF, CsF o HF. Pudo transformarse el alcohol resultante en un haluro o mesilato, por ejemplo utilizando cloruro de metanosulfonilo y una base orgánica, que pudo reemplazarse por azida de sodio en DMF. Pudo reducirse la alquilazida resultante con la acción de trifenilfosfina y THF húmedo. Pudo sulfonilarse la amina mediante la acción de un cloruro de sulfonilo o bien en condiciones bifásicas de Schott y Baumman, bicarbonato acuoso y diclorometano o bien en condiciones anhidras que consisten en diclorometano y una base orgánica tal como la base de Hunigs. Se hidrolizó el producto intermedio resultante utilizando una base, NaOH, KOH, LiOH y una mezcla de disolventes incluyendo un disolvente alcohólico, agua y tetrahidrofurano. Los siguientes ejemplos 133, 135-138 y 140-141 se sintetizaron mediante el procedimiento G.
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Ejemplo 133
Ácido 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2{[(2-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoico
Etapa 1
Se añadió 4-[(2-oxoetil)sulfanil]propanoato de etilo (ejemplo 129, etapa 3, 4,2 eq.) a una disolución que contenía 2({[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol (1 eq.), TFA (3 eq.) y 1,2-dicloroetano (0,1 M) a 0ºC bajo N_{2}. Entonces se añadió Et_{3}SiH (12 eq.) y se dejó que la reacción volviera hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se extinguió la reacción con NaHCO_{3(ac)} y se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con columna de gel de sílice y EtOAc/hexano 1:5 como eluyente. Se obtuvo 4-({2-[2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfanil)propanoato de etilo (aceite amarillo) con un rendimiento del 79%.
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Etapa 2
Se añadió 4-({2-[2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfanil)propanoato de etilo (1 eq.) a una suspensión de NaH (1,1 eq.) en DMF (0,38 M) a 0ºC bajo N_{2}. Tras 30 minutos, se añadió Ph_{2}CHBr y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. Tras 2,5 horas, se extinguió la reacción con NH_{4}Cl_{(ac)} y se extrajo con una mezcla de EtOAc/Et_{2}O y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con columna de gel de sílice y EtOAc/hexano 1:6. Se obtuvo 3-[4-({2-[1-benzhidril-2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfanil)fenil]propanoato de etilo (goma amarilla) con un rendimiento del 42%.
Etapa 3
Se añadió NMO (4 eq.) a una disolución/suspensión que contenía 3-[4-({2-[1-benzhidril-2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxil}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfanil)fenil]propanoato de etilo (1 eq.), ACN (0,1 M) y tamices moleculares (1 g/mmol de propanoato) bajo N_{2}. Tras 10 minutos, se añadió TPAP (0,05 eq.) y se calentó la mezcla hasta 40ºC. Tras 2 horas, se enfrió la reacción y se filtró y se recogió el filtrado. Se purificó con columna de gel de sílice y EtOAc/hexano 1:4. Se obtuvo 3-[4-({2-[1-benzhidril-2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoato de etilo (sólido blanco) con un rendimiento del 86%.
Etapa 4
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF) (1,2 eq.) a una disolución de 3-[4-({2-[1-benzhidril-2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoato de etilo (1 eq.) y THF (0,1 M) a 0ºC bajo N_{2}. Se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y tras 30 minutos se extinguió con NH_{4}Cl_{(ac)}. Se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con columna de gel de sílice y EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 1:9. Se obtuvo 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoato de etilo (sólido blanco) con un rendimiento del 88%.
Etapa 5
Se añadieron CH_{3}SO_{2}Cl (2 eq.) y Et_{3}N (2,5 eq.) a una disolución de 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoato de etilo (1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,02 M) a 0ºC bajo N_{2}. Tras 1 hora, se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. Tras una hora adicional, se añadió agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente para obtener 3-(4-{[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-1H-indol-3-il)etil]sulfonil}fenil)propanoato de etilo (sólido blanco) con un rendimiento del 98%.
Etapa 6
Se colocaron juntos 3-(4-{[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-1H-indol-3-il)etil]sulfonil}fenil)propanoato de etilo (1 eq.), azida de sodio (5 eq.) y DMF (0,05 M) bajo N_{2} y se calentó hasta 60ºC. Tras 1 hora, se enfrió la reacción y se añadió agua. Se extrajo con una mezcla de EtOAc/Et_{2}O y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente para obtener 3-[4-({2-[2-(2-azidoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoato de etilo (sólido marrón claro) con un rendimiento del 96%.
Etapa 7
Se colocaron juntos 3-[4-({2-[2-(2-azidoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoato de etilo (1 eq.), PPh_{3} (soportada en polímero) (1,3 eq.) y THF (0,1 M) bajo N_{2}. Tras 3 días, se añadió agua (1 ml/1 mmol de propanoato) y se agitó la reacción durante la noche. Se filtró y se recogió el filtrado. Se purificó con columna de gel de sílice y MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvo 3-[4-({2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoato de etilo (sólido marrón claro) con un rendimiento del 65%.
Etapa 8
Se añadió cloruro de (2-clorobencil)sulfonilo (2,2 eq.) a una mezcla de 3-[4-({2-[2-(2-aminoetil-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoato de etilo (1 eq.), CH_{2}Cl_{2} (0,08 M), agua (1 ml/1 ml de CH_{2}Cl_{2}) y Na_{2}CO_{3} (2,5 eq.). Tras 2 horas, se añadió más cloruro de (2-clorobencil)sulfonilo (1,1 eq.). Tras 1,5 horas adicionales, se recuperó la fase orgánica y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con placa preparativa de gel de sílice y MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvo 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoato de etilo (goma amarilla clara) con un rendimiento del 75%.
Etapa 9
Se agitaron juntos durante la noche 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoato de etilo (1 eq.), THF (0,1 M), MeOH (1 ml/1 ml de THF) y NaOH (1 N) (11 eq.). Se eliminaron los disolventes y se llevó el residuo resultante a agua. Se acidificó la disolución con HCl 1 N y se recogió el precipitado resultante mediante filtración. Se obtuvo ácido 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoico (sólido marrón claro) con un rendimiento del 83%. HRMS calculada para [C_{39}H_{38}ClN_{3}O_{4}S +H] 789,16211 hallada 789,16311.
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Procedimiento H
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71
72 
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Pudo reducirse el indol-2-carboxilato adecuadamente sustituido mediante un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio y aluminio, dibal etc y entonces pudo oxidarse el alcohol resultante para dar 2-formilindol utilizando MnO_{2}, en condiciones de oxidación de Swem u otros oxidantes. Entonces puede alquilarse el nitrógeno del indol mediante tratamiento con una base fuerte tal como bis(trimetilsilil)amida de sodio, n-BuLi, hidruro de sodio o hidruro de potasio en un disolvente tal como DMF, DMSO o THF seguido por la exposición al haluro apropiado. Se trató el aldehído a continuación con nitrometano y una base tal como acetato de amonio para dar un producto intermedio de vinilnitro que pudo reducirse mediante una variedad de agentes tales como hidruro de litio y aluminio o amalgama de Zn(Hg) en HCl. Se sulfoniló la amina resultante utilizando un cloruro de sulfonilo o bien en condiciones bifásicas de Schott y Baummen o bien en condiciones anhidras con una base orgánica. Se trató la sulfonamida resultante con una base fuerte tal como bis(trimetilsilil)amida de sodio, n-BuLi, hidruro de sodio o hidruro de potasio en un disolvente tal como DMF, DMSO o THF seguido por la exposición a un cloruro de sililo tal como cloruro de t-butildimetilsililo para generar la sulfonamida protegida. Pudo formilarse este material en C3 utilizando condiciones Vilsmeier convencionales, condiciones de POCl_{3}/DMF. Se aminó de manera reductora el 3-formilindol así formado utilizando una amina adecuada, un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio y un ácido tal como ácido acético glacial. Se hidrolizó el producto intermedio resultante utilizando una base, NaOH, KOH, LiOH y una mezcla de disolventes incluyendo un disolvente alcohólico, agua y tetrahidrofurano. Se sintetizó el ejemplo 134 mediante el procedimiento H.
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Ejemplo 134
Ácido 4-({[(1-benzhidril-2-{2-[(bencilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)metil]amino}metil)benzoico
Etapa 1
Se disolvió el éster etílico del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico (1 eq.) en THF (0,4 M), se purgó con una atmósfera de nitrógeno y entonces se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadió lentamente LAH (3 eq. de una disolución 1 M en THF). Se dejó calentar la reacción lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que el análisis de TLC indicó finalización. Tras enfriar el matraz hasta 0ºC, se añadió lentamente NaOH (60 ml de disolución 3 N) y se agitó la reacción hasta que se obtuvieron dos fases. Se separaron las fases, se extrajeron las acuosas con acetato de etilo 2X, se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y entonces se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar el alcohol deseado que se utilizó bruto para la etapa siguiente.
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Etapa 2
Se disolvió el producto (1 eq.) de anteriormente en THF (0,5 M) y se trató con dióxido de manganeso (3 eq.) y se agitó durante 1,5 horas hasta que el análisis de TLC indicó que se completó la reacción. Se filtró la reacción a través de Celite, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el aldehído bruto deseado con un rendimiento del 82%.
Etapa 3
Al indol de anteriormente (1,0 eq.) en DMF (0,36 M) a 25ºC se le añadió NaH (1,2 eq., dispersión al 60% en aceite) y se agitó la disolución marrón de 0 a -5ºC durante 1 h y entonces se añadió bromodifenilmetano (1,1 eq.) y entonces se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Entonces se extinguió con agua, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en columna para dar el 60% del producto deseado.
Etapa 4
Al aldehído anterior (1,0 eq.) en CH_{3}NO_{2} (0,075 M) se le añadió acetato de amonio (9 eq.) y se calentó la mezcla resultante hasta reflujo durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta un pequeño volumen y entonces se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron y se purificó mediante cromatografía en columna para dar la nitroolefina deseada (rendimiento del 51%).
Etapa 5
Se suspendió polvo de zinc (20 eq.) en una disolución de HCl acuosa al 5% (Zn 8 M/HCl al 5%). A esta mezcla se le añadió HgCl_{2} (0,28 eq.). Se agitó la mezcla durante 10 min., se decantó la fase acuosa y se sustituyó con HCl al 5% reciente y se agitó de nuevo la mezcla durante 5 min. y se eliminó la fase acuosa. Se añadió entonces la amalgama de zinc-mercurio así generada a una mezcla de la nitroolefina (1,0 eq.) y HCl conc. (80 eq.) en THF (0,04 M nitroolefina/THF). Se mantuvo la mezcla a un reflujo suave durante 1 h. A la formación del producto le siguió el análisis de TLC. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se eliminaron los sólidos mediante filtración a través de Celite. Se añadió NH_{4}OH conc. a la fase en disolución y se concentró la mezcla en el evaporador rotatorio. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y NH_{4}OH conc. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar la amina bruta deseada (100%) que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 7
A la amina de anteriormente (1,0 eq.) y NaHCO_{3} sat. (0,14 M) en CH_{2}Cl_{2} (0,07 M) se le añadió cloruro de \alpha-toluensulfonilo (1,0 eq.). Tras 1 h, se vertió la mezcla en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en columna (elución en gradiente utilizando EtOAc al 10%-hexanos \rightarrow EtOAc al 20%-hexanos) para proporcionar el 40% de la sulfonamida deseada.
Etapa 8
Se disolvió la sulfonamida de anteriormente en DMF (0,5 M) bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió hasta 0ºC, se trató con hidruro de sodio (1,05 eq. de una dispersión de aceite al 60%), se agitó durante 15 minutos para garantizar la generación de aniones, se trató con cloruro de t-butildimetilsililo (1,2 eq.) y entonces se agitó durante dos horas a 0ºC, tiempo en el que el análisis de TLC indicó que se completó la reacción. Se trató finalmente la reacción dividiendo entre ½ de disolución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo, extrayendo las fases acuosas con acetato de etilo (2X), lavando las fases orgánicas combinadas con salmuera (1X), secando sobre sulfato de magnesio y concentrando para dar el rendimiento bruto cuantitativo de la sulfonamida protegida deseada.
Etapa 9
A DMF (\sim 1 ml) se le añadió oxicloruro de fósforo (1,2 eq.), se agitaron estos reactivos durante 10 minutos y entonces se añadió una disolución del indol (1 eq.) de anteriormente en DMF (0,8 M). Se agita la mezcla de reacción roja resultante durante 4 horas, se diluye con agua y entonces se ajustó el pH hasta 8 (el volumen total de la fase acuosa añadido es aproximadamente el % de DMF añadido inicialmente) y entonces se sometió a reflujo la reacción durante 2 horas y se enfrió finalmente, se extrajo con diclorometano, se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2X), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1X), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar el 75% de un aldehído bruto que se utilizó sin purificación adicional.
Etapa 10
Al aldehído de anteriormente (1 eq.) en THF (1,2 M) se le añadió éster metílico del ácido 4-aminometil-benzoico (1,2 eq.), triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 eq.) y ácido acético (glacial, 1,5 eq.). Se agitó la reacción durante la noche y entonces se trató finalmente mediante la adición de bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo, se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2X), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (1X), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para dar el 37% del producto deseado.
Etapa 11
Se hidrolizó el éster resultante mediante agitación con NaOH 1 N (5 eq.) en THF (0,07 M) y MeOH suficiente para producir una disolución transparente. La reacción se monitorizó mediante TLC (MeOH al 10%-CH_{2}Cl_{2}) para detectar la desaparición del material de partida. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Se concentró la mezcla, se diluyó con H_{2}O y se acidificó a pH 5 utilizando HCl 1 M. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto deseado con un rendimiento del 83%. HRMS calculada para [C_{39}H_{38}ClN_{3}O_{4}S-H] 676,20423 hallada 676,20397.
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Ejemplo 135
Ácido 4-{[2-(1-benzhidril-2-{2-[(bencilsulfonil)amino]-etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etil]sulfonil}benzoico
Etapa 1
Se añadió 2-(5-cloro-1H-indol-2-il)etanol (1 eq.) a una disolución (bajo N_{2}) que contiene terc-butildifenilclorosilano (1,2 eq.), imidazol (2,5 eq.) y DMF (1,8 M). Se agitó la reacción durante la noche. Se extinguió con NaHCO_{3} (ac) y se extrajo con una mezcla de Et_{2}O/EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con columna de gel de sílice y hexano/CH_{2}Cl_{2} 1:4 como eluyente. Se obtuvo 2-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol (aceite amarillo) con un rendimiento del 98%.
Etapa 2
Se añadió 4-[(2-oxoetil)sulfanil]benzoato de metilo (3,7 eq.) a una disolución que contenía 2-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol (1 eq.), TFA (3 eq.) y 1,2-dicloroetano (0,1 M) a 0ºC bajo N_{2}. Entonces se añadió Et_{3}SiH (12 eq.) y se dejó que la reacción volviera hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se extinguió la reacción con NaHCO_{3(ac)} y se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con columna de gel de sílice y EtOAc/hexano 1:5 como eluyente. Se obtuvo 4-({2-[2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfanil)benzoato de metilo (sólido amarillo) con un rendimiento del 79%.
Etapa 3
4-({2-[2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfanil)benzoato de metilo (1 eq.) se añadió a una suspensión de NaH (1,1 eq.) en DMF (0,37 M) a 0ºC bajo N_{2}. Tras 30 minutos, se añadió Ph_{2}CHBr (1,8 eq.) y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. Tras 3 horas, se extinguió la reacción con NH_{4}Cl_{(ac)} y se extrajo con una mezcla de EtOAc/Et_{2}O y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con columna de gel de sílice y EtOAc/hexano 1:5. Se obtuvo 3-[4-({2-[1-benzhidril-2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfanil)fenil]benzoato de metilo (goma amarilla) con un rendimiento del 65%.
Etapa 4
Se añadió NMO (4 eq.) a una disolución/suspensión que contenía 3-[4-({2-[1-benzhidril-2-(2-{[tercbutil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfanil)fenil]benzoato de metilo (1 eq.), ACN (0,1 M), y tamices moleculares (1 g/mmol de benzoato) bajo N_{2}. Tras 10 minutos, se añadió TPAP (0,12 eq.) y se calentó la mezcla hasta 40ºC. Tras 1,5 horas, se enfrió la reacción y se filtró y se recogió el filtrado. Se purificó con columna de gel de sílice y EtOAc/hexano 1:5. Se obtuvo 3-[4-({2-[1-benzhidril-2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (sólido blanco) con un rendimiento del 71%.
Etapa 5
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF) (1,2 eq.) a una disolución de 3-[4-({2-[1-benzhidril-2-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (1 eq.) y THF (0,1 M) a 0ºC bajo N_{2}. Se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y tras 1 hora se extinguió con NH_{4}Cl_{(ac)}. Se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con columna de gel de sílice y EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 1:9. Se obtuvo 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (sólido blanco) con un rendimiento del 86%.
Etapa 6
Se añadieron CH_{3}SO_{2}Cl (2 eq.) y Et_{3}N (2,5 eq.) a una disolución de 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,02 M) a 0ºC bajo N_{2}. Tras 1 hora, se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. Tras una hora adicional, se añadió agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente para obtener 3-(4-{[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-1H-indol-3-il)etil]sulfonil}fenil)benzoato de metilo (sólido amarillo claro) con un rendimiento del 99%.
Etapa 7
Se colocaron juntos 3-(4-{[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-1H-indol-3-il)etil]sulfonil}fenil)benzoato de metilo (1 eq.), azida de sodio (5 eq.) y DMF (0,05 M) bajo N_{2} y se calentó hasta 60ºC. Tras 1 hora, se enfrió la reacción y se añadió agua. Se extrajo con una mezcla de EtOAc/Et_{2}O y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente para obtener 3-[4-({2-[2-(2-azidoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (sólido amarillo claro) con un rendimiento del 99%.
Etapa 8
Se colocaron juntos 3-[4-({2-[2-(2-azidoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (1 eq.), PPh3 (2 eq.) y THF (0,1 M) bajo N_{2} y se agitó durante la noche. Se añadió agua (1 ml/1 mmol de benzoato) y se agitó de nuevo la reacción durante la noche. Se concentró la disolución y se purificó con columna de gel de sílice y EtOAc/hexano 3:1 seguido de MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvo 3-[4-({2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (sólido amarillo claro) con un rendimiento del 99%.
Etapa 9
Se añadió cloruro de alfa-toluensulfonilo (2 eq.) a una mezcla de 3-[4-({2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (1 eq.), CH_{2}Cl_{2} (0,08 M), agua (1 ml/1 ml de CH_{2}Cl_{2}) y Na_{2}CO_{3} (2,5 eq.). Tras 2 horas, se recuperó la fase orgánica y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con placa preparativa de gel de sílice y MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvo 4-{[2-(1-benzhidril-2-{2-(bencilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etil]sulfonil}benzoato de metilo (sólido de color hueso) con un rendimiento del 94%.
Etapa 10
Se agitaron juntos 4-{[2-(1-benzhidril-2-{2-[(bencilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etil]sulfonil}ben-
zoato de metilo (1 eq.), THF (0,1 M), MeOH (1 ml/1 ml de THF) y NaOH (1 N) (11 eq.) durante la noche. Se eliminaron los disolventes y se llevó el residuo resultante a agua. Se acidificó la disolución con HCl 1 N y se recogió el precipitado resultante mediante filtración. Se obtuvo el ácido 4-{[2-(1-benzhidril-2-{2-[(bencilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etil]sulfonil}benzoico (sólido de color hueso) con un rendimiento del 92%. HRMS calculada para [C_{39}H_{35}ClN_{2}O_{6}S_{2}-H] 725,15523 hallada 725,15437.
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Ejemplo 136
Ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorobencil)-sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoico
Etapa 1
Se añadió cloruro de (2-clorobencil)sulfonilo (3,4 eq.) a una mezcla de 3-[4-({2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (ejemplo 135, etapa 8, 1 eq.), CH_{2}Cl_{2} (0,08 M), agua (1 ml/1 ml de CH_{2}Cl_{2}), y Na_{2}CO_{3} (2,5 eq.). Tras 2 horas, se añadió más cloruro de (2-clorobencil)sulfonilo (3,4 eq.). Tras 1,5 horas adicionales, se recuperó la fase orgánica y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con placa preparativa de gel de sílice y MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvo 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (goma naranja) con un rendimiento del 40%.
Etapa 2
Se agitaron juntos 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}
sulfonil)fenil]benzoato de metilo (1 eq.), THF (0,1 M), MeOH (1 ml/1 ml de THF) y NaOH (1 N) (11 eq.) durante la noche. Se eliminaron los disolventes y se llevó el residuo resultante a agua. Se acidificó la disolución con HCl 1 N y se recogió el precipitado resultante mediante filtración. Se obtuvo el ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoico (sólido naranja rojizo) con un rendimiento del 80%. HRMS calculada para [C_{39}H_{34}Cl_{2}N_{2}O_{6}S_{2} +H] 761,13081 hallada 761,13146.
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Ejemplo 137
Ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoico
Etapa 1
Se añadió cloruro de (2,6-difluorobencil)sulfonilo (3,4 eq.) a una mezcla de 3-[4-({2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-6-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (ejemplo 135, etapa 8, 1 eq.), CH_{2}Cl_{2} (0,08 M), agua (1 ml/1 ml de CH_{2}Cl_{2}) y Na_{2}CO_{3} (2,5 eq.). Tras 2 horas, se recuperó la fase orgánica y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con placa preparativa de gel de sílice y MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvo 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoato de metilo (sólido de color hueso) con un rendimiento del 87%.
Etapa 2
Se agitaron juntos 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}
sulfonil)benzoato de metilo (1 eq.), THF (0,1 M), MeOH (1 ml/1 ml de THF) y NaOH (1 N) (11eq.) durante la noche. Se eliminaron los disolventes y se llevó el residuo resultante a agua. Se acidificó la disolución con HCl 1 N y se recogió el precipitado resultante mediante filtración. Se obtuvo el ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoico (sólido amarillo blanquecino) con un rendimiento del 96%. HRMS calculada para (C_{39}H_{33}ClF_{2}N_{2}O_{6}S_{2}-H] 761,13638 hallada 761,13565.
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Ejemplo 138
Ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoico
Etapa 1
Se añadió cloruro de (2-fluorobencil)sulfonilo (3,4 eq.) a una mezcla de 3-[4-({2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (ejemplo 135, etapa 8, 1 eq.), CH_{2}Cl_{2} (0,08 M), agua (1 ml/1 ml de CH_{2}Cl_{2}), y Na_{2}CO_{3} (2,5 eq.). Tras 2 horas, se recuperó la fase orgánica y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con placa preparativa de gel de sílice y MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvo 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-fluorobencil)sulfonil]amino)etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoato de metilo (sólido de color hueso) con un rendimiento del 82%.
Etapa 2
Se agitaron juntos 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}
sulfonil)benzoato de metilo (1 eq.), THF (0,1 M), MeOH (1 ml/1 ml de THF) y NaOH (1 N) (11 eq.) durante la noche. Se eliminaron los disolventes y se llevó el residuo resultante a agua. Se acidificó la disolución con HCl 1 N y se recogió el precipitado resultante mediante filtración. Se obtuvo el ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoico (sólido de color hueso) con un rendimiento del 99%. HRMS calculada para [C_{39}H_{34}ClFN_{2}O_{6}S_{2}-H] 743,1458 hallada 743,14511.
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Ejemplo 139
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-6-cloro-2-[2-(2-pirrolidin-1-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 87, etapa 1 y pirrolidina según el procedimiento en el ejemplo 87, etapa 2 con un rendimiento del 92% sin la purificación con columna.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1, excepto que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 92%. HRMS calculada para [C_{38}H_{40}ClN_{3}O_{5}S-H] 684,23044 hallada 684,23009.
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Ejemplo 140
Ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil) sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoico
Etapa 1
Se añadió cloruro de (3,4-diclorobencil)sulfonilo (2,1 eq.) a una mezcla de 3-[4-({2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (ejemplo 135, etapa 8, 1 eq.), CH_{2}Cl_{2} (0,08 M), agua (1 ml/1 ml de CH_{2}Cl_{2}) y Na_{2}CO_{3} (2,5 eq.). Tras 1 hora, se recuperó la fase orgánica y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con placa preparativa de gel de sílice y MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvo 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoato de metilo (sólido blanco) con un rendimiento del 87%.
Etapa 2
Se agitaron juntos 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoato de metilo (1 eq.), THF (0,1 M), MeOH (1 ml/1 ml de THF) y NaOH (1 N) (11 eq.) durante la noche. Se eliminaron los disolventes y se llevó el residuo resultante a agua. Se acidificó la disolución con HCl 1 N y se recogió el precipitado resultante mediante filtración. Se obtuvo el ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoico (sólido amarillo blanquecino) con un rendimiento del 93%. HRMS calculada para [C_{38}H_{33}Cl_{3}N_{2}O_{6}S_{2}-H] 793,07728 hallada 793,07629.
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Ejemplo 141
Ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-dimetilbencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoico
Etapa 1
Se añadió cloruro de (2,6-metilbencil)sulfonilo (3,0 eq., ejemplo 52, etapa 1) a una mezcla de 3-[4-({2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]benzoato de metilo (ejemplo 135, etapa 8, 1 eq.), CH_{2}Cl_{2} (0,08 M), agua (1 ml/1 ml de CH_{2}Cl_{2}) y Na_{2}CO_{3} (2,5 eq.). Tras 2 horas, se recuperó la fase orgánica y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó con placa preparativa de gel de sílice y MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvo 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-dimetilbencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoato de metilo (sólido marrón claro) con un rendimiento del 81%.
Etapa 2
Se agitaron juntos 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-dimetilbencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}
sulfonil)benzoato de metilo (1 eq.), THF (0,1 M), MeOH (1 ml/1 ml de THF) y NaOH (1 N) (11 eq.) durante la noche. Se eliminaron los disolventes y se llevó el residuo resultante a agua. Se acidificó la disolución con HCl 1 N y se recogió el precipitado resultante mediante filtración. Se obtuvo el ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-dimetilbencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoico (sólido blanco) con un rendimiento del 99%. HRMS calculada para [C_{41}H_{39}ClN_{2}O_{6}S_{2} + H] 753,18653 hallada 753,18597.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Procedimiento J
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El procedimiento J proporciona un esquema de reacción alternativo a un subconjunto de los compuestos contenidos en este documento. Se halogena una anilina adecuadamente sustituida utilizando ICl, I_{2} o Br_{2} y entonces se protege la amina como un carbamato, utilizando por ejemplo trietilamina y un cloroformato. Se acopla este haluro de arilo a un alquino adecuadamente funcionalizado con la reacción de catálisis con Pd y cobre en presencia de una base tal como trietilamina. Pudo ciclarse este producto resultante utilizando catálisis con Pd en presencia de cloruro de alilo y un oxirano sustituido. Entonces puede alquilarse el nitrógeno del indol mediante tratamiento con una base fuerte tal como bis(trimetilsilil)amida de sodio, n-BuLi, hidruro de sodio o hidruro de potasio en un disolvente tal como DMF, DMSO o THF seguido por la exposición al haluro apropiado. Entonces pudo tratarse el alilindol con 9-BBN y entonces un catalizador de paladio seguido de un yoduro de vinilo o arilo para llevar a cabo una reacción de acoplamiento de Suzuki. Pudo desprotegerse el producto intermedio resultante utilizando una hidrazina o una alquilamina para dar la amina primaria. Entonces pudo tratarse esta amina con el cloruro de sulfonilo requerido en condiciones bifásicas, bicarbonato de sodio acuoso/diclorometano o en disolvente orgánico con la adición de una base de amina orgánica impedida. Se llevó a cabo la hidrólisis final en condiciones básicas con hidróxido de sodio en agua y metanol y THF a temperatura ambiente o a temperatura elevada. Alternativamente, puede escindirse mediante tratamiento con tiometóxido de sodio en un disolvente tal como THF o DMF a temperaturas elevadas (50ºC-100ºC).
Procedimiento K
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El procedimiento K proporciona un procedimiento alternativo para preparar compuestos de la presente invención. Se halogena una anilina adecuadamente sustituida utilizando ICI, I_{2} o Br_{2} y entonces se protege la amina como un carbamato o una amida, utilizando por ejemplo anhídrido trifluoroacético, trietilamina y dimetilaminopiridina. Entonces se hace reaccionar este producto intermedio con un alquino adecuadamente funcionalizado con catálisis con paladio y cobre en presencia de una base. Se cicla el arilalquino resultante para dar el indol mediante calentamiento con una amina tal como piperidina. Se utilizan las condiciones de la reacción de Mitsunobu convencionales, una fosfina, un azodicarboxilato y ftalamida para generar la amina protegida. Puede alquilarse el indol en la posición C3 (el átomo de carbono en la posición 3 del indol) con aldehídos o los acetales correspondientes en presencia de un ácido de Lewis o Bronsted, tal como eterato de trifluoruro de boro o ácido trifluoroacético. Entonces puede alquilarse el nitrógeno del indol mediante tratamiento con una base fuerte tal como bis(trimetilsilil)amida de sodio, n-BuLi, hidruro de sodio o hidruro de potasio en un disolvente tal como DMF, DMSO o THF seguido por la exposición al haluro apropiado. Pudo desprotegerse el producto intermedio resultante utilizando una hidrazina o una alquilamina para dar la amina primaria. Entonces pudo tratarse esta amina con el cloruro de sulfonilo requerido en condiciones bifásicas, bicarbonato de sodio acuoso/diclorometano o en disolvente orgánico con la adición de una base de amina orgánica impedida. Se llevó a cabo la hidrólisis final en condiciones básicas con hidróxido de sodio en agua y metanol y THF a temperatura ambiente o a temperatura elevada. Alternativamente, puede escindirse mediante tratamiento con tiometóxido de sodio en un disolvente tal como THF o DMF a temperaturas elevadas (50ºC-100ºC).
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Procedimiento L
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El procedimiento L proporciona otro procedimiento alternativo para preparar compuestos de la presente invención. Se hacen reaccionar una haloanilina adecuadamente sustituida, véanse los procedimientos J y K, y un alquinol simétrico o un alquinol monoprotegido, por ejemplo protección THP, en presencia de una base, catálisis con cobre y paladio, seguido de la desprotección en condiciones ácidas si se utiliza un sustrato monoprotegido para dar el indoldiol simétrico. El diol se somete a desimetrización mediante tratamiento con carbonildiimidazol en un disolvente adecuado y entonces se sustituye el alcohol primario en las condiciones de Mitsunobu convencionales, se usaron una fosfina, un azodicarboxilato y un alcohol para generar el éter deseado. Pudo abrirse el carbamato mediante la reacción con azida de sodio para dar la alquilazida. Entonces puede alquilarse el nitrógeno del indol mediante tratamiento con una base fuerte tal como bis(trimetilsilil)amida de sodio, n-BuLi, hidruro de sodio o hidruro de potasio en un disolvente tal como DMF, DMSO o THF seguido por la exposición al haluro apropiado. El tratamiento con trifenilfosfina en THF húmedo proporcionó la alquilamina deseada. Entonces pudo tratarse esta amina con el cloruro de sulfonilo requerido en condiciones bifásicas, bicarbonato de sodio acuoso/diclorometano o en disolvente orgánico con la adición de una base de amina orgánica impedida. Se llevó a cabo la hidrólisis final en condiciones básicas con hidróxido de sodio en agua y metanol y THF a temperatura ambiente o a temperatura elevada. Alternativamente, puede escindirse mediante tratamiento con tiometóxido de sodio en un disolvente tal como THF o DMF a temperaturas elevadas (50ºC-100ºC).
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Procedimiento M
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El procedimiento M proporciona una estrategia adicional para proporcionar compuestos de la presente invención. Se halogena una anilina adecuadamente sustituida utilizando ICI, I_{2} o Br_{2} y entonces puede alquilarse la amina utilizando una base orgánica y un haluro. Entonces se hace reaccionar la alquilamina así formada en condiciones catalizadas con paladio en presencia de una fuente de cloruro, una base y con o sin una fosfina y el alquino requerido para dar el indol. Cuando la Z en el alquino es NHSO_{2}(CH_{2})_{n2}X1R1, se finaliza la síntesis mediante hidrólisis en condiciones básicas con hidróxido de sodio en agua y metanol y THF a temperatura ambiente o a temperatura elevada. Alternativamente, puede escindirse mediante tratamiento con tiometóxido de sodio en un disolvente tal como THF o DMF a temperaturas elevadas (50ºC-100ºC).
Cuando Z=NH_{2}
Entonces puede tratarse el indol resultante con el cloruro de sulfonilo requerido en condiciones bifásicas, bicarbonato de sodio acuoso/diclorometano o en disolvente orgánico con la adición de una base de amina orgánica impedida. Se llevó a cabo la hidrólisis final en condiciones básicas con hidróxido de sodio en agua y metanol y THF a temperatura ambiente o a temperatura elevada. Alternativamente, puede escindirse mediante tratamiento con tiometóxido de sodio en un disolvente tal como THF o DMF a temperaturas elevadas (50ºC-100ºC).
Cuando Z=OH
Pudo transformarse el alcohol resultante en un haluro o mesilato, por ejemplo utilizando cloruro de metanosulfonilo y una base orgánica, que pudo reemplazarse por azida de sodio en DMF. Pudo reducirse la alquilazida resultante con la acción de trifenilfosfina y THF húmedo. Pudo sulfonilarse la amina mediante la acción de un cloruro de sulfonilo o bien en condiciones bifásicas de Schott y Baumman, bicarbonato acuoso y diclorometano o bien en condiciones anhidras que consisten en diclorometano y una base orgánica tal como la base de Hunigs. Se hidrolizó el producto intermedio resultante utilizando una base, NaOH, KOH, LiOH y una mezcla de disolventes incluyendo un disolvente alcohólico, agua y tetrahidrofurano.
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Procedimiento N
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El procedimiento N proporciona una estrategia adicional para facilitar un subconjunto de los compuestos de la presente invención. Se hizo reaccionar el 2-formilindol funcionalizado en C_{3} (véase procedimiento A) en condiciones de Wittig u otras organometálicas, para producir un éster de alquenoato. Pudo transformarse este éster en el ácido mediante tratamiento con Pd y se redujo el ácido insaturado resultante mediante hidrogenación. Se activó el alquilácido mediante transformación en el cloruro de ácido, con la acción de cloruro de oxalilo o el fluoruro de ácido, mediante fluoruro cianúrico, y entonces se trató con un agente de reducción de borohidruro adecuado para producir el alcohol. Se transformó el alcohol en el bromuro utilizando trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono y entonces se desplazó mediante el anión de la sulfonamida, producida mediante el tratamiento de la sulfonamida primaria con una base fuerte, tal como NaH, n-BuLi etc, para dar la sulfonamida secundaria deseada. Se hidrolizó el producto intermedio resultante de éster utilizando una base, NaOH, KOH, LiOH y una mezcla de disolventes incluyendo un disolvente alcohólico, agua y tetrahidrofurano.
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Ejemplo 142
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-2-{3-[(bencilsulfonil)amino]propil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Se disolvieron 5,0 g de éster metílico del ácido 4-[2-(1-benzhidril-2-formil-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico, etapa 4, ejemplo 1, (0,0092 M, 1,0 eq.) y 5,0 g de acetato de alil(trifenilfosforanilideno) (0,0139 M, 1,5 eq.) en 250 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Se agitó la disolución amarilla pálida durante una hora. TLC indicó un nuevo punto a \BoxRf de +0,5 en hexanos/acetato de etilo 1:1 y sin que quede indol de partida. Se vertió la reacción en 500 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (2X125 ml) y salmuera (2X125 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se filtró. Se evaporó el filtrado para dar un aceite amarillo que se disolvió en 50 ml hexanos/acetato de etilo 1:1 y se filtró a través de un tapón de gel de sílice para eliminar el material inicial. Esto deja 5,23 g de éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-aliloxicarbonil-vinil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico como un aceite amarillo (rendimiento del 91%).
Etapa 2
6,12 g de éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-aliloxicarbonil-vinil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico (0,098 M, 1 eq.) y 1,12 g de tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,001 M, 0,1 eq.) se añadieron a 75 ml de THF. A la reacción se le añadió 8,60 ml de morfolina (0,098 M, 1 eq.) gota a gota durante 20 min. Tras completarse la adición, se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vertió la reacción en 250 ml de acetato de etilo y se extrajo la disolución orgánica con NaOH 1 N (2X75 ml). Se combinaron las fases acuosas y se acidificó con HCl 1N, la disolución ácida se extrajo con acetato de etilo (3X75 ml). Se combinaron la fases orgánicas y se lavaron con salmuera (1X50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-2-(2-carboxivinil)-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico como un aceite amarillo (5,40 g, rendimiento del 97%).
Etapa 3
Se disolvieron 400 mg de éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-2-(2-carboxi-vinil)-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico (0,0007M, 1 eq.) en 15 ml de metanol. A la disolución, se le añadieron 80 mg de platino sobre carbón activado al 5% como una suspensión en 5 ml de metanol. Se situó la suspensión negra bajo una atmósfera de hidrógeno mediante un balón y se agitó durante 24 h. a temperatura ambiente. Se evacuó el hidrógeno y se añadieron otros 80 mg de platino sobre carbón activado al 5% en 5 ml de metanol y se situó de nuevo la reacción bajo una atmósfera de hidrógeno mediante un balón y se agitó durante otras 24 h. a temperatura ambiente. Se monitorizó la reacción mediante RMN y en este punto se indicó la transformación completa. Se filtró la reacción a través de Celite y se evaporó el filtrado para dar el éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-2-(2-carboxi-etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico como un sólido amarillo verdoso (320 mg, rendimiento del 79%).
Etapa 4
Se disolvieron 100 mg de éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-2-(2-carboxi-etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico (0,0002 M, 1 eq.) en 1,0 ml de cloruro de metileno anhidro. A la disolución se le añadió 33,5 mg de cloruro de oxalilo (0,0003M, 1,5 eq.) y se agitó la reacción durante una hora a temperatura ambiente. Entonces se evaporó la reacción hasta sequedad y el residuo se disolvió en 1,0 ml de éter de etilo anhidro a los que se añadió 0,027 ml de TMDJD. A esta disolución se añadió 0,35 ml de disolución de borohidruro de zinc en éter preparada mediante el procedimiento de la bibliografía (Tet. Lett. Vol. 22, pág. 4723, 1981). Se agitó la reacción durante 15 min. a temperatura ambiente y se extinguió con 1,0 ml de agua. Se diluyó la reacción con 10 ml de éter de etilo y se separó la fase de agua, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en un aceite transparente. Se cromatografió el aceite con acetato de etilo/hexanos (1:9) para dar como resultado el aislamiento de éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(3-hidroxi-propil)-1H-Indol-3-il]-etoxi}-benzoico como una espuma blanca (81 mg, rendimiento 83%).
Etapa 5
Se disolvieron 104,0 mg de éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(3-hidroxi-propil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico (0,0002 M, 1,0 eq.) en 2,0 ml de cloruro de metileno anhidro. A la disolución se le añadieron 116,0 mg de trifenilfosfina unida a poliestireno (1,61 mmol/g, 0,0002 M, 1,0 eq.) seguidos de 125,0 mg de tetrabromuro de carbono (0,0004 M, 2 eq.). Se agitó la suspensión durante 2h a temperatura ambiente punto en el que se filtró la reacción y se evaporó el filtrado en un aceite naranja. Se purificó el aceite mediante cromatografía de columna con acetato de etilo/hexanos (2:98) para dar 100 mg (86%) de éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-2-(3-bromopropil)-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico del título como una espuma amarilla.
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Etapa 6
Se disolvieron 33,3 mg de \alpha-toluensulfonamida (0,0002 M, 1,2 eq.) en 0,5 ml de DMF y se añadieron a una suspensión de 8,0 mg de hidruro de sodio al 60% (0,0002 M, 1,2 eq.) en 0,5 ml de DMF. Se agitó la reacción durante 30 min. punto en el que se añadieron 100 mg de éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-2-(3-bromo-propil)-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico (0,0002M, 1,0 eq.) en 0,5 ml de DMF y se agitó la disolución durante 1 hora adicional. Se extinguió la reacción con agua y se diluyó con 10 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua (2X5 ml) y salmuera (2X5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite amarillo. Se purificó el residuo mediante columna cromatografía (acetato de etilo/hexanos 5:95) para dar 20 mg (17%) de éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(3-fenilmetanosulfonilaminopropil)-1H-indol-3-il-etoxi}-benzoico como un aceite transparente.
Etapa 7
Se hidrolizaron 20,0 mg de indol a partir del ejemplo 6 (0,00002 M, 1 eq.) como en el ejemplo 1 etapa 8 para dar el compuesto del título (13,0 mg, rendimiento del 88%) m/z (M-1) 691.
Procedimiento O
80
Se reacciona la haloamina apropiadamente sustituida con un haluro adecuado y una base de amina terciaria para dar un sustrato N-alquilado para un acoplamiento de Shonigishiru (con un alquinol en presencia de Pd^{ij} y una base adecuada). Se cicla este arilalquinol para dar el indol con la acción de un haluro de cobre y calor. Se protegió el alcohol libre con un grupo protector de sililo mediante la reacción con un cloruro de sililo en presencia de una base tal como imidazol. A continuación se aciló en C_{3} este indol mediante la reacción con un cloruro de ácido adecuado y se redujo el compuesto resultante con los agentes más reductores pero preferentemente borano o un complejo de borano. Entonces se oxidó el alcohol primario a un aldehído mediante cualquier número de agentes de oxidación, incluyendo cloruro de oxalilo/DMSO (condiciones de Swem) o TPAP/NMO. Se sometió este aldehído a condiciones de aminación reductivas, que incluyen un agente de reducción de borohidruro y en algunos casos a ácido prótico, y una amina primaria o secundaria. Entonces se desprotegió el silil éter con una fuente de fluoruro incluyendo CsF, TBAF, HF etc. Se transformó este alcohol libre en un grupo saliente, haluro con CBr_{4} y una fosfina o un éster sulfonado con cloruro de metanosulfonilo y una amina terciaria. El alcohol activado reacciona con azida de sodio o bien en DMF o bien en DMSO para dar la azida deseada que a su vez se redujo en condiciones de Staudinger, fosfina y THF/H_{2}O o mediante hidrogenación utilizando hidrógeno y un catalizador adecuado. Pudo sulfonilarse la amina mediante la acción de un cloruro de sulfonilo o bien en condiciones bifásicas de Schott y Baumman, bicarbonato acuoso y diclorometano o bien en condiciones anhidras que consisten en diclorometano y una base orgánica tal como la base de Hunigs. Se hidrolizó el producto intermedio resultante utilizando una base, NaOH, KOH, LiOH y una mezcla de disolventes incluyendo un disolvente alcohólico, agua y tetrahidrofurano.
Se sintetizaron los siguientes ejemplos 143-151 con el procedimiento N.
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Ejemplo 143
Ácido 4-{[2-(1-benzhidril-2-{2-[(bencilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etil]amino}benzoico
Etapa 1
A una disolución de 4-cloro-2-iodoanilina (16,5 g, 65,1 mmol) en DMF (250 ml) a ta se le añadieron-bromodifenilmetano (21,5 g, 84,6 mmol) y ^{i}Pr_{2}NEt (23 ml, 130 mmol) se calentó y la mezcla de reacción a 45ºC durante la noche. Tras eliminarse el volátil a presión reducida, se disolvió el residuo en EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera y se secó sobre mgSO_{4}. La purificación en cromatografía en columna de SiO_{2} (hexanos a EtOAc al 5%/hexanos) dio la benzhidril-(4-cloro-2-iodo-fenil)-amina deseada (26,1 g, rendimiento del 97%) como un sólido amarillento.
Etapa 2
Se agitó una mezcla de benzhidril-(4-cloro-2-iodo-fenil)-amina (26,1 g, 62,2 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (1,90 g, 2,67 mmol), Cul (1,2 g, 6,2 mmol), 3-butin-1-ol y Et_{3}N (120 ml) a 45ºC durante 20 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se aclaró con EtOAc. Se concentró el filtrado, se volvió a disolver en EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera y se secó sobre mgSO_{4}. Se utilizó el 4-[2-(benzhidril-amino)-5-cloro-fenil]-but-3-in-1-ol bruto (25,5 g) en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional.
Etapa 3
Se calentó una disolución de 4-[2-(benzhidril-amino)-5-cloro-fenil]-but-3-in-1-ol bruto (25,5 g) y Cul (2,7 g, 14,1 mmol) en DMF (200 ml) a 125ºC durante 24 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se aclaró con EtOAc. Se concentró el filtrado, se volvió a disolver en EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera, y se secó sobre mgSO_{4}. Cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 30%/hexanos) dio el 2-(1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-2-il)-etanol deseado como un sólido amarillo (14,5 g, 73% en 2 etapas).
Etapa 4
A una disolución de 2-(1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-2-il)-etanol (15,3 g, 42,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (190 ml) a 0ºC se le añadieron imidazol (3,72 g, 55,0 mmol) y TBDPSCI (13,2 ml, 50,8 mmol). Tras agitación a la misma temperatura durante 1,5 horas, se lavó la mezcla de reacción con agua fría (3x) y salmuera y se secó sobre mgSO_{4}. Se utilizó el silil éter bruto en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional.
Etapa 5
Se añadió a una disolución del silil éter bruto en Et_{2}O (200 ml) a 0ºC cloruro de oxalilo (4,84 ml, 55,5 mmol) gota a gota. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta ta y se continuó la agitación durante 4 horas antes de añadir Et_{3}N (35 ml) y MeOH (10 ml). Se lavó la mezcla con agua, salmuera y se secó sobre mgSO_{4}. Se utilizó el cetoéster bruto directamente en la etapa siguiente.
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Etapa 6
Al cetoéster en THF (300 ml) se le añadió BH_{3}.Me_{2}S (10 M, 36 ml) gota a gota a ta y se sometió la mezcla de reacción a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla a 0ºC antes de añadir NaOH (30%, 150 ml) y se continuó la agitación durante 30 min. Se eliminó THF a presión reducida y se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre mgSO_{4}. La purificación en columna cromatografía (EtOAc del 15 al 20%/hexanos) dio el producto deseado como un sólido blanco (15,9 g, 24,7 mmol, 58% en 3 etapas).
Etapa 7
A una disolución de cloruro de oxalilo (0,372 ml, 4,27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a -78ºC se le añadió DMSO (0,661 ml, 9,31 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 5 min. antes de añadir una disolución de 2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etanol (2,50 g, 3,88 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml). Tras 40 min. adicionales de agitación, se añadió ^{i}Pr_{2}NEt (3,38 ml, 19,4 mmol) y se extinguió la reacción con agua fría (5 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre mgSO_{4} y se evaporó. Se utilizó {1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-acetaldehído bruto directamente en la etapa siguiente.
Etapa 8
A una disolución del aldehído bruto (3,88 mmol) en 1,2-dicloroetano (39 ml) a 0ºC se le añadieron añadió 4-aminobenzoato de metilo (645 mg, 4,27 mmol), ácido acético (1,33 ml), y NaBH(OAc)_{3}. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta ta durante la noche y se extinguió con NaHCO_{3} frío. Un tratamiento final extractivo proporcionó el éster metílico del ácido 4-(2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etilamino)-benzoico deseado que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 9
A éster metílico del ácido 4-(2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etilamino)-benzoico (3,88 mmol) en THF (25 ml) a 0ºC se le añadió una mezcla de HOAc:TBAF 1M (en THF) (2,3 ml:5,8 ml) y se dejó la mezcla de reacción agitando a ta durante 18h. Tratamiento final extractivo seguido de trituración con EtOAc al 5%/hex dio el éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-etilamino}-benzoico deseado con impurezas leves como un sólido blanco de color hueso (92%, sobre 3 etapas).
Etapa 10
A una disolución de éster metílico del ácido 4-(2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-il]-etilamino)-benzoico (1,64 g, 3,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadieron Et_{3}N (0,636 ml, 4,56 mmol) y MsCl (0,282 ml, 3,64 mmol). Tras agitación a la misma temperatura durante 35 min., se extinguió la mezcla de reacción con agua fría. Un tratamiento extractivo describió el mesilato bruto como un sólido blanco de color hueso (1,70 g, 90%).
Etapa 11
Se agitó una disolución del mesilato bruto (1,70 g, 2,75 mmol) y NaN_{3} (89 mg, 13,8 mmol) en DMF (14 ml) a 80ºC durante 6 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se sometió a un tratamiento final acuoso seguido de cromatografía en columna ultrarrápida para dar el éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etilamino}-benzoico deseado (813 mg, rendimiento del 52%).
Etapa 12
A éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etilamino}-benzoico (400 mg, 0,709 mmol) en THF (4 ml) a 0ºC se le añadió Ph_{3}P (223 mg, 0,851 mmol) en partes. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 11 h y 35ºC durante 4 h antes de añadir agua (50 \mul) y se continuó la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se secó con mgSO_{4} y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 20% MeOH/EtOAc con el 1% de Et_{3}N) para dar el éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etilamino}-benzoico deseado (201 mg, 53%) como un sólido.
Etapa 13
Se trató el producto intermedio de la etapa 8 con cloruro de \alpha-toluensulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 para producir el producto deseado con un rendimiento del 72%.
Etapa 14
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 87%. HRMS calculada para [C_{39}H_{38}ClN_{3}O_{4}S + H] 678,21879 hallado 678,2178.
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Ejemplo 144
Ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-cloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}amino)benzoico
Etapa 1
Se trató el producto intermedio del ejemplo 142 etapa 12 con cloruro de 2-cloro-6-metil-bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 para producir el producto deseado con un rendimiento del 85%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 96%. HRMS calculada para [C_{39}H_{35}Cl_{2}N_{3}O_{4}S + H] 712,17981 hallado 712,17895.
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Ejemplo 145
Ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-metoxifenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}amino)benzoico
Etapa 1
Se trató el producto intermedio del ejemplo 142 etapa 12 con cloruro de 2-metoxi-bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 para producir el producto deseado con un rendimiento del 85%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 92%. HRMS calculada para [C_{39}H_{36}ClN_{3}O_{5}S + H] 694,2137 hallado 694,21311.
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Ejemplo 146
Ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-Indol-3-il]etil}amino)benzoico
Etapa 1
Se trató el producto intermedio del ejemplo 142 etapa 12 con cloruro de 2-cloro-bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 para producir el producto deseado con un rendimiento del 21%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 94%. HRMS calculada para [C_{38}H_{33}Cl_{2}N_{3}O_{4}S + H] 698,16416 hallado 698,16365.
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Ejemplo 147
Ácido 4-[[2-(1-benzhidril-2-{2-[(bencilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etil](metil)amino]benzoico
Etapa 1
Se trató {1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-acetaldehído bruto de la etapa 7, ejemplo 142 con éster metílico del ácido 4-metilamino-benzoico según el procedimiento en el ejemplo 142 etapa 8 para dar el éster metílico del ácido 4-[(2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etil)-metil-amino]-benzoico deseado con un rendimiento del 73%.
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 142 etapa 9. Se utilizó el éster metílico del ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-etil}-metil-aminobenzoico bruto en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional.
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Etapa 3-6
Se preparó éster metílico del ácido 4-({2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etil}-metil-amino)-benzoico según el procedimiento descrito en el ejemplo 142 etapas 10-12 con el 61% (3 etapas).
Etapa 7
Se agitó una disolución de éster metílico del ácido 4-({2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etil}-metil-amino)-benzoico (410 mg, 0,709 mmol) y Pd/C (155 mg) al 10% en MeOH:CH_{2}Cl_{2} (= 7 ml:1 ml) bajo atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 2 h 15 min. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se aclaró con MeOH y CH_{2}Cl_{2}. Cromatografía en columna ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 8%/CH_{2}Cl_{2}) del residuo dió el éster metílico del ácido 4-({2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etil}-metil-amino)-benzoico deseado con un rendimiento del 78% (305 mg).
Etapa 8
Se trató el producto intermedio de la etapa 7 con cloruro de \alpha-toluensulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 para producir el producto deseado con un rendimiento del 83%.
Etapa 9
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 91%. HRMS calculada para [C_{39}H_{38}ClN_{3}O_{4}S + H] 692,23444 hallado 692,23374.
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Ejemplo 148
Ácido 4-[{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}(metil)amino]benzoico
Etapa 1
Se trató el producto intermedio del ejemplo 146 etapa 7 con cloruro de 3,4-diclorofenilmetanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 para producir el producto deseado con un rendimiento del 87%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 68%. HRMS calculada para [C_{40}H_{36}Cl_{3}N_{3}O_{4}S + H] 760,15649 hallado 760,1573.
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Ejemplo 149
Ácido 4-[{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-cloro-6-metilfenil)-sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}(metil)amino]benzoico
Etapa 1
Se trató el producto intermedio del ejemplo 146 etapa 7 con cloruro de 2-cloro-6-metil-bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 para producir el producto deseado con un rendimiento del 96%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 88%. HRMS calculada para [C_{40}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{4}S + H] 726,19546 hallado 726,19461.
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Ejemplo 150
Ácido 4-[{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorofenil)-sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil} (metil)amino]benzoico
Etapa 1
Se trató el producto intermedio del ejemplo 146 etapa 7 con cloruro de 2-clorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 para producir el producto deseado con un rendimiento del 96%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 84%. HRMS calculada para [C_{39}H_{35}Cl_{2}N_{3}O_{4}S + H] 712,17981 hallado 712,17966.
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Ejemplo 151
Ácido 4-[{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-metoxifenil)-sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}(metil)amino]benzoico
Etapa 1
Se trató el producto intermedio del ejemplo 146 etapa 7 con cloruro de 2-metoxi-bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 87 etapa 2 para producir el producto deseado con un rendimiento del 95%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 73%. HRMS calculada para [C_{40}H_{38}ClN_{3}O_{5}S + H] 708,22935 hallado 708,2286.
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Ejemplo 152
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,4-diclorofenil)sulfonil]-amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
A 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 95%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 77%. HRMS calculada para C_{39}H_{33}Cl_{3}N_{2}O_{4}S, 730,1227; hallado (ESI+), 731,1299.
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Ejemplo 153
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
A 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2,6-diclorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 93%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 71%. HRMS calculada para C_{39}H_{33}Cl_{3}N_{2}O_{4}S, 730,1227; hallado (ESI+), 731,13005.
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Ejemplo 154
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,4,6-triclorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
A 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2,4,6-triclorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 76%.
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Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 84%. HRMS calculada para C_{39}H_{32}Cl_{4}N2O_{4}S, 764,0837; hallado (ESI+), 765,08981.
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Ejemplo 155
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-cianofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
A 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2-cianobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 87%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 8%. HRMS calculada para C_{40}H_{34}CIN_{3}O_{4}S, 687,1959; hallado (ESI+), 688,2019.
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Ejemplo 156
Ácido 4-(3-{2-[2-({[2-(aminometil)fenil]sulfonil}amino)etil]-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il}propil)benzoico
Etapa 1
Se disolvió 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-cianofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil} benzoato de metilo (ejemplo 154, etapa 1, 0,43 g, 0,61 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (12 ml) Se añadieron cloruro de cobalto (II) (0,16 g, 1,2 mmol) y NaBH_{4} (0,23 g, 6,1 mmol). Tras 2 h se filtró la mezcla, se concentró, y se cromatografió con gel de sílice (MeOH-CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el amino éster con un rendimiento del 13%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 59%. HRMS calculada para C_{39}H_{36}ClN_{3}O_{5}S, 693,2064; hallado (ESI+), 694,21261.
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Ejemplo 157
Ácido 4-[3-(1-benzhidril-2-{2-[(1,1'-bifenil-2-il-sulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)propil]benzoico
Etapa 1
Se disolvió 2-bromobifenilo (0,55 ml, 3,2 mmol) en THF (10 ml) y Et_{2}O (10 ml) y se enfrió hasta-78ºC mientras se le añadió n-BuLi (1,3 ml de 2,5 M disolución en hexanos, 3,2 mmol) rápidamente gota a gota. Tras 40 min., la mezcla se añadió mediante cánula a una disolución de SO_{2} (10 ml) en Et_{2}O (20 ml) a -78ºC. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente durante la noche, se concentró, y se trituró con Et_{2}O. Se suspendió el sólido blanco resultante en hexano (40 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de sulfurilo (3,4 ml de una disolución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 3,4 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h. Entonces se concentró para proporcionar cloruro de 2-bifenilsulfonilo con un rendimiento del 67%.
Etapa 2
A (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2-bifenilsulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 83%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 98%. HRMS calculada para C_{45}H_{39}ClN_{2}O_{4}S, 738,2319; hallado (ESI+), 739,23825.
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Ejemplo 158
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-2-(2-{[(2-bromofenil) sulfonil]amino}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
A 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2-bromobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del rendimiento del 76%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 95%. HRMS calculada para C_{39}H_{34}BrClN_{2}O_{4}S, 740,1111; hallado (ESI+), 741,11696.
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Ejemplo 159
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,4-diclorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 83%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 80%. HRMS calculada para C_{38}H_{31}Cl_{3}N_{2}O_{5}S, 732,1019; hallado (ESI+), 733,10824.
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Ejemplo 160
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-diclorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2,6-diclorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 77%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 82%. HRMS calculada para C_{38}H_{31}Cl_{3}N_{2}O_{5}S, 732,1019; hallado (ESI+), 733,10836.
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Ejemplo 161
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,4,6-triclorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2,4,6-triclorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 90%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 87%. HRMS calculada para C_{38}H_{30}Cl_{4}N_{2}O_{5}S, 766,0630; hallado (ESI+), 767,07063.
\newpage
Ejemplo 162
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-cianofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-cianobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 82%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 17%. HRMS calculada para C_{39}H_{32}ClN_{3}O_{5}S, 689,1751; hallado (ESI+), 690. 18082.
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Ejemplo 163
Ácido 4-(2-{2-[2-({[2-(aminometil)fenil]sulfonil}amino)etil]-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se disolvió 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-cianofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (ejemplo 161, etapa 1, 0,31 g, 0,44 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (12 ml). Se añadieron cloruro de cobalto (II) (0,11 g, 0,88 mmol) y NaBH_{4} (0,17 g, 4,4 mmol). Tras 2 h se filtró la mezcla, se concentró y se cromatografió con gel de sílice (MeOH-CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el amino éster con un rendimiento del 17%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 39%. HRMS calculada para C_{39}H_{36}ClN_{3}O_{5}S, 693,2064; hallado (ESI+), 694,21261.
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Ejemplo 164
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-2-{2-[(1,1'-bifenil-2-ilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Se preparó la sulfonamida a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-bifenilsulfonilo (etapa 1, ejemplo 156) según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 93%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 94%. HRMS calculada para C_{44}H_{37}ClN_{2}O_{5}S, 740,2112; hallado (ESI+), 741,21709.
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Ejemplo 165
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-2-(2-{[(2-bromofenil)sulfonil]amino}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-bromobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 90%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 91%. HRMS calculada para C_{38}H_{32}BrClN_{2}O_{5}S, 742,0904; hallado (ESI+), 743,09697.
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Ejemplo 166
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-cloro-2-(2-{[(5-cloro-2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió y cloruro de 5-cloro-2,4-difluorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 68%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 44%. HRMS calculada para [C_{39}H_{32}Cl_{2}F_{2}N_{2}O_{4}S + H] 733,15007 hallado 733,14978.
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Ejemplo 167
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió y cloruro de 2-metoxi-4-metilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 86%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 39%. HRMS calculada para [C_{41}H_{39}ClN_{2}O_{5}S + H] 707,2341 hallado 707,23407.
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Ejemplo 168
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-cloro-2,5-difluorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió y cloruro de 4-cloro-2,5-difluorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 79%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 63%. HRMS calculada para [C_{39}H_{32}Cl_{2}F_{2}N_{2}O_{4}S + H] 733,15007 hallado 733,14882.
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Ejemplo 169
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(5-cloro-2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 5-cloro-2,4-difluorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 38%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 31%. HRMS calculada para [C_{38}H_{30}Cl_{2}F_{2}N_{2}O_{5}.S + H] 735,12933 hallado 735,12824.
\newpage
Ejemplo 170
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-cloro-2,5-difluorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 4-cloro-2,5-difluorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 79%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 63%. HRMS calculada para [C_{38}H_{30}Cl_{2}F_{2}N_{2}O_{5}.S + H] 735,12933 hallado 735,12913.
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Ejemplo 171
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-metoxi-2-metilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster bruto según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar 407 mg del ácido del título con un rendimiento cuantitativo. HRMS calculada para [C_{40}H_{37}ClN_{2}O_{6}.S + H] 709,21337 hallado 709,21194.
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Ejemplo 172
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(7-cloro-2,1,3-benzoxadiazol-4-il)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió 4-cloro-7-clorosulfonil-2,1,3-benzoxadiazol según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 43%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 26% tras separación HPLC. HRMS calculada para [C_{39}H_{32}Cl_{2}N_{4}O_{5}S + H] 739,15433 hallado 739,1537.
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Ejemplo 173
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(7-metoxi-2,1,3-benzoxadiazol-4-il)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
A 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió 4-cloro-7-clorosulfonil-2,1,3-benzoxadiazol según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 43%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 36% tras separación HPLC. HRMS calculada para [C_{40}H_{35}ClN_{4}O_{6}S + H] 735,2046 hallado 735,2029.
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Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 30% tras separación HPLC. HRMS calculada para [C_{36}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{6}.S + H] 741,1343 hallado 741,1328.
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Ejemplo 175
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(7-metoxi-2,1,3-benzoxadiazol-4-il)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y 4-cloro-7-clorosulfonil-2,1,3-benzoxadiazol según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 56%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 36% tras separación HPLC. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}ClN_{4}O_{7}.S + H] 737,1838 hallado 737,1819.
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Ejemplo 176
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)tien-2-il]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}pro- pil)benzoico
Etapa 1
4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-tiofen-2-sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 90%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculada para [C_{41}H_{36}ClN_{3}O_{4}S_{3} + H] 766,1636 hallado 766,1629.
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Ejemplo 177
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)tien-2-il]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-tiofen-2-sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 100%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 92%. HRMS calculada para [C_{40}H_{34}ClN_{3}O_{5}.S_{3}-H] 767,1269 hallado 766,1259.
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Ejemplo 178
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(tien-3-ilsulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 3-tiofenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 91%.
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Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 96%. HRMS calculada para [C_{36}H_{31}ClN_{2}O_{5}.S_{2} + H] 671,14357 hallado 671,1428.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}ben- zoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 6-morfolino-3-piridinsulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 91%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 92%. HRMS calculada para [C_{41}H_{39}ClN_{4}O_{6}.S + H] 751,23516 hallado 751,2345.
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Ejemplo 180
Ácido 4-[3-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(tien-3-ilsulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)propil]benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 3-tiofenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 87%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 99%. HRMS calculada para [C_{37}H_{33}ClN_{2}O_{4}S_{2} + H] 669,16431 hallado 669,1629.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 181
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}ben- zoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 6-morfolino-3-piridinsulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 79%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 89%. HRMS calculada para [C_{42}H_{41}ClN_{4}O_{5}S + H] 749,2559 hallado 749,255.
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Ejemplo 182
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-2-[2-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonilamino)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de benzofurano-4-sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 88%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 94%. HRMS calculada para [C_{38}H_{31}ClN_{4}O_{6}S + H] 707,17256 hallado 707,1719.
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Ejemplo 183
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-2-[2-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonilamino)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-propil)benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de benzofurano-4-sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 69%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 93%. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}ClN_{4}O_{5}S + H] 705,1933 hallado 705,1931.
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Ejemplo 184
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-2-[2-(2-benciloxi-bencenosulfonilamino)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-l-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-benciloxi-bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 87%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 95%. HRMS calculada para [C_{45}H_{39}ClN_{2}O_{6}S-H] 769,21446 hallado 769,2129.
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Ejemplo 185
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-isopropoxi-bencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-isopropoxibencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 88%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 74% tras trituración con etil éter. HRMS calculada para [C_{41}H_{39}ClN_{2}O_{6}S + H] 723,22902 hallado 723,2284.
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Ejemplo 186
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-isopropoxi-bencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-propil)benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2-isopropoxibencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 71%.
\newpage
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 82% tras purificación HPLC. HRMS calculada para [C_{42}H_{41}ClN_{2}O_{5}S + H] 721,24975 hallado 721,2490.
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Ejemplo 187
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-2-[2-(2-benciloxi-bencenosulfonilamino)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-propil)benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2-benciloxi-bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 57%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 97% tras purificación HPLC. HRMS calculada para [C_{46}H_{41}ClN_{2}O_{5}S + H] 769,2505 hallado 769,2494.
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Ejemplo 188
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-2-[2-(2-hidroxi-bencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-propil)-benzoico
Etapa 1
Se eliminó el grupo bencilo de la etapa 1 ejemplo 186 mediante hidrogenolisis. Se purificó el bruto con columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}-EtOAc al 5%/CH_{2}Cl_{2}, para obtener una mezcla que se purificó además mediante HPLC para obtener éster metílico del ácido 4-(3-{1-benzhidril-2-[2-(2-hidroxi-bencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-propil)benzoico (7%) y éster metílico del ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-hidroxi-bencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-propil)benzoico (18%).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio éster metílico del ácido 4-(3-{1-benzhidril-2-[2-(2-hidroxi-bencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-propil)benzoico según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 81%. HRMS calculada para [C_{39}H_{36}N_{2}O_{5}S + H] 645,2418 hallado 645,2423.
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Ejemplo 189
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-hidroxi-bencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-propil)benzoico
Etapa 1
Se hidrolizó el producto intermedio éster metílico del ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-hidroxi-bencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-propil)benzoico de la etapa 1 del ejemplo 187 según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 86%. HRMS calculada para [C_{39}H_{35}ClN_{2}O_{5}S + H] 679,2028 hallado 679,2038.
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Ejemplo 190
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-2-fluoro-benzoico
Etapa 1
A una disolución de Ph_{3}P (698 mg, 2,7 mmol, 2,0 eq.) en THF (10 ml) se le introdujo lentamente diisopropilazodicarboxilato (0,55 ml, 2,7 mmol, 2,0 eq.) a 0ºC bajo N_{2}. Se dejó agitando durante 15 min. Se transfirió una disolución de 2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etanol (859 mg, 1,3 mmol, 1,0 eq. etapa 6, ejemplo 142) en THF (5 ml) a reactivos de Mitsunobu, seguido de éster metílico del ácido 2-fluoro-4-hidroxi-benzoico (340 mg, 2,0 mmol, 1,5 eq.). Se agitó la disolución resultante durante la noche. Se eliminó THF. Se repartieron los residuos entre EtOAc y agua. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre mgSO_{4}. Se purificó el producto con columna de gel de sílice con EtOAc al 8%/hexano. Se obtuvo 0,95 g (90%) de producto como un sólido blanco.
Etapa 2
Se desprotegió el éster metílico del ácido 4-(2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etoxi)-2-fluoro-benzoico según el procedimiento en el ejemplo 142, etapa 9 para dar el éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-fluoro-benzoico con un rendimiento del 89%.
Etapa 3
Se activó éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-fluoro-benzoico mediante transformación para dar el mesilato seguido del procedimiento en la etapa 10 ejemplo 142 y se utilizó el producto resultante bruto en la etapa siguiente.
Etapa 4
Se desplazó el mesilato anterior con azida como se describe en la etapa 11 ejemplo 142 para producir éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-fluoro-benzoico con un rendimiento del 97% (sobre dos etapas).
Etapa 5
Se redujo el éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-fluoro-benzoico en condiciones de Staudinger para dar el 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-fluoro-benzoato de metilo con un rendimiento del 93%.
Etapa 6
Se hicieron reaccionar el 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-fluoro-benzoato de metilo anterior y cloruro de 2-cloro-bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto deseado con un rendimiento del 73%.
Etapa 7
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 96%. HRMS calculada para [C_{38}H_{31}Cl_{2}FN_{2}O_{5}S + H] 717,13876 hallado 717,1365.
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Ejemplo 191
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-cloro-6-metil-bencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-2-fluoro-benzoico
Etapa 2
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-fluoro-benzoato de metilo (etapa 5, ejemplo 189) y cloruro de 2-cloro-6-metil-bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 66%.
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 95% HRMS calculada para [C_{39}H_{33}Cl_{2}FN_{2}O_{5}S + H] 731,15441 hallado 731,1532.
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Ejemplo 192
N-[2-(1-benzhidril-5-cloro-3-{2-[4-(2H-tetraazol-5-il)fenoxi]etil}-1H-indol-2il)etil]-1-(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida
Etapa 1
Se unió el 2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etanol (etapa 6, ejemplo 142) con 4-hidroxi-benzonitrilo según las condiciones descritas en el ejemplo 189, etapa 1 para dar el 4-(2{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzonitrilo con un rendimiento del 85%.
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Etapa 2
Se desprotegió el silil éter anterior siguiendo el ejemplo 142, etapa 9 para dar el 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzonitrilo con un rendimiento del 93%.
Etapa 3
Se activó el alcohol anterior mediante transformación para dar el mesilato tal como se describe en la etapa 10 ejemplo 142 para dar el deseado mesilato que se utilizó sin purificación en la etapa siguiente.
Etapa 4
Se trató el mesilato anterior en las condiciones descritas en la etapa 11 ejemplo 142 para producir 4-{2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzonitrilo con un rendimiento del 91% (2 etapas).
Etapa 5
Se redujo 4-{2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzonitrilo en condiciones de Staudinger tal como se detalla en la etapa 12, ejemplo 142 para dar el 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}benzonitrilo con un rendimiento del 92%.
Etapa 6
Se hicieron reaccionar el 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}benzonitrilo anterior y cloruro de (3,4-dicloro-fenil)-metanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para dar el producto deseado con un rendimiento del 92%.
Etapa 7
Se calentó la mezcla de nitrilo (1,0 eq.), azidotrimetilsilano (2,0 eq.), óxido de dibutilestaño (0,1 eq.) y tolueno (3,3 ml/mmol) en un tubo sellado a 120ºC durante 20 horas. Se acidificó con HCl 1 N a temperatura ambiente, entonces se diluyó con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre mgSO_{4}. Se cromatografió el tetrazol bruto con EtOAc al 50%/hexanos-EtOAc al 80%/hexanos más el 0,5% de ácido acético para proporcionar el producto del título con un rendimiento del 58%. HRMS calculada para [C_{39}H_{33}Cl_{3}N_{6}O_{3}S + H] 771,14732 hallado 771,1475.
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Ejemplo 193
N-[2-(1-benzhidril-5-cloro-3-(2-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-etil}-1H-indol-2-il)-etil]-2-clorobencenosulfonamida
Etapa 1
Se hicieron reaccionar 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}benzonitrilo (etapa 5, ejemplo 191) y cloruro de 2-cloro-bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para dar el producto deseado con un rendimiento del 77%.
Etapa 2
Se transformó el nitrilo anterior para dar tetrazol según la etapa 7 del ejemplo 191 para proporcionar el producto del título con un rendimiento del 45%. HRMS calculada para [C_{38}H_{32}Cl_{2}N_{6}O_{3}S + H] 723,17065 hallado 723,1711.
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Ejemplo 194
N-[2-(1-benzhidril-5-cloro-3-{2-[4-(2H-tetraazol-5-il)fenoxi]etil}-1H-indol-2-il)etil]butan-1-sulfonamida
Etapa 1
Se hicieron reaccionar el 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}benzonitrilo (etapa 5, ejemplo 191) y cloruro de 1-butanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para dar el producto con un rendimiento del 79%.
Etapa 2
Se transformó el nitrilo para dar tetrazol según la etapa 7 del ejemplo 191 para proporcionar el producto del título con un rendimiento del 91%. HRMS calculada para [C_{38}H_{37}ClN_{6}O_{3}S + H] 669,24092 hallado 669,2409.
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Ejemplo 195
N-[2-(1-benzhidril-5-cloro-3-{2-[4-(2H-tetraazol-5-il)fenoxi]etil}-1H-indol-2-il)etil]-2,2,2-trifluoroetanosulfonamida
Etapa 1
Se hicieron reaccionar el 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}benzonitrilo (etapa 5, ejemplo 191) y cloruro de 2,2,2-trifluoro-etanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para dar el producto deseado con un rendimiento del 64%.
Etapa 2
Se transformó el nitrilo para dar tetrazol según la etapa 7 del ejemplo 191 para proporcionar el producto del título con un rendimiento del 77%. HRMS calculada para [C_{34}H_{30}ClF_{3}N_{6}O_{3}S + H] 695,18135 hallado 695,1807.
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Ejemplo 196
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2,4,6-trifluorobencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2,4,6-trifluorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 92%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 92%. HRMS calculada para [C_{38}H_{30}ClFN_{2}O_{3}S + H] 719,15889 hallado 719,15843.
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Ejemplo 197
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(4-metoxi-2-nitro-bencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 4-metoxi-2-nitrobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 74%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 94%. HRMS calculada para [C_{39}H_{34}ClN_{3}O_{8}S + H] 740,1828 hallado 740,1834.
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Ejemplo 198
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(3-trifluorometoxibencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 3-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 86%. HRMS calculada para [C_{39}H_{32}ClF_{3}N_{2}O_{6}S + H] 771,1514 hallado 771,1512.
\newpage
Ejemplo 199
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(-2,4,6-trifluorobencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-propil)-benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió y cloruro de 2,4,6-trifluorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 97%. HRMS calculada para [C_{39}H_{32}ClF_{3}N_{2}O_{4}S + H] 717,17962 hallado 717,17913.
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Ejemplo 200
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(4-metoxi-2-nitrobencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-propil)-benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 4-metoxi-2-nitrobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 81%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 95%. HRMS calculada para [C_{40}H_{36}ClN_{3}O_{7}S + H] 738,2035 hallado 738,2028.
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Ejemplo 201
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(3-trifluorometoxibencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-propil)-benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 4-metoxi-2-nitrobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 83%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 91%. HRMS calculada para [C_{40}H_{34}ClF_{3}N_{2}O_{5}S + H] 747,19019 hallado 747,18996.
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Ejemplo 202
4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)etil]-1
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 4-metilsulfonilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculada para [C_{40}H_{37}ClN_{2}O_{6}S_{2} +H] 741,18544 hallado 741,18421.
\newpage
Ejemplo 203
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 4-metilsulfonilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculada para [C_{39}H_{35}ClN_{2}O_{7}S_{2}-H] 741,15014 hallado 741,14842.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió y cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1 etapa 7 para producir el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculada para [C_{40}H_{37}ClN_{2}O_{6}S_{2} + H] 741,18544 hallado 741,18425.
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Ejemplo 205
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-metilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculado para [C_{39}H._{35}ClN_{2}O_{7}S_{2} + H] 743,16470, hallado 743,16431.
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Ejemplo 206
Ácido 4-[3-(1-benzhidril-2-{2-[(1,1'-bifenil-3-ilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)propil]benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 3-fenilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{45}H_{39}ClN_{2}O_{4}S + H] 739,23919, hallado 739,23896.
\newpage
Ejemplo 207
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-2-{2-[(1,1'-bifenil-3-ilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 3-fenilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculado para [C_{44}H._{37}ClN_{2}O_{5}S + H] 741,21845, hallado 741,21879.
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Ejemplo 208
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2-trifluorometilsulfonilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{40}H_{34}F_{3}ClN_{2}O_{5}S + H] 731,19527, hallado 731,19591.
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Ejemplo 209
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-trifluorometilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculado para [C_{40}H_{34}F_{3}ClN_{2}O_{4}S_{2} + H] 733,17454, hallado 733,17439.
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Ejemplo 210
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil} benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 93%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 99%. HRMS calculado para [C_{43}H_{39}ClN_{4}O_{4}S + H] 743,24533, hallado 743,24506.
\newpage
Ejemplo 211
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-6-cloro-2-(2-{[(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi} benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 88%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{42}H_{37}ClN_{4}O_{5}S + H] 745,2246, hallado 745,22362.
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Ejemplo 212
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil} benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 92%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 92%. HRMS calculado para [C_{39}H_{39}ClN_{4}O_{4}S + H] 695,24533, hallado 695,24453.
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Ejemplo 213
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}ben- zoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 100%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 74%. HRMS calculado para [C_{38}H_{37}ClN_{4}O_{5}S + H] 697,2246, hallado 697,2241.
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Ejemplo 214
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,3-diclorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2,3-dicloro-bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 85%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 96%. HRMS calculado para [C_{39}H_{33}Cl_{3}N_{2}O_{4}S-H] 729,1154, hallado 729,1135.
\newpage
Ejemplo 215
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,3-diclorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de 2,3-dicloro-bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 79%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 97%. HRMS calculado para [C_{38}H_{31}Cl_{3}N_{2}O_{5}S-H] 731,0947, hallado 731,0930.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}ben- zoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió y cloruro de 4'-fluorofenil-4-bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{45}H_{38}ClFN_{2}O_{4}S + H] 757,22976, hallado 757,22874.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il) sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoi- co
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 4'-fluorofenil-4-bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculado para [C_{44}H_{36}ClFN_{2}O_{5}S + H] 759,20903, hallado 759,20745.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[({3-trifluorometilbenceno}-sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)propil]benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 3-trifluorometilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{40}H_{37}ClF_{3}N_{2}O_{4}S + H] 731,19527, hallado 731,19582.
\newpage
Ejemplo 219
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 3-trifluorometilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculado para [C_{39}H_{35}ClF_{3}N_{2}O_{5}S + H] 733,17454, hallado 733,17431.
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Ejemplo 220
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[({[(3,4-diclorofenil)tio]metil}sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-clorometanosulfonilamino-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoato de metilo, ejemplo 81, etapa 1, se le añadió 3,4-diclorotiofenol según el procedimiento en el ejemplo 81, etapa 2. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa con un rendimiento del 24% de éster y del 14% de ácido.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 97%. m/z (M-1) 779,01.
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Ejemplo 221
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[({[3-cloro-4-fluorofenil)tio]metil}sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
A 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-clorometanosulfonilamino-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoato de metilo, ejemplo 81, etapa 1, se le añadió 3-cloro-4-fluorotiofenol según el procedimiento en el ejemplo 81, etapa 2. Se purificó el producto mediante columna ultrarrápida con EtOAc al 30%/hexanos con un rendimiento del 70%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 89%. m/z (M-1) 760,94.
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Ejemplo 222
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-fluorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{39}H_{34}ClFN_{2}O_{4}S + H] 681,19846, hallado 681,19854.
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Ejemplo 223
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-fluorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il}etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculado para [C_{38}H_{33}ClFN_{2}O_{5}S + H] 683,17773, hallado 683,17694.
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Ejemplo 224: Ácido 4-{3-[5-cloro-2-(2-{[(2,6-difluorofenil)sulfonil]amino}etil)-1-(difenilmetil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2,6-difluorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{39}H_{33}ClF_{2}N_{2}O_{4}S + H] 699,18904, hallado 699,18850.
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Ejemplo 225
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-difluorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2,6-difluorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculado para [C_{38}H_{32}ClF_{2}N_{2}O_{5}S + H] 701,16831, hallado 701,16849.
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Ejemplo 226
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-cloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2-cloro-6-metilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{40}H_{36}Cl_{2}N_{2}O_{4}S + H] 711,18456, hallado 711,18404.
\newpage
Ejemplo 227
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-cloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-cloro-6-metilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculado para [C_{39}H_{34}Cl_{2}N_{2}O_{5}S + H] 713,16383, hallado 713,16269.
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Ejemplo 228
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 4-trifluorometilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{40}H_{37}ClF_{3}N_{2}O_{4}S+H] 731,19527, hallado 731,19580.
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Ejemplo 229
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]-1 H indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 4-trifluorometilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculado para [C_{39}H_{35}ClF_{3}N_{2}O_{5}S + H] 733,17454, hallado 733,17432.
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Ejemplo 230
Ácido 4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2-trifluorometoxibencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{40}H_{37}ClF_{3}N_{2}O_{5}S + H] 747,19019, hallado 747,18848.
\newpage
Ejemplo 231
Ácido 4-(2-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-trifluorometoxibencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculado para [C_{39}H_{35}ClF_{3}N_{2}O_{6}S + H] 749,16945, hallado 749,16813.
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Ejemplo 232
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-metilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2-metilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{40}H_{37}ClN_{2}O_{4}S + H] 677,22354, hallado 677,22244.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 233
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-metilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-metilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculado para [C_{39}H_{35}ClN_{2}O_{5}S + H] 679,20280, hallado 679,20197.
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Ejemplo 234
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-metoxifenil) sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2-metoxibencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{40}H_{37}ClN_{2}O_{5}S + H] 693,2185, hallado 693,21852.
\newpage
Ejemplo 235
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-metoxifenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-metoxibencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculado para [C_{39}H_{35}ClN_{2}O_{6}S + H] 695,19722, hallado 695,19701.
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Ejemplo 236
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-2-(2-{[(2-terc-butilfenil)sulfonil]amino}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2-terc-butilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{43}H_{43}ClN_{2}O_{4}S + H] 719,27049, hallado 719,27057.
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Ejemplo 237
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-2-(2-{[(2-terc-butilfenil)sulfonil]amino}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-terc-butilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculado para [C_{42}H_{41}ClN_{2}O_{5}S + H] 721,24975, hallado 721,24907.
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Ejemplo 238
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(metiltio)fenil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2-metiltiobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{40}H_{37}ClN_{2}O_{4}S_{2} + H] 709,19561, hallado 709,19504.
\newpage
Ejemplo 239
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(metiltio)fenil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-metiltiobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculado para [C_{39}H_{35}ClN_{2}O_{5}S_{2} + H] 711,17487, hallado 711,17518.
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Ejemplo 240
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 3-cloro-2-metilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{40}H_{36}Cl_{2}N_{2}O_{4}S + H] 711,18456, hallado 711,18465.
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Ejemplo 241
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 3-cloro-2-metilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculado para [C_{39}H_{34}Cl_{2}N_{2}O_{5}S + H] 713,16383, hallado 713,16296.
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Ejemplo 242
Ácido 4-[2-(2-{2-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 100, etapa 1, y 1-acetilpiperazina según el procedimiento en el ejemplo 100, etapa 2, excepto en que se calentó a 60ºC durante 19 h con un rendimiento del 91%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para dar el ácido del título con un rendimiento del 19%. m/z (M-1) 741,2.
\newpage
Ejemplo 243
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 100, etapa 1, y cis-2,6-dimetilpiperazina según el procedimiento en el ejemplo 100, etapa 2, excepto en que se calentó a 60ºC durante 19 h con un rendimiento del 97%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para dar el ácido del título con un rendimiento del 39%. m/z (M-1) 727,2.
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Ejemplo 244
Ácido 4-[2-(2-{2-[2-(4-acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico
Etapa 1
A una disolución de éster metílico del ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico (etapa 1, ejemplo anterior) (31 mg, 0,042 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC se le añadieron Et_{3}N (0,10 ml) y Ac_{2}O (60 \mul) y se agitó la mezcla de reacción a ta durante 4 h. El tratamiento acuoso seguido de cromatografía en gel de sílice (MeOH al 3,5%/MeOH) dio el producto intermedio de éster deseado (17 mg, rendimiento del 52%).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para dar el ácido del título con un rendimiento del 96%. m/z (M-1) 771,2.
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Ejemplo 245
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(4-metilpiperidin-1-il)etil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 100, etapa 1, 1-acetilpiperazina y 4-metilpiperidina según el procedimiento en el ejemplo 100, etapa 2. Se purificó el producto mediante la columna ultrarrápida con EtOAc al 50-60%/hexano con un rendimiento del 87%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1, excepto en que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 91%. m/z (M-1) 712,3.
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Ejemplo 246
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(3-metilpiperidin-1-il)etil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 100, etapa 1, y 3-metilpiperidina según el procedimiento en el ejemplo 100, etapa 2. Se purificó el producto mediante la columna ultrarrápida con EtOAc al 50-60%/hexano con un rendimiento del 94%.
\newpage
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1, excepto en que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 87%. HRMS calculado para [C_{40}H_{44}ClN_{3}O_{5}S + H] 714,2763, hallado 714,2765.
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Ejemplo 247
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-2-{2-[2-(2-carbamoil-pirrolidin-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 100, etapa 1, y L-prolinamida según el procedimiento en el ejemplo 100, etapa 2. Se purificó el producto mediante la columna ultrarrápida con EtOAc con un rendimiento del 86%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1, excepto en que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 43% tras la purificación mediante HPLC preparativa, HRMS calculado para [C_{39}H_{41}ClN_{4}O_{6}S + H] 729,2508, hallado 729,251.
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Ejemplo 248
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-[2-[({2-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]etil}sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 100, etapa 1, y (S)-(+)-2-(metoximetil)pirrolidina según el procedimiento en el ejemplo 100, etapa 2. Se purificó el producto mediante la columna ultrarrápida con EtOAc al 80%/hexano con un rendimiento del 87%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1, excepto en que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 87%. HRMS calculado para [C_{40}H_{44}ClN_{3}O_{e}S + H] 730,2712, hallado 730,2709.
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Ejemplo 249
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(2-etilpiperidin-1-il)etil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 100, etapa 1, y 2-etilpiperidina según el procedimiento en el ejemplo 100, etapa 2. Se purificó el producto mediante la columna ultrarrápida con EtOAc al 50-60%/hexano con un rendimiento del 73%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1, excepto en que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 38% tras la purificación mediante HPLC preparativa. HRMS calculado para [C_{41}H_{46}ClN_{3}O_{5}S + H] 728,292, hallado 728,2925.
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Ejemplo 250
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[({2-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etil}sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 100, etapa 1, y cis-2,6-dimetilmorfolina según el procedimiento en el ejemplo 100, etapa 2. Se purificó el producto mediante la columna ultrarrápida con EtOAc al 50%/hexano con un rendimiento del 79%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1, excepto en que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 94%. m/z (M-1) 729,4.
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Ejemplo 251
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]hept-5-il)etil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 100, etapa 1, y clorhidrato de (1S,4S)-(+)-2-aza-5-oxabiciclo-[2,2,1]-heptano según el procedimiento en el ejemplo 100, etapa 2. Se purificó el producto en el CombiFlash con MeOH al 1-7%/CH_{2}Cl_{2} con un rendimiento del 85%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1, excepto en que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{39}H_{40}ClN_{3}O_{6}S + H] 714,2399, hallado 714,2397.
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Ejemplo 252
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(2-isopropilpirrolidin-1-il)etil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 100, etapa 1, y clorhidrato de 2-(metiletil)-pirrolidina según el procedimiento en el ejemplo 100, etapa 2. Se purificó el producto en el CombiFlash con MeOH al 1-5%/CH_{2}Cl_{2} con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1, excepto en que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 97%. HRMS calculado para [C_{41}H_{46}ClN_{3}O_{5}S + H] 728,292, hallado 728,293.
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Ejemplo 253
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-cloro-2-[2-({[2-(2-metil-3-oxopiperazin-1-il)etil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó el compuesto a partir del producto intermedio del ejemplo 100, etapa 1, y 3-metil-2-piperazinona según el procedimiento en el ejemplo 100, etapa 2. Se purificó el producto mediante la columna ultrarrápida con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} con un rendimiento del 80%.
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Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1, excepto en que se ajustó el pH a 4-5, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 29% tras la purificación mediante HPLC preparativa. HRMS calculado para [C_{39}H_{41}ClN_{4}O_{6}S + H] 729,2508, hallado 729,2501.
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Ejemplo 254
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de 2-clorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 66%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,94 (m, 2 H), 2,74 (m, 6 H), 2,97 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,94 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,48 (d, J=9,09 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,03 (m, 4 H), 7,26 (m, 9 H), 7,39 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=3,54 Hz, 2 H), 7,90 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=8,34 Hz, 2 H).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar, tras cromatografía ultrarrápida, el ácido del título con un rendimiento del 84%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,96 (m, 2 H), 2,76 (m, 6 H), 2,98 (m, 2 H), 5,00 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,04 (m, 4 H), 7,28 (m, 10 H), 7,40 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=3,79 Hz, 2 H), 7,90 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=8,34 Hz, 2 H). HRMS calculado para C_{39}H_{34}Cl_{2}N_{2}O_{4}S Na, 719,1514, hallado (ESI-), 695,15363.
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Ejemplo 255
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo y cloruro de 2-clorobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 con un rendimiento del 86%. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 2,93 (m, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 3,11 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,19 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 6,49 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 7,04 (dd, J=6,95, 2,40 Hz, 4 H), 7,34 (m, 5 H), 7,40 (m, 1 H), 7,60 (m, 3 H), 7,80 (dd, J=7,83, 1,52 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 8,11 (t, J=5,81 Hz, 1 H).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1. Se purificó el material bruto mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 74%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,89 (m, 2 H), 3,18 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 4,20 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 5,09 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,82 (m, 3 H), 6,90 (s, 1 H), 7,05 (m, 4 H), 7,26 (m, 7 H), 7,45 (m, 2 H), 7,52 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 8,00 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS calculado para C_{38}H_{32}Cl_{2}N_{2}O_{5}S, 698,1409; hallado (ESI+), 699,14786. Anál. calculado para C_{38}H_{32}Cl_{2}N_{2}O_{5}S: C, 65,23; H, 4,61; N, 4,00. Hallado: C, 65,02; H, 4,44; N, 3,94.
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Ejemplo 256
Ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etanosulfonil}-benzoico y cloruro de 2-clorosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 con un rendimiento del 48%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,88 (q, J=7,07 Hz, 2 H), 3,03 (t, J=7,33 Hz, 2 H), 3,20 (m, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 5,18 (t, J=6,44 Hz, 1 H), 6,46 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,04 (dd, J=6,69, 2,40 Hz, 4 H), 7,21 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,31 (m, 7 H), 7,48 (d, J=3,79 Hz, 2 H), 7,91 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 8,24 (m, 2 H).
\newpage
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 97%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,88 (q, J=6,91 Hz, 2 H), 3,04 (t, J=7,20 Hz, 2 H), 3,22 (m, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 5,25 (t, J=6,44 Hz, 1 H), 6,47 (d, J=9,09 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,04 (dd, J=6,57, 2,53 Hz, 4 H), 7,22 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,31 (m, 7 H), 7,48 (d, J=3,79 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 8,12 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 8,28 (d, J=8,34 Hz, 2 H).
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Ejemplo 257
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}ben- zoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo se le añadió cloruro de 1,2-dimetilimidazol-4-sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 80%. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,86 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,71 (m, 4 H), 2,94 (m, 4 H), 3,49 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 6,42 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 7,06 (m, 4 H), 7,36 (m, 8 H), 7,44 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,87 (d, J=8,08 Hz, 2 H).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 61%. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,87 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,70 (t, J=7,58 Hz, 4 H), 2,95 (m, 4 H), 3,49 (s, 3 H), 6,42 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 7,06 (m, 5 H), 7,35 (m, 8 H), 7,44 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,59 (t, J=4,93 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=8,34 Hz, 2 H). HRMS: calculado para C_{38}H_{37}ClN_{4}O_{4}S, 680,2224; hallado (ESI+), 681,22879.
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Ejemplo 258
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-6-cloro-2-(2-{[(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}ben- zoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo y cloruro de 1,2-dimetilimidazol-4-sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 con un rendimiento del 84%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,25 (s, 3 H), 3,07 (m, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 3,18 (t, J=6,82 Hz, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,17 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 5,30 (m, J=2,78 Hz, 1 H), 6,47 (d, J=9,09 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 6,93 (s, 1 H), 7,08 (m, 5 H), 7,29 (m, 6 H), 7,51 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=8,84 Hz, 2 H).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 55%. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 2,17 (s, 3 H), 3,02 (m, J=9,10 Hz, 4 H), 3,14 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 4,21 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 6,47 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,07 (m, 5 H), 7,36 (m, 6 H), 7,49 (s, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,84 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS: calculado para C_{37}H_{35}ClN_{4}O_{5}S, 682,2017; hallado (ESI+), 683,20812.
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Ejemplo 259
Ácido 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de éster etílico del ácido 3-(4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etanosulfonil}-fenil)-propiónico y cloruro de 2-clorosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 con un rendimiento del 78%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,25 (m, 3 H), 2,66 (t, J=7,58 Hz, 2 H), 2,88 (q, J=6,48 Hz, 2 H), 3,07 (m, 6 H), 3,34 (m, 2 H), 4,12 (q, J=7,07 Hz, 2 H), 5,31 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,45 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,04 (m, 4 H), 7,16 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 7,30 (m, 7 H), 7,46 (m, 4 H), 7,91 (m, 3 H).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar, tras cromatografía ultrarrápida, el ácido del título con un rendimiento del 41%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,74 (s, 4 H), 2,86 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 3,08 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 3,29 (m, 2 H), 6,43 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 7,00 (m, 4 H), 7,25 (m, 7 H), 7,36 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,50 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,80 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=8,34 Hz, 2 H). HRMS: calculado para C_{40}H_{36}Cl_{2}N_{2}O_{6}S_{2} (M-H) 773,1319, hallado 773,13107.
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Ejemplo 260
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-cloro-4-metilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo y cloruro de 3-cloro-4-metilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 con un rendimiento del 100%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,38 (s, 3 H), 2,92 (q, J=6,99 Hz, 2 H), 3,09 (t, J=7,58 Hz, 2 H), 3,18 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,21 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 4,42 (t, J=6,44 Hz, 1 H), 6,54 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 6,83 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,04 (m, 4 H), 7,20 (d, J=8,08 Hz, 1 H), 7,29 (m, 6 H), 7,40 (dd, J=7,96, 1,89 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 7,93 (m, 2 H).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1. Se purificó el producto bruto utilizando cromatografía ultrarrápida para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 69%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,38 (s, 3 H), 2,93 (m, 2 H), 3,10 (t, J=7,45 Hz, 2 H), 3,19 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 4,23 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 4,52 (s, 1 H), 6,54 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,83 (m, 3 H), 6,89 (s, 1 H), 7,04 (m, 4 H), 7,20 (d, J=8,08 Hz, 1 H), 7,29 (m, 6 H), 7,40 (dd, J=8,08, 1,77 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS: calculado para C_{39}H_{34}Cl_{2}N_{2}O_{5}S, 712,1565; hallado (ESI+), 713,16268. Anál. calculado para C_{39}H_{34}Cl_{2}N_{2}O_{5}S: C, 65,64; H, 4,80; N, 3,93. Hallado: C, 65,62; H, 4,52; N, 3,73.
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Ejemplo 261
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-cloro-4-metilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo se le añadió cloruro de 3-cloro-4-metilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 98%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,95 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,72 (q, J=8,25 Hz, 4 H), 2,82 (q, J=6,74 Hz, 2 H), 2,96 (t, J=7,33 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,27 (t, J=6,44 Hz, 1 H), 6,49 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H), 7,26 (m, 9 H), 7,38 (dd, J=7,96. 1,89 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=8,34 Hz, 2 H).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar, tras cromatografía ultrarrápida, el ácido del título con un rendimiento del 40%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,96 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,73 (m, 4 H), 2,83 (m, 2 H), 2,98 (t, J=7,33 Hz, 2 H), 4,33 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,49 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H), 7,21 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,29 (m, 8 H), 7,39 (m, 2 H),7,66 (d, J=1,17 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=8,08 Hz, 2 H). HRMS: calculado para C_{40}H_{38}Cl_{2}N_{2}O_{4}S, 710,1773; hallado (ESI+), 711,18411. Anál. calculado para C_{4}OH_{3}BCl_{2}N_{2}O_{4}S: C, 67,51; H, 5,10; N, 3,94. Hallado: C, 67,67; H, 5,27; N, 3,81.
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Ejemplo 262
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-cloro-5-fluoro-2-metilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}ben- zoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo y cloruro de 3-cloro-5-fluoro-2-metilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 con un rendimiento del 100%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,26 (s, 3 H), 2,99 (m, 2 H), 3,10 (m, 2 H), 3,18 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,21 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 4,71 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,81 (m, 3 H), 6,88 (s, 1 H), 7,04 (m, 4 H), 7,14 (d, J=9,60 Hz, 1 H), 7,29 (m, 6 H), 7,52 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,94 (m, 2 H).
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Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 69%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,26 (s, 3 H), 2,99 (m, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 3,19 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 4,23 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 4,79 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,83 (m, 3 H), 6,88 (s, 1 H), 7,04 (m, 4 H), 7,15 (d, J=9,60 Hz, 1 H), 7,29 (m, 6 H), 7,52 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS: calculado para C_{39}H_{33}Cl_{2}FN_{2}O_{5}S, 730,1471; hallado (ESI+), 731,1532.
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Ejemplo 263
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-cloro-5-fluoro-2-metilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil} benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo se le añadió cloruro de 3-cloro-5-fluoro-2-metilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 75%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,95 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,72 (q, J=7,58 Hz, 4 H), 2,89 (t, J=6,82 Hz, 2 H), 2,97 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,59 (t, J=6,19 Hz, 1 H), 6,47 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 7,03 (dd, J=6,82, 2,53 Hz, 4 H), 7,13 (d, J=9,60 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,29 (m, 6 H), 7,40 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=8,34 Hz, 2 H).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 96%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,96 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,74 (m, 4 H), 2,89 (m, 2 H), 2,99 (m, 2 H), 4,65 (q, J=6,32 Hz, 1 H), 6,47 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 7,03 (m, 4 H), 7,14 (d, J=9,60 Hz, 1 H), 7,30 (m, 8 H), 7,40 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=8,08 Hz, 2 H) HRMS: calculado para C_{40}H_{35}Cl_{2}FN_{2}O_{4}S, 728,1679; hallado (ESI+), 729,17441. Anál. calculado para C_{40}H_{35}Cl_{2}FN_{2}O_{4}S: C, 65,84; H, 4,83; N, 3,84. Hallado: C, 65,49; H, 5,02; N, 3,72.
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Ejemplo 264
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-nitrofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 74%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,97 (m, 2 H), 2,73 (q, J=8,08 Hz, 4 H), 2,91 (m, 2 H), 3,04 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 5,33 (t, J=6,06 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,06 (dd, J=6,57, 2,53 Hz, 4 H), 7,24 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,29 (m, 6 H), 7,39 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,50 (td, J=7,71, 1,26 Hz, 1 H), 7,65 (td, J=7,77, 1,39 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J=7,96, 1,14 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=8,08 Hz, 2 H).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,98 (m, 2 H), 2,75 (m, 4 H), 2,92 (m, 2 H), 3,06 (m, 2 H), 5,35 (t, J=6,06 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 7,07 (dd, J=6,82, 2,53 Hz, 4 H), 7,29 (m, 8 H), 7,40 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 7,76 (dd, J=7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=7,96, 1,14 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=8,34 Hz, 2 H) HRMS: calculado para C_{39}H_{34}ClN_{3}O_{6}S, 707,18568; hallado (ESI+), 708,19296.
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Ejemplo 265
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-nitrofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo y cloruro de 2-nitrosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 con un rendimiento del 63%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,99 (m, 2 H), 3,19 (m, 4 H), 3,88 (s, 3 H), 4,21 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 5,40 (t, J=6,19 Hz, 1 H), 6,57 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,82 (m, 3 H), 6,96 (s, 1 H), 7,08 (m, 4 H), 7,29 (m, 6 H), 7,49 (td, J=7,71, 1,26 Hz, 1H), 7,52 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 7,65 (td, J=7,71, 1,26 Hz, 1 H), 7,80 (m, 2 H), 7,93 (d, 2 H).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,99 (m, 2 H), 3,20 (m, 4 H), 4,23 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 5,40 (t, J=6,19 Hz, 1 H), 6,57 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,84 (m, 3 H), 6,95 (s, 1 H), 7,08 (m, J=5,68, 3,66 Hz, 4 H), 7,29 (m, 6 H), 7,50 (m, 2 H), 7,65 (td, J=7,77, 1,39 Hz, 1 H), 7,80 (m, 2 H), 7,98 (d, 2 H). HRMS: calculado para C_{38}H_{32}ClN_{3}O_{7}S, 709,16495; hallado (ESI+), 710,17059.
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Ejemplo 266
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-(2-[(mesitilsulfonil)amino]etil)-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo y cloruro de 2-mesitilenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 con un rendimiento del 89%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,24 (s, 3 H), 2,48 (s, 6 H), 2,90 (m, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 3,16 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 4,17 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 4,48 (t, J=6,44 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=8,84 Hz, 1 H).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 68%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,24 (s, 3 H), 2,48 (s, 6 H), 2,90 (q, J=6,99 Hz, 2 H), 3,06 (m, 2 H), 3,17 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 4,19 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 4,59 (s, 1 H), 6,52 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,82 (m, 6 H), 7,02 (m, 4 H), 7,29 (m, 6 H), 7,52 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS: calculado para C_{41}H_{39}ClN_{2}O_{5}S, 706,22682; hallado (ESI+), 707,23370.
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Ejemplo 267
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-propil)-benzoico
Etapa 1
Al 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) se le añadió cloruro de 2-mesitilenobencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 83%. ^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-CDCl_{3}) \delta ppm 1,93 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,47 (s, 6 H), 2,70 (m, 4 H), 2,82 (m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,36 (t, J=6,44 Hz, 1 H), 6,46 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,79 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H), 6,88 (s, 2 H), 7,00 (m, 4 H), 7,22 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,28 (m, 6 H), 7,39 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=8,34 Hz, 2 H).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 84%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,94 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,47 (s, 6 H), 2,71 (m, 4 H), 2,83 (m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 4,45 (t, J=5,81 Hz, 1 H), 6,46 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,79 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H), 6,88 (s, 2 H), 7,00 (m, 4 H), 7,27 (m, 8 H), 7,40 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=8,34 Hz, 2 H). HRMS: calculado para C_{42}H_{41}ClN_{2}O_{4}S, 704,24756; hallado (ESI+), 705,25452.
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Ejemplo 268
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico
Etapa 1
Se llevó 2-bromo-1-fluoro-3-trifluorometilbenceno (1,0 eq.) a tetrahidrofurano (0,5 M) y dietl éter (0,5 M) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M, 1,0 eq.) y se agitó la reacción durante 40 minutos. Se condensó un volumen de dióxido de azufre igual al volumen de THF y se diluyó con dos volúmenes de éter. Se canuló la sal de litio del benceno en el dióxido de azufre y se dejó calentar lentamente la reacción hasta temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y se lavó la sal resultante con éter entonces recogido en hexanos (1,0 M) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cloruro de sulfurilo (1,06 eq.) y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Se eliminó el disolvente para dar cloruro de 2-fluoro-6-trifluorometilbencenosulfonilo como un sólido blanco, aceitoso con un rendimiento del 65%. El producto se utilizó en bruto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 7,46 (m, 1 H), 7,52 (m, 2 H).
Etapa 2
A 4{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo se le añadió cloruro de 2-fluoro-6-trifluorometilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 62%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,94 (m, 2 H), 2,73 (m, 4 H), 2,91 (m, 2 H), 2,99 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,87 (t, J=5,81 Hz, 1 H), 6,50 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 2 H), 7,03 (m, 4 H), 7,24 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,30 (m, 7 H), 7,41 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,95 (d, J=8,34 Hz, 2 H).
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 56%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,96 (m, 2 H), 2,75 (m, 4 H), 2,92 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 4,93 (t, J=5,94 Hz, 1 H), 6,51 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 7,03 (m, 4 H), 7,28 (m, 8 H), 7,32 (d, J=10,61 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=2,02 Hz, 1 H,) 7,63 (m, 2 H), 8,01 (d, J=8,08 Hz, 2 H). HRMS calculado para [C_{40}H_{33}ClF_{4}N_{2}O_{4}S + H] 749,18585, hallado 749,18578.
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Ejemplo 269
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
A 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo se le añadió cloruro de 2-fluoro-6-trifluorometilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 para proporcionar el producto con un rendimiento del 89%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 3,00 (m, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 3,20 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,20 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 4,99 (t, J=6,06 Hz, 1 H), 6,54 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,79 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 6,84 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,04 (dd, J=6,82, 2,53 Hz, 4 H), 7,28 (m, 6 H), 7,33 (m, 1 H), 7,54 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,93 (d, J=9,10 Hz, 2 H).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 36%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 3,01 (m, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 3,21 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 4,22 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 5,07 (t, J=6,06 Hz, 1 H), 6,55 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,83 (m, 3 H), 6,88 (s, 1 H), 7,04 (m, 4 H), 7,28 (m, 6 H), 7,32 (m, 1 H), 7,55 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,98 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS calculado para [C_{39}H_{31}ClF_{4}N_{2}O_{5}S + H] 751,16511, hallado 751,16431.
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Ejemplo 270
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-dimetilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Se preparó cloruro de 2,6-dimetilbencenosulfonilo a partir de 2-bromo-1,3-dimetilbenceno según el procedimiento en el ejemplo 18, etapa 1-2. La reacción dio el producto como un sólido blanco con un rendimiento del 84%. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 2,54 (s, 6 H), 6,94 (d, J=7,33 Hz, 2 H), 7,02 (m, 1 H).
Etapa 2
A 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo se le añadió cloruro de 2,6-dimetilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 66%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,93 (m, 2 H), 2,50 (s, 6 H), 2,70 (m, 4 H), 2,82 (m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,40 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,47 (d, 8,84 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,80 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H), 7,00 (m, 4 H), 7,07 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=8,08 Hz, 2 H), 7,27 (m, 7 H), 7,40 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=8,08 Hz, 2 H).
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 96%. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,81 (m, 2 H,) 2,50 (s, 6 H), 2,65 (m, 4 H), 2,81 (m, 2 H), 2,87 (m, 2 H), 6,45 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1H), 7,02 (m, 4 H), 7,17 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,28 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,33 (m, 6 H), 7,43 (d, J=2,27 Hz, 1 H), 7,70 (t, J=5,81 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=8,08 Hz, 2 H). HRMS calculado para [C_{41}H_{39}ClN_{2}O_{4}S + H] 691,23919, hallado 691,23872.
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Ejemplo 271
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-dimetilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
A 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo se le añadió cloruro de 2,6-dimetilbencenosulfonilo (ejemplo 266, etapa 1) según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para proporcionar el producto con un rendimiento del 88%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,51 (s, 6 H), 2,90 (m, 2 H), 3,06 (m, 2 H), 3,16 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 4,17 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 4,50 (t, J=6,19 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,79 (d, J=9,10 Hz, 2 H), 6,83 (m, 2 H), 7,02 (m, 4 H), 7,06 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 7,28 (m, 6 H), 7,53 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=8,84 Hz, 2 H).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 79%. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D7) \delta ppm 2,48 (s, 6 H), 2,85 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H),3,08 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 4,15 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 6,48 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J=8,84, 1,77 Hz, 1 H), 6,90 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 6,95 (s, 1H), 7,01 (m, 4 H), 7,14 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,29 (m, 6 H), 7,63 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,73 (t, J=5,94 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS calculado para [C_{40}H_{37}ClN_{2}O_{5}S + H) 693,21845, hallado 693,21791.
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Ejemplo 272
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-dietilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó cloruro de 2,6-dietilbencenosulfonilo a partir de 2-bromo-1,3-dietilbenceno según el procedimiento en el ejemplo 18, etapa 1-2. La reacción dio el producto como un sólido amarillo pálido, aceitoso con un rendimiento del 36%. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,13 (t, J=7,33 Hz, 6 H), 3,08 (q, J=7,33 Hz, 4 H), 6,96 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,10 (m, 1 H).
Etapa 2
A 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo se le añadió cloruro de 2,6-dietilbencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 para proporcionar el producto con un rendimiento del 72%. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,10 (t, J=7,33 Hz, 6 H), 2,91 (m, 6 H), 2,99 (m, 2 H), 3,11 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,18 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 6,49 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,93 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H), 7,17 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,32 (m, 5 H), 7,38 (t, J=7,71 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,74 (t, J=5,94 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=8,84 Hz, 2 H).
Etapa 3
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 88%. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,10 (t, J=7,33 Hz, 6 H), 2,91 (m, 6 H), 2,98 (d, J=7,83 Hz, 2 H), 3,10 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 4,17 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 6,49 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,91 (d, J=9,09 Hz, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H), 7,17 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,32 (m, 5 H), 7,38 (t, J=7,58 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=2,27 Hz, 1 H), 7,74 (t, J=5,81 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS calculado para [C_{42}H_{41}ClN_{2}O_{5}S + H] 721,24975, hallado 721,24876.
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Ejemplo 273
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-dietilfenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
A 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo se le añadió cloruro de 2,6-dietilbencenosulfonilo (ejemplo 268, etapa 1) según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7 para generar el producto con un rendimiento del 71%. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,11 (t, J=7,33 Hz, 6 H), 1,81 (m, 2 H), 2,65 (m, 4 H), 2,84 (m, 2 H), 2,90 (m, 6 H), 3,84 (s, 3 H), 6,44 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H), 7,19 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,33 (m, 7 H), 7,40 (t, J=7,71 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,70 (t, J=5,68 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=8,34 Hz, 2 H).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 85%. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,11 (t, J=7,33 Hz, 6 H), 1,81 (m, 2 H), 2,65 (m, 4 H), 2,84 (m, 2 H), 2,91 (m, 6 H), 6,45 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H),7,19 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,28 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,33 (m, 5 H), 7,40 (m, 1 H), 7,43 (d, J=2,27 Hz, 1 H), 7,70 (t, J=5,68 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=8,34 Hz, 2 H). HRMS calculado para [C_{43}H_{43}ClN_{2}O_{4}S + H] 719,27049, hallado 719,27028.
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Ejemplo 274
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-dimetoxifenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se llevó 1,3-dimetoxibenceno (1,0 eq.) a dietil éter (0,2 M) y se añadió gota a gota n-butil-litio (1,0 eq.). Se calentó la reacción hasta reflujo durante tres horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente, entonces se colocó en un baño de acetona seca y se enfrió hasta -50ºC. Se añadió bromuro (0,98 eq.) y se dejó calentar lentamente la reacción hasta temperatura ambiente. Se extinguió la reacción con tiosulfato de sodio saturado y se extrajo la fase acuosa con éter. Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar un sólido marrón. Se recristalizó el sólido en hexanos para dar el producto como un sólido blanco con un rendimiento del 27%. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 3,83 (s, 6 H), 6,73 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,30 (t, J=8,34 Hz, 1 H).
Etapa 2
Se preparó cloruro de 2,6-dimetoxibencenosulfonilo a partir de 2-bromo-1,3-dimetoxibenceno según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 1. La reacción dio una mezcla de cloruro de sulfonilo y otro producto como un sólido blanco.
Etapa 3
A 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo se le añadió cloruro de 2,6-dimetoxibencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para proporcionar el producto con un rendimiento del 72%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 3,08 (m, 2 H), 3,14 (m, 2 H), 3,20 (t, J=6,69 Hz, 2 H),3,64 (s, 6 H), 3,88 (s, 3 H), 4,18 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 5,41 (t, J=5,68 Hz, 1 H), 6,42 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 6,79 (m, 3 H), 6,91 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H), 7,25 (m, 6 H), 7,36 (t, J=8,46 Hz, 1 H, 7,54 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=8,84 Hz, 2 H). m/z (M-) 737.
Etapa 4
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 3,08 (m, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 3,21 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 3,64 (s, 6 H), 4,20 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 5,44 (m, 1 H), 6,42 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 6,79 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H), 7,25 (m, 6 H), 7,36 (t, J=8,46 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS calculado para [C_{40}H_{37}ClNO_{7}S + H] 725,20729, hallado 719,27028.
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Ejemplo 275
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-dimetoxifenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
A 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo se le añadió cloruro de 2,6-dimetoxibencenosulfonilo (ejemplo 270, etapa 1) según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 80%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,94 (m, 2 H), 2,72 (m, 4 H), 3,01 (m, 4 H), 3,59 (s, 6 H), 3,91 (s, 3 H), 5,37 (m, 1 H), 6,37 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 6,76 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1H), 6,98 (m, 4 H), 7,21 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,26 (m, 6 H), 7,38 (m, 2 H), 7,94 (d, J=8,34 Hz, 2 H). m/z (M+) 737.
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Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 91%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,95 (m, 2 H), 2,74 (m, 4 H), 3,02 (m, 4 H), 3,60 (s, 6 H), 5,41 (s, 1H), 6,37 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 6,76 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,99 (m, 4 H), 7,25 (m, 8 H), 7,37 (t, J=8,46 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=8,34 Hz, 2H). HRMS calculado para [C_{41}H_{39}ClN_{2}O_{6}S + H] 723,22902, hallado 723,22893.
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Ejemplo 276
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-2-{2-[(bencilsulfonil)amino]etil}-5-nitro-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Se llevó 4-nitroanilina (1,0 eq.) a agua (0,8 M) y HCl concentrado (10,8 M). Se añadió monocloruro de yodo (1 eq.) a una disolución 4 a 1 de agua y HCl concentrado (1,3 M) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió la disolución de ICl a la disolución de anilina y la reacción reposó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se filtró la reacción para dar el producto yodado como un sólido amarillo con un rendimiento de 97,3%. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 6,75 (d, J=9,07 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J=9,07, 2,47 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=2,47 Hz, 1 H). EM m/z 263 (M-H).
Etapa 2
Se llevaron 2-yodo-4-nitroanilina (1 eq.) y bromuro de benzhidrilo (1,3 eq.) a dicloroetano (0,8 M), se les añadió diisopropiletilamina (1,1 eq.) y se calentó la reacción hasta 50ºC durante 20 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se lavó con HCl 1 N, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación utilizando cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10% en hexanos) dio el producto alquilado con un rendimiento del 81%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 5,56 (d, J=4,80 Hz, 1 H), 5,67 (d, J=5,05 Hz, 1 H), 6,36 (d, J=9,10 Hz, 1 H), 7,32 (m, 6 H), 7,38 (m, 4 H), 7,99 (dd, J=9,09, 2,53 Hz, 1 H) 8,61 (d, J=2,53 Hz, 1 H).
Etapa 3
Se añadieron benzhidril-(4-nitro-2-yodo-fenil)-amina (1 eq.), éster metílico del ácido 4-(6-hidroxi-hex-3-iniloxi)-benzoico (1,5 eq.), LiCl (1 eq.), KOAc (5 eq.) y acetato de paladio (II) (0,04 eq.) a un matraz de fondo redondo que contenía 10 ml de DMF que se había desgasificado con argón. Se calentó la reacción hasta 100ºC durante 7,5 horas. Entonces se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un sólido marrón. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida dio dos productos, éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-nitro-2-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico y el deseado, éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-nitro-3-(2-hidroxietil)-1H-indol-2-il]-etoxi}-benzoico con un rendimiento global del 71%. Los productos no podían separarse mediante cromatografía ultrarrápida y se llevaron ambos a la etapa siguiente. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,66 (t, J=5,56 Hz, 1 H), 1,80 (t, J=5,18 Hz, 1 H), 3,14 (m, 4 H), 3,35 (m, 4 H), 3,81 (m, 2 H), 3,87 (m, J=1,52 Hz, 6 H), 3,97 (q, J=6,32 Hz, 2 H), 4,10 (t, J=6,82 Hz, 2 H), 4,31 (t, J=6,19 Hz, 2 H), 6,58 (d, J=4,04 Hz, 1 H), 6,60 (d, J=4,04 Hz, 1 H), 6,67 (d, J=9,10 Hz, 2 H), 6,89 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,10 (m, 9 H), 7,20 (s, 1 H), 7,32 (m, 12 H), 7,75 (m, 2 H), 7,90 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,95 (d, J=9,09 Hz, 2 H), 8,52 (d, J=2,27 Hz, 1 H), 8,59 (d, J=2,27 Hz, 1 H).
Etapa 4
Se llevaron los regioisómeros (1,0 eq.) de la etapa anterior a THF. Se añadieron trietilamina (1,2 eq.) y cloruro de metanosulfonilo (1,2 eq.). Se agitó la reacción hasta que se consumió el material de partida según se monitorizaba mediante TLC. Se diluyó la reacción con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La reacción dio una mezcla inseparable de isómeros un rendimiento del 100%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,81 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 3,35 (m, 8 H), 3,87 (m, J=1,52 Hz, 6 H), 4,07 (t, J=6,19 Hz, 2 H), 4,14 (t, J=7,20 Hz, 2 H), 4,30 (t, J=6,06 Hz, 2 H), 4,49 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 6,62 (d, J=6,57 Hz, 1 H), 6,65 (d, J=6,57 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 6,88 (d, J=9,09 Hz, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 7,10 (dd, J=7,71, 4,67 Hz, 8 H), 7,23 (s, 1H), 7,34 (m, 12 H), 7,79 (m, 2 H), 7,91 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,96 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 8,49 (d, J=2,27 Hz, 1 H), 8,62 (d, J=2,02 Hz, 1 H).
Etapa 5
Se llevó la mezcla bruta de mesilatos (1 eq.) de anteriormente y la azida de sodio (2,2 eq.) a DMSO (0,05 M). Se agitó la reacción a temperatura ambiente hasta que se consumió el material de partida según se monitorizaba mediante TLC. Se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar las azidas deseadas con rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 3,12 (m, 4 H), 3,33 (m, 6 H), 3,64 (t, J=6,82 Hz, 2 H), 3,88 (m, J=1,52 Hz, 6 H), 4,05 (t, J=6,32 Hz, 2 H), 4,29 (t, J=6,19 Hz, 2 H), 6,65 (m, 4 H), 6,87 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 7,10 (m, 8 H), 7,21 (s, 1 H), 7,34 (m, 12 H), 7,78 (m, 2 H), 7,91 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,96 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 8,49 (d, J=2,27 Hz, 1 H), 8,61 (d, J=2,27 Hz, 1 H).
\newpage
Etapa 6
Se llevó la mezcla de azidas inseparables (1,0 eq.) de la etapa 5 y trifenilfosfina (1,1 eq.) a THF y se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material de partida dando un producto con un Rf mayor en TLC. Se añadió 1 ml de agua a la reacción y se siguió agitando a temperatura ambiente hasta que la TLC mostró la desaparición del producto intermedio de Rf mayor. Se eliminó el THF a vacío y se llevó el sólido resultante a acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida dio un rendimiento global del 43% de los productos reducidos. Se separaron los regioisómeros utilizando cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente de metanol al 0,25% en diclorometano a metanol al 10% en diclorometano.) Se identificaron los regioisómeros mediante RMN y se llevó el compuesto deseado, éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-nitro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico, a la etapa siguiente. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 3,30 (m, 6 H), 3,88 (s, 3 H), 4,27 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 6,56 (d, J=9,35 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=9,10 Hz, 2 H), 7,10 (dd, J=6,44, 2,65 Hz, 4 H), 7,32 (m, 7 H), 7,72 (dd, J=9,09, 2,27 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 8,60 (d, J=2,27 Hz, 1 H). EM m/z 550 (M+).
Etapa 7
A éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-nitro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico se le añadió cloruro de \alpha-toluensulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 61%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,89 (m, 2 H) 3,09 (m, 2 H), 3,25 (t, J=6,06 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,09 (s, 2 H), 4,15 (m, 1 H), 4,25 (t, J=6,06 Hz, 2 H), 6,61 (d, J=9,35 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,07 (m, 4 H),7,20 (m, J=8,08, 1,52 Hz, 2 H),7,32 (m, 9 H), 7,77 (dd, J=9,10, 2,27 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=9,10 Hz, 2 H), 8,59 (d, J=2,27 Hz, 1 H). EM m/z 703 (M-H).
Etapa 8
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8, ejemplo 1, para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 75%. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,90 (m, 2 H), 3,10 (m, 2 H), 3,26 (t, J=6,06 Hz, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 4,26 (t, J=6,06 Hz, 2 H), 4,37 (t, J=6,19 Hz, 1 H), 6,61 (d, J=9,35 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=9,09 Hz, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,07 (m, 4 H), 7,20 (m, 2 H), 7,32 (m, 9 H), 7,76 (dd, J=9,10, 2,27 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 8,58 (d, J=2,27 Hz, 1 H). HRMS: calculado para C_{39}H_{35}N_{3}O_{7}S, 689,2196; hallado (ESI+) 690,22581.
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Ejemplo 277
Ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(2-cloro-1-metiletil)fenil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 2-(2-cloro-1-metiletil)bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 65%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. HRMS calculado para [C_{42}H_{40}Cl_{2}N_{2}O_{4}S + H] 739,21586, hallado 739,21611.
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Ejemplo 278
Ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-(2-({[2-(2-cloro-1-metiletil)fenil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2-(2-cloro-1-metiletil)bencenosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 61%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. m/z (M-1)=739,3.
\newpage
Ejemplo 279
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-dimetilbencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 2,6-dimetilbencilsulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 45%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 88%. m/z (M-1)=738,2.
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Ejemplo 280
Ácido 4-[3-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(ciclopropilsulfonil)amino]-etil)-1H-indol-3-il)propil]benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de ciclopropanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 83%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 80%. HRMS calculado para C_{36}H_{35}ClN_{2}O_{4}S, 626,2006; hallado (ESI+), 627,20734.
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Ejemplo 281
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-feniletil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
A 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de feniletanosulfonilo (preparado siguiendo un procedimiento en J. Org. Chem. 1984, 49, 5124-5131) según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 77%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 82%. HRMS calculado para C_{41}H_{39}ClN_{2}O_{4}S, 690,2313; hallado (ESI+), 691,2383.
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Ejemplo 282
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-feniletil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo-cloruro de 2-feniletanosulfonilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de \Box-feniletanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 81%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 85%. HRMS calculado para C_{40}H_{37}ClN_{2}O_{5}S, 692,2115; hallado (ESI+), 693,2185.
\newpage
Ejemplo 283
Ácido 3-(2-(1-benzhidril-5-cloro-2-(2-(fenilmetilsulfonamido)etil)-1H-indol-3-il)etoxi)benzoico
Etapa 1
Se trató 2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etanol bruto de la etapa 6, ejemplo 142, con éster metílico del ácido 3-hidroxi-benzoico según el procedimiento en el ejemplo 142 etapa 8 para dar el éster metílico del ácido 3-(2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico deseado con un rendimiento del 85%.
Etapa 2
Se preparó el compuesto desprotegido según el procedimiento descrito por el ejemplo 142, etapa 9. Se utilizó el éster metílico del ácido 3-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico bruto en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional.
Etapa 3-5
Se preparó éster metílico del ácido 3-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico según el procedimiento descrito por el ejemplo 146, etapas 3-7 en un 57% (3 etapas).
Etapa 6
A éster metílico del ácido 3-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico se le añadió cloruro de I-toluensulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 73%.
Etapa 7
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 88%. HRMS calculado para [C_{39}H_{35}ClN_{2}O_{5}S + H] 679,2028, hallado 679,2029.
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Ejemplo 284
Ácido 3-(2-(1-benzhidril-5-cloro-2-(2-((3,4-diclorofenil)metilsulfonamido)etil)-1H-indol-3-il)etoxi)benzoico
Etapa 1
A éster metílico del ácido 3-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico (etapa 5, ejemplo 279) se le añadió cloruro de 3,4-diclorofenilmetanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 84%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 91%. HRMS calculado para [C_{39}H_{33}Cl_{3}N_{2}O_{5}S + H] 747,12486, hallado 747,12423.
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Ejemplo 285
Ácido 2-(2-(1-benzhidril-5-cloro-2-(2-(fenilmetilsulfonamido)etil)-1H-indol-3-il)etoxi)benzoico
Etapa 1
Se trató 2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etanol bruto de la etapa 6, ejemplo 142, con éster metílico del ácido 2-hidroxi-benzoico según el procedimiento en el ejemplo 142, etapa 8, para dar el éster metílico del ácido 2-(2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico deseado con un rendimiento del 60%.
Etapa 2
Se preparó el compuesto desprotegido según el procedimiento descrito por el ejemplo 142, etapa 9. Se utilizó el éster metílico del ácido 2-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional.
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Etapas 3-5
Se preparó éster metílico del ácido 2-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico según el procedimiento descrito por el ejemplo 146, etapas 3-7 en un 60% (3 etapas).
Etapa 6
A éster metílico del ácido 2-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico se le añadió cloruro de I-toluensulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 90%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS calculado para [C_{39}H_{35}ClN_{2}O_{5}S + H] 679,2028, hallado 679,20358.
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Ejemplo 286
Ácido 2-(2-(1-benzhidril-5-cloro-2-(2-((3,4-diclorofenil)metilsulfonamido)etil)-1H-indol-3-il)etoxi)benzoico
Etapa 1
A éster metílico del ácido 2-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico (etapa 5, ejemplo 281) se le añadió cloruro de 3,4-diclorofenilmetanosulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 84%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 89%. HRMS calculado para [C_{39}H_{33}Cl_{3}N_{2}O_{5}S + H] 747,12486, hallado 747,12457.
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Ejemplo 287
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[({[(2,4-diclorofenil)sulfanil]metil}sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
A 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-clorometanosulfonilamino-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoato de metilo, ejemplo 81, etapa 1, se le añadió 2,4-diclorotiofenol según el procedimiento en el ejemplo 81, etapa 2. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa con un rendimiento del 50%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. m/z (M-1) 776,92.
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Ejemplo 288
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[({[(2,4-difluorofenil)tio]metil}sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
A 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-clorometanosulfonilamino-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoato de metilo, ejemplo 81, etapa 1, se le añadió 2,4-difluorotiofenol según el procedimiento en el ejemplo 81, etapa 2. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa con un rendimiento del 27%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 100%. m/z (M-1) 744,97.
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Ejemplo 289
Ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-{({[(3,4-diclorofenil)sulfinil]metil) sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico
Etapa 1
Se oxidó el 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[({(3,4-diclorofenil)tio]metil}sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoato de metilo (etapa 1 ejemplo 219) en THF con mCPBA (1,1 eq.) Se purificó el producto bruto mediante la columna ultrarrápida con EtOAc al 30%/hexano con un rendimiento del 42%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 93%. m/z (M-1) 795,14.
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Ejemplo 290
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-hidroxifenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se hidrogenó el ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(2-metil-penta-2,4-dieniloxi)-bencenosulfonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico (0,55 g, 0,70 mmoles), (etapa 1, ejemplo 183) y Pd al 10%/C (55 mg) en MeOH (30 ml) y EtOH (20 ml). Se filtró la mezcla resultante a través de Celite y se concentró. Se cromatografió el residuo con EtOAc al 35-40%/hexano para dar el producto deseado (0,50 g, 95%).
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 90%. HRMS: calculado para C_{38}H_{33}CIN_{2}O_{6}S, 680,1748; hallado (ESI+), 681,18118.
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Ejemplo 291
N-{2-[1-benzhidril-5-cloro-3-(2-{4-[(Z)-2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]fenoxi}etil)-1H-indol-2-il]etil}-1-(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida
Etapa 1
Se acopló el 2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etanol (etapa 6, ejemplo 142) con 4-hidroxi-benzaldehído según las condiciones descritas en el ejemplo 189, etapa 1 para dar el 4-(2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzaldehído con un rendimiento del 70%.
Etapa 2
Se desprotegió el silil éter de anteriormente siguiendo el ejemplo 142, etapa 9, para dar el 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzaldehído con un rendimiento del 90%.
Etapa 3
Se activó el alcohol de anteriormente mediante la conversión al mesilato tal como se describe en la etapa 10 del ejemplo 142 para dar el mesilato deseado que se utilizó sin purificación en la etapa siguiente.
Etapa 4
Se trató el mesilato de anteriormente en las condiciones descritas en la etapa 11 del ejemplo 142 para generar 4-{2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzaldehído con un rendimiento del 98% (2 etapas).
Etapa 5
Se sometió a reflujo la mezcla de 4-{2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzaldehído (1,29 g, 2,41 mmol, 1,0 eq.), 2,4-tiazolidinadiona (0,41 g, 3,13 mmol, 1,3 eq.) y piperidina (0,12 ml, 1,21 mmol, 0,5 eq.) en EtOH (125 ml) durante la noche, se eliminó EtOH a vacío. Se diluyó el residuo en EtOAc y se lavó con agua, luego salmuera. Se secó la fase orgánica sobre mgSO_{4} y se concentró y se cromatografió el residuo con EtOAc al 30-35%/hexano para obtener 5-(4-{2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-bencilideno)-tiazolidina-2,4-diona (1,33 g, 87%).
Etapa 6
A una disolución del producto de la etapa 5 en THF (80 ml) se le añadió Ph_{3}P en pequeñas porciones. Se agitó la mezcla durante 1 día. Se añadieron 3 ml de agua y se agitó durante 2 días adicionales. Se filtró el sólido producido, que se identificó como imina de trifenilfosfina de la azida anterior (60%) mediante CL/EM.
Etapa 7
Se agitó la imina (250 mg, 0,29 mmol, 1,0 eq.) de la etapa 6, y cloruro de (3,4-diclorofenil)metilsulfonilo en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y NaHCO_{3} saturado (5 ml) durante la noche según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 7%. m/z (M-1) 830,45.
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Ejemplo 292
N-[2-(1-benzhidril-5-cloro-3-{2-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-fenoxi]-etil}-1H-indol-2-il)-etil]-2-metil-bencenosulfonamida
Etapa 1
Se agitó la mezcla de imina de trifenilfosfina (300 mg, 0,35 mmol, 1,0 eq.) de la etapa 6, ejemplo 287 y cloruro de 2-metil-bencenosulfonilo en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y NaHCO_{3} saturado (5 ml) durante la noche según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 3%. HRMS calculado para [C_{42}H_{36}ClN_{3}O_{5}S-H] 760,1723, hallado 760,1728.
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Ejemplo 293
Ácido 4-{3-(1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il)propil}benzoi- co
Etapa 1
Al 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 42) se le añadió cloruro de 1-metil-1H-imidazol-2-sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, para generar el producto con un rendimiento del 70%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 92%. HRMS calculado para [C_{37}H_{35}ClN_{4}O_{4}S + H] 667,2141, hallado 667,2137.
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Ejemplo 294
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfonil] amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico
Etapa 1
Se preparó este compuesto a partir de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoato de metilo (etapa 6, ejemplo 1) y cloruro de 1-metil-1H-imidazol-2-sulfonilo según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa 7, con un rendimiento del 76%.
Etapa 2
Se hidrolizó el producto intermedio de éster según la etapa 8 del ejemplo 1 para proporcionar el ácido del título con un rendimiento del 87%. HRMS calculado para [H_{36}H._{33}ClN_{4}O_{5}.S + H] 669,1933, hallado 669,1933.
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Ejemplo 295
Ácido 4-{3-[1-benzhidril-2-(2-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico
Etapa 1
Se agitó una mezcla de metil-4-yodobenzoato (5,3 g, 20,2 mmol), alcohol alílico (1,78 g, 30,3 mmol), NaHCO_{3} (4,24 g, 50,5 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,14 g, 0,60 mmol), (n-Bu)_{4}NBr (6,55 g, 20,2 mmol) y tamices moleculares 4-A (4,1 g) en DMF anhidro (69 ml) a temperatura ambiente durante 4 días. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se vertió el filtrado en agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 10-20%-hexanos) dio 2,11 g (85% basado en el material de partida recuperado) del éster metílico del ácido 4-(3-oxo-propil)-benzoico como un aceite transparente.
Etapa 2
A una disolución de 2-metil-1H-indol (0,86 g, 5,2 mmol) y éster metílico del ácido 4-(3-oxo-propil)-benzoico (1,0 g, 5,2 mmol) en cloruro de metileno (50 ml), se le añadió TFA (1,78 g, 15,6 mmol), seguido de trietilsilano (1,81 g, 15,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche, se extinguió con disolución de NaHCO_{3} sat. (50 ml), y se lavó la fase orgánica con disolución de NaHCO_{3} sat., agua, salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc al 10-20%/hexanos para dar el éster metílico del ácido 4-[3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propil]-benzoico con un rendimiento del 88% (1,67 g).
Etapa 3
A una disolución del producto de la etapa 2 (1,66 g, 4,86 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió NaH (60% en aceite mineral, 0,24 g, 5,83 mmol) bajo atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente, seguido de la adición gota a gota de bromuro de benzhidrilo (1,8 g, 7,29 mmol) en DMF (5 ml). Se agitó esta mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (500 ml) a la mezcla de reacción, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar un jarabe marrón, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc al 10%/hexanos como eluyente para aislar éster metílico del ácido 4-[3-(1-benzhidril-2-metil-1H-indol-3-il)-propil]-benzoico como un sólido blanco con un rendimiento del 76% (1,47 g).
Etapa 4
El producto de anteriormente (1,46 g, 2,87 mmol) se disolvió en CCl_{4} (14,5 ml), seguido de la adición de NBS (1,02 g, 5,73 mmol) y peróxido de benzoílo (2 mg). Se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 1 h (hasta que desapareció todo el material de partida). Se enfrió esta mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó el sólido con CCl_{4}. Se evaporó el filtrado para dar un residuo marrón, que se disolvió en acetona (40 ml) y entonces se añadió agua (4 ml), Ag_{2}CO_{3} (1,75 g, 3,16 mmol) a esta disolución y tras agitarse durante la noche a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se evaporó el disolvente a presión reducida y se añadió agua al residuo. Se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar un jarabe, que se purificó mediante EtOAc al 10%/hexanos para aislar el éster metílico del ácido 4-[3-(1-benzhidril-2-formil-1H-indol-3-il)-propil]-benzoico (1,13 g) con un rendimiento del 85%. Alternativamente el dibromuro de la reacción con NBS pudo verterse en DMSO (concentración del 10-20% en peso) y agitarse durante 30 minutos a temperatura ambiente. Cuando se consideró que la reacción estaba completa se vertió en agua y se aisló el precipitado resultante mediante filtración, se lavó la torta con agua y se secó para dar un rendimiento esencialmente cuantitativo.
Etapa 5
A una disolución del indol de anteriormente (0,52 g, 1 mmol) en CH_{3}NO_{2} (6,2 ml) se le añadió NH_{4}OAC (0,077 g, 1 mmol), se calentó la mezcla hasta reflujo durante 1 h, entonces se añadió NH_{4}OAc (0,077 g, 1 mmol), se continuó con el calentamiento a reflujo durante 1 h adicional, se añadió de nuevo NH_{4}OAc (0,077 g, 1 mmol) y se continuó con el calentamiento durante 1 h adicional. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente, se añadió EtOAc (50 ml), seguido de la adición de 100 ml de agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc, y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar una espuma amarilla, que se sometió a purificación cromatográfica utilizando EtOAc al 10%/hexanos como eluyente para dar el éster metílico del ácido 4-{3-[1-benzhidril-2-(2-nitro-vinil)-1H-indol-3-il]-propil}-benzoico como una espuma amarilla con un rendimiento del 75% (0,38 g).
Etapa 6
Se preparó Zn(Hg) añadiendo HgCl_{2} (3,4 g, 7,2 mmol) a una mezcla de polvo de Zn (34,68 g, 530,35 mmol) y HCl al 5% (38 ml) en un vaso de precipitados de 100 ml, se agitó esta mezcla vigorosamente durante 10 min. Se decantó la fase acuosa y se añadieron 38 ml de HCl al 5% de nuevo y se agitó la mezcla durante 10 min. Se decantó la fase acuosa. Se añadió este sólido al compuesto de vinilnitro 6 (15 g, 26,57 mmol) en THF (660 ml) y HCl conc. (64,5 ml). Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, entonces a reflujo durante 15 min. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. Se añadió disolución de NH_{4}OH ac. (200 ml) al filtrado, se agitó durante 15 min. y se eliminó el THF a presión reducida. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}, se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar una espuma marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo la columna con CHCl_{3} al principio para eliminar impurezas no polares entonces con MeOH al 2%/CHC6 para aislar el éster metílico del ácido 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-1H-indol-3-il]-propil}-benzoico deseado con un rendimiento del 40% (6,1 g).
Etapa 7
A la amina (1,0 eq.) y NaHCO_{3} sat. (0,14 M) en CH_{2}Cl_{2} (0,07 M) se les añadió cloruro de 2-cloro-bencenosulfonilo (1,0 eq.). Tras 1 h se vertió la mezcla en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el 92% del éster metílico del ácido 4-(3-{1-benzhidril-2-[2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-propil)-benzoico deseado.
Etapa 8
Se hidrolizó el éster resultante agitando con NaOH 1 N (5 eq.) en THF (0,07 M) y MeOH suficiente para producir una disolución clara. Se monitorizó la reacción mediante TLC (MeOH al 10%-CH_{2}Cl_{2}) para detectar la desaparición del material de partida. Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y entonces, se concentró, se diluyó con H_{2}O y se acidificó hasta pH 2-4 utilizando HCl 1 M. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 56%. m/z (M-1) 663,2.
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Ejemplo 296
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}-2-fluorobenzoico
Etapa 1
Se añadió cloruro de [(3,4-diclorofenil)metil]sulfonilo (0,07 g, 0,24 mmol) a una mezcla de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-fluoro-benzoato de etilo (etapa 6, ejemplo 190, 0,17 g, 0,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,055 g, 0,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y agua (0,7 ml) con agitación. Tras 2 horas a temperatura ambiente, se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó el extracto con NaOH 0,5 N y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró la disolución de CH_{2}Cl_{2} a través de gel de sílice y se evaporó el filtrado. Se trituró el residuo resultante con una mezcla de éter y hexanos para dar 0,15 g de 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino)-etil)-1H-indol-3-il]etoxi}-2-fluorobenzoato de etilo como un sólido blanco; p.f. 83-85ºC; HRMS: calculado para C_{41}H_{38}Cl_{3}FN_{2}O_{5}S, 792,1395; hallado (ESI+), 793,14729.
Etapa 2
Se agitaron juntos 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino)-etil)-1H-indol-3-il]etoxi}-2-fluorobenzoato de etilo (0,11 g, 0,14 mmol), THF (0,5 ml), MeOH (0,5 ml) y NaOH 1 N (0,5 ml) durante la noche. Se eliminaron los disolventes y se llevó el residuo resultante a agua. Se acidificó la disolución con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio, y se evaporó. Se trituró el residuo resultante con una mezcla de éter y hexanos para dar 0,10 g de ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}-2-fluorobenzoico como un sólido blanco; p.f. 117-119ºC; HRMS: calculado para C_{39}H_{32}Cl_{3}FN_{2}O_{5}S, 764,1082; hallado (ESI+), 787,09794.
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Ejemplo 297
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}-2-fluorobenzoico
Etapa 1
Se añadió cloruro de [(2-clorofenil)metil]sulfonilo (0,14 g, 0,6 mmol) a una mezcla de 4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-fluoro-benzoato de etilo (etapa 6, ejemplo 190, 0,12 g, 0,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,11 g, 0,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y agua (1 ml) con agitación. Tras 2 horas a temperatura ambiente, se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó el extracto con NaOH 0,5 N y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró la disolución de CH_{2}Cl_{2} a través de gel de sílice y se evaporó el filtrado. Se trituró el residuo resultante con una mezcla de éter y hexanos para dar 0,07 g de 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}-2-fluorobenzoato de etilo como un sólido blanco.
Etapa 2
Se agitaron juntos 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}-2-fluorobenzoato de etilo (0,06 g, 0,1 mmol), THF (0,5 ml), MeOH (0,5 ml), y NaOH 1 N (0,5 ml) durante la noche. Se eliminaron los disolventes y se llevó el residuo resultante a agua. Se acidificó la disolución con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio, y se evaporó. Se trituró el residuo resultante con una mezcla de éter y hexanos para dar 0,06 g de ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}-2-fluorobenzoico como un sólido de color hueso; p.f. 132-135ºC; EM (ESI) m/z 729,74 ((MH)-); HRMS: calculado para C_{39}H_{33}Cl_{2}FN_{2}O_{5}S, 730,1471; hallado (ESI+), 731,15514.
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Ejemplo 298
Ácido 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil)amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]-2,2-dimetilpropanoico
Etapa 1
Se añadió cloruro de [(3,4-clorofenil)metil]sulfonilo (0,06 g, 0,2 mmol) a una mezcla de 3-(4-{2-[2-(2-aminoetil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etanosulfonil}-fenil)-2,2-dimetil-propionato de etilo (0,09 g, 0,14 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,04 g, 0,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y agua (0,7 ml) con agitación. Tras 2 horas a temperatura ambiente, se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó el extracto con NaOH 0,5 N y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró la disolución de CH_{2}Cl_{2} a través de gel de sílice y se evaporó el filtrado. Se trituró el residuo resultante con una mezcla de éter y hexanos para dar 0,04 g de 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]-2,2-dimetilpropanoato de etilo como un sólido blanco.
Etapa 2
Se agitaron juntos o 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino-etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]-2,2-dimetilpropanoato de etilo (0,04 g, 0,05 mmol), THF (0,5 ml), MeOH (0,5 ml) y NaOH 1 N (0,5 ml) durante la noche. Se eliminaron los disolventes y se llevó el residuo resultante a agua. Se acidificó la disolución con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se trituró el residuo resultante con una mezcla de éter y hexanos para dar 0,04 g de ácido 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)-sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]-2,2-dimetilpropanoico como un sólido blanco; p.f. 207-208ºC; EM (ESI) m/z 849,1 (M-H); HRMS: calculado para C_{43}H_{41}Cl_{3}N_{2}O_{6}S_{2}, 850,1472; hallado (ESI+), 851,1545.
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Ejemplo 299
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}-2-metoxibenzoico
Etapa 1
Se disolvió éster metílico del ácido 2,4-dihidroxi-benzoico (11,76 g, 70 mmol) en Et_{2}O (175 ml). Entonces se añadieron Et_{3}N (10,78 ml, 77 mmol), Ac_{2}O (7,28 ml, 77 mmol) y DMAP (cantidad catalítica). Entonces se agitó la disolución de reacción durante una hora a temperatura ambiente. Entonces se concentró la disolución de reacción mediante evaporación rotatoria y se purificó el residuo resultante con una columna de gel de sílice y diclorometano como eluyente. Se obtuvieron 3,44 g de éster metílico del ácido 4-acetoxi-2-hidroxi-benzoico con un rendimiento del 23%.
Etapa 2
Se añadió MeOH (0,3 ml, 7,4 mmol) al producto de la etapa 1 (0,962 g. 4,6 mmol), Ph_{3}P (1,79 g, 6,8 mmol) y diclorometano (10 ml). Entonces se añadió DEAD (1,32 ml, 8,4 mmol) a la reacción. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4 días. Se concentró la disolución de reacción mediante evaporación rotatoria y se purificó el residuo resultante con placas preparativas de gel de sílice y EtOAc/hexano 1:3 como eluyente. Se obtuvieron 1,10 g de éster metílico del ácido 4-acetoxi-2-metoxi-benzoico con rendimiento cuantitativo.
Etapa 3
Se añadió NaOH 0,1 N (10 ml, 1 mmol) a una disolución del producto de la etapa 2 (1,10 g, 4,9 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml). Se agitó la reacción durante tres días a temperatura ambiente. Se concentró la disolución de reacción mediante evaporación rotatoria y se disolvió el residuo resultante en agua. Se neutralizó la disolución con HCl 1 N y se formó un precipitado. Se recogió el precipitado y se lavó con agua y hexano. Se obtuvieron 0,29 g de éster metílico del ácido 4-hidroxi-2-metoxibenzoico con un rendimiento del 33%.
Etapa 4
Se añadió 2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etanol (etapa 6, ejemplo 142, 0,503 g, 0,78 mmol) a una mezcla de éster metílico del ácido hidroxi-2-metoxi-benzoico (0,29 g, 1,6 mmol), Ph_{3}P (0,312 g, 1,2 mmol) y diclorometano (10 ml). Entonces se añadió DEAD (0,2 ml, 1,3 mmol) a la reacción. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la disolución de reacción mediante evaporación rotatoria y se purificó el residuo resultante con placas preparativas de gel de sílice y diclorometano como eluyente. Se obtuvieron 0,25 g de éster metílico del ácido 4-(2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etoxi)-2-metoxi-benzoico con un rendimiento del 40%.
Etapa 5
Se añadió TBAF (1 M en THF) (0,37 ml, 0,37 mmol) a una disolución de éster metílico del ácido 4-(2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butildifenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etoxi)-2-metoxi-benzoico (0,25 g, 0,31 mmol) en THF (4 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la disolución de reacción mediante evaporación rotatoria y se purificó el residuo resultante con placas preparativas de gel de sílice y EtOAc/diclorometano 1:9 como eluyente. Se obtuvieron 0,11 g de éster metílico del ácido 4{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-metoxi-benzoico (sólido blanco) con un rendimiento del 62%.
Etapa 6
Se añadieron MeSO_{2}Cl (0,03 ml, 0,39 mmol) y Et_{3}N (0,07 ml, 0,48 mmol) a una disolución del alcohol de la etapa 5 (0,11 g, 0,19 mmol) en diclorometano (8 ml) a 0ºC. Se agitó la reacción a 0ºC durante una hora y entonces se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó una hora adicional. Se concentró la disolución de reacción mediante evaporación rotatoria. Se obtuvieron 0,123 g de éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-metanosulfoniloxi-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-metoxi-benzoico con rendimiento cuantitativo.
Etapa 7
Se disolvió el mesilato de anteriormente (0,123 g, 0,19 mmol) en DMF (5 ml). Se añadió NaN_{3} (0,065 g, 1,0 mmol) y se calentó la mezcla hasta 60ºC y se agitó durante tres horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se añadió agua. Se extrajo con EtOAc y se lavó la fase orgánica con salmuera. Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de sodio y se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria. Se secaron adicionalmente a un fuerte vacío. Se obtuvieron 0,110 g de éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-metoxi-benzoico con un rendimiento del 97%.
Etapa 8
Se añadió Ph_{3}P (soportada en polímero: 3 mmol de Ph_{3}P/gramo) (0,110 g, 0,33 mmol) a una disolución de la azida de la etapa 7 (0,110 g, 0,18 mmol) en THF (2 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Entonces se añadió agua (0,5 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la disolución de reacción y se concentró el filtrado mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo resultante con placas preparativas de gel de sílice y MeOH al 2% en diclorometano como eluyente. Se obtuvieron 0,012 g de éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-metoxi-benzoico con un rendimiento del 12%.
Etapa 9
Se añadió disolución acuosa, saturada de Na_{2}CO_{3} (2 ml) a una disolución de la amina de la etapa 8 (0,012 g, 0,021 mmol) y cloruro de [(3,4-diclorofenil)metil]sulfonilo (0,010 g, 0,039 mmol) en diclorometano (2 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante dos horas. Entonces se separó la disolución de reacción y se recogió la fase orgánica y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró y se concentró la disolución orgánica mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo resultante con placas preparativas de gel de sílice y MeOH al 2% en diclorometano como eluyente. Se obtuvieron 0,016 g de la sulfonamida deseada (sólido blanco) con un rendimiento del 96%. m/z (M+1) 793
Etapa 10
Se añadió NaOH 1 N (1 ml) a una disolución del éster de la etapa 9 (0,016 g, 0,020 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante cinco días. Se eliminaron el THF y el MeOH mediante evaporación rotatoria. Se extrajo con diclorometano y se separó y se recogió la fase acuosa. Se neutralizó la fase acuosa con HCl 1 N y se recogió el precipitado resultante. Se obtuvieron 0,013 g del ácido del título (sólido amarillo) con un rendimiento del 84%. m/Z (M-1) 777.
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Ejemplo 300
Ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}-2-isopropoxibenzoico
Etapa 1
Se añadió isopropanol (0,63 ml, 8,2 mmol) a una mezcla de éster metílico del ácido 4-acetoxi-2-metoxi-benzoico (etapa 1, ejemplo 299, 1,18 g, 5,6 mmol), Ph_{3}P (1,84 g, 7,0 mmol) y diclorometano (15 ml). Entonces se añadió DEAD (1,12 ml, 7,1 mmol) a la reacción. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante dos días. Se concentró la disolución de reacción mediante evaporación rotatoria y se purificó el residuo resultante con placas preparativas de gel de sílice y EtOAc/hexano 1:5 como eluyente. Se obtuvieron 1,11 g de éster metílico del ácido 4-acetoxi-2-isopropoxi-benzoico con un rendimiento del 79%.
Etapa 2
Se añadió NaOH 0,1 N (10 ml, 1 mmol) a una disolución de éster metílico del ácido 4-acetoxi-2-isopropoxi-benzoico (0,910 g, 3,6 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml). Se agitó la reacción durante tres días a temperatura ambiente. Se concentró la disolución de reacción mediante evaporación rotatoria y se disolvió el residuo resultante en agua. Se neutralizó la disolución con HCl 1 N y se formó un precipitado. Se recogió el precipitado y se lavó con agua y hexano. Se obtuvieron 0,870 g de 4-hidroxi-2-isopropoxi-benzoico éster metílico del ácido con rendimiento cuantitativo.
Etapa 3
Se añadió 2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etanol (etapa 6, ejemplo 142, 0,500 g, 0,78 mmol) a una mezcla de éster metílico del ácido 4-hidroxi-2-isopropoxi-benzoico (0,328 g, 1,6 mmol), Ph_{3}P (0,312 g, 1,2 mmol) y diclorometano (10 ml). Entonces se añadió DEAD (0,2 ml, 1,3 mmol) a la reacción. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la disolución de reacción mediante evaporación rotatoria y se purificó el residuo resultante con placas preparativas de gel de sílice y diclorometano como eluyente. Se obtuvieron 0,20 g de éster metílico del ácido 4-(2-{1-benzhidril-2-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}-etoxi)-2-isopropoxi-benzoico con un rendimiento del 31%.
Etapa 4
Se añadió TBAF (1 M en THF) (0,29 ml, 0,29 mmol) a una disolución del sililéter de la etapa 3 (0,20 g, 0,24 mmol) en THF (4 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la disolución de reacción mediante evaporación rotatoria y se purificó el residuo resultante con placas preparativas de gel de sílice y EtOAc/diclorometano 1:9 como eluyente. Se obtuvieron 0,10 g de éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-isopropoxi-benzoico (sólido marrón) con un rendimiento del 70%.
Etapa 5
Se añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,03 ml, 0,39 mmol) y Et_{3}N (0,06 ml, 0,43 mmol) a una disolución del alcohol de la etapa 4 (0,10 g, 0,17 mmol) en diclorometano (8 ml) a 0ºC. Se agitó la reacción a 0ºC durante una hora y entonces se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó una hora adicional. Se concentró la disolución de reacción mediante evaporación rotatoria. Se obtuvieron 0,115 g de éster metílico del ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-metanosulfoniloxi-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-isopropoxi-benzoico con rendimiento cuantitativo.
Etapa 6
Se disolvió el mesilato de la etapa 5 (0,115 g, 0,17 mmol) en DMF (5 ml). Se añadió NaN_{3} (0,065 g, 1,0 mmol) y se calentó la mezcla hasta 60ºC y se agitó durante tres horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se añadió agua. Se extrajo con EtOAc y se lavó la fase orgánica con salmuera. Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de sodio y se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria. Se secaron adicionalmente a un fuerte vacío. Se obtuvieron 0,100 g de éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-azido-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-isopropoxi-benzoico con un rendimiento del 94%.
Etapa 7
Se añadió Ph_{3}P (soportada en polímero: 3 mmol de Ph_{3}P/gramo) (0,100 g, 0,30 mmol) a una disolución de la azida de la etapa 6 (0,100 g, 0,16 mmol) en THF (2 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Entonces se añadió agua (0,5 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la disolución de reacción y se concentró el filtrado mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo resultante con placas preparativas de gel de sílice y MeOH al 2% en diclorometano como eluyente. Se obtuvieron 0,020 g de éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-2-isopropoxi-benzoico con un rendimiento del 21%.
Etapa 8
Se añadió una disolución acuosa, saturada de Na_{2}CO_{3} (2 ml) a una disolución de la amina de la etapa 7 (0,020 g, 0,034 mmol) y cloruro de [(3,4-diclorofenil)metil]sulfonilo (0,015 g, 0,058 mmol) en diclorometano (2 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante dos horas. Entonces se separó la disolución de reacción y se recogió la fase orgánica y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró y se concentró la disolución orgánica mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo resultante con placas preparativas de gel de sílice y MeOH al 2% en diclorometano como eluyente. Se obtuvieron 0,022 g de la sulfonamida deseada (sólido blanco) con un rendimiento del 79%. m/z (M+1) 821.
Etapa 9
Se añadió NaOH 1 N (1 ml) a una disolución del éster de la etapa 8 (0,022 g, 0,027 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante cinco días. Se eliminaron el THF y el MeOH mediante evaporación rotatoria. Se extrajo con diclorometano y se separó y se recogió la fase acuosa. Se neutralizó la fase acuosa con HCl 1 N y se recogió el precipitado resultante. Se obtuvieron 0,021 g del ácido del título (sólido amarillo) con un rendimiento del 96%. m/z (M-1) 805.
Ensayo de actividad Ensayo de cumarina
Se utilizó 6-heptenoato de 7-hidroxicumarinilo como sustrato monomérico para cPLA_{2} tal como se informó previamente (Huang, Z. et al., 1994, Nalytical Biochemistry 222, 110-115). Se mezclaron los inhibidores con 200 \mul de tampón de ensayo (Heped 80 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM) que contenía 6-heptenoato de 7-hidroxicumarinilo 60 \muM. Se inició la reacción añadiendo 4 \mug de cPLA_{2} en 50 \mul de tampón de ensayo. Se monitorizó la hidrólisis del éster de 6-heptenoato de 7-hidroxicumarinilo en fluorómetro excitando a 360 nm y monitorizando la emisión a 460 nm. La actividad enzimática es proporcional al aumento en la emisión a 460 nm por minuto. En presencia de un inhibidor de cPLA_{2}, la tasa de aumento es menor.
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Los compuestos de la invención inhiben la actividad de cPLA_{2} que se requiere para suministrar sustrato de ácido araquidónico a ciclooxigenasa-1 ó 2 y 5-lipoxigenasa, que a su vez inician la producción de prostaglandinas y leucotrienos respectivamente. Además, la actividad de cPLA_{2} es esencial para producir el lisofosfolípido que es el precursor para PAF. Por tanto, estos compuestos son útiles en el tratamiento y la prevención de estados patológicos en los que participan leucotrienos, prostaglandinas o PAF. Además, en enfermedades en las que más de uno de estos agentes desempeña un papel, cabría esperar que un inhibidor de cPLA_{2} fuera más eficaz que los antagonistas de receptores de leucotrienos, prostaglandinas o PAF y también más eficaz que los inhibidores de ciclooxigenasa o 5-lipoxigenasa.
Por tanto, los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los regímenes de la presente invención son útiles para tratar y prevenir los trastornos tratados con inhibidores de ciclooxigenasa-2, cicloxigenasa-1 y 5-lipoxigenasa y también antagonistas de los receptores de PAF, leucotrienos o prostaglandinas. Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: trastornos pulmonares, incluyendo enfermedades tales como asma, bronquitis crónica y enfermedades obstructivas de las vías respiratorias; alergias y reacciones alérgicas tales como rinitis alérgica, dermatitis de contacto, conjuntivitis alérgica y similares; inflamación tal como artritis o enfermedades inflamatorias del intestino, trastornos de la piel, tales como psoriasis, eczema atópico, acné, lesión W, protuberancias y dermatittis; trastornos cardiovasculares tales como aterosclerosis, angina de pecho, isquemia miocárdica, hipertensión, agregación plaquetaria y similares; e insuficiencia renal inducida inmunológica o químicamente. Los fármacos también pueden ser citoprotectores, previniendo la lesión de la mucosa gastrointestinal por agentes nocivos. Los compuestos también serán útiles en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria del adulto, choque endotóxico y lesión inducida por isquemia incluyendo lesión cerebral o miocárdica.
Los métodos de tratamiento, inhibición, alivio o mitigación de asma de la presente invención incluyen aquéllos para asma extrínseca (también conocida como asma alérgica o asma atópica), asma intrínseca (también conocida como asma no alérgica o asma no atópica) o combinaciones de ambas, que se han denominado asma mixta. Los métodos para aquéllos que experimentan o sujetos a asma alérgica o extrínseca incluyen los casos producidos por o asociados con muchos alérgenos, tales como pólenes, esporas, hierbas o malas hierbas, caspas de animales domésticos, polvo, ácaros, etc. Ya que los alérgenos y otros agentes irritantes se presentan en puntos variables del año, estos tipos de casos se denominan también asma estacional. También se incluyen en el grupo de asmas extrínsecas las asmas bronquiales y aspergilosis broncopulmonar alérgica.
Las asmas intrínsecas que pueden tratarse o aliviarse mediante los presentes métodos incluyen las producidas por agentes infecciosos, tales como virus del resfriado y de la gripe en adultos y virus respiratorio sincitial (RSV), rinovirus y virus influenza comunes en niños. También se incluyen estados de asma que pueden provocarse en algunos asmáticos por el ejercicio y/o el aire frío. Los métodos son útiles para asmas intrínsecas con exposiciones industrial y ocupacional, tales como humo, ozono, gases nocivos, dióxido de azufre, óxido nitroso, emisiones, incluyendo isocianatos, de pintura, plásticos, poliuretanos, barnices, etc., polvos de madera, vegetales u otros polvos orgánicos, etc. Los métodos son también útiles para casos de asma asociados con conservantes, aditivos alimentarios o agentes farmacológicos. Materiales comunes de estos tipos son colorantes alimentarios tales como tartrazina, conservantes como bisulfitos y metabisulfitos, y agentes farmacológicos tales como aspirina y agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID). También se incluyen métodos para tratar, inhibir o aliviar los tipos de asma denominados asma silenciosa o asma con variante de tos.
Los métodos en la presente memoria son también útiles para el tratamiento y alivio de asma intrínseca asociada con reflujo gastroesofágico (GERD), que puede estimular broncoconstricción. La GERD, junto con secreciones corporales retenidas, tos contenida y exposición a alérgenos y agentes irritantes en el dormitorio pueden contribuir a estados asmáticos y se han denominado colectivamente como asma durante la noche o asma nocturna. En los métodos de tratamiento, inhibición o alivio del asma asociada con la GERD, puede usarse una cantidad farmacéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención tal como se describe en la presente memoria en combinación con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente para tratar la GERD. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a, agentes de inhibición de la bomba de protones tales como la marca PROTONIX® de comprimidos de pantoprazol sodio de liberación retardada, la marca PRILOSEC® de cápsulas de omeprazol de liberación retardada, la marca ACIPHEX® de comprimidos de rebeprazol sodio de liberación retardada o la marca PREVACID® de cápsulas de lansoprazol de liberación retardada.
Estos compuestos serán especialmente útiles en el tratamiento de trastornos artríticos y/o reumáticos, incluyendo pero sin limitarse a artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, artrosis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. Los compuestos de la presente invención serán útiles en el tratamiento de inflamación postoperatoria incluyendo la que sigue a cirugía oftálmica tal como cirugía de catarata o cirugía refractiva.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como un agente antipirético. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en métodos para tratar el dolor, particularmente el dolor asociado con inflamación. Los métodos específicos incluyen, pero no se limitan a aquéllos para tratar dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor musculoesquelético, dolor lumbosacro, dolor relacionado con lesiones del tejido blando o estructural, dolor relacionado con enfermedades progresivas, tales como trastornos degenerativos y oncológicos, dolor neuropático, que puede incluir tanto dolor agudo, tal como traumatismo o lesiones agudos, pre y postquirúrgico, dolor por migraña, dolor dental, etc., dolores crónicos, tales como estados de dolor neuropático de neuropatía periférica diabética, neuralgia postherpética y fibromialgia, como estados inflamatorios tales como artrosis o artritis reumatoide, secuelas de traumatismos o lesiones agudos y dolor relacionado con cáncer.
La presente invención proporciona además un método de alivio, inhibición, mitigación o tratamiento de trastornos artríticos y reumáticos en un mamífero, comprendiendo el método administrar a un mamífero que necesita el mismo una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor químico de enzimas fosfolipasa A_{2}, tal como se define en la presente memoria y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antirreumático.
Las combinaciones para el tratamiento de trastornos artríticos y reumáticos pueden incluir agentes antirreumáticos disponibles tales como, pero sin limitarse a, naproxeno, que está disponible comercialmente en forma de EC-NAPROSYN® comprimidos de liberación retardada, de NAPROSYN®, ANAPROX® y ANAPROX® DS comprimidos y NAPROSYN® suspensión de Roche Labs, la marca CELEBREX® comprimidos de celecoxib, la marca VIOXX® de rofecoxib, la marca CELESTONE® de betametasona, la marca CUPRAMINE® cápsulas de penicilamina, la marca DEPEN® comprimidos de penicilamina de dosis ajustable, la marca DEPO-MEDROL suspensión inyectable de metilprednisolona acetato, ARAVA^{TM} comprimidos de leflunomida, la marca AZULFIDIINE EN-tabs® de comprimidos de liberación retardada de sulfasalazina, la marca FELDENE® cápsulas de piroxicam, CATAFLAM® comprimidos de diclofenaco potásico, VOLTAREN® comprimidos de liberación retardada de diclofenaco sódico, VOLTAREN®-XR comprimidos de liberación prolongada de diclofenaco sódico, ENBREL® productos de etanerecept y otros agentes antirreumáticos disponibles comercialmente.
También son útiles la marca GENGRAF^{TM} cápsulas de ciclosporina, la marca RAPAMUNE® productos de sirolimus, la marca NEORAL® cápsulas o disolución oral de ciclosporina o, la marca IMURAN® comprimidos o inyección i.v. de azatioprina o, la marca INDOCIN® cápsulas, suspensión oral y supositorios de indometacina, PEDIAPED® disolución oral de prednisolona fosfato sódico, la marca PLAQUENIL® hidroxicloroquina sulfato, la marca PRELONE® jarabe de prednisolona, REMICADE® infliximab recombinante para inyección i.v., y SOLU-MEDROL® metilprednisolona succinato sódico para inyección.
También son útiles en las combinaciones de la presente invención compuestos y productos de oro útiles en el tratamiento de artritis y estados reumáticos, tales como auranofina o MYOCHRISYINE® inyección de oro, tiomalato sódico.
Cada uno de estos productos puede administrarse según los regímenes y dosificaciones farmacéuticamente eficaces conocidos en la materia, tales como los descritos para los productos del Physicians' Desk Reference, 55 Edición, 2001, publicado por Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en los métodos de la presente invención con agentes antiinflamatorios y analgésicos tales como NSAID y aspirina y otros salicilatos. Los ejemplos de agentes útiles incluyen ibuprofeno (MOTRIN®, ADVIL®, naproxeno (NAPROSYN®), sulindaco (CLINORIL®), diclofenaco (VOLTAREN®), piroxicam (FELDENE®) ketoprofeno (ORUDIS®), diflunisal (DOLOBID®), nabumetona (RALSFEN®), etodolaco (LODINE®), oxaprozina (DAYPRO®), indometacina (INDOCIN®), meloxicam (MOBICOX®), valdecoxib y eterocoxib. La aspirina es antiinflamatoria cuando se administra en dosis elevadas, de otro modo es simplemente un analgésico como acetaminofeno (TYLENOL®).
Los inhibidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2) para su uso con los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina, CDC-501, celecoxib, COX-189, 4-(2-oxo-3-fenil-2,3-dihidrooxazol-4-il)bencenosulfonamida, CS-179, CS-502, D-1367, darbufelona, DFP, DRF-4367, flosulida, JTE-522 (4-(4-ciclohexil-2-metil-5-oxazolil)-2-fluorobencenosulfonamida), L-745337, L-768277, L-776967, L-783003, L-791456, L-804600, meloxicam, MK663 (etoricoxib), nimesulida, NS-398, parecoxib, 1-metilsulfonil-4-(1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il)benceno, 4-(1,5-dihidro-6-fluoro-7-metoxi-3-(trifluorometil)-(2)-benzotiopirano(4,3-c)pirazol-1-il)bencenosulfonamida, 4,4-dimetil-2-fenil-3-(4-metilsulfonil)fenil)ciclobutenona, 4-amino-N-(4-(2-fluoro-5-trifluorometil)-tiazol-2-il)-bencenosulfonamida, 1-(7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-benzofuranil)-4-ciclopropilbutan-1-ona, Pharmaprojects nº 6089 (Kotobuki Pharmaceutical), RS-113472, RWJ-63556, S-2474, S-33516, SC-299, SC-5755, valdecoxib, UR-8877, UR-8813, UR-8880. Otros inhibidores de COX-2 adecuados para su utilización según la invención inlcuyen parecoxib, MK663, 4-(4-ciclohexil-2-metil-5-oxazolil)-2-fluorobencenosulfonamida (JTE-522), nimesulida, flosulida, DFP y 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina, y sus sales, ésteres o solvatos fisiológicamente aceptables.
Tales composiciones son también útiles en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infección por citomegalovirus, apoptosis, incluyendo apoptosis inducida por VIH, lumbago, enfermedad del hígado incluyendo hepatitis.
Los métodos son también útiles para tratar estados gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del colon irritable y colitis ulcerosa y para la prevención de tratamiento de cáncer tal como cáncer colorectal. Los compuestos y composiciones de la presente invención son también útiles para la prevención o el tratamiento de tumores/neoplasias benignos y malignos incluyendo cánceres tales como cáncer colorectal, cáncer cerebral, cáncer de hueso, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal, incluyendo cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de cuello interino, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cánceres de piel, tales como cánceres espinocelulares y de células basales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales a lo largo de todo el cuerpo. Las neoplasias para las que se contempla que las composiciones de la invención son particularmente útiles son cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tal como cánceres espinocelulares y de células basales. Los compuestos y métodos de la presente invención pueden utilizarse también para tratar la fibrosis que se produce con la radioterapia. Tales composiciones pueden utilizarse para tratar a pacientes que presentan pólipos adenomatosos, incluyendo aquéllos con poliposis adenomatosa familiar (PAF). Adicionalmente, tales composiciones pueden utilizarse para prevenir la formación de pólipos en pacientes con riesgo de PAF. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de cánceres debido a sus efectos antiangiogénicos.
Los usos adicionales incluyen tratar la inflamación en enfermedades tales como enfermedades vasculares, migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, enfermedad de la unión neuromuscular incluyendo miastenia grave, enfermedad de la sustancia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchazón producida tras una lesión incluyendo edema cerebral, isquemia miocárdica y similares. También se incluyen tratamientos de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, conjuntivitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular y de lesión aguda en el tejido del ojo. Tratamientos en la presente memoria de inflamación pulmonar y de las vías respiratorias altas, tales como la asociada con infecciones virales y fibrosis quística, y en resorción ósea tal como la que acompaña a la osteoporosis. Estos compuestos y composiciones son útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales incluyendo enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración, y lesión del sistema nervioso central que resulta de accidente cerebrovascular, isquemia y traumatismo. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los métodos para tratar el dolor comprenden administrar a un mamífero sujeto a tal dolor una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención solo o en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente eficaces adicionales para el tratamiento de dolor o inflamación o la afección subyacente relacionada. Ejemplos de agentes farmacológicos que pueden combinarse con los presentes compuestos son analgésicos, agentes antiangiogénicos, agentes antineoplásicos. Estos compuestos pueden combinarse también con compuestos antiepilépticos que presentan propiedades de alivio del dolor, tales como gabapentina y pregabalina.
Un método de combinación de este tipo de la presente invención comprende administrar a un mamífero que necesita el mismo una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y una cantidad farmacéuticamente eficaz de antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) y/o un agente que bloquea al menos una consecuencia intracelular mayor de la activación del receptor de NMDA. Los ejemplos de antagonistas del receptor de NMDA útiles en éstos métodos incluyen dextrometorfano, dextrorfano, amantadina y memantina o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otro método en la presente memoria para tratar inflamación y trastornos inflamatorios comprende la administración conjunta a un mamífero que necesita el mismo de un inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducida con un compuesto de la presente invención. La administración de esta combinación es útil para la administración profiláctica o terapéutica en un mamífero que experimenta o sujeto a un nivel bajo de manera anómala de actividad de la óxido nítrico sintasa (NOS), particularmente sujetos a hipertensión o a un riesgo elevado de hipertensión pulmonar, accidente cerebrovascular isquémico, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal progresiva, trombosis, lesión por reperfusión o un trastorno degenerativo del sistema nervioso, tal como la enfermedad de Alzheimer o los expuestos de manera prolongada a condiciones hipóxicas.
Los métodos de la presente invención también incluyen aquéllos para tratar o prevenir un trastorno neoplásico en un mamífero, incluyendo un ser humano, que necesite tal tratamiento o prevención. El método comprende tratar al mamífero con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor de MMP. Estos dos componentes pueden combinarse adicionalmente además con uno o más agentes seleccionados de un agente antiangiogénico, un agente antineoplásico, un agente auxiliar, un agente inmunoterapéutico, un agente analgésico; y/o un agente radioterapéutico. Una terapia de múltiples componentes de este tipo comprende administrar al mamífero que necesita el mismo un compuesto de la presente invención, un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz y un agente antineoplásico.
Los métodos y combinaciones de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos neoplásicos incluyendo melanoma acro-lentiginoso, queratosis actínicas, adenocarcinoma, carcinoma quístico adenoide, adenomas, adenosarcoma, carcinoma adenoescamoso, tumores astrocíticos, carcinoma de la glándula de Bartolino, carcinoma de células basales, carcinomas de glándulas bronquiales, papiloma/carcinoma del plexo coroideo, capilar, carcinoides, carcinoma, carcinosarcoma, cavernoso, colangiocarcinoma, condrosarcoma, carcinoma de células claras, costoadenoma, tumor del seno endodérmico, hiperplasia endometrial, sarcoma del estroma endometrial, adenocarcinoma endometrioide, sarcoma de Ewing, ependimal, epitelioide, fibrolamelar, hiperplasia nodular focal, gastrinoma, tumores de células germinativas, glioblastoma, glucagonoma, hemangioblastomas, hemangioendotelioma, hemangiomas, adenoma hepático, adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neoplasia espinocelular, interepitelial, carcinoma espinocelular invasivo, carcinoma de células grandes, liomiosarcoma, melanomas de léntigo maligno, melanoma maligno, tumores mesoteliales malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, carcinoma metastásico, meníngeo, mesotelial, carcinoma mucoepidermoide, neuroblastoma, adenocarcinoma neuroepitelial, melanoma nodular, carcinoma de células en granos de avena, tumores papilar, oligodendroglial, osteosarcoma, de polipéptido pancreático, adenocarcinoma papilar seroso, de células pineales, plasmocitoma, pseudosarcoma, blastoma pulmonar, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de células pequeñas, carcinomas de tejidos blandos, tumor secretor de somatostatina, carcinoma escamoso, carcinoma espinocelular, submesotelial, melanoma de extensión superficial, carcinoma no diferenciado, melanoma uveal, carcinoma verrugoso, vipoma, carcinoma bien diferenciado y tumor de Wilm.
Los agentes antineoplásicos útiles en las terapias de combinación en la presente memoria incluyen anastrozol, carbonato de calcio, capecitabina, carboplatino, cisplatino, rutas celulares CP-461, docetaxel, doxorubicina, etopósido, fluorouracilo, fluoximesterona, gemcitabina, goserelina, irinotecan, ketoconazol, letrozol, leucovorina, levamisol, megestrol, mitoxantrona, paclitaxel, raloxifeno, ácido retinoico, tamoxifeno, tiotepa, topotecan, toremifeno, vinorelbina, vinblastina, vincristina, selenio (selenometionina), ácido ursodeoxicólico, sulindaco sulfona, exemestano y eflornitina (DFMO), 1-[4-(2-azepan-1-iletoxi)bencil]-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol (también conocido como TSE-424) y 2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol (también conocido como ERA-923).
La presente invención también incluye métodos para utilizar los compuestos en la presente memoria en combinación con un inhibidor proteico de interleucina-1, tales como un antagonista del receptor de IL-1 (IL-Ira), para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias en un mamífero. Las enfermedades inflamatorias mediadas por interleucina-1 (IL-1) agudas y crónicas de interés en estos métodos incluyen, pero no se limitan a pancreatitis aguda; ALS; en la enfermedad de Alzheimer; caquexia/anorexia; asma; aterosclerosis; síndrome de fatiga crónica, fiebre, diabetes (por ejemplo, diabetes dependiente de la insulina); glomerulonefritis; rechazo injerto contra huésped; choque hemorrágico; hiperalgesia, enfermedad inflamatoria del intestino; estados inflamatorios de una articulación, incluyendo artrosis, artritis psoriásica y artritis reumatoide; lesión isquémica, incluyendo isquemia cerebral (por ejemplo, lesión cerebral como resultado de un traumatismo, epilepsia, hemorragia o accidente cerebrovascular, cada uno de los cuales puede conducir a neurodegeneración); enfermedades de pulmón (por ejemplo, SDRA); mieloma múltiple; esclerosis múltiple; leucemias mielógenas (por ejemplo, AML y CML) y otras leucemias; miopatías (por ejemplo, metabolismo de las proteínas musculares, esp. en septicemia); osteoporosis; enfermedad de Parkinson; dolor; parto prematuro, psoriasis; lesión por reperfusión; choque septicémico; efectos secundarios de la radioterapia, enfermedad de la articulación temporomandibular, metástasis tumoral; o un estado inflamatorio que resulta de distensión muscular, esguince, lesión de cartílago, traumatismo, cirugía ortopédica, infección u otros procesos
patológicos.
La presente invención también proporciona un método para administrar uno o más de los compuestos de la presente invención a una mujer que necesita el mismo para prevenir o reducir sustancialmente cambios en el sistema reproductor femenino asociados con la llegada o continuación del parto. También se proporciona un método para prevenir o reducir sustancialmente la contractilidad uterina o bien que se produce durante el embarazo o bien asociada con la menorragia. Estos métodos pueden incluir opcionalmente la administración conjunta de un compuesto de la presente invención con una progesterona, una progestina o un gestágeno.
Cada uno de los métodos de la presente invención comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En los casos de las terapias de combinación descritas en la presente memoria, se entenderá que la administración incluye además una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz del segundo agente farmacéutico en cuestión. Los agentes farmacológicos segundo o adicional descritos en la presente memoria pueden administrarse en las dosis y regímenes conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en métodos veterinarios comparables de tratamiento, particularmente para el tratamiento, inhibición o alivio veterinario de inflamación y dolor. Se entenderá que estos métodos son de particular interés para mamíferos de compañía, tales como perros y gatos, y para su uso en animales de granja, tales como ganado vacuno, caballos, mulas, monos, cabras, cerdos, ovejas, etc. Estos métodos pueden utilizarse para tratar los tipos de inflamación y dolor experimentados en medicina veterinaria, incluyendo, pero sin limitarse a, dolor e inflamación asociados con artritis, imperfecciones articulares, defectos articulares en desarrollo, tales como displasia de cadera, tendinitis, inflamación de ligamento suspensorio, laminitis, corva y bursitis o dolor o inflamación asociados con cirugía, accidente, traumatismo o enfermedad, tales como la enfermedad de Lyme. Estos compuestos también pueden utilizarse en el tratamiento de inflamación de las vías respiratorias, tales como en estados de asma, laringitis, traqueítis, bronquitis, rinitis y faringitis.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en métodos veterinarios comparables de tratamiento, particularmente para el tratamiento, inhibición o alivio veterinario de inflamación y dolor asociados con estados asmáticos. Se entenderá que estos métodos son de particular interés para mamíferos de compañía, tales como perros y gatos, particularmente con asma felina. Estos compuestos también pueden utilizarse en el tratamiento de inflamación de las vías respiratorias, tal como en estados de asma, laringitis, traqueítis, bronquitis, rinitis y faringitis.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en el tratamiento veterinario de asma y estados asmáticos en combinación con otros tratamientos para asma, tales como asma felina, incluyendo esteroides orales o inyectables, ciproheptadina, ciclosporina A o anticuerpo anti-interleucina-5.
Cada uno de estos métodos veterinarios comprende administrar al mamífero que necesita el mismo una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para métodos humanos y veterinarios junto con otros medicamentos o complementos alimentarios conocidos en la materia para el tratamiento, la inhibición o el alivio de inflamación o dolor. Éstos pueden incluir aspirina (incluyendo aspirina tamponada, aspirina con Maalox y aspirina con recubrimiento entérico), inhibidores de COX-2, tales como celecoxib, ácidos carboxílicos no acetilados, tales como salicilato de magnesio, salicilamida o salicilato de sodio, ácidos acéticos, tales como diclofenaco o etodolaco, ácidos propiónicos, tales como ibuprofeno, naproxeno (disponible en las marcas NAPROSYN® y eqUIPROXEN®), ketoprofeno, RIMADYL® (carprofeno), flunixina meglumina, ácidos fenámicos, tales como ácido tolfenámico, ácido mefanámico, ácido meclofenámico (ARQUEL®) o ácido niflúmico, ácidos enólicos, tales como oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam o dipirona o compuestos no ácidos como nabumetona. También se usan en aplicaciones veterinarias dimetilsulfóxido (DMSO), orgoteína (tal como la marca PALOSEIN® orgoteína), glicosaminoglicanos polisulfatados o PS-GAG (tales como la marca ADEQUAN® policosaminoglicano polisulfatado), ácido hialurónico y sus análogos naturales y sintéticos, ketorolaco trimetamina (tal como la marca TORADOL®), FELDENE® (piroxicam) o METACAM® (meloxicam).
Los complementos alimentarios utilizados en aplicaciones humanas o veterinarias incluyen glucosaminas, condroitina sulfato, metilsulfonilmetano (MSM), y ácidos grasos omega 3 y otros aceites de pescado de agua fría. Los compuestos y métodos de la presente invención también pueden utilizarse junto con terapia física humana o veterinaria, masaje, tratamientos quiroprácticos y de acupuntura. Cada uno de estos medicamentos y complementos alimentarios pueden administrarse al mamífero en cuestión utilizando regímenes y dosificaciones eficaces conocidos en la técnica.

Claims (40)

1. Compuesto de fórmula:
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85 
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en la que:
R se selecciona de entre las fórmulas -(CH_{2})_{n}-A, -(CH_{2})_{n}-S-A o -(CH_{2})_{n}-O-A, en las que A se selecciona de entre las fracciones:
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86 
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en las que
B y C se seleccionan independientemente de entre grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo o pirrolilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 3, preferentemente de 1 a 2, sustituyentes seleccionados independientemente de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, o con un anillo heteroaromático o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N o S; o
n es un número entero de 0 a 3;
n_{1} es un número entero de 1 a 3;
n_{2} es un número entero de 0 a 4;
n_{3} es un número entero de 0 a 3;
n_{4} es un número entero de 0 a 2;
X_{1} se selecciona de entre un enlace químico, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -NH-, -NHC(O)-, -C=C-,
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87 
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R_{1} se selecciona de entre grupos alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} fluorado, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tetrahidropiranilo, canforilo, adamantilo, CN, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, naftilo, morfolinilo, triazolilo, pirazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, piperizinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrazol, indol, benzoxazol, benzofurano, imidazolidin-2-tiona, 7,7,dimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona, benzo[1,2,5]oxadiazol, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, piperazin-2-ona o pirrolilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 3, preferentemente de 1 a 2, sustituyentes seleccionados independientemente de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -COOH, -CH_{2}COOH, -CH_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{6}), -CH_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -CH_{2}-NH_{2}, piridina, 2-metil-tiazol, morfolino, 1-cloro-2-metil-propilo, -tioalquilo C_{1}-C_{6}, fenilo (sustituido además opcionalmente con halógenos), benciloxilo, (alquilo C_{1}-C_{3})C(O)CH_{3}, (alquilo C_{1}-C_{3})OCH_{3}, C(O)NH_{2} o
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88 
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X_{2} se selecciona de entre -O-, -CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -C(O)-,
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89 
\newpage
R_{2} es una fracción de anillo seleccionada de entre grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo o pirrolilo, estando la fracción de anillo sustituida por un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n4}-CO_{2}H o un mimético de ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre el grupo constituido por:
90
en los que R_{a} se selecciona de entre -CF_{3}, -CH_{3}, fenilo o bencilo, estando los grupos fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno, -OH o -COOH; R_{b} se selecciona de entre -CF_{3}, -CH_{3}, -NH_{2}, fenilo o bencilo, estando los grupos fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno, -OH o -COOH; y R_{c} se selecciona de entre -CF_{3} o alquilo C_{1}-C_{6}, y
la fracción de anillo o R_{2} está también opcionalmente sustituida con 1 ó 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
R_{3} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
R_{4} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -N-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -N-C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -N-C(O)-O-(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -S-CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -SO_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -SO_{2}-CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, benciloxilo, morfolino u otros heterociclos tales como pirrolidino, piperidina, piperizina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol, estando los anillos de cada uno de estos grupos R_{4} opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2} o OCF_{3};
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es -(CH_{2})_{n}-A.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que n es 0.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que B y C son cada uno independientemente grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo o pirrolilo no sustituidos.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A es la fracción:
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91 
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6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{3} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2}.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{4} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, morfolino, pirrolidino, piperidina, piperazina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{3} y R_{4} están unidos a las posiciones 5 y 6 del anillo de indol.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que n_{3} es 1.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X_{2} es O, -SO_{2}-, -NH- o -CH_{2}-.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{2} es una fracción seleccionada de entre el grupo de:
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92 
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o un mimético de ácido farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que n_{4} es 0-2 y
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2}.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que n_{4} es 0.
\newpage
13. Compuesto según la reivindicación 11, en el que los miméticos de ácidos farmacéuticamente aceptables son aquéllos en los que R_{2} se selecciona de entrel grupo constituido por:
93
94
en los que R_{a} se selecciona de entre -CF_{3}, -CH_{3}, fenilo o bencilo, estando los grupos fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno, -OH o -COOH; R_{b} se selecciona de entre -CF_{3}, -CH_{3}, -NH_{2}, fenilo o bencilo, estando los grupos fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno, -OH o -COOH; y R_{c} se selecciona de entre -CF_{3} o alquilo C_{1}-C_{6}.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que -(CH_{2})_{n4}-CO_{2}H o el mimético de ácido farmacéuticamente aceptable está en la posición 4.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que n_{1} es 1 ó 2.
16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que n_{2} es 0, 1 ó 2.
17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que n_{1} y n_{2} son ambos 1.
18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que X_{1} se selecciona de entre un enlace químico, -S-, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1}-C_{3})-.
19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que R_{1} se selecciona de entre alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, piridinilo, naftilo, tetrazol, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -COOH, -CH_{2}-COOH, -CH_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{6}), -CH_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -CH_{2}-NH_{2}-tioalquilo C_{1}-C_{6}, fenilo (sustituido además opcionalmente con halógenos), benciloxilo, -(alquilo C_{1}-C_{3})C(O)CH_{3}, -(alquilo C_{1}-C_{3})OCH_{3} y -C(O)NH_{2}.
20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que R_{1} presenta la fórmula:
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en la que R_{5}, R_{6} y R_{6'} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, OCF_{3}-OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) y -NO_{2}.
21. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta las fórmulas (II) o (III):
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96
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en las que n_{1}, n_{2}, n_{3}, n_{4}, X_{1}, X_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se han definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Compuesto según la reivindicación 21, en el que n_{3} = 1.
23. Compuesto según la reivindicación 21 ó 22, en el que R_{2} es fenilo sustituido con un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n4}
-CO_{2}H; y opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) y -NO_{2}.
24. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta las fórmulas (IV) o (V):
98
99
en las que:
n_{1} es un número entero de 1 a 3;
n_{2} es un número entero de 1 a 3;
R_{5}, R_{6} y R_{6'} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
X_{1} se selecciona de entre un enlace químico, -S-, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1}-C_{3})-;
X_{2} se selecciona de entre -O-, -SO_{2}- o -CH_{2}-;
R_{2} es una fracción seleccionada de entre el grupo de:
100
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
n_{4} es un número entero de 0 a 2;
R_{3} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2}; y
R_{4} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, morfolino u otros heterociclos tales como pirrolidino, piperidina, piperazina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta las fórmulas (VI) o (VII):
101
102
en las que:
X_{1} se selecciona de entre un enlace químico, -S-, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1}-C_{3})-;
X_{2} se selecciona de entre -O-, -SO_{2}- o -CH_{2}-;
R_{3} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2}; y
R_{4} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, morfolino u otros heterociclos tales como pirrolidino, piperidina, piperizina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol;
n_{1} es un número entero de 1 a 2;
n_{2} es un número entero de 1 a 2;
R_{5}, R_{6} y R_{6'} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2}; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. Compuesto según la reivindicación 25, de fórmulas (VI) o (VII) en las que: n_{1} es 1 y n_{2} es 1.
27. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que X_{1} es un enlace químico.
28. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de entre el grupo constituido por:
ácido 4-[2-(1-benzhidril-2-{2-[(bencilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etoxi] benzoico;
ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(isopropilsulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi] benzoico;
ácido 4-[2-(1-benzhidril-2-{2-[(butilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etoxi] benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico; y
ácido 4-{2-[1-benzhidril-2-(2-{[(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)sulfonil]amino}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[({[(1R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metil}sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[(metilsulfonil)metil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[(2-(1-naftil)etil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[({2-nitrobencil}-sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico; y
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}-etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,5-diclorobencil)sulfonil]amino}-etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-(2-({[(3-(trifluorometil)bencil]sulfonil}-amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-(2-({[(4-(trifluorometil)bencil]sulfonil}-amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-fluorobencil)sulfonil]amino}-etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico; y
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-clorobencil)sulfonil]amino}-etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 2-(2-{[(2-aminobencil)sulfonil]amino}etil)-4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-difluorobencil)sulfonil]amino}-etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-naftilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico; y
ácido 3-({[(2-{1-benzhidril-3-[2-(4-carboxifenoxi)etil]-5-cloro-1H-indol-2-il}etil)amino]sulfonil}metil)benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[(E)-2-feniletenil]sulfonil}amino)etil-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(ciclopropilsulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-2-[2-({[3,5-bis(trifluorometil)bencil]sulfonil}amino)etil]-5-cloro-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico; y
ácido 2-{[(2-{1-benzhidril-3-[2-(4-carboxifenoxi)etil]-5-cloro-1H-indol-2-il}etil)amino]sulfonil}benzoico;
ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(2-naftilsulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,5-diclorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorofenil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,3-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico; y
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino)etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-([(4-cloro-2-nitrobencil)sulfonil]amino)etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-[2-(1-benzhidril-2-{2-[(bencilsulfonil)amino]etil}-5-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-cianobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico; y
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-cianobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-cianobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-cianobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[4-(piperidinilsulfonil)bencil]sulfonil}amino) etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 4-(2-{2-[2-({[4-(aminosulfonil)bencil]sulfonil}amino)etil]-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico; y
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(4-metanosulfonil-fenilmetanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(4-dietilsulfamoil-fenilmetanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico;
ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-fenilmetanosulfonilamino-etil)-1H-indol-3-il]-propil}-benzoico;
ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,5-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico;
ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico;
ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-(2-[(metilsulfonil)amino]etil)-1H-indol-3-il]etoxi} benzoico;
ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[(fenilsulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il]etoxi} benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[3-(trifluorometilbencil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 2-{[(2-{[(2-{1-benzhidril-3-[2-(4-carboxifenoxi)etil]-5-cloro-1H-indol-2-il}etil) amino]sulfonil}etil)amino]carbonil}benzoico;
ácido 4-{2-[{1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-(piridinilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico; y
ácido 4-{2-[{1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-(piridinilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[{1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-(piridinilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-dimetilbencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(ciclohexilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-nitrobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico; y
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-nitrobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[({2-nitrobencil}-sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)propil]benzoico;
ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-fluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico;
ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[4-(trifluorometil)bencil]sulfonilamino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico;
\newpage
ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[3-(trifluorometil)bencil]sulfonil)amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico; y
ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico;
ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-piridinilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico;
ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-{2-{[(3-piridinilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico;
ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-piridinilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico;
ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico; y
ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-nitrobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico;
ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico;
ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,5-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico;
ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-metoxibencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico;
ácido 4-{3-[2-(2-{[(2-aminobencil)sulfonil]amino}etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]propil}benzoico; y
ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-metilbencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(4-trifluorometoxibencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}
benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-fluoro-6-nitrobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}
benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico; y
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[(6-cloro-3-piridinil)metil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[(5,6-dicloro-2-[piridinil)metil] sulfonilamino) etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-metoxibencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,5-dimetilbencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-metilbencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico; y
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2({[(fenilsulfanil)metil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2,6-dimetil-fenilsulfanilmetanosulfonilamino) etil]-]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-metoxi-fenilsulfanilmetanosulfonilamino)-etil]-]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-cloro-6-metil-fenilsulfanilmetanosulfonila-mino)-etil]-]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico; y
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(3,5-dicloro-fenilsulfanilmetanosulfonilamino)-etil]-]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(3,4-dimetoxi-fenilsulfanilmetanosulfonilamino)-etil]-]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-morfolin-4-iletanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-pirazol-1-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-fenilamino-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico; y
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)etil] sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[({2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil}sulfonil) amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]sulfonil} amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)etil]sulfonil}amino) etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico; y
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)etil]sulfonil}amino) etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[({2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-1-piperidinil]etil} sulfonil)amino]etil}-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(2-tioxo-1-imidazolidinil)etil]sulfonil}amino) etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-({[2-(1,3-tiazolidin-3-il)etil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico; y
ácido 4-(3-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-morfolin-4-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-propil)-benzoico;
ácido 4-[3-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etanosulfonil-amino]-etil}-1H-indol-3-il)-propil]-benzoico;
ácido 4-[3-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-propil]-benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-tetrazol-2-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-tetrazol-1-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}etoxi)benzoico; y
ácido 4-{2-[1-benzhidril-6-cloro-2-(2-fenilmetanosulfonilamino-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-6-cloro-2-[2-(3,4-dicloro-fenilmetanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-6-cloro-2-[2-(3,5-dicloro-fenilmetanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-cianobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)sulfonil]amino} etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico; y
ácido 4-{2-[1-benzhidril-2-(2-{[(1,3-benzoxazol-2-ilmetil)sulfonil]amino}etil)-5-cloro-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(cianometil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3-tienilmetil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etoxi}benzoico;
ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico;
ácido 4-[2-(-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico; y
ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-etanosulfonil-amino]-etil}-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-tiomorfolin-4-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-piperidin-1-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico;
ácido 4-{2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-o-tolilsulfanilmetanosulfonilamino-etil)-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-cloro-fenilsulfanilmetano-sulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico; o
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2,6-dicloro-fenilsulfanilmetano-sulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2,5-dimetoxi-fenilsulfanil-metanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico;
ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico;
ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etanosulfonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-pirrolidin-1-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico; y
ácido 4-[2-(1-benzhidril-5-cloro-2-{2-[2-(2-dimetilaminometil-piperidin-1-il)-etanosul-fonilamino]-etil}-1H-indol-3-il)-etoxi]-benzoico;
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-imidazol-1-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico;
ácido 4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico;
ácido 4-{3-[1-benzhidril-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoico;
ácido 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoico; y
ácido 3-(4-{[2-(1-benzhidril-2-{2-[(bencilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etil]sulfonil}fenil)propanoico;
ácido 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)fenil]propanoico;
ácido 4-({[(1-benzhidril-2-{2-[(bencilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)metil] amino}metil)benzoico; y
ácido 4-{[2-(1-benzhidril-2-{2-[(bencilsulfonil)amino]etil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etil] sulfonil}benzoico;
ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-clorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoico;
ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-difluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoico;
ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-fluorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoico; y
ácido 4-(2-{1-benzhidril-5-cloro-2-[2-(2-pirrolidin-1-il-etanosulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-etoxi)-benzoico;
ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-{2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoico;
ácido 4-({2-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-dimetilbencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]etil}sulfonil)benzoico; y
ácido 4-[2-(1-benzhidril-2-{3-[(bencilsulfonil)amino]propil}-5-cloro-1H-indol-3-il)etoxi]benzoico;
y una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de inflamación, dolor, asma o trastornos artríticos y/o reumáticos en un mamífero.
31. Utilización según la reivindicación 30, en el que el trastorno es artritis reumatoide, artrosis o artritis reumatoide juvenil.
32. Compuesto de fórmula (A)
103
en la que X_{2}, n, n_{1}, n_{2}, n_{3}, n_{4}, R, R_{2}, R_{3} y R_{4} son según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20; y
R' se selecciona de entre el grupo constituido por -OH, -NH-S(O)_{2}-(CH_{2})_{n2}-halógeno, -NH-S(O)_{2}-CH=CH_{2}, -NH_{2} o una forma protegida de -NH_{2}.
33. Compuesto según la reivindicación 32, que presenta la fórmula (B):
104
en la que
R es -(CH_{2})_{n}-A, -(CH_{2})_{n}-S-A o -(CH_{2})_{n}-O-A,
en los que A representa:
105
B y C se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tiofenilo o pirrolilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 3, preferentemente de 1 a 2, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, o con un anillo heteroaromático o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N o S;
R' se selecciona de entre el grupo constituido por -OH, -NH-S(O)_{2}(CH_{2})_{n2}-halógeno, -NH-S(O)_{2}-CH=CH_{2}, -NH_{2} o una forma protegida de -NH_{2};
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
R_{7} representa -(CH_{2})_{n4}-CO_{2}H, un éster de alquilo C_{1}-C_{6} de -(CH_{2})_{n4}-CO_{2}H o un mimético de ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre el grupo constituido por:
106
en los que R_{a} se selecciona de entre -CF_{3}, -CH_{3}, fenilo o bencilo, estando los grupos fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno, -OH o -COOH; R_{b} se selecciona de entre -CF_{3}, -CH_{3}, -NH_{2}, fenilo o bencilo, estando los grupos fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno, -OH o -COOH; y R_{c} se selecciona de entre -CF_{3} o alquilo C_{1}-C_{6},
R_{3} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) o -NO_{2};
R_{4} se selecciona de entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -N-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -N-C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -N-C(O)-O-(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -S-CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -SO_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -SO_{2}-CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, benciloxilo, morfolino u otros heterociclos tales como pirrolidino, piperidina, piperazina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol, estando los anillos de cada uno de estos grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2},
-NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2} o OCF_{3};
n es un número entero de 0 a 3;
n_{1} es un número entero de 0 a 3;
n_{2} es un número entero de 0 a 3
n_{3} es un número entero de 0 a 3;
n_{4} es un número entero de 0 a 2; y,
X es un grupo de unión seleccionado de entre el grupo constituido por -O-, -CH_{2}-, -SO_{2}-, -NH- y -N(alquilo C_{1}-C_{6})-.
34. Compuesto según la reivindicación 32, que presenta la fórmula (C):
107
en la que:
R_{3}, R_{4}, R', R_{7-9}, X, n_{1}, n_{2} y n_{4} son tal como se han definido en la reivindicación 32, y
R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2} o un anillo heteroaromático o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N o S.
35. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 34, en el que el átomo de halógeno en el grupo R' -NH-S(O)_{2}-(CH_{2})_{n2}-halógeno es bromo o cloro.
36. Compuesto según la reivindicación 31, que presenta la fórmula (D):
108
en la que X, n_{4}, R_{3}, R_{4} y R_{8-15} son tal como se han definido en la reivindicación 32.
37. Compuesto según la reivindicación 32, que presenta la fórmula (E):
109 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, R_{3} y R_{4} son tal como se han definido en la reivindicación 33, y
R_{10}-R_{15} se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2} o un anillo heteroaromático o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
38. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 37, en el que R_{10}-R_{15} son cada uno H.
39. Compuesto según la reivindicación 32, que es uno de los siguientes:
éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etanosulfonil}-benzoico,
éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etoxi}-benzoico; y
éster metílico del ácido 4-{3-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-propil}-benzoico,
éster metílico del ácido 4-{2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etilamino}-benzoico
éster metílico del ácido 4-({2-[2-(2-amino-etil)-1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-3-il]-etil}-metil-amino)-benzoico.
40. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende una de las etapas siguientes:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula A
110 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{2}, n, n_{1}, n_{2}, n_{3}, n_{4}, R, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se han definido en la reivindicación 1; y
R' es NH_{2}, con un haluro de sulfonilo de fórmula
hal-SO_{2}(CH_{2})_{n2}X_{1}R_{1},
en la que hal es un halógeno adecuado y n_{2}, X_{1} y R_{1} son tal como se han definido en la reivindicación 1, para dar un compuesto correspondiente de fórmula (I), o
b) hidrolizar un compuesto de fórmula I en la que R_{2} comprende un éster para proporcionar el ácido correspondiente, o
c) convertir un compuesto de fórmula I que presenta un sustituyente reactivo en un compuesto diferente de fórmula I, o
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula A
111
en la que X_{2}, n, n_{1}, n_{2}, n_{3}, n_{4}, R, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se han definido en la reivindicación 1; y
R' es -NH-S(O)_{2}-(CH_{2})_{n2}-halógeno o -NH-S(O)_{2}-CH=CH_{2} y n_{2} es tal como se ha definido en la reivindicación 1, con un nucleófilo de fórmula:
HX_{1}R_{1}
en la que X_{1} y R_{1} son tal como se han definido en la reivindicación 1, para dar un compuesto correspondiente de fórmula (I); o
e) alquilar un compuesto de fórmula
112 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R_{1}, R_{3}, R_{4}, X_{1} y n_{2} son tal como se han definido en la reivindicación 1, con un aldehído o acetal de fórmula
113
en la que R_{2}, X_{2} y n_{3} son tal como se han definido en la reivindicación 1, o
f) hacer reaccionar un 3-formilindol de fórmula
114
en la que PRT es un grupo protector, R, R_{1}, R_{3}, R_{4}, X_{1} y n_{2} son tal como se han definido en la reivindicación 1, con una amina de fórmula:
R_{iii}HN-CH_{2}-R_{2}
en la que R_{iii} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3} y R_{2} es tal como se ha definido en la reivindicación 1, para dar un compuesto de fórmula I, en la que X_{2} es -R_{iii}N-CH_{2}-, o
g) hacer reaccionar una alquilamina de fórmula
115
en la que hal es un halógeno adecuado y R, R_{3} y R_{4} son tal como se han definido en la reivindicación 1, con un alquino de fórmula
116
en la que R_{1}, R_{2}, X_{1} y X_{2} son tal como se han definido en la reivindicación 1 para dar un compuesto de fórmula (I), o
h) hacer reaccionar un haluro de fórmula
117
en la que Hal es un halógeno adecuado y R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{2}, n_{1} y n_{3} son tal como se han definido en la reivindicación 1, con una sulfonamida de fórmula
118
en la que R_{1}, X_{1} y n_{2} son tal como se han definido en la reivindicación 1 para dar un compuesto correspondiente de fórmula (I).
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