NO327256B1 - Inhibitorer av cytosolisk fosfolipase A2, fremgangsmate for fremstilling av og mellomprodukter ved fremstilling av slike forbindelser, farmasoytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling av lidelser - Google Patents
Inhibitorer av cytosolisk fosfolipase A2, fremgangsmate for fremstilling av og mellomprodukter ved fremstilling av slike forbindelser, farmasoytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling av lidelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO327256B1 NO327256B1 NO20042679A NO20042679A NO327256B1 NO 327256 B1 NO327256 B1 NO 327256B1 NO 20042679 A NO20042679 A NO 20042679A NO 20042679 A NO20042679 A NO 20042679A NO 327256 B1 NO327256 B1 NO 327256B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl
- chloro
- indol
- benzoic acid
- benzhydryl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 243
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 307
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 273
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 108020002496 Lysophospholipase Proteins 0.000 title description 4
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 188
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 182
- -1 tetrahydropyranyl- Chemical group 0.000 claims description 158
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 104
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 80
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 79
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 73
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 67
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 43
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 33
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 21
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 20
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 12
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WSWJZMPSIAPEKV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-cyanophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1C#N WSWJZMPSIAPEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NYEVKOMTBTUYNA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(tetrazol-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCN1N=NN=C1 NYEVKOMTBTUYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBKQRVSGHYZUOR-UHFFFAOYSA-N indoline-3-carbaldehyde Natural products C1=CC=C2C(C=O)CNC2=C1 NBKQRVSGHYZUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VLXJCZYNQNYWMD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-(benzylsulfonylamino)ethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethylsulfonyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 VLXJCZYNQNYWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ANTKWQZDLKJLIU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCN1CCCC1 ANTKWQZDLKJLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOGOAQOIPVATJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,6-difluorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=C(F)C=CC=C1F OFOGOAQOIPVATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONPHRKDEKQCHFZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1Cl ONPHRKDEKQCHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASHPCYWCOXBICU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-fluorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1F ASHPCYWCOXBICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- REFGWQMELMZPRN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 REFGWQMELMZPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MWALSBGPGSBGQB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MWALSBGPGSBGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VQZHFZADYMVWEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[1-benzhydryl-3-[2-(4-carboxyphenoxy)ethyl]-5-chloroindol-2-yl]ethylsulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VQZHFZADYMVWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MRSNPMBYUDTKSE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[1-benzhydryl-3-[2-(4-carboxyphenoxy)ethyl]-5-chloroindol-2-yl]ethylsulfamoyl]ethylcarbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O MRSNPMBYUDTKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FNXUWBAIVOTZLA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[1-benzhydryl-3-[2-(4-carboxyphenoxy)ethyl]-5-chloroindol-2-yl]ethylsulfamoylmethyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 FNXUWBAIVOTZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATBZLJGREVYQGX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,6-difluorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=C(F)C=CC=C1F ATBZLJGREVYQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XQACXFKAHCRKRX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XQACXFKAHCRKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUVVIDHZUDAIOO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-(1,3-benzoxazol-2-ylmethylsulfonylamino)ethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=NC2=CC=CC=C2O1 TUVVIDHZUDAIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UOKDNVVSJUDJCY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-(2,1,3-benzoxadiazol-4-ylsulfonylamino)ethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC2=NON=C12 UOKDNVVSJUDJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLKXBZQQXPWMRG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-(butylsulfonylamino)ethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(CCNS(=O)(=O)CCCC)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WLKXBZQQXPWMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICHLFEFMEVEOPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-[(5-bromo-6-chloropyridin-3-yl)sulfonylamino]ethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CN=C(Cl)C(Br)=C1 ICHLFEFMEVEOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGYXYSZVESBVHH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methylsulfonylamino]ethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GGYXYSZVESBVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWXMJYPSWZZIQI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-2-[3-(benzylsulfonylamino)propyl]-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 SWXMJYPSWZZIQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FSHDXZQFIRNXLR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(2-imidazol-1-ylethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCN1C=NC=C1 FSHDXZQFIRNXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKEDYGNQAGGBEB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(2-naphthalen-1-ylethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 DKEDYGNQAGGBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVHNNYOGNLHHRM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(2-pyrazol-1-ylethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCN1N=CC=C1 PVHNNYOGNLHHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XQQIEDNHXSGOJH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(cyanomethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCNS(=O)(=O)CC#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XQQIEDNHXSGOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNBHJVARICTCND-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(cyclopropylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1CC1 BNBHJVARICTCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNTOFZJYIMNNMY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(oxan-2-ylmethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1OCCCC1 SNTOFZJYIMNNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUMPZQXIDXLIHI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(phenylsulfanylmethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CSC1=CC=CC=C1 JUMPZQXIDXLIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQRKIASPYSGSPF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(1-methylimidazol-4-yl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CN1C=NC(S(=O)(=O)NCCC=2N(C3=CC=C(Cl)C=C3C=2CCOC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 BQRKIASPYSGSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYIFJJRIOLNKSU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,3-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1Cl XYIFJJRIOLNKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFOZADWJRXFMBU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,4,6-trifluorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=C(F)C=C(F)C=C1F VFOZADWJRXFMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJWBAXBHYLDSEO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,4-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl QJWBAXBHYLDSEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JFVCTEGJEWZTLT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,6-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JFVCTEGJEWZTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDUIKMLASCBNJW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,6-dichlorophenyl)sulfanylmethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CSC1=C(Cl)C=CC=C1Cl NDUIKMLASCBNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JDJRTNDFULUKQJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,6-difluorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=C(F)C=CC=C1F JDJRTNDFULUKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DYZDNNFGIJSBDC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,6-dimethylphenyl)sulfanylmethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1SCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DYZDNNFGIJSBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTGUUTKBAQIQAI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chloro-6-methylphenyl)sulfanylmethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1SCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QTGUUTKBAQIQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFBNOXFKZQUNPI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chloro-6-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethyl-methylamino]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1N(C)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=C(C)C=CC=C1Cl VFBNOXFKZQUNPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVDIROUJUDTLAP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chloro-6-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylamino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LVDIROUJUDTLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BOGDEHWGMCLICQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1Cl BOGDEHWGMCLICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVXZHWNUULTUJV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chlorophenyl)sulfanylmethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CSC1=CC=CC=C1Cl OVXZHWNUULTUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWSCJOAMABZGNO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl UWSCJOAMABZGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZHFTKJCDSLGHG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-fluoro-6-nitrophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=C(F)C=CC=C1[N+]([O-])=O VZHFTKJCDSLGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RALBEUDXRHAIOS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 RALBEUDXRHAIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAYBGJXAYGZRBA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-methylphenyl)sulfanylmethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1SCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HAYBGJXAYGZRBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YAZYLBCYNOQGSJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-nitrophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YAZYLBCYNOQGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQJQJNCWKFQYQB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-phenylmethoxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MQJQJNCWKFQYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKPHWFXNWCJBQI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-phenylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 VKPHWFXNWCJBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQRCIENFYKFQIE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-propan-2-yloxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 OQRCIENFYKFQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FMMCHWHNSUBYAV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FMMCHWHNSUBYAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKCNKEUVUUBYGQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethyl-methylamino]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1N(C)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DKCNKEUVUUBYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUSYONUIFWIDLA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,4-difluorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 FUSYONUIFWIDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYGDMXGDWXGEEB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,4-dimethoxyphenyl)sulfanylmethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1SCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KYGDMXGDWXGEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTMIARZCGBCJIT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,5-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PTMIARZCGBCJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDINBDDRSDCVCM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfanylmethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CSC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WDINBDDRSDCVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCIQBKUUFZFMON-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,5-dimethylphenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(CS(=O)(=O)NCCC=2N(C3=CC=C(Cl)C=C3C=2CCOC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 KCIQBKUUFZFMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GITMCFDBUQMCIR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3-cyanophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC(C#N)=C1 GITMCFDBUQMCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPCPJSSBUGGGPJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3-methoxyphenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CS(=O)(=O)NCCC=2N(C3=CC=C(Cl)C=C3C=2CCOC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 DPCPJSSBUGGGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CQLMAFNPOXAENE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-chloro-2,1,3-benzoxadiazol-7-yl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C2=NON=C12 CQLMAFNPOXAENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWVKKTPRVAVXTI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-chloro-2,5-difluorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1F GWVKKTPRVAVXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXWYUUNFUXOHO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-chloro-2-nitrophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O WHXWYUUNFUXOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHHDCBLVPXBKBS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-chlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZHHDCBLVPXBKBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZXXUDPLOSIAGMS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-cyanophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 ZXXUDPLOSIAGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUXJIYZCNLJMIX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MUXJIYZCNLJMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCWIZKBPNDGEIN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-methoxy-2-nitrophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XCWIZKBPNDGEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBUCIMXCEKJFNA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-methylsulfonylphenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1CS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NBUCIMXCEKJFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XHNIBHLQERQHJW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-piperidin-1-ylsulfonylphenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCCCC2)C=C1 XHNIBHLQERQHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JTCLLUJGEPZNIK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-sulfamoylphenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JTCLLUJGEPZNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLMFAPYZJYRANH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(5-chloro-2,4-difluorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(F)C=C1F SLMFAPYZJYRANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZBOOTNNLZWBEK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(6-chloropyridin-3-yl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)N=C1 SZBOOTNNLZWBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHNKFWVCJFIFSO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(N2CCOCC2)N=C1 DHNKFWVCJFIFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QEGCFDRIAQSOGL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(7-methoxy-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C12=NON=C2C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QEGCFDRIAQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUTSKTGAXTWVAO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCN1CSCC1 JUTSKTGAXTWVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KHQIIRZVSKJEOI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCN1CCC2(OCCO2)CC1 KHQIIRZVSKJEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBLHHIUFHRHWAV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC1CCC(C)N1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XBLHHIUFHRHWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMRCDMLDODYQSL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(2-methylpyrrolidin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC1CCCN1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QMRCDMLDODYQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXJHDYQDGNPNOG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCN1C(=S)NCC1 HXJHDYQDGNPNOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCDRBIVFPQVUHH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCDRBIVFPQVUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODHPFDFHGLILJV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1C(O)CCN1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ODHPFDFHGLILJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DYTJJECVMHECFM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(3-methylpyrazol-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N1=C(C)C=CN1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DYTJJECVMHECFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCIDNTXIJHEESE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1CC(O)CCN1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BCIDNTXIJHEESE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OARPEAGSMIQLTI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(4-methylpyrazol-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=C(C)C=NN1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 OARPEAGSMIQLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEDODFLOKGOETF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 ZEDODFLOKGOETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SKQREXBADBSYJI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(tetrazol-2-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCN1N=NC=N1 SKQREXBADBSYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHTXIPPTVDSQTF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(triazol-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCN1N=NC=C1 DHTXIPPTVDSQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DEIIDLOMHTXHPW-RNPORBBMSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DEIIDLOMHTXHPW-RNPORBBMSA-N 0.000 claims description 2
- NCLZTVGJQNRWMK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-methoxy-n-(sulfanylmethylsulfonyl)anilino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1N(S(=O)(=O)CS)CCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NCLZTVGJQNRWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXRMEAHPCBFIOX-SOYKGTTHSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[(e)-2-phenylethenyl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 TXRMEAHPCBFIOX-SOYKGTTHSA-N 0.000 claims description 2
- RKXDLOKNUAWSCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 RKXDLOKNUAWSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNNWYGNSIDWTSW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[4-(diethylsulfamoyl)phenyl]methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(CC)CC)=CC=C1CS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XNNWYGNSIDWTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAXIKVYIKODSDI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[5-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)thiophen-2-yl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound S1C(C)=NC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)NCCC=2N(C3=CC=C(Cl)C=C3C=2CCOC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 GAXIKVYIKODSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZUGCPWKIMYKEF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-6-chloro-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC=C(Cl)C=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FZUGCPWKIMYKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRFWYELBDCOGGG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-6-chloro-2-[2-[(3,5-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC=C(Cl)C=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GRFWYELBDCOGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBRORVOILYUGKP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[2-(2-anilinoethylsulfonylamino)ethyl]-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCNC1=CC=CC=C1 UBRORVOILYUGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBCODCQHONEENJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[2-[(2-aminophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1CS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZBCODCQHONEENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HJGJTYSFMALSGU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[2-[[2-(aminomethyl)phenyl]sulfonylamino]ethyl]-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound NCC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HJGJTYSFMALSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XZTAXPIIQJDKOR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-2-[2-(2,1,3-benzoxadiazol-4-ylsulfonylamino)ethyl]-5-chloroindol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC2=NON=C12 XZTAXPIIQJDKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKAGFBVNEMWOQV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JKAGFBVNEMWOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHUAVSQSHISCGF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(2-morpholin-4-ylethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCN1CCOCC1 NHUAVSQSHISCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DIROZUGFNRIHLM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,4,6-trifluorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=C(F)C=C(F)C=C1F DIROZUGFNRIHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOFBEFNLUYVWRR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,6-dimethylphenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YOFBEFNLUYVWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJAOSFPKJXIFLX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1Cl XJAOSFPKJXIFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGIWRYUCYABHMB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FGIWRYUCYABHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DYFQYWPCXUUONY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-nitrophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DYFQYWPCXUUONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDSIXTIVZFRDOD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-phenylmethoxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZDSIXTIVZFRDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMBDTCHPPNMIHI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-propan-2-yloxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WMBDTCHPPNMIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIZOPJQOPKRKFM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HIZOPJQOPKRKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAMQCHLASLGCAA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,5-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 JAMQCHLASLGCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRXWOTKYUQVJAK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3-chlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 NRXWOTKYUQVJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBGHYDXUQSWGEO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3-nitrophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HBGHYDXUQSWGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVMBQDRMQVNKPU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-chloro-2,1,3-benzoxadiazol-7-yl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C2=NON=C12 LVMBQDRMQVNKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MIEZCEMPLMGYNE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-chloro-2,5-difluorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1F MIEZCEMPLMGYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGGPESPPBCPREA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-chlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 UGGPESPPBCPREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAAWIPQJLZKVHT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 XAAWIPQJLZKVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CWGVMBJHVVWMER-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(5-chloro-2,4-difluorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(F)C=C1F CWGVMBJHVVWMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FMMZZBCDNMQMAV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(N2CCOCC2)N=C1 FMMZZBCDNMQMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTLJEDBDFFSGBH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(7-methoxy-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C12=NON=C2C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PTLJEDBDFFSGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKHXERLHWRRRTM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound CC1CCCC(C)N1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LKHXERLHWRRRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBZWISPIBNWXIM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MBZWISPIBNWXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCPBRFCLHREJQE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CCPBRFCLHREJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PSWVWLULGVYGLH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[5-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)thiophen-2-yl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound S1C(C)=NC(C=2SC(=CC=2)S(=O)(=O)NCCC=2N(C3=CC=C(Cl)C=C3C=2CCCC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 PSWVWLULGVYGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCLMVEDLZBVUGL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-[2-[(2-aminophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1CS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FCLMVEDLZBVUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- CAFYSWGLDONPOU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-3-[2-[4-(2h-tetrazol-5-yl)phenoxy]ethyl]indol-2-yl]ethyl]-1-(3,4-dichlorophenyl)methanesulfonamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1CS(=O)(=O)NCCC1=C(CCOC=2C=CC(=CC=2)C2=NNN=N2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CAFYSWGLDONPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDGGMNVZTLIQTB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-3-[2-[4-(2h-tetrazol-5-yl)phenoxy]ethyl]indol-2-yl]ethyl]-2-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1S(=O)(=O)NCCC1=C(CCOC=2C=CC(=CC=2)C2=NNN=N2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZDGGMNVZTLIQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RONAKURFEJZHDJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-3-[2-[4-(2h-tetrazol-5-yl)phenoxy]ethyl]indol-2-yl]ethyl]butane-1-sulfonamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(CCNS(=O)(=O)CCCC)=C1CCOC(C=C1)=CC=C1C=1N=NNN=1 RONAKURFEJZHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 21
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- YTTPAKOIKLPQAY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl YTTPAKOIKLPQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQBAMYYZTKXYRT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AQBAMYYZTKXYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- MRFCFORIRNDBEX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-(benzylsulfonylamino)ethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 MRFCFORIRNDBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DUJRCHBHLLXUMO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-[(2-tert-butylphenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DUJRCHBHLLXUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QEWQILBTWBFEMN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-[2-(2-carbamoylpyrrolidin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound NC(=O)C1CCCN1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QEWQILBTWBFEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRVUPPFNMPWBEC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(2-phenylethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 KRVUPPFNMPWBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZIUHVSWBQZIAB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(1,2-dimethylimidazol-4-yl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CN1C(C)=NC(S(=O)(=O)NCCC=2N(C3=CC=C(Cl)C=C3C=2CCOC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 PZIUHVSWBQZIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FOKRSPFYZJCTGL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FOKRSPFYZJCTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYSXDMMQZITABL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(1-methylimidazol-2-yl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CN1C=CN=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 RYSXDMMQZITABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBAWMDSXQJJEPJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,3-dichlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl FBAWMDSXQJJEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- POWCUYBWIVHQAS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,4-dichlorophenyl)sulfanylmethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CSC1=CC=C(Cl)C=C1Cl POWCUYBWIVHQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ULTFSGMMWXAITC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,4-difluorophenyl)sulfanylmethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CSC1=CC=C(F)C=C1F ULTFSGMMWXAITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NYHOEQDHNQRBJH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,5-dimethoxyphenyl)sulfanyl-methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(SN(CCC=2N(C3=CC=C(Cl)C=C3C=2CCOC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 NYHOEQDHNQRBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DEIQYAHCFIWGEY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,6-dimethoxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DEIQYAHCFIWGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXWYRTXAWXKUSG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,6-dimethylphenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MXWYRTXAWXKUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCYKWDXZELGPQW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chloro-6-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCYKWDXZELGPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HFUZKBBISCXPFY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-hydroxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1O HFUZKBBISCXPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDZQIEWUYWWHEP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-methylsulfonylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LDZQIEWUYWWHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PADPHYIWVGSDHI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PADPHYIWVGSDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTISHIUKBCSFIN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(OCCC=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=2CCNS(=O)(=O)CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 YTISHIUKBCSFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWSQYOHWUNFBEW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]-2-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(C)C)=CC(OCCC=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=2CCNS(=O)(=O)CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 JWSQYOHWUNFBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZQCZPJJUJCHCV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)sulfanylmethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CSC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LZQCZPJJUJCHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRNRXKOBBCDPPF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)sulfinylmethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CS(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HRNRXKOBBCDPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IIROUIVJRCFLTI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3-chloro-2-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 IIROUIVJRCFLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGGQQXUABMVAPW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3-chloro-4-fluorophenyl)sulfanylmethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CSC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZGGQQXUABMVAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IZMJLDUDCQTLRG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3-chloro-4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 IZMJLDUDCQTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OJQQYURESNULDG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(F)C=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 OJQQYURESNULDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- REULMOVLFXMCRG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-methylsulfonylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 REULMOVLFXMCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTDQDMOTTDVWAX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(5-methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC1=C(S(=O)(=O)NCCC=2N(C3=CC=C(Cl)C=C3C=2CCOC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=NN1C1=CC=CC=C1 NTDQDMOTTDVWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTHOUHRLGGQGES-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCN1N=CN=C1 QTHOUHRLGGQGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGBWTIRJGPXYLF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(2-ethylpiperidin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CCC1CCCCN1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FGBWTIRJGPXYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFZHQYRGLLGGSU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(2-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1CNC(=O)C(C)N1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 UFZHQYRGLLGGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LXOJYJIMVQHSAP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCN1C(CO2)CC2C1 LXOJYJIMVQHSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CUJHYKBSAQASBN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(2-propan-2-ylpyrrolidin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC(C)C1CCCN1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CUJHYKBSAQASBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTSMPDNGPNZLS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GDTSMPDNGPNZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RCTCDFOAGDHGEB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(3-methylpiperidin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1C(C)CCCN1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 RCTCDFOAGDHGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PEFYZSTZQCHKRS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1CC(C)CCN1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PEFYZSTZQCHKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTBGDRQWZXCBSN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[2-(1-chloropropan-2-yl)phenyl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JTBGDRQWZXCBSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKQUXYFWPPTBFX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[2-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F JKQUXYFWPPTBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCFZEIILMLMLFJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F LCFZEIILMLMLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BIGWPBXNPUZOHV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=C(F)C=CC=C1C(F)(F)F BIGWPBXNPUZOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMZFUYSZXPBFFL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UMZFUYSZXPBFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JGOYCZHALBOQTO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[4-(4-fluorophenyl)phenyl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 JGOYCZHALBOQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYZATVZQRLVNRH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WYZATVZQRLVNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQBLELUNCAAOGV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1C(C)N(C(C)=O)C(C)CN1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DQBLELUNCAAOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PQGHSMKSPQFHNI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[2-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PQGHSMKSPQFHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CCTIZEWNAFLVGU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(2-phenylethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 CCTIZEWNAFLVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYNRYLRIMOJPTF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(cyclopropylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1CC1 LYNRYLRIMOJPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IYBSHMVBOGBUBW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(1,2-dimethylimidazol-4-yl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound CN1C(C)=NC(S(=O)(=O)NCCC=2N(C3=CC=C(Cl)C=C3C=2CCCC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 IYBSHMVBOGBUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZESIWBMNILUOFV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZESIWBMNILUOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NNZVLPDHKDHJNR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(1-methylimidazol-2-yl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound CN1C=CN=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NNZVLPDHKDHJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FETZAQFVTXZZGZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,3-dichlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl FETZAQFVTXZZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKJWHXPZWKCIOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,6-dimethoxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 UKJWHXPZWKCIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OEWPTQLIVSCHJI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chloro-6-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 OEWPTQLIVSCHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSJVPHUZDUJPJJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-fluorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1F BSJVPHUZDUJPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QYOABXPVWFBCJA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-methoxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QYOABXPVWFBCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZNMNEGCHQNPLE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 RZNMNEGCHQNPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQIQDLKRNDXDKI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-methylsulfonylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WQIQDLKRNDXDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCSSBEHQXIHSEX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3-chloro-2-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JCSSBEHQXIHSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NDMMTYYPOPZCJS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3-chloro-4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NDMMTYYPOPZCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DFZPMSQFXORGNB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(F)C=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DFZPMSQFXORGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XXXOYVRYQIITJI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-methoxy-2-nitrophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XXXOYVRYQIITJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJFZABPMDKVRHL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-methylsulfonylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WJFZABPMDKVRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LAQBAULTXSTPCP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[2-(1-chloropropan-2-yl)phenyl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LAQBAULTXSTPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YOAHLSGFXZQUJO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[2-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F YOAHLSGFXZQUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWBLUPXYIQZTSR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FWBLUPXYIQZTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRFDUVRJCAYKSN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=C(F)C=CC=C1C(F)(F)F IRFDUVRJCAYKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KGBUFJZYMGDROZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 KGBUFJZYMGDROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VACQGNAICMUMAJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[4-(4-fluorophenyl)phenyl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 VACQGNAICMUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPUVXUHYTINOKH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XPUVXUHYTINOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VRQKKKZQZSNRKD-UHFFFAOYSA-N 4-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 VRQKKKZQZSNRKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000173 4-trifluoromethoxy benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC(F)(F)F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- BWIKZVOFPPSLNN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-3-[2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]ethyl]indol-2-yl]ethyl]-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 BWIKZVOFPPSLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRIJUJUUHQJKJY-SGFZWYBVSA-N n-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-3-[2-[4-[(z)-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]ethyl]indol-2-yl]ethyl]-1-(3,4-dichlorophenyl)methanesulfonamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1CS(=O)(=O)NCCC1=C(CCOC=2C=CC(\C=C/3C(NC(=O)S\3)=O)=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XRIJUJUUHQJKJY-SGFZWYBVSA-N 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 296
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000000047 product Substances 0.000 description 139
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 136
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 122
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 120
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 105
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 103
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 103
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 103
- IOMKAKJOUSBOFM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCN)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IOMKAKJOUSBOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 65
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 64
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 51
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 51
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002585 base Substances 0.000 description 39
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 34
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YQVPSPUPLXXAKG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]propyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCN)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YQVPSPUPLXXAKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 30
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 20
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical group CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 15
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 14
- 230000009471 action Effects 0.000 description 13
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 11
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 11
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 10
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101100167280 Caenorhabditis elegans cin-4 gene Proteins 0.000 description 9
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 9
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 9
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2NC(C=O)=CC2=C1 SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FMCSCIFIXFCVHG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CCC=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=2CCN)=C1 FMCSCIFIXFCVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 8
- DRYGYFAFCNDLEJ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C=C1Cl DRYGYFAFCNDLEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 7
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 7
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 7
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVWCEZXDHPKGGS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[2-(5-chloro-1h-indol-2-yl)ethoxy]-diphenylsilane Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1CCO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HVWCEZXDHPKGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- CHPZYFXSICSCNY-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CS(Cl)(=O)=O CHPZYFXSICSCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RVGYSBCXKWMEPA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-benzhydryl-2-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCCC1=C(CCO)C2=CC(Cl)=CC=C2N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RVGYSBCXKWMEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 5
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- CNAVVOLBLTYHLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzhydryl-5-chloroindol-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CNAVVOLBLTYHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCYXFCDRCFUSMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzhydryl-6-chloroindol-2-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC2=CC=C(Cl)C=C2N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YCYXFCDRCFUSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXWNEWMIRMUSOK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-1h-indol-2-yl)ethanol Chemical compound ClC1=CC=C2NC(CCO)=CC2=C1 GXWNEWMIRMUSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLSDHDPXLJERS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-benzhydryl-2-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5-chloroindol-3-yl]acetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCCC1=C(CC=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BZLSDHDPXLJERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OLZHDSQOJWBTGU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzhydrylamino)-5-chlorophenyl]but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#CC1=CC(Cl)=CC=C1NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OLZHDSQOJWBTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUVWAXJXPRYUME-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 WUVWAXJXPRYUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 4
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O PAF Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O 0.000 description 4
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 4
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 4
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 4
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- YVUZUKYBUMROPQ-UHFFFAOYSA-N mercury zinc Chemical compound [Zn].[Hg] YVUZUKYBUMROPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRHFIJLRRMDBFH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CCC=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=2CCO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)=C1 ZRHFIJLRRMDBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJAPMNRMKJGTLA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-(2-methylsulfonyloxyethyl)indol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CCC=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=2CCOS(C)(=O)=O)=C1 RJAPMNRMKJGTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKDTWQPEZXELBV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[2-(2-azidoethyl)-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CCC=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=2CCN=[N+]=[N-])=C1 XKDTWQPEZXELBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOLXRZUEFVVQS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-oxopropyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCC=O)C=C1 RDOLXRZUEFVVQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AUYBBUKPGSQJDE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethylamino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1NCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUYBBUKPGSQJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVOHTRUKLVBOQD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-(2-azidoethyl)-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethyl-methylamino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N(C)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCN=[N+]=[N-])N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GVOHTRUKLVBOQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSBYQEYJAHSMTE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5-chloro-1h-indol-3-yl]ethylsulfanyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1SCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1)=C1CCO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LSBYQEYJAHSMTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBUHHTQUPVBUOR-UHFFFAOYSA-N n-benzhydryl-4-chloro-2-iodoaniline Chemical compound IC1=CC(Cl)=CC=C1NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LBUHHTQUPVBUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- GZMJRPMBVICCFL-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(CS(Cl)(=O)=O)=C1 GZMJRPMBVICCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACHSHGSLNCFNNB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-benzhydryl-5-chloro-3-[2-(4-methoxycarbonylanilino)ethyl]indol-2-yl]ethyl-diazonioazanide Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1NCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCN=[N+]=[N-])N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ACHSHGSLNCFNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RENKNADFNRIRNZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RENKNADFNRIRNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPPRLMZEVZSIIJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,1,3-benzoxadiazole-7-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C2=NON=C12 BPPRLMZEVZSIIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIGCBGFBBRJTLS-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]methanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CS(Cl)(=O)=O)=C1 WIGCBGFBBRJTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 3
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 3
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZNOHYSCHFXBYML-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethylsulfanyl]phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(SCCC=3C4=CC(Cl)=CC=C4N(C(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=3CCO[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)=CC=2)=C1 ZNOHYSCHFXBYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILDRSQHUMPKCPQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]-2-fluorobenzoate Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)OC)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCN)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ILDRSQHUMPKCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZECHHKBMNHZAX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethyl-methylamino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N(C)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCN)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JZECHHKBMNHZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWWKLDIRIXZQPI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethylamino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1NCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCN)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DWWKLDIRIXZQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- RKIIXXBZQRDZJY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-benzhydryl-6-chloroindol-2-yl)ethyl]-1-(3,4-dichlorophenyl)methanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)N1C2=CC(Cl)=CC=C2C=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RKIIXXBZQRDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- VLBAKONQZABMSE-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CS(Cl)(=O)=O VLBAKONQZABMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJOPRZBXIJOTKB-UHFFFAOYSA-N (2-cyanophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1C#N OJOPRZBXIJOTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJDWSUDXKHLMCY-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1CS(Cl)(=O)=O CJDWSUDXKHLMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUEFNUGYRWQHTH-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CS(Cl)(=O)=O FUEFNUGYRWQHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNWYDZBBHOWDAE-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC(C#N)=C1 YNWYDZBBHOWDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBJRPJSDYFDWPV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C=C1 DBJRPJSDYFDWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKKQISHRHXSEGI-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 UKKQISHRHXSEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUQGWVIRPCRTSA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C=C1 UUQGWVIRPCRTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDCXDGYRWAQPQZ-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C=C1 YDCXDGYRWAQPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBJDOHCOHSGECO-UHFFFAOYSA-N (4-sulfamoylphenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C=C1 VBJDOHCOHSGECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHPJEFKYIRFYMZ-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-1h-indol-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(CO)=CC2=C1 QHPJEFKYIRFYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 2
- WGVYCXYGPNNUQA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CBr WGVYCXYGPNNUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CBr)=C1 LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CBr)=C1 ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNWXALCHPJANMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 LNWXALCHPJANMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRLLUCFUQHCOPX-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-6-chloro-2-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC2=CC=C(Cl)C=C2N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XRLLUCFUQHCOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPGFEPPUKQQVIK-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-6-chloroindole-2-carbaldehyde Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=C(C=O)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPGFEPPUKQQVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDTPBIKNYWQLAE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C1 FDTPBIKNYWQLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGGKQIKICKLWGN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1S(Cl)(=O)=O WGGKQIKICKLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCC(C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CBr LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAXUSRNBCSDJKX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-benzhydryl-5-chloro-3-[2-(3-fluoro-4-methoxycarbonylphenoxy)ethyl]indol-2-yl]ethyl-diazonioazanide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)OC)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCN=[N+]=[N-])N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QAXUSRNBCSDJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKLYJRWDWZTZLB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]butyl-[[3-[2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]methyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N(CC=1C=C(CCC=2SC=C(N=2)C2CCC2)C=CC=1)CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LKLYJRWDWZTZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYTBIFURTZACKR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1Br SYTBIFURTZACKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJVZVTWCAGCLCS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1S(Cl)(=O)=O FJVZVTWCAGCLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQAYCMBZPAARNO-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N NQAYCMBZPAARNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEDNMYGUVYQPTP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1S(Cl)(=O)=O BEDNMYGUVYQPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYOBZOBUOMDRRN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O GYOBZOBUOMDRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLBHXAPKYJTOJQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XLBHXAPKYJTOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQWKOJNHFMKMOX-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O GQWKOJNHFMKMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPOZSXFPNRUKEF-UHFFFAOYSA-N 3-[1-benzhydryl-5-chloro-3-[2-(4-methoxycarbonylphenoxy)ethyl]indol-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCC(O)=O)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZPOZSXFPNRUKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFLXSVTUVFJZMF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1Cl BFLXSVTUVFJZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RONRQDJNXCXAOU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,5-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(F)C=C1Cl RONRQDJNXCXAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLEJOBRWKBPUOX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1I FLEJOBRWKBPUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIKNRCVJBOLZFL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound S1C(C)=NC(C=2SC(=CC=2)S(Cl)(=O)=O)=C1 YIKNRCVJBOLZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMNXVDULKLCZFG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,4-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl XMNXVDULKLCZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSSNKPINGXEIFI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-indole-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C2C=C(C=O)NC2=C1 GSSNKPINGXEIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 2
- 229940122805 Cathepsin S inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 102000003658 Group IV Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 2
- 108010082107 Group IV Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- 108010009020 ZD7349 Proteins 0.000 description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVHVDVQPGGGEAS-UHFFFAOYSA-N [1,2]oxazolo[4,5-c]pyridine-4-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=NC=CC2=C1C=NO2 OVHVDVQPGGGEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCCHUNHHGPEJOR-UHFFFAOYSA-N [4-(diethylsulfamoyl)phenyl]methanesulfonyl chloride Chemical compound CCN(CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C=C1 OCCHUNHHGPEJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKBNUPMMAGEQAT-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C=C1 KKBNUPMMAGEQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N chloromethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCS(Cl)(=O)=O KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 description 2
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- KYFWUBJMTHVBIF-QFIPXVFZSA-N dsstox_cid_27248 Chemical compound N([C@@H]1N=C(C=2C=3N(C1=O)CCC=3C=C(C=2)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=NC=C1 KYFWUBJMTHVBIF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 2
- MJDZMTDOBOMFFG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chloro-2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O MJDZMTDOBOMFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXHASEVUIHXGJG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UXHASEVUIHXGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNGDUKOIOSUHHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-(2-methylsulfonyloxyethyl)indol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCOS(C)(=O)=O)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZNGDUKOIOSUHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZZUCGDIKAAZOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1Cl IZZUCGDIKAAZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOXSRZVXSWEIG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-[2-(2-azidoethyl)-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCN=[N+]=[N-])N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFOXSRZVXSWEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSMZLIBWSAMADK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 FSMZLIBWSAMADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- RNSPNABRFHJOJK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CCC=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=2CCO)=C1 RNSPNABRFHJOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNBGBJZJLDOZNE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CCC=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=2CCNS(=O)(=O)CC=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 KNBGBJZJLDOZNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BULDENNYXJVMNM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-oxoethylsulfanyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(SCC=O)C=C1 BULDENNYXJVMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLAMGYUWYUMHCH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(methylamino)benzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 LLAMGYUWYUMHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFMNTXWGIYTOON-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-2-(3-bromopropyl)-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCCBr)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFMNTXWGIYTOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNWXFNLMDIBPKW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethyl-methylamino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N(C)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WNWXFNLMDIBPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRDMRLRVLFXQJB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl]ethoxy]-2-fluorobenzoate Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)OC)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCO)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRDMRLRVLFXQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHROOAJEWGKKKR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl]ethyl-methylamino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N(C)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCO)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHROOAJEWGKKKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZRYGTJXECJXFP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl]ethylamino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1NCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCO)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TZRYGTJXECJXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKFBUUPNCGZSPZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-(3-hydroxypropyl)indol-3-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCCO)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RKFBUUPNCGZSPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTJNEUFKDJNPDF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(chloromethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCNS(=O)(=O)CCl)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NTJNEUFKDJNPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOVINAFUFZXEGV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,6-difluorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=C(F)C=CC=C1F KOVINAFUFZXEGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJGKIIRVMQSPE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,6-dimethylphenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=C(C)C=CC=C1C CUJGKIIRVMQSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKGOIDVRPAAAMX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-fluorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1F PKGOIDVRPAAAMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUZIETGZDZUTMD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-[1-benzhydryl-2-[2-[(2-hydroxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CCCC(C1=CC=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1O JUZIETGZDZUTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 2
- KXBRRMZIHAXPBC-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1Br KXBRRMZIHAXPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROBHHQMHAAEWAC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-benzhydryl-6-chloroindol-2-yl)ethyl]-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)N1C2=CC(Cl)=CC=C2C=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ROBHHQMHAAEWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNWDKZIIWCEDEE-UHFFFAOYSA-N pantoprazole sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC=NC(CS(=O)C=2[N-]C3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC YNWDKZIIWCEDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- AJMQRUCRBKMIKB-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=N1 AJMQRUCRBKMIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMERRCYWGAOVGQ-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CN=C1 IMERRCYWGAOVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSXAZLRAMNDMDB-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=NC=C1 GSXAZLRAMNDMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- IQIPMOPRODKMFM-UHFFFAOYSA-M sodium;4,4-bis[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pentanoate Chemical compound [Na+].C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=C(C=C3)C(CCC([O-])=O)(C=3C=CC(OCC=4N=C5C=CC=CC5=CC=4)=CC=3)C)=CC=C21 IQIPMOPRODKMFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSPWSQNKRBSICH-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C=1C=CSC=1 YSPWSQNKRBSICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTSPJDUUYLVMM-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC(CS(Cl)(=O)=O)=C1Cl UGTSPJDUUYLVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNLHLLYEHFIELA-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C1 SNLHLLYEHFIELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLVJLZHMCFBLKO-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylphenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CS(Cl)(=O)=O SLVJLZHMCFBLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBKPDIBGNWXMT-NIQZGXKPSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-2-[[(2s)-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]amino]purin-9-yl]-5-(2-ethyltetrazol-5-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound CCN1N=NC([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC(N[C@H](CO)CC=4C=CC=CC=4)=NC(N)=C3N=C2)O)=N1 FLBKPDIBGNWXMT-NIQZGXKPSA-N 0.000 description 1
- NPSVXOVMLVOMDD-SXRVEDALSA-N (2s)-2-[[(3s,6s,9s,12s)-12-[[(2s)-4-[[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]amino]-2-amino-4-oxobutanoyl]amino]-6-benzyl-9-(1h-indol-3-ylmethyl)-5,8,11,14-tetraoxo-1,4,7,10-tetrazacyclotetradecane-3-carbonyl]amino]-4-methyl Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H]1CC(=O)NC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC1=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O NPSVXOVMLVOMDD-SXRVEDALSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QVCRKYFDUYAREE-UHFFFAOYSA-N (4-piperidin-1-ylsulfonylphenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(CS(=O)(=O)Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCCC1 QVCRKYFDUYAREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOFUUOULXZPZHP-UHFFFAOYSA-N (5,6-dichloropyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOFUUOULXZPZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXYBEXWMJZLJB-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)N=C1 GOXYBEXWMJZLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ONWRSBMOCIQLRK-VOTSOKGWSA-N (e)-2-phenylethenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 ONWRSBMOCIQLRK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- SZNJINHODJLULD-SDNWHVSQSA-N (e)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-n-(4-hydroxy-1-methyl-3-octoxy-2-oxoquinolin-7-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)C(OCCCCCCCC)=C(O)C2=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 SZNJINHODJLULD-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTJIGYSODYOMGI-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(CBr)=C1 CTJIGYSODYOMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CBr)=C1 KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXDHXCVJGBTQMK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(CBr)=C1 QXDHXCVJGBTQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNPUJCKXLOHOW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(CBr)C=C1 JDNPUJCKXLOHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 1-[(2r)-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-2-yl]but-3-yn-2-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound S1C(C#C[C@@H](C)N(O)C(N)=O)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- AEQXLOUXSHMADM-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylindole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AEQXLOUXSHMADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CN1C=NC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 1h-indole-2-carboxylate Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)[O-])=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CS(Cl)(=O)=O CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGNRLPTYNKQQDY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxyindole Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(O)NC2=C1 PGNRLPTYNKQQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHJAQKAAIOHCGN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(S(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C1 WHJAQKAAIOHCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINCBNCLCIQIJM-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=C(S(Cl)(=O)=O)C(F)=C1 XINCBNCLCIQIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESUUAOAUZDHHP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(S)=C1 SESUUAOAUZDHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1CCC(C)N1 ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBISHCXLCGVPGW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBISHCXLCGVPGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCLJODDRBGKIRW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1S QCLJODDRBGKIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPVYBCAYPMANM-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethanesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCS(=O)(=O)Cl)C(=O)C2=C1 HCPVYBCAYPMANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSNEUPXKSINNG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-n-(3-imidazol-1-ylpropyl)propan-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C)(C)NCCCN1C=CN=C1 RMSNEUPXKSINNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVKQNCHUKOHTDO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(CBr)=NC2=C1 VVKQNCHUKOHTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CBr PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDOPTUDWJHFK-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(CBr)=C1 UUVDOPTUDWJHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKSODTKRSQTJFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(F)=C1CBr KKSODTKRSQTJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1C#N QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNWCBOXPOLLIB-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)oxane Chemical compound BrCC1CCCCO1 MHNWCBOXPOLLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPVRFWQMBYLJRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCl HPVRFWQMBYLJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWVULIFVPNTOF-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethyl)-1h-pteridin-4-one Chemical compound C1=CN=C2NC(COCC)=NC(=O)C2=N1 SFWVULIFVPNTOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC=C1S DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- RYWCQJDEHXJHRI-XJMXIVSISA-N 2-[3-[5-[6-[3-[3-(carboxymethyl)phenyl]-4-[(2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyphenyl]hexyl]-2-[(2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyphenyl]phenyl]acetic acid Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC(C(=C1)C=2C=C(CC(O)=O)C=CC=2)=CC=C1CCCCCCC(C=C1C=2C=C(CC(O)=O)C=CC=2)=CC=C1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RYWCQJDEHXJHRI-XJMXIVSISA-N 0.000 description 1
- WMMCMKVGDPXYQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]butyl-[[3-[(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CSC(COC=2C=C(CN(CCCCNS(=O)(=O)C=3C=CC(Cl)=CC=3)S(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3)C(O)=O)C=CC=2)=N1 WMMCMKVGDPXYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBQXLPYJHWQTM-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryl-1h-indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IRBQXLPYJHWQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRLJMYSWRBJIG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1S WNRLJMYSWRBJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Cl PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZQBUVCHCLINF-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylethanesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(CCS(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 IAZQBUVCHCLINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ANLKJTVUTKDNOV-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CC=C)=CC2=C1 ANLKJTVUTKDNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BYJRSEBPIGZQRC-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoselenazine Chemical compound C1=CC=C2C=CN[Se]C2=C1 BYJRSEBPIGZQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNOKIUQGCCYFP-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(bromomethyl)-2h-thiophene Chemical compound BrCC1(CBr)CSC=C1 JKNOKIUQGCCYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- MTKAJLNGIVXZIS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1OC MTKAJLNGIVXZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXFWIZDXIZCABO-NSVMSHEGSA-N 3,5-dichloro-n-[(2z,3r)-3-(3,4-dichlorophenyl)-2-methoxyimino-5-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)piperidin-1-yl]pentyl]-n-methylbenzamide Chemical compound CO\N=C([C@H](CCN1CCC(CC1)N1C(CCCC1)=O)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)/CN(C)C(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 CXFWIZDXIZCABO-NSVMSHEGSA-N 0.000 description 1
- WRXIPCQPHZMXOO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WRXIPCQPHZMXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- CYGWLSOUOSBTLQ-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound BrCC=1N=CON=1 CYGWLSOUOSBTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODDSXTWDSJCDN-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 DODDSXTWDSJCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMSQIVYTCTTDS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-benzhydryl-5-chloro-3-[2-(4-methoxycarbonylphenoxy)ethyl]indol-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(C=CC(O)=O)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WXMSQIVYTCTTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRVYMIAGDHBZSX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-(benzylsulfonylamino)ethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 JRVYMIAGDHBZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKGVBBMXNVWYGD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-fluorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1F WKGVBBMXNVWYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEBMQZDPONDFB-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-yl)-n-[4-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(C2=NNN=N2)C=CC=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C=1N=NNN=1 VXEBMQZDPONDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1F JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFXRSPEUGAOQI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-(benzylsulfonylamino)ethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethyl-methylamino]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1N(C)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ANFXRSPEUGAOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMYYAZJAXWLFU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-(benzylsulfonylamino)ethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 HOMYYAZJAXWLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKTDHMQLSMMBQX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-(benzylsulfonylamino)ethyl]-5-morpholin-4-ylindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2CCOCC2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 WKTDHMQLSMMBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URKBBYWJVDIPES-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-(benzylsulfonylamino)ethyl]-6-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC=C(Cl)C=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 URKBBYWJVDIPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGMKNOSHETWXAR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-[(2-bromophenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br XGMKNOSHETWXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUDUBNWVYHKISC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 FUDUBNWVYHKISC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWBKTCRDCDPEFM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(2-morpholin-4-ylethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCN1CCOCC1 CWBKTCRDCDPEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPCVZDUCHTGOP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(2-piperidin-1-ylethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCN1CCCCC1 QWPCVZDUCHTGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCWVNNTXMSLJN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(2-thiomorpholin-4-ylethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CCN1CCSCC1 WLCWVNNTXMSLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPYRLNDDCNPMSI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(cyclohexylmethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1CCCCC1 BPYRLNDDCNPMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZWTVPGJRHLTSK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(dimethylsulfamoylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(CCNS(=O)(=O)N(C)C)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 IZWTVPGJRHLTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBAMZMQKJFPUMC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(methanesulfonamido)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(CCNS(=O)(=O)C)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JBAMZMQKJFPUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWQRFLZHMXAIPX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(methylsulfonylmethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(CCNS(=O)(=O)CS(=O)(=O)C)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CWQRFLZHMXAIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVJPIAMQANSGCO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(naphthalen-2-ylmethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 XVJPIAMQANSGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBHZHUCEXJZBPJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 LBHZHUCEXJZBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMPPLPRJJOKUGA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(propan-2-ylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(CCNS(=O)(=O)C(C)C)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FMPPLPRJJOKUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXEVUPIDMHWCMC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(pyridin-2-ylmethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=N1 ZXEVUPIDMHWCMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJHIEYLOOLAQH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(pyridin-3-ylmethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CN=C1 XOJHIEYLOOLAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGOXLJSKSKCLJH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(pyridin-4-ylmethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=NC=C1 NGOXLJSKSKCLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMIKLHJNGOAYMP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(thiophen-3-ylmethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CSC=C1 WMIKLHJNGOAYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXOWGUOXVMZEOR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(thiophen-3-ylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CSC=C1 MXOWGUOXVMZEOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUOCVJYELDTAME-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(trifluoromethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCNS(=O)(=O)C(F)(F)F)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PUOCVJYELDTAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKVAYLRRGIUOT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,4,6-trichlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl QSKVAYLRRGIUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKUPWGDMNYYZFV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,4-dichlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl SKUPWGDMNYYZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJSHRNMJMRRNQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,5-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC(Cl)=CC=C1Cl DJSHRNMJMRRNQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIRDYRVQPMVQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,5-dimethoxyphenyl)sulfanylmethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(SCS(=O)(=O)NCCC=2N(C3=CC=C(Cl)C=C3C=2CCOC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 QKIRDYRVQPMVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCDAUHDFNBIAY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,6-dichlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WFCDAUHDFNBIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBCSIPNSRSUCHT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,6-dimethylphenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LBCSIPNSRSUCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNSJFDGFFXLLPB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chloro-6-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 WNSJFDGFFXLLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSTAXGUNYGMSGA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethyl-methylamino]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1N(C)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl WSTAXGUNYGMSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXTBDZNOOPMIQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl XXTBDZNOOPMIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCGTXMIZSBWLCB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-cyanophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N JCGTXMIZSBWLCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQEBGCQYFOPGNE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-methoxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethyl-methylamino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JQEBGCQYFOPGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRWSKNDECYZSTO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-methoxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylamino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BRWSKNDECYZSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POKGWTUFPVVJFQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-methylphenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 POKGWTUFPVVJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZHDJHSFBFKFE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KRZHDJHSFBFKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCNESCUROWIOF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 RVCNESCUROWIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOAYCNCNTGMIFR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,5-difluorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 UOAYCNCNTGMIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAKCRJDDOKDASW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3-nitrophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UAKCRJDDOKDASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZOTUWOIQAPOQN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(4-nitrophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LZOTUWOIQAPOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHSYBNORBXAOGD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(5,6-dichloropyridin-2-yl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=N1 SHSYBNORBXAOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPGEMRGMILDTH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-(2-methylpiperidin-1-yl)ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CC1CCCCN1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 UQPGEMRGMILDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROVOSXORNPYJN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[2-[2-[(dimethylamino)methyl]piperidin-1-yl]ethylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound CN(C)CC1CCCCN1CCS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YROVOSXORNPYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPUMXJBTEVBOJN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 JPUMXJBTEVBOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEHYIFLWJXEMSU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(CCN)=C1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 PEHYIFLWJXEMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGXIFXJDUDUVQW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(2-azidoethyl)-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound [N-]=[N+]=NCCC1=C(CCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)C2=CC(Cl)=CC=C2N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGXIFXJDUDUVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRFGXSKYLGZIMF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FRFGXSKYLGZIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTPQHLSZUWRLRQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-2-[2-(benzylsulfonylamino)ethyl]-5-chloroindol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 DTPQHLSZUWRLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHIVYHPEEXQSKE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-2-[2-(benzylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 CHIVYHPEEXQSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSHSJTLNEQESHX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-2-[2-[(2-bromophenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-chloroindol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br LSHSJTLNEQESHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJLPVHEWOZWKR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-2-[2-[(2-hydroxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1O PUJLPVHEWOZWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQHVTLCRASBDCX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(pyridin-2-ylmethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=N1 JQHVTLCRASBDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKSRYBVGGCSSBC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(pyridin-3-ylmethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CN=C1 BKSRYBVGGCSSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFQLUCBISSHWNI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(pyridin-4-ylmethylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=NC=C1 IFQLUCBISSHWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYFFTDYIXFOACF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(thiophen-3-ylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CSC=C1 TYFFTDYIXFOACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPCUHDZTAAUNT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,4,6-trichlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl FQPCUHDZTAAUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBPDNOTYINZNM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,4-dichlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZIBPDNOTYINZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGGKHSWNCAUIO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,5-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC(Cl)=CC=C1Cl QIGGKHSWNCAUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAVPQFUKCFHYAR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,6-dichlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl NAVPQFUKCFHYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCSRPCFVUCUTJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2,6-difluorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=C(F)C=CC=C1F FPCSRPCFVUCUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVUIMUPTPNGLNA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-cyanophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N AVUIMUPTPNGLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUWMQVENVDGHG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-hydroxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1O LNUWMQVENVDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYUFSRHVBMKCNP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-methylphenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CS(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HYUFSRHVBMKCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCEXHCDHGCCCHI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-phenylphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 VCEXHCDHGCCCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNGHQFOMVKCLTD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3-methoxyphenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CS(=O)(=O)NCCC=2N(C3=CC=C(Cl)C=C3C=2CCCC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 PNGHQFOMVKCLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURHQVRQHOZAEY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CURHQVRQHOZAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHBZGHJTWUQYDJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-[2-[[2-(aminomethyl)phenyl]sulfonylamino]ethyl]-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]propyl]benzoic acid Chemical compound NCC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AHBZGHJTWUQYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- UXJXDIWTFFXYDM-UHFFFAOYSA-N 4-[[[1-benzhydryl-2-[2-(benzylsulfonylamino)ethyl]-5-chloroindol-3-yl]methylamino]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CNCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 UXJXDIWTFFXYDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQFLFRQWPBEDHM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O SQFLFRQWPBEDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBCKAEJLDHJBNZ-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-8-yl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=2OCCOC=2C(OC)=CC=C1C1(C#N)CCC(C(O)=O)CC1 SBCKAEJLDHJBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHAPVZVXLHURO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 OGHAPVZVXLHURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNMFRJFVXIEJI-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC(CBr)=CN=C1Cl WDNMFRJFVXIEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJOULMMJZAADRY-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=N1 YJOULMMJZAADRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- TURGMVYIESHZBE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=NC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Br TURGMVYIESHZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZIXZEFXYVOSTH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C2=NON=C12 TZIXZEFXYVOSTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102100028187 ATP-binding cassette sub-family C member 6 Human genes 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 208000008037 Arthrogryposis Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 241001654170 Caladenia catenata Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 206010008690 Chondrocalcinosis pyrophosphate Diseases 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- NGJJDHCBOKNREV-FQEVSTJZSA-N Cromoglicate lisetil Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(OC(=O)[C@@H](N)CCCCN)COC1=C2C(=O)C=C(C(=O)OCC)OC2=CC=C1 NGJJDHCBOKNREV-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002197 Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- PDQAZBWRQCGBEV-UHFFFAOYSA-N Ethylenethiourea Chemical compound S=C1NCCN1 PDQAZBWRQCGBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 206010051841 Exposure to allergen Diseases 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- RSFLCQXAFGTEPN-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C[Na])C=CC=1F Chemical compound FC=1C=C(C[Na])C=CC=1F RSFLCQXAFGTEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010064140 Hand-arm vibration syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004331 Henoch-Schoenlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010019617 Henoch-Schonlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 238000006842 Henry reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 208000012528 Juvenile dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 208000009625 Lesch-Nyhan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034624 Leukocytoclastic Cutaneous Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010092101 MEN 11420 Proteins 0.000 description 1
- 208000001826 Marfan syndrome Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000010358 Myositis Ossificans Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073310 Occupational exposures Diseases 0.000 description 1
- 208000026616 Ollier disease Diseases 0.000 description 1
- HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N Olopatadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000006024 Osteochondromatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010068786 Overlap syndrome Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 201000004613 Pseudoxanthoma elasticum Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N Ramatroban Chemical compound N([C@@H]1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1)CCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 101150050048 SNCB gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- ZBVKEHDGYSLCCC-UHFFFAOYSA-N Seratrodast Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(C(CCCCCC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C ZBVKEHDGYSLCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043121 Tarsal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008754 Tenosynovial giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- KPWYNAGOBXLMSE-UHFFFAOYSA-N Tipelukast Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1SCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C(OCCCC(O)=O)=C1CCC KPWYNAGOBXLMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035317 Total hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 108010001957 Ularitide Proteins 0.000 description 1
- 102400001279 Urodilatin Human genes 0.000 description 1
- 206010047124 Vasculitis necrotising Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047623 Vitamin C deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000027207 Whipple disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-BZQJJPTISA-N [(1s,5r)-8-methyl-8-propan-2-yl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H](C2)[N+]1(C)C(C)C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-BZQJJPTISA-N 0.000 description 1
- BGABKEVTHIJBIW-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonyl chloride Chemical compound C1C[C@]2(CS(Cl)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C BGABKEVTHIJBIW-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- VRAKDAYLTPMBAW-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)ClC#N Chemical compound [O-][N+](=O)ClC#N VRAKDAYLTPMBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010001689 alkaptonuria Diseases 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 229950002999 andolast Drugs 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025150 arthrogryposis multiplex congenita Diseases 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229950010288 atreleuton Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003659 bee venom Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229950007225 bimosiamose Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- QUWFSKKBMDKAHK-SBOJBMMISA-A chembl2103793 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 QUWFSKKBMDKAHK-SBOJBMMISA-A 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 201000010415 childhood type dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- AVXHCUKQISJQBN-UHFFFAOYSA-N chloromethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCl AVXHCUKQISJQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229950002334 clenoliximab Drugs 0.000 description 1
- RSOZZQTUMVBTMR-XGUNBQNXSA-N colforsin daropate Chemical compound O[C@H]([C@@]12C)CCC(C)(C)[C@@H]1[C@H](OC(=O)CCN(C)C)[C@H](OC(C)=O)[C@]1(C)[C@]2(O)C(=O)C[C@](C)(C=C)O1 RSOZZQTUMVBTMR-XGUNBQNXSA-N 0.000 description 1
- 229950005198 colforsin daropate Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 201000004897 cough variant asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229950003868 cromoglicate lisetil Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000008356 dextrose and sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035647 diffuse type tenosynovial giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000007850 distal arthrogryposis Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067071 duramycin Proteins 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- IISCBMPJDQVOGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5-chloro-1h-indol-3-yl]-2-oxoacetate Chemical compound N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C(=O)C(=O)OCC)=C1CCO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IISCBMPJDQVOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRVCOHAQMAAKAJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(2-oxoethylsulfanyl)phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(SCC=O)C=C1 XRVCOHAQMAAKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVUJDUACOQICKE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethylsulfanyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C1SCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GVUJDUACOQICKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAKCKBFMBDKFCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCO)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LAKCKBFMBDKFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSFISALGGHJJFC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCN)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BSFISALGGHJJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWKIFKYHCJAIAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 LWKIFKYHCJAIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- RQPOEGOXCVKURG-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-[[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-oxo-4,5-dihydropyridazin-1-yl]methyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1CN1C(=O)CCC(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=N1 RQPOEGOXCVKURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[amino-[4-[[3-[[4-[2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC(C(=N)NC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N fomepizole Chemical compound CC=1C=NNC=1 RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 201000010603 frozen shoulder Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004327 hypermobility syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000006362 hypersensitivity vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000013546 insoluble monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 229960003630 ketotifen fumarate Drugs 0.000 description 1
- SFWLDKQAUHFCBS-WWXQEMPQSA-N lancovutide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCNC[C@H]4C(=O)N[C@@H](CC=5C=CC=CC=5)C(=O)NCC(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)N[C@@H](CC=5C=CC=CC=5)C(=O)N[C@H]([C@@H](SC[C@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSC3C)CSC2)C(=O)N4)C)C(=O)N1)C(O)=O)[C@@H](O)C(O)=O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 SFWLDKQAUHFCBS-WWXQEMPQSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WYSPMXSNCAFCFV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1F WYSPMXSNCAFCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUHSMQQNPRLEEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 YUHSMQQNPRLEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEUPVEVIHPJGGQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethylsulfanyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1SCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DEUPVEVIHPJGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILQCSROXDPZIGV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ILQCSROXDPZIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQULNVIDAUMGKN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-(2-methylsulfonyloxyethyl)indol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCOS(C)(=O)=O)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BQULNVIDAUMGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZKXRZFBABGIMP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NZKXRZFBABGIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLCXHJKQIWJFS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCN)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UBLCXHJKQIWJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBHKNJPLQIPKHY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[2-(2-azidoethyl)-1-benzhydryl-5-chloroindol-3-yl]ethylsulfonyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCN=[N+]=[N-])N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LBHKNJPLQIPKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTJBWORQZARFE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-oxoethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OCC=O)C=C1 UGTJBWORQZARFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBJGAUQEJFPKZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(aminomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CN)C=C1 AQBJGAUQEJFPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXSULKMLFBAAIS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(1-benzhydryl-2-formylindol-3-yl)ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCC(C1=CC=CC=C11)=C(C=O)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TXSULKMLFBAAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPUNFDKBULXAY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-2-[2-(benzylsulfonylamino)ethyl]-5-chloroindol-3-yl]ethylsulfonyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 IMPUNFDKBULXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSQZIPBPVXBFCT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-2-[3-(benzylsulfonylamino)propyl]-5-chloroindol-3-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 MSQZIPBPVXBFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSWASKGTGJXRPP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-(ethenylsulfonylamino)ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=C(CCNS(=O)(=O)C=C)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YSWASKGTGJXRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVWPACKMDIOFH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethylsulfonyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1S(=O)(=O)CCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MZVWPACKMDIOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFFLRNXTDZQQIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-6-chloro-2-[2-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCC(C1=CC=C(Cl)C=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QFFLRNXTDZQQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REWONCCEVHVMFW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-benzhydryl-6-chloro-2-[2-[(3,5-dichlorophenyl)methylsulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCC(C1=CC=C(Cl)C=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 REWONCCEVHVMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCHPNLFPXOAAME-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-cyanophenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N RCHPNLFPXOAAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSLQKIQLIQHGT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-[1-benzhydryl-5-chloro-2-[2-[(2-hydroxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]indol-3-yl]propyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1O OVSLQKIQLIQHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKHRRIGNGQFVEE-UHFFFAOYSA-N methyl(diphenyl)silicon Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C)C1=CC=CC=C1 OKHRRIGNGQFVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N methylsilane Chemical compound [SiH3]C UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQDYGBSUPOHHMW-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylmethanesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)CS(Cl)(=O)=O DQDYGBSUPOHHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- TVQYLBWVRBQOGI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-piperidin-2-ylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1CCCCN1 TVQYLBWVRBQOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSDOTMQXIKBFKJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dichloropyridin-3-yl)-8-methoxyquinoline-5-carboxamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(Cl)=CN=C1Cl FSDOTMQXIKBFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUUYMUUVBKGAFQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-benzhydryl-6-chloroindol-2-yl)ethyl]-1-(3,5-dichlorophenyl)methanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)N1C2=CC(Cl)=CC=C2C=C1CCNS(=O)(=O)CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 NUUYMUUVBKGAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPVCPKNTAVPTFP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-benzhydryl-5-chloro-3-[2-[4-(2h-tetrazol-5-yl)phenoxy]ethyl]indol-2-yl]ethyl]-2,2,2-trifluoroethanesulfonamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(CCNS(=O)(=O)CC(F)(F)F)=C1CCOC(C=C1)=CC=C1C=1N=NNN=1 PPVCPKNTAVPTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 229950000640 nepadutant Drugs 0.000 description 1
- 208000019382 nerve compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024696 nocturnal asthma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000675 occupational exposure Toxicity 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 201000000863 olecranon bursitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003139 olopatadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960004048 pantoprazole sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000007420 pigmented villonodular synovitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229940032668 prevacid Drugs 0.000 description 1
- 229940089505 prilosec Drugs 0.000 description 1
- JNQMUMNJRCNSAI-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC=C)C1=CC=CC=C1 JNQMUMNJRCNSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940061276 protonix Drugs 0.000 description 1
- 208000023558 pseudoxanthoma elasticum (inherited or acquired) Diseases 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- KRCQSTCYZUOBHN-UHFFFAOYSA-N rabeprazole sodium Chemical compound [Na+].COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2[N-]C3=CC=CC=C3N=2)=C1C KRCQSTCYZUOBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004496 ramatroban Drugs 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 208000009169 relapsing polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 208000010233 scurvy Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003090 seratrodast Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940127211 short-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- PRTHJNRDIBBOIR-UHFFFAOYSA-N sodium;3-[(4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl)methoxy]-n-[5-[3-(4-chlorophenyl)sulfonylpropyl]-2-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]benzamide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)C1=CSC(COC=2C=C(C=CC=2)C(=O)NC=2C(=CC=C(CCCS(=O)(=O)C=3C=CC(Cl)=CC=3)C=2)OCC2=NNN=N2)=N1 PRTHJNRDIBBOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 1
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048627 thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 1
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical group CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical group C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N triphenylsilane Chemical group C1=CC=CC=C1[SiH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STDLEZMOAXZZNH-UHFFFAOYSA-N tritert-butylsilicon Chemical group CC(C)(C)[Si](C(C)(C)C)C(C)(C)C STDLEZMOAXZZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- IUCCYQIEZNQWRS-DWWHXVEHSA-N ularitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 IUCCYQIEZNQWRS-DWWHXVEHSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-UHFFFAOYSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC(C(N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940052267 zyflo Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår kjemiske inhibitorer av aktiviteten til forskjellige fosfolipase-enzymer, spesielt cytosoliske fosfolipase A2 enzymer (cPLA2), mer spesielt omfattende inhibitorer av cytosolic fosfolipase A2 alfa enzymer (cPLA2a) og N-benzhydrylindol-mellomprodukter for disse. Oppfinnelsen angår også disse kjemiske inhibitorer for behandling av eller lindring av astma og symptomene på astma og/eller symptomene på artrittiske og revmatiske forstyrrelser hos pattedyr, omfattende mennesker.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Leukotriener og prostaglandiner er viktige mediatorer av inflammasjon som hver bidrar til utviklingen av en inflammatorisk respons på en forskjellig måte. Leukotriener rekrutterer inflammatoriske celler så som nøytrofiler til et betent sted, fremmer blodutredelsen i disse celler og stimulerer frigjøring av superoksyd og proteaser som skader vevet. Leukotriener spiller også en patofysiologisk rolle i hypersensitiviteten som astmatikere opplever [Se, f.eks. B. Samuelson et al., Science, 237:1171-76 (1987)]. Prostaglandiner forsterker inflammasjon ved å øke blodstrøm og derfor infiltrering av leukocytter til betente steder. Prostaglandiner forsterker også smerteresponsen fremkalt med stimuli.
Prostaglandiner og leukotriener er ustabile og blir ikke lagret i celler, men blir i stedet syntetisert [W. L. Smith, Biochem. J., 259:315-324 (1989)] fra arakidonsyre som respons på stimuli. Prostaglandiner blir produsert fra arakidonsyre by innvirkningen av COX-1 og COX- 2 enzymer. Arakidonsyre er også substratet for den distinkte enzymveien som fører til fremstilling av leukotriener.
Arakidonsyre som blir matet til disse to distinkt inflammatoriske veier blir frigjort fra sn-2-stillingen til membranfosfolipider med fosfolipase A2 enzymer (nedenfor PLA2). Reaksjonen katalysert med PI_A2 er antatt å representere det hastighetsbegrensende trinn ved fremgangsmåten i lipidmediert biosyntese og fremstilling av inflammatoriske prostaglandiner og leukotriener. Når fosfolipid- substratet for PLA2 er fra fosfotidyl-cholinklassen med en eterbinding i sn-1-stillingen, er lysofosfolipidet som blir produsert den umiddelbare forløper for blodplate- aktiverende faktor (heretter betegnet PAF), en annen kraftig mediator for inflammasjon [S.l. Wasserman, Hospital Practice, 15:49-58 (1988)].
De fleste anti-inflammatoriske terapier har fokusert på forhindring av produksjon av enten prostglandiner eller leukotriener i disse distinkte veier, men ikke på dem alle. For eksempel er ibuprofen, aspirin og indomethacin alle NSAID'er som hemmer fremstilling av prostaglandiner ved COX-1/COX-2-hemning, men har ingen effekt på den inflammatoriske produksjon av leukotriener fra arakidonsyre i de andre veier. Tvert imot hemmer zileuton bare veien for omdannelse av arakidonsyre til leukotriener uten å påvirke fremstilling av prostaglandiner. Ingen av disse bredt anvendte anti-inflammatoriske midler påvirker fremstilling av PAF.
Følgelig blir den dirkete hemning av aktiviteten til PLA2 foreslått som en anvendelig mekanisme for et terapeutisk middel, dvs. å gripe inn i den inflammatoriske respons. [Se, f.eks. J. Chang et al, Biochem. Farmakol., 36:2429-2436 (1987)].
En familie av PLA2 enzymer karakterisert ved tilstedeværelsen av et sekresjonssignal sekvensert og til slutt utskilt fra cellen er sekvensert og strukturelt definert. Disse utskilte PLA2'er har omtrent 14 kD molekylvekt og inneholder syv disulfidbindinger som er nødvendige for aktivitet. Disse PLA2'er er funnet i store mengder i pattedyr-bukspyttkjertel, bigift og forskjellige slangegifter. [Se, f.eks. referanser 13-15 i Chang et al, cited ovenfor; og E. A. Dennis, Drug Devel. Res., 10:205-220 (1987).] Imidlertid blir pankreasenzymet antatt å tjene en nedbrytnings- funksjon, og burde som sådann ikke være viktig ved fremstilling av de inflammatoriske mediatorer hvis produksjon må reguleres nøyaktig.
Den primære strukturen til det første humane ikke-pankreas-PI_A2 er bestemt. Dette ikke-pankreas-PI_A2 er funnet i blodplater, synovialvæske og milt og er også et utskilt enzym. Dette enzym er et medlem av ovennevnte familie. [Se, J. J. Seilhamer et al, J. Biol. Chem., 264:5335-5338 (1989); R. M. Kramer et al, J. Biol. Chem., 264:5768-5775 (1989); og A. Kando et al, Biochem. Biophvs. Res. Comm., 163:42-48 (1989)]. Det er imidlertid tvilsomt om dette enzym er viktig i syntesen av prostaglandiner, leukotriener og PAF, siden ikke-pankreas-PLA2 er et ekstracellulært protein som ville være vanskelig å regulere, og de neste enzymer i biosynteseveiene for disse forbindelser er intracellulære proteiner. Videre er det bevist at PLA2 blir regulert av proteinkinase C og G proteiner [R. Burch og J. Axelrod, Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A., 84:6374-6378 (1989)] som er cytosoliske proteiner som må virke på intracellulære proteiner. Det ville være umulig for ikke-pankreas-PLA2 å fungere i cytosolet, siden det høye reduksjonspotensiale ville redusere disulfidbindingene og inaktivere enzymet.
Et musedyr-PLA2 er identifisert i musedyr-makrofagcellelinjen betegnet RAW 264.7. En spesifikk aktivitet på 2 mol/min/mg, resistent mot reduserende betingelser, ble angitt å være forbundet med omtrent 60 kD molekylet. Imidlertid ble dette protein ikke renset til homogenitet. [Se, C. C. Leslie et al, Biochem. Biophvs. Acta., 963:476-492 (1988)]. Referansene sitert ovenfor er inntatt som referanse her for informasjon med hensyn til funksjonen av fosfolipase-enzymene, spesielt PLA2.
En cytosolisk fosfolipase A2 alfa (nedenfor "cPLA2a") har også blitt identifisert og klonet. Se U.S. Patent nr. 5,322,776 og 5,354,677, som er inntatt her som referanse i sin helhet. Enzymet i disse patenter er et intracellulært PLA2 enzym renset fra sin naturlige kilde eller på annen måte produsert i renset form, som fungerer intracellulært ved å produsere arakidonsyre som respons på inflammatoriske stimuli.
Nå som mange fosfolipase-enzymer er identifisert, ville det være ønskelig å identifisere kjemiske inhibitorer for virkningen av spesifikke fosfolipase-enzymer, hvilke inhibitorer kunne anvendes for å behandle inflammatoriske tilstander, spesielt hvor hemning av produksjon av prostaglandiner, leukotriener og PAF alle er ønskete resultater. Det er fortsatt et behov på området for en identifikasjon av slike anti-inflammatoriske midler for terapeutisk anvendelse ved en rekke sykdomstilstander og mellomprodukter for deres fremstilling.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel (I):
hvor:
R er -(CH2)n-A, hvor A er:
hvor
B og C begge er fenyl, hver uavhengig eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, -NH2, -N(CrC6 alkyl)2, -NH(Ci-C6 alkyl), -NH-C(0)-(CrC6 alkyl) og -N02;
n er et helt tall fra 0 til 3;
ni er et helt tall fra 1 til 3;
n2 er et helt tall fra 0 til 4;
n3 er et helt tall fra 0 til 3;
n4 er et helt tall fra 0 til 2;
Xi er valgt fra en kjemisk binding, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NH-, -
NHC(O)-, -C=C-,
Ri er valgt fra CrC6 alkyl-, CrC6 fluorert alkyl-, C3-C6 cykloalkyl-, tetrahydropyranyl-, kamferyl-, adamantly-, CN, -N(Ci-C6 alkyl)2, fenyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, furyl-, tienyl-, naftyl-, morfolinyl-, triazolyl-, pyrazolyl-, piperidinyl-, pyrrolidinyl-, imidazolyl-, piperizinyl-, tiazolidinyl-, tiomorfolinyl-, tetrazolyl-, indolyl-, benzoksazolyl-, benzofuranyl-, imidazolidin-2-tionyl-, 7,7,dimetyl-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onyl-, benzo[1,2,5]oksadiazolyl-, 2-oksa-5-aza-bicyklo[2.2.1]heptyl-, piperazin-2-onyl-og pyrrolyl, hver eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra H, halogen, -CN, - CHO, -CF3, OCF3,-OH, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, -NH2, -N(Ci-C6 alkyl)2, -NH(Ci-C6 alkyl), -NH-C(0)-(Ci-C6 alkyl), -N02, -S02(Ci-C3 alkyl), -S02NH2, - S02NH(d-C3 alkyl), -S02N(d-C3 alkyl)2> -COOH, -CH2-COOH, -CH2-NH(d-C6 alkyl), -CH2-N(Ci-C6 alkyl)2, -CH2-NH2, pyridyl, 2-metyl-tiazolyl, morfolino, 1-klor-2-metyl-propyl, Ci-C6tioalkyl, fenyl (ytterligere eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer); benzyloksy, (CrC3 alkyl)C(0)CH3, (Ci-C3 alkyl)OCH3, C(0)NH2,
X2 er valgt fra -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -S02-, -NH-,
R2 er fenyl substituert med en gruppe med formelen -(CH2)n4-C02H, tetrazolyl eller 2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-ylidenmetyl; og også eventuelt substituert med 1 eller 2 ytterligere substituenter uavhengig valgt fra halogen og C1-C6 alkoksy;
R3 er valgt fra H, halogen og -N02;
R4 er valgt fra H, halogen og morfolino;
eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav.
Det vil forstås at de CrC6 fluorerte alkylgrupper i definisjonen av R<[ kan være hvilken som helst alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer med hvilken som helst grad av fluorsubstitusjon omfattende -CF3, alkylkjeder med 1 til 6 karbonatomer avsluttet med en trifluormetylgruppe, -CF2CF3, etc.
Esterformer av foreliggende forbindelser omfatter de farmasøytisk akseptable esterformer som er kjent på området omfattende de som kan metaboliseres til den frie syreformen, så som en fri karboksylsyreform, i det animalske legeme, så som de tilsvarende alkylestere, cykloalkylestere, arylestere og heterocykliske analoger derav , hvor alkylestere, cykloalkylestere og arylestere er foretrukket og den alkoholiske rest kan bære ytterligere substituenter. Ci-C3 alkylestere, fortrinnsvis C1-C6 alkylestere, så som metylesteren, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, t-butylester, pentylester, isopentylester, neopentylester, heksylester, cyklopropylester, cyklopropylmetylester, cyklobutylester, cyklopentylester, cykloheksylester eller arylestere så som fenylesteren, benzylesteren eller tolylesteren er spesielt foretrukket.
I definisjonen av X1 er alkenylbrogruppen -C=C- forstått å indikere enten cis- eller trans-orienteringenav de(n) angitte forbindelse(r).
I forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er undergrupper derav og mellomprodukter derfor eksempler på variabler som følger:-Eksempler på R er -(CH2)n-A, f.eks. hvor n er 0 og/eller hvor A er gruppen:
hvor B og C er som definert her.
Eksempler på B og C er hver usubstituert fenyl, f.eks. hvor A er gruppen:
Et eksempel på R3 er halogen.
Eksempler på R4 er valgt fra halogen og morfolino.
I noen utførelsesformer er R3 og R4 bundet til 5- og 6-stillingene i indolringen.
Et eksempel på n3 er 1.
Eksempler på X2 er 0,-S02-, -NH- og -CH2-.
Eksempler på R2 er grupper valgt fra:
hvor n4 er 0-2 og
Ra og Rg uavhengig er valgt fra H, halogen og C1-C6 alkoksy;
Et eksempel på n4 er 0.
I noen utførelsesformer sitter -(CH2)n4-C02H gruppen i 4-stillingen til fenylringen.
Eksempler på ni er de hele tall 1 eller 2. Eksempler på n2 er 0, 1 eller 2; for eksempel kan n-\ og n2 begge være 1.
X1 kan for eksempel være valgt fra en kjemisk binding, -S-, og -NH-.
Eksempler på Ri er C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl, pyridinyl, naftyl, tetrazolyl, hver eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, -CN, -CHO, -CF3, OCF3,-OH, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, - NH2, -N(d-C6 alkyl)2, -NH(d-C6 alkyl), -NH-C(0)-(d-C6 alkyl), -N02, - S02(Ci-C3 alkyl), -S02NH2, -S02NH(Ci-C3 alkyl), -S02N(Ci-C3 alkyl)2, - COOH, -CH2-COOH, -CH2-NH(Ci-C6 alkyl), -CH2-N(Ci-C6 alkyl)2, -CH2-NH2 - Ci-C6tioalkyl, fenyl (videre eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer), benzyloksy, -(Ci-C3 alkyl)C(0)CH3, -(Ci-C3 alkyl)OCH3 og - C(0)NH2.
I noen utførelsesformer har Ri formelen:
hvor R5, R6 og R6' uavhengig er valgt fra H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, OCF3,-OH, d-C6 alkyl, d-C6 alkoksy, -NH2,-N(d-C6 alkyl)2, -NH(d-C6 alkyl), -NH-C(0)-(Ci-C6 alkyl) og -N02.
En første undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, omfatter de fra gruppen ovenfor hvor A er gruppen:
og B, C, n, n1, n2, n3, n4, R, X-i, X2, Ri, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor.
En andre undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de fra den første undergruppe ovenfor, hvor B og C er begge fenyl og R, n, n1, n2, n3, n4, Ri, X1, X2, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor.
En tredje undergruppe av forbindelser og farmasøytisk akseptable saltformer ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter dem fra den andre undergruppe ovenfor hvor A er gruppen:
og n, n1, n2, n3, n4, R, X-i, X2, Ri, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor.
En fjerde undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter dem med formlene (II) eller (III):
hvor n1, n2, n3, n4, X1t X2, Ri, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En femte undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter dem med formlene (II) eller (III) hvor n3 = 1 og n1, n2, n4, X-i, X2, Ri, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En sjette undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter dem fra den femte undergruppe ovenfor hvor R2 er fenyl substituert med en gruppe med formelen -(CH2)n4-C02H; og eventuelt substituert med 1 eller 2 ytterligere substituenter uavhengig valgt fra halogen og Ci-C6 alkoksy; og n1, n2, n4, R-i, X-i, X2, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En syvende undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter dem med formlene (IV) eller (V):
hvor:
n! er et helt tall fra 1 til 3; n2 er et helt tall fra 1 til 3; R5, R6 og R6' uavhengig er valgt fra H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, CrC6 alkyl, CrC6 alkoksy, -NH2, -N(CrC6 alkyl)2, -NH(CrC6 alkyl), -NH-C(0)-(Ci-C6 alkyl) og -N02;
Xi er valgt fra en kjemisk binding, -S-, -NH- og -N(Ci-C3 alkyl)-;
X2 er valgt fra -O-, -S02- og -CH2-;
R2 er en gruppe valgt fra gruppen:
R8 og Rg uavhengig er valgt fra H, halogen og C1-C6 alkoksy;
n4 er et helt tall fra 0 til 2;
R3 er valgt fra H og halogen; og
R4 er valgt fra H, halogen og morfolino;
eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav.
En åttende undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter dem med formlene (VI) eller (VII):
hvor:
Xi er valgt fra en kjemisk binding, -S-, -NH- og -N(Ci-C3 alkyl)-;
X2 er valgt fra -O-, -S02- og -CH2-;
R3 er valgt fra H og halogen; og
R4 er valgt fra H, halogen og morfolino;
ni er et helt tall fra 1 til 2;
n2 er et helt tall fra 1 til 2;
R5, R6 og R6' uavhengig er valgt fra H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, -NH2, -N(Ci-C6 alkyl)2, -NH(Ci-C6 alkyl), -NH-C(0)-(Ci-C6 alkyl) og -N02;
R8 og R9 uavhengig er valgt fra H, halogen og Ci-C6 alkoksy;
eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav.
En niende undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter dem med formlene (VI) eller (VII) hvor: ni er 1; n2 er 1; og X-i, X2, R3, R4, R5, R6. R6-. Rs og R9 er som definert i den åttende undergruppe ovenfor eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav.
En tiende undergruppe ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsene fra den niende undergruppe ovenfor hvor Xi er en kjemisk binding og n-i, n2, X2, R3, R4, R5, R6, R6', Rs og Rg er som definert i den niende undergruppe ovenfor eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav.
En ellevte undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter dem med formlene (VIII) eller (IX)
hvor:
ri! er et helt tall fra 1 til 3;
n2 er 0;
Xi er en kjemisk binding;
n3, n4, X2, Ri, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En tolvte undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter dem med formlene (X) eller (XI)
hvor:
ri! er et helt tall fra 1 til 3; n2 er 0; R5, R6 og R6' uavhengig er valgt fra H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, CrC6 alkyl, CrC6 alkoksy, -NH2, -N(CrC6 alkyl)2, -NH(Ci-C6 alkyl), -NH-C(0)-(Ci-C6 alkyl) og -N02;
X1 er en kjemisk binding
X2 er valgt fra -O-, -S02- og -CH2-;
R2 er en gruppe valgt fra gruppen:
Ra og Rg uavhengig er valgt fra H, halogen og C1-C6 alkoksy;
n4 er et helt tall fra 0 til 2;
R3 er valgt fra H, halogen og -NO2; og
R4 er valgt fra H, halogen og morfolino;
eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav.
En trettende undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter dem med formlene (XII) eller (XIII):
hvor:
X1 er en kjemisk binding;
X2 er valgt fra -O-, -S02- og -CH2;
R3 er valgt fra H, halogen og -NO2; og
R4 er valgt fra H, halogen og morfolino;
ni er et helt tall fra 1 til 2;
n2 er 0;
R5, R6 og R6' uavhengig er valgt fra H, halogen, -CN, -CHO, -CF3,
-OCF3, -OH, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, -NH2, -N(Ci-C6 alkyl)2,
-NH(CrC6 alkyl), -NH-C(0)-(CrC6 alkyl) og -N02;
Rb og R9 uavhengig er valgt fra H, halogen og C1-C6 alkoksy;
eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for fremstilling av medikamenter ved behandling, hemning, lindring eller avhjelping av astma og astmatiske tilstander. Anvendelsene ved behandling, hemning, lindring eller avhjelping av astma og astmatiske tilstander ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter dem for "Extrinsic Astma" (også kjent som allergisk astma eller atopisk astma), "Intrinsic Astma" (også kjent som ikke-allergisk astma eller ikke-atopic astma) eller kombinasjoner av begge, som blir referert til som blandet astma. Anvendelsene for dem som opplever eller er gjenstand for "Extrinsic" eller allergisk astma omfatter tilfeller forårsaket av eller forbundet med mange allergener, så som pollen, sporer, gressarter eller ugress, kjeledyrhår, støv, midd, etc. Som allergener og andre irritanter til stede selv på varierende tider over året, blir disse typer av tilfeller også referert til som sesongastma. Også omfattet av gruppen "Extrinsic Astmas" er bronkiale astmaer og allergisk bronkopulminær aspergillosis.
"Intrinsic Astmas" som kan behandles eller som lindres ved foreliggende anvendelse omfatter dem som er forårsaket av infeksiøse midler, så som forkjølelses- og influensavirus hos voksne og respiratorisk "syncytial" virus (RSV), rhinovirus og influensavirus som er vanlige hos barn. Også omfattet er astmatilstander som kan frembringes hos noen astmatikere ved mosjon og/eller kald luft. Anvendelsene er anvendelige for "Intrinsic Astmas" forbundet med instøvriell og yrkesutsettelse, så som røyk, ozon, skadelige
gasser, svoveldioksyd, nitrogenoksid, damper omfattende isocyanater fra maling, plaster, polyuretaner, fernisser, etc, trevirke, plante- eller andre organiske støv, etc. Anvendelsene er også anvendelige for astmatisk tilfeller forbundet med matadditiver, konserveringsmidler eller farmakologiske midler. Vanlige materialer av disse typer er matfarge så som Tartrazin, konserveringsmidler som bisulfitter og metabisulfitter og farmakologiske midler så som aspirin og ikke-steroide anti-inflammatoriske midler (NSAID'er). Også omfattet er anvendelser for behandling av, hemning av eller lindring av typene av astma referert til som "Silent Astma" eller "Hoste Variant Astma".
Anvendelsene her er også anvendelige for behandling og lindring av "Intrinsic Astma" forbundet med gastroøsofagealt tilbakeløp (GERD), som kan stimulere bronkokonstriksjon. GERD, sammen med tilbakeholdte legems-sekresjoner, undertrykket hoste og eksponering for allergener og irritanter i soverom kan bidra til astmatiske tilstander og blir kollektivt referert til som nattastma eller søvnastma. I anvendelser ved behandling, hemning eller lindring av astma forbundet med GERD, kan en farmasøytisk effektiv mengde av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for fremstilling av preparater som beskrevet her i kombinasjon med en farmasøytisk effektiv mengde av et middel for behandling av GERD. Disse midler omfatter protonpumpe-hemmende midler som PROTONIX<®> merke for forsinket-frigjøring pantoprazol-natriumtabletter, PRILOSEC<®> merke omeprazol forsinket-frigjøringskapsler, ACIPHEKS<®> merke for rebeprazol-natrium- forsinket-frigjøringstabletter eller PREVACID<®> merke for forsinket-frigjørings-lansoprazol-kapsler. Farmasøytisk effektive mengder av disse midler forstås å omfatte dem som er beskrevet i den konvensjonelle medisinske litteratur, omfattende de farmasøytisk effektive doser og opplegg for disse midler beskrevet i 2001 Physicians' Desk Reference (55 utgave), publisert av Medical Economics Company, Montvale, New Jersey 07645-1742.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige for fremstilling av medikamenter ved lindring, hemning, avhjelping og behandling av artrittiske forstyrrelser hos et pattedyr. Anvendelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter lindring, hemning, avhjelping og behandling av et pattedyr med artrittiske forstyrrelser omfattenderevmatoid artritt, spondyloarthropathier, giktisk artritt, infeksiøs artritt, osteoartritt (som omfatter erosiv osteoartritt og også er kjent som osteoartrose eller degenerativ leddsykdom eller DJD), systemisk lupus erythematosus og ungdomsartritt. Hver av disse anvendelsene omfatter administrering til et pattedyr med behov for en slik virkning av en farmasøytisk effektiv mengde av et substituert indol ifølge foreliggende oppfinnelse, som beskrevet her eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Anvendelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter dem for artritiske tilstander forbundet med spondylitt, omfattende ankylosing spondylitt, reaktiv artritt (Reiter's syndrom), psoriatisk artritt, artritt forbundet med kronisk inflammatorisk tarmsykdom og AIDS-relatert seronegativ spondyloa rth ropath i.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelser av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av preparater for behandling av, avhjelping av eller hemning av revmatisk sykdom og forstyrrelser. Disse anvendelsene er anvendelige for behandling av systemisk lupus erythematosus, systemisk sklerose og former for sklerodermi, polymyositt, dermatomyositt, nekrotiserende vaskulitt og andre vasculopathier, hypersensitivitet-vaskulitt (omfattende Henoch-Schonlein purpura), Wegener's granulomatosis, gigant- celle-arteritis, mucocutant lymfeknutesyndrom (Kawasaki sykdom), Behcefs syndrom, Cryoglobulinemia, ungdomsdermatomyositt, Sj6gren's syndrom, overlappsyndromer (omfatter blandet bindevevsykdom), polymyalgia rheumaticqa, erythema nodosum, tilbakefallpolykondritt, tendonitt
(tenosynovitt), Bicipital tendenitt, bursitt, Olecranon bursitt, adhesiv capsulitt i skulderen (frossen skulder), avtrekkfinger og Whipple's sykdom.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelige for fremstilling av preparater ved behandlingen, lindring eller hemning av metabolske og endocrine sykdommer med revmatisk tilstander, omfattende gikt, pseudogout, chondrocalcinosis, amyloidose, skjørbuk, spesifikke enzym-mangeltilstander (omfattende Fabry's sykdom, alkaptonuri, ochonosi, Lesch-Nyhan syndrom og Gaucher's sykdom), hyperlipoproteinemias (typer II, Ila, IV), Ehlers-Danlos syndrom, Marfan's syndrom, pseudoksanthoma elasticum, Wilson's sykdom. Ytterligere andre sykdommer og tilstander som kan behandles er de revmatiske tilstander forbundet med endocrine sykdommer, så som diabetes mellitus, akromegali, hyperparathyroidisme, myositt ossificans progressiva, hypermobilitets- syndromer, arthrogryposis multippelx congenita og thyroid-sykdommer så som thyreoiditt, hypothyroidisme og hyperthyroidisme. Disse anvendelsene kan også anvendes for revmatiske forstyrrelser forbundet med neoplasmer så som primære neoplasmer (synovioma), metastasiske neoplasmer, multippel myelom, leukemi og lymfomer, pigmentert villonodular synovitt, osteochondromatosis og andre. Også omfattet av anvendelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er avhjelping av de revmatiske forstyrrelser forbundet med nevropatiske forstyrrelser omfattende Charcofs ledd, hånd-armvibrasjonssyndrom (også kjent som vibrasjonsfremkalt hvit finger eller Raynaud's fenomen), repetitive stress-syndromer, sympatisk refleksdystrofi og kompresjonsnevropatier, så som "perifert entrapment" (omfattende carpal tunnelsyndrom, pronatorsyndrom, thorax-utløpsyndromer og tarsal tunnel- syndrom), radiculopathi og spinal stenose.
Forbindelsene og anvendelser ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige for behandling av, lindring av og hemning av disse tilstander og smerter og inflammasjon som de er assosiert med. Anvendelser for behandling av, lindring, hemning eller avhjelping av hver av disse tilstander hos et pattedyr omfatter administrering til et pattedyr med behov for slik aktivitet av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, alene eller i kombinasjon med et annet middel, så som et anti-revmatisk, anti-inflammatorisk eller analgetisk farmasøytisk middel.
En ytterligere anvendelse ved behandling av astma ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter administrering til et pattedyr med behov for slik behandling av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet ovenfor og en farmasøytisk effektiv mengde av ett eller flere ytterligere anti-astmamidler.
Anti-astmamidler anvendelige i disse kombinasjoner omfatter langvarig-kontroll-medikamenter, så som kortikosteroider (glucokortikoider), cromolyn-natrium (dinatrium-cromoglycat - DSCG), nedocromil, metylxanthiner (så som theofyllin) og leukotrien-modifikasjonsmidler. Anvendelige leukotrien-modifikasjonsmidler omfatter leukotrien-reseptorantagonister, så som zafirlukast (ACCOLATE®) og monetlukast (SINGULAIR®) og 5-lipoksygenase inhibitorer, så som zileuton (ZYFLO®). Anvendelige kortikosteroider omfatter inhalasjonsprodukter, så som Beclomethasone-dipropionat, Budesonide, Flunisolide, Fluticasone og Triamcinolone, så vel som de farmasøytisk akseptable saltformer derav. Videre anvendelige er systemiske kortikosteroider så som prednison, prednisolon og metylprednisolon.
Videre er anti-astma-medikamenter med hurtig frigjøring anvendelige, så som lengevirkende beta2-agonister, kortvirkende beta2-agonister, anticholinergica og systemiske kortikosteroider. (3-Adrenerge midler som kan anvendes omfatter epinephrin, isoproterenol, metaproterenol, terbutalin, isoetharin, albuterol, bitolterol og perbuterol. Anvendelige anticholinergic midler omfatter atropin (og dens derivat ipatropiumbromid) og glykopirrolat. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for fremstilling av medikamneter for å behandle astma sammen med allergi-immunoterapier, som også referert til på området som hyposensitiviseringsterapier. Disse forbindelser kan administreres i henhold til dosene og oppleggende som er kjent på området.
Ytterligere anti-astma midler som kan anvendes i kombinasjonene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter pranlukast, anakinra, seratrodast, olopatadin-hydroklorid, cromoglicat lisetil, ramatroban, interleukin-4 reseptor (Immunex), urodilatin, colforsin daropat, salbutamol, LCB-2183, andolast, ciclesonide, budesonide, formoterol, omalizumab, tranilast, saredutant, CDP-835 (anti-IL-5 Mab), fexofenadin HCI, N-(1-(Klorfenyl)-1-metyletyl)-3-(imidazol-1-yl) propylamindihydroklorid (BTS-71-321), cilomilast, bimosiamose, Corticotropin-frigjørende faktor, clenoliximab, tiotropiumbromid, 2H-1,2-benzoselenazin, 3,4-dihydro-4,4-dimetyl (BXT-51072), atreleuton, (R)-salbutamol, 8-metoksykinolin-5-(N-(2,5-diklorpyridin-3-yl)) karboksamid (D-4418), triamcinolon acetonid, KW-4490 (KF-19514), LAX-300 (LX-109), IDEC-152 (ST-152; anti-CD23 antistoff), cytokin Traps, anandamid, SRL-172, salmeterol + Fluticason, KCA-757, 2-pyridinkarboksylsyre, 6-(2-(3,4-dietoksyfenyl)-4-tiazolyl)- (OPC-6535), PM-56D9, salbutamol, CT-2820 (PDEIV inhibitorer), beclometason, nepadutant, ketotifen-fumarat, DHEAS (PB-005), Pharmaprojects No,5163, No. 5278 og No. 5297, salbutamol-sulfat, EPI-2010 (EpiGenRx), mepolizumab, Benzamid, N-(5-(3-((4-klorfenyl)-sulfonyl)propyl)-2-(1 H-tetrazol- 5-ylmetoksy)fenyl)-3-((4-(1,1-dimetyletyl)-2-tiazolyl)metoksy)-, mononatriumsalt (YM-158), 2-(4-etoksykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-pyridazin-3-on Pharmaprojects (No,5450), Sch-205528, L-826141 (Pharmaprojects No. 5477), Budesonid, duramycin, 4,4-bis(4-(kinolin-2-ylmetoksy)fenyl)pentansyre-natriumsalt (VML-530), IL-9 inhibitor, beclometason-dipropionat, formoterol, cyklo(MePhe-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-Arg) (ZD-7349), salbutamol, Etanaminium,2-(((2-acetyl-4-((1-oksoheksadecyl)amino) fenoksy) hydroksyfosfinyl)oksy)-N, N, N-trimetyl-, innersalt (CPR-2015), PD-168787 (CI-1018), cathepsin S inhibitorer, SB-240683 (anti-IL-4 Mab), BIIL-284, APC-2059, budesonide + formoterol, Bay-16-9996 (IL-4 antagonist), beclometason, GW-328267, VLA-4 antagonister, 4-hydroksy-1-metyl-3-oktyloksy-7-sinapinoylamino-2(1H)-kinolinon (TA-270), CpG-7909 (ProMune), DNK-333A (Pharmaprojects No. 6070), AWD-12-281, LM-1507 (LM-1484), formoterol, MOL-6131, cathepsin S inhibitorer, CS-615, ibudilast, 2-{N-(4-(4-klorfenylsulfonylamino)butyl)-N-{3-(2-(4-cyklobutyltiazol-2-yl)etyl)benzyl}sulfamoyl}benzosyre (S-36527) og 2-{N-(4-(4-klorfenylsulfonylamino)butyl)-N-{3-((4-isopropyltiazol-2-yl)metyloksy)benzyl}sulfamoyl}benzosyre (S-36496).
Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytiske preparater omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller tilsetningsmidler.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i et farmasøytisk preparat når de blir kombinert med en farmasøytisk akseptabel bærer. Et slikt preparat kan også inneholde (i tillegg til en forbindelse eller forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og en bærer) fortynningsmidler, fyllmidler, salter, buffere, stabiliseringsmidler, solubiliseringsmidler og andre materialer som er velkjent på området. Betegnelsen "farmasøytisk akseptable" betyr et ikke-toksisk materiale som ikke griper inn i effektiviteten til den biologiske aktiviteten av de(n) aktive bestanddel(er). Karakteristikaene til bæreren vil avhenge av administreringsveien. Det farmasøytiske preparatet kan videre inneholde andre anti-inflammatoriske midler. Slike ytterligere faktorer og/eller midler kan inngå i det farmasøytiske preparatet for å gi en synergistisk effekt med forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eller å minimalisere bivirkninger forårsaket av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i form av en liposome hvor forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse samles i tillegg til andre farmasøytisk akseptable bærere med amfipatiske midler, så som lipider som foreligger i aggregert form som miceller, uoppløselige monosjikt, flytende krystaller eller lamellære sjikt i vandig løsning. Egnete lipider for liposompreparat omfatter monoglycerider, diglycerider, sulfatider, lysolecitin, fosfolipider, saponin, galle- syrer og lignende. Fremstilling av slike liposompreparater ligger innenfor vanlig kunnskap på området som beskrevet for eksempel i U.S. Patent nr. 4,235,871; U.S. Patent nr. 4,501,728; U.S. Patent nr. 4,837,028; og U.S.
Patent nr. 4,737,323.
Som anvendt her betyr betegnelsene "farmasøytisk effektiv mengde" eller "terapeutisk effektiv mengde" den totale mengden av hver aktiv komponent i det farmasøytiske preparatet eller metode som er tilstrekkelig til å vise en meningsfylt fordel for pasienten, dvs. behandling, heling, forebygging, hemning eller forbedring av en fysiologisk respons eller tilstand, så som en inflammatorisk tilstand eller smerte eller en økning i grad av behandling, heling, forebygging, hemning eller forbedring av slike tilstander. Når det gjelder en individuell aktiv bestanddel, administrert alene, angir betegnelsen denne bestanddel alene. Når det gjelder en kombinasjon, angir betegnelsen kombinerte mengder av de aktive bestanddelene som resulterer i den terapeutiske effekt, enten de blir administrert i kombinasjon, i rekkefølge eller samtidig.
Hver av anvendelsene som er beskrevet her, omfatter administrering til et pattedyr med behov for slik behandling eller anvendelse av en farmasøytisk eller terapeutisk effektive mengde av en forbindelse som beskrevet her eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav. Forbindelsene over kan administreres i henhold til anvendelsene ifølge foreliggende oppfinnelse enten alene eller i kombinasjon med andre terapier, så som behandlinger ved anvendelse av andre anti-inflammatoriske midler, cytokiner, lymfokiner eller andre hematopoetiske faktorer. Når de blir administrert sammen med ett eller flere andre anti-inflammatoriske midler, cytokiner, lymfokiner eller andre hematopoetisk faktorer, kan forbindelser beskrevet her administreres enten samtidig med de andre anti-inflammatoriske middel(er), cytokin(er), lymphokin(er), andre hematopoetisk faktor(er), trombolytiske eller anti-trombotiske faktorer eller sekvensielt. Hvis de blir administrert sekvensielt, vil behandlende lege bestemme den passende sekvens for administrering av forbindelser beskrevet her i kombinasjon med andre anti-inflammatoriske middel(er), cytokin(er), lymphokin(er), andre hematopoetisk faktor(er), trombolytiske eller anti-trombotiske faktorer.
Administrering av forbindelser beskrevet her som blir anvendt i det farmasøytiske preparatet eller for å utføre anvendelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan utføres på en rekke konvensjonelle måter, så som oralt inntak, inhalering eller kutant, subkutant eller intravenøs injeksjon.
Når en terapeutisk effektiv mengde av forbindelser som beskrevet her blir administrert oralt, vil forbindelsene foreligge i form av en tablett, kapsel, pulver, løsning eller eliksir. Når den blir administrert i tablettform, kan det farmasøytiske preparatet i tillegg inneholde en fast bærer så som en gelatin eller en adjuvans. Tabletten, kapselen og pulveret inneholder fra ca. 5 til 95% forbindelse og fortrinnsvis fra ca. 25 til 90% forbindelse. Når den blir administrert i væske- form, kan en flytende bærer så som vann, petroleum, oljer av animalsk eller plante-opprinnelse så som jordnøttolje, mineraloljer, fosfolipider, tweens, triglycerider, omfattende middels langkjedete triglycerider, soyabønneolje eller sesamolje eller syntetiske oljer tilsettes. Væskeformen av det farmasøytiske preparatet kan videre inneholde fysiologisk saltvannsløsning, dekstrose eller annen sakkaridløsning eller glykoler så som etylenglykol, propylenglykol eller polyetylenglykol. Når den blir administrert i væskeform, inneholder det farmasøytiske preparatet fra ca. 0,5 til 90 vekt% forbindelse og fortrinnsvis fra ca. 1 til 50% forbindelse.
Når en terapeutisk effektiv mengde av blir administrert ved intravenøs, hud- eller subkutan injeksjon, vil forbindelser foreligge i form av en pyrogenfri, parenteralt akseptabel vandig løsning. Fremstilling av slike parenteralt akseptable proteinløsninger, som har riktig pH, isotonisitet, stabilitet og lignende, ligger innenfor fagkunnskap på området. Et foretrukket farmasøytisk preparat for intravenøs, hud- eller subkutan injeksjon bør inneholde, i tillegg til forbindelsene, en isotonisk konstituent så som natriumklorid-injeksjon, Ringer's injeksjon, dekstrose- injeksjon, dekstrose og natriumklorid-injeksjon, "Lactated Ringer's" injeksjon eller andre konstituenter som kjent på området. Det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan også inneholde stabiliseringsmidler, konserveringsmidler, buffere, antioksydasjonsmidler eller andre additiver kjent for fagfolk på området.
Mengden av forbindelse(r) ifølge foreliggende oppfinnelse i det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse vil avhenge av naturen og alvorlighetsgraden av forstyrrelsen som behandles og av typen tidligere behandlinger pasienten har gjennomgått. Til slutt vil behandlende lege bestemme mengden av forbindelse hvormed hver individuell pasient skal behandles. Først vil behandlende lege administrere lave doser av forbindelse og observere pasientens respons. Større doser av forbindelser kan administreres inntil den optimale terapeutiske effekt blir oppnådd for pasienten og på dette punkt blir dosen ikke øket videre. Det er antatt at de forskjellige farmasøytiske preparater som blir anvendt for å utøve anvendelsene bør inneholde ca. 0,1 ug til ca. 100 mg (fortrinnsvis omtrent 1 mg til ca. 50 mg, mer foretrukket ca. 1 mg til ca. 2 mg) av forbindelse pr. kg kroppsvekt.
Varigheten av intravenøs terapi ved anvendelse av det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse vil variere, avhengig av alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles og tilstanden og potensiell idiosyncratisk respons hos hver enkelt pasient. Det antas at varigheten av hver applikasjon av forbindelsene vil ligge i området 12 til 24 timer ved kontinuerlig intravenøs administrering. Til slutt vil behandlende lege bestemme den passende varighet av intravenøs terapi ved anvendelse av det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse.
Et foretrukket lipidbasert oralt preparat ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt ved blanding av 50% PHOSOL® 53MCT (American Lecitin Company), 5% Polysorbat 80, 15% LABRASOL® Caprylocaproyl makrogol-8 glycerider (Gattefosse Corp.), 15% propylenkarbonat og 15% aktiv cPLA2 hemmende forbindelse(r) ifølge foreliggende oppfinnelse, idet alle prosentdeler er angitt etter vekt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, som omfatter én av de følgende:
a) omsetning av en forbindelse med formelen A
hvor X2, n, ni , n2 ,n3, n4, R, R2 , R3 og R4 er som definert her; og
R' er NH2, med et sulfonylhalogenid med formel
hal-S02(CH2)n2XiRi,
hvor hal er et egnet halogen og n2, X1 og Ri er som definert her, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel (I),
eller
b) hydrolysering av en forbindelse med formel I hvor R2 omfatter en ester for å oppnå den tilsvarende syre,
eller
c) omdannelse av en forbindelse med formel I som har en reaktiv substitutent til en forskjellig forbindelse med formel I,
eller
d) omsetning av en forbindelse med formelen A
hvor X2, n, ni , n2 ,n3, n4, R, R2 , R3 og R4 er som definert her; og
R' er-NH-S(0)2-(CH2)n2-halogen eller -NH-S(0)2-CH=CH2 og n2 er som definert her, med en nukleofil med formel:
HX1 Ri
hvor X1 og Ri er som definert her, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel (I);
eller
e) alkylering av en forbindelse med formelen
hvor R, Ri, R3, R4, X1 og n2 er som definert her.med et aldehyd eller acetal
med formel
hvor R2, X2 og ri3 er som definert her, eller
f) omsetning av en 3-formylindol med formel
hvor PRT er en beskyttelsesgruppe, R, Ri, R3, R4, X1 og n2 er som definert
her,
med et amin med formel:
RiiiHN-CH2-R2
hvor Riii er hydrogen eller C1-C3 alkyl og R2 er som definert her, hvilket gir en forbindelse med formel I hvor X2 er -RinN-Chk-, eller
g) omsetning av et alkylamin med formel
hvor hal er et egnet halogen og R, R3 og R4 er som definert her,
med et alkyn med formel
hvor Ri, R2, X1 og X2 er som definert her, hvilket gir en forbindelse med formel (I), eller
h) omsetning av et halogenid med formel
hvor halogen er en egnet halogen og R, R2, R3, R4, X2, ni og n3 er som
definert her,med et sulfonamid med formel
hvor Ri, X1 og n2 er som definert her, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel (I).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også mellomprodukter som er anvendelige for fremstilling av forbindelsene med formel (I), hvilke mellomprodukter omfatter de som har formelen (A):
hvor X2, n, n-i, n2, n3, n4, R , R2 , R3 og R4 er som definert ovenfor; og
R' er valgt fra gruppen bestående av -OH, -NH-S(0)2-(CH2)n2-halogen, -NH-S(0)2-CH=CH2, -NH2 og en beskyttet form av -NH2.
Eksemplifiserte mellomprodukter har formel (B):
hvor n, n-i, n2, n3, n4, R', R, R3 og R4 er som definert ovenfor; og R8 og Rg uavhengig er valgt fra H, halogen og C1-C6 alkoksy;
R7 representerer -(CH2)n4-C02H eller en esterform av -(CH2)n4-C02H;
og
X er en forbindelsesgruppe valgt fra gruppen bestående av -O-, -CH2-, -SO2-,
-NH- og -N(Ci-C6-alkyl)-.
En foretrukket utførelsesform av mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter benzhydrylindol-forbindelser med formel (C):
hvor:
R', R3, R4, R7-9, X, ni, ri2 og n4 er som definert ovenfor; og,
R10, R11, R12, R13, R14 og R15 er hver uavhengig valgt fra H, halogen, -CN,
-CHO, -CF3, -OCF3, -OH, CrC6 alkyl, CrC6 alkoksy, -NH2, -N(Ci-C6 alkyl)2, -NH(Ci-C6 alkyl), -NH-C(0)-(Ci-C6 alkyl) og -N02-Betegnelsen halogen eller halogen blir anvendt i denne beskrivelsen for å referere til F, Cl, Br og I. Foretrukne halogenatomer i R'-gruppen -NH-S(0)2-(CH2)n2-halogen er brom og klor. Foretrukne esterformer av forbindelsene med formel C hvor R7 er -(CH2)n4-C02H, er Ci-Ce alkylesterene, omfattende lineære, forgrenete og cykliske alkylgrupper og benzylestere. Kommersielt tilgjengelige og kjente på området aminbeskyttelsesgrupper er anvendelige for å danne de beskyttede former av -(CH2)ni-NH2-gruppene beskrevet ovenfor. Disse omfatter de som er representert ved formlene nedenfor.
Andre eksempler på aminbeskyttelsesgrupper som er anvendelige ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de følgende:
1) amid-typer så som formyl, acetyl, kloracetyl, trikloracetyl, o-nitrofenylacetyl, o-nitrofenoksyacetyl, trifluoracetyl, acetoacetyl, ftalyl og p-toluensulfonyl; 2) aromatiske karbamat-typer så som benzyloksykarbonyl (CBZ), og benzyl substituert én eller flere ganger med alkyl, cyano, nitro, klor, fluor, brom og metoksy; difenylmetyl, 1-(p-bifenyl)-1- metyletyl, 9-fluorenylmetyl (Fmoc), 2-fenyletyl og cinnamylgrupper; 3) alifatiske karbamat-typer så som tert- butyloksykarbonyl (Boe), etyl, diisopropylmetyl, allyl, vinyl, t-amyl, diisopropylmetyl og isobutyl; 4) cykliske alkylkarbamat-typer så som cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopropylmetyl og adamantyl; 5) alkyl-type aminbeskyttelsesgrupper så som trifenylmetyl (trityl) og benzyl; 6) trialkylsilangrupper så som trimetylsilan, trietylsilan, triisopropylsilan, tri-t-butylsilan, trifenylsilan, tritolylsilan, trimesitylsilan, metyldifenylsilan, dinaftylmetylsilan, bis(difenyl)metylsilan, etc; og 7) tiol-holdige typer av beskyttelsesgrupper, så som fenyltiokarbonyl-og ditiasuccinoyl-beskyttelsesgrupper.
Andre foretrukne aminbeskyttelsesgrupper for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse er etoksykarbonylgrupper, acylgrupper, omfattende 4-klorbutyryl isobutyryl, o-nitrocinnamoyl, pikolinoyl, acylisotiocyanat, aminocaproyl, benzoyl og lignende og acyloksygrupper omfattende metoksykarbonyl, 9- fluorenylmetoksykarbonyl, 2,2,2-trifluoretoksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, 1,1-dimetylpropynyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbony, 2,4-diklorbenzyloksykarbonyl og lignende.
En annen foretrukket utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er representert ved formel D:
hvor hver av variablene R3, R4, Rs til og med R15, X og n4 er som definert ovenfor. En spesielt foretrukket utførelsesform er forbindelser med formel (D) hvor fra og med R10 til og med R15 hver er hydrogen. En annen foretrukket utførelsesform av mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse er de med formel E
hvor hver av variablene fra og med R3 til og med R15 og X er som definert ovenfor.
En spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelser med formel E hvorfra og med R10 til og med R15 hver er hydrogen.
Blant de mest foretrukne mellomprodukter ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelsene nedenfor som er betegnet Mellomprodukter nr. 1, 2 og 3. En illustrativ metode for fremstilling av disse mellomprodukter er også vist.
Fremstilling av mellomprodukter er illustrert i det følgende:
Mellomprodukt Nr. 1
4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1 -benzyhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etansulfonyl}-benzosyre-metylester.
Trinn 1: 2-brom-4-kloranilin(1,0eq) ble oppløst i CH2Cl2(0,25M), og deretter ble trietylamin og trifluoreddiksyreanhydrid(1,1 ekv. hver) tilsatt. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmiddelet ble deretter avdrevet fra reaksjonsblandingen, og residuet ble renset ved flashkromatografi med diklormetan som elueringsmiddel, hvilket gir det beskrevne produkt i 97 % utbytte. m/z(M-H)"300,0.
Trinn 2: N-(2-brom-4-klorfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid(trinn 1, 1,0 ekv.) ble blandet med 3-butyn-1-ol(2,0 ekv.), diklorbis(trifenylfosfin)palladium(ll)
(2,5%ekv), trietylamin(3,0 ekv.), Cul(5%ekv) i DMF(0,2M) i et tett lukket kar under N2 og oppvarmet til 120°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat, vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Videre ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble renset ved flash-
kolonnekromatografi med 2% MeOH/ChkCb, hvilket gir den beskrevne 2-(5-klor-1 H-indol-2-yl)etanol i 67 % utbytte. m/z(M-H)"194,09
Trinn 3: 2-(5-klor-1 H-indol-2-yl)etanol (1 ekv.) ble satt til en løsning (under N2) inneholdende ferf-butyldifenylklorsilan (1,2 ekv.), imidazol (2,5 ekv.) og DMF (1,8M). Reaksjonsblandingen ble rørt natten over. Behandlet med NaHC03 (vandig) og ekstrahert med en Et20/EtOAc-blanding. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset med silikagelkolonne og 1:4 Heksan/CH2CI2 som elueringsmiddel. Oppnådd 2-({[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1 H-indol (gul olje) i 98 % utbytte.
Trinn 4: Metyl-4-[(2-oksoetyl)sulfanyl]benzoat (3,7 ekv.) ble satt til en løsning inneholdende 2-({[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1 H-indol (1 ekv.), TFA (3 ekv.) og 1,2-dikloretan (0,1 M) ved 0°C under N2. Deretter ble EtsSiH (12 ekv.) tilsatt, og reaksjonen fikk komme tilbake til romtemperatur og omrørt natten over. Behandlet reaksjonen med NaHC03(Vandig) og ekstrahert med EtOAc og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset med silikagelkolonne og 1:5 EtOAc/Heksan som elueringsmiddel. Oppnådd metyl-4-({2-[2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfanyl)benzoat (gult fast stoff) i 79 % utbytte.
Trinn 5: Metyl-4-({2-[2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfanyl)benzoat (1 ekv.) ble satt til en suspensjon av NaH (1,1 ekv.) i DMF (0.37M) ved 0°C under N2. Etter 30 minutter ble Ph2CHBr (1,8 ekv.) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 3 timer ble reaksjonen stanset med NH4CI(vandig) og ekstrahert med EtOAc/Et20 miks og vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset med silikagelkolonne og 1:5 EtOAc/Heksan. Oppnådd Metyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfanyl)fenyl]benzoat (gul gummi) i 65 % utbytte.
Trinn 6: NMO (4 ekv.) ble satt til en løsning/suspensjon inneholdende metyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfanyl)fenyl]benzoat (1 ekv.), ACN (0,1 M) og molekylsikter (1 g/mmol av benzoat) under N2. Etter 10 minutter ble TPAP (0,12 ekv.) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 40°C. Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert, og filtratet ble oppsamlet. Renset med silikagelkolonne og 1:5 EtOAc/Heksan. Oppnådd metyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (hvitt fast stoff) i 71 % utbytte.
Trinn 7: Tetrabutylammoniumfluorid (1M i THF) (1,2 ekv.) ble satt til en løsning av metyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (1 ekv.) og THF (0,1 M) ved 0°C under N2. Oppvarmet reaksjon til romtemperatur og etter 1 time behandlet med NH4CI(vandig)- Ekstrahert med EtOAc og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset med silikagelkolonne og 1:9 EtOAc/CH2CI2. Oppnådd metyl-3-[4-({2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksyetyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (hvitt fast stoff) i 86 % utbytte.
Trinn 8: CH3S02CI (2 ekv.) og Et3lM (2,5 ekv.) ble satt til en løsning av Metyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksyetyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (1 ekv.) i CH2CI2 (0.02M) ved 0°C under N2. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter en ytterligere time ble vann tilsatt og ekstrahert med CH2CI2 og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet for å oppnå metyl-3-(4-{[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[(metylsulfonyl)oksy]etyl}-1H-indol-3-yl)etyl]sulfonyl}fenyl)benzoat (lysegult fast stoff) i 99 % utbytte.
Trinn 9: Metyl-3-(4-{[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[(metylsulfonyl)oksy]etyl}-1 H-indol-3-yl)etyl]sulfonyl}fenyl)benzoat (1 ekv.), natriumazid (5 ekv.) og DMF (0.05M) ble plassert sammen under N2 og oppvarmet til 60°C. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt, og vann ble tilsatt. Ekstrahert med EtOAc/Et20 mix og vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Fjernet løsningsmiddel for å oppnå metyl-3-[4-({2-[2-(2-azidoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (lysegult fast stoff) i 99 % utbytte.
Trinn 10: Metyl-3-[4-({2-[2-(2-azidoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (1 ekv.), PPh3 (2 ekv.) og THF (0,1 M) ble plassert sammen under N2og rørt natten over. Vann (1 ml/1 mmol benzoat) ble tilsatt, og reaksjon ble igjen rørt natten over. Løsningen ble konsentrert og renset med silikagelkolonne og 3:1 EtOAc/Heksan fulgt av 5% MeOH i CH2CI2. Oppnådd metyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (lysegult fast stoff) i 99 % utbytte.
Syntese av Mellomprodukt nr. 1 er også beskrevet nedenfor i Eksempel 135, Trinn 1-8. Dette mellomproduktet kunne også syntetiseres ved metode K eller metode M, som er angitt nedenfor.
Mellomprodukt nr. 2
4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzyhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester.
Trinn 1: Til 4-hydroksy-benzosyre-metylester (1,0 ekv) i DMF (0,83 M) sattes K2CO3 (2,0 ekv) fulgt av 2-brom-1,1-dietoksy-etan, og
reaksjonsblandingen ble rørt ved 110 °C i 2 dager. TLC viste en ny flekk. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med 1N NaOH, vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og løsningsmiddel ble fjernet,
hvilket ga ønsket produkt i 84 % utbytte. Dette materialet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 2: Til produktet ovenfor (1,0 ekv) og 5-klor-2-metyl-indol (1,0 ekv) i CH2CI2 (0,12 M) sattes trietylsilan (3,0 ekv) fulgt av trifluoreddiksyre (3,0 ekv). Etter røring natten over ved romtemperatur tilsattes vann og trifluroeddiksyre (1,0 ekv) til reaksjonsblandingen, ble rørt ved romtemperatur i to dager, fortynnet med CH2CI2, vasket med 1N NaOH, vann, saltvann, tørket over natriumsulfat. Utgnidning av materialet med CH2CI2 og heksaner ga det C3-alkylerte indol i 92 % utbytte.
Trinn 3: Til indolet fra ovenfor (1,0 ekv) i DMF (0,36 M) ved 25 °C sattes NaH (1,2 ekv, 60 % dispersjon i olje) og den brune løsning ble rørt ved 0 til -5 °C i 1 time, og deretter ble forbindelsen bromdifenylmetan tilsatt (1,1 ekv) og så ble reaksjonsblandingen rørt natten over. Den ble deretter behandlet med vann, fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og renset ved kolonnekromatografi, hvilket ga 72 % av det ønskede produkt.
Trinn 4: Til det N-alkylerte indol fra ovenfor (1,0 ekv) i CCI4 (0,2 M) sattes N-bromsuccinimid (2,0 ekv) og en katalytisk mengde av benzoylperoksyd. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til 25 °C, filtrert, og det faste stoffet ble vasket med CCI4. Filtratet ble konsentrert til et skum, som ble tørket. Skummet ble oppløst i aceton og Ag2C03 (1,1 ekv.) ble tilsatt fulgt av vann, og reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Den ble filtrert og vasket med aceton. Filtratet ble konsentrert til en rest, hvortil vann sattes. Denne blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og deretter ga kromatografisk rensning av residuet det ønskede produkt i 85 % utbytte. Alternativt kunne dibromidet fra reaksjonen med NBS helles i DMSO (10-20 vekt % konsentrasjon) og ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Når reaksjonen ble ansett som fullstendig, ble den hellet i vann, og det resulterende utfelte stoff ble isolert ved filtrering, kaken ble vasket med vann og tørket, hvilket ga et i det vesentlige kvantitativt utbytte.
Trinn 5: Til aldehydet ovenfor (1,0 ekv.) i CH3N02 (0,2 M) sattes ammoniumacetat (4 ekv.), og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med EtOAc og vasket med saltvann. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert inntil et oransje krystallinsk fast stoff utfeltes. Blandingen ble kjølt natten over og nitroolefinet (76 % utbytte) ble oppsamlet ved filtrering. Inndampning av løsningsfasen og rensning av residuet ved kolonnekromatografi (gradienteluering 100% toluen -> 1% EtOAc-toluen) ga en ytterligere mengde av nitroolefinet (23 % utbytte).
Trinn 6: Sinkstøv (20 ekv.) ble oppslemmet i 5% vandig HCI-løsning (8 M Zn/5% HCI). Til denne blandingen sattes HgCI2 (0,28 ekv.). Blandingen ble ristet i 10 min, den vandige fasen ble dekantert og erstattet med frisk 5% HCI og igjen ble blandingen ristet i 5 min og den vandige fasen ble fjernet. Sink-kvikksølvamalgam dannet således ble deretter satt til en blanding av nitroolefinet (1,0 ekv.) og kons. HCI (80 ekv.) i THF (0,04 M nitroolefin/THF). Blandingen ble holdt på en forsiktig tilbakeløp i 1 time. Dannelsen av produkt ble fulgt med TLC-analyse. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og de faste stoffene ble fjernet ved filtrering gjennom Celite. Kons. NH4OH ble satt til løsningsfasen, og blandingen ble konsentrert på rotasjonsfordamper. Residuet ble oppløst i CH2CI2 og kons. NH4OH. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 og den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensning ved kolonnekromatografi ga det ønskede produkt (65 % utbytte).
Syntese av Mellomprodukt nr. 2 er også beskrevet i Eksempel 1, Trinn 1-6. Dette mellomproduktet kunne også syntetiseres ved anvendelse av metoder K, L eller M, som angitt nedenfor.
Mellomprodukt nr. 3
4-{3-[2-(2-amino-etyl)-1-benzyhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-propyl}-benzosyre-metylester
Trinn 1: En blanding av metyl-4-jodbenzoat (5,3 g, 20,2 mmol), allylalkohol (1,78 g, 30,3 mmol), NaHC03 (4,24 g, 50,5 mmol), Pd(OAc)2 (0,14 g, 0,60 mmol), (n-Bu)4NBr (6,55 g, 20,2 mmol) og 4-A molekylsikter (4,1 g) i vannfri DMF (69 ml) ble rørt ved romtemperatur i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og filtratet hellet i vann og ekstrahert med EtOAc. Organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Flashkromatografi (silikagel, 10-20 % EtOAc-heksaner) ga 2,11 g (85% basert på det utvunnete utgangsmateriale) av den ønskede 4-(3-Okso-propyl)-benzosyre-metylester som en klar olje.
Trinn 2: Til en løsning av 5-klor-2-metylindol (0,86 g, 5,2 mmol) og 4-(3-okso-propyl)-benzosyre-metylester (1,0 g, 5,2 mmol) i metylenklorid (50 ml), sattes TFA (1,78 g, 15,6 mmol), fulgt av trietylsilan (1,81 g, 15,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt natten over, behandlet med mettet NaHC03-løsning (50 ml), og det organiske sjiktet ble vasket med mettet NaHC03-løsning, vann, saltvann og tørket (Na2S04). Løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi med 10-20% EtOAc/heksaner, hvilket ga det ønskede produkt i 94% (1,67 g) utbytte.
Trinn 3: Til en løsning av produktet fra trinn 2 (1,66 g, 4,86 mmol) i DMF (20 ml) sattes NaH (60% i mineralolje, 0,24 g, 5,83 mmol) under N2 atmosfære. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, fulgt av dråpevis tilsetning av benzhydrylbromid (1,8 g, 7,29 mmol) i DMF (5 ml). Denne reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Vann (500 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, den ble ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk til en brun sirup, som ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 10% EtOAc/heksaner som elueringsmiddel for å isolere 4 som et hvitt, fast stoff i 59% (1,47 g) utbytte.
Trinn 4: Produktet fra ovenfor (1,46 g, 2,87 mmol) ble oppløst i CCU (14,5 ml), fulgt av tilsetning av NBS (1,02 g, 5,73 mmol) og benzoylperoksyd (2 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time (inntil alt utgangsmaterialet forsvant). Denne blandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert, og det faste stoffet ble vasket med CCI4. Filtratet ble inndampet til en brun rest, som ble oppløst i aceton (40 ml) og vann (4 ml), Ag2C03 (1,75 g, 3,16 mmol) ble deretter satt til denne løsningen og etter røring natten over ved romtemperatur ble den filtrert gjennom Celite, løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og vann ble satt til residuet. Den ble ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet til en sirup, som ble renset ved 10% EtOAc/heksaner for å isolere 2-formyl-indolet (1,13
g) i 75 % utbytte. Alternativt kunne dibromidet fra reaksjonen med NBS helles i DMSO (10-20 vekt % konsentrasjon) og røres i 30 minutter ved
romtemperatur. Når reaksjonen ble ansett som fullstendig, ble den hellet i vann, og det resulterende utfelte stoff ble isolert ved filtrering, filterkaken ble vasket med vann og tørket, hvilket ga et i det vesentlige kvantitativt utbytte.
Trinn 5: Til en løsning av 2-formyl-indolet fra ovenfor (0,52 g, 1 mmol) i CH3NO2 (6,2 ml) sattes NH4OAC (0,077 g, 1 mmol), blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, NH4OAC (0,077 g, 1 mmol) ble deretter tilsatt, oppvarmning ved tilbakeløp fortsatte i ytterligere 1 time, NH4OAC (0,077 g, 1 mmol) ble tilsatt igjen, og oppvarmningen fortsatte i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur, EtOAc (50 ml) ble tilsatt, fulgt av tilsetning av 100 ml vann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet til et gult skum, som ble underkastet kromatografisk rensning ved anvendelse av 10% EtOAc/heksaner som elueringsmiddel, hvilket ga 6 som et gult skum i 68 % utbytte (0,38 g).
Trinn 6: Zn(Hg) ble utført ved tilsetning av HgCb ( 3,4 g, 7,2 mmol) til en blanding av Zn-støv (34,68 g, 530,35 mmol) og 5% HCI (38 ml) i et 100 ml begerglass, denne blandingen ble rørt kraftig i 10 min. Vandig fase ble dekantert og tilsatt 38 ml 5% HCI igjen, og blandingen ble rørt i 10 min. Vandig fase ble dekantert. Dette faste stoffet ble satt til vinylnitro-forbindelse 6 (15 g, 26,57 mmol) i THF (660 ml) og kons. HCI (64,5 ml). Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, deretter ved tilbakeløp i 15 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom Celite. Vandig NH4OH-løsning (200 ml) ble satt til filtratet, rørt i 15 min, og THF ble fjernet under redusert trykk. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2CI2, kombinerte organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert til et brunt skum, som ble renset ved kolonnekromatografi under eluering av kolonnen med CHCI3 på begynnelsen for å fjerne ikke-polare urenheter og deretter med 2% MeOH/CHCU for å isolere det ønskede amin i 46 % utbytte (6,1 g).
Syntese av Mellomprodukt nr. 3 er også beskrevet nedenfor i Eksempel 42, Trinn 1-6. Dette mellomproduktet kunne også dannes ved anvendelse av Metoder J, K eller M, som angitt nedenfor.
Mellomprodukt nr. 4
4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1 -benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etylamino}-benzosyre-metylester
Trinn 1: Til en løsning av 4-klor-2-jodanilin (16,5 g, 65,1 mmol) i DMF (250 ml) ved romtemperatur sattes a-bromdifenylmetan (21,5 g, 84,6 mmol) og 'P^NEt (23 ml, 130 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 45 °C natten over. Etter det flyktige var fjernet under redusert trykk, ble residuet oppløst i EtOAc, vasket med vann (3x) og saltvann og tørket over MgSO,*. Rensning på Si02 kolonnekromatografi (heksaner til 5% EtOAc/heksaner) ga det ønskede benzhydryl-(4-klor-2-jod-fenyl)-amin (26,1 g, 97 % utbytte) som et gulaktig fast stoff.
Trinn 2: En blanding av benzhydryl-(4-klor-2-jod-fenyl)-amin (26,1 g, 62,2 mmol), PdCI2(PPh3)2 (1,90 g, 2,67 mmol), Cul (1,2 g, 6,2 mmol), 3-butyn-1-ol og Et3N (120 ml) ble rørt ved 45 °C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og vasket med EtOAc. Filtratet ble konsentrert, gjenoppløst i EtOAc, vasket med vann (3x) og saltvann og tørket over MgS04. Det rå 4-[2-(Benzhydryl-amino)-5-klor-fenyl]-but-3-yn-1-ol (25,5 g) ble anvendt i neste trinn direkte uten ytterligere rensning.
Trinn 3: En løsning av den rå 4-[2-(benzhydryl-amino)-5-klor-fenyl]-but-3-yn-1-ol (25,5 g) og Cul (2,7 g, 14,1 mmol) i DMF (200 ml) ble oppvarmet ved 125 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og skyllet med EtOAc. Filtratet ble konsentrert, gjenoppløst i EtOAc, vasket med vann (3x) og saltvann og tørket over MgS04. Silikagelkolonnekromatografi (30% EtOAc/heksaner) ga den ønskede 2-(1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-2-yl)-etanol som et gult, fast stoff (14,5 g, 73% over 2 trinn).
Trinn 4: Til en løsning av 2-(1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-2-yl)-etanol (15,3 g, 42,3 mmol) i CH2CI2 (190 ml) ved 0 °C sattes imidazol (3,72 g, 55,0 mmol) og TBDPSCI (13,2 ml, 50,8 mmol). Etter røring ved samme temperatur i 1,5 timer ble reaksjonsblandingen vasket med kaldt vann (3x) og saltvann og tørket over MgS04. Den rå silyleter ble anvendt i neste trinn direkte uten ytterligere rensning.
Trinn 5: Til en løsning av den rå silyleter i Et20 (200 ml) ved 0 °C sattes oksalylklorid (4,84 ml, 55,5 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og røring fortsatte i 4 timer før Et3N (35 ml) og MeOH (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble vasket med vann, saltvann og tørket over MgSCv. Den rå ketoester ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 6: Til ketoesteren i THF (300 ml) sattes BH3.Me2S (10 M, 36 ml) dråpevis ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt natten over. Blandingen ble avkjølt ved 0 °C før NaOH (30%, 150 ml) ble tilsatt og røring fortsatte i 30 min. THF ble fjernet under redusert trykk, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc, vasket med vann, saltvann og tørket over MgS04. Rensning på kolonnekromatografi (15 til 20% EtOAc/heksaner) ga det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (15,9 g, 24,7 mmol, 58% over 3 trinn).
Trinn 7: Til en løsning av oksalylklorid (0,372 ml, 4,27 mmol) i CH2CI2 (10 ml) at -78 °C sattes DMSO (0,661 ml, 9,31 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved samme temperatur i 5 min før en løsning av 2-{1-benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etanol (2,50 g, 3,88 mmol) i CH2CI2 (8 ml) ble innført. Etter ytterligere 40 min røring ble 'P^NEt (3,38 ml, 19,4 mmol) tilsatt, og reaksjonen ble stanset med kaldt vann (5 ml) og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjiktet ble tørket over MgS04 og inndampet. Det rå {1-benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1 H-indol-3-yl}-acetaldehyd ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 8: Til en løsning av det rå aldehyd (3,88 mmol) i 1,2-dikloretan (39 ml) ved 0 °C sattes metyl-4-aminobenzoat (645 mg, 4,27 mmol), eddiksyre (1,33 ml) og NaBH(OAc)3. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur natten over og ble behandlet med kaldt NaHC03. En ekstraktiv opparbeiding ga den ønskede 4-(2-{1-benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etylamino)-benzosyre-metylester som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 9: Til 4-(2-{1-benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etylamino)-benzosyre-metylester (3,88 mmol) i THF (25 ml) ved 0 °C sattes en blanding av HOAc:1 M TBAF (i THF) (2,3 ml:5,8 ml), og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Ekstraktiv opparbeiding fulgt av utgnidning med 5%EtOAc/heksaner ga den ønskede 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksy-etyl)-1H-indol-3-yl]-etylamino}-benzosyre-metylester med svak urenhet som et gråhvitt, fast stoff (92%, over 3 trinn).
Trinn 10: Til en løsning av4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksy-etyl)-1H-indol-3-yl]-etylamino}-benzosyre-metylester (1,64 g, 3,04 mmol) i CH2CI2 ved 0 °C sattes Et3N (0,636 ml, 4,56 mmol) og MsCI (0,282 ml, 3,64 mmol). Etter røring ved samme temperatur i 35 min ble reaksjonsblandingen behandlet med kaldt vann. En ekstraktiv opparbeiding avslørte det rå mesylat som et gråhvitt, fast stoff (1,70 g, 90%).
Trinn 11: En løsning av det rå mesylatet (1,70 g, 2,75 mmol) og NaN3 (89 mg, 13,8 mmol) i DMF (14 ml) ble rørt ved 80 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og underkastet en vandig opparbeiding fulgt av flashkolonnekromatografi, hvilket ga den ønskede 4-{2-[2-(2-Azido-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etylamino}-benzosyre-metylester (813 mg, 52 % utbytte).
Trinn 12: Til 4-{2-[2-(2-azido-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etylaminoj-benzosyre-metylester (400 mg, 0,709 mmol) i THF (4 ml) ved 0 C sattes Ph3P (223 mg, 0,851 mmol) i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt ved rt i 11 time og 35 °C i 4 timer før vann (50 uL) ble tilsatt og røring fortsatte natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc, tørket med MgS04 og renset ved flashkolonnekromatografi (EtOAc til 20%MeOH/EtOAc med 1% Et3N), hvilket ga den ønskede 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etylamino}-benzosyre-metylester (201 mg, 53 %) som et fast stoff.
Syntese av Mellomprodukt nr. 4 er også beskrevet nedenfor i Eksempel 142, Trinn 1-12.
Mellomprodukt nr. 5
4-({2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etyl}-metyl-amino)-benzosyre-metylester
Trinn 1: Rått {1-benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1 H-indol-3-yl}-acetaldehyd fra Mellomprodukt nr. 4 syntesetrinn 7 ble behandlet med 4-metylamino-benzosyre-metylester i henhold til metoden i Mellomprodukt nr. 4 trinn 8, hvilket ga den ønskede 4-[(2-{1-benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etyl)-metyl-amino]-benzosyre-metylester i 73 % utbytte.
Trinn 2: Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet for Mellomprodukt nr. 4 trinn 9. Den rå 4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksy-etyl)-1H-indol-3-yl]-etyl}-metyl-amino)-benzosyre-metylester ble anvendt i neste trinn direkte uten ytterligere rensning.
Trinn 3-6: 4-({2-[2-(2-Azido-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etyl}-metyl-amino)-benzosyre-metylester ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet for Mellomprodukt nr. 4 trinn 10-12 i 61% (3 trinn).
Trinn 7: En løsning av4-({2-[2-(2-azido-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etyl}-metyl-amino)-benzosyre-metylester (410 mg, 0,709 mmol) og 10% Pd/C (155 mg) i MeOH:CH2CI2 (= 7 ml:1 ml) ble rørt under H2-atmosfære (1 atm) i 2 timer 15 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og vasket med MeOH og CH2CI2. Flashkolonnekromatografi (CH2CI2til 8% MeOH/CH2CI2 ) av residuet ga den ønskede 4-({2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etyl}-metyl-amino)-benzosyre-metylester i 78 % utbytte (305 mg).
Syntese av Mellomprodukt nr. 5 er også beskrevet nedenfor i Eksempel 146, Trinn 1-7.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes som mellomprodukter i syntesen av farmasøytisk anvendelige forbindelser med formel I, omfattende de som har formel IA:
hvor:
X er en bindingsgruppe valgt fra -O-, -CH2-, -SO2-, -NH- og -N(Ci-C6-alkyl)-; R10, R11, R12, R13, R14 og R15 er hver uavhengig valgt fra H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, -NH2, -N(CrC6 alkyl)2, -NH(CrC6 alkyl), -NH-C(0)-(CrC6 alkyl) og -N02; R8 og R9 uavhengig er valgt fra H, halogen og C1-C6 alkoksy;
R7 har formelen -(CH2)n4-C02H, tetrazolyl eller 2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-ylidenmetyl;
R3 og R4 er hver som her forut definert
n! er et helt tall fra 1 til 3;
n2 er et helt tall fra 0 til 4;
XI er valgt fra en kjemisk binding, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -NHC(O)-,
-C=C-,
Ri6 er valgt fra C1-C6 alkyl, C1-C6 fluorert alkyl, C3-C6 cykloalkyl, tetrahydropyranyl, kamferyl, adamantyl, CN, -N(Ci-C6 alkyl>2, fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, tienyl, naftyl, morfolinyl, triazolyl, pyrazolyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, piperazinyl, tiazolidinyl, tiomorfolinyl, tetrazolyl, indolyl, benzoksazolyl, benzofuranyl, imidazolidin-2-tionyl, 7,7-dimetyl- [2.2.1 ]heptan-2-onyl og pyrrolyl, hver eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, CrC6 alkyl, CrC6 alkoksy, -NH2, -N(Ci-C6 alkyl)2, -NH(Ci-C6 alkyl), -NH-C(0)-(Ci-C6 alkyl), -N02, -S02(Ci-C3 alkyl), -S02NH2, -S02NH(Ci-C3 alkyl), -S02N(CrC3 alkyl)2, OCF3,-COOH, -CH2-COOH, -CH2-NH(CrC6 alkyl) j
-CH2-N(Ci-C6 alkyl)2 , -CH2-NH2 , pyridin eller
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en esterform derav.
Blant de mer foretrukne esterformer av forbindelsene med formel (IA) hvor R7 er formelen -(CH2)n4-C02H, er Ci-Ce alkylesterene, omfattende lineære, forgrenete eller cykliske alkylgrupper eller benzylestere.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hvilken som helst av prosessene beskrevet her. Hvor det er passende, kan reaktive grupper eller seter beskyttes under reaksjonen med egnete beskyttende midler som deretter blir fjernet etter at reaksjonen er fullstendig. Egnete reagenser er velkjente på området.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende omsetning av en forbindelse med formelen A hvor R' er NH2 med et sulfonylhalogenid med formel hal-S02(CH2)n2XiRi, hvor hal er et egnet halogen, f.eks. Cl og n2, Xi og Ri er som definert her. Dette kan hensiktsmessig utføres under tofase-betingelser, f.eks. ved anvendelse av vandig natriumbikarbonat/diklormetan eller i et organisk løsningsmiddel ved tilsetning av en hindret organisk aminbase.
Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende hydrolysering av en forbindelse med formel I hvor R2 omfatter en ester for å oppnå den tilsvarende syre. Dette kan hensiktsmessig utføres under basiske betingelser med natriumhydroksyd i vann og metanol og THF ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur. Alternativt kan den hensiktsmessig spaltes ved behandling med natriumtiometoksyd i et løsningsmiddel så som THF eller DMF ved forhøyede temperaturer (f.eks. 50°C-100°C).
Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende omdannelse av en forbindelse med formel I som har en reaktiv substitutent til en forskjellig forbindelse med formel I. F.eks. kan et halogen overføres til det tilsvarende amin. Dette kan hensiktsmessig utføres ved anvendelse av en base, et amin, en fosfinligand og et palladium-reagens.
Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende omsetning av en forbindelse med formelen A hvor R' er -NH-S(0)2-(CH2)n2-halogen eller -NH-S(0)2-CH=CH2 og n2 er som definert her, med en nukleofil med formel HX1R1, hvor X1 og Ri er som definert her. Dette kan hensiktsmessig utføres ved anvendelse av en egnet organisk base, f.eks. Hunigs base og oppvarmning inntil reaksjonen er fullstendig.
Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende alkylering av en forbindelse med formelen
hvor R, Ri, R3, R4, X1 og n2 er som definert her,
med et aldehyd eller acetal med formel
hvor R2, X2 og n3 er som definert her.
Dette kan hensiktsmessig utføres under innvirkningen av en Brønsted- eller Lewis-syre så som trifluoreddiksyre og et reduksjonsmiddel så som trietylsilan.
Forbindelser med formel I hvor X2 er -RinN-Chk- kan fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende omsetning av et 3-formyl-indol med formel
hvor PRT er en beskyttelsesgruppe, R, Ri, R3, R4, X1 og n2 er som definert her,
med et amin med formel RiiiHN-CH2-R2, hvor Rin er hydrogen eller C1-C3 alkyl, og R2 er som definert her.
Dette kan hensiktsmessig utføres i et reduksjonsmiddel så som natriumtriacetoksyborhydrid og en syre så som iseddik. Egnede beskyttelsesgrupper er velkjente på området.
Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende omsetning av et alkylamin med formel
hvor hal er et egnet halogen, f.eks. I eller Br og R, R3 og R4 er som definert her,
med et alkyn med formel
hvor Ri, R2, X1 og X2 er som definert her.
Dette kan hensiktsmessig utføres under palladiumkatalyserte betingelser i nærvær av en kloridkilde, en base og med eller uten et fosfin.
Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende omsetning av et halogenid med formel
hvor halogen er et egnet halogen, f.eks. Br og R, R2, R3, R4, X2 og n3 er som definert her,
med et sulfonamid med formel
hvor, Ri, Xi og n2 er som definert her.
Dette kan hensiktsmessig utføres ved anvendelse av en sterk base så som NaH, nBuLi etc.
Foreliggende oppfinnelse kan videre forstås ved de følgende ikke-begrensende eksempler som illustrerer fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Metode A
Metode A
Det innledende indol i Metode A kan alkyleres i C3-stilling (karbonatomet i 3-stilling av indolgruppen) med aldehyder eller de tilsvarende acetaler i nærvær av en Lewis- eller Brønstedsyre, så som bortrifluorideterat eller trifluoreddiksyre. Indolnitrogenet kan deretter alkyleres ved behandling med en sterk base så som natriumbis(trimetylsilyl)amid, n-BuLi, natriumhydrid eller kaliumhydrid i et løsningsmiddel så som DMF, DMSO eller THF fulgt av eksponering for det tilsvarende alkylhalogenid. Det resulterende produkt kan behandles med karbontetrabromid i karbontetraklorid og en katalytisk mengde av benzoylperoksyd for å bevirke dibromering av C2-metylgruppen. Dibromidet kan deretter enten røres med sølvkarbonat i aceton vann eller helles i DMSO og røres. Begge disse prosedyrer genererer aldehydet som deretter blir underkastet nitroaldolomsetning med nitrometan og en katalytisk mengde av ammoniumacetat ved tilbakeløp. Det resulterende vinyl-nitro-mellomproduktet blir redusert til aminet etter behandling med sink-kvikksølv-amalgam i en blanding av THF og kons. HCI ved tilbakeløp. Dette amin kan deretter behandles med det ønskede sulfonylklorid under tofasebetingelser, vandig natriumbikarbonat/ diklormetan eller i organisk løsningsmiddel ved tilsetning av en hindret organisk aminbase. Den endelige hydrolyse ble oppnådd under basiske betingelser med natriumhydroksyd i vann og metanol og THF ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur. Alternativt kan det spaltes ved behandling med natriumtiometoksyd i et løsningsmiddel så som THF eller DMF ved forhøyede temperaturer (50°C - 100°C). Denne metoden ble anvendt i syntesen av Eksempler 1-88, 108-112 og 126-128.
Metode B
Metode B
Det innledende halogenid i Metode B blir tilbakeløpskokt i vandig natriumsulfitt og et egnet medløsningsmiddel om nødvendig, så som alkohol, dioksan etc, i den nødvendige tid for å danne det ønskede natriumsulfonat. Dette mellomproduktet ble behandlet med tionylklorid, fosforpentaklorid eller oksalylklorid i diklormetan med en liten mengde av DMF og rørt i mange timer ved romtemperatur inntil sulfonylkloridet er dannet. Det således dannete sulfonylkloridet blir deretter anvendt rått i Metode A. Denne metoden ble anvendt i syntesen av Eksempler 1-88, 108-112 og 126-128 når sulfonylkloridet ikke var kommersielt tilgjengelig.
Eksempel 1: 4-[ 2-( 1- benzhydryl- 2-( 2-[( benzylsulfonyl) amino] etvl)-5- klor- 1H- indol- 3- yl) etoksvlbenzosyre
Denne syntesen er vist i Metode A.
Trinn 1: Til 4-hydroksy-benzosyre-metylester (1,0 ekv) i DMF (0,83 M) sattes K2CO3 (2,0 ekv) fulgt av 2-brom-1,1-dietoksy-etan, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 110°C i 2 dager. TLC viste en ny flekk. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med 1N NaOH, vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og løsningsmiddel ble fjernet, hvilket ga ønsket produkt i 84 % utbytte. Dette materialet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 2: Til produktet ovenfor (1,0 ekv) og 5-klor-2-Metyl-indol (1,0 ekv) i CH2CI2 (0,12 M) sattes trietylsilan (3,0 ekv) fulgt av trifluoreddiksyre (3,0 ekv). Etter røring natten over ved romtemperatur tilsattes vann og trifluroeddiksyre (1,0 ekv) til reaksjonsblandingen, det ble rørt ved romtemperatur i to dager, fortynnet med CH2CI2, vasket med 1N NaOH, vann, saltvann, tørket over natriumsulfat. Utgnidning av materialet med CH2CI2 og heksaner ga den C3-alkylerte indol i 92 % utbytte.
Trinn 3: Til indolet fra ovenfor (1,0 ekv) i DMF (0,36 M) ved 25 °C sattes NaH (1,2 ekv, 60 % dispersjon i olje) og den brune løsning ble rørt ved 0 til -5 °C i 1 time, og deretter ble forbindelsen bromdifenylmetan tilsatt (1,1 ekv) og så ble reaksjonsblandingen rørt natten over. Den ble deretter behandlet med vann, fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og renset ved kolonnekromatografi, hvilket ga 72 % av det ønskede produkt.
Trinn 4: Til det N-alkylerte indol fra ovenfor (1,0 ekv) i CCI4 (0,2 M) sattes N-bromsuccinimid (2,0 ekv) og en katalytisk mengde av benzoylperoksyd. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til 25 °C, filtrert, og det faste stoffet ble vasket med CCI4. Filtratet ble konsentrert til et skum som ble tørket. Skummet ble oppløst i aceton, og Ag2C03 (1,1 ekv.) ble tilsatt fulgt av vann, og reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Den ble filtrert og vasket med aceton. Filtratet ble konsentrert til en rest, hvortil det sattes vann. Denne blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, og deretter ga kromatografisk rensning av residuet det ønskede produkt i 85 % utbytte. Alternativt kunne dibromidet fra reaksjonen med NBS helles i DMSO (10-20 vekt % konsentrasjon) og røres i 30 minutter ved romtemperatur. Når reaksjonen ble ansett som fullstendig, ble den hellet i vann, og det resulterende utfelte stoff ble isolert ved filtrering, filterkaken ble vasket med vann og tørket, hvilket ga et i det vesentlige kvantitativt utbytte.
Trinn 5: Til aldehydet ovenfor (1,0 ekv.) i CH3N02 (0,2 M) sattes ammoniumacetat (4 ekv.), og den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med EtOAc og vasket med saltvann. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert inntil en oransje krystallinsk fast stoff utfeltes. Blandingen ble kjølt natten over og nitroolefinet (76 % utbytte) ble oppsamlet ved filtrering. Inndampning av løsningsfasen og rensning av residuet ved kolonnekromatografi (gradienteluering 100% toluen -> 1% EtOAc-toluen) ga en ytterligere mengde av nitroolefinet (23 % utbytte).
Trinn 6: Sinkstøv (20 ekv.) ble oppslemmet i 5% vandig HCI-løsning (8 M Zn/5% HCI). Til denne blandingen sattes HgCI2 (0,28 ekv.). Blandingen ble ristet i 10 min, den vandige fasen ble dekantert og erstattet med frisk 5% HCI, og igjen ble blandingen ristet i 5 min og den vandige fasen ble fjernet. Sink-kvikksølvamalgamet dannet således ble deretter satt til en blanding av nitroolefinet (1,0 ekv.) og kons. HCI (80 ekv.) i THF (0,04 M nitroolefin/THF). Blandingen ble holdt på et forsiktig tilbakeløp i 1 time. Dannelsen av produkt ble fulgt av TLC-analyse. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og de faste stoffene ble fjernet ved filtrering gjennom Celite. Kons. NH4OH ble satt til løsningsfasen, og blandingen ble konsentrert på rotasjonsfordamper. Residuet ble oppløst i CH2CI2 og kons. NH4OH. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 og den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensning ved kolonnekromatografi ga det ønskede produkt (65 % utbytte).
Trinn 7: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (1,0 ekv.) og mettet NaHC03 (0,14 M) i CH2CI2 (0,07 M) sattes a-toluensulfonylklorid (1,0 ekv.). Etter 1 time ble blandingen hellet i mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med CH2CI2. Den samlede organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og renset ved kolonnekromatografi (gradienteluering ved anvendelse av 20% EtOAc-heksaner -> 50% EtOAc-heksaner), hvilket ga 86% av det ønskede produkt.
Trinn 8: Den resulterende ester ble hydrolysert ved røring med 1N NaOH (5 ekv.) i THF (0,07 M) og nok MeOH til å gi en klar løsning. Reaksjonen ble overvåket ved TLC (10% MeOH-C^Cb) etter forsvinning av utgangsmateriale. Blandingen ble oppvarmet i et 60 grader C oljebad i 2 timer. Blandingen ble konsentrert, fortynnet med H2O og surgjort til pH 2-4 ved anvendelse av 1 M HCI. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc, og den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt i 92 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H,35CIN205.S + H] 679,2028 funnet 679,2031.
Eksempel 2: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[(isopropylsulfonyl)-amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og isopropylsulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 55 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 , hvilket ga tittelsyren i 81 % utbytte. HRMS beregnet for [C35H,35CIN205.S + H] 631,2028 funnet 631,2029.
Eksempel 3: 4-[2-(1 -benzhydryl-2-{2-[(butylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 1-butansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 , hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C36H,37CIN205.S + H] 645,2185 funnet 645,2185.
Eksempel 4: 4-{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) (1,0 ekv.) og Et3N (3,0 ekv.) eller pyridin (3,0 ekv.) i CH2CI2 (0,05 M) sattes 1-metylimidazol-4-sulfonylklorid (1,2 ekv.). Reaksjonen ble overvåket ved TLC (10% MeOH-CH2CI2) og ble oppvarmet om nødvendig. Etter 30 min ble blandingen hellet i mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med CH2CI2. Den samlede organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og renset ved kolonnekromatografi, hvilket ga 92% av det ønskede produkt.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 89 % utbytte. HRMS beregnet for [C36H,33CIN405.S + H] 669,1933 funnet 669,1932.
Eksempel 5: 4-{2-[1 -benzhydryl-2-(2-{[(5-brom-6-klor-3-pyridinyl)sulfonyl]amino}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 3-brom-2-klorpyridin-5-sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 74 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 98 % utbytte. HRMS beregnet for [C37H,3oBrCl2N305.S + H] 778,0539 funnet 778,0544.
Eksempel 6: 4-[2-(1 -benzhydryl-5-klor-2-{2-[({[(1 R)-7,7-dimetyl-2-oksobicyklo[2.2.1]hept-1-yl]metyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og (1R)-(7,7-dimetyl-2-oksobisyklo[2.2.1]hept-1-yl)metansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 77 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 94 % utbytte. HRMS beregnet for [C42H43CIN2O6.S + H] 739,2603 funnet 739,26.
Eksempel 7: 4-(2-{1 -benzhydryl-5-klor-2-[2-({[(metylsulfonyl)metyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og (metansulfonyl)metansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 4 Trinn 1 i 43 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Eksempel 117 Trinn 2, hvilket ga tittelsyren i 95 % utbytte. HRMS beregnet for [C34H33CIN2O7.S2 + H] 681,1491 funnet 681,1489.
Eksempel 8: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(1-naftyl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-(1-naftyl)etansulfonylklorid i henhold til metoden Eksempel 1 Trinn 7 i 60 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C44H39CIN2O5.S + H] 743,2341 funnet 743,2338.
Eksempel 9: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({2-nitrobenzyl}-sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-nitro-a-toluensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 82 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 , hvilket ga tittelsyren i 85 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H34CIN3O7.S + H] 724,1879 funnet 724,1877.
Eksempel 10: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}-etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og [(3,4-diklorfenyl)-metyl]sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 82 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 86 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H33Cl3N205.S + H] 747,1249 funnet 747,1249.
Eksempel 11:4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,5-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}-etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og [(3,5-diklorfenyl)-metyl]sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 100 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 98 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H33Cl3N205.S + H] 747,1249 funnet 747,1249.
Eksempel 12: 4-(2-{1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-({[(3-(trifluormetyl)-benzyl]sulfonyl}-amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og [[3-(trifluormetyl)-fenyl]metyl]sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 74 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 86 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H34CIF3N2O5S + H] 747,1902 funnet 747,1904.
Eksempel 13: 4-(2-{1 -benzhydryl-5-klor-2-[2-({[(4-(trifluormetyl)-benzyl]sulfonyl}-amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og [[4-(trifluormetyl)fenyl]metyl]sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 77 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 83 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H34CIF3N2O5S + H] 747,1902 funnet 747,1901.
Eksempel 14: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-fluorbenzyl)-sulfonyl]amino}-etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og [(4-fluorfenyl)metyl]sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 Trinn 1 i 86 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 94 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H34CIFN2O5S + H] 697,1934 funnet 697,1938.
Eksempel 15: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-klorbenzyl)sulfonyl]amino}-etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og [(4-klorfenyl-)metyl]sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 73 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 99 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H34CI2N2O5S + H] 713,1638 funnet 713,1643.
Eksempel 16: 4-{2-[2-(2-{[(2-aminobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-5-klor-1 -(difenylmetyl)-l H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-nitrobenzyl]benzyl}-sulfonyl)amino]etyl}-1 H-indol-3-yl)etoksy]benzoat, Eksempel 9, trinn 1, (1,0 ekv.) i CH2CI2 (0,014 M) sattes en blanding av tinn(ll)klorid-dihydrat (3,0 ekv.) oppløst i konsentrert HCI. Etter 16 timer ble blandingen gjort basisk (pH 10) med 3 N NaOH og ekstrahert med CH2CI2. Den samlede organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og renset ved kolonnekromatografi (gradienteluering ved anvendelse av 20% EtOAc-heksaner -> 50% EtOAc-heksaner), hvilket ga 83% av det ønskede produkt.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 83 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H36CIN3O5S + H] 694,2137 funnet 694,2136.
Eksempel 17: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(dimetylamino)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og dimetylsulfamoylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 49 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 og ga tittelsyren i 95 % utbytte. HRMS beregnet for [C34H34CIN3 05S + H] 632,1981 funnet 632,1984.
Eksempel 18: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}-etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til 3,4-difluorbenzylbromid (1,0 ekv.) i H20 (0,74 M) sattes natriumsulfitt (1,1 ekv.). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer deretter avkjølt til romtemperatur. Det hvite presipitat ble filtrert og tørket, hvilket ga 95% av natriumsulfonat-mellomproduktet.
Trinn 2: Til 3,4-difluorbenzyl-natriumsulfonat (7,6 ekv.) i CH2CI2 (0,76 M) sattes DMF (5,6 ekv.) og SOCI2 (30 ekv.). Etter 1 time ble blandingen konsentrert og azeotrop-behandlet med toluen. Residuet ble oppslemmet i CH2CI2 (0,38 M)og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) (1,0 ekv.) og mettet NaHC03 (0,76 M) ble tilsatt. Etter 1 time ble blandingen hellet i H20 og ekstrahert med CH2CI2. Den samlede organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og renset ved kolonnekromatografi (gradienteluering ved anvendelse av 20% EtOAc-heksaner -> 40% EtOAc-heksaner), hvilket ga 94% av metylestermellomproduktet.
Trinn 3: Metylesteren ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 93 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H33CIF2N2O5S + H] 715,184 funnet 715,1843.
Eksempel 19: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-naftylmetyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 2-(brommetyl)naftalen i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i 34 % utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 58 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 , hvilket ga tittelsyren i 74 % utbytte. HRMS beregnet for [C43H37CIN2O5S + H] 729,2185 funnet 729,2189.
Eksempel 20: 3-({[(2-{1 -benzhydryl-3-[2-(4-karboksyfenoksy)etyl]-5-klor-1H-indol-2-yl}etyl)amino]sulfonyl}metyl)benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra metyl-3-(brommetyl)benzoat i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 23 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga titteldisyren i 93 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H35CIN2O7S+ H] 723,1926 funnet 723,1932
Eksempel 21: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[(E)-2-fenylethenyl]sulfonyl}amino)etyl]1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoatet (Trinn 6, Eksempel 1) sattes 2-fenyl-etensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 66 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 98 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H35CIN2O5S + H] 691,2028 funnet 691,2034.
Eksempel 22: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(trifluormetyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoatet (Trinn 6, Eksempel 1) sattes trifluormetylsulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 for å oppnå produktet i 49 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C33H28CIF3N2O5S + H] 657,1432 funnet 657,1435.
Eksempel 23:4-[2-(1 -benzhydryl-5-klor-2-{2-[(cyklopropylsulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoatet (Trinn 6, Eksempel 1) sattes cyklopropansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 for å oppnå produktet i 75 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 84 % utbytte. HRMS beregnet for [C35H33CIN2O5S + H] 629,1872 funnet 629,1874.
Eksempel 24: 4-(2-{1-benzhydryl-2-[2-({[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]sulfonyl}amino)etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoatet (Trinn 6, Eksempel 1) sattes 3,5-bis(trifluormetyl)benzylsulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 79 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 81 % utbytte. HRMS beregnet for [C41H33CIF6N2O5S + H] 815,1776 funnet 815,1776.
Eksempel 25: 2-{[(2-{1-benzhydryl-3-[2-(4-karboksyfenoksy)etyl]-5-klor-1H-indol-2-yl}etyl)amino]sulfonyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes metyl-(2-klorsulfonyl)benzoat i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 100 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 61 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H33CIN2O7S + H] 709,177 funnet 709,1772.
Eksempel 26: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[(2-naftylsulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes 2-naftalensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 53 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C42H35CIN2O5S + H] 715,2028 funnet 715,2034.
Eksempel 27: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,5-diklorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes 3,5-diklorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 60 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 88 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H3iCl3N205S + H] 733,1092 funnet 733,1096.
Eksempel 28: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes 3,4-diklorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 60 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 80 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H31CI3N2O5S + H] 733,1092 funnet 733,1094.
Eksempel 29 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,3-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes [(2,3-diklorfenyl)-metyl]sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 50 % utbytte.
Trinn 2: Den resulterende ester ble hydrolysert ved røring med KOH (67 mg, 5 ekv.) i THF (5 ml) MeOH (5 ml) og H20 (2 ml). Reaksjonen ble overvåket ved TLC (10% MeOH-CH2CI2) for forsvinning av utgangsmateriale. Blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur og deretter konsentrert, fortynnet med H20 og surgjort til pH 2-4 ved anvendelse av 1 M HCI. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc, og den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt i 98 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H33CI3N2 05S + H] 747,1249 funnet 747,1254.
Eksempel 30: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes [(2,4-diklorfenyl)-metyl]sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 98 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 2 Eksempel 29, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H33Cl3N205S + H] 747,1249 funnet 747,1255.
Eksempel 31:4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-klor-fenylmetansulfonylamino)-etyl]-1 H indol-3-yl}etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes [(2-klorfenyl)-metyl]sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 86 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 2 Eksempel 29, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H34CI2N205S + H] 713,1638 funnet 713,1644.
Eksempel 32: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2- (2-{[(4-klor-2-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes (4-klor-2-nitro)-fenyl)-metansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 74 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 2 Eksempel 29, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for
[C39H33CI2N3O7S + H] 758,1489 funnet 758,1494.
Metode I
Syren som er resultatet av metode A eller hvilken som helst påfølgende metode kunne anvendes som et subtrat for palladiumkatalysert amineringsreaksjon ved anvendelse av en base, et amin, en fosfinligand og palladiumreagens.
Eksempel 33: 4-[2-(1 -benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]etyl}-5-morfolin-4-yl-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: En kolbe ble fylt med tris(dibenzylideneaceton)dipalladium(0)
(0,01 ekv.), 2-(di-t-butylfosfino)bifenyl (0,04 ekv.), natrium f-butoksyd (2,4 ekv.) fra eksempel 1 og syren fra trinn 8 (1,0 ekv.). 1,5 ml toluen (1,0 M) ble satt til kolben fulgt av morfolin (1,2 ekv.) Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i fem timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 5% saltsyre og dietyleter. Det organiske sjiktet ble vasket med destillert vann, fulgt av saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset ved preparativ LC-MS, hvilket ga 7,8% av det ønskede produkt. HRMS beregnet for [C43H43N3 06S + H] 730,2945 funnet 730,2945.
Eksempel 34: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-cyanobenzyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: (2-cyano-fenyl)-metansulfonylklorid ble fremstilt i henhold til Eksempel 18 Trinn 1-2 (urenset utbytte 100%).
Trinn 2: Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester (Trinn 6, Eksempel 1) og (2-cyano-fenyl)-metansulfonylklorid i henhold til Eksempel 1 Trinn 7 som et hvitt, fast stoff i 72 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 Eksempel, hvilket ga tittelsyren i 74 % utbytte. MS (ES) m/z (M-1) 702,0; HRMS beregnet for C40H35CIN3O5S (M+1): 704,1980. Funnet: 704,1984. Anal. beregnet for C40H34CIN3O5S: C, 68,22; H, 4,87; N, 5,97. Funnet: C, 67,92; H, 5,11; N, 5,54.
Eksempel 35: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,5-difluorbenzyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 3,5-difluorbenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i 95 % utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 78 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 83 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H33CIF2N2O5S + H] 715,184 funnet 715,1842.
Eksempel 36: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-cyanobenzyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: (3-cyano-fenyl)-metansulfonylklorid ble fremstilt i henhold til Eksempel 18 Trinn 1-2 (urenset utbytte 100%).
Trinn 2: Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester (Trinn 6, Eksempel 1) og (3-cyano-fenyl)-metansulfonylklorid i henhold til Eksempel 1 Trinn 7.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 81 % utbytte. MS (ES) m/z (M-1) 702,1; HRMS beregnet for C40H33CIN3O5S (M-1):702,1834. Funnet: 702,1833. Anal. beregnet for C4oH34CIN305S O,8H20: C, 67,00; H, 5,00; N, 5,86. Funnet: C, 67,22; H, 5,19; N, 5,44.
Eksempel 37: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-cyanobenzyl-)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1 (4-cyano-fenyl)-metansulfonylklorid ble fremstilt i henhold til Eksempel 18 Trinn 1-2 (urenset utbytte 100%).
Trinn 2: Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester (Trinn 6, Eksempel 1) og (4-cyano-fenyl)-metansulfonylklorid i henhold til Eksempel 1 Trinn 7.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 77 % utbytte.MS (ES) m/z (M-1) 702,1; HRMS beregnet for C40H35CIN3O5S (M+1): 704,1980. Funnet: 704,1981. Anal. beregnet for C40H34CIN3O5S: C, 68,22; H, 4,87; N, 5,97. Funnet: C, 68,09; H, 4,97; N, 5,73.
Eksempel 38: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[4-(1piperidinyl-sulfonyl)benzyl]sulfonyl} amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1 :[4-(piperidin-1-sulfonyl)-fenyl]-metansulfonylklorid ble fremstilt i henhold til Eksempel 18 Trinn 1-2 (urenset utbytte 100%).
Trinn 2: Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester (Trinn 6, Eksempel 1) og 4-(piperidin-1-sulfonyl)-fenyl]-metansulfonyl i henhold til Eksempel 1 Trinn 7.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 73 % utbytte. MS (ES) m/z (M-1) 824,2; HRMS beregnet for C44H43CIN3O7S2 (M-1):824,2236. Funnet: 824,2246. Anal. beregnet for C44H44CIN3O7S20,5H2O: C, 63,25; H, 5,43; N, 5,03. Funnet: C, 62,85; H, 5,64; N, 4,64.
Eksempel 39: 4-(2-{2-[2-({[4-(aminosulfonyl)benzyl]sulfonyl}-amino)etyl]-1 -benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: (4-Sulfamoyl-fenyl)-metansulfonylklorid ble fremstilt i henhold til Eksempel 18 Trinn 1-2 (urenset utbytte 100%).
Trinn 2: Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester (Trinn 6, Eksempel 1) og (4-sulfamoyl-fenyl)-metansulfonylklorid i henhold til Eksempel 1 Trinn 7.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 69 % utbytte. MS (ES) m/z (M-1) 755,9; HRMS beregnet for C39H35CIN307S2 (M-1): 756,1613. Funnet: 756,1612. Anal. beregnet for C39H36CIN307S2: C, 61,77; H, 4,79; N, 5,54. Funnet: C, 61,93; H, 5,12; N, 5,19.
Eksempel 40: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(4-metansulfonyl-fenylmetansulfonylamino) -etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre
Trinn 1: (4-metansulfonyl-fenyl)-metansulfonylklorid ble fremstilt i henhold til Eksempel 18 Trinn 1-2 (urenset utbytte 100%).
Trinn 2: Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester (Trinn 6, Eksempel 1) ((4-metansulfonyl-fenyl)-metansulfonylklorid i henhold til Eksempel 1 Trinn 7.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 75 % utbytte. MS (ES) m/z (M-1) 755,0; HRMS beregnet for C40H38CIN2O7S2 (M+1): 757,1804. Funnet: 757,1804. Anal. beregnet for C40H37CIN2O7S2 H2O: C, 61,96; H, 5,07; N, 3,61. Funnet: C, 61,82; H, 5,10; N, 3,48.
Eksempel 41: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(4-dietylsulfamoyl-fenylmetansulfonylamino) -etyl]-1 H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre
Trinn 1: (4-dietylsulfamoyl-fenyl)-metansulfonylklorid ble fremstilt i henhold til Eksempel 18 Trinn 1-2 (urenset utbytte 100%).
Trinn 2: Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester (Trinn 6, Eksempel 1) og (4-dietylsulfamoyl-fenyl)-metansulfonylklorid i henhold til Eksempel 1 Trinn 7.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 66 % utbytte. MS (ES) m/z (M-1) 812,1; HRMS beregnet for C43H45CIN3O7S2 (M+1): 814,2382. Funnet: 814,2385. Anal. beregnet for C43H44CIN3O7S2-0,3H2O: C, 62,99; H, 5,48; N, 5,14. Funnet: C, 62,91; H, 5,67; N, 4,79.
Eksempel 42: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-fenylmetan-sulfonylamino-etyl)-1H-indol-3-yl]-propyl}-benzosyre
Trinn 1: En blanding av metyl-4-jodbenzoat (5,3 g, 20,2 mmol), allylalkohol (1,78 g, 30,3 mmol), NaHC03 (4,24 g, 50,5 mmol), Pd(OAc)2 (0,14 g, 0,60 mmol), (n-Bu)4NBr (6,55 g, 20,2 mmol) og 4-A molekylsikter (4,1 g) i vannfritt DMF (69 ml) ble rørt ved romtemperatur i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og filtratet hellet i vann og ekstrahert med EtOAc. De organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Flashkromatografi (silikagel, 10-20 % EtOAc-heksaner) ga 2,11 g (85% basert på det anvendte utgangsmaterialet) av den ønskede 4-(3-okso-propyl)-benzosyre-metylester som en klar olje.
Trinn 2: Til en løsning av 5-klor-2-metylindol (0,86 g, 5,2 mmol) og 4-(3-okso-propyl)-benzosyre-metylester (1,0 g, 5,2 mmol) i metylenklorid (50 ml) sattes TFA (1,78 g, 15,6 mmol), fulgt av trietylsilan (1,81 g, 15,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt natten over, behandlet med mettet NaHC03 løsning (50 ml), og det organiske sjiktet ble vasket med mettet NaHC03 løsning, vann, saltvann og tørket (Na2S04). Løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi med 10-20% EtOAc/heksaner, hvilket ga det ønskede produkt i 94% (1,67 g) utbytte.
Trinn 3: Til en løsning av produktet fra trinn 2 (1,66 g, 4,86 mmol) i DMF (20 ml) sattes NaH (60% i mineralolje, 0,24 g, 5,83 mmol) under N2 atmosfære. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, fulgt av dråpevis tilsetning av benzhydrylbromid (1,8 g, 7,29 mmol) i DMF (5 ml). Denne reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Vann (500 ml) ble satt til reaksjonsblanding, den ble ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk til en brun sirup, som ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 10% EtOAc/heksaner som elueringsmiddel for å isolere 4 som et hvitt, fast stoff i 59% (1,47 g) utbytte.
Trinn 4: Produktet fra ovenfor (1,46 g, 2,87 mmol) ble oppløst i CCU (14,5 ml), fulgt av tilsetning av NBS (1,02 g, 5,73 mmol) og benzoylperoksyd (2 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time (inntil alt utgangsmaterialet forsvant). Denne blandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert, og det faste stoffet ble vasket med CCU. Filtratet ble inndampet til en brun rest, som ble oppløst i aceton (40 ml) og vann (4 ml), Ag2C03 (1,75 g, 3,16 mmol) ble deretter satt til denne løsningen og etter røring natten over ved romtemperatur ble den filtrert gjennom Celite, løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og vann ble satt til residuet. Det ble ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet til en sirup, som ble renset ved 10% EtOAc/heksaner for å isolere 2-formyl-indolet (1,13 g) i 75 % utbytte. Alternativt kunne dibromidet fra reaksjonen med NBS helles i DMSO (10-20 vekt % konsentrasjon) og rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Når reaksjonen ble ansett som fullstendig ble den hellet i vann, og det resulterende utfelte stoff ble isolert ved filtrering, filterkaken ble vasket med vann og tørket, hvilket ga et i det vesentlige kvantitativt utbytte.
Trinn 5: Til en løsning av 2-formyl-indolet fra ovenfor (0,52 g, 1 mmol) i CH3NO2 (6,2 ml) sattes NH4OAC (0,077 g, 1 mmol), blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, NH4OAC (0,077 g, 1 mmol) ble deretter tilsatt, oppvarmning ved tilbakeløp fortsatte i ytterligere 1 time, NH4Oac (0,077 g, 1 mmol) tilsattes igjen og oppvarmningen fortsatte i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen fikk komme til romtemperatur, EtOAc (50 ml) tilsattes, fulgt av tilsetning av 100 ml vann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet til et gult skum, som ble underkastet kromatografisk rensning ved anvendelse av 10% EtOAc/heksaner som et elueringsmiddel, hvilket ga 6 som et gult skum i 68 % utbytte (0,38 g).
Trinn 6: Zn(Hg) ble fremstilt ved tilsetning av HgCfe ( 3,4 g, 7,2 mmol) til en blanding av Zn-støv (34,68 g, 530,35 mmol) og 5% HCI (38 ml) i et 100 ml begerglass, denne blandingen ble rørt kraftig i 10 min. Vandig fase ble dekantert og tilsatt 38 ml 5% HCI igjen, og blandingen ble rørt i 10 min. Vandig fase ble dekantert. Dette faste stoffet ble satt til vinylnitroforbindelsen 6 (15 g, 26,57 mmol) i THF (660 ml) og kons. HCI (64,5 ml). Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ved tilbakeløp i 15 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom Celite. Vandig NH4OH-løsning (200 ml) ble satt til filtratet, rørt i 15 min og THF ble fjernet under redusert trykk. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2CI2, de kombinerte organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert til et brunt skum, som ble renset ved kolonnekromatografi under eluering av kolonnen med CHCI3 på begynnelsen for å fjerne ikke-polare urenheter og deretter med 2% MeOH/CHCU for å isolere det ønskede amin i 46 % utbytte (6,1 g)
Trinn 7: Til aminet (1,0 ekv.) og mettet NaHC03 (0,14 M) i CH2CI2 (0,07 M) sattes a-toluensulfonylklorid (1,0 ekv.). Etter 1 time ble blandingen hellet i mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med CH2CI2. Den samlede organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og renset ved
kolonnekromatografi, hvilket ga 84% av det ønskede produkt.
Trinn 8: Den resulterende ester ble hydrolysert under røring med 1N NaOH (5 ekv.) i THF (0,07 M) og nok MeOH til å gi en klar løsning. Reaksjonen ble overvåket ved TLC (10% MeOH-CH2CI2) etter forsvinning av utgangsmaterialet. Blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur og deretter konsentrert, fortynnet med H20 og surgjort til pH 2-4 ved anvendelse av 1 M HCI. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc, og den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C4oH37CIN204S + H] 677,2235 funnet 677,224.
Eksempel 43: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,5-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet i Eksempel 42 trinn 6 og [(3,5-diklorfenyl)-metyl]sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 43 Trinn 7 som ga 98% av det ønskede produkt.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 Eksempel 42 , hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C4oH35CI3N204S + H] 745,1456 funnet 745,1458.
Eksempel 44: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet i Eksempel 42 trinn 6 og [(3,4-diklorfenyl)-metyl]sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 43 Trinn 7 og ga 96% av det ønskede produkt.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8
Eksempel 42, hvilket ga tittelsyren i 98 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H35CI3N2O4S + H] 745,1456 funnet 745,1458.
Eksempel 45: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-[(metylsulfonyl)amino]etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes metansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 4 Trinn 1, hvilket ga produktet i 92 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C33H31CIN2O5S + H] 603,1715 funnet 603,1717.
Eksempel 46: 4-{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-{2-[(fenylsulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 4 Trinn 1, hvilket ga produktet i 90 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H33CIN2O5S + H] 665,1872 funnet 665,1869
Eksempel 47: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[3-(trifluormetyl)benzyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes {[3-(trifluormetyl)fenyl]metyl}sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 74 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 86 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H34CIF3N2O5S + H] 747,1902 funnet 747,1904
Eksempel 48: 2-{[(2-{[(2-{1-benzhydryl-3-[2-(4-karboksyfenoksy)etyl]-5-klor-1H-indol-2-yl}etyl)amino]sulfonyl}etyl)amino]karbonyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes 2-ftalimidoetansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 78 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 99 % utbytte. HRMS beregnet for [C42H38CIN3O8S + H] 780,2141 funnet 780,2148
Eksempel 49: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[pyridin-3-ylmetylsulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes (3-pyridylmetyl)sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 52 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i
Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 94 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H34CIN3O5S - H] 678,18349 funnet 678,18277.
Eksempel 50: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[pyridin-4-ylmetylsulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes (4-pyridylmetyl)sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 57 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte, m/z (M-1) HRMS beregnet for [C38H34CIN3O5S -H] 678,18349 funnet 678,18249
Eksempel 51: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[pyridin-2-ylmetylsulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes (2-pyridylmetyl)sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 42 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i
Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 56 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H34CIN3O5S -H] 678,18349 funnet 678,18312
Eksempel 52: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-dimetylbenzyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 2,6-dimetylbenzylklorid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i 100 % utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og mellomproduktet i Eksempel 42 trinn 6 i henhold til metoden i Eksempel 42 Trinn 7 i 30 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 Eksempel 42, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C42H41CIN2O4S -H] 703,24028 funnet 703,23973
Eksempel 53: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(cykloheksylmetyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra (brommetyl)cykloheksan i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i 100 % utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 20 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 73 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H41CIN2O5S -H] 683,23519 funnet 683,23474
Eksempel 54: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 4-nitrobenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i 95 % utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 80 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H34CIN3O7S + H] 724,1879 funnet 724,1884.
Eksempel 55: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 3-nitrobenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i 95 % utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 85 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen i 85 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H34CIN3O7S + H] 724,1879 funnet 724,1885.
Eksempel 56: 4-{3-[5-klor-1-(difenylmetyl)-2-(2-{[(2-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-nitro-a-toluensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H36CIN3O6S + H] 722,2086 funnet 722,2088.
Eksempel 57: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes (4-fluor-fenyl)-metansulfonylkloridei henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 77 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 68 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H36CIFN2O4S + H] 695,2141 funnet 695,2145.
Eksempel 58 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[4-(trifluormetyl)benzyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes (4-trifluormetyl-fenyl)-metansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 50 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C41H36CIF3N2O4S + H] 745,2109 funnet 745,2114.
Eksempel 59: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[3-(trifluormetyl)benzyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes (3-trifluormetyl-fenyl)-metansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 56 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 82 % utbytte. HRMS beregnet for [C41H36CIF3N2O4S + H] 745,2109 funnet 745,211.
Eksempel 60: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-klorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes (4-klorfenyl)-metansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 74 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 79 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H36CI2N2O4S + H] 711,1846 funnet 711,1847.
Eksempel 61:4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-pyridinylmetyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes pyridin-2-yl-metansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 4 Trinn 1, hvilket ga produktet i 75 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 96 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H36CIN3O4S + H] 678,2188 funnet 678,2187.
Eksempel 62: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-pyridinylmetyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes pyridin-3-yl-metansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 4 Trinn 1, hvilket ga produktet i 75 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 88 % utbytte.
Eksempel 63: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-pyridinylmetyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes pyridin-4-yl-metansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 4 Trinn 1, hvilket ga produktet i 75 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 77 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H36CIN3O4S -H] 676,20423 funnet 676,20405
Eksempel 64: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 3-klorbenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 10 % utbytte. Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H36CI2N2O4S -H] 709,17000 funnet 709,16961
Eksempel 65: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 3-nitrobenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 43 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen i 88 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H36CIN3O6S -H] 720,19405 funnet 720,19398
Eksempel 66: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-klorbenzyl) sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 3-klorbenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 27 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen i 93 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H36CI2N2O4S -H] 709,17000 funnet 709,16963
Eksempel 67: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,5-diklorbenzyl) sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 2,5-diklorbenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 59 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H35CI3N2O4S -H] 743,13103 funnet 743,13079
Eksempel 68: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-metoksybenzyl)sulfonyl] amino}etyl)-1 H- indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 3-metoksybenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 20 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C41H39CIN2O5S -H] 705,21954 funnet 705,21909
Eksempel 69: 4-{3-[2-(2-{[(2-aminobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Mellomproduktet fra Trinn 1 Eksempel 56 ble behandlet med SnCb i henhold til metoden i Trinn 1 Eksempel 16, hvilket ga aminoesteren i 99 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H38CIN3O4S -H] 690,21988 funnet 690,21941
Eksempel 70: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-metylbenzyl)sulfonyl] amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 2-metylbenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i kvantitativt utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og mellomproduktet i Eksempel 42 trinn 6 i henhold til metoden i Eksempel 42 Trinn 7 i 50 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 Eksempel 42, hvilket ga tittelsyren i 93 % utbytte. HRMS beregnet for [C41H39CIN2O4S -H] 689,22463 funnet 689,22421
Eksempel 71:4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-trifluormetoksybenzyl) sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 4-trifluormetoksybenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i kvantitativt utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 48 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 85 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H34CIF3N2O6S -H] 761,17054 funnet 761,17031
Eksempel 72: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-fluor-6-nitrobenzyl)sulfonyl] amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 2-fluor, 6-nitrobenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i kvantitativt utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 91 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte, m/z (M-1) 740,05
Eksempel 73: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,5-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Kloridmellomproduktet ble fremstilt fra 3,5-diklorbenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i teoretisk utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 100 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 81 % utbytte, m/z (M-1) 747,2. HRMS beregnet for [C39H33CI3N2O5S -H] 745,11030 funnet 745,10954.
Eksempel 74: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl]amino} etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 2,6-difluorbenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i 95 % utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 86 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 71 % utbytte, m/z (M-1)714. HRMS beregnet for [C39H33CIF2N2O5S -H] 713,16940 funnet 713,16906
Eksempel 75: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[(6-klor-3-pyridinyl)metyl] sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: (6-klor-3-pyridinyl)-metanol (1,0 ekv.) ble tatt opp i diklormetan og rørt natten over med karbontetrabromid (1,5 ekv.), og 1,3-bis(difenylfosfino)propan (0,75 ekv.) eter ble satt til løsningen, og filtrering fulgt av konsentrasjon av filtratet ga (6-klor-3-brommetyl)pyridin i 62 % utbytte.
Trinn 2: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra produktet fra Trinn 1 i henhold til metoden i Eksempel 18 trinn 1-2.
Trinn 3: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og methyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 78 % utbytte
Trinn 4: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 89 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H33CI2N3O5S -H] 712,14452 funnet 712,14420.
Eksempel 76: 4-(2-{1 -benzhydryl-5-klor-2-[2-({[(5,6-diklorpyridin-2-yl)metyl] sulfonyl}amino)etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: 5,6-diklor-3-pyridinmetanol (1,0 ekv.) ble tatt opp i diklormetan og rørt natten over med karbontetrabromid (1,5 ekv.), og 1,3-bis(difenylfosfino)propan (0,75 ekv.) eter ble satt til løsningen, og filtrering fulgt av konsentrasjon av filtratet ga 5,6-diklor-3-brommetylpyridin i 130 % utbytte.
Trinn 2: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra produktet i Trinn 1 i henhold til metoden i Eksempel 18 trinn 1-2 i 81 % utbytte.
Trinn 3: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoethl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 79 % utbytte
Trinn 4: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 109 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H32Cl3N305S -H] 746,10554 funnet 746,10549.
Eksempel 77: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-metoksybenzyl)sulfonyl] amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 3-metoksybenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i 68 % utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 68 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga titteldisyren i 93 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H33Cl3N205S +Na] 731,1953 funnet 731,1947.
Eksempel 78: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,5-dimetylbenzyl)sulfonyl] amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 3,5-dimetylbenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i 38 % utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 38 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga titteldisyren i 88 % utbytte, m/z (M-1 )705,0 HRMS beregnet for [C41H39CIN2O5S - H] 705,21954 funnet 705,21916.
Eksempel 79: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-metylbenzyl)sulfonyl] amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 2-metylbenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i 35 % utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 35 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga titteldisyren i 90 % utbytte, m/z (M-1)691,0. HRMS beregnet for [C401H37CIN2O5S -H] 691,20389 funnet 691,20350
Eksempel 80: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-diklorbenzyl)sulfonyl] amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 2,6-diklorbenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i 3 % utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 3 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga titteldisyren i 92 % utbytte, m/z (M-1)745,0
Metode C
Mellomproduktaminet, syntetisert ved anvendelse av metode A, ble behandlet med klormetylsulfonylklorid enten under Schott og Baumman betingelser eller under vannfrie betingelser med en organisk base og ga et klormetylsulfonamid-mellomprodukt. Dette mellomproduktet kunne behandles med en rekke nukleofiler i DMF med en egnet organisk base, Hunigs base, trietylamin etc og oppvarmes inntil reaksjonen var fullstendig. De resulterende mellomprodukter ble deretter hydrolysert, hvilket ga sluttforbindelsen.
De følgende eksempler ble syntetisert ved metode C: Eksempler 81-86 og 118-121.
Eksempel 81: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-[2({[(fenylsulfanyl)-metyl]sulfonyl} amino)etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre Tittelforbindelsen ble syntetisert som vist i Metode C.
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes klormetansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 99 % utbytte.
Trinn 2: Til metyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2{[(klormetyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (0.080M, 1,0 ekv.) og iP^NEt (3,4 ekv.) i N,N-dimetylformamid sattes tiofenol (2,1-2,5 ekv.) og blandingen ble rørt ved 120 °C i 3,5 dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med vann og saltvann. Den samlede organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og renset ved flashkromatografi.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 93 % utbytte, m/z (M-1) 709,11. HRMS beregnet for [C39H35CIN205S2 -H] 709,16031 funnet 709,15999.
Eksempel 82: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2,6-dimetyl-fenylsulfanyl metansulfonylamino)- etyl]-1H-indol-3-yl } -etoksy)-benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(klormetyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat, Eksempel 81 Trinn 1, sattes 2,6-dimetyltiofenol i henhold til metoden i Eksempel 81 trinn 2. Produktet ble renset ved flashkromatografi med 25% EtOAc/heksan i 32 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 42, hvilket ga tittelsyren i 80 % utbytte, m/z (M-1)751,0. HRMS beregnet for [C41H39CIN2O5S2 -H] 737,19161 funnet 737,19128.
Eksempel 83: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-metoksy-fenyl-sulfanylmetansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(klormetyl)sulfonyl]amino} etyl)-'1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat, Eksempel 81 Trinn 1, sattes 2-metoksytiofenol i henhold til metoden i Eksempel 81 trinn 2. Produktet ble renset ved flashkromatografi 30% EtOAc/heksan i 36 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 Eksempel 42, hvilket ga tittelsyren i 94 % utbytte, m/z (M-1) 753,3. HRMS beregnet for [C40H37CIN2O6S2 -H] 739,17088 funnet 739,17052.
Eksempel 84: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({[(2-klor-6-metylfenyl)sulfanyl]metyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(klormetyl)sulfonyl] amino}etyl)-'1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat, Eksempel 81 trinn 1, sattes 2-klor-6-metyltiofenol i henhold til metoden i Eksempel 81 trinn 2. Produktet ble renset ved flashkromatografi 25% EtOAc/heksan i 46 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 Eksempel 42, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte, m/z (M-1)771,2. HRMS beregnet for [C40H36CI2N2O5S2 -H] 757,13699 funnet 757,13730.
Eksempel 85: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(3,5-diklor-fenylsulfanyl metansulfonylamino)- etyl]-1H-indol-3-yl } -etoksy)-benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(klormetyl)sulfonyl]amino} etyl)-'1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat, Eksempel 81 Trinn 1, sattes 3,5-diklortiofenol i henhold til metoden i Eksempel 81 trinn 2. Produktet ble renset ved flashkromatografi med 25% EtOAc/heksan i 40 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 Eksempel 42, hvilket ga tittelsyren i 98 % utbytte, m/z (M-1)793,2. HRMS beregnet for [CagHaaCblVbO^ -H] 777,08237 funnet 777,08159.
Eksempel 86: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(3,4-dimetoksy-fenylsulfanyl metansulfonylamino)- etyl]-1H-indol-3-yl }-etoksy)-benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(klormetyl)-sulfonyl]amino} etyl)-'1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat, Eksempel 81 Trinn 1, sattes 3,4-dimetoksytiofenol i henhold til metoden i Eksempel 81 trinn 2. Produktet ble renset ved flashkromatografi med 35% EtOAc/heksan i 40 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 Eksempel 42, hvilket ga tittelsyren forbindelse i 99 % utbytte, m/z (M-1)783,3. HRMS beregnet for [C41H39CIN2O7S2 -H] 769,18144 funnet 769,18120.
Metode D
Mellomproduktaminet, syntetisert ved anvendelse av metode A, ble behandlet med kloretansulfonylklorid under vannfrie betingelser med en organisk base og ga et vinylsulfonamidmellomprodukt. Dette mellomproduktet kunne behandles med en rekke nukleofiler i DMF med en egnet organisk base, Hunigs base, trietylamin etc og oppvarmes inntil reaksjonen var fullstendig. Det resulterende mellomprodukter ble deretter hydrolysert, hvilket ga sluttforbindelsen.
De følgende eksempler ble syntetisert ved Metode D: Eksempler 87-99 og 100-105, 113-117, 122-125 og 139.
Eksempel 87: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-morfolin-4-yletansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre Tittelforbindelsen ble syntese som vist i Metode D
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (0,16M, 1,0 ekv.), Trinn 6, Eksempel 1, og trietylamin (2,3 ekv.) i THF sattes 2-kloretansulfonylklorid (1,2 ekv) dråpevis. Etter 4 timer ble blandingen hellet i saltvann og ekstrahert med EtOAc. Den samlede organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og renset ved kolonnekromatografi, hvilket ga 75% av vinylsulfonamidet.
Trinn 2: Til produktet fra trinn 1 i 1-propanol sattes morfolin. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet før gjenoppløsning i EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og renset ved kolonnekromatografi, hvilket ga den ønskede metylester i 89 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 89 % utbytte, m/z (M-1) 702,17. HRMS beregnet for [C38H40CIN3O6S -H] 700,2535 funnet 700,22500.
Eksempel 88: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-pyrazol-1-yl-etansulfonylamino) -etyl]-1 H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og 1 H-pyrazol i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2, bortsett fra at den ble oppvarmet ved 80 °C i 18 timer, i 90 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 61 % utbytte, m/z (M-1) 681,24. HRMS beregnet for [C37H35CIN405S -H] 681,19439 funnet 681,19407.
Eksempel 89: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-fenylamino-etansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og anilin i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2, bortsett fra at den ble oppvarmet ved 80 °C i 8 dager, i 50 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 98 % utbytte, m/z (M-1) 706,26. HRMS beregnet for [C40H38CIN3O5S -H] 706,21479 funnet 706,21452.
Eksempel 90: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dekan i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2, bortsett fra at den ble rørt natten over, i 82 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte, m/z (M-1) 756,2. HRMS beregnet for [C41H44CIN3O7S -H] 756,25157 funnet 756,25142.
Eksempel 91:4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl] etyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og 1-pyridin-2-yl-piperazin i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2, bortsett fra at den ble rørt natten over, i 86 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte, m/z (M-1) 776,2. HRMS beregnet for [C43H44CIN505S -H] 776,26789 funnet 776,26750.
Eksempel 92: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(1H-1,2,4-triazoM-yl)etyl] sulfonyl}amino)etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og 1 H-[1,2,4]triazol i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2, bortsett fra at den ble tilbakeløpskokt i 4 dager, i 64 % utbytte
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte, m/z (M-1) 682,1. HRMS beregnet for [C36H34CIN505S -H] 682,18964 funnet 682,18964.
Eksempel 93: 4-(2-{1 -benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(3,5-dimetyl-1 H-pyrazol-1-yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og 3,5-dimetyl-1 H-pyrazol i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2, bortsett fra at den ble tilbakeløpskokt i tilbakeløpskokt 24 timer, i 95 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 62 % utbytte, m/z (M-1) 709,2. HRMS beregnet for [C39H39CIN4O5S -H] 709,22569 funnet 709,22532.
Eksempel 94: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(3-metyl-1H-pyrazol-1-yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og 3-metyl-1 H-pyrazol i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2, bortsett fra at den ble rørt natten over, i 88 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 86 % utbytte, m/z (M-1) 695,2. HRMS beregnet for [C38H37CIN405S -H] 695,21004 funnet 695,20951.
Eksempel 95: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(4-metyl-1H-pyrazol-1-yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og 4-metyl-1 H-pyrazol i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2, bortsett fra at den ble tilbakeløpskokt i 2 dager, i 81 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 93 % utbytte, m/z (M-1) 695,2. HRMS beregnet for [C38H37CIN405S -H] 695,21004 funnet 695,20954
Eksempel 96: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({2-[(2R,6S)-2,6-dimetyl-1 -piperidinyl]etyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og 2,6-dimetyl-piperidin i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2, bortsett fra at den ble oppvarmet ved 70°C natten over, i 54 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 79 % utbytte, m/z (M-1) 726,3. HRMS beregnet for [C4iH46CIN305S -H] 726,27739 funnet 726,27720.
Eksempel 97: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(2-tiokso-1-imidazolidinyl) etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og imidazolidin-2-tion i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2, bortsett fra at den ble tilbakeløpskokt i 3 dager, i 17 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 88 % utbytte, m/z (M-1) 715,3. HRMS beregnet for [C37H37CIN4O5S -H] 715,18211 funnet 715,18161.
Eksempel 98: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(1,3-tiazolidin-3-yl)etyl] sulfonyl}amino)etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og tiazolidin i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2, bortsett fra at den ble tilbakeløpskokt natten over, i 33 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 93 % utbytte, m/z (M-1) 702,3. HRMS beregnet for ^HseCINaO^ -H] 702,18686 funnet 702,18659.
Eksempel 99: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2- [1,2,3]triazol-1-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og 1 H-[1,2,3]triazol i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2, bortsett fra at den ble tilbakeløpskokt i 5 dager, i 23 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte, m/z (M-1) 682,0. HRMS beregnet for [C36H34CIN505S -H] 682,18964 funnet 682,18933.
Eksempel 100: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-morfolin-4-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1 H-indol-3-yl}-propyl)-benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat, Trinn 6, Eksempel 42, (0.16M, 1,0 ekv.) og trietylamin (2,3 ekv.) i THF sattes 2-kloretansulfonylklorid (1,2 ekv) dråpevis. Etter 4 timer ble blandingen hellet i saltvann og ekstrahert med EtOAc. Den samlede organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og renset ved kolonnekromatografi, hvilket ga vinylsulfonamidet.
Trinn 2: Til produktet fra trinn 1 i 1-propanol sattes morfolin. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet før gjenoppløsning i EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og renset ved kolonnekromatografi, hvilket ga den ønskede metylester i 100 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 85 % utbytte, m/z (M-1) 698,12. HRMS beregnet for [C39H42CIN305S -H] 698,24609 funnet 698,24581.
Eksempel 101: 4-[3-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(2,6-dimetyl-piperidin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-propyl]-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 100 trinn 1 og 2,6-dimetylpiperdin i henhold til metoden i Eksempel 100, trinn 2, bortsett fra at den ble tilbakeløpskokt under oppvarming på 80 °C i 1 døgn 17 timer, i 59 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 86 % utbytte, m/z (M-1) 724,20. HRMS beregnet for [C42H48CIN3O4S -H] 724,29813 funnet 724,29776.
Eksempel 102: 4-[3-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(3,5-dimetyl-pyrazol-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-propyl]-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 100 trinn 1 og 3,5-dimetyl-1 H-pyrazol i henhold til metoden i Eksempel 100, trinn 2, bortsett fra at den ble tilbakeløpskokt under oppvarming på 80 °C i 1 døgn, i kvantitativt utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 89 % utbytte, m/z (M-1) 707,16. HRMS beregnet for [C40H41CIN4O4S -H] 707,24642 funnet 707,24597.
Eksempel 103 og 104: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-tetrazol-2-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
og
4-(2-{1 -benzhydryl-5-klor-2-[2-(2- tetrazol-1 -yl-etansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Blandingen av4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-ethenesulfonylamino-etyl)-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester (0,2 M, 1,0 ekv.), 1 H-tetrazol(4,0 ekv.) og iPr2NEt(4,3 ekv.) i 1-propanol ble tilbakeløpskokt natten over. Den ble inndampet til tørrhet før gjenoppløsning i EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, renset ved kolonnekromatografi, hvilket ga to isomerer i henholdsvis 41% og 52 % utbytter.
Trinn 2: Estermellomproduktene ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyrene 4-(2-
{1 -benzhydryl-5-klor-2-[2-(2- tetrazol-2-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre i 92 % utbytte, m/z (M-1) 683,3; 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2- tetrazol-1 -yl-etansulfonylamino)-etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre i 83 % utbytte, m/z (M-1) 683,3. HRMS beregnet for [C35H33CIN6O5S -H] 683,18489 funnet 683,18458; 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2- tetrazol-1-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre i 83 % utbytte. HRMS beregnet for [C35H33CIN605S -H] 683,18489 funnet 683,18435.
Metode E
Den substituerte nitroaromat ble behandlet med etyloksalat i nærvær av kalium eller natrium i et alkoholisk løsningsmiddel. Den resulterende oksalatester ble behandlet med et egnet reduksjonsmiddel, så som jernpulver, og det resulterende amin cykliserte til indol under reaksjonsbetingelsene. Karboksylatet ble deretter redusert med ett av en rekke reduksjonsmidler, litiumaluminiumhydrid, dibal etc, og den resulterende alkohol ble oksydert ved anvendelse av reagenser så som mangandioksyd, Swern-betingelser NM07TPAP etc. Dette 2-formyl-indol ble deretter alkylert ved behandling med en sterk base så som Na/KHMDS, NaH, etc. og deretter alkylert med et egnet halogenid. Aldehydet ble deretter behandlet med nitrometan og en base så som ammoniumacetat, hvilket ga et vinylnitromellomprodukt som kunne reduseres ved en rekke midler så som litiumaluminiumhydrid eller Zn(Hg)-amalgam i HCI. Det resulterende amin ble sulfonylert ved anvendelse av et sulfonylklorid enten under tofase Schotten-Baumman betingelser eller vannfrie betingelser med en organisk base. Dette mellomproduktet kunne reduktivt alkyleres på C3 ved anvendelse av et aldehyd eller et acetal under innvirkningen av en Bronsted- eller Lewis-syre så som trifluoreddiksyre og et reduksjonsmiddel så som trietylsilan. Det resulterende mellomprodukt ble hydrolysert ved anvendelse av en base, NaOH, KOH, LiOH og en blanding av løsningsmidler omfattende et alkoholisk løsningsmiddel, vann og tetrahydrofuran. De følgende Eksempler 105-107 ble syntetisert ved anvendelse av Metode E.
Eksempel 105: 4-{2-[1-benzhydryl-6-klor-2-(2-fenylmetansulfonylamino-etyl) -1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre
Trinn 1: Til kalium (6,24 g) i eter ved romtemperatur sattes etanol (40 ml, i 100 ml eter), dietyloksalat (27,85 g, i 60 ml eter) og 4-klor-2-nitrotoluen (i 40 ml eter). Reaksjonsblandingen ble rørt ved rt i 15 timer og fulgt av ultralydbehandling i 7 timer før helling i kald 1N HCI. Etter nøytralisering ble det vandige sjiktet ekstrahert med EtOAc, og de samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann og tørket. Etter inndampning ble den rå 3-(4-klor-2-nitro-fenyl)-2-okso-propionsyre-etylester anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 2: Til rå 3-(4-klor-2-nitro-fenyl)-2-okso-propionsyre-etylester (151 mmol) i etanohglacial HOAc (1:1, volum/volum, 560 ml) ved romtemperatur sattes jernpulver (74,4 g), og reaksjonsblandingen ble rørt ved tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble filtrert og inndampet, hvilket ga en rest som ble fordelt på nytt i diklormetan/1 N HCI. Det organiske sjiktet ble vasket med 1N HCI, NaHC03 og saltvann og tørket. Inndampning fulgt av krystallisering (DCM) ga 6-klor-1H-indol-2-karboksylsyre-etylester som et blekgult, fast stoff (16,8 g, 50 % over 2 trinn).
Trinn 3: Til 6-klor-1H-indol-2-karboksylsyre-etylester (8,57 g) i THF ved 0 °C sattes litiumaluminiumhydridløsning (1M, i THF) dråpevis, og reaksjonsblandingen ble rørt i 3,5 timer. Blandingen ble behandlet med H20, 15% NaOH og H20 før den ble filtrert og vasket med THF. Avdampning av løsningsmidlet ga 7,77 g av den rå (6-klor-1 H-indol-2-yl)-metanol som ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 4: Til (6-klor-1 H-indol-2-yl)-metanol (37,7 mmol) i THF ved 0°C sattes mangan(IV)oksyd, og blandingen ble rørt ved rt i 16 timer. Blandingen ble filtrert over Celite og vasket med THF og EtOAc og inndampet til nær tørrhet. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med kald EtOAc/heks, hvilket ga 6-klor-1 H-indol-2-karbaldehyd (62%, 2 trinn).
Trinn 5: Til 6-klor-1 H-indol-2-karbaldehyd (1 ekv.) i DMF ved 0°C sattes NaH (1,25 ekv.) porsjonsvis fulgt av benzhydrylbromid (1,46 ekv.) og BU4NI (0,05ekv.). Blandingen ble rørt ved rt i 42 timer før behandling med kald 0,4N HCI ved 0 °C. Etter nøytralisering ble det vandige sjiktet ekstrahert med eter, og det organiske sjiktet ble vasket med kald H2O og tørket. Flashkromatografi på silikagel ga 1-benzhydryl-6-klor-1H-indol-2-karbaldehyd i 40 % utbytte.
Trinn 6: En løsning av 1-benzhydryl-6-klor-1H-indol-2-karbaldehyd (0,5M, 1ekv.) og NH4OAc (1 ekv.) i nitrometan ble oppvarmet ved 95 °C i 70 min. Blandingen ble fortynnet med EtOAc, vasket med vann og tørket. Inndampning av de flyktige stoffene, fulgt av utgnidning med eter/heksan ga 1-benzhydryl-6-klor-2-(2-nitro-vinyl)-1 H-indol i 48 % utbytte.
Trinn 7: Til litiumaluminiumhydrid (1M i THF, 4 ekv.) i THF ved 0°C sattes 1-benzhydryl-6-klor-2-(2-nitro-vinyl)-1 H-indol (0,1M, 1 ekv.) dråpevis, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer. Blandingen ble behandlet med H20, 15 % NaOH og H2O, filtrert gjennom Celite og skyllet med EtOAc. Etter inndampning ble residuet renset ved kolonnekromatografi for å oppnå 2-(1-benzhydryl-6-klor-1 H-indol-2-yl)-etylamin i 40 % utbytte.
Trinn 8: Til 2-(1-benzhydryl-6-klor-1H-indol-2-yl)-etylamin sattes fenylmetansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 for å oppnå N-[2-(1 -benzhydryl-6-klor-1 H-indol-2-yl)-etyl]-C-fenyl-metansulfonamid i 90 % utbytte.
Trinn 9: Til N-[2-(1-benzhydryl-6-klor-1H-indol-2-yl)-etyl]-C-fenyl-metansulfonamid (0.033M, 1 ekv.) i DCM ved 0°C sattes 4-(2-okso-etoksy)-benzosyre-metylester (3,3 ekv.), trietylsilan (6 ekv.) og TFA (5 ekv.). Reaksjonsblandingen ble rørt ved rt i 2d 20 timer før vandig opparbeiding. Rensning ved silikagel kromatografi fulgt av reversfase-HPLC ga 4-{2-[1-benzhydi7l-6-klor-2-(2-fenylmetan^^ benzosyre-metylester i 35 % utbytte.
Trinn 10: Estermellomproduktet fra trinn 9 ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 64 % utbytte.
Eksempel 106: 4-(2-{1-benzhydryl-6-klor-2-[2-(3,4-diklor-fenylmetansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre
Trinn 1: Til 2-(1-benzhydryl-6-klor-1H-indol-2-yl)-etylamin, Eksempel 105, trinn 7 sattes (3,4-diklor-fenyl)-metansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 105, Trinn 7 for å oppnå N-[2-(1-benzhydryl-6-klor-1H-indol-2-yl)-etyl]-C-(3,4-diklor-fenyl)-metansulfonamid i kvantitativt utbytte.
Trinn 2: N-[2-(1-benzhydryl-6-klor-1 H-indol-2-yl)-etyl]-C-(3,4-diklor-fenyl)-metansulfonamid ble reduktivt alkylert som beskrevet i Eksempel 105 trinn 9, hvilket ga 4-(2-{1-benzhydryl-6-klor-2-[2-(3,4-diklor-fenylmetansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre-metylester i 38 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 96 % utbytte, m/z (M-1) 747,27.
Eksempel 107: 4-(2-{1-benzhydryl-6-klor-2-[2-(3,5-diklor-fenylmetansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre
Trinn 1: Til 2-(1-benzhydryl-6-klor-1H-indol-2-yl)-etylamin, Eksempel 105 trinn 7 sattes (3,5-diklor-fenyl)-metansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 105 Trinn 7 for å oppnå N-[2-(1-benzhydryl-6-klor-1H-indol-2-yl)-etyl]-C-(3,5-diklor-fenyl)-metansulfonamid i kvantitativt utbytte.
Trinn 2: N-[2-(1-benzhydryl-6-klor-1 H-indol-2-yl)-etyl]-C-(3,4-diklor-fenyl)-metansulfonamid ble reduktivt alkylert som beskrevet i Eksempel 105, trinn 9, hvilket ga 4-(2-{1-benzhydryl-6-klor-2-[2-(3,5-diklor-fenylmetansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre-metylester i 31 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 95 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H33Cl3N205S +Na] 769,1068 funnet 769,1079.
Eksempel 108: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-cyanobenzyl)sulfonyl] amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 2-brommetyl-benzonitril i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i 100 % utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 72% totalt utbytte. HRMS beregnet for C40H35CIN3O5S (M+1): 704,1980; funnet: 704,1984. HRMS beregnet for C40H35CIN3O5S (M+1): 704,1980; funnet: 704,1984.
Eksempel 109: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmetyl) sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 2-brommetyl-tetrahydro-pyran i henhold til metoden i Eksempel 18, Trinn 1-2 i 100 % utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 20% totalt utbytte HRMS-beregnet for CseHseCIIVbOeS (M-1): 685,2145; funnet: 685,2143.
Eksempel 110: 4-{2-[1-benzhydryl-2-(2-{[(1,3-benzoksazol-2-ylmetyl) sulfonyl]amino}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 2-brommetyl-benzooksazol i henhold til metoden i Eksempel 18 Trinn 1-2 i 100 % utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 26% totalt utbytte . HRMS beregnet for C40H35CIN3O6S (M+1): 720,1930; funnet: 720,1924.
Eksempel 111: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(cyanometyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 3-brommetyl-[1,2,4]oksadiazol i henhold til metoden i Eksempel 18, Trinn 1-2 i 100 % utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 59% totalt utbytte. HRMS beregnet for C34H31CIN3O5S (M+1): 628,1668; funnet: 628,1662.
Eksempel 112: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-tienylmetyl)-sulfonyl] amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 3-bromMetyl-3-brommetyl-tiofen i henhold til metoden i Eksempel 18, Trinn 1-2 i 100 % utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 25% totalt utbytte. HRMS beregnet for C32H31CIN2O5S2 (M-1): 683,1447; funnet: 683,1445.
Eksempel 113: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(2-metyl-pyrrolidin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og 2-metyl-pyrrolidin i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2 i 91 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 99 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H42CIN3O5S -H] 698,24609 funnet 698,24572.
Eksempel 114: 4-[2-(1 -benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(2-metyl-piperidin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87, trinn 1 og 2-metyl-piperidin i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2 i 91 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 96 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H44CIN3O5S -H] 712,26174 funnet 712,26113.
Eksempel 115: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(2,5-dimetyl-pyrrolidin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og 2,5-dimetyl-pyrrolidin i henhold til metoden i Eksempel 87, trinn 2 i 81 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 96 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H44CIN3O5S -H] 712,26174 funnet 712,26114.
Eksempel 116: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-tiomorfolin-4-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87, trinn 1 og tiomorfolin i henhold til metoden i Eksempel 87, trinn 2 i 93 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H40CIN3O5S2 -H] 716,20251 funnet 716,20217.
Eksempel 117: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-piperidin-1-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87, trinn 1 og piperidin i henhold til metoden i Eksempel 87, trinn 2 i 99 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 92 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H42CIN3O5S -H] 698,24609 funnet 698,24570.
Eksempel 118: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-o-tolylsulfanylmetansulfonylamino- etyl)-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(klormetyl)sulfonyl] amino}etyl)-'1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat, Eksempel 81, Trinn 1, sattes o-tiocresol i henhold til metoden i Eksempel 81, trinn 2 og 3. Produktet ble renset ved preparativ HPLC i 45 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 42, hvilket ga tittelsyren i 98 % utbytte, m/z (M-1)723,07. HRMS beregnet for [C40H37CIN2O5S -H] 723,17596 funnet 723,17596.
Eksempel 119: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-klor-fenylsulfanyl metansulfonylamino)- etyl]-1H-indol-3-yl} -etoksy)-benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(klormetyl)sulfonyl]amino} etyl)-'1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat, Eksempel 81, Trinn 1, sattes 2-klortiofenol i henhold til metoden i Eksempel 81, trinn 2. Produktet ble renset ved preparativ HPLC i 53 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 42, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte, m/z (M-1)743,08. HRMS beregnet for [C39H34CI2N2O5S2 -H] 743,12134 funnet 743,12111.
Eksempel 120: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2,6-diklor-fenylsulfanyl metansulfonylamino)- etyl]-1H-indol-3-yl } -etoksy)-benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(klormetyl)sulfonyl]amino} etyl)-'1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat, Eksempel 81, Trinn 1, sattes 2,6-diklortiofenol i henhold til metoden i Eksempel 81, trinn 2. Produktet ble renset ved preparativ HPLC i 15,7 % utbytte og hydrolized syre i 37%.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 42, hvilket ga tittelsyren i 98 % utbytte, m/z (M-1) 776,93. HRMS beregnet for [C39H33CI3N205S2 -H] 777,08237 funnet 777,08205.
Eksempel 121: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2,5-dimetoksy-fenylsulfanyl metansulfonylamino)- etyl]-1H-indol-3-yl } -etoksy)-benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(klormetyl)sulfonyl] amino}etyl)-'1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat, Eksempel 81, Trinn 1, sattes 2,5-dimetoksytiofenol i henhold til metoden i Eksempel 81, trinn 2. Produktet ble renset ved flashkromatografi 35% EtOAc/heksan i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 42, hvilket ga tittelsyren i 99,5 % utbytte, m/z (M-1)769,18. HRMS beregnet for [C41H39CIN2O7S2 -H] 769,18144 funnet 769,18121.
Eksempel 122: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87, trinn 1 og 3-pyrrolidinol i henhold til metoden i Eksempel 87, trinn 2 i 90 % utbytte uten kolonnerensningen.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 iEksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 84 % utbytte, m/z (M-1)699,99. HRMS beregnet for [C38H40CIN3O6S -H] 700,22535 funnet 700,22490.
Eksempel 123: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87, trinn 1 og 4-hydroksypiperidin i henhold til metoden i Eksempel 87, trinn 2 i 95 % utbytte uten kolonnerensningen.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 42 % utbytte, m/z (M-1)714,03. HRMS beregnet for [C39H42CIN3O6S -H] 714,24100 funnet 714,24085.
Eksempel 124: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(2-dimetylaminometyl-piperidin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87, trinn 1 og N-(2-piperidylmetyl)-dimetylamin i henhold til metoden i Eksempel 87, trinn 2 i 90 % utbytte uten kolonnerensningen.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 71 % utbytte, m/z (M-1 )754,94. HRMS beregnet for [C42H49CIN4O5S -H] 755,30394 funnet 755,30344
Eksempel 125: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-imidazol-1-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87, trinn 1 og imidazol i henhold til metoden i Eksempel 87, trinn 2, bortsett fra at den ble oppvarmet ved 120°C i 4,5 dager, i 87 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 60 % utbytte, m/z (M-1)681,17. HRMS beregnet for [C37H35CIN405S -H] 681,19439 funnet 681,19409.
Eksempel 126: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl] amino}etyl)-1 H- indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Sulfonylkloridmellomproduktet ble fremstilt fra 2,6-difluorbenzylbromid i henhold til metoden i Eksempel 18, Trinn 1-2 i kvantitativt utbytte.
Trinn 2: Metylesteren ble fremstilt fra sulfonylkloridet og metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7 i 53 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 92 % utbytte, m/z (M-1 )711,2. HRMS beregnet for [C40H35CIF2N2O4S -H] 711,19013 funnet 711,18965.
Eksempel 127: 4-{3-[1-benzhydryl-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3- yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: 2-metylindol ble behandlet med mellomproduktet fra Eksempel 42, trinn 1 og metoden fra Eksempel 42, trinn 2, hvilket ga det ønskede produkt i 88%.
Trinn 2: Produktet ovenfor ble alkylert med benzhydrylbromid i henhold til metoden i Eksempel 42, trinn 3, hvilket ga produktet i 65%.
Trinn 3: Produktet fra ovenfor ble oksydert ved anvendelse av betingelsene beskrevet i Eksempel 42, trinn 4, hvilket ga det ønskede 2-formyl-indol i 85 % utbytte.
Trinn 4: Indolet ovenfor ble underkastet nitroaldolbetingelsene beskrevet i Eksempel 42, Trinn 6.
Trinn 5: Vinylnitroforbindelsen ovenfor ble redusert under betingelsene beskrevet i Eksempel 42, trinn 6, hvilket ga det ønskede amino-indol i 39 % utbytte.
Trinn 6: Aminet fra trinn 5 ble behandlet med (3,4-diklorfenyl)-metyl]sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 43, Trinn 7, hvilket ga 100% av det ønskede produkt.
Trinn 7: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 42 , hvilket ga tittelsyren i 24 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H36CIN2O4S - H] 709,1700 funnet 709,16951.
Eksempel 128: 4-[3-(1-benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]etyl}-1 H-indol-3- yl)propyl]benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet i Eksempel 127, trinn 5, a-toluensulfonylklorid, i henhold til metoden i Eksempel 43, Trinn 7 som ga 83% av det ønskede produkt.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 42, hvilket ga tittelsyren i 95 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H38N2O4S -H] 641,24795 funnet 641,24761.
Metode F
Det tilsvarende substituerte halogenamin ble omsatt med trifluoreddiksyreanhydrid, hvilket ga et mellomprodukt som kunne behandles med en Pd"-katalysator i nærvær av en base så som triethlyamin og Cul og et egnet alkyn og under oppvarming ga det ønskede indolmellomprodukt. Den primære alkohol ble beskyttet som en silyleter ved anvendelse av et silylklorid så som t-butyldifenylsilylklorid og en base så som imidazol. Det beskyttede indol ble deretter behandlet med oksallylklorid fulgt av metanol, hvilket ga den ønskede oksalatester som kunne alkyleres ved anvendelse av en egnet base så som cesiumkarbonat ved tilbakeløpsbehandling i acetonitril og et halogenid. Oksalatet kunne deretter reduseres gjennom innvirkningen av et egnet reduksjonsmiddel så som boran. Den resulterende primære alkohol ble omdannet til et halogenid ved anvendelse av for eksempel CBr4 og et fosfin, som da kunne være en nukleofil så som en tiofenol. Den resulterende tioeter kunne oksyderes med en rekke oksydasjonsmidler omfattende okson og TPAP/NMO. Det resulterende sulfon kan avbeskyttes ved innvirkning av en fluoridkilde så som TBAF, CsF eller HF. Den resulterende alkohol kunne omdannes til et halogenid eller mesylat, for eksempel ved anvendelse av metansulfonylklorid og en organisk base, som deretter kunne fortrenges med natriumazid i DMF. Det resulterende alkylazid kunne reduseres under innvirkningen av trifenylfosfin og våt THF. Aminet kunne sulfonyleres under innvirkningen av et sulfonylklorid under enten tofase-Schott og Baumman betingelser, vandig bikarbonat og diklormetan, eller under vannfrie betingelser bestående av diklormetan og en organisk base så som Hunigs base. Det resulterende mellomprodukt ble hydrolysert ved anvendelse av en base, NaOH, KOH, LiOH og en blanding av løsningsmidler omfattende et alkoholisk løsningsmiddel, vann og tetrahydrofuran. De følgende Eksempler 129-132 ble syntetisert ved anvendelse av Metode F.
Eksempel 129: 3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino} etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl] propansyre
Trinn 1: 2-brom-4-kloranilin(1,0 ekv.) ble oppløst i CH2CI2(0,25M), deretter tilsattes trietylamin og trifluoracetylanhydrid(1,1 ekv. hver). Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmiddelet ble deretter avdrevet fra reaksjonsblandingen, og residuet ble renset ved flashkromatografi med diklormetan som elueringsmiddel, hvilket ga det beskrevne produkt i 97 % utbytte. m/z(M-H)"300,0.
Trinn 2: N-(2-brom-4-klorfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid (trinn 1, 1,0 ekv.) ble blandet med 3-butyn-1-ol(2,0 ekv.), diklorbis(trifenylfosfin)palladium(ll)
(2,5%ekv), trietylamin(3,0 ekv.), Cul(5%ekv) i DMF(0,2M) i et tett lukket kar under N2 og oppvarmet til 120°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter
fortynnet med etylacetat, vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Videre ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi med 2% MeOH/ChkCb, hvilket ga det beskrevne produkt
(A) i 67 % utbytte. m/z(M-H)"194,09
Trinn 3: 2-(5-klor-1 H-indol-2-yl)etanol (trinn 2, 1,0 ekv.) og imidazol (2,0
ekv.) ble oppløst i DMF(0,3M) ved romtemperatur under røring iørjert-butylklordifenylsilan (1,2 ekv.) tilsattes. Den resulterende blanding ble holdt under røring natten over ved romtemperatur før den ble behandlet med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat. Organisk fase ble vasket med vann og saltvann og tørket over Na2S04. Løsningsmiddel ble fjernet og residuet ble renset på kolonne med CH2CI2 som elueringsmiddel, hvilket ga det ønskede produkt som en brun gummi i over 90 % utbytte. m/z(M-H)-433,0
Trinn 4: 2-({[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1H-indol(trinn 3,1,0 ekv.) ble oppløst i eter (0,4M) og løsningen ble avkjølt til 0°C. Oksalylklorid (1,2 ekv.) ble satt til den kalde løsningen ovenfor under kraftig røring.
Reaksjonsblandingen ble holdt rørt ved 0°C i 1 time før EtOH tilsattes fulgt av NEt3. Den resulterende blanding ble deretter fortynnet med mer EtOH før den ble hellet i vann. Ekstrakt med EtOAc. Organisk fase ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt som et gulaktig fast stoff i 70 % utbytte. m/z(M-H)_533,0
Trinn 5: Etyl-[2-({[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1 H-indol-3-yl](okso)acetat(trinn 4, 1 ekv.), Ph2CHBr(1,5 ekv.) og Cs2C03(1,5 ekv.) ble blandet i tørt acetonitril (0,1 M). Blandingen ble tilbakeløpskokt med røring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, tilsatt vann og ekstrahert med EtOAc. Organisk fase ble konsentrert og residuet ble kromatografert på kolonne med CH2CI2 som elueringsmiddel, hvilket ga det ønskede produkt som oransje gummi i 45 % utbytte. m/z(M+H)<+>701,3
Trinn 6: Etyl-[1 -benzhydryl-2-({[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-
1 H-indol-3-yl] (okso)acetat (trinn 5, 1 ekv.) ble oppløst i THF (0,1M), deretter ble BH3.Me2S (2M i THF)(2 ekv.) tilsatt. Den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt med røring natten over under N2. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, deretter behandlet langsomt med 1N NaOH. Fulgt av EtOAc-ekstraksjon, saltvannsvasking. Avdriving av løsningsmidlet ga det beskrevne produkt i 65 % utbytte. m/z(M+H)<+>645,0
Trinn 7: 2-[1-benzhydryl-2-({[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1 H-indol-3-yl]etanol (Trinn 6, 1 ekv.) ble oppløst i CH2CI2(0,08M), deretter tilsattes 1,3-bis(difenylfosfino)-propan (DPPP, 0,75 ekv.). Løsningen ble avkjølt til 0°C under N2, deretter tilsattes CBr4 (1,25 ekv.) under røring. Røringen fortsatte i 2 timer mens reaksjonstemperaturen fikk komme tilbake til romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdrevet, og residuet ble renset ved føring gjennom en kort kolonne med CH2CI2 som elueringsmiddel, hvilket ga det ønskede produkt i kvantitativt utbytte. m/z(M+H)<+>708,0
Trinn 8:1-benzhydryl-3-(2-brometyl)-2-({[tert-b uty I (d ife nyl )si ly l]oksy}ety I )-5-klor-1 H-indol(Trinn 7, 1 ekv.) ble blandet med metyl-3-(4-merkaptolfenyl)propionat (1,5 ekv.) og K2C03 (1,5 ekv.) i DMF(0,1M). Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur under N2 i 2 timers, deretter tilsattes vann, fulgt etylacetat ekstraksjon, saltvannsvasking og kolonnerensning (CH2CI2 som elueringsmiddel), hvilket ga 80% av det ønskede produkt som brunaktig gummi. m/z(M+H)823,0
Trinn 9: Metyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-({[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfanyl)fenyl]propanoat
(Trinn 8, 1 ekv.) ble oppløst i acetonitril(0,1M), deretter tilsattes molekylsikt (pulver, 4 A,) og 4-metylmorforlin-A/-oksyd(NMO)(4 ekv.) under N2. Etter 5 min. ble n-Pr4NRu04(TPAP)(5%ekv) tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 40°C under røring og holdt der i 1,5 timers. Avdriving av løsningsmidlet, kolonnekromatografi av resten med ChbCb, deretter 1 %EtOAc/CH2Cl2 som elueringsmiddel, ga det ønskede produkt som et hvitt skum i 44 % utbytte. m/z(M+H)<+>855,1
Trinn 10: 3-[4-(2-{1-benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1 H-indol-3-yl}-etansulfonyl)-fenyl]-propionsyre-metylester (Trinn 9, 1 ekv.) ble oppløst i THF(0,1 M) og avkjølt til 0°C, fulgt av nBu4NF (1M i THF)
(1,2 ekv.). Den resulterende blanding ble rørt ved 0°C i 5', deretter oppvarmet opp til romtemperatur og rørt i 30'. Avdrivning av løsningsmiddel. Residuet ble kolonnekromatografert med EtOAc/C^Cb (1:9 til 1:4) som elueringsmiddel, hvilket ga det beskrevne mellomprodukt som et hvitt skum i 90 % utbytte.
m/z(M+H)<+>616,20
Trinn 11: Metyl-3-[4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(hydroksyetyl)-1H-indol-3-yl]etyl}-sulfonyl)fenyl]propanoat (trinn 10, 1 ekv.) i diklormetan (0.02M) ble behandlet ved 0°C med MeS02CI (2,0 ekv.) og Et3N (2,5 ekv.) og rørt i 1 time. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble rørt i en 1 time til ved romtemperatur før den ble fortynnet med CH2CI2, vasket med NaH2P04, saltvann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmiddel, hvilket ga det beskrevne produktet i kvantitativt utbytte. m/z(M+H)<+>695,0
Trinn 11: Metyl-3-(4-{[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[(metylsulfonyl)oksy]etyl}-1 H-indol-3-yl)etyl]sulfonyl}fenyl)propanoat(trinn 11, 1,0 ekv.) ble oppløst i DMF(0,03M) og behandlet med NaN3 (3,0 ekv.). Den resulterende blanding ble oppvarmet til 60 °C og rørt i 2 timer, deretter tilsattes vann, det ble ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann og tørket med Na2SC>4 . Inndampning av løsningsmiddel gir kvantitativt det beskrevne produktet, m/z (M+H)<+>641,1
Trinn 12:_ Metyl-3-[4-({2-[2-(2-azidoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etyl} sulfonyl)fenyl]propanoat (trinn 12, 1 ekv.) ble oppløst i THF (0,1 M) og behandlet med trifenylfosfin (1,1 ekv.). Reaksjonsblandingen ble holdt under røring i 2 dager før tilsetning av vann og deretter rørt natten over. Avdrivning av løsningsmiddel, residuet ble kolon ne kromatografert med 4%MeOH:CH2Cl2 som elueringsmiddel, hvilket ga det beskrevne produktet i 71 % utbytte. m/z(M+H)<+>615,2
Trinn 13: Metyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoetyl)-1 -benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etyl} sulfonyl)fenyl]propanoat (trinn 12, 1 ekv.) og (3,4-diklorbenzyl)sulfonylklorid (1,1) ble oppløst i CH2CI2 (0,1 M) ved romtemperatur, deretter tilsattes vandig Na2C03 løsning under røring. Røringen fortsatte i 2 timer. Deretter ble organisk fase skilt fra, vasket med saltvann, tørket med Na2S04. Fordampning av løsningsmidlet, residuet ble kolonnekromatografert med CH2CI2 til 2%MeOH: CH2CI2SOIT1 elueringsmiddel, hvilket ga 85 % utbytte av det beskrevne produktet som et hvitt fast stoff.
m/z(M-H)-834,9
Trinn 14: Metyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino} etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]propanoat (trinn 13, 1,0 ekv.) ble oppløst i THF:MeOH (1:1) (0,1 M), deretter tilsatt 1N NaOH. Blandingen ble holdt under røring natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdrevet, og residuet ble oppløst i vann for å danne en basisk løsning, som ble nøytralisert med fortynnet HCI-løsning for å felle ut produktet. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, vakset med heksan, deretter tørket, hvilket ga det ønskede produkt i 86 % utbytte. HRMS beregnet for [C41H37CI3N2O6S2 +H] 823,12314 funnet 823,12292.
Eksempel 130: 3-(4-{[2-(1-benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1H-indol-3-yl)etyl]sulfonyl}fenyl)propansyre
Trinn 1: Mellomproduktet fra eksempel 129, trinn 12 ble behandlet med a-toluensulfonylklorid i henhold til metoden i eksempel 129, trinn 13, hvilket ga den ønskede forbindelse i 94 % utbytte.
Trinn 2: Mellomproduktet fra ovenfor ble behandlet med NaOH i henhold til metoden beskrevet i eksempel 129, trinn 14, hvilket ga den ønskede syre i 92% HRMS beregnet for [C41H39CIN2O6S2 +H] 755,20109 funnet 755,20201.
Eksempel 131: 3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl] amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etyl} sulfonyl)fenyl]propansyre
Trinn 1: Mellomproduktet fra eksempel 129, trinn 12 ble behandlet med (2,6-difluor-fenyl)-metansulfonylklorid i henhold til metoden i eksempel 129, trinn 13, hvilket ga den ønskede forbindelse i 42 % utbytte.
Trinn 2: Mellomproduktet fra ovenfor ble behandlet med NaOH i henhold til metoden beskrevet i eksempel 129, trinn 14, hvilket ga den ønskede syre i 83%. HRMS beregnet for [C41H37CIF2N2O6S2 +H] 791,18224 funnet 791,18257.
Eksempel 132: 3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-fluorbenzyl)sulfonyl] amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl] propansyre
Trinn 1: Mellomproduktet fra eksempel 129, trinn 12 ble behandlet med (2-fluor-fenyl)-metansulfonylklorid i henhold til metoden i eksempel 129, trinn 13, hvilket ga den ønskede forbindelse i 42 % utbytte.
Trinn 2: Mellomproduktet fra ovenfor ble behandlet med NaOH i henhold til metoden beskrevet i eksempel 129, trinn 14, hvilket ga den ønskede syre i 86 % utbytte. HRMS beregnet for [C4iH38CIFN206S2 +H] 773,19166 funnet 773,19213.
Metode G
Et mellomprodukt fra metode F kunne alkyleres i C3-stillingen med aldehyder eller de tilsvarende acetaler i nærvær av en Lewis- eller Bronsted-syre, så som bortrifluorideterat eller trifluoreddiksyre. Indolnitrogenet kan deretter alkyleres ved behandling med en sterk base så som natrium-bis(trimetylsilyl)amid, n-BuLi, natriumhydrid eller kaliumhydrid i et løsningsmiddel så som DMF, DMSO eller THF fulgt av eksponering for det tilsvarende halogenid. Den resulterende tioeter kunne oksyderes med en rekke oksydasjonsmidler omfattende okson og TPAP/NMO. Det resulterende sulfon kan avbeskyttes ved innvirkningen av en fluoridkilde så som TBAF, CsF eller HF. Den resulterende alkohol kunne omdannes til et halogenid eller mesylat, for eksempel ved anvendelse av metansulfonylklorid og en organisk base, som deretter kunne fortrenges med natriumazid i DMF. Det resulterende alkylazid kunne reduseres under innvirkningen av trifenylfosfin og vått THF. Aminet kunne sulfonyleres ved innvirkningen av et sulfonylklorid under enten tofase-Schott og Baumman betingelser, vandig bikarbonat og diklormetan, eller under vannfrie betingelser bestående av diklormetan og en organisk base så som Hunigs base. Det resulterende mellomprodukt ble hydrolysert ved anvendelse av en base, NaOH, KOH, LiOH og en blanding av løsningsmidler omfattende et alkoholisk løsningsmiddel, vann og tetrahydrofuran. De følgende Eksempler 133,135-138 og 140-141 ble syntetisert ved Metode G.
Eksempel 133: 3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)sulfonyl] amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl] propansyre
Trinn 1: 3-[4-(2-okso-etylsulfanyl)-fenyl]-propionsyre-etylester ble satt til en løsning inneholdende 2-({[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1 H-indol (1 ekv.), TFA (3 ekv.) og 1,2-dikloretan (0,1 M) ved 0°C under N2. Deretter tilsattes Et3SiH (12 ekv.), og reaksjonen fikk komme tilbake til romtemperatur og ble rørt natten over. Behandling med NaHCCtyvandig) og ekstraksjon med EtOAc og vasking med saltvann og tørking over natriumsulfat. Renset med silikagelkolonne og 1:5 EtOAc/Heksan som elueringsmiddel. Oppnådd etyl-4-({2-[2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfanyl)propanoat (gul olje) i 79 % utbytte.
Trinn 2: Etyl-4-({2-[2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfanyl)propanoat (1 ekv.) ble satt til en suspensjon av NaH (1,1 ekv.) i DMF (0.38M) ved 0°C under N2. Etter 30 minutter tilsattes Ph2CHBr, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 2,5 timer ble reaksjonen stanset med NH4CI(vandig) og ekstrahert med EtOAc/Et20 miks og vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset med silikagelkolonne og 1:6 EtOAc/Heksan. Oppnådd etyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfanyl)fenyl]propanoat (gul gummi) i 42 % utbytte.
Trinn 3: NMO (4 ekv.) ble satt til en løsning/suspensjon inneholdende etyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfanyl)fenyl]propanoat (1 ekv.), ACN (0,1 M) og molekylsikter (1 g/mmol av propanoat) under N2. Etter 10 minutter tilsattes TPAP (0,05 ekv.), og blandingen ble oppvarmet til 40°C. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert, og filtratet ble oppsamlet. Renset med silikagelkolonne og 1:4 EtOAc/Heksan. Oppnådd etyl-3-[4-({2-[1 -benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]propanoat (hvitt fast stoff) i 86 % utbytte.
Trinn 4: Tetrabutylammoniumfluorid (1M i THF) (1,2 ekv.) ble satt til en løsning av etyl-3-[4-({2-[1 -benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]propanoat (1 ekv.) og THF (0,1 M) ved 0°C under N2. Oppvarmet reaksjon til romtemperatur og etter 30 minutter behandlet med NH4CI(vandig)- Ekstrahert med EtOAc og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset med silikagelkolonne og 1:9 EtOAc/CH2CI2. Oppnådd etyl-3-[4-({2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksyetyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]propanoat (hvitt fast stoff) i 88 % utbytte.
Trinn 5: CH3S02CI (2 ekv.) og Et3N (2,5 ekv.) ble satt til en løsning av etyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksyetyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]propanoat (1 ekv.) i CH2CI2 (0.02M) ved 0°C under N2. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter en ytterligere time tilsattes vann og det ble ekstrahert med CH2CI2 og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Fjernet løsningsmiddel for å oppnå etyl-3-(4-{[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[(metylsulfonyl)oksy]etyl}-1H-indol-3-yl)etyl]sulfonyl}fenyl)propanoat (hvitt fast stoff) i 98 % utbytte.
Trinn 6: Etyl-3-(4-{[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[(metylsulfonyl)oksy]etyl}-1 H-indol-3-yl)etyl]sulfonyl}fenyl)propanoat (1 ekv.), natriumazid (5 ekv.) og DMF (0.05M) ble brakt sammen under N2 og oppvarmet til 60°C. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt og vann tilsattes. Ekstrahert med EtOAc/Et20 blandet og vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Fjernet løsningsmiddel for å oppnå etyl-3-[4-({2-[2-(2-azidoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]propanoat (light-brun fast stoff) i 96 % utbytte.
Trinn 7: Etyl-3-[4-({2-[2-(2-azidoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]propanoat (1 ekv.), PPh3 (polymerbåret) (1,3 ekv.) og THF (0,1 M) ble plassert sammen under N2. Etter 3 dager tilsattes vann (1 ml/1 mmol propanoat), og reaksjonen ble rørt natten over. Filtrert og oppsamlet filtrat. Renset med silikagelkolonne og 2% MeOH i CH2CI2. Oppnådd etyl-3-[4-
({2-[2-(2-aminoetyl)-1 -benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]propanoat (lyst brunt fast stoff) i 65 % utbytte.
Trinn 8: (2-klorbenzyl)sulfonylklorid (2,2 ekv.) ble satt til en blanding av etyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoetyl)-1 -benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]propanoat (1 ekv.), CH2CI2 (0.08M), vann (1 ml/1 ml CH2CI2) og Na2C03 (2,5 ekv.). Etter 2 timer tilsattes mer (2-klorbenzyl)sulfonylklorid (1,1 ekv.). Etter ytterligere 1,5 timer ble det organiske sjiktet isolert og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset med preparativ silikagelplate og 2% MeOH i CH2CI2. Oppnådd etyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]propanoat (lysegul gummi) i 75 % utbytte.
Trinn 9: Etyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]propanoat (1 ekv.), THF (0,1 M), MeOH (1 ml/1 ml THF) og NaOH (1N) (11 ekv.) ble rørt sammen natten over. Løsningsmidler ble fjernet, og det resulterende residuet ble tatt opp i vann. Løsningen ble surgjort med 1N HCI og resulterende presipitat oppsamlet ved filtrering. Oppnådd 3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]propansyre (lysebrunt fast stoff) i 83 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H36CIN3O4S +H] 789,16211 funnet 789,16311.
Metode H
Det riktig substituerte indol-2-karboksylat kunne reduseres med et
egnet reduksjonsmiddel så som litiumaluminiumhydrid, dibal etc, og deretter kunne den resulterende alkohol oksyders til 2-formyl-indolet ved anvendelse av Mn02 under Swern-oksydasjonsbetingelser eller andre oksydanter. Indolnitrogenet kan deretter alkyleres ved behandling med en sterk base så som natrium-bis(trimetylsilyl)amid, n-BuLi, natriumhydrid eller kaliumhydrid i et løsningsmiddel så som DMF, DMSO eller THF fulgt av eksponering for det passende halogenid. Aldehydet ble deretter behandlet med nitrometan og en base så som ammoniumacetat, hvilket ga et vinylnitromellomprodukt som kunne reduseres med en rekke midler så som litiumaluminiumhydrid eller Zn(Hg)amalgam i HCI. Det resulterende amin ble sulfonylert ved anvendelse av et sulfonylklorid enten under tofase-Schott og Baumann betingelser eller vannfrie betingelser med en organisk base. Behandling av det resulterende sulfonamid med en sterk base så som natrium-bis(trimetylsilyl)amid, n-BuLi,
natriumhydrid eller kaliumhydrid i et løsningsmiddel så som DMF, DMSO eller THF fulgt av eksponering for et silylklorid så som t-butyldiMetyl-silylklorid for å oppnå det beskyttede sulfonamid. Dette materialet kunne formyleres på C3 ved anvendelse av standard Vilsmeier-betingelser med POCI3/DMF. Det således dannete 3-formyl-indol ble reduktivt aminert ved anvendelse av et egnet amin, et reduksjonsmiddel så som natriumtriacetoksyborhydrid og en syre så som iseddik. Det resulterende mellomprodukt ble hydrolysert ved anvendelse av en base, NaOH, KOH, LiOH og en blanding av løsningsmidler omfattende et alkoholisk løsningsmiddel, vann og tetrahydrofuran. Eksempel 134 ble syntetisert ved Metode H.
Eksempel 134: 4-({[(1-benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]-etyl}-5-klor-1 H-indol-3- yl)metyl]amino}metyl)benzosyre
Trinn 1: 5-klor-1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester (1 ekv.) ble oppløst i THF (0,4M), spylt med en nitrogen-atmosfære, og deretter ble blandingen avkjølt til 0°C og LAH (3 ekv. av en 1M løsning i THF) ble langsomt tilsatt. Reaksjonen fikk oppvarmes langsomt til romtemperatur og ble rørt inntil TLC-analyse viste fullstendighet. Etter avkjøling av kolben til 0°C ble NaOH (60 ml 3N løsning) langsomt tilsatt og reaksjonsblandingen rørt inntil to sjikt ble oppnådd. Sjiktene ble separert, det vandige ble ekstrahert 2X etylacetat, de samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann og deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, hvilket ga den ønskede alkohol som ble anvendt rå for neste trinn.
Trinn 2: Produktet (1 ekv.) fra ovenfor ble oppløst i THF (0,5 M) og behandlet med mangandioksyd (3 ekv) og rørt i 1,5 timer inntil TLC-analyse viste at reaksjon var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, hvilket ga det ønskede rå aldehyd i 82 % utbytte.
Trinn 3: Til indolet ovenfor (1,0 ekv) i DMF (0,36 M) sattes ved 25 °C NaH (1,2 ekv, 60 % dispersjon i olje) og den brune løsning ble rørt ved 0 til -5 °C i 1 time og deretter tilsattes bromdifenylmetan (1,1 ekv), og deretter ble reaksjonsblandingen rørt natten over. Den ble deretter behandlet med vann, fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og renset ved kolonnekromatografi, hvilket ga 60 % av det ønskede produkt.
Trinn 4: Til aldehydet ovenfor (1,0 ekv.) i CH3N02 (0,075 M) sattes ammoniumacetat (9 ekv.), og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et lite volum og deretter fortynnet med EtOAc og vasket med saltvann. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert og renset ved kolonnekromatografi til det ønskede nitroolefin (51 % utbytte).
Trinn 5: Sinkstøv (20 ekv.) ble oppslemmet i 5% vandig HCI løsning (8 M Zn/5% HCI). Til denne blandingen sattes HgCI2 (0,28 ekv.). Blandingen ble ristet i 10 min, den vandige fasen ble dekantert og erstattet med frisk 5% HCI, og igjen ble blandingen ristet i 5 min og den vandige fasen ble fjernet. Sink-kvikksølv-amalgamet dannet således ble deretter satt til en blanding av nitroolefinet (1,0 ekv.) og kons. HCI (80 ekv.) i THF (0,04 M nitroolefin/THF). Blandingen ble holdt på et forsiktig tilbakeløp i 1 time. Dannelsen av produkt ble fulgt ved TLC-analyse. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og de faste stoffene ble fjernet ved filtrering gjennom Celite. Kons. NH4OH ble satt til løsningsfasen, og blandingen ble konsentrert på rotasjonsfordamper. Residuet ble oppløst i CH2CI2 og kons. NH4OH. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 og den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga det ønskede rå amin (100%) som ble anvendt i neste trinn uten rensning.
Trinn 7: Til aminet dannet ovenfor (1,0 ekv.) og mettet NaHC03 (0,14 M) i CH2CI2 (0,07 M) sattes a-toluensulfonylklorid (1,0 ekv.). Etter 1 time ble blandingen hellet i mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med CH2CI2. Den samlede organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og renset ved kolonnekromatografi (gradienteluering ved anvendelse av 10% EtOAc-heksaner -> 20% EtOAc-heksaner), hvilket ga 40% av det ønskede sulfonamid.
Trinn 8: Sulfonamidet fra ovenfor ble oppløst i DMF (0,5 M) under nitrogen-atmosfære, avkjølt til 0°C, behandlet med natriumhydrid (1,05 ekv. av en 60 oljedipersion), rørt i 15 minutter for å sikre aniondannelse, behandlet med t-butyldimethsilylklorid (1,2 ekv) og deretter rørt i to timer ved 0°C hvorpå TLC-analyse viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonen ble opparbeidet ved fordeling mellom % mettet ammoniumklorid-løsning og etylacetat, ekstraksjon av det vandige sjiktet med etylacetat(2X), vasking av kombinerte organiske sjikt med saltvann (1X), tørking over magnesiumsulfat og konsentrering, hvilket ga kvantitativt urenset utbytte av det ønskede beskyttete sulfonamid.
Trinn 9: Til DMF (~1 ml) sattes fosforoksyklorid (1,2 ekv), disse reagenser ble rørt i 10 minutter, og deretter tilsattes en løsning av indolet (1 ekv.) fra ovenfor i DMF (0,8 M). Den resulterende røde reaksjonsblanding ble rørt i 4 timer, fortynnet med vann og deretter ble pH regulert til 8 (totalvolum av vandig tilsatt ca. % av DMF tilsatt innledningdvis) og deretter ble reaksjonen tilbakeløpskokt i 2 timer og til slutt avkjølt, ekstrahert med diklormetan, vandige sjikt ekstrahert med diklormetan (2X), kombinerte organiske sjikt vasket med saltvann (1X), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, hvilket ga 75% av et rått aldehyd som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn 10: Til aldehydet fra ovenfor (1 ekv) i THF (1,2 M) sattes 4-aminometyl-benzosyre-metylester (1,2 ekv), natriumtriacetoksyborhydrid (1,5 ekv) og eddiksyre (iseddik 1,5 ekv). Reaksjonsblandingen ble rørt natten over og deretter opparbeidet ved tilsetning av mettet natriumbikarbonat og etylacetat, sjiktene ble separert, det vandige sjiktet ekstrahert med diklormetan (2X), kombinerte organiske sjikt vasket med saltvann (1X), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert og renset ved kromatografi, hvilket ga 37% av det ønskede produkt.
Trinn 11: Den resulterende ester ble hydrolysert under røring med 1N NaOH (5 ekv.) i THF (0,07 M) og nok MeOH for å gi en klar løsning. Reaksjonen ble overvåket med TLC (10% MeOH-CH2CI2) for forsvinning av utgangsmateriale. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble konsentrert, fortynnet med H20 og surgjort til pH 5 ved anvendelse av 1 M HCI. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc, og den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt i 83 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H36CIN3O4S -H] 676,20423 funnet 676,20397.
Eksempel 135: 4-{[2-(1-benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]-etyl}-5-klor-1H-indol-3yl)etyl]sulfonyl}benzosyre
Trinn 1: 2-(5-klor-1 H-indol-2-yl)etanol (1 ekv.) ble satt til en løsning (under N2) inneholdende ferf-butyldifenylklorsilan (1,2 ekv.), imidazol (2,5 ekv.) og DMF (1,8M). Reaksjonsblandingen ble rørt natten over. Behandlet med NaHC03 (vandig) og ekstrahert med en Et20/EtOAc-blanding. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset med silikagelkolonne og 1:4 Heksan/CH2CI2 som elueringsmiddel. Oppnådd 2-({[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1 H-indol (gul olje) i 98 % utbytte.
Trinn 2: Metyl-4-[(2-oksoetyl)sulfanyl]benzoat (3,7 ekv.) ble satt til en løsning inneholdende 2-({[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1 H-indol (1 ekv.), TFA (3 ekv.) og 1,2-dikloretan (0,1 M) ved 0°C under N2. Deretter tilsattes EtsSiH (12 ekv.) og reaksjonen fikk vende tilbake til romtemperatur og ble rørt natten over. Behandlet med NaHC03(vandig) og ekstrahert med EtOAc og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset på silikagelkolonne og 1:5 EtOAc/Heksan som elueringsmiddel. Oppnådd metyl-4- ({2-[2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfanyl)benzoat (gult fast stoff) i 79 % utbytte.
Trinn 3: Metyl-4-({2-[2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfanyl)benzoat (1 ekv.) ble satt til en suspensjon av NaH (1,1 ekv.) i DMF (0.37M) ved 0°C under N2. Etter 30 minutter tilsattes Ph2CHBr (1,8 ekv.), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 3 timer ble reaksjonen stanset med NH4CI(Vandig) og ekstrahert med EtOAc/Et20 miks og vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset på silikagelkolonne med 1:5 EtOAc/Heksan. Oppnådd metyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfanyl)fenyl]benzoat (gul gummi) i 65 % utbytte.
Trinn 4: NMO (4 ekv.) ble satt til en løsning/suspensjon inneholdende metyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfanyl)fenyl]benzoat (1 ekv.), ACN (0,1 M) og molekylsikter (1 g/mmol av benzoat) under N2. Etter 10 minutter tilsattes TPAP (0,12 ekv.), og blandingen ble oppvarmet til 40°C. Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert, og filtratet ble oppsamlet. Renset med silikagelkolonne og 1:5 EtOAc/Heksan. Oppnådd metyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (hvitt fast stoff) i 71 % utbytte.
Trinn 5: Tetrabutylammoniumfluorid (1M i THF) (1,2 ekv.) ble satt til en løsning av Metyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}etyl)-5- klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (1 ekv.) og THF (0,1 M) ved 0°C under N2. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og etter 1 time behandlet med NH4CI(vandig)- Ekstraherte med EtOAc og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset med silikagelkolonne og 1:9 EtOAc/CH2CI2. Oppnådd metyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksyetyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (hvitt fast stoff) i 86 % utbytte.
Trinn 6: CH3SO2CI (2 ekv.) og Et3N (2,5 ekv.) ble satt til en løsning av metyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksyetyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (1 ekv.) i CH2CI2 (0.02M) ved 0°C under N2. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter en ytterligere time tilsattes vann, og det ble ekstrahert med CH2CI2 og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Fjernet løsningsmiddel for å oppnå metyl-3-(4-{[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[(metylsulfonyl)oksy]etyl}-1H-indol-3-yl)etyl]sulfonyl}fenyl)benzoat (lysegult fast stoff) i 99 % utbytte.
Trinn 7: Metyl-3-(4-{[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[(metylsulfonyl)oksy]etyl}-1 H-indol-3-yl)etyl]sulfonyl}fenyl)benzoat (1 ekv.), natriumazid (5 ekv.) og DMF (0.05M) ble plassert sammen under N2 og oppvarmet til 60°C. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt og vann tilsattes. Ekstraherte med EtOAc/Et20 blanding og vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Fjernet løsningsmiddel for å oppnå metyl-3-[4-({2-[2-(2-azidoetyl)-1 -benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (lysegult fast stoff) i 99 % utbytte.
Trinn 8: Metyl-3-[4-({2-[2-(2-azidoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (1 ekv.), PPh3 (2 ekv.) og THF (0,1 M) ble plassert sammen under N2og rørt natten over. Vann (1 ml/1 mmol benzoat) tilsattes, og reaksjonen ble igjen rørt natten over. Løsningen ble konsentrert og renset med silikagelkolonne og 3:1 EtOAc/Heksan fulgt av 5% MeOH i CH2CI2. Oppnådd metyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (lysegult fast stoff) i 99 % utbytte.
Trinn 9: a-Toluensulfonylklorid (2 ekv.) ble satt til en blanding av metyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoetyl)-1 -benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (1 ekv.), CH2CI2 (0.08M), vann (1 ml/1 ml CH2CI2) og Na2C03 (2,5 ekv.). Etter 2 timer ble det organiske sjiktet skilt fra og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset med preparativ silikagelplate og 3% MeOH i CH2CI2. Oppnådd metyl-4-{[2-(1-benzhydryl-2-{2-
[(benzylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1H-indol-3-yl)etyl]sulfonyl}benzoat (grå-hvitt fast stoff) i 94 % utbytte.
Trinn 10: Metyl-4-{[2-(1-benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1H-indol-3-yl)etyl]sulfonyl}benzoat(1 ekv.), THF (0,1 M), MeOH (1 ml/1 ml THF) og NaOH (1N) (11 ekv.) ble rørt sammen natten over. Løsningsmidler ble fjernet, og det resulterende residuet ble tatt opp i vann. Løsningen ble surgjort med 1N HCI og det resulterende presipitat oppsamlet ved filtrering. Oppnådd 4-{[2-(1 -benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1 H-indol-3-yl)etyl]sulfonyl}benzosyre (grå-hvitt fast stoff) i 92 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H35CIN2O6S2 -H] 725,15523 funnet 725,15437.
Eksempel 136: 4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)-sulfonyl] amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzosyre
Trinn 1: (2-klorbenzyl)sulfonylklorid (3,4 ekv.) ble satt til en blanding av Metyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (Eksempel 135, Trinn 8, 1 ekv.), CH2CI2 (0,08M), vann (1 ml/1 ml CH2CI2) og Na2C03 (2,5 ekv.). Etter 2 timer tilsattes mer (2-klorbenzyl)sulfonylklorid (3,4 ekv.). Etter ytterligere 1,5 timer ble det organiske sjiktet skilt fra og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset med preparativ silikagelplate og 3% MeOH i CH2CI2. Oppnådd metyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (oransje gummi) i 40 % utbytte.
Trinn 2: Metyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (1 ekv.), THF (0,1 M), MeOH (1 ml/1 ml THF) og NaOH (1N) (11 ekv.) ble rørt sammen natten over. Løsningsmidler ble fjernet, og det resulterende residuet ble tatt opp i vann. Løsningen ble surgjort med 1N HCI og det resulterende presipitat oppsamlet ved filtrering. Oppnådd 4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzosyre (rød-oransje fast stoff) i 80 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H34CI2N2O6S2 +H] 761,13081 funnet 761,13146.
Eksempel 137: 4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl) sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzosyre
Trinn 1: (2,6-difluorbenzyl)sulfonylklorid (3,4 ekv.) ble satt til en blanding av metyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (Eksempel 135, Trinn 8,1 ekv.), CH2CI2 (0.08M), vann (1 ml/1 ml CH2CI2) og Na2C03 (2,5 ekv.). Etter 2 timer ble det organiske sjiktet skilt fra og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset med preparativ silikagelplate og 3% MeOH i CH2CI2. Oppnådd metyl-4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzoat (grå-hvitt fast stoff) i 87 % utbytte.
Trinn 2: Metyl-4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzoat (1 ekv.), THF (0,1 M), MeOH (1 ml/1 ml THF) og NaOH (1N) (11 ekv.) ble rørt sammen natten over. Løsningsmidler ble fjernet, og det resulterende residuet ble tatt opp i vann. Løsningen ble surgjort med 1N HCI og det resulterende presipitat oppsamlet ved filtrering. Oppnådd 4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzosyre (gulhvitt fast stoff) i 96 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H33CIF2N2O6S2 -H] 761,13638 funnet 761,13565.
Eksempel 138: 4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-fluorbenzyl)sulfonyl] amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzosyre
Trinn 1: (2-fluorbenzyl)sulfonylklorid (3,4 ekv.) ble satt til en blanding av metyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (Eksempel 135, Trinn 8,1 ekv.), CH2CI2 (0.08M), vann (1 ml/1 ml CH2CI2) og Na2C03 (2,5 ekv.). Etter 2 timer ble det organiske sjiktet skilt fra og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset med preparativ silikagelplate og 3% MeOH i CH2CI2. Oppnådd metyl-4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzoat (grå-hvitt fast stoff) i 82 % utbytte.
Trinn 2: Metyl-4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzoat (1 ekv.), THF (0,1 M), MeOH (1 ml/1 ml THF) og NaOH (1N) (11 ekv.) ble rørt sammen natten over. Løsningsmidler ble fjernet, og det resulterende residuet ble tatt opp i vann. Løsningen ble surgjort med 1N HCI og det resulterende presipitat oppsamlet ved filtrering. Oppnådd 4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzosyre (grå-hvitt fast stoff) i 99 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H34CIFN2O6S2 -H] 743,1458 funnet 743,14511.
Eksempel 139: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-pyrrolidin-1-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og pyrrolidin i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2 i 92 % utbytte uten kolonnerensningen.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 92 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H4oCIN305S -H] 684,23044 funnet 684,23009.
Eksempel 140: 4-({2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl) sulfonyl]amino}etyl)1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzosyre
Trinn 1: (3,4-diklorbenzyl)sulfonylklorid (2,1 ekv) ble satt til en blanding av metyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoetyl)-1 -benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (Eksempel 135, Trinn 8, 1 ekv.), CH2CI2 (0.08M), vann (1 ml/1 ml CH2CI2) og Na2C03 (2,5 ekv.). Etter 1 time ble det organiske sjiktet skilt fra og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset med preparativ silikagelplate og 3% MeOH i CH2CI2. Oppnådd metyl-4-({2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-ind yl]etyl}sulfonyl)benzoat (hvitt fast stoff) i 87 % utbytte.
Trinn 2: Metyl-4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzoat (1 ekv.), THF (0,1 M), MeOH (1 ml/1 ml THF) og NaOH (1N) (11 ekv.) ble rørt sammen natten over. Løsningsmidler ble fjernet, og det resulterende residuet ble tatt opp i vann. Løsningen ble surgjort med 1N HCI og resulterende presipitat oppsamlet ved filtrering. Oppnådd 4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzosyre (hvit-gult fast stoff) i 93 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H33CI3N2O6S2 -H] 793,07728 funnet 793,07629
Eksempel 141: 4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-dimetylbenzyl)sulfonyl] amino}etyl) 1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)-benzosyre
Trinn 1: (2,6-dimetylbenzyl)sulfonylklorid (3,0 ekv, eksempel 52, trinn 1) ble satt til en blanding av metyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]benzoat (Eksempel 135, Trinn 8,1 ekv.), CH2CI2 (0.08M), vann (1 ml/1 ml CH2CI2) og Na2C03 (2,5 ekv.). Etter 2 timer ble det organiske sjiktet skilt fra og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Renset med preparativ silikagelplate og 3% MeOH i CH2CI2. Oppnådd metyl-4-({2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-dimetylbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzoat (lyse-brun fast stoff) i 81 % utbytte.
Trinn 2: Metyl-4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-dimetylbenzyl)sulfonyl] amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzoat (1 ekv.), THF (0,1 M), MeOH (1 ml/1 ml THF) og NaOH (1N) (11 ekv.) ble rørt sammen natten over. Løsningsmidler ble fjernet, og det resulterende residuet ble tatt opp i vann. Løsningen ble surgjort med 1N HCI og resulterende presipitat oppsamlet ved filtrering. Oppnådd 4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-
{[(2,6-dimetylbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzosyre (hvitt fast stoff) i 99 % utbytte. HRMS beregnet for [C41H39CIN2O6S2 + H] 753,18653 funnet 753,18597.
Metode J
Metode J gir et alternativt reaksjonsskjema for en undergruppe av forbindelsene i dette dokumentet. Et hensiktsmessig substituert anilin blir halogenert ved anvendelse av ICI, I2 eller Br2 og deretter blir aminet beskyttet som et karbamat ved anvendelse av for eksempel trietylamin og et klorformiat. Dette arylhalogenidet blir koblet til et hensiktsmessig funksjonalisert alkyn under omsetning med Pd og kobber-katalyse i nærvær av en base så som trietylamin. Dette resulterende produkt kunne cykliseres ved anvendelse av Pd-katalyse i nærvær av allylklorid og et substituert oksiran. Indolnitrogenet kan deretter alkyleres ved behandling med en sterk base så som natriumbis(trimetylsilyl)amid, n-BuLi, natriumhydrid eller kaliumhydrid i et løsningsmiddel så som DMF, DMSO eller THF fulgt av eksponering for det passende halogenid. Allylindolet kunne deretter behandles med 9-BBN og så en palladium-katalysator fulgt av et aryl- eller vinyljodid for å bevirke en Suzuki-koblingsreaksjon. Det resulterende mellomprodukt kunne avbeskyttes ved bruk av et hydrazin eller et alkylamin, hvilket ga det primære aminet. Dette aminet kunne deretter behandles med det ønskede sulfonylklorid under tofasebetingelser, vandig natriumbikarbonat/diklormetan eller i et organisk løsningsmiddel ved tilsetning av en hindret organisk aminbase. Den endelige hydrolyse ble oppnådd under basiske betingelser med natriumhydroksyd i vann og metanol og THF ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur. Alternativt kan det spaltes ved behandling med natriumtiometoksyd i et løsningsmiddel så som THF eller DMF ved forhøyede temperaturer (50 °C -100 °C).
Metode K
Metode K gir en alternativ metode for å fremstille forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Et hensiktsmessig substituert anilin blir halogenert ved anvendelse av ICI, I2 eller Br2 og deretter blir aminet beskyttet som et karbamat eller amid ved anvendelse av for eksempel trifluoreddiksyreanhydrid, trietylamin og dimetylaminopyridin. Dette mellomproduktet blir deretter omsatt med et hensiktsmessig funksjonalisert alkyn under palladium- og kobber-katalyse i nærvær av en base. Det resulterende arylalkyn blir cyklisert til indolet ved oppvarmning med et amin så som piperidin. Standard Mitsunobu-reaksjonsbetingelser, et fosfin, et azodikarboksylat og ftalamid blir anvendt for å danne det beskyttede amin. Indolet kan alkyleres i C3-stilling (indolets 3-stilling-karbonatom) med aldehyder eller de tilsvarende acetaler i nærvær av en Lewis- eller Bronsted-syre, så som bortrifluorideterat eller trifluoreddiksyre. Indolnitrogenet kan deretter alkyleres ved behandling med en sterk base så som natrium-bis(trimetylsilyl)amid, n-BuLi, natriumhydrid eller kaliumhydrid i et løsningsmiddel så som DMF, DMSO eller THF fulgt av eksponering for det passende halogenid. Det resulterende mellomprodukt kunne avbeskyttes ved bruk av et hydrazin eller et alkylamin, hvilket ga det primære aminet. Dette aminet kunne deretter behandles med det ønskede sulfonylklorid under tofasebetingelser, vandig natriumbikarbonat/diklormetan eller i organisk løsningsmiddel ved tilsetning av en hindret organisk amin- base. Den endelige hydrolyse ble oppnådd under basiske betingelser med natriumhydroksyd i vann og metanol og THF ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur. Alternativt kan det spaltes ved behandling med natrium- tiometoksyd i et løsningsmiddel så som THF eller DMF ved forhøyede temperaturer (50°C - 100 <*>C).
Metode L
Metode L gir en annen alternativ metode for å fremstille forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Et hensiktsmessig substituert halogenanilin, se metoder J og K, og en symmetrisk alkynol eller en monobeskyttet alkynol, for eksempel THP-beskyttelse, blir omsatt i nærvær av en base, kobber- og palladium-katalyse, fulgt av avbeskyttelse under sure betingelser hvis et monobeskyttet substrat blir anvendt, gir den symmetriske indoldiol. Diolen blir gjort usymmetrisk ved behandling med karbonyldiimidazol i et egnet løsningsmiddel, og deretter blir den primære alkohol substituert under standard Mitsunobu-betingelser, et fosfin, en azodikarboksylat og en alkohol ble anvendt for å danne den ønskede eter. Karbamatet kunne åpnes opp ved omsetning med natriumazid, hvilket ga alkylazidet. Indolnitrogenet kan deretter alkyleres ved behandling med en sterk base så som natrium-bis(trimetylsilyl)amid, n-BuLi, natriumhydrid eller kaliumhydrid i et løsningsmiddel så som DMF, DMSO eller THF fulgt av eksponering for det passende halogenid. Behandling med trifenylfosfin i vått THF ga det ønskede alkylamin. Dette aminet kunne deretter behandles med det ønskede sulfonylklorid under tofasebetingelser, vandig natriumbikarbonat/diklormetan eller i organisk løsningsmiddel med tilsetning av en hindret organisk aminbase. Den endelige hydrolyse ble oppnådd under basiske betingelser med natriumhydroksyd i vann og metanol og THF ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur. Alternativt kan den spaltes ved behandling med natriumtiometoksyd i et løsningsmiddel så som THF eller DMF ved forhøyede temperaturer (50 °C -100 °C).
Metode M
Metode M tilveiebringer en ytterligere strategi som gir forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Et hensiktsmessig substituert anilin blir halogenert ved anvendelse av ICI, I2 eller Br2 og deretter kan aminet alkyleres ved anvendelse av en organisk base og et halogenid. Det således dannete alkylamin blir deretter omsatt under palladium-katalyserte betingelser i nærvær av en kloridkilde, en base og med eller uten et fosfin og det ønskede alkyn, hvilket gir indolet. Når Z i alkynet er NHS02(CH2)n2XiRi blir syntesen avsluttet ved hydrolyse under basiske betingelser med natriumhydroksyd i vann og metanol og THF ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur. Alternativt kan det spaltes ved behandling med natrium tiometoksyd i et løsningsmiddel så som THF eller DMF ved forhøyede temperaturer (50 °C - 100 <*>C).
Når Z=NH2
Det resulterende indol kan deretter behandles med det ønskede sulfonylklorid under tofasebetingelser, vandig natriumbikarbonat/diklormetan eller i et organisk løsningsmiddel med tilsetning av en hindret organisk aminbase. Den endelige hydrolyse ble oppnådd under basiske betingelser med natriumhydroksyd i vann og metanol og THF ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur. Alternativt kan det spaltes ved behandling med natriumtiometoksyd i et løsningsmiddel så som THF eller DMF ved forhøyede temperaturer (50 °C -100 °C).
NårZ=OH
Den resulterende alkohol kunne omdannes til et halogenid eller mesylat, for eksempel ved anvendelse av metansulfonylklorid og en organisk base, som deretter kunne fortrenges med natriumazid i DMF.Det resulterende alkylazid kunne reduseres under innvirkningen av trifenylfosfin og våt THF. Aminet kunne sulfonyleres ved innvirkningen av et sulfonylklorid under enten Schott og Baumann-tofasebetingelser, vandig bikarbonat og diklormetan, eller under vannfrie betingelser bestående av diklormetan og en organisk base så som Hunigs base. Det resulterende mellomprodukt ble hydrolysert ved anvendelse av en base, NaOH, KOH, LiOH og en blanding av løsningsmidler omfattende et alkoholisk løsningsmiddel, vann og tetrahydrofuran.
Metode N
Metode N tilveiebringer en ytterligere strategi som gir en undergruppe av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Det C3-funksjonaliserte 2-formylindol (Se metode A) ble omsatt under Wittig eller andre organometalliske betingelser for å danne en alkenoatester. Denne ester kunne omdannes til syren ved behandling med Pd, og den resulterende umettete syre ble redusert ved hydrogenering. Alkylsyren ble aktivert ved omdannelse til syrekloridet under innvirkning av oksalylklorid eller syrefluorid, gjennom cyanursyrefluorid og deretter behandlet med et egnet borhydrid-reduksjonsmiddel for å danne alkoholen. Alkoholen ble omdannet til bromidet ved anvendelse av trifenylfosfin og karbontetrabromid og deretter fortrengt med anionet av sulfonmidet, dannet ved behandling av det primære sulfonamid med en sterk base, så som NaH, n-BuLi etc, hvilket ga det ønskede sekundære sulfonamid. Det resulterende estermellomprodukt ble hydrolysert ved anvendelse av en base, NaOH, KOH, LiOH og en blanding av løsningsmidler omfattende et alkoholisk løsningsmiddel, vann og tetrahydrofuran.
Eksempel 142: 4-[2-(1-benzhydryl-2-{3-[(benzylsulfonyl)amino]propyl}-5-klor-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: 5,0 g 4-[2-(1-benzhydryl-2-formyl-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre-metylester, Trinn 4,Eksempel 1, (0.0092M, 1,0 ekv.) og 5,0 g allyl(trifenylfosforanyliden)acetat ( 0,0139M, 1,5 ekv.) ble oppløst i 250 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur. Den blekgule løsning ble rørt i én time. TLC viste en ny flekk med Rf på +0,5 i 1:1 heksaner/ etylacetat og ikke noe gjenværende utgangsindol. Reaksjonsblandingen ble hellet i 500 ml etylacetat og vasket med vann (2X125 ml) og saltvann (2X125 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet til en gul olje som ble oppløst i 50 ml 1:1 heksaner/ etylacetat og filtrert gjennom et sjikt av silikagel for å fjerne grunnlinjemateriale. Dette ga tilbake 5,23 g 4-{2-[2-(2-allyloksykarbonyl-vinyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester som en gul olje (91 % utbytte).
Trinn 2: 6,12 g 4-{2-[2-(2-allyloksykarbonyl-vinyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester (0.098M, 1 ekv.) og 1,12 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,001 M, 0,1 ekv.) ble satt til 75 ml THF. Til reaksjonen sattes 8,60 ml morfolin (0.098M, 1 ekv.) dråpevis over 20 min. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 250 ml etylacetat, og den organiske løsningen ble ekstrahert med 1N NaOH (2X75 ml). Det vandige sjiktet ble samlet og surgjort med 1N HCI, den sur løsning ble ekstrahert med etylacetat (3X75 ml). De organiske sjikt ble samlet og vasket med saltvann (1X50 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 4-{2-[1-benzhydryl-2-(2-karboksy-vinyl)-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksyj-benzosyre-metylester som en gul olje ( 5,40 g, 97 % utbytte).
Trinn 3: 400 mg 4-{2-[1-benzhydryl-2-(2-karboksy-vinyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester (,0007M, 1 ekv.) ble oppløst i 15 ml metanol. Til løsningen sattes 80 mg 5% platina på aktivert karbon som en oppslemning i 5 ml metanol. Den sorte suspensjonen ble plassert under en hydrogenatmosfære gjennom en ballong og rørt i 24 timer ved romtemperatur. Hydrogenet ble evakuert og ytterligere 80 mg 5% platina på aktivert karbon i 5 ml metanol tilsattes, og reaksjonen ble igjen plassert under en hydrogenatmosfære gjennom en ballong og rørt i 24 timer til ved romtemperatur. Reaksjonen ble overvåket ved NMR og fullstendig omdannelse på dette tidspunkt ble vist. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og filtratet ble inndampet, hvilket ga 4-{2-[1-benzhydryl-2-(2-karboksy-etyl)-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester som et gul-grønt fast stoff (320 mg, 79 % utbytte).
Trinn 4:100 mg 4-{2-[1-benzhydryl-2-(2-karboksy-etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester (0,0002M, 1 ekv.) ble oppløst i 1,0 ml vannfri metylenklorid. Til løsningen sattes 33,5 mg oksalylklorid (0,0003M, 1,5 ekv.) og reaksjonsblandingen ble rørt i én time ved romtemperatur. Reaksjonen ble deretter inndampet til tørrhet og residuet oppløst i 1,0 ml vannfri etyleter hvortil 0,027 ml TM EDA sattes. Til denne løsningen sattes 0,35 ml sinkborhydridløsning i eter fremstilt ved litteraturmetoden (Tet. Lett. Vol. 22, s. 4723, 1981). Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 min. ved romtemperatur og behandlet med 1,0 ml vann. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 ml etyleter og vannsjiktet separert, det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en klar olje. Oljen ble kromatografert med etylacetat/ heksaner (1:9), hvilket resulterer i isolering av 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(3-hydroksy-propyl)-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester som et hvitt skum (81 mg, 83 % utbytte).
Trinn 5: 104,0 mg 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(3-hydroksy-propyl)-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester (0,0002M, 1,0 ekv.) ble oppløst i 2,0 ml vannfritt metylenklorid. Til løsningen sattes 116,0 mg polystyren-bundet trifenylfosfin (1,61 mmol/g, 0,0002M, 1,0 ekv.) fulgt av 125,0 mg karbontetrabromid (0,0004M, 2 ekv.). Suspensjonen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur, på hvilket tidpunkt reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet til en oransje olje. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi med etylacetat/heksaner (2:98), hvilket ga 100 mg (86%) 4-{2-[1-benzhydryl-2-(3-brom-propyl)-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester som et gult skum.
Trinn 6: 33,3 mg a-toluen sulfonamid (,0002M, 1,2 ekv.) ble oppløst i 0,5 ml DMF og satt til en oppslemning av 8,0 mg 60% natriumhydrid (0.0002M, 1,2 ekv.) i 0,5 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min. på hvilket tidspunkt 100 mg 4-{2-[1-benzhydryl-2-(3-brom-propyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester (0.0002M, 1,0 ekv.) i 0,5 ml DMF tilsattes, og løsningen ble rørt i ytterligere 1 time. Reaksjonen ble stanset med vann og fortynnet med 10 ml etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann(2X5 ml) og saltvann (2X5 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en gul olje. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (etylacetat/heksaner 5:95), hvilket ga 20 mg (17%) 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(3-fenylmetansulfonylamino-propyl)-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester som en klar olje.
Trinn 7: 20,0 mg indol fra Eksempel 6 (0.00002M, 1 ekv.) ble hydrolysert som i Eksempel 1 Trinn 8, hvilket ga tittelforbindelsen (13,0 mg, 88% utbytte) m/z (M-1) 691.
Metode O
Det riktige substituerte halogenamin blir omsatt med et egnet halogenid og en tertiær aminbase, hvilket gir et N-alkylert substrat for en Shonigishiru-kobling (med en alkynol i nærvær av Pd" og en egnet base). Dette arylalkynol blir cyklisert til indolet under innvirkningen av et kobberhalogenid og varme. Den fri alkohol blir beskyttet med en silylbeskyttelsesgruppe ved omsetning med et silylklorid i nærvær av en base så som imidazol. Dette indol ble deretter C3-acylert ved omsetning med et egnet syreklorid og den resulterende forbindelsen redusert med sterke reduksjonsmidler, men fortrinnsvis boran eller et borankompleks. Den primære alkohol ble deretter oksydert til et aldehyd ved et av flere oksidasjonsmidler, omfattende oksalylklorid/DMSO (Swern-betingelser) eller TPAP/NMO. Dette aldehydet ble underkastet reduktive amineringsbetingelser, som omfatter et borhydrid-reduksjonsmiddel og i noen tilfeller en protisk syre og et primært eller sekundært amin. Silyleteren ble deretter avbeskyttet med en fluoridkilde omfattende CsF, TBAF, HF etc. Denne fri alkohol ble omdannet til en utgående gruppe, halogenid med CBr4 og et fosfin eller et sulfonatester med metansulfonylklorid og et tertiært amin. Den aktiverte alkohol blir omsatt med natriumazid i enten DMF eller DMSO, hvilket gir det ønskede azid som igjen blir redusert under Staudinger-betingelser, fosfin og THF/H2O eller ved hydrogenering ved anvendelse av hydrogen og en egnet katalysator. Aminet kunne sulfonyleres ved innvirkningen av et sulfonylklorid under enten tofase-Schott og Baumman-betingelser, vandig bikarbonat og diklormetan eller under vannfrie betingelser bestående av diklormetan og en organisk base så som Hunigs base. Det resulterende mellomprodukt ble hydrolysert ved anvendelse av en base, NaOH, KOH, LiOH og en blanding av løsningsmidler omfattende et alkoholisk løsningsmiddel, vann og tetrahydrofuran.
De følgende Eksempler 143-151 ble syntetisert med Metode N.
Eksempel 143: 4-{[2-(1-benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)-amino]etyl}-5-klor-1 H-indol-3- yl)etyl]amino}benzosyre
Trinn 1: Til en løsning av 4-klor-2-jodanilin (16,5 g, 65,1 mmol) i DMF (250 ml) ved romtemperatur sattes a-bromdifenylmetan (21,5 g, 84,6 mmol) og 'Pr2NEt (23 ml, 130 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 45 °C natten over. Etter at det flyktige var fjernet under redusert trykk, ble residuet oppløst i EtOAc, vasket med vann (3x) og saltvann og tørket over MgS04. Rensning med Si02 -kolonnekromatografi (heksaner til 5% EtOAc/heksaner) ga det ønskede benzhydryl-(4-klor-2-jod-fenyl)-amin (26,1 g, 97 % utbytte) som et gulaktig fast stoff.
Trinn 2: En blanding av benzhydryl-(4-klor-2-jod-fenyl)-amin (26,1 g, 62,2 mmol), PdCI2(PPh3)2 (1,90 g, 2,67 mmol), Cul (1,2 g, 6,2 mmol), 3-butyn-1 -ol og Et3N (120 ml) ble rørt ved 45 °C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og skyllet med EtOAc. Filtratet ble konsentrert, gjenoppløst i EtOAc, vasket med vann (3x) og saltvann og tørket over MgS04. Det rå 4-[2-(benzhydryl-amino)-5-klor-fenyl]-but-3-yn-1-ol (25,5 g) ble anvendt i neste trinn direkte uten ytterligere rensning.
Trinn 3: En løsning av den rå 4-[2-(benzhydryl-amino)-5-klor-fenyl]-but-3-yn-1-ol (25,5 g) og Cul (2,7 g, 14,1 mmol) i DMF (200 ml) ble oppvarmet ved 125 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og skyllet med EtOAc. Filtratet ble konsentrert, gjenoppløst i EtOAc, vasket med vann (3x) og saltvann og tørket over MgS04. Silikagelkolonnekromatografi (30% EtOAc/heksaner) ga den ønskede 2-(1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-2-yl)-etanol som et gult, fast stoff (14,5 g, 73% over 2 trinn).
Trinn 4: Til en løsning av 2-(1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-2-yl)-etanol (15,3 g, 42,3 mmol) i CH2CI2 (190 ml) sattes ved 0 °C imidazol (3,72 g, 55,0 mmol) og TBDPSCI (13,2 ml, 50,8 mmol). Etter røring ved samme temperatur i 1,5 timer ble reaksjonsblandingen vasket med kaldt vann (3x) og saltvann og tørket over MgSC^. Den rå silyleter ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 5: Til en løsning av den rå silyleter i Et20 (200 ml) sattes ved 0 °C oksalylklorid (4,84 ml, 55,5 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og røring fortsatte i 4 timer før Et3N (35 ml) og MeOH (10 ml) tilsattes. Blandingen ble vasket med vann, saltvann og tørket over MgS04. Den rå ketoester ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 6: Til ketoesteren i THF (300 ml) sattes BH3.Me2S (10 M, 36 ml) dråpevis ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt natten over. Blandingen ble avkjølt ved 0 °C før NaOH (30%, 150 ml) tilsattes og røring fortsatte i 30 min. THF ble fjernet under redusert trykk og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc, vasket med vann, saltvann og tørket over MgS04. Rensning med kolonnekromatografi (15 til 20% EtOAc/heksaner) ga det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (15,9 g, 24,7 mmol, 58% over 3 trinn).
Trinn 7: Til en løsning av oksalylklorid (0,372 ml, 4,27 mmol) i CH2CI2 (10 ml) ved -78 °C sattes DMSO (0,661 ml, 9,31 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved samme temperatur i 5 min før en løsning av 2-{1-benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etanol (2,50 g, 3,88 mmol) i CH2CI2 (8 ml) ble innført. Etter ytterligere 40 min røring tilsattes 'Pr2NEt (3,38 ml, 19,4 mmol), og reaksjonen ble stanset med kaldt vann (5 ml) og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjiktet ble tørket over MgS04 og inndampet. Det rå {1-benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1 H-indol-3-yl}-acetaldehyd ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 8: Til en løsning av det rå aldehyd (3,88 mmol) i 1,2-dikloretan (39 ml) sattes ved 0 °C metyl-4-aminobenzoat (645 mg, 4,27 mmol), eddiksyre (1,33 ml) og NaBH(OAc)3. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur natten over og ble behandlet med kald NaHC03. En ekstraktiv opparbeiding ga den ønskede 4-(2-{1-benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etylamino)-benzosyre-metylester som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 9: Til 4-(2-{1-benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etylamino)-benzosyre-metylester (3,88 mmol) i THF (25 ml) sattes ved 0 °C en blanding av HOAc:1M TBAF (i THF)
(2,3 ml:5,8 ml), og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Ekstraktiv opparbeiding fulgt av utgnidning med 5%EtOAc/heks ga den ønskede 4-{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksy-etyl)-1 H-indol-3-yl]-etylaminoj-benzosyre-metylester med svak urenhet som et gråhvitt, fast stoff (92%, over 3 trinn).
Trinn 10: Til en løsning av 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksy-etyl)-1 H-indol-3-yl]-etylamino}-benzosyre-metylester (1,64 g, 3,04 mmol) i CH2CI2 sattes ved 0 °C Et3N (0,636 ml, 4,56 mmol) og MsCI (0,282 ml, 3,64 mmol). Etter røring ved samme temperatur i 35 min ble reaksjonsblandingen behandlet med kaldt vann. En ekstraktiv opparbeiding ga det rå mesylatet som et gråhvitt, fast stoff (1,70 g, 90%).
Trinn 11: En løsning av det rå mesylatet (1,70 g, 2,75 mmol) og NaN3 (89 mg, 13,8 mmol) i DMF (14 ml) ble rørt ved 80 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og underkastet en vandig opparbeiding fulgt av flashkolonnekromatografi, hvilket ga den ønskede 4-{2-[2-(2-Azido-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etylamino}-benzosyre-metylester (813 mg, 52 % utbytte).
Trinn 12: Til 4-{2-[2-(2-azido-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etylamino}-benzosyre-metylester (400 mg, 0,709 mmol) i THF (4 ml) sattes ved 0°C Ph3P (223 mg, 0,851 mmol) i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt ved rt i 11 time og 35 °C i 4 timer før vann (50 ^l) tilsattes og røring fortsatte natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc, tørket med MgS04 og renset ved flashkolonnekromatografi (EtOAc til 20%MeOH/EtOAc med 1% Et3N), hvilket ga den ønskede 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1 -benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etylamino}-benzosyre-metylester (201 mg, 53 %) som et fast stoff.
Trinn 13: Mellomproduktet fra trinn 12 ble behandlet med a-toluensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2 for å danne det ønskede produkt i 72 % utbytte.
Trinn 14: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 87 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H36CIN3O4S+H] 678,21879 funnet 678,2178.
Eksempel 144: 4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klor-6-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}amino)benzosyre
Trinn V. Mellomproduktet fra eksempel 143 trinn 12 ble behandlet med 2-klor-6-metyl-benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2 for å gi det ønskede produkt i 85 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 96 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H35CI2N3O4S+H] 712,17981 funnet 712,17895.
Eksempel 145: 4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-metoksyfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etyl}amino)benzosyre
Trinn 1: Mellomproduktet fra eksempel 143 trinn 12 ble behandlet med 2-metoksy-benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2 for å danne det ønskede produkt i 85 % utbytte. .Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 92 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H36CIN3O5S+H] 694,2137 funnet 694,21311.
Eksempel 146: 4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etyl}amino)benzosyre
Trinn 1: Mellomproduktet fra eksempel 143 trinn 12 ble behandlet med 2-klor-benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2 for å danne det ønskede produkt i 21 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 94 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H33CI2N3O4S+H] 698,16416 funnet 698,16365.
Eksempel 147: 4-[[2-(1-benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]-etyl}-5-klor-1 H-indol-3- yl)etyl](metyl)amino]benzosyre
Trinn 1: Rå {1-benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-acetaldehyd fra trinn 7, eksempel 142 ble behandlet med 4-metylamino-benzosyre-metylester i henhold til metoden i Eksempel 142 trinn 8, hvilket ga den ønskede 4-[(2-{1-benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etyl)-metyl-amino]-benzosyre-metylester i 73 % utbytte.
Trinn 2: Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet for Eksempel 142 trinn 9. Den rå 4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksy-etyl)-1H-indol-3-yl]-etyl}-metyl-amino)-benzosyre-metylester ble anvendt i neste trinn direkte uten ytterligere rensning.
Trinn 3-6: 4-({2-[2-(2-Azido-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etyl}-metyl-amino)-benzosyre-metylester ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet for eksempel 142 trinn 10-12 i 61% (3 trinn).
Trinn 7: En løsning av 4-({2-[2-(2-azido-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etyl}-metyl-amino)-benzosyre-metylester (410 mg, 0,709 mmol) og 10% Pd/C (155 mg) i MeOH:CH2CI2 (= 7 ml:1 ml) ble rørt under H2 atmosfære (1 atm) i 2 timer 15 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og skyllet med MeOH og CH2CI2. Flashkolonnekromatografi (CH2CI2 til 8% MeOH/CH2CI2 ) av residuet ga den ønskede 4-({2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etyl}-metyl-amino)-benzosyre-metylester i 78 % utbytte (305 mg).
Trinn 8: Mellomproduktet fra trinn 7 ble behandlet med a-toluensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2 for å danne det ønskede produkt i 83 % utbytte.
Trinn 9: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 91 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H38CIN3O4S+H] 692,23444 funnet 692,23374.
Eksempel 148: 4-[{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)-sulfonyl]amino}etyl)- 1H-indol-3-yl]etyl}(metyl)amino]benzosyre
Trinn 1: Mellomproduktet fra eksempel 147 trinn 7 ble behandlet med 3,4-diklorfenylmetansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2 for å danne det ønskede produkt i 87 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 68 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H36CI3N3O4S+H] 760,15649 funnet 760,1573.
Eksempel 149: 4-[{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klor-6-metylfenyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}(metyl)amino]benzosyre
Trinn 1: Mellomproduktet fra eksempel 147 trinn 7 ble behandlet med 2-klor-6-metyl-benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2 for å danne det ønskede produkt i 96 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 88 % utbytte. HRMS beregnet for [C4oH37CI2N304S+H] 726,19546 funnet 726,19461.
Eksempel 150: 4-[{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorfenyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etyl}(metyl)amino]benzosyre
Trinn 1: Mellomproduktet fra eksempel 147 trinn 7 ble behandlet med 2-klorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2 for å danne det ønskede produkt i 96 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 84 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H35CI2N3O4S+H] 712,17981 funnet 712,17966.
Eksempel 151: 4-[{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-metoksyfenyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etyl}(metyl)amino]benzosyre
Trinn 1: Mellomproduktet fra eksempel 147 trinn 7 ble behandlet med 2-metoksy-benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2 for å danne det ønskede produkt i 95 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 73 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H38CIN3O5S+H] 708,22935 funnet 708,2286.
Eksempel 152: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,4-diklorfenyl)sulfonyl]-amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2,4-diklorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 95 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 77 % utbytte. HRMS beregnet for C39H33CI3N2O4S, 730,1227; funnet (ESI+), 731,1299.
Eksempel 153: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-diklorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2,6-diklorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 93 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 71 % utbytte. HRMS beregnet for Ca<g>HaaCblVbCMS, 730,1227; funnet (ESI+), 731,13005.
Eksempel 154: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,4,6-triklorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn V. Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2,4,6-triklorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 76 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 84 % utbytte. HRMS beregnet for C39H32CI4N2O4S, 764,0837; funnet (ESI+), 765,08981.
Eksempel 155: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-cyanofenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-cyanobenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 87 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 og renset ved prep. HPLC, hvilket ga tittelsyren i 8 % utbytte. HRMS beregnet for C40H34CIN3O4S, 687,1959; funnet (ESI+), 688,2019.
Eksempel 156: 4-(3-{2-[2-({[2-(aminometyl)fenyl]sulfonyl}-amino)etyl]-1 -benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl}propyl)benzosyre
Trinn 1: Metyl-4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-cyanofenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Eksempel 154, Trinn 1, 0,43 g, 0,61 mmol) ble oppløst i THF (4 ml) og MeOH (12 ml). Kobolt(ll)klorid (0,16 g, 1,2 mmol) og NaBH4 (0,23 g, 6,1 mmol) tilsattes. Etter 2 timer ble blandingen filtrert, konsentrert og kromatografert på silikagel (MeOH-CH2CI2), hvilket ga aminoesteren i 13 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 59 % utbytte. HRMS beregnet for C39H36CIN3O5S, 693,2064; funnet (ESI+), 694,21261
Eksempel 157: 4-[3-(1-benzhydryl-2-{2-[(1,1'-bifenyl-2-ylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1H-indol-3-yl)propyl]benzosyre
Trinn 1: 2-brombifenyl (0,55 ml, 3,2 mmol) ble oppløst i THF (10 ml) og Et20 (10 ml) og avkjølt til -78°C mens n-BuLi (1,3 ml 2,5 M løsning i heksaner, 3,2 mmol) tilsattes raskt dråpevis. Etter 40 min. tilsattes blandingen gjennom kanyle til en -78 °C løsning av S02 (10 ml) i Et20 (20 ml). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur natten over, konsentrert og utgnidd med Et20. Det resulterende hvite faste stoff ble oppslemmet i heksan (40 ml) og avkjølt til 0 °C. Sulfurylklorid (3,4 ml 1,0 M soln. i CH2CI2, 3,4 mmol) tilsattes og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Den ble deretter konsentrert, hvilket ga 2-bifenylsulfonylklorid i 67 % utbytte.
Trinn 2: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-bifenylsulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 83 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 98 % utbytte. HRMS beregnet for C45H39CIN204S, 738,2319; funnet (ESI+), 739,23825.
Eksempel 158: 4-{3-[1-benzhydryl-2-(2-{[(2-bromfenyl)-sulfonyl]amino}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-brombenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 76 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i
Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 95 % utbytte. HRMS beregnet for C39H34BrCIN204S, 740,1111; funnet (ESI+), 741,11696.
Eksempel 159: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,4-diklorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1/-/-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2,4-diklorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 83 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 , hvilket ga tittelsyren i 80 % utbytte. HRMS beregnet for C38H31CI3N2O5S, 732,1019; funnet (ESI+), 733,10824.
Eksempel 160: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-diklorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2,6-diklorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 77 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 , hvilket ga tittelsyren i 82 % utbytte. HRMS beregnet for C38H3iCl3N205S, 732,1019; funnet (ESI+), 733,10836.
Eksempel 161: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,4,6-triklorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2,4,6-triklorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 90 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 , hvilket ga tittelsyren i 87 % utbytte. HRMS beregnet for CaeHaoCUNzOsS, 766,0630; funnet (ESI+), 767,07063.
Eksempel 162: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-cyanofenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-cyanobenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 82 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 og renset ved prep HPLC, hvilket ga tittelsyren i 17 % utbytte. HRMS beregnet for C39H32CIN3O5S, 689,1751; funnet (ESI+), 690,18082.
Eksempel 163: 4-(2-{2-[2-({[2-(aminometyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1 -benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Metyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-cyanofenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1/-/-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Eksempel 161, Trinn 1, 0,31 g, 0,44 mmol) ble oppløst i THF (4 ml) og MeOH (12 ml). Kobolt (II) klorid (0,11 g, 0,88 mmol) og NaBH4 (0,17 g, 4,4 mmol) tilsattes. Etter 2 timer ble blandingen filtrert, konsentrert og kromatografert på silikagel (MeOH-CH2CI2), hvilket ga aminoesteren i 17 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 39 % utbytte. HRMS beregnet for C39H36CIN3O5S, 693,2064; funnet (ESI+), 694,21261.
Eksempel 164: 4-[2-(1-benzhydryl-2-{2-[(1,1'-bifenyl-2-ylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Sulfonamidet ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-bifenylsulfonylklorid (Trinn 1, Eksempel 156) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 93 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 94 % utbytte. HRMS beregnet for C44H37CIN205S, 740,2112; funnet (ESI+), 741,21709.
Eksempel 165: 4-{2-[1-benzhydryl-2-(2-{[(2-bromfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-brombenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 90 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 91 % utbytte. HRMS beregnet for C38H32BrCIN205S, 742,0904; funnet (ESI+), 743,09697.
Eksempel 166: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(5-klor-2,4-difluorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre Trinn V. Til metyl-4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 5-klor-2,4-difluorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 68 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 44 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H32CI2F2N2O4S + H] 733,15007 funnet 733,14978.
Eksempel 167: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-metoksy-4-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre Trinn 1: Til metyl-4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-metoksy-4-metylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 86 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 39 % utbytte. HRMS beregnet for [C41H39CIN2O5S + H] 707,2341 funnet 707,23407.
Eksempel 168: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-klor-2,5-difluorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre Trinn 1: Til metyl-4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 4-klor-2,5-difluorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 79 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 63 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H32CI2F2N2O4S + H] 733,15007 funnet 733,14882.
Eksempel 169: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(5-klor-2,4-difluorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 5-klor-2,4-difluorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 38 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 31 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H,3oCl2F2N205.S + H] 735,12933 funnet 735,12824.
Eksempel 170: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-klor-2,5-difluorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 4-klor-2,5-difluorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 79 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 , hvilket ga tittelsyren i 63 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H,3oCl2F2N205.S + H] 735,12933 funnet 735,12913.
Eksempel 171: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-metoksy-4-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-metoksy-4-metyl-benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7.
Trinn 2: Det rå estermellomprodukt ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga 407 mg av tittelsyren i kvantitativt utbytte. HRMS beregnet for [C^H^CINzOe-S + H] 709,21337 funnet 709,21194.
Eksempel 172: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(7-klor-2,1,3-benzoksadiazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre Trinn V. Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 4-klor-7-klorsulfonyl-2,1,3-benzoksadiazol i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 43 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 26 % utbytte etter HPLC-separering. HRMS beregnet for [C39H32CI2N4O5S + H] 739,15433 funnet 739,1537.
Eksempel 173: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(7-metoksy-2,1,3-benzoksadiazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 7-metoksy-benzo[1,2,5]oksadiazol-4-sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 43 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 36 % utbytte etter HPLC-separering. HRMS beregnet for [C40H35CIN4O6S + H] 735,2046 funnet 735,2029.
Eksempel 174: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(7-klor-2,1,3-benzoksadiazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre Trinn V. Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 4-klor-7-klorsulfonyl-2,1,3-benzoksadiazol i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 56 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 30 % utbytte etter HPLC-separering. HRMS beregnet for [C36H30CI2N4O6S + H] 741,1343 funnet 741,1328.
Eksempel 175: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(7-metoksy-2,1,3-benzoksadiazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 4-klor-7-klorsulfonyl-2,1,3-benzoksadiazol i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 56 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 36 % utbytte etter HPLC separering. HRMS beregnet for [C39H33CIN4O7.S + H] 737,1838 funnet 737,1819.
Eksempel 176: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[5-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)tien-2-yl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 5-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)-tiofen-2-sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 90 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C4iH36CIN304S3 + H] 766,1636 funnet 766,1629.
Eksempel 177: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[5-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)tien-2-yl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1)og 5-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)-tiofen-2-sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 100 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 92 % utbytte. HRMS beregnet for [C4oH34CIN305S3 - H] 767,1269 funnet 766,1259.
Eksempel 178: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[(tien-3-ylsulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 3-tiofensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 91 % utbytte. Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 96 % utbytte. HRMS beregnet for [C36H3iCIN205S2 + H] 671,14357 funnet 671,1428.
Eksempel 179: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(6-morfolin-4-ylpyridin-3-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 6-morfolino-3-pyridinrulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 91 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 92 % utbytte. HRMS beregnet for [C41H39CIN4O6S + H] 751,23516 funnet 751,2345.
Eksempel 180: 4-[3-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[(tien-3-ylsulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)propyl]benzosyre Trinn V. Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 3-tiofenesulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 87 % utbytte. Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 99 % utbytte. HRMS beregnet for [C37H33CIN2O4S2 + H] 669,16431 funnet 669,1629.
Eksempel 181: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(6-morfolin-4-ylpyridin-3-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre Trinn V. Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 6-morfolino-3-pyridinrulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 79 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 89 % utbytte. HRMS beregnet for [C42H41CIN4O5S + H] 749,2559 funnet 749,255.
Eksempel 182: 4-(2-{1-benzhydryl-2-[2-(benzo[1,2,5]oksadiazol-4-sulfonylamino)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etoksy)benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og isoksazolo[4,5-c]pyridin-4-sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 88 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 94 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H31CIN4O6S + H] 707,17256 funnet 707,1719.
Eksempel 183: 4-(3-{1-benzhydryl-2-[2-(benzo[1,2,5]oksadiazol-4-sulfonylamino)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-propyl)benzosyre Trinn V. Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes isoksazolo[4,5-c]pyridin-4-sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 69 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 93 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H33CIN4O5S + H] 705,1933 funnet 705,1931.
Eksempel 184: 4-(2-{1-benzhydryl-2-[2-(2-benzyloksy-benzensulfonylamino)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etoksy)benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-benzyloksy-benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 87 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 95 % utbytte. HRMS beregnet for [C45H39CIN2O6S - H] 769,21446 funnet 769,2129.
Eksempel 185: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-isopropoksy-benzensulfonylamino)-etyl]-1 H-indol-3 -yl}-etoksy)benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-isopropoksybenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 88 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 74 % utbytte etter utgnidning med etyleter. HRMS beregnet for [C41H39CIN2O6S + H] 723,22902 funnet 723,2284.
Eksempel 186: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-isopropoksy-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)benzosyre Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-isopropoksybenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 71 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 82 % utbytte etter HPLC-rensning. HRMS beregnet for [C42H41CIN2O5S + H] 721,24975 funnet 721,2490.
Eksempel 187: 4-(3-{1-benzhydryl-2-[2-(2-benzyloksy-benzensulfonylamino)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-propyl)benzosyre Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-benzyloksy-benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 57 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 97 % utbytte etter HPLC-rensning. HRMS beregnet for [C46H41CIN2O5S + H] 769,2505 funnet 769,2494.
Eksempel 188: 4-(3-{1-benzhydryl-2-[2-(2-hydroksy-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)-benzosyre Trinn 1: Benzylgruppen fra trinn 1 Eksempel 186 ble fjernet ved hydrogenolyse. Det rå produktet ble renset på silikagelkolonne med CH2CI2-5% EtOAc/ChbCb.for å oppnå en blanding som ble ytterligere renset ved HPLC for å få 4-(3-{1-benzhydryl-2-[2-(2-hydroksy-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)benzosyre-metylester (7%) og 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-hydroksy-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)benzosyre-metylester (18%)
Trinn 2: 4-(3-{1 -benzhydryl-2-[2-(2-hydroksy-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)benzosyre-metylester-mellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 81 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H36N2O5S + H] 645,2418 funnet 645,2423.
Eksempel 189: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-hydroksy-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)benzosyre
Trinn 1: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-hydroksy-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)benzosyre-metylester mellomprodukt fra trinn 1 i Eksempel 188 ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 86 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H35CIN2O5S + H] 679,2028 funnet 679,2038.
Eksempel 190: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-klor-benzensulfonylamino)-etyl]-1 H-indol-3 -yl}-etoksy)-2-fluor-benzosyre
Trinn 1: Til en løsning av Ph3P (698 mg, 2,7 mmol, 2,0 ekv.) i THF (10 ml) ble det langsomt innført diisopropylazodikarboksylat (0,55 ml, 2,7 mmol, 2,0 ekv.) ved 0°C under N2. Den ble rørt i 15 min. En løsning av 2-{1-benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etanol (859 mg, 1,3 mmol, 1,0 ekv. Trinn 6, Eksempel 142) i THF (5 ml) ble overført til Mitsunobu-reagenser, fulgt av 2-fluor-4-hydroksy-benzosyre-metylester
(340 mg, 2,0 mmol, 1,5 ekv.). Den resulterende løsning ble rørt natten over. THF ble fjernet. Residuene ble fordelt mellom EtOAc og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04. Produktet ble renset på silikagelkolonne med 8 % EtOAc / heksan. 0,95 g (90%) av produkt ble oppnådd som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2: 4-(2-{1 -benzhydryl-2-[2-(fert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etoksy)-2-fluor-benzosyre-metylesteren ble avbeskyttet i henhold til metoden i Eksempel 142, trinn 9, hvilket ga 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksy-etyl)-1H-indol-3-yl]-etoksy}-2-fluor-benzosyre-metylester i 89 % utbytte.
Trinn 3: 4-{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksy-etyl)-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-2-fluor-benzosyre-metylester ble aktivert ved omdannelse til mesylatet ved å følge metoden i Trinn 10 Eksempel 142, og det resulterende produkt ble anvendt rått i neste trinn.
Trinn 4: Mesylat ovenfor ble fortrengt med azid som beskrevet i Trinn 11 Eksempel 142 for å danne 4-{2-[2-(2-Azido-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etoksy}-2-fluor-benzosyre-metylester i 97 % utbytte (over to trinn).
Trinn 5: 4-{2-[2-(2-azido-etyl)-1 -benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-2-fluor-benzosyre-metylesteren ble redusert under Staudinger-betingelser, hvilket ga metyl-4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etoksy}-2-fluor-benzoat i 93 % utbytte.
Trinn 6: Metyl-4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-2-fluor-benzoatet ovenfor og 2-klor-benzensulfonylklorid ble omsatt i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 for å oppnå det ønskede produkt i 73 % utbytte.
Trinn 7: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 , hvilket ga tittelsyren i 96 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H3iCl2FN205S + H] 717,13876 funnet 717,1365.
Eksempel 191: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-klor-6-metyl-benzensulfonylamino)-etyl]-1 H-indol-3 -yl}-etoksy)-2-fluor-benzosyre Trinn 2: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-2-fluor-benzoat (Trinn 5, Eksempel 189) og 2-klor-6-metyl-benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel I Trinn 7 i 66 % utbytte.
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 , hvilket ga tittelsyren i 95 % utbytte, HRMS beregnet for [C39H33CI2FN2O5S + H] 731,15441 funnet 731,1532.
Eksempel 192: N-[2-(1-benzhydryl-5-klor-3-{2-[4-(2H-tetraazol-5-yl)fenoksy]etyl}-1H-indol-2-yl)etyl]-1-(3,4-diklorfenyl)metansulfonamid Trinn 1: 2-{1-benzhydryl-2-[2-(fert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etanol (Trinn 6, Eksempel 142) ble koblet med 4-hydroksy-benzonitril i henhold til betingelsene beskrevet i Eksempel 189, Trinn 1 , hvilket ga 4-(2-{1 -benzhydryl-2-[2-(fert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzonitril i 85 % utbytte.
Trinn 2: Silyleteren ovenfor ble avbeskyttet ved å følge Eksempel 142, trinn 9, hvilket ga 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksy-etyl)-1H-indol-3-yl]-etoksyj-benzonitril i 93 % utbytte.
Trinn 3: Alkoholen ovenfor ble aktivert ved omdannelse til mesylatet som beskrevet i Trinn 10 Eksempel 142, hvilket ga det ønskede mesylat, som ble anvendt uten rensning i neste trinn.
Trinn 4: Mesylatet ovenfor ble behandlet under betingelsene beskrevet i Trinn II i Eksempel 142 for å oppnå 4-{2-[2-(2-azido-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1/-/- indol-3-yl]-etoksy}-benzonitril i 91 % utbytte (2 trinn).
Trinn 5: 4-{2-[2-(2-azido-etyl)-1 -benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzonitril ble redusert under Staudinger-betingelser som detaljert beskrevet i Trinn 12, eksempel 142, hvilket ga 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etoksy}benzonitril i 92 % utbytte.
Trinn 6: 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksyjbenzonitrilet ovenfor og (3,4-diklor-fenyl)-metansulfonylklorid ble omsatt i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga det ønskede produkt i 92 % utbytte.
Trinn 7: Blandingen av nitril (1,0 ekv.), azidotrimetylsilan (2,0 ekv.), dibutyltin oksyd (0,1 ekv.) og toluen (3,3 ml/mmol) i et forseglet rør ble oppvarmet ved 120°C i 20 timer. Den ble surgjort med 1 N HCI ved romtemperatur og deretter fortynnet med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann og tørket over MgSO*. Det rå tetrazol ble kromatografert med 50 % EtOAc/heksaner - 80 % EtOAc/heksaner pluss 0,5% av eddiksyre, hvilket ga tittelproduktet i 58 % utbytte, HRMS beregnet for [C39H33CI3N6O3S + H] 771,14732 funnet 771,1475.
Eksempel 193: N-[2-(1 -benzhydryl-5-klor-3-{2-[4-(2H-tetrazol-5-yl)-fenoksy]-etyl}-1H-indol-2-yl)-etyl]-2-klorbenzensulfonamid
Trinn 1: 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksyjbenzonitril (Trinn 5, Eksempel 191) og 2-klor-benzensulfonylklorid ble omsatt i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga det ønskede produkt i 77 % utbytte.
Trinn 2: Nitrilet ovenfor ble omdannet til tetrazol i henhold til Trinn 7 i Eksempel 191, hvilket ga tittelproduktet i 45 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H32CI2N603S + H] 723,17065 funnet 723,1711.
Eksempel 194: N-[2-(1-benzhydryl-5-klor-3-{2-[4-(2H-tetraazol-5-yl)fenoksy]etyl}-1H-indol-2-yl)etyl]butan-1-sulfonamid
Trinn 1: 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksyjbenzonitril (Trinn 5, Eksempel 191) og 1-butansulfonylklorid ble omsatt i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 79 % utbytte.
Trinn 2: Nitrilet ble omdannet til tetrazol ifølge Trinn 7 i Eksempel 191, hvilket ga tittelproduktet i 91 % utbytte, HRMS beregnet for [C36H37CIN6O3S + H] 669,24092 funnet 669,2409.
Eksempel 195: N-[2-(1-benzhydryl-5-klor-3-{2-[4-(2H-tetraazol-5-yl)fenoksy]etyl}-1H-indol-2-yl)etyl]-2,2,2-trifluoretansulfonamid
Trinn 1: 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksyjbenzonitril (Trinn 5, Eksempel 191) og 2,2,2-trifluor-etansulfonylklorid ble omsatt i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga det ønskede produkt i 64 % utbytte.
Trinn 2: Nitrilet ble omdannet til tetrazol i henhold til Trinn 7 i Eksempel 191, hvilket ga tittelproduktet i 77 % utbytte, HRMS beregnet for [C34H30CIF3N6O3S + H] 695,18135 funnet 695,1807.
Eksempel 196: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2,4,6-trifluor-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1)og 2,4,6-trifluorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 92 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 92 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H30CIFN2O3S + H] 719,15889 funnet 719,15843.
Eksempel 197: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(4-metoksy-2-nitro-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 4-metoksy-2-nitrobenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 74 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 94 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H34CIN3O8S + H] 740,1828 funnet 740,1834.
Eksempel 198: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(3-trifluormetoksy-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 3-(trifluormetoksy)benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 , hvilket ga tittelsyren i 86 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H32CIF3N2O6S + H] 771,1514 funnet 771,1512.
Eksempel 199: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2,4,6-trifluor-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)-benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2,4,6-trifluorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 97 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H32CIF3N2O4S + H] 717,17962 funnet 717,17913.
Eksempel 200: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(4-metoksy-2-nitro-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)-benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 4-metoksy-2-nitrobenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 81 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 95 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H36CIN3O7S + H] 738,2035 funnet 738,2028.
Eksempel 201: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(3-trifluormetoksy-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)-benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes
3-(trifluormetoksy)benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 83 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 91 % utbytte. HRMS beregnet for [C4oH34CIF3N205S + H] 747,19019 funnet 747,18996.
Eksempel 202: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[4-(metylsulfonyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 4-methysulfonybenzen-sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H37CIN2O6S2 +H] 741,18544 funnet 741,18421.
Eksempel 203: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[4-(metylsulfonyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 4-metylsulfonylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H,35CIN207S2 - H] 741,15014 funnet 741,14842.
Eksempel 204: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(metylsulfonyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-metylsulfonylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H37CIN2O6S2 + H] 741,18544 funnet 741,18425.
Eksempel 205: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(metylsulfonyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-metylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H35CIN2O7S2 + H] 743,16470 funnet 743,16431.
Eksempel 206: 4-[3-(1-benzhydryl-2-{2-[(1,1'-bifenyl-3-ylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1H-indol-3-yl)propyl]benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 3-fenylbenzen-sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C45H39CIN2O4S + H] 739,23919 funnet 739,23896.
Eksempel 207: 4-[2-(1-benzhydryl-2-{2-[(1,1'-bifenyl-3-ylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 3-fenylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C44H37CIN2O5S + H] 741,21845 funnet 741,21879.
Eksempel 208: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-trifluormetylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H34F3CIN2O5S + H] 731,19527 funnet 731,19591.
Eksempel 209: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-trifluormetylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H34F3CIN2O4S2 + H] 733,17454 funnet 733,17439.
Eksempel 210: 4-{3-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(5-metyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-4- yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 5-metyl-1-fenyl-1/-/-pyrazol-4-sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 93 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 99 % utbytte. HRMS beregnet for [C43H39CIN4O4S + H] 743,24533 funnet 743,24506.
Eksempel 211: 4-{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(5-metyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-4- yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes 5-metyl-1-fenyl-1 H-pyrazol-4-sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 88 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C42H37CIN4O5S + H] 745,2246 funnet 745,22362.
Eksempel 212: 4-{3-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(1,3,5-trimetyM H-pyrazol-4- yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 1,3,5-trimetyM H-pyrazol-4-sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 92 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 92 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H39CIN4O4S + H] 695,24533 funnet 695,24453.
Eksempel 213: 4-{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(1,3,5-trimetyM H-pyrazol-4- yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) sattes 1,3,5-trimetyM H-pyrazol-4-sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 100% utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 74 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H37CIN4O5S + H] 697,2246 funnet 697,2241.
Eksempel 214: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,3-diklorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2,3-diklorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 85 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 96 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H33CI3N2O4S - H] 729,1154 funnet 729,1135.
Eksempel 215: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,3-diklorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til 4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoatet (Trinn 6, Eksempel 1) sattes 2,3-diklorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 79 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 97 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H31CI3N2O5S - H] 731,0947 funnet 731,0930.
Eksempel 216: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4'-fluor-1,1'-bifenyl-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3 -yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 4'-fluorfenyl-4-benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C45H38CIFN204S + H] 757,22976 funnet 757,22874.
Eksempel 217: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4'-fluor-1,1'-bifenyl-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3 -yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 4'-fluorfenyl-4-benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C44H36CIFN205S + H] 759,20903 funnet 759,20745.
Eksempel 218: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[3-(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 3-trifluormetylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H37CIF3N2O4S + H] 731,19527 funnet 731,19582.
Eksempel 219: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[3-(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 3-trifluormetylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H35CIF3N2O5S + H] 733,17454 funnet 733,17431.
Eksempel 220: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({[(3,4-diklorfenyl)tio]metyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-klormetansulfonylamino-etyl)-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzoat, Eksempel 81 Trinn 1, sattes 3,4-diklortiofenol i henhold til metoden i Eksempel 81 trinn 2. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC i 24 % utbytte ester og 14 % syre.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 97 % utbytte, m/z (M-1)779,01.
Eksempel 221: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({[(3-klor-4-fluorfenyl)tio]metyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyreacid
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-klormetansulfonylamino-etyl)-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzoat, Eksempel 81 Trinn 1, sattes 3-klor-4-flurotiofenol i henhold til metoden i Eksempel 81 trinn 2. Produktet ble renset ved flashkolonne med 30% EtOAc/heksaner i 70 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 89 % utbytte, m/z (M-1 )760,94.
Eksempel 222: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-fluorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-fluorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H34CIFN2O4S + H] 681,19846 funnet 681,19854.
Eksempel 223: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-fluorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-fluorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H33CIFN205S + H] 683,17773 funnet 683,17694.
Eksempel 224: 4-{3-[5-klor-2-(2-{[(2,6-difluorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1-(difenylmetyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2,6-difluorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H33CIF2N2O4S + H] 699,18904 funnet 699,18850.
Eksempel 225: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-difluorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2,6-difluorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C38H32CIF2N2O5S + H] 701,16831 funnet 701,16849.
Eksempel 226: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klor-6-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-klor-6-metylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H36CI2N2O4S + H] 711,18456 funnet 711,18404.
Eksempel 227: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klor-6-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-klor-6-metylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H34CI2N2O5S + H] 713,16383 funnet 713,16269.
Eksempel 228: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 4-trifluormetylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H37CIF3N2O4S + H] 731,19527 funnet 731,19580.
Eksempel 229: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 4-trifluormetylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H35CIF3N2O5S + H] 733,17454 funnet 733,17432.
Eksempel 230: 4-(3-{5-klor-1-(difenylmetyl)-2-[2-({[2-(trifluormetoksy)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-trifluormetoksybenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H37CIF3N2O5S + H] 747,19019 funnet 747,18848.
Eksempel 231: 4-(2-{5-klor-1-(difenylmetyl)-2-[2-({[2-(trifluormetoksy)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-trifluormetoksybenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H35CIF3N2O6S + H] 749,16945 funnet 749,16813.
Eksempel 232: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-metylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H37CIN2O4S + H] 677,22354 funnet 677,22244.
Eksempel 233: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-metylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H35CIN2O5S + H] 679,20280 funnet 679,20197.
Eksempel 234: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-metoksyfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-metoksybenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H37CIN2O5S + H] 693,2185 funnet 693,21852.
Eksempel 235: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-metoksyfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-metoksybenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H35CIN2O6S + H] 695,19722 funnet 695,19701.
Eksempel 236: 4-{3-[1-benzhydryl-2-(2-{[(2-ferf-butylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-tert-butylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C43H43CIN2O4S + H] 719,27049 funnet 719,27057.
Eksempel 237: 4-{2-[1-benzhydryl-2-(2-{[(2-ferf-butylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-tert-butylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C42H41CIN2O5S + H] 721,24975 funnet 721,24907.
Eksempel 238: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(metyltio)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-metyltiobenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H37CIN2O4S2 + H] 709,19561 funnet 709,19504.
Eksempel 239: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(metyltio)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-metyltiobenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 , hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H35CIN2O5S2 + H] 711,17487 funnet 711,17518.
Eksempel 240: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-klor-2-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 3-klor-2-metyl-benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H36CI2N2O4S + H] 711,18456 funnet 711,18465.
Eksempel 241: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-klor-2-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 3-klor-2-metylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H34Cl2N205S + H] 713,16383 funnet 713,16296.
Eksempel 242: 4-[2-(2-{2-[2-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3 -yl)-etoksy]-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og 1 -acetylpiperazin i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2, bortsett fra at den ble oppvarmet ved 60 °C i 19 timer, i 91 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 til tittelsyren i 19 % utbytte, m/z (M-1) 741,2
Eksempel 243: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og cis-2,6-dimetylpiperazin i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2 bortsett fra at den ble oppvarmet ved 60 °C i 19 timer i 97 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 til tittelsyren i 39 % utbytte, m/z (M-1) 727,2
Eksempel 244: 4-[2-(2-{2-[2-(4-acetyl-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1 -benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre
Trinn V. Til en løsning av4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre-metylester (Trinn 1, eksempelet ovenfor) (31 mg, 0,042 mmol) i CH2CI2 (1 ml) ved 0 °C sattes Et3N (0,10 ml) og AC2O (60 ^l), og reaksjonsblandingen ble rørt ved rt i 4 timer. Vandig opparbeiding fulgt av silikagelkromatografi (3,5% MeOH/MeOH) ga det ønskede estermellomprodukt (17 mg, 52 % utbytte).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1 til tittelsyren i 96 % utbytte, m/z (M-1) 771,2.
Eksempel 245: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(4-metylpiperidin-1 -yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og 1-acetylpiperazin 4-metylpiperidin i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2. Produktet ble renset på flashkolonne med 50 - 60 % EtOAc/heksan i 87 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 91 % utbytte, m/z (M-1 )712,3.
Eksempel 246: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(3-metylpiperidin-1 -yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og 3-metylpiperidin i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2. Produktet ble renset på flashkolonne med 50 - 60 % EtOAc/heksan i 94 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 87 % utbytte. HRMS beregnet for [C4oH44CIN305S + H] 714,2763 funnet 714,2765.
Eksempel 247: 4-[2-(1-benzhydryl-2-{2-[2-(2-karbamoyl-pyrrolidin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-5-klor-1 H-indol-3 -yl)-etoksy]-benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og L-prolinamid i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2. Produktet ble renset på flashkolonne med EtOAc i 86 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 43 % utbytte etter preparativ HPLC-rensning. HRMS beregnet for [C39H41CIN4O6S + H] 729,2508 funnet 729,251.
Eksempel 248: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({2-[(2S)-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-1-yl]etyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet Eksempel 87 trinn 1 og (S)-(+)-2-(metoksymetyl)pyrrolidin i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2. Produktet ble renset på flashkolonne med 80% EtOAc/heksan i 87 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 87 % utbytte. HRMS beregnet for [C40H44CIN3O6S + H] 730,2712 funnet 730,2709.
Eksempel 249: 4-(2-{1 -benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(2-etylpiperidin-1 -yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og 2-etylpiperidin i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2. Produktet ble renset på flashkolonne med 50-60% EtOAc/heksan i 73 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 38 % utbytte etter preparativ HPLC-rensning. HRMS beregnet for [C41H46CIN3O5S + H] 728,292 funnet 728,2925.
Eksempel 250: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({2-[(3R,5S)-3,5-dimetylmorfolin-4-yl]etyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet i Eksempel 87 trinn 1 og cis-2,6-dimetylmorfolin i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2. Produktet ble renset på flashkolonne med 50 % EtOAc/heksan i 79 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 94 % utbytte, m/z (M-1) 729,4
Eksempel 251: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(2-oksa-5-azabicyklo[2.2.1]hept-5-yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og (1S, 4S)-(+)-2-aza-5-oksabicyklo-[2.2.1]-heptan-hydroklorid i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2. Produktet ble renset på CombiFlash med 1-7% MeOH/CH2CI2 i 85 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H40CIN3O6S + H] 714,2399 funnet 714,2397.
Eksempel 252: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(2-isopropylpyrrolidin-1-yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra Eksempel 87 trinn 1 og 2-(metyletyl)-pyrrolidin-hydroklorid i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2. Produktet ble renset på CombiFlash med 1-5% MeOH/CH2CI2 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 97 % utbytte. HRMS beregnet for [C4iH46CIN305S + H] 728,292 funnet 728,293.
Eksempel 253: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(2-metyl-3-oksopiperazin-1 -yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Forbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet i Eksempel 87 trinn 1 og 3-metyl-2-piperazinon i henhold til metoden i Eksempel 87 trinn 2. Produktet ble renset på flashkolonne med 5 % MeOH/CH2CI2 i 80 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, bortsett fra at pH ble regulert til 4-5, hvilket ga tittelsyren i 29 % utbytte etter preparativ HPLC-rensning. HRMS beregnet for [C39H41CIN4O6S + H] 729,2508 funnet 729,2501.
Eksempel 254: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-klorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7, hvilket ga produktet i 66 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,94 (m, 2 H), 2,74 (m, 6 H), 2,97 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,94 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,48 (d, J=9,09 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,03 (m, 4 H), 7,26 (m, 9 H), 7,39 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=3,54 Hz, 2 H), 7,90 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=8,34 Hz, 2 H)
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1 hvilket etter flashkromatografi ga tittelsyren i 84 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,96 (m, 2 H), 2,76 (m, 6 H), 2,98 (m, 2 H), 5,00 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,04 (m, 4 H), 7,28 (m, 10 H), 7,40 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=3,79 Hz, 2 H), 7,90 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=8,34 Hz, 2 H). HRMS beregnet for C39H34CI2N204S Na, 719,1514; funnet (ESI-), 695,15363
Eksempel 255:4-{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorfenyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1/-/-indol-3-yl]etoksy}benzoat og 2-klorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7 i 86 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,93 (m, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 3,11 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,19 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 6,49 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 7,04 (dd, J=6,95, 2,40 Hz, 4 H), 7,34 (m, 5 H), 7,40 (m, 1 H), 7,60 (m, 3 H), 7,80 (dd, J=7,83, 1,52 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 8,11 (t, J=5,81 Hz, 1 H).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1. Det rå materiale ble renset ved flashkromatografi, hvilket ga tittelsyren i 74 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,89 (m, 2 H), 3,18 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 4,20 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 5,09 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,82 (m, 3 H), 6,90 (s, 1 H), 7,05 (m, 4 H), 7,26 (m, 7 H), 7,45 (m, 2 H), 7,52 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 8,00 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS beregnet for C38H32CI2N2O5S, 698,1409; funnet (ESI+), 699,14786. Anal. beregnet for C38H32CI2N2O5S: C, 65,23; H, 4,61; N, 4,00. Funnet: C, 65,02; H, 4,44; N, 3,94.
Eksempel 256: 4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorfenyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1 -benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etansulfonyl}-benzosyre-metylester og 2-klorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7 i 48 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,88 (q, J=7,07 Hz, 2 H), 3,03 (t, J=7,33 Hz, 2 H), 3,20 (m, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 5,18 (t, J=6,44 Hz, 1 H), 6,46 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,04 (dd, J=6,69, 2,40 Hz, 4 H), 7,21 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,31 (m, 7 H), 7,48
(d, J=3,79 Hz, 2 H), 7,91 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 8,24 (m, 2 H).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 97 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,88 (q, J=6,91 Hz, 2 H), 3,04 (t, J=7,20 Hz, 2 H), 3,22 (m, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 5,25 (t, J=6,44 Hz, 1 H), 6,47 (d, J=9,09 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,04 (dd, J=6,57, 2,53 Hz, 4 H), 7,22 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,31 (m, 7 H), 7,48 (d, J=3,79 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 8,12 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 8,28 (d, J=8,34 Hz, 2 H).
Eksempel 257: 4-{3-[1-benzhydryi-5-klor-2-(2-{[(1,2-dimetyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat sattes 1,2-dimetylimidazol-4-sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7, hvilket ga produktet i 80 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5ppm 1,86 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,71 (m, 4 H), 2,94 (m, 4 H), 3,49 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 6,42 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 7,06 (m, 4 H), 7,36 (m, 8 H), 7,44 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,87 (d, J=8,08 Hz, 2 H).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 61 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,87 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,70 (t, J=7,58 Hz, 4 H), 2,95 (m, 4 H), 3,49 (s, 3 H), 6,42 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 7,06 (m, 5 H), 7,35 (m, 8 H), 7,44 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,59 (t, J=4,93 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=8,34 Hz, 2 H). HRMS: beregnet for C38H37CIN4O4S, 680,2224; funnet (ESI+), 681,22879
Eksempel 258: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(1,2-dimetyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1/-/-indol-3-yl]etoksy}benzoat og 1,2-dimetylimidazol-4-sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7 i 84 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,25 (s, 3 H), 3,07 (m, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 3,18 (t, J=6,82 Hz, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,17 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 5,30 (m, J=2,78 Hz, 1 H), 6,47 (d, J=9,09 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 6,93 (s, 1 H), 7,08 (m, 5 H), 7,29 (m, 6 H), 7,51 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=8,84 Hz, 2 H).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 55 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,17 (s, 3 H), 3,02 (m, J=9,10 Hz, 4 H), 3,14 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 4,21 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 6,47 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,07 (m, 5 H), 7,36 (m, 6 H), 7,49 (s, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,84 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS: beregnet for C37H35CIN4O5S, 682,2017; funnet (ESI+), 683,20812.
Eksempel 259: 3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]propansyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra 3-(4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etansulfonyl}-fenyl)-propionsyre-etylester og 2-klorbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7 i 78 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,25 (m, 3 H), 2,66 (t, J=7,58 Hz, 2 H), 2,88 (q, J=6,48 Hz, 2 H), 3,07 (m, 6 H), 3,34 (m, 2 H), 4,12 (q, J=7,07 Hz, 2 H), 5,31 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,45 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,04 (m, 4 H), 7,16 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 7,30 (m, 7 H), 7,46 (m, 4 H), 7,91 (m, 3 H).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1 hvilket ga, etter flashkromatografi, tittelsyren i 41 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,74 (s, 4 H), 2,86 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 3,08 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 3,29 (m, 2 H), 6,43 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 7,00 (m, 4 H), 7,25 (m, 7 H), 7,36 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,50 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,80 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=8,34 Hz, 2 H). HRMS: beregnet for C^HseCfeNzOeSzfM-H) 773,1319 funnet 773,13107.
Eksempel 260: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-klor-4-metylfenyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3 -yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1 -benzhydryl-5-klor-1 /-/-indol-3-yl]etoksy}benzoat og 3-klor-4-metylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7 i 100 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,38 (s, 3 H), 2,92 (q, J=6,99 Hz, 2 H), 3,09 (t, J=7,58 Hz, 2 H), 3,18 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,21 (t, j=6,44 Hz, 2 H), 4,42 (t, J=6,44 Hz, 1 H), 6,54 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 6,83 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,04 (m, 4 H), 7,20 (d, J=8,08 Hz, 1 H), 7,29 (m, 6 H), 7,40 (dd, J=7,96, 1,89 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 7,93 (m, 2 H).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1. Råproduktet ble renset ved anvendelse av flashkromatografi, hvilket ga tittelsyren i 69 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,38 (s, 3 H), 2,93 (m, 2 H), 3,10 (t, J=7,45 Hz, 2 H), 3,19 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 4,23 (t, j=6,44 Hz, 2 H), 4,52 (s, 1 H), 6,54 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,83 (m, 3 H), 6,89 (s, 1 H), 7,04 (m, 4 H), 7,20 (d, J=8,08 Hz, 1 H), 7,29 (m, 6 H), 7,40 (dd, J=8,08, 1,77 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS: beregnet for C^H^CbNzOsS, 712,1565; funnet (ESI+), 713,16268. Anal. beregnet for CsgH^CfcNzOsS: C, 65,64; H, 4,80; N, 3,93. Funnet: C, 65,62; H, 4,52; N, 3,73.
Eksempel 261: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-klor-4-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1 -benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]propyl}benzoat sattes 3-klor-4-metylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7, hvilket ga produktet i 98 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,95 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,72 (q, J=8,25 Hz, 4 H), 2,82 (q, J=6,74 Hz, 2 H), 2,96 (t, J=7,33 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,27 (t, J=6,44 Hz, 1 H), 6,49 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H), 7,26 (m, 9 H), 7,38 (dd, J=7,96, 1,89 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=8,34 Hz, 2 H).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1 hvilket ga, etter flashkromatografi, tittelsyren i 40 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,96 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,73 (m, 4 H), 2,83 (m, 2 H), 2,98 (t, J=7,33 Hz, 2 H), 4,33 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,49 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H), 7,21 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,29 (m, 8 H), 7,39 (m, 2 H), 7,66 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=8,08 Hz, 2 H). HMRS: beregnet for C40H36CI2N2O4S, 710,1773; funnet (ESI+), 711,18411. Anal. beregnet for C40H36CI2N2O4S: C, 67,51; H, 5,10; N, 3,94. Funnet: C, 67,67; H, 5,27; N, 3,81.
Eksempel 262: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-klor-5-fluor-2-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1 -benzhydryl-5-klor-1 /-/-indol-3-yl]etoksy}benzoat og 3-klor-5-fluor-2-metylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7 i 100 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,26 (s, 3 H), 2,99 (m, 2 H), 3,10 (m, 2 H), 3,18 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,21 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 4,71 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,81 (m, 3 H), 6,88 (s, 1 H), 7,04 (m, 4 H), 7,14 (d, J=9,60 Hz, 1 H), 7,29 (m, 6 H), 7,52 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,94 (m, 2 H).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 69 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,26 (s, 3 H), 2,99 (m, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 3,19 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 4,23 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 4,79 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,83 (m, 3 H), 6,88 (s, 1 H), 7,04 (m, 4 H), 7,15 (d, J=9,60 Hz, 1 H), 7,29 (m, 6 H), 7,52 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS: beregnet for C3gH33Cl2FN205S, 730,1471; funnet (ESI+), 731,1532.
Eksempel 263: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-klor-5-fluor-2-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat sattes 3-klor-5-fluor-2-metylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7, hvilket ga produktet i 75 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,95 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,72 (q, J=7,58 Hz, 4 H), 2,89 (t, J=6,82 Hz, 2 H), 2,97 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,59 (t, J=6,19 Hz, 1 H), 6,47 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 7,03 (dd, J=6,82, 2,53 Hz, 4 H), 7,13 (d, J=9,60 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,29 (m, 6 H), 7,40 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=8,34 Hz, 2 H).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 96 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,96 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,74 (m, 4 H), 2,89 (m, 2 H), 2,99 (m, 2 H), 4,65 (q, J=6,32 Hz, 1 H), 6,47 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 7,03 (m, 4 H), 7,14 (d, J=9,60 Hz, 1 H), 7,30 (m, 8 H), 7,40 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=8,08 Hz, 2 H) HMRS: beregnet for C40H35CI2FN2O4S, 728,1679; funnet (ESI+), 729,17441. Anal. beregnet for C40H35CI2FN2O4S: C, 65,84; H, 4,83; N, 3,84. Funnet: C, 65,49;, H, 5,02; N, 3,72.
Eksempel 264: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-nitrofenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-nitrobenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7, hvilket ga produktet i 74 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,97 (m, 2 H), 2,73 (q, J=8,08 Hz, 4 H), 2,91 (m, 2 H), 3,04 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 5,33 (t, J=6,06 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,06 (dd, J=6,57, 2,53 Hz, 4 H), 7,24 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,29 (m, 6 H), 7,39 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,50 (td, J=7,71, 1,26 Hz, 1 H), 7,65 (td, J=7,77, 1,39 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J=7,96, 1,14 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=8,08 Hz, 2 H).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,98 (m, 2 H), 2,75 (m, 4 H), 2,92 (m, 2 H), 3,06 (m, 2 H), 5,35 (t, J=6,06 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 7,07 (dd, J=6,82, 2,53 Hz, 4 H), 7,29 (m, 8 H), 7,40 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 7,76 (dd, J=7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=7,96, 1,14 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=8,34 Hz, 2 H) HMRS: beregnet for C39H34CIN3O6S, 707,18568; funnet (ESI+), 708,19296 .
Eksempel 265: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-nitrofenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat og 2-nitrosulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7 i 63 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,99 (m, 2 H), 3,19 (m, 4 H), 3,88 (s, 3 H), 4,21 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 5,40 (t, J=6,19 Hz, 1 H), 6,57 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,82 (m, 3 H), 6,96 (s, 1 H), 7,08 (m, 4 H), 7,29 (m, 6 H), 7,49 (td, J=7,71, 1,26 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 7,65 (td, J=7,71, 1,26 Hz, 1 H), 7,80 (m, 2 H), 7,93 (d, 2 H).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,99 (m, 2 H), 3,20 (m, 4 H), 4,23 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 5,40 (t, J=6,19 Hz, 1 H), 6,57 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,84 (m, 3 H), 6,95 (s, 1 H), 7,08 (m, J=5,68, 3,66 Hz, 4 H), 7,29 (m, 6 H), 7,50 (m, 2 H), 7,65 (td, J=7,77, 1,39 Hz, 1 H), 7,80 (m, 2 H), 7,98 (d, 2 H). HRMS: beregnet for C38H32CIN3O7S, 709,16495; funnet (ESI+), 710,17059.
Eksempel 266: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[(mesitylsulfonyl)amino] etyl}-1 H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1 -benzhydryl-5-klor-1 /-/-indol-3-yl]etoksy}benzoat og 2-mestitylenesulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7 i 89 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,24 (s, 3 H), 2,48 (s, 6 H), 2,90 (m, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 3,16 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 4,17 (t, J=6,69 Hz,
2 H), 4,48 (t, J=6,44 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=8,84 Hz, 1 H)
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 68 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,24 (s, 3 H), 2,48 (s, 6 H), 2,90 (q, J=6,99 Hz, 2 H), 3,06 (m, 2 H), 3,17 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 4,19 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 4,59 (s, 1 H), 6,52 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,82 (m, 6 H), 7,02 (m, 4 H), 7,29 (m, 6 H), 7,52 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS: beregnet for C41H39CIN2O5S, 706,22682; funnet (ESI+), 707,23370.
Eksempel 267: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2,4,6-trimetyl-benzensulfonylamino)-etyl]-1 H-indol-3 -yl}-propyl)-benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-mesitylenebenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7, hvilket ga produktet i 83 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, KLORF CDCI3) 5 ppm 1,93 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,47 (s, 6 H), 2,70 (m, 4 H), 2,82 (m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,36 (t, J=6,44 Hz, 1 H), 6,46 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,75
(s, 1 H), 6,79 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H), 6,88 (s, 2 H), 7,00 (m, 4 H), 7,22 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,28 (m, 6 H), 7,39 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=8,34 Hz, 2
H).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 84 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,94 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,47 (s, 6 H), 2,71 (m, 4 H), 2,83 (m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 4,45 (t, J=5,81 Hz, 1 H), 6,46 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,79 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H), 6,88 (s, 2 H), 7,00 (m, 4 H), 7,27 (m, 8 H), 7,40 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=8,34 Hz, 2 H). HMRS: beregnet for C42H41CIN2O4S, 704,24756; funnet (ESI+), 705,25452.
Eksempel 268: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-fluor-6-(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre
Trinn 1: 2-fluor-6-trifluormetylbenzensulfonylklorid (1,0 ekv.) ble tatt opp i tetrahydrofuran (0,5 M) og dietyleter (0,5 M) og avkjølt til -78°C. n-Butyllitium (2,5M, 1,0 ekv.) tilsattes dråpevis og reaksjonsblandingen ble rørt i 40 minutter. Et volum på svoveldioksyd likt med volumet av THF ble kondensert og fortynnet med to volumer eter. Litiumsaltet av benzenet ble sprøytet inn i svoveldioksydet, og reaksjonen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet, og det resulterende saltet ble vasket med eter og deretter tatt opp i heksaner (1,0M) og avkjølt i isbad. Sulfurylklorid (1,06 ekv.) tilsattes og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, hvilket ga 2-fluor-6-trifluormetylbenzen-sulfonylklorid som en hvitt, oljeaktig fast stoff i 65 % utbytte. Produktet ble anvendt rått. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ppm 7,46 (m, 1 H), 7,52 (m, 2 H).
Trinn 2: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat sattes 2-fluor-6-trifluormetylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7, hvilket ga produktet i 62 % utbytte. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,94 (m, 2 H), 2,73 (m, 4 H), 2,91 (m, 2 H), 2,99 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,87 (t, J=5,81 Hz, 1 H), 6,50 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 2 H), 7,03 (m, 4 H), 7,24 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,30 (m, 7 H), 7,41 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,95 (d, J=8,34 Hz, 2 H).
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8,
Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 56 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,96 (m, 2 H), 2,75 (m, 4 H), 2,92 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 4,93 (t, J=5,94 Hz, 1 H), 6,51 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 7,03 (m, 4 H), 7,28 (m, 8 H), 7.32 (d, J=10,61 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=2,02 Hz, 1 H,) 7,63 (m, 2 H), 8,01 (d, J=8,08 Hz, 2 H). HRMS beregnet for [C40H33CIF4N2O4S + H] 749,18585 funnet 749,18578.
Eksempel 269: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-fluor-6-(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat sattes 2-fluor-6-trifluormetylbenzensulfonylklorid (Eksempel 268, trinn 1) i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7, hvilket ga produkt i 89 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 3,00 (m, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 3,20 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,20 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 4,99 (t, J=6,06 Hz, 1 H), 6,54 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,79 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 6,84 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,04 (dd, J=6,82, 2,53 Hz, 4 H), 7,28 (m, 6 H), 7.33 (m, 1 H), 7,54 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,93 (d, J=9,10 Hz, 2
H).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8,
Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 36 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 3,01 (m, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 3,21 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 4,22 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 5,07 (t, J=6,06 Hz, 1 H), 6,55 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,83 (m, 3 H), 6,88 (s, 1 H), 7,04 (m, 4 H), 7,28 (m, 6 H), 7,32 (m, 1 H), 7,55 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,98 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS beregnet for [C39H31CIF4N2O5S + H] 751,16511 funnet 751,16431.
Eksempel 270: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-dimetylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: 2,6-dimetylbenzensulfonylklorid ble fremstilt fra 2-brom-1,3-dimetylbenzen i henhold til metoden i Eksempel 18, Trinn 1-2. Reaksjonen ga produktet som et hvitt, fast stoff i 84 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,54 (s, 6 H), 6,94 (d, J=7,33 Hz, 2 H), 7,02 (m, 1 H).
Trinn 2: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat sattes 2,6-dimetylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7, hvilket ga produktet i 66 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,93 (m, 2 H), 2,50 (s, 6 H), 2,70 (m, 4 H), 2,82 (m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,40 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,47 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,80 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H), 7,00 (m, 4 H), 7,07 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=8,08 Hz, 2 H), 7,27 (m, 7 H), 7,40 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=8,08 Hz, 2 H).
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 96 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,81 (m, 2 H,) 2,50 (s, 6 H), 2,65 (m, 4 H), 2,81 (m, 2 H), 2,87 (m, 2 H), 6,45 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H), 7,17 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,28 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,33 (m, 6 H), 7,43 (d, J=2,27 Hz, 1 H), 7,70 (t, J=5,81 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=8,08 Hz, 2 H). HRMS beregnet for [C41H39CIN2O4S + H] 691,23919 funnet 691,23872.
Eksempel 271: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-dimetylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat sattes 2,6-dimetylbenzensulfonylklorid (Eksempel 270, Trinn 1) i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7, hvilket ga produkt i 88 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,51 (s, 6 H), 2,90 (m, 2 H), 3,06 (m, 2 H), 3,16 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 4,17 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 4,50
(t, J=6,19 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,79 (d, J=9,10 Hz, 2 H), 6,83 (m, 2 H), 7,02 (m, 4 H), 7,06 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 7,28 (m, 6 H), 7,53 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=8,84 Hz, 2 H).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 79 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-D7) 5 ppm 2,48 (s, 6 H), 2,85 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H),3,08 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 4,15 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 6,48 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J=8,84, 1,77 Hz, 1 H), 6,90 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 6,95 (s, 1 H), 7,01 (m, 4 H), 7,14 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,29 (m, 6 H), 7,63 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,73 (t, J=5,94 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS beregnet for [C40H37CIN2O5S + H] 693,21845 funnet 693,21791.
Eksempel 272: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-dietylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: 2,6-dietylbenzensulfonylklorid ble fremstilt fra 2-brom-1,3-dietylbenzne i henhold til metoden i Eksempel 18, Trinn 1-2. Reaksjonen ga produkt som et blekgult, oljeaktig fast stoff i 36 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,13 (t, J=7,33 Hz, 6 H), 3,08 (q, J=7,33 Hz, 4 H), 6,96 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,10 (m, 1 H).
Trinn 2: Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat sattes 2,6-dietylbenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7, hvilket ga produkt i 72 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,10 (t, J=7,33 Hz, 6 H), 2,91 (m, 6 H), 2,99 (m, 2 H), 3,11 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,18 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 6,49 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,93 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H), 7,17 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,32 (m, 5 H), 7,38 (t, J=7,71 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,74 (t, J=5,94 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=8,84 Hz, 2
H).
Trinn 3: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 88 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-
D6) 5 ppm 1,10 (t, J=7,33 Hz, 6 H), 2,91 (m, 6 H), 2,98 (d, J=7,83 Hz, 2 H), 3,10 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 4,17 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 6,49 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,91 (d, J=9,09 Hz, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H), 7,17 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,32 (m, 5 H), 7,38 (t, J=7,58 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=2,27 Hz, 1 H), 7,74 (t, J=5,81 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS beregnet for [C42H41CIN2O5S + H] 721,24975 funnet 721,24876.
Eksempel 273: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-dietylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat sattes 2,6-dietylbenzensulfonylklorid (Eksempel 272, Trinn 1) i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7, hvilket ga produktet i 71 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,11 (t, J=7,33 Hz, 6 H), 1,81 (m, 2 H), 2,65 (m, 4 H), 2,84 (m, 2 H), 2,90 (m, 6 H), 3,84 (s, 3 H), 6,44 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H), 7,19 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,33 (m, 7 H), 7,40 (t, J=7,71 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,70 (t, J=5,68 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=8,34 Hz, 2 H).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 85 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,11 (t, J=7,33 Hz, 6 H), 1,81 (m, 2 H), 2,65 (m, 4 H), 2,84 (m, 2 H), 2,91 (m, 6 H), 6,45 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H),7,19 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 7,28 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,33 (m, 5 H), 7,40 (m, 1 H), 7,43 (d, J=2,27 Hz, 1 H), 7,70 (t, J=5,68 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=8,34 Hz, 2 H). HRMS beregnet for [C43H43CIN2O4S + H] 719,27049 funnet 719,27028.
Eksempel 274: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-dimetoksyfenyl)sulfonyl]amino}etyl)- 1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1:1,3-dimetoksybenzen (1,0 ekv). ble tatt opp i dietyleter (0,2M) og n-butyllitium (1,0 ekv.) tilsattes dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i tre timer. Den ble avkjølt til romtemperatur og deretter ble den plassert i et tørris/aceton-bad og avkjølt til -50°C. Bromid (0,98 ekv.) tilsattes, og reaksjonen fikk oppvarmes langsomt til romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med mettet natriumtiosulfat, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med eter. De organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga et brunt, fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra heksaner, hvilket ga produktet som et hvitt, fast stoff i 27 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3,83 (s, 6 H), 6,73 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,30 (t, J=8,34 Hz, 1 H).
Trinn 2: 2, 6-dimetoksybenzensulfonylklorid ble fremstilt fra 2-brom-1, 3-dimetoksybenzne i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 1. Reaksjonen ga en blanding av sulfonylklorid og et annet produkt som et hvitt, fast stoff.
Trinn 3. Til metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat sattes 2, 6-dimetoksybenzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7, hvilket ga produktet i 72 % utbytte. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 3,08 (m, 2 H), 3,14 (m, 2 H), 3,20 (t, J=6,69 Hz, 2 H),3,64 (s, 6 H), 3,88 (s, 3 H), 4,18 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 5,41 (t, J=5,68 Hz, 1 H), 6,42 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 6,79 (m, 3 H), 6,91 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H), 7,25 (m, 6 H), 7,36 (t, J=8,46 Hz, 1 H, 7,54 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=8,84 Hz, 2 H). m/z (M-) 737.
Trinn 4. Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 3,08 (m, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 3,21 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 3,64 (s, 6 H), 4,20 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 5,44 (m, 1 H), 6,42 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 6,79 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 7,02 (m, 4 H), 7,25 (m, 6 H) ,7,36 (t, J=8,46 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=8,84 Hz, 2 H). HRMS beregnet for [C40H37CIN2O7S + H] 725,20729 funnet 719,27028.
Eksempel 275: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-dimetoksyfenyl)sulfonyl]amino}etyl)- 1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat sattes 2, 6-dimetoksybenzensulfonylklorid(Eksempel 274, Trinn 1) i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7, hvilket ga produktet i 80 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,94 (m, 2 H), 2,72 (m, 4 H), 3,01 (m, 4 H), 3,59 (s, 6 H), 3,91 (s, 3 H), 5,37 (m, 1 H), 6,37 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 6,76 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,98 (m, 4 H), 7,21 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,26 (m, 6 H), 7,38 (m, 2 H), 7,94 (d, J=8,34 Hz, 2 H). m/z (M+) 737.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 91 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,95 (m, 2 H), 2,74 (m, 4 H), 3,02 (m, 4 H), 3,60 (s, 6 H), 5,41 (s, 1 H), 6,37 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 6,76 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,99 (m, 4 H), 7,25 (m, 8 H), 7,37 (t, J=8,46 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=8,34 Hz, 2 H). HRMS beregnet for [C4iH39CIN206S + H] 723,22902 funnet 723,22893.
Eksempel 276: 4-[2-(1 -benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]etyl}-5-nitro-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1.4-nitroanilin (1,0 ekv.) ble tatt opp i vann (0,8 M) og konsentrert HCI (10,8 M). Jodmonoklorid (1 ekv.) ble satt til en 4 til 1 løsning av vann og konsentrert HCI (1,3 M) og avkjølt til 0°C. HCI-løsningen ble satt til anilin-løsningen og reaksjonen forløp ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, hvilket ga det ioderte produktet som et gult, fast stoff i 97,3 % utbytte. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 6,75 (d, J=9,07 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J=9,07, 2,47 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=2,47 Hz, 1 H). MS m/z 263 (M-H).
Trinn 2. Til 2-jod-4-nitroanilinet (1 ekv.) og benzhydrylbromid (1,3 ekv. tatt opp i dikloretan (0,8 M) sattes Diisopropyletylamin (1,1 ekv.), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50° C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vasket med 1 N HCI, tørket over Na2S04 og konsentrert. Rensning ved anvendelse av flashkromatografi (10% etylacetat i heksaner) ga det alkylerte produkt i 81 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 5,56 (d, J=4,80 Hz, 1 H), 5,67 (d, J=5,05 Hz, 1 H), 6,36 (d, J=9,10 Hz, 1 H), 7,32 (m, 6 H), 7,38 (m, 4 H), 7,99 (dd, J=9,09, 2,53 Hz, 1 H) 8,61 (d, J=2,53 Hz, 1 H).
Trinn 3. Benzhydryl-(4-nitro-2-jod-fenyl)-amin (1 ekv.), 4-(6-hydroksy-heks-3-ynyloksy)-benzosyre-metylester (1,5 ekv.), LiCI (1 ekv.) KOAc (5 ekv.) og palladium(ll)acetat (0,04 ekv.) ble satt til en rundkolbe inneholdende 10 ml DMF som var blitt avgasset med argon. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100 °C 7,5 timer. Den ble deretter avkjølt, fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over Na2SO\4 og konsentrert, hvilket ga et brunt, fast stoff. Rensning ved flashkromatografi ga to produkter, 4-{2-[1-benzhydryl-5-nitro-2-(2-hydroksy-etyl)-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester og det ønskede, 4-{2-[1 -benzhydryl-5-nitro-3-(2-hydroksy-etyl)-1 H-indol-2-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester i et totalt utbytte på 71 %. Produktene var ikke separerbare ved flashkromatografi og ble begge ført videre til neste trinn. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,66 (t, J=5,56 Hz, 1 H), 1,80 (t, J=5,18 Hz, 1 H), 3,14 (m, 4 H), 3,35 (m, 4 H), 3,81 (m, 2 H), 3,87 (m, J=1,52 Hz, 6 H), 3,97 (q, J=6,32 Hz, 2 H), 4,10 (t, J=6,82 Hz, 2 H), 4,31 (t, J=6,19 Hz, 2 H), 6,58 (d, J=4,04 Hz, 1 H), 6,60 (d, J=4,04 Hz, 1 H), 6,67 (d, J=9,10 Hz, 2 H), 6,89 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,10 (m, 9 H), 7,20 (s, 1 H), 7,32 (m, 12 H), 7,75 (m, 2 H), 7,90 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,95 (d, J=9,09 Hz, 2 H), 8,52 (d, J=2,27 Hz, 1 H), 8,59 (d, J=2,27 Hz, 1 H).
Trinn 4. De regiosiomere (1,0 ekv.) fra foregående trinn ble tatt opp i THF. Trietylamin (1,2 ekv.) og metansulfonylklorid (1,2 ekv.) tilsattes. Reaksjonsblandingen ble rørt inntil utgangsmaterialet var oppbrukt i henhold til overvåkning med TLC. Reaksjonen ble fortynnet med diklormetan og vasket med vann og saltvann. Den ble tørket over Na2S04og konsentrert. Reaksjonen ga en ikke separerbar blanding av isomerer i 100 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,81 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 3,35 (m, 8 H), 3,87 (m, J=1,52 Hz, 6 H), 4,07 (t, J=6,19 Hz, 2 H), 4,14 (t, J=7,20 Hz, 2 H), 4,30 (t, J=6,06 Hz, 2 H), 4,49 (t, J=6,69 Hz, 2 H), 6,62 (d, J=6,57 Hz, 1 H), 6,65 (d, J=6,57 Hz, 1 H), 6,69 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 6,88 (d, J=9,09 Hz, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 7,10 (dd, J=7,71, 4,67 Hz, 8 H), 7,23 (s, 1 H), 7,34 (m, 12 H), 7,79 (m, 2 H), 7,91 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,96 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 8,49 (d, J=2,27 Hz, 1 H), 8,62 (d, J=2,02 Hz, 1 H).
Trinn 5. Blandingen av de rå mesylater (1 ekv.) fra ovenfor og natriumazid (2,2 ekv.) ble tatt opp i DMSO (0,05 M). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur inntil utgangsmaterialet var oppbrukt ifølge overvåkning med TLC. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04og konsentrert, hvilket ga de ønskede azider i kvantitativt utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 3,12 (m, 4 H), 3,33 (m, 6 H), 3,64 (t, J=6,82 Hz, 2 H), 3,88 (m, J=1,52 Hz, 6 H), 4,05 (t, J=6,32 Hz, 2 H), 4,29 (t, J=6,19 Hz, 2 H), 6,65 (m, 4 H), 6,87 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 7,10 (m, 8 H), 7,21 (s, 1 H), 7,34 (m, 12 H), 7,78 (m, 2 H), 7,91 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,96 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 8,49 (d, J=2,27 Hz, 1 H), 8,61 (d, J=2,27 Hz, 1 H).
Trinn 6. Blandingen av ikke separerbare azider (1,0 ekv.) fra Trinn 5 og trifenylfosfin (1,1 ekv.) ble tatt opp i THF og rørt ved romtemperatur inntil utgangsmaterialet var forbrukt, hvilket ga et produkt med en høyere Rf i TLC. 1 ml vann ble satt til reaksjonen, og det ble fortsatt rørt ved romtemperatur inntil TLC viste at mellomproduktet med høyere Rf var forsvunnet. THF ble fjernet i vakuum, og det resulterende faste stoffet ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04og konsentrert. Rensning ved flashkromatografi ga 43 % totalt utbytte av reduserte produkter. Regioisomerene ble separert ved anvendelse av flashkromatografi (gradienteluering 0,25 % metanol i diklormetan til 10 % metanol i diklormetan.) Regioisomerene ble identifisert med NMR og den ønskede forbindelse, 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester, ble tatt videre til neste trinn. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 3,30 (m, 6 H), 3,88 (s, 3 H), 4,27 (t, J=6,57 Hz, 2 H), 6,56 (d, J=9,35 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=9,10 Hz, 2 H), 7,10 (dd, J=6,44, 2,65 Hz, 4 H), 7,32 (m, 7 H), 7,72 (dd, J=9,09, 2,27 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 8,60 (d, J=2,27 Hz, 1 H). MS m/z 550 (M+).
Trinn 7. Til 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl]-etoksyj-benzosyre-metylester sattes a-toluensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1, Trinn 7, hvilket ga produktet i 61 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,89 (m, 2 H) 3,09 (m, 2 H), 3,25 (t, J=6,06 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,09 (s, 2 H), 4,15 (m, 1 H), 4,25 (t, J=6,06 Hz, 2 H), 6,61 (d, J=9,35 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,07 (m, 4 H),7,20 (m, J=8,08, 1,52 Hz, 2 H),7,32 (m, 9 H), 7,77 (dd, J=9,10, 2,27 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=9,10 Hz, 2 H), 8,59 (d, J=2,27 Hz, 1 H). MS m/z 703 (M-H).
Trinn 8: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8, Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 75 % utbytte. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,90 (m, 2 H), 3,10 (m, 2 H), 3,26 (t, J=6,06 Hz, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 4,26 (t, J=6,06 Hz, 2 H), 4,37 (t, J=6,19 Hz, 1 H), 6,61 (d, J=9,35 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=9,09 Hz, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,07 (m, 4 H), 7,20 (m, 2 H), 7,32 (m, 9 H), 7,76 (dd, J=9,10, 2,27 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 8,58 (d, J=2,27 Hz, 1 H). HRMS: beregnet for C39H35N3O7S, 689,2196; funnet (ESI+) 690,22581.
Eksempel 277: 4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(2-klor-1-metyletyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-(2-klor1-metyletyl)benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 65 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte. HRMS beregnet for [C42H40CI2N2O4S + H] 739,21586 funnet 739,21611.
Eksempel 278: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(2-klor-1-metyletyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-(2-klor-1-metyletyl)benzensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 61 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte, m/z (M-1)=739,3
Eksempel 279: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-dimetylbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2,6-dimetylbenzylsulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 45 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 88 % utbytte, m/z (M-1)=738,2
Eksempel 280: 4-[3-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[(cyklopropylsulfonyl)amino]-etyl}-1H-indol-3-yl)propyl]benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl 4-{2-[2-(2-aminoetyl)1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) og cyklopropansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 83 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 80 % utbytte. HRMS beregnet for C36H35CIN2O4S, 626,2006; funnet (ESI+), 627,20734.
Eksempel 281: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-fenyletyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: Til metyl 4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 2-fenyletansulfonylklorid (fremstilt følgende en prosedyre fra J. Org. Chem. 1984, 49, 5124-5131) i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 77 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 82 % utbytte. HRMS beregnet for C41H39CIN2O4S, 690,2313; funnet (ESI+), 691,2383.
Eksempel 282: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-fenyletyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1) og 2-fenyletansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 81 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 85 % utbytte. HRMS beregnet for C40H37CIN2O5S, 692,2115; funnet (ESI+), 693,2185.
Eksempel 283: 3-(2-(1-benzhydryl-5-klor-2-(2-(fenylmetylsulfonamido)etyl)-1H-indol-3-yl)etoksy)benzosyre
Trinn 1: Rå 2-{1-benzhydryl-2-[2-(fert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1/-/-indol-3-yl}-etanol fra trinn 6, eksempel 142 ble behandlet med 3-hydroksy-benzosyre-metylester i henhold til metoden i Eksempel 142 trinn 8, hvilket ga den ønskede 3-(2-{1-benzhydryl-2-[2-(fetr-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1/-/-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre-metylester i 85 % utbytte.
Trinn 2: Den avbeskyttete forbindelse ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet for Eksempel 142 trinn 9. Den rå 3-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksy-etyl)-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester ble anvendt i neste trinn direkte uten ytterligere rensning.
Trinn 3-5: 3-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet for eksempel 146 trinn 3-7 i 57 % (3 trinn).
Trinn 6: Til 3-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester sattes a-toluensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 73 % utbytte.
Trinn 7: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 88 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H35CIN2O5S + H] 679,2028 funnet 679,2029.
Eksempel 284: 3-(2-(1-benzhydryl-5-klor-2-(2-((3,4-diklorfenyl)metylsulfonamido)etyl)-1H-indol-3-yl)etoksy)benzosyre
Trinn 1: Til 3-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etoksyj-benzosyre-metylester (Trinn 5, Eksempel 279) sattes 3,4-diklorfenylmetansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 84 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 91 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H33Cl3N205S + H] 747,12486 funnet 747,12423.
Eksempel 285: 2-(2-(1-benzhydryl-5-klor-2-(2-(fenylmetylsulfonamido)etyl)-1H-indol-3-yl)etoksy)benzosyre
Trinn 1: Rå 2-{1-benzhydryl-2-[2-(fert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1/-/-indol-3-yl}-etanol fra trinn 6, eksempel 142 ble behandlet med 2-hydroksy-benzosyre-metylester i henhold til metoden i Eksempel 142 trinn 8, hvilket ga den ønskede 2-(2-{1-benzhydryl-2-[2-(fetr-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre-metylester i 60 % utbytte.
Trinn 2: Den avbeskyttete forbindelse ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet for Eksempel 142 trinn 9. Den rå 2-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksy-etyl)-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 3-5: 2-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-metylester ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet for eksempel 146 trinn 3-7 i 60 % (3 trinn).
Trinn 6: Til 2-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etoksyj-benzosyre-metylesterwas tilsatt a-toluensulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 90 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H35CIN2O5S + H] 679,2028 funnet 679,20358.
Eksempel 286: 2-(2-(1-benzhydryl-5-klor-2-(2-((3,4-diklorfenyl)metylsulfonamido)etyl)-1H-indol-3-yl)etoksy)benzosyre
Trinn 1: Til 2-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etoksyj-benzosyre-metylester (Trinn 5, Eksempel 281) sattes 3,4-diklorfenylmetansulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 84 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 89 % utbytte. HRMS beregnet for [C39H33Cl3N205S + H] 747,12486 funnet 747,12457.
Eksempel 287: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({[(2,4-diklorfenyl)sulfanyl]metyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-klormetansulfonylamino-etyl)-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzoat, Eksempel 81 Trinn 1, sattes 2,4-diklortiofenol i henhold til metoden i Eksempel 81 trinn 2. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC i 50 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte, m/z (M-1)776,92.
Eksempel 288: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({[(2,4-difluorfenyl)tio]metyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Til metyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-klormetansulfonylamino-etyl)-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzoat, Eksempel 81 Trinn 1, sattes 2,4-difluortiofenol i henhold til metoden i Eksempel 81 trinn 2. Det rå produktet ble renset ved preparativ HPLC i 27 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 100 % utbytte, m/z (M-1)744,97.
Eksempel 289: 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({[(3,4-diklorfenyl)sulfinyl]metyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre
Trinn 1: Metyl-4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({[(3,4-diklorfenyl)tio]metyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzoatet (Trinn 1 Eksempel 220) i THF ble oksydert med mCPBA (1,1 ekv.) Det rå produktet ble renset på flashkolonne med 30 % EtOAc/heksan i 42 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 93 % utbytte, m/z (M-1)795,14.
Eksempel 290: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-hydroksyfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre
Trinn 1: Metyl 4-(2-{1-benzhydryl-2-[2-(2-benzyloksy-benzensulfonylamino)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etoksy)benzoat, (0,55 g, 0,70 mmol), (Trinn 1, Eksempel 184) og 10 % Pd/C (55 mg) i MeOH (30 ml) og EtOH (20 ml) ble hydrogenert. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom Celite og konsentrert. Residuet ble kromatografert med 35-40% EtOAC/heksan, hvilket ga det ønskede produkt (0,50 g, 95 %).
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 90 % utbytte. HRMS: beregnet for C38H33CIN2O6S, 680,1748; funnet (ESI+), 681,18118
Eksempel 291: A/-{2-[1-benzhydryl-5-klor-3-(2-{4-[(Z)-(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]fenoksy}etyl)-1H-indol-2-yl]etyl}-1-(3,4-diklorfenyl)metansulfonamid
Trinn 1:2-{1-benzhydryl-2-[2-(fetr-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etanol (Trinn 6, Eksempel 142) ble koblet med 4-hydroksy-benzaldehyd i henhold til betingelsene beskrevet i Eksempel 189, Trinn 1 , hvilket ga 4-(2-{1 -benzhydryl-2-[2-(fert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzaldehyd i 70 % utbytte.
Trinn 2: Silyleteren ovenfor ble avbeskyttet ifølge Eksempel 142, trinn 9, hvilket ga 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksy-etyl)-1#H!-indol-3-yl]-etoksyj-benzaldehyd i 90 % utbytte.
Trinn 3: Alkoholen ovenfor ble aktivert ved omdannelse til mesylatet som beskrevet i Trinn 10 Eksempel 142, hvilket ga det ønskede mesylat som ble anvendt uten rensning i neste trinn.
Trinn 4: Mesylatet ovenfor ble behandlet under betingelsene beskrevet i Trinn 11 Eksempel 142 for å danne 4-{2-[2-(2-azido-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzaldehyd i 98 % utbytte (2 trinn).
Trinn 5: Blandingen av 4-{2-[2-(2-Azido-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-benzaldehyd (1,29 g, 2,41 mmol, 1,0 ekv.), 2,4-tiazolidin dion (0,41 g, 3,13 mmol, 1,3 ekv.) og piperidin (0,12 ml, 1,21 mmol, 0,5 ekv.) i EtOH (125 ml) ble tilbakeløpskokt natten over. EtOH ble fjernet i vakuum. Residuet ble fortynnet i EtOAc og vasket med vann og deretter saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over MgS04 og konsentrert, og residuet ble kromatografert med 30-35 % EtOAc/heksan for å oppnå 5-(4-{2-[2-(2-Azido-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1/-/-indol-3-yl]-etoksy}-benzyliden)-tiazolidin-2,4-dion (1,33 g, 87%).
Trinn 6: Til en løsning av produktet fra trinn 5 i THF (80 ml) sattes Ph3P i små porsjoner. Blandingen ble rørt i 1 dag. 3 ml vann tilsattes og det ble rørt i 2 dager til. Det produserte faste stoff, som ble identifisert som trifenyl-fosfiniminet av azidet ovenfor (60 %) ved LC/MS, ble filtrert.
Trinn 7: Iminet (250 mg, 0,29 mmol, 1,0 ekv.) fra trinn 6 og (3,4-diklorfenyl)metylsulfonylklorid i CH2CI2 (10 ml) og mettet NaHC03 (5 ml) ble rørt natten over i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 7 % utbytte, m/z (M-1) 830,45
Eksempel 292: N-[2-(1-benzhydryl-5-klor-3-{2-[4-(2,4-diokso-tiazolidin-5-ylidenemetyl)-fenoksy]-etyl}-1H-indol-2-yl)-etyl]-2-metyl-benzensulfonamid
Trinn 1: Blandingen av trifenylfosfinimin (300 mg, 0,35 mmol, 1,0 ekv.) fra Trinn 6, Eksempel 291 og 2-metyl-benzensulfonylklorid i CH2CI2 (15 ml) og mettet NaHC03 (5 ml) ble rørt natten over i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 3 % utbytte. HRMS beregnet for [C42H36CIN305S - H] 760,1723 funnet 760,1728.
Eksempel 293: 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre Trinn V. Til metyl-4-{3-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Trinn 6, Eksempel 42) sattes 1-metyl-1H-imidazol-2-sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7, hvilket ga produktet i 70 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 92 % utbytte. HRMS beregnet for [C37H35CIN4O4S + H] 667,2141 funnet 667,2137.
Eksempel 294: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre Trinn 1: Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzoat (Trinn 6, Eksempel 1)og 1-metyl-1 H-imidazol-2-sulfonylklorid i henhold til metoden i Eksempel 1 Trinn 7 i 76 % utbytte.
Trinn 2: Estermellomproduktet ble hydrolysert i henhold til Trinn 8 i Eksempel 1, hvilket ga tittelsyren i 87 % utbytte. HRMS beregnet for [C36H33CIN4O5S + H] 669,1933 funnet 669,1933.
Eksempel 295: 4-{3-[1-benzhydryl-2-(2-{[(2-klorfenyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3- yl]propyl}benzosyre
Trinn 1: En blanding av metyl-4-jodbenzoat (5,3 g, 20,2 mmol), allylalkohol (1,78 g, 30,3 mmol), NaHC03 (4,24 g, 50,5 mmol), Pd(OAc)2 (0,14 g, 0,60 mmol), (n-Bu)4NBr (6,55 g, 20,2 mmol) og 4-A molekylsikter (4,1 g) i vannfritt DMF (69 ml) ble rørt ved romtemperatur i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og filtratet hellet i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Flashkromatografi (silikagel, 10-20 % EtOAc-heksaner) ga 2,11 g (85 % basert på gjenvunnet utgangsmateriale) av den ønskede 4-(3-Okso-propyl)-benzosyre-metylester som en klar olje.
Trinn 2: Til en løsning av 2-metyl-1 H-indol (0,86 g, 5,2 mmol) og 4-(3-okso-propyl)-benzosyre-metylester (1,0 g, 5,2 mmol) i metylenklorid (50 ml), sattes TFA (1,78 g, 15,6 mmol), fulgt av trietylsilan (1,81 g, 15,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt natten over, behandlet med mettet NaHC03 løsning (50 ml), og det organiske sjiktet ble vasket med mettet NaHC03 løsning, vann, saltvann og tørket (Na2S04). Løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi med 10-20% EtOAc/heksaner, hvilket ga den ønskede 4-[3-(2-metyl-1 H-indol-3-yl)-propyl]-benzosyre-metylester i 88 % (1,67 g) utbytte.
Trinn 3: Til en løsning av produktet fra trinn 2 (1,66 g, 4,86 mmol) i DMF (20 ml) sattes NaH (60 % i mineralolje, 0,24 g, 5,83 mmol) under N2 atmosfære. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, fulgt av dråpevis tilsetning av benzhydrylbromid (1,8 g, 7,29 mmol) i DMF (5 ml). Denne reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Vann (500 ml) ble satt til reaksjonsblanding, den ble ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk til en brun sirup, som ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 10% EtOAc/heksaner som elueringsmiddel for å isolere 4-[3-(1-benzhydryl-2-metyl-1/-/-indol-3-yl)-propyl]-benzosyre-metylester som et hvitt, fast stoff i 76% (1,47
g) utbytte.
Trinn 4: Produktet fra ovenfor (1,46 g, 2,87 mmol) ble oppløst i CCU
(14,5 ml), fulgt av tilsetning av NBS (1,02 g, 5,73 mmol) og benzoylperoksyd (2 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time (inntil alt utgangsmaterialet forsvant). Denne blandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og det faste stoffet ble vasket med CCU. Filtratet ble inndampet til en brun rest, som ble oppløst i aceton (40 ml) og vann (4 ml), Ag2C03 (1,75 g, 3,16 mmol) ble deretter satt til denne løsningen og etter røring natten over ved romtemperatur ble den filtrert gjennom Celite, løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og vann ble satt til residuet. Det ble ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet til en sirup, som ble renset ved 10% EtOAc/heksaner for å isolere 4-[3-(1-benzhydryl-2-formyl-1/-/-indol-3-yl)-propyl]-benzosyre-metylesteren (1,13 g) i 85 % utbytte. Alternativt kunne dibromidet fra reaksjonen med NBS helles i DMSO (10-20
vekt % konsentrasjon) og røres i 30 minutter ved romtemperatur. Når reaksjonen ble ansett som fullstendig, ble den hellet i vann, og det resulterende utfelte stoff ble isolert ved filtrering, filterkaken ble vasket med vann og tørket, hvilket ga et i det vesentlige kvantitativt utbytte.
Trinn 5: Til en løsning av indolet ovenfor (0,52 g, 1 mmol) i CH3NO2 (6,2 ml) sattes NH4OAC (0,077 g, 1 mmol), blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, NH4OAC (0,077 g, 1 mmol) ble deretter tilsatt, oppvarmning ved tilbakeløp fortsatte i ytterligere 1 time, NH4OAc (0,077 g, 1 mmol) sattes igjen og oppvarmningen fortsatte i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur, EtOAc (50 ml) tilsattes, fulgt av tilsetning av 100 ml vann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet til et gult skum, som ble underkastet kromatografisk rensning ved anvendelse av 10 % EtOAc/heksaner som en elueringsmiddel, hvilket ga 4-{3-[1-benzhydryl-2-(2-nitro-vinyl)-1H-indol-3-yl]-propyl}-benzosyre-metylester som et gult skum i 75 % utbytte (0,38 g).
Trinn 6: Zn(Hg) ble utført ved tilsetning av HgCfe ( 3,4 g, 7,2 mmol) til en blanding av Zn-støv (34,68 g, 530,35 mmol) og 5% HCI (38 ml) i en 100 ml begerglass, denne blandingen ble rørt kraftig i 10 min. Vandig fase ble dekantert og tilsatt 38 ml 5 % HCI igjen, og blandingen ble rørt i 10 min. Vandig fase ble dekantert. Dette faste stoffet ble satt til vinylnitroforbindelsen 6 (15 g, 26,57 mmol) i THF (660 ml) og kons. HCI (64,5 ml). Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ved tilbakeløp i 15 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom Celite. Vandig NH4OH-løsning (200 ml) ble satt til filtratet, det ble rørt i 15 min, og THF ble fjernet under redusert trykk. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2CI2, kombinert organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert til et brunt skum, som ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering av kolonnen med CHCI3 på begynnelsen for å fjerne ikke-polare urenheter og deretter med 2 % MeOH/CHCb for å isolere den ønskede 4-{3-[2-(2-amino-etyl)-1 -benzhydryl-1 /-/-indol-3-yl]-propyl}-benzosyre-metylester i 40 % utbytte (6,1 g).
Trinn 7: Til aminet (1,0 ekv.) og mettet NaHC03 (0,14 M) i CH2CI2 (0,07 M) sattes 2-klor-benzensulfonylklorid (1,0 ekv.). Etter 1 time ble blandingen hellet i mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med CH2CI2- Den samlede organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og renset ved kolonnekromatografi, hvilket ga 92 % av den ønskede 4-(3-{1-benzhydryl-2-[2-(2-klor-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)-benzosyre-metylester.
Trinn 8: Den resulterende ester ble hydrolysert ved røring med 1N NaOH (5 ekv.) i THF (0,07 M) og nok MeOH til å produsere en klar løsning. Reaksjonen ble overvåket ved TLC (10 % MeOH-CH2Cl2) etter forsvinning av utgangsmaterialet. Blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur og deretter konsentrert, fortynnet med H2O og surgjort til pH 2-4 ved anvendelse av 1 M HCI. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc, og den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen i 56 % utbytte, m/z (M-1) 663,2
Eksempel 296: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}-2-fluorbenzosyre Trinn 1: [(3,4-diklorfenyl)metyl]sulfonylklorid (0,07 g, 0,24 mmol) ble satt til en blanding av etyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-2-fluor-benzoat (Trinn 6, Eksempel 190, 0,17 g, 0,2 mmol) og K2CO3 (0,055 g, 0,4 mmol) i CH2CI2 (2 ml) og vann (0,7 ml) med røring. Etter 2 timer ved romtemperatur ble blandingen ekstrahert med CH2CI2 (10 ml) og ekstraktet ble vasket med 0,5 N NaOH og saltvann og tørket over natriumsulfat. CH2Cl2-løsningen ble filtrert gjennom silikagel, og filtratet ble inndampet. Det resulterende residuet ble utgnidd med en blanding av eter og heksaner, hvilket ga 0,15 g etyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino)-etyl)-1 /-/-indol-3-yl]etoksy}-2-fluorbenzoat som et hvitt, fast stoff. Sm.p. 83-85 °C; HRMS: beregnet for C41H36CI3FN2O5S, 792,1395; funnet (ESI+), 793,14729.
Trinn 2: Etyl-4-{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino)-etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}-2-fluorbenzoat (0,11 g, 0,14 mmol), THF (0,5 ml), MeOH (0,5 ml) og 1N NaOH (0,5 ml) ble rørt sammen natten over. Løsningsmidler ble fjernet, og det resulterende residuet ble tatt opp i vann. Løsningen ble surgjort med 1N HCI og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Det resulterende residuet ble utgnidd med en blanding av eter og heksaner, hvilket ga 0,10 g 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}-2-fluorbenzosyre som et hvitt, fast stoff; Sm.p. 117-119 °C; HRMS: beregnet for Ca^CUFNzOsS, 764,1082; funnet (ESI+), 787,09794
Eksempel 297: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)sulfonyl]-amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etoksy}-2-fluorbenzosyre Trinn 1: [(2-klorfenyl)metyl]sulfonylklorid (0,14 g, 0,6 mmol) ble satt til en blanding av etyl-4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-2-fluor-benzoat (Trinn 6, Eksempel 190, 0,12 g, 0,2 mmol) og K2C03 (0,11 g, 0,8 mmol) i CH2CI2 (2 ml) og vann (1 ml) med røring. Etter 2 timer ved romtemperatur ble blandingen ekstrahert med CH2CI2 (10 ml), og ekstraktet ble vasket med 0,5 N NaOH og saltvann og tørket over natriumsulfat. CH2CI2-løsningen ble filtrert gjennom silikagel, og filtratet ble inndampet. Det resulterende residuet ble utgnidd med en blanding av eter og heksaner, hvilket ga 0,07 g etyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)sulfonyl]-amino}etyl)-1/-/-indol-3-yl]etoksy}-2-fluorbenzoat som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2: Etyl-4-{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)sulfonyl]-amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}-2-fluorbenzoat (0,06 g, 0,1 mmol), THF (0,5 ml), MeOH (0,5 ml) og 1N NaOH (0,5 ml) ble rørt sammen natten over. Løsningsmidler ble fjernet, og det resulterende residuet ble tatt opp i vann. Løsningen ble surgjort med 1N HCI og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Det resulterende residuet ble utgnidd med en blanding av eter og heksaner, hvilket ga 0,06 g 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}-2-fluorbenzosyre som et gråhvitt, fast stoff; Sm.p. 132-135 °C; MS (ESI) m/ z 729,74 ((M-H)-); HRMS: beregnet for C39H33CI2FN2O5S, 730,1471; funnet (ESI+), 731,15514.
Eksempel 298: 3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]-2,2-dimetylpropansyre
Trinn 1: [(3,4-klorfenyl)metyl]sulfonylklorid (0,06 g, 0,2 mmol) ble satt til en blanding av etyl-3-(4-{2-[2-(2-aminoetyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etansulfonyl}-fenyl)-2,2-dimetyl-propionat (0,09 g, 0,14 mmol) og K2C03 (0,04 g, 0,28 mmol) i CH2CI2 (2 ml) og vann (0,7 ml) med røring. Etter 2 time ved romtemperatur, blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (10 ml), og ekstraktet ble vasket med 0,5 N NaOH og saltvann og tørket over natriumsulfat. CH2CI2-løsningen ble filtrert gjennom silikagel, og filtratet ble inndampet. Det resulterende residuet ble utgnidd med en blanding av eter og heksaner, hvilket ga 0,04 g etyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]-2,2-dimetylpropanoat som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2: Etyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino)-etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]-2,2-dimetylpropanoat (0,04 g, 0,05 mmol), THF (0,5 ml), MeOH (0,5 ml) og 1N NaOH (0,5 ml) ble rørt sammen natten over. Løsningsmidler ble fjernet, og det resulterende residuet ble tatt opp i vann. Løsningen ble surgjort med 1N HCI og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Det resulterende residuet ble utgnidd med en blanding av eter og heksaner, hvilket ga 0,04 g 3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]-2,2-dimetylpropansyre som et hvitt, fast stoff; Sm.p. 207-208 °C; MS (ESI) m/ z 849,1 (M-H); HRMS: beregnet for C43H41CI3N2O6S2, 850,1472; funnet (ESI+), 851,1545.
Eksempel 299: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etoksy}-2-metoksybenzosyre
Trinn 1: 2,4-dihydroksy-benzosyre-metylester (11,76 g, 70 mmol) ble oppløst i Et20 (175 ml). Deretter tilsattes Et3lM (10,78 ml, 77 mmol), Ac20 (7,28 ml, 77 mmol) og DMAP (katalytisk mengde). Reaksjonsløsningen ble deretter rørt i én time ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsløsningen konsentrert ved rotasjonsfordampning, og det resulterende residuet ble renset med en silikagel-kolonne og diklormetan som elueringsmiddel. Oppnådd 3,44 g 4-acetoksy-2-hydroksy-benzosyre-metylester i 23 % utbytte.
Trinn 2: MeOH (0,3 ml, 7,4 mmol) ble satt til produktet fra trinn 1 (0,962 g, 4,6 mmol), Ph3P (1,79 g, 6,8 mmol) og diklormetan (10 ml). Deretter ble DEAD (1,32 ml, 8,4 mmol) satt til reaksjonen. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 4 dager. Reaksjonsløsningen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning, og det resulterende residuet ble renset med preparative silikagelplater og 1:3 EtOAc/Heksan som elueringsmiddel. Oppnådd 1,10 g 4-acetoksy-2-metoksy-benzosyre-metylester i kvantitativt utbytte.
Trinn 3: 0,1 N NaOH (10 ml, 1 mmol) ble satt til en løsning av produktet fra trinn 2 (1,10 g, 4,9 mmol) i THF (1 ml) og MeOH (1 ml). Reaksjon ble rørt i tre dager ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning, og det resulterende residue ble oppløst i vann. Løsningen ble nøytralisert med 1N HCI og et presipitat dannet. Oppsamlet presipitat og vasket med vann og heksan. Oppnådd 0,29 g 4-hydroksy-2-metoksy-benzosyre-metylester i 33 % utbytte.
Trinn 4: 2-{1 -benzhydryl-2-[2-(fetr-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etanol (Trinn 6, Eksempel 142, 0,503 g, 0,78 mmol) ble satt til en blanding av hydroksy-2-metoksy-benzosyre-metylester (0,29 g, 1,6 mmol), Ph3P (0,312 g, 1,2 mmol) og diklormetan (10 ml). Deretter ble DEAD (0,2 ml, 1,3 mmol) satt til reaksjonen. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsløsningen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning, og det resulterende residuet ble renset med preparative silikagelplater og diklormetan som elueringsmiddel. Oppnådd 0,25 g 4-(2-{1-benzhydryl-2-[2-(fert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1/-/-indol-3-yl}-etoksy)-2-metoksybenzosyre-metylester i 40 % utbytte.
Trinn 5: TBAF (1M i THF) (0,37 ml, 0,37 mmol) ble satt til en løsning av 4- (2-{1-benzhydryl-2-[2-(fert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etoksy)-2-metoksy-benzosyre-metylester (0,25 g, 0,31 mmol) i THF (4 ml). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning, og det resulterende residuet ble renset med preparative silikagelplater og 1:9 EtOAc/diklormetan som elueringsmiddel. Oppnådd 0,11 g 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksy-etyl)-1H-indol-3-yl]-etoksy}-2-metoksy-benzosyre-metylester (hvitt fast stoff) i 62 % utbytte.
Trinn 6: MeS02CI (0,03 ml, 0,39 mmol) og Et3N (0,07 ml, 0,48 mmol) ble satt til en løsning av alkoholen fra trinn 5 (0,11 g, 0,19 mmol) i diklormetan (8 ml) ved 0°C. Reaksjonen ble rørt ved 0°C i én time og deretter oppvarmet til romtemperatur og rørt i en ytterligere time. Reaksjonsløsningen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning. Oppnådd 0,123 g 4-{2-[1-benzhydryl-5- klor-2-(2-metansulfonyloksy-etyl)-1H-indol-3-yl]-etoksy}-2-metoksybenzosyre-metylester i kvantitativt utbytte.
Trinn 7: Mesylatet ovenfor (0,123 g, 0,19 mmol) ble oppløst i DMF (5 ml). NaN3 (0,065 g, 1,0 mmol) tilsattes og blandingen ble oppvarmet til 60°C og rørt i tre timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og vann tilsattes. Ekstraherte med EtOAc og vasket organisk sjikt med saltvann. Tørket organiske sjikt over natriumsulfat og filtrerte og konsentrerte ved rotasjonsfordampning. Tørket videre under høyt vakuum. Oppnådd 0,110 g 4-{2-[2-(2-Azido-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etoksy}-2-metoksybenzosyre-metylester i 97 % utbytte.
Trinn 8: Ph3P (polymerbærer: 3 mmol Ph3P/gram) (0,110 g, 0,33 mmol) ble satt til en løsning av azidetfra trinn 7 (0,110 g, 0,18 mmol) i THF (2 ml). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Deretter tilsattes vann (0,5 ml), og reaksjonen ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjons-løsningen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning. Det resulterende residuet ble renset med preparative silikagelplater og 2 % MeOH i diklormetan som elueringsmiddel. Oppnådd 0,012 g 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-2-metoksy-benzosyre-metylester i 12 % utbytte.
Trinn 9: En vandig, mettet løsning av Na2C03 (2 ml) ble satt til en løsning av aminet fra trinn 8 (0,012 g, 0,021 mmol) og [(3,4-diklorfenyl)metyl]-sulfonylklorid (0,010 g, 0,039 mmol) i diklormetan (2 ml). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsløsningen ble deretter atskilt, og den organiske fasen ble oppsamlet og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Filtrerte og konsentrerte den organiske løsningen ved rotasjonsfordampning. Det resulterende residuet ble renset med preparative silikagelplater og 2 % MeOH i diklormetan som elueringsmiddel. Oppnådd 0,016 g av det ønskede sulfonamid (hvitt fast stoff) i 96 % utbytte, m/z (M+1)793
Trinn 10: 1N NaOH (1 ml) ble satt til en løsning av esteren fra trinn 9 (0,016 g, 0,020 mmol) i THF (1 ml) og MeOH (1 ml). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i fem dager. THF og MeOH ble fjernet ved rotasjonsfordampning. Ekstraherte med diklormetan og separerte og oppsamlet det vandige sjiktet. Nøytraliserte det vandige sjiktet med 1N HCI og oppsamlet det resulterende utfelte stoff. Oppnådde 0,013 g av tittelsyren (gult fast stoff) i 84 % utbytte, m/z (M-1)777.
Eksempel 300: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etoksy}-2-isopropoksybenzosyre
Trinn 1: Isopropanol (0,63 ml, 8,2 mmol) ble satt til en blanding av 4-acetoksy-2-metoksy-benzosyre-metylester (Trinn 1, Eksempel 299,1,18 g, 5,6 mmol), PI13P (1,84 g, 7,0 mmol) og diklormetan (15 ml). Deretter ble DEAD (1,12 ml, 7,1 mmol) satt til reaksjonen. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i to dager. Reaksjonsløsningen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning, og det resulterende residuet ble renset med preparative silikagelplater og 1:5 EtOAc/Heksan som elueringsmiddel. Oppnådd 1,11 g 4-acetoksy-2-isopropoksy-benzosyre-metylester i 79 % utbytte.
Trinn 2: 0,1 N NaOH (10 ml, 1 mmol) ble satt til en løsning av 4-acetoksy-2-isopropoksy-benzosyre-metylester (0,910 g, 3,6 mmol) i THF (1 ml) og MeOH (1 ml). Reaksjonen ble rørt i tre dager ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning, og det resulterende residue ble oppløst i vann. Løsningen ble nøytralisert med 1N HCI og et presipitat dannet. Oppsamlet presipitat og vasket med vann og heksan. Oppnådde 0,870 g 4-hydroksy-2-isopropoksy-benzosyre-metylester i kvantitativt utbytte.
Trinn 3: 2-{1 -benzhydryl-2-[2-(fetr-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1 H-indol-3-yl}-etanol (Trinn 6, Eksempel 142, 0,500 g, 0,78 mmol) ble satt til en blanding av4-hydroksy-2-isopropoksy-benzosyre-metylester (0,328 g, 1,6 mmol), Ph3P (0,312 g, 1,2 mmol) og diklormetan (10 ml). Deretter ble DEAD (0,2 ml, 1,3 mmol) satt til reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsløsningen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning, og det resulterende residuet ble renset med preparative silikagelplater og diklormetan som elueringsmiddel. Oppnådd 0,20 g 4-(2-{1 -benzhydryl-2-[2-(fert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-klor-1 H-indol-3- yl}-etoksy)-2-isopropoksy-benzosyre-metylester i 31 % utbytte.
Trinn 4: TBAF (1M i THF) (0,29 ml, 0,29 mmol) ble satt til en løsning av silyleteren fra trinn 3 (0,20 g, 0,24 mmol) i THF (4 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning, og det resulterende residuet ble renset med preparative silikagelplater og 1:9 EtOAc/diklormetan som elueringsmiddel. Oppnådd 0,10 g 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-hydroksy-etyl)-1H-indol-3-yl]-etoksy}-2-isopropoksy-benzosyre-metylester (brunt fast stoff) i 70 % utbytte.
Trinn 5: Metansulfonylklorid (0,03 ml, 0,39 mmol) og E^N (0,06 ml, 0,43 mmol) ble satt til en løsning av alkoholen fra Trinn 4 (0,10 g, 0,17 mmol) i diklormetan (8 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i én time og deretter oppvarmet til romtemperatur og rørt en time til. Reaksjons-løsningen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning. Oppnådd 0,115 g 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-metansulfonyloksy-etyl)-1H-indol-3-yl]-etoksy}-2-isopropoksy-benzosyre-metylester i kvantitativt utbytte.
Trinn 6: Mesylatet fra Trinn 5 (0,115 g, 0,17 mmol) ble oppløst i DMF (5 ml). NaN3 (0,065 g, 1,0 mmol) tilsattes, og blandingen ble oppvarmet til 60°C og rørt i tre timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann tilsattes. Ekstraherte med EtOAc og vasket organiske sjikt med saltvann. Tørket organiske sjikt over natriumsulfat og filtrerte og konsentrerte ved rotasjonsfordampning. Tørket videre under et høyt vakuum. Oppnådd 0,100 g 4- {2-[2-(2-Azido-etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl]-etoksy}-2-isopropoksy-benzosyre-metylester i 94 % utbytte.
Trinn 7: Ph3P (polymerbærer: 3 mmol Ph3P/gram) (0,100 g, 0,30 mmol) ble satt til en løsning av azidetfra Trinn 6 (0,100 g, 0,16 mmol) i THF (2 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Deretter tilsattes vann (0,5 ml), og reaksjonen ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsløsningen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning. Det resulterende residuet ble renset med preparative silikagelplater og 2 % MeOH i diklormetan som elueringsmiddel. Oppnådd 0,020 g 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1 -benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]-etoksy}-2-isopropoksy-benzosyre-metylester i 21 % utbytte.
Trinn 8: En vandig, mettet løsning av Na2C03 (2 ml) ble satt til en løsning av aminet fra Trinn 7 (0,020 g, 0,034 mmol) og [(3,4-diklorfenyl)metyl]-sulfonylklorid (0,015 g, 0,058 mmol) i diklormetan (2 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsløsningen ble deretter atskilt, og den organiske fasen ble oppsamlet og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Filtrerte og konsentrerte den organiske løsningen ved rotasjonsfordampning. Det resulterende residuet ble renset med preparative silikagelplater og 2 % MeOH i diklormetan som elueringsmiddel. Oppnådde 0,022 g av det ønskede sulfonamid (hvitt fast stoff) i 79 % utbytte, m/z (M+1)821
Trinn 9: 1N NaOH (1 ml) ble satt til en løsning av esteren fra Trinn 8 (0,022 g, 0,027 mmol) i THF (1 ml) og MeOH (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i fem dager. THF og MeOH ble fjernet ved rotasjonsfordampning. Ekstraherte med diklormetan og separerte og oppsamlet det vandige sjiktet. Nøytraliserte det vandige sjiktet med 1N HCI og oppsamlet det resulterende utfelte stoff. Oppnådde 0,021 g av tittelsyren (gult fast stoff) i 96 % utbytte, m/z (M-1)805
Aktivitetsmåling
Kumarinmåling
7-hydroksykumarinyl-6-heptenoat ble anvendt som et monomer-substrat for cPLA2 som angitt tidligere (Huang, Z. et al., 1994, Nalytical Biochemistry 222, 110-115). Inhibitorer ble blandet med 200 ul målingsbuffer (80 mM Heped, pH 7,5, 1 mM EDTA) inneholdende 60 uM 7-hydroksykumarinyl-6-heptenoat. Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av 4 ug cPLA2 i 50 ul målingsbuffer. Hydrolyse av 7-hydroksycounarimyl-6-heptenoat-esteren ble overvåket i et fluorometer med eksitasjon ved 360 nm
og overvåkning av emisjon ved 460 nm. Enzymaktiviteten er proporsjonal med økningen i emisjon ved 460 nm pr. minutt. I nærvær av en cPLA2 inhibitor er økningsgraden mindre.
Forbindelsene beskrevet her hemmer cPLA2-aktivitet som er nødvendig for levering av arakidonsyre-substrat til cyklooksygenase -1 eller 2 og 5-lipoksygenase, som igjen initierer fremstilling av henholdsvis prostaglandiner og leukotriener. I tillegg er cPLA2-aktivitet essensiell for å produsere lyso-fosfolipidet som er forløperen for PAF. Således er disse forbindelser anvendelige ved fremstilling av medikamenter for behandling og forebygging av sykdomstilstander hvor leukotriener, prostaglandiner eller PAF er involvert. Videre, i sykdommer hvor flere enn én av disse midler spiller en rolle, ville en cPI_A2-inhibitor forventes å være mer effektiv enn leukotrien, prostaglandin eller PAF- reseptorantagonister og også mer effektive enn cyklooksygenase- eller 5-lipoksygenase-inhibitorer.
Derfor er forbindelsene, de farmasøytiske preparater og oppleggende ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for fremstilling av medikamenter for behandling av og forhindring av forstyrrelsene som behandles med cyklooksygenase-2-, cykloksygenase-1 - og 5-lipoksygenase-inhibitorer og også antagonister av reseptorene for PAF, leukotriener eller prostaglandiner. Sykdommer som kan behandles er: pulmonale forstyrrelser omfattende sykdommer så som astma, kronisk bronkitt og relaterte obstruktive luftveissykdommer; allergier og allergiske reaksjoner så som allergisk rhinitt, kontaktdermatitt, allergisk konjunktivitt og lignende; inflammasjon så som artritt eller inflammatoriske tarmsykdommer, hudforstyrrelser så som psoriasis, atopisk eksem, acne, UV-skade, brannsår og dermatittis; kardiovaskulære forstyrrelser så som aterosklerose, angina, myokardial ischemi, hypertensjon, blodplateaggregering og lignende; og nyresvikt fremkalt immunologisk eller kjemisk. Medikamentene kan også være cytobeskyttende, forhindre skade på de gastrointestinale slimhinner med skadelige midler. Forbindelsene vil også være anvendelige ved behandling av voksent åndenødssyndrom, endotoksinsjokk og ischeami- fremkalt skade omfattende myokardial skade eller hjerneskade.
Metodene for behandling, hemning, lindring eller avhjelping av astma omfatter slike for Extrinsic Astma (også kjent som Allergisk Astma eller Atopisk Astma), Intrinsic Astma (også kjent som Ikke-allergisk Astma eller Ikke-atopisk Astma) eller kombinasjoner av begge, som blir referert til som Blandet Astma. Anvendelsene for dem som opplever eller er utsatt for Extrinsic eller Allergisk Astma omfatter tilfeller forårsaket av eller forbundet med mange allergener, så som pollen, sporer, gressarter eller ugress, kjæledyrhår, støv, midd, etc. Som allergener og andre irritanter til stede selv på varierende punkter gjennom året, blir disse typer tilfeller også referert til som Sesongastma. Også omfattet av gruppen Extrinsic Astmas er bronkiale astmaer og allergisk bronkopulminær aspergillose.
Intrinsic Astmas som kan behandles eller som lindres omfatter dem som er forårsaket av infeksjoner, så som forkjølelses- og influensavirus hos voksne og respiratorisk syncytial virus (RSV), rhinovirus og influensavirus som er vanlig hos barn. Også omfattet er astmatiske tilstander som kan oppstå hos noen astmatikere ved anstengelser og/eller kald luft. Anvdendelsene er anvendelige for Intrinsic Astmas forbundet med industriell og oppholdseksponeringer, så som røyk, ozon, skadelige gasser, svoveldioksyd, nitrøse oksyder, damper, omfattende isocyanater, fra maling, plaster, polyuretaner, fernisser, etc, trevirke, planter eller annet organisk støv, etc. Anvendelsene er også anvendelige for astmatiske tilfeller forbundet med mat- additiver, konserveringsmidler eller farmakologiske midler. Vanlige materialer av disse typer er matfarger så som Tartrazin, konserveringsmidler som bisulfitter og metabisulfitter og farmakologiske midler så som aspirin og ikke-steroide anti-inflammatoriske midler (NSAIDs). Også omfattet er anvendelser for behandling av, hemning av eller lindring av typene astma referert til som Silent Astma eller Cough Variant Astma.
Anvendelsene her er også anvendelige for behandling og lindring av Intrinsic Astma forbundet med gastroøsofagealt tilbakeløp (GERD), som kan stimulere bronkokonstriksjon. GERD, sammen med tilbakeholdte legems-sekresjoner, undertrykket hoste og eksponering for allergener og irritanter i soveværelset kan bidra til astmatiske tilstander og blir kollektivt referert til som Nighttime Astma eller Nocturnal Astma. I anvendelser for behandling, hemning eller lindring av astma forbundet med GERD, kan en farmasøytisk effektiv mengde av forbindelsene anvendes som beskrevet her i kombinasjon med en farmasøytisk effektiv mengde av et middel for behandling av GERD. Disse midler omfatter protonpumpe-hemmende midler som PROTONIX<® >merke på pantoprazol-natrium-tabletter med forsinket frigjøring, PRILOSEC<® >merke på omeprazol-kapsler med forsinket frigjøring, ACIPHEKS<®> merke rebeprazol- natrium-tabletter med forsinket frigjøring eller PREVACID<®> merke lansoprazol- kapsler med forsinket frigjøring.
Disse forbindelser vil være spesielt anvendelige ved fremstilling av medikamenter ved behandling av artrittiske og/eller revmatiske forstyrrelser, omfattende revmatoid artritt, spondyloarthropathier, giktisk artritt, osteoartritt, systemisk lupus erythematosus og ungdomsartritt. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være anvendelige ved fremstilling av medikamenter ved behandling av postoperativ inflammasjon omfattende den som følger oftalmisk kirurgi så som katarakt- kirurgi eller refraktiv kirurgi
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes som et antipyretisk middel. Forbindelsene kan anvendes ved metoder for behandling av smerte, spesielt smerten forbundet med inflammasjon. Spesifikke metoder omfatter dem for behandling av sentralt mediert smerte, perifert mediert smerte, muskel-skjelett-smerte, lumbosacral smerte, struktur- eller mykvevskade relatert smerte, progressiv sykdom relatert smerte, så som onkologi og degenerative forstyrrelser, nevropatisk smerte, som kan omfatte både akutt smerte, så som akutt skade eller traume, pre- og post-kirurgisk, migrene- smerte, dental smerte, etc, kroniske smerter, så som nevropatiske smerte- tilstander ved diabetisk perifer nevropati, post-herpes-nevralgi og fibromyalgi og inflammatoriske tilstander så som osteoartritt eller revmatoid artritt, følgesykdom til akutt skade eller traume og kreft-relatert smerte.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikmenter for lindring, hemning, avhjelping eller behandling av artritt og revmatiske forstyrrelser hos et pattedyr, idet anvendelsen omfatter administrering til et pattedyr med behov for dette av en farmasøytisk effektiv mengde av en kjemisk inhibitor av fosfolipase-enzymer, spesielt fosfolipase A2 enzymer, som definert her og en farmasøytisk effektiv mengde av et anti-revmatisk middel.
Kombinasjoner for behandling av artrittiske og revmatiske forstyrrelser kan omfatte kommersielt tilgjengelige anti-revmatiske midler så som naproxen, som er kommersielt tilgjengelig i form av EC-NAPROSYN<® >forsinket-frigjøringstabletter, NAPROSYN<®>, ANAPROX<®> og ANAPROX<®> DS tabletter og NAPROSYN<®> suspensjon fra Roche Labs, CELEBREX<®> merke for celecoxib tabletter, VIOXX<®> merke for rofecoxib, CELESTONE<®> merke for betamethasone, CUPRAMINE<®> merke for penicillamin kapsler, DEPEN<® >merke for titrerbare penicillamin-tabletter, DEPO-MEDROL merke for metylprednisolon-acetat injiserbar suspensjon, ARAVA™ leflunomid-tabletter, AZULFIDIINE EN-tabs<®> merke for sulfasalazin forsinket-frigjøringstabletter, FELDENE<®> merke for piroxicam-kapsler, CATAFLAM<®> diclofenac-kalium-tabletter, VOLTAREN<®> diclofenac-natrium forsinket-frigjøringstabletter, VOLTAREN<®->XR diclofenac-natrium forlenget- frigjøringstabletter, ENBREL<® >etanrecept-produkter og andre kommersielt tilgjengelige antirheumatiske midler.
Anvendelige er også GENGRAF™ merke for cyklosprinkapsler, RAPAMUNE<®> merke for sirolimusprodukter, NEORAL<®> merke for cyklosprinkapsler eller oral løsning, IM URAN® merke for azatioprintabletter eller IV injeksjon, INDOCIN<®> merke for indomethacinkapsler, oral suspensjon og suppositorier, PEDIAPED<®> prednisolon-natriumfosfat oral løsning, PLAQUENIL<®> merke for hydroksyklorkin-sulfat, PRELONE<®> merke for prednisolonsirup, REMICADE<®> infliximab rekombinant for IV injeksjon og SOLU-MEDROL<®> metylprednisolon-natriumsuccinat for injeksjon.
Også anvendelige i kombinasjonene ifølge foreliggende oppfinnelse er gull-forbindelser og produkter anvendelige ved behandling av artritt og revmatisk tilstander, så som auranofin eller MYOCHRISYINE<®> gull-natrium-tiomalatinjeksjon.
Hvert av disse produktene kan administreres i henhold til de farmasøytisk effektive doser og opplegg som er kjente på området, så som de som er beskrevet for produktene i Physicians' Desk Referanse, 55 Edition, 2001, publisert av Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ
De omtalte preparatene kan også administreres med analgetiske og anti-inflammatoriske midler så som NSAIDs og aspirin og andre salicylater. Eksempler på anvendelige midler omfatter ibuprofen (MOTRIN<®>, ADVIL<®>), naproxen (NAPROSYN<®>), sulindac (CLINORIL<®>), diclofenac (VOLTAREN<®>), piroxicam (FELDENE<®>) ketoprofen (ORUDIS<®>), diflunisal (DOLOBID<®>), nabumeton (RELAFEN<®>), etodolac (LODINE<®>), oxaprozin (DAYPRO<®>), indomethacin (INDOCIN<®>), melicoksam (MOBICOX<®>), valdecoxib og eterocoxib. Aspirin er anti-inflammatorisk når det gis i høye doser, ellers er det bare en smertestiller som acetaminofen (TYLENOL<®>).
Egnete cyklooksygenase 2 (COX-2) inhibitorer for anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter 2-(4-etoksy-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin, CDC-501, celecoxib, COX-189, 4-(2-okso-3-fenyl-2,3-dihydrooksazol-4-yl)benzensulfonamid, CS-179, CS-502, D-1367, darbufelon, DFP, DRF-4367, flosulide, JTE-522 (4-(4-cykloheksyl-2-metyl-5-oksazolyl)-2-fluorbenzensulfonamid), L-745337, L-768277, L-776967, L-783003, L-791456, L-804600, meloxicam, MK663 (etoricoxib), nimesulide, NS-398, parecoxib, 1-metylsulfonyl-4-(1,1-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)cyklopenta-2,4-dien-3-yl)benzen, 4-(1,5-dihydro-6-fluor-7-metoksy-3-(trifluormetyl)-(2)-benzotiopyran o(4,3-c)pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid, 4,4-dimetyl-2-fenyl-3-(4-metylsulfonyl)fenyl) cyklobutenon, 4-amino-N-(4-(2-fluor-5-trifluormetyl)-tiazol-2-yl)-benzen sulfonamid, 1 -(7-tert-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-5-benzo-furanyl)-4-cyklopropyl butan-1-on, Pharmaprojects No. 6089 (Kotobuki Pharmaceutical), RS-113472, RWJ-63556, S-2474, S-33516, SC-299, SC-5755, valdecoxib, UR-8877, UR-8813, UR-8880. Ytterligere egnetw COX-2-inhibitorer for anvendelse ifølge oppfinnelsen omfatter parecoxib, MK663, 4-(4-cykloheksyl-2-metyl-5-oksazolyl)-2-fluorbenzensulfonamid (JTE-522), nimesulide, flosulide, DFP og 2-(4-etoksy-fenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin og deres fysiologisk akseptable salter, estere eller solvater.
Slike preparater er også anvendelige ved fremstilling av medikamenter for behandling av menstruasjonskramper, preterm labor, tendonitt, bursitt, allergisk neuritt, cytomegalovirus-infeksjon, apoptose, omfattende HIV-fremkalt apoptose, lumbago, leversykdom omfattende hepatitt.
Anvendelsene er også anvendelige for behandling av gastrointestinale tilstander så som inflammatorisk tarmsykdom, Crohn's sykdom, gastritt, irritert-tarmsyndrom og ulcerativ kolitt og for forhindring av behandling av kreft så som colorektal kreft. Forbindelsene og preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelige ved fremstilling av medikamenter for forebygging eller behandling av godartete og ondartede tumorer/neoplasi omfattende kreft så som colorektal kreft, hjernekreft, benkreft, epitelcelle-avledet neoplasi (epithelialt karsinom) så som basalcelle-karsinom, adenokarsinom, gastrointestinal kreft, omfattende leppe- kreft, munnkreft, esophogeal kreft, tynntarmkreft og magekreft, kolonkreft, leverkreft, blærekreft, pankreaskreft, eggstokkkreft, cervikal kreft, lungekreft, brystkreft og hudkreft, så som platecelle- og basalcelle-kreft, prostatakreft, nyrecelle-karsinom og andre kjente kreftformer som påvirker epitelceller gjennom hele kroppen. Neoplasier for hvilke tilstander preparater ifølge foreliggende oppfinnelse er antatt å være spesielt anvendelige, er gastrointestinal kreft, Barretfs spiserør, leverkreft, blærekreft, bukspyttkjertel- kreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, cervikal kreft, lungekreft, brystkreft og hud- kreft, så som platecelle- og basalcelle-kreft. Forbindelsene og anvendelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for fremstilling av medikamenter for å behandle fibrosen som opptrer ved strålingsterapi. Slike preparater kan anvendes for å behandle individer som har adenomatøse polypper, omfattende slike med familiær adenomatøs polyposis (FAP). I tillegg kan slike preparater anvendes for å forhindre polypper i å dannes hos pasienter med risiko for FAP. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige ved fremstilling av medikamenter ved behandling av kreft på grunn av deres anti-angiogene effekter.
Ytterligere anvendelser omfatter behandling av inflammasjon i slike sykdommer som vaskulær sykdommer, migrene hodepiner, periarteritis nodosa, thyreoiditt, aplastisk anemi, Hodgkin's sykdom, sclerodoma, revmatisk feber, type I diabetes, neuromuscular junction sykdom omfattende myasthenia gravis, hvitt matter sykdom omfattende multippel sklerose, sarkoidose, nefrotisk syndrom, Behcefs syndrom, polymyositt, gingivitt, nefritt, hypersensitivitet, svelling som forekommer etter skade omfattende hjerne-ødem, myokardial ischemi og lignende. Omfattet er også anvendelser i forbindelse med oftalmiske sykdommer, så som retinitt, konjunktivitt, retinopatier, uveitt, okulær fotofhobi og av akutt skade på øyevevet. Behandlinger heri omfatter pulmonal og øvre luftveisinflammasjon, så som slike forbundet med virale infeksjoner og cystisk fibrose og ved benresorpsjon så som slike som følger osteoporose. Disse forbindelser og preparater er anvendelige for fremstilling av medikamenter for behandling av visse sentralnervesystemsforstyrrelser, så som kortikal demens omfattende Alzheimer's sykdom, nevrodegenerasjon og sentralnervesystem- skade som er en følge av slag, ischemi og traume. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være anvendelige ved fremstilling av medikamenter ved behandling av Parkinson's sykdom.
Anvendelser ved behandling av smerte omfatter administrering til et pattedyr med slik smerte av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse alene eller i kombinasjon med ett eller flere ytterligere farmasøytisk effektive midler for behandling av smerte eller inflammasjon eller den relaterte underliggende medisinske tilstand. Eksempler på medikamenter som kan kombineres med foreliggende forbindelser er smertestillende midler, anti-angiogene midler, antineoplastiske midler, og disse forbindelser kan også kombineres med anti-epileptiske forbindelser som har smertelindrende egenskaper, så som gabapentin og pregabalin.
Én slik kombinasjonsmetode omfatter administrering til et pattedyr med behov for dette av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet over og en farmasøytisk effektiv mengde av en ikke-toksisk N-metyl-D- aspartat (NMDA) reseptorantagonist og/eller et middel som blokkerer minst én intracellulær hovedkonsekvens av NMDA-reseptoraktivering. Eksempler på NMDA- reseptorantagonister som er anvendelige omfatter dextromethorphan, dextrorphan, amantadine og memantine eller de farmasøytisk akseptable salter derav.
En annen anvendelse her for behandling av inflammasjon og inflammatoriske forstyrrelser omfatter co-administrering til et pattedyr med behov for dette av en inhibitor for fremkalt nitrogenoksyd-syntase med en forbindelse som beskrevet over. Administrering av denne kombinasjon er anvendelig for profylaktisk eller terapeutisk administrering til et pattedyr som opplever eller er gjenstand for et abnormt lavt nivå av nitrogenoksyd-syntase(NOS)aktivitet, spesielt med tilbøyelighet for hypertensjon eller en forhøyet risiko for pulmonal hypertensjon, ischemisk slag, myokardialt infarkt, hjertesvikt, progressiv nyresykdom, trombose, reperfusjonsskade eller en degenerativ nervesystemforstyrrelse, så som Alzheimers sykdom eller de som er kronisk eksponert for hypoksiske tilstander.
Anvendelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter også slike for behandling av eller forhindring en neoplasi-forstyrrelse hos et pattedyr, omfattende et menneske, med behov for slik behandling eller forebygging. Anvendelsene omfatter behandling av pattedyret med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i kombinasjon med en MMP-inhibitor. Disse to komponenter kan videre eventuelt kombineres med ett eller flere midler valgt fra en antiangiogenese-middel, et antineoplastisk middel, et adjunktivt middel, et immunoterapeutisk middel, et analgetisk middel; og/eller et radioterapeutisk middel. En slik multippel-komponent-terapi omfatter administrering til pattedyret med behov for dette av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, en matriks-metalloproteinase-inhibitor og et antineoplastisk middel.
Anvendelsene og kombinasjonene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling eller forebygging av neoplasi-forstyrrelser omfattende acralt lentiginøst melanom, actiniske keratoser, adenokarsinom, adenoid cystic karsinom, adenomer, adenosarkom, adenoskvamøst karsinom, astrocytiske tumorer, bartholin-kjertelkarsinom, basalcelle-karsinom, bronkial-kjertel-karsinomer, kapillær carcinoid-karsinom, carcinosarkom, cavernøst cholangiokarsinom, chondosarkom, choriod plexus papilloma/karsinom, klar-cellekarsinom, cystadenoma, endodermal sinustumor, endometrial hyperplasi, endometrial stromal-sarkom, endometrioid adenokarsinom, ependymal, epitheloid, Ewing's sarkom, fibrolamellar, focal nodular hyperplasi, gastrinom, kjønnscelle-tumorer, glioblastoma, glucagonoma, hemangiblastomas, hemangioendothelioma, hemangiomas, hepatisk adenoma, hepatisk adenomatosis, hepatocellulært karsinom, insulinoma, intaepithelial neoplasi, interepithelial, platecelle-neoplasi, invasivt platecelle-karsinom, stor-celle-karsinom, leiomyosarkom, lentigo maligna melanomer, ondartet melanom, ondartete mesotheliale tumorer, medulloblastoma, medulloepithelioma, melanom, meningeal, mesothelial, metastasisk karsinom, mucoepidermoid karsinom, neuroblastoma, neuroepithelial adenokarsinom nodular melanom, havrecelle-karsinom, oligodendroglialt osteosarkom, pankreatisk polypeptid, papillærrt serum-adenokarsinom, pinealcelle hypofysetumorer, plasmacytom, pseudosarkom, pulmonal blastoma, nyrecelle-karsinom, retinoblastoma, rhabdomyosarkom, sarkom, serum-karsinom, små-celle-karsinom, mykvevs-karsinomer, somatostatin-utskillende tumor, skvamøst karsinom, platecelle-karsinom, submesothelialt overflatepredningsmelanom, udifferensiert karsinom, uvealt melanom, vortekarsinom, vipoma, vedifferensiert karsinom og Wilm's tumor.
Antineoplastiske midler som er anvendelige i kombinasjonsterapiener her omfatter anastrozol, kalsiumkarbonat, capecitabin, carboplatin, cisplatin, Celle Pathways CP-461, docetaxel, doxorubicin, etoposide, fluoruracil, fluoxymestrine, gemcitabine, goserelin, irinotecan, ketoconazole, letrozol, leucovorin, levamisole, megestrol, mitoksantron, paclitaxel, raloxifene, retinsyre, tamoxifen, tiotepa, topotecan, toremifen, vinorelbin, vinblastin, vincristin, selen (selenometionin), ursodeoksycholic syre, sulindac sulfon, exemestan og eflornithin (DFMO), 1-[4-(2-Azepan-1yl-etoksy)-benzyl]-2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol (også kjent som TSE-424) og 2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1 -(4-(2-piperidin-1 -yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol (også kjent som ERA-923).
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse av forbindelsene her i kombinasjon med en proteinøs interleukin-1 -inhibitor, så som en IL-1 reseptorantagonist (IL-lra), for forhindring eller behandling av inflammatoriske sykdommer hos et pattedyr. Akutte og kroniske interleukin-1 (IL-1 )-medierte inflammatoriske sykdommer av interesse i disse anvendelser omfatter akutt pankreatitt; ALS; Alzheimer's sykdom; kakeksi/anoreksi; astma; aterosklerose; kronisk tretthetsyndrom, feber; diabetes (f.eks. insulin-diabetes); glomerulonefritt; implantat-overfor-vert-avvisning; blødningssjokk; hyperalgesi, inflammatorisk tarmsykdom; inflammatoriske tilstander i et ledd, omfattende osteoartritt, psorias-artritt og revmatoid artritt; ischemisk skade, omfattende cerebral ischemi (f.eks. hjerneskade som et resultat av traume, epilepsi, blødning eller slag som hver kan føre til nevrodegenerasjon); lungesykdommer (f.eks. ARDS); multippel myelom; multippel sklerose; myelogenøse (f.eks. AML og CML) og andre leukemien myopatier (f.eks. muskelprotein-metabolisme, spes. i sepsis); osteoporose; Parkinson's sykdom; smerte; "pre-term labor"; psoriasis; reperfusjonsskade; septisk sjokk; bivirkninger fra strålingsterapi, temporal mandibulær leddsykdom, tumor-metastase; eller en inflammatorisk tilstand som er et resultat av spenninger, forstuing, bruskskade, traume, ortopedisk kirurgi, infeksjon eller andre sykdomsprosesser.
Hver av anvendelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter administrering til et pattedyr med behov for slik behandling av en farmasøytisk eller terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. I tilfellene av kombinasjonsterapier beskrevet her vil det forstås at administreringen videre omfatter en farmasøytisk eller terapeutisk effektiv mengde av det andre aktuelle farmasøytiske middel. De andre eller ytterligere farmakologiske midler beskrevet her kan administreres i dosene og oppleggene som er kjent på området.
Forbindelsene over kan også anvendes i sammenlignbare veterinæranvendelser ved fremstilling av medikamenter for behandling, spesielt for veterinærbehandling, hemning eller lindring av inflammasjon og smerte. Disse anvendelsene vil være kjent for å være av spesiell interesse kjæle-pattedyr, så som hunder og katter og for anvendelse i gårdspattedyr, så som kveg, hester, muldyr, esler, geiter, svin, sauer, etc. Disse anvendelser kan anvendes for å behandle de typer av inflammasjon og smerte som forekommer i veterinær-medisin omfattende smerte og inflammasjon forbundet med artritt, leddsvakheter, utvikling av leddsvakheter, så som hoftedysplesi, tendonitt, spenningsligamentinflammasjon, laminitt, bissel og bursitt eller smerte eller inflammasjon forbundet med kirurgi, ulykke, traume eller sykdom, så som Lyme Disease. Disse forbindelser kan også anvendes ved fremstilling av medikamenter for behandling av inflammasjon i luftveiene, så som i tilstander ved astma, laryngitt, trakeitt, bronkitt, rhinitt og faryngitt
Forbindelsene over kan også anvendes i sammenlignbare veterinær metoder for fremstilling av medikamenter for behandling, spesielt for veterinærbehandling, hemning eller lindring av inflammasjon og smerte forbundet med astmatiske tilstander. Disse anvendelser vil forstås å være av spesiell interesse for kjælepattedyr, så som hunder og katter, spesielt ved kattedyrastma. Disse forbindelser kan også anvendes ved fremstilling av medikamenter ved behandling av inflammasjon i luftveiene, så som i tilstander av astma, laryngitt, trakeitt, bronkitt, rhinitt og faryngitt.
Forbindelsene over kan anvendes i veterinærbehandling av astma og astmatiske tilstander i kombinasjon med andre behandlinger for astma, så som kattedyrsastma, omfattende orale eller injiserbare steroider, Cyproheptadin, Cyklosporin A eller Anti-lnterleukin-5 Antistoff.
Hver av disse veterinæranvendelser omfatter administrering til pattedyret med behov for dette av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse over eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav. Forbindelsene over kan anvendes for human- eller veterinæranvendelser sammen med andre medikamenter eller kosttilskudd som er kjente på området for behandling, hemning eller lindring av inflammasjon eller smerte. Disse kan omfatte aspirin (omfattende bufret aspirin, aspirin med Maalox og enterisk belagt aspirin), COX-2 inhibitorer, så som celecoxib, ikke-acetylerte karboksylsyrer, så som magnesiumsalicylat, salicylamid eller natriumsalicylat, eddiksyrer, så som doclofenac eller etodolac, propionsyrer, så som ibuprofen, naproxen (tilgjengelig i NAPROSYN<®> og EKIPROXEN<®> merkenavn), ketoprofen, RIMADYL<®>(carprofen), flunixin meglumin, "fenamic" syrer, så som "tolfenamic" syre, "mefanamic" syre, "meclofenamic" syre (ARQUEL<®>) eller "niflumic" syre, enoliske syrer, så som oxyfenbutazon, fenylbutazon, piroxicam eller dipyron eller ikke-sure forbindelser som nabumeton. Også anvendt i veterinær- applikasjoner er dimetylsulfoksyd (DMSO), orgotein (så som PALOSEIN<®> merke for orgotein), polysulfaterte glykosaminoglykaner eller PS-GAG'er (så som ADEQUAN<®> merke for polysulfatert glykosaminoglykan), hyaluronsyre og dens naturlige og syntetiske analoger, Ketorolac trimethamin (så som TORADOL<®> merkenavn), FELDENE<®> (piroxicam) eller METACAM<®>
(meloxicam).
Kosttilskudd anvendt i human- eller veterinærapplikasjoner omfatter glucosaminer, chondroitin-sulfat, metylsulfonylmetan (MSM) og omega 3 fettsyrer og andre kaldtvannsfiskeoljer. Forbindelsene og anvendelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes sammen med human eller veterinær fysisk terapi, massasje, kiropraktiske og akkupunkturbehandlinger og opplegg. Hvert av disse medikamenter og kosttilskudd kan administreres til det aktuelle pattedyret ved anvendelse av opplegg og effektive doser som er kjente på området.
Claims (46)
1. Forbindelse med formelen:
hvor
B og C begge er fenyl, hver uavhengig eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, CrC6 alkyl, CrC6 alkoksy, -NH2, -N(CrC6 alkyl)2, -NH(CrC6 alkyl), -NH-C(0)-(Ci-C6 alkyl) og -N02;
n er et helt tall fra 0 til 3;
ni er et helt tall fra 1 til 3;
n2 er et helt tall fra 0 til 4;
n3 er et helt tall fra 0 til 3;
n4 er et helt tall fra 0 til 2; Xi er valgt fra en kjemisk binding, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, - NHC(O)-, -C=C-,
Ri er valgt fra C1-C6 alkyl-, C1-C6 fluorert alkyl-, C3-C6 cykloalkyl-,
tetrahydropyranyl-, kamferyl-, adamantly-, CN, -N(Ci-C6 alkyl>2, fenyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, furyl-, tienyl-, naftyl-, morfolinyl-, triazolyl-, pyrazolyl-, piperidinyl-, pyrrolidinyl-, imidazolyl-, piperizinyl-, tiazolidinyl-, tiomorfolinyl-, tetrazolyl-, indolyl-, benzoksazolyl-, benzofuranyl-, imidazolidin-2-tionyl-, 7,7,dimetyl-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onyl-, benzo[1,2,5]oksadiazolyl-, 2-oksa-5-aza-bicyklo[2.2.1]heptyl-, piperazin-2-onyl-og pyrrolyl, hver eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra H, halogen, -CN, - CHO, -CF3, OCF3, -OH, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, -NH2, -N(Ci-C6 alkyl)2, -NH(Ci-C6 alkyl), -NH-C(0)-(Ci-C6 alkyl), -N02, -S02(Ci-C3 alkyl), -S02NH2, - S02NH(CrC3 alkyl), -S02N(CrC3 alkyl)2, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-NH(Cr C6 alkyl), -CH2-N(CrC6 alkyl)2 , -CH2-NH2 , pyridyl, 2-metyl-tiazolyl, morfolino, 1-klor-2-metyl-propyl, Ci-Cetioalkyl, fenyl (ytterligere eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer); benzyloksy, (CrC3 alkyl)C(0)CH3, (CrC3
alkyl)OCH3, C(0)NH2,
X2 er valgt fra -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -S02-, -NH-, R2 er fenyl substituert med en gruppe med formelen -(CH2)n4-C02H, tetrazolyl eller 2,4-diokso-1T3-tiazolidin-5-ylidenmetyl; og også eventuelt substituert med 1 eller 2 ytterligere substituenter uavhengig valgt fra halogen og C1-C6 alkoksy;
R3 er valgt fra H, halogen og -NO2;
R4 er valgt fra H, halogen og morfolino;
eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor n er 0.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2 hvor A er gruppen:
4. Forbindelse ifølge i hvilket som helst av kravene 1, 2 eller 3 hvor R3 er halogen.
5. Forbindelse ifølge i hvilket som helst av kravene 1, 2, 3 eller 4 hvor R4 er valgt fra halogen og morfolino.
6. Forbindelse ifølge i hvilket som helst av kravene 1, 2 eller 3-5 hvor R3 og R4 er bundet til 5- og 6-stillingene i indolringen.
7. Forbindelse ifølge i hvilket som helst av kravene 1, 2 eller 3-6 hvor n3 er 1.
8. Forbindelse ifølge i hvilket som helst av kravene 1, 2 eller 3-7 hvor X2 er O, -S02-, -NH- eller -CH2-.
9. Forbindelse ifølge i hvilket som helst av kravene 1, 2 eller 3-8 hvor R2 er en gruppe valgt fra gruppen:
hvor n4 er 0-2 og
Rs og Rg uavhengig er valgt fra H, halogen og C1-C6 alkoksy.
10. Forbindelse ifølge i hvilket som helst av kravene 1, 2 eller 3-9 hvor n4 er 0.
11. Forbindelse ifølge i hvilket som helst av kravene 9 eller 10 hvor -(CH2)n4-C02H sitter i 4-stillingen i fenylringen.
12. Forbindelse ifølge i hvilket som helst av kravene 1, 2, 3-10 eller 11 hvor ni er 1 eller 2.
13. Forbindelse ifølge i hvilket som helst av kravene 1, 2, 3-10, 11 eller 12 hvor n2 er 0, 1 eller 2.
14. Forbindelse ifølge i hvilket som helst av kravene 1, 2, 3-10 eller 11 hvor ni og n2 begge er 1.
15. Forbindelse ifølge i hvilket som helst av kravene 1, 2, 3-10 eller 11-14 hvor Xi er valgt fra en kjemisk binding, -S-, og -NH-.
16. Forbindelse ifølge i hvilket som helst av kravene 1, 2, 3-10 eller 11-15 hvor Ri er valgt fra C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl, pyridinyl, naftyl, tetrazolyl, hver eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, -CN, -CHO, -CF3, OCF3,-OH, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, - NH2, -N(Ci-C6 alkyl)2, -NH(Ci-C6 alkyl), -NH-C(0)-(Ci-C6 alkyl), -N02, - S02(Ci-C3 alkyl), -S02NH2, -S02NH(Ci-C3 alkyl), -S02N(Ci-C3 alkyl)2, - COOH, -CH2-COOH, -CH2-NH(Ci-C6 alkyl), -CH2-N(Ci-C6 alkyl)2 , -CH2-NH2 - Ci-C6tioalkyl, fenyl (ytterligere eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer) og benzyloksy, -(Ci-C3 alkyl)C(0)CH3, -(Ci-C3 alkyl)OCH3 og -C(0)NH2.
17. Forbindelse ifølge i hvilket som helst av kravene 1, 2, 3-10 eller 11-15 hvor Ri har formelen:
hvor R5, R6 og R6' uavhengig er valgt fra H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, OCF3,-OH, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, -NH2,-N(Ci-C6 alkyl)2, -NH(Ci-C6 alkyl), -NH-C(0)-(Ci-C6 alkyl) og -N02 .
18. Forbindelse ifølge krav 1 som har formlene (II) eller (III):
19. Forbindelse ifølge krav 18 hvor n3 = 1.
20. Forbindelse ifølge krav 18 eller krav 19 hvor R2 er fenyl substituert med en gruppe med formelen -(CH2)n4-C02H; og eventuelt substituert med 1 eller 2 ytterligere substituenter uavhengig valgt fra halogen og C1-C6 alkoksy.
21. Forbindelse ifølge krav 1 som har formlene (IV) eller (V):
hvor: ni er et helt tall fra 1 til 3; n2 er et helt tall fra 1 til 3;
Rs, Re og R6> uavhengig er valgt fra H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, Ci-C6 alkyl, CrC6 alkoksy, -NH2, -N(CrC6 alkyl)2, -NH(CrC6 alkyl), -NH-C(0)-(Ci-C6 alkyl) og -N02;
X1 er valgt fra en kjemisk binding, -S-, -NH- og -NH(Ci-C3 alkyl)-;
X2 er valgt fra -O-, -S02- og -CH2-;
R2 er en gruppe valgt fra gruppen:
R8 og Rg er uavhengig valgt fra H, halogen og C1-C6 alkoksy;
n4 er et helt tall fra 0 til 2;
R3 er valgt fra H og halogen; og
R4 er valgt fra H, halogen og morfolino.
22. Forbindelse ifølge krav 1 med formlene (VI) eller (VII):
hvor: Xi er valgt fra en kjemisk binding, -S-, -NH- og -N(Ci-C3 alkyl)-;
X2 er valgt fra -O-, -S02- og -CH2-;
R3 er valgt fra H og halogen; og
R4 er valgt fra H, halogen og morfolino;
ni er et helt tall fra 1 til 2;
n2 er et helt tall fra 1 til 2;
R5, R6 og R6' uavhengig er valgt fra H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, OCF3, -OH, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, -NH2, -N(Ci-C6 alkyl)2, NH(CrC6 alkyl), -NH-C(0)-(CrC6 alkyl) og -N02;
Rb og R9 er uavhengig valgt fra H, halogen og C1-C6 alkoksy.
23. Forbindelse ifølge krav 22 med formlene (VI) eller (VII) hvor: ni er 1 og n2 er 1.
24. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2, 3-10 eller 11-23 hvor X1 er en kjemisk binding.
25. Forbindelse ifølge krav 1 som er valgt fra gruppen bestående av: 4-[2-(1-benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl) amino]etyl}-5-klor-1 H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre; 4-[2-(1-benzhydi7l-5-klor-2-{2-[(isopropylsulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre; 4-[2-(1-benzhydryl-2-{2-[(butylsulfonyl) amino]etyl}-5-klor-1 H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre; 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(1-metyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-{2-[1-benzhydryl-2-(2-{[(5-brom-6-klor-3-pyridinyl)sulfonyl]amino}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-[2-(1 -benzhydryl-5-klor-2-{2-[({[(1 R)-7,7-dimetyl-2-oksobicyklo[2.2.1]hept-1-yl]metyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre;
4-(2-{1-benzhydi7l-5-klor-2-[2-({[(metylsulfonyl)metyl]sulfonyl}amino) etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}-etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,5-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}-etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}-etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-klorbenzyl)sulfonyl]amino}-etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(dimetylamino)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}-etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-na%lmetyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
3-({[(2-{1-benzhydryl-3-[2-(4-karboksyfenoksy)etyl]-5-klor-1H-indol-2-yl}etyl)amino]sulfonyl}metyl)benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(trifluormetyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[(cyklopropylsulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-2-[2-({[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]sulfonyl}amino) etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
2-{[(2-{1-benzhydryl-3-[2-(4-karboksyfenoksy)etyl]-5-klor-1H-indol-2-yl}etyl)amino]sulfonyl}benzosyre;
4-[2-(1-benzhydi7l-5-klor-2-{2-[(2-na%lsulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(3,5-diklofrenyl)sulfonyl]amino}etyl)^ indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklofrenyl)sulfonyl]amino}etyl)^ indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,3-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H indol-3-yl]etoksy}benzosyre; og
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2- (2-{[(4-klor-2-
nitrobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-cyanobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-cyanobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-cyanobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-cyanobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[4-(1piperidinylsulfonyl)benzyl]sulfonyl} amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-(2-{2-[2-({[4-(aminosulfonyl)benzyl]sulfonyl}amino)etyl]-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(4-metansulfonyl-fenylmetansulfonylamino) -etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(4-dietylsulfamoyl-fenylmetansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre;
4-{3-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-fenylmetansulfonylamino-etyl)-1H-indol-3-yl]-propyl}-benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,5-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[3-
(trifluormetyl)benzyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
2-{[(2-{[(2-{1-benzhydryl-3-[2-(4-karboksyfenoksy)etyl]-5-klor-1H-indol-2-yl}etyl)amino]sulfonyl}etyl)amino]karbonyl}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(cykloheksylmetyl)sulfonyl] aminojetyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(4-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; og
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(3-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[4- (trifluormetyl)benzyl] sulfonylamino) etyl]-1 H-i ndol-3-yl}propyl)be nzosyre;
4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[3- (trifluormetyl)benzyl]sulfonyl} amino) etyl]-1 H-i ndol-3-yl}propyl)be nzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-klorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-pyridinylmetyl)sulfonyl] aminojetyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-pyridinylmetyl)sulfonyl] aminojetyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-pyridinylmetyl)sulfonyl] aminojetyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-klorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,5-diklorbenzyl)sulfonyl] aminojetyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-metoksybenzyl)sulfonyl] aminojetyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[2-(2-{[(2-aminobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-metylbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-fluor-6-
nitrobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[(6-klor-3-
pyridinyl)metyl]sulfonyl}amino) etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-metoksybenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,5-dimetylbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-metylbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor2[2({[(fenylsulfanyl)metyl]sulfonyl}amino) etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-(2-{1-benzhydi7l-5-klor-2-[2-(2-morfolin-4-yletansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-pyrazol-1-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-fenylamino-etansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]etyl} sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(1 H-1,2,4-triazol-1 - yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(3,5-dimetyl-1H-pyrazol-1-yl)etyl]sulfonyl} amino)etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-(2-{1 -benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(3-metyl-1 H-pyrazol-1 - yl)etyl]sulfonyl}amino) etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre; og
4-(2-{1 -benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(4-metyl-1 H-pyrazol-1 - yl)etyl]sulfonyl}amino) etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({2-[(2R,6S)-2,6-dimetyl-1-piperidinyl]etyl} sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre;
4-(2-{1 -benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(2-tiokso-1 - imidazolidinyl)etyl]sulfonyl} amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(1,3-tiazolidin-3-yl)etyl]sulfonyl} amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2- [1,2,3]triazol-1 -yl-etansulfonylamino)-etyl]-1 H-i ndol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-morfolin-4-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)-benzosyre;
4-[3-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(2,6-dimetyl-piperidin-1-yl)-etansulfonyl amino]-etyl}-1 H-indol-3-yl)-propyl]-benzosyre;
4-[3-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(3,5-dimetyl-pyrazol-1-yl)-etansulfonyl amino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-propyl]-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2- tetrazol-2-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-(2-{1 -benzhydryl-5-klor-2-[2-(2- tetrazol-1 -yl-etansulfonylamino)-etyl]-1 H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-6-klor-2-(2-fenylmetansulfonylamino-etyl)-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-6-klor-2-[2-(3,4-diklor-fenylmetansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-6-klor-2-[2-(3,5-diklor-fenylmetansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-cyanobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmetyl)sulfonyl] amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1 -benzhydryl-2-(2-{[(1,3-benzoksazol-2-ylmetyl)sulfonyl]amino}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(cyanometyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(3-tienylmetyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(2-metyl-pyrrolidin-1-yl)-etansulfonyl amino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre;
4-[2-(1-benzhydi7l-5-klor-2-{2-[2-(2-metyl-piperidin-1-yl)-etansulfonyl amino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre;
4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(2,5-dimetyl-pyrrolidin-1-yl)-etansulfonyl amino]-etyl}-1 H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydi7l-5-klor-2-[2-(2-tiomorfolin-4-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydi7l-5-klor-2-[2-(2-piperidin-1-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-o-tolylsulfanylmetansulfonylamino- etyl)-1H-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-klor-fenylsulfanylmetan-sulfonylamino)- etyl]-1 H-indol-3-yl} -etoksy)-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2,6-diklor-fenylsulfanylmetan- sulfonyl amino)- etyl]-1 H-indol-3-yl} -etoksy)-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2,5-dimetoksy-fenylsulfanyl-metansulfonylamino)- etyl]-1 H-indol-3-yl }-etoksy)-benzosyre;
4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre;
4-[2-(1 -benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(4-hydroksy-piperidin-1 -yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-pyrrolidin-1-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1 H-i ndol-3-yl}-etoksy)-benzosyre;
4-[2-(1-benzhydi7l-5-klor-2-{2-[2-(2-dimetylaminometyl-piperidin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-imidazol-1-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl] aminojetyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3- yl]propyl}benzosyre;
3-(4-{[2-(1-benzhydi7l-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1H-indol-3-yl)etyl]sulfonyl}fenyl)propansyre;
3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl] amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etyl} sulfonyl)fenyl]propansyre;
3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-fluorbenzyl)sulfonyl] aminojetyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl] propansyre;
3- [4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)sulfonyl] aminojetyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]propansyre;
4- ({[(1-benzhydi7l-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1H-indol-3-yl)metyl]amino}metyl)benzosyre;
4-{[2-(1-benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1H-indol-3yl)etyl]sulfonyl}benzosyre;
4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzosyre;
4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl] amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzosyre;
4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzosyre; og
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-pyrrolidin-1-yl-etansulfonylamino)-etyl]-1 H-i ndol-3-yl}-etoksy)-benzosyre;
4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl] amino}etyl)1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzosyre;
4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-dimetylbenzyl)sulfonyl] aminojetyl) 1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzosyre; og
4-[2-(1-benzhydryl-2-{3-[(benzylsulfonyl)amino]propyl}-5-klor-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre;
og en farmasøytisk akseptabel saltform derav.
26. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse som krevd i hvilket som helst av kravene 1, 2, 3-10 eller 11-25 eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
27. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1, 2, 3-10 eller 11-25 eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av inflammasjon hos et pattedyr.
28. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1, 2, 3-10 eller 11-25 eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av smerte hos et pattedyr.
29. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1, 2, 3-10 eller 11-25 eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av astma hos et pattedyr.
30. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1, 2, 3-10 eller 11-25 eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av artrittiske og/eller revmatiske forstyrrelser hos et pattedyr.
31. Anvendelse ifølge krav 30 hvori forstyrrelsen er revmatisk artritt.
32. Anvendelse ifølge krav 30 hvor forstyrrelsen er osteoartritt.
33. Anvendelse ifølge krav 30 hvor forstyrrelsen er ungdomsartritt.
34. Forbindelse med formel (A)
hvor X2, n, ni , n2 ,n3, n4, R, R2 , R3 og R4 er som definert i hvilket som helst av kravene 1,2,3-10 eller 11 -17; og R' er valgt fra gruppen bestående av -OH, -NH-S(0)2-(CH2)n2-halogen, -NH-S(0)2-CH=CH2, -NH2 og en beskyttet form av -NH2.
35. Forbindelse ifølge krav 34 med formelen (B):
hvor Rer-(CH2)n-A,
hvor A representerer:
B og C er hver fenyl substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, -NH2, -N(Ci-C6 alkyl)2, -NH(Ci-C6 alkyl), -NH-C(0)-(CrC6 alkyl) og -N02; R' er valgt fra gruppen bestående av -OH, -NH-S(0)2-(CH2)n2-halogen, -NH-S(0)2-CH=CH2, -NH2 eller en beskyttet form av -NH2;
Re og Rg uavhengig er valgt fra H, halogen og C1-C6 alkoksy;
R7 representerer-(CH2)n4-C02H eller en Ci-C8 alkylester av -(CH2)n4-COOH; R3 er valgt fra H, halogen og -N02;
R4 er valgt fra H, halogen, -N02 og morfolino;
n er et helt tall fra 0 til 3;
ni er et helt tall fra 0 til 3;
n2 er et helt tall fra 0 til 3
n3 er et helt tall fra 0 til 3;
n4 er et helt tall fra 0 til 2; og,
X er en sammenbindingsgruppe valgt fra gruppen bestående av -O-, -CH2-, -S02-, -NH- og -N(CrC6-alkyl)-.
36. Forbindelse ifølge krav 34 eller 35 hvor halogenatomet i R'-gruppen -NH-S(0)2-(CH2)n2-halogen er brom eller klor.
37. Forbindelse ifølge krav 34 med formelen (D):
hvor X, ru, R3, R4 og R8-15 er som definert i krav 34.
38. Forbindelse ifølge krav 34 med formelen (E):
hvor X, R3 og R4 er som definert i krav 34 og
R10-R15 hver uavhengig er valgt fra H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, -NH2, -N(Ci-C6 alkyl)2, -NH(Ci-C6 alkyl), -NH-C(0)-(CrC6 alkyl) og -N02.
39. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 36 til 38 hvor R10-R15 er hver H.
40. Forbindelse ifølge krav 34 som er én av de følgende: 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzyhydi7l-5-klor-1H-indol-3-yl]-etansulfony
benzosyre-metylester; 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzyhydryl-5-klor-1/-/-indol-3-yl]-etoksy}-benzosyre-
metylester; og 4-{3-[2-(2-amino-etyl)-1-benzyhydryl-5-klor-1/-/-indol-3-yl]-propyl}-benzosyre-
metylester; 4-{2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydi7l-5-klor-1H-indol-3-yl]-etylamino}-
benzosyre-metylester og 4-({2-[2-(2-amino-etyl)-1-benzhydi7l-5-klor-1H-indol-3-yl]-etyl}-metyl-amino)-
benzosyre-metylester eller en farmasøytisk akseptabelt salt derav.
41. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som definert i krav 1, hvilken omfatter én av de følgende: a) omsetning av en forbindelse med formelen A
hvor X2, n, ni , n2 ,n3, n4, R, R2 , R3 og R4 er som definert i krav 1; og R' er NH2, med et sulfonylhalogenid med formel
hal-S02(CH2)n2XiRi,
hvor hal er et egnet halogen, og n2, X1 og Ri er som definert i krav 1, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel (I),
eller b) hydrolysering av en forbindelse med formel I hvor R2 omfatter en ester, hvilket gir den tilsvarende syre,
eller c) omdannelse av en forbindelse med formel I som har en reaktiv substitutent til en forskjellig forbindelse med formel I,
eller d) omsetning av en forbindelse med formelen A
hvor X2, n, ni , n2 ,n3, n4, R, R2 , R3 og R4 er som definert i krav 1; og R' er-NH-S(0)2-(CH2)n2-halogen eller -NH-S(0)2-CH=CH2 og n2 er som definert i krav 1, med en nukleofil med formel: HX1 Ri hvor X1 og Ri er som definert i krav 1, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel (I); eller e) alkylering av en forbindelse med formelen
hvor R, Ri, R3, R4, X1 og n2 er som definert i krav 1, med et aldehyd eller acetal med formel
hvor R2, X2 og n3 er som definert i krav 1, eller f) omsetning av et 3-formyl-indol med formel
hvor PRT er en beskyttelsesgruppe, R, Ri, R3, R4, X1 og n2 er som definert i krav 1,
med et amin med formel: RiiiHN-CH2-R2hvor Riii er hydrogen eller C1-C3 alkyl, og R2 er som definert i krav 1, hvilket gir en forbindelse med formel I hvor X2 er-RiiiN-CH2-, eller g) omsetning av et alkylamin med formel
hvor hal er et egnet halogen, og R, R3 og R4 er som definert i krav 1, med et alkyn med formel
hvor Ri, R2, X1 og X2 er som definert i krav 1, hvilket gir en forbindelse med formel (I), eller h) omsetning av et halogenid med formel
hvor halogen er et egnet halogen, og R, R2, R3, R4, X2, ni og n3 er som definert i krav 1, med et sulfonamid med formel
hvor Ri, X1 og n2 er som definert i krav 1, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel (I).
42. Forbindelse ifølge krav 1 som er valgt fra gruppen bestående av: 4-{[2-(1-benzhydi7l-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1H-in yl)etyl]amino}benzosyre; 4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klor-6-
metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}amino)benzosyre; 4-({2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-metoksyfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etyl}amino)benzosyre; 4-({2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-klorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}amino)benzosyre; 4-[[2-(1-benzhydi7l-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1H-in yl)etyl](metyl)amino]benzosyre; 4-[{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}(metyl)amino]benzosyre; 4-[{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klor-6-metylfenyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}(metyl)amino]benzosyre; 4-[{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-klorfenyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}(metyl)amino]benzosyre; 4-[{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-metoksyfenyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etyl}(metyl)amino]benzosyre; 4-{3-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2,4-diklorfenyl)sulfonyl]-amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]propyl}benzosyre; 4-{3-[1-benzhydiyl-5-klor-2-(2^^ indol-3-yl]propyl}benzosyre; 4-{3-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2,4,6-triklofrenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]propyl}benzosyre; 4-{3-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-cyanofenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre; 4-(3-{2-[2-({[2-(aminometyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1-benzhydryl-5-klor-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre; 4-[3-(1-benzhydryl-2-{2-[(1,1 '-bifenyl-2-ylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1 H-indol-3-yl)propyl]benzosyre; 4-{3-[1-benzhydi7l-2-(2-{[(2-bromfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre; 4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2,4-diklorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2,6-diklorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2,4,6-triklofrenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-cyanofenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-(2-{2-[2-({[2-(aminometyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1-benzhydryl-5-klor-1/-/-indol-3-yl}etoksy)benzosyre; 4-[2-(1-benzhydryl-2-{2-[(1,1 '-bifenyl-2-ylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1 H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre; 4-{2-[1-benzhydi7l-2-(2-{[(2-bromfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-5-klor-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(5-klor-2,4-difluorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre; 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-metoksy-4-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre; 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-klor-2,5-difluorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre; 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(5-klor-2,4-difluorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-klor-2,5-difluorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-metoksy-4-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{3-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(7-klor-2,1,3-benzoksadiazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(7-metoksy-2,1,3-benzoksadiazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(7-klor-2,1,3-benzoksadiazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(7-metoksy-2,1,3-benzoksadiazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[5-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)tien-2-yl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[5-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)tien-2-yl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-[2-(1-benzhydi7l-5-klor-2-{2-[(tien-3-ylsulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(6-morfolin-4-ylpyridin-3-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-[3-(1-benzhydi7l-5-klor-2-{2-[(tien-3-ylsulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)propyl]benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(6-morfolin-4-ylpyridin-3-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-2-[2-(benzo[1,2,5]oksadiazol-4-sulfonylamino)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etoksy)benzosyre;
4-(3-{1-benzhydryl-2-[2-(benzo[1,2,5]oksadiazol-4-sulfonylamino)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-propyl)benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-2-[2-(2-benzyloksy-benzensulfonylamino)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-etoksy)benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-isopropoksy-benzensulfonylamino)-etyl]-1 H-i ndol-3-yl}-etoksy)benzosyre;
4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-isopropoksy-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)benzosyre;
4-(3-{1-benzhydryl-2-[2-(2-benzyloksy-benzensulfonylamino)-etyl]-5-klor-1H-indol-3-yl}-propyl)benzosyre;
4-(3-{1-benzhydiyl-2-[2-(2-hydro indol-3-yl}-propyl)-benzosyre;
4-(3-{1-benzhydi7l-5-klor-2-[2-(2-hydroksy-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-klor-benzensulfonylamino)-etyl]-1 H-indol-3-yl}-etoksy)-2-fluor-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydi7l-5-klor-2-[2-(2-klor-6-metyl-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-2-fluor-benzosyre;
N-[2-(1-benzhydryl-5-klor-3-{2-[4-(2H-tetraazol-5-yl)fenoksy]etyl}-1H-indol-2-yl)etyl]-1-(3,4-diklorfenyl)metansulfonamid;
N-[2-(1-benzhydryl-5-klor-3-{2-[4-(2H-tetrazol-5-yl)-fenoksy]-etyl}-1H-indol-2-yl)-etyl]-2-klorbenzensulfonamid;
N-[2-(1-benzhydryl-5-klor-3-{2-[4-(2H-tetraazol-5-yl)fenoksy]etyl}-1H-indol-2-yl)etyl]butan-1-sulfonamid;
N-[2-(1-benzhydryl-5-klor-3-{2-[4-(2H-tetraazol-5-yl)fenoksy]etyl}-1H-indol-2-yl)etyl]-2,2T2-trifluoretansulfonamid;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2,4,6-trifluor-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(4-metoksy-2-nitro-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(3-trifluormetoksy-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre;
4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2,4,6-trifluor-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)-benzosyre;
4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(4-metoksy-2-nitro-benzensulfonylamino)-etyl]-1 H-indol-3-yl}-propyl)-benzosyre; og
4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(3-trifluormetoksy-benzensulfonylamino)-etyl]-1 H-i ndol-3-yl}-propyl)-benzosyre;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
43. Forbindelse ifølge krav 1 som er valgt fra gruppen bestående av: 4-{3-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(5-metyl-1 -fenyl-1 tf-pyrazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1/-/-indol-3-yl]propyl}benzosyre; 4-{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(5-metyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-{3-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(1,3,5-trimetyl-l H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre; 4-{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(1,3,5-trimetyl-l H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,3-diklorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,3-diklorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-{3-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4'-fluor-1,1 '-bifenyl-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre; 4-{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4'-fluor-1,1 '-bifenyl-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-[2-( 1 -benzhydryl-5-klor-2-{2-[({[(3,4-
diklorfenyl)tio]metyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre; og
4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({[(3-klor-4-
fluorfenyl)tio]metyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyreacid;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
44. Forbindelse ifølge krav 1 som er valgt fra gruppen bestående av: 4-[2-(2-{2-[2-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1-benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre ; 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[2-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre; 4-[2-(2-{2-[2-(4-acetyl-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-etansulfonylamino]-etyl}-1 -benzhydryl-5-klor-1 H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre; 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(4-metylpiperidin-1-yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre; 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(3-metylpiperidin-1-yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre; 4-[2-(1 -benzhydryl-2-{2-[2-(2-karbamoyl-pyrrolidin-1 -yl)-etansulfonylamino]-etyl}-5-klor-1H-indol-3-yl)-etoksy]-benzosyre;
4-[2-(1-benzhydi7l-5-klor-2-{2-[({2-[(2S)-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-1-yl]etyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(2-etylpiperidin-1-yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-[2-(1-benzhydi7l-5-klor-2-{2-[({2-[(3R,5S)-3>5-dimetylmorfolin-4-yl]etyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(2-oksa-5-azabicyklo[2.2.1]hept-5-yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(2-isopropylpyrrolidin-1-yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(2-metyl-3-oksopiperazin-1-yl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-{3-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-klorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-klorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-({2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-klorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)benzosyre; 4-{3-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(1,2-dimetyl-l H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(1,2-dimetyl-l H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]propansyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-klor-4-
metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-klor-4-
metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-klor-5-fluor-2-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-klor-5-fluor-2-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-nitrofenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-nitrofenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-[2-(1-benzhydi7l-5-klor-2-{2-[(mesitylsulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre;
4-(3-{1-benzhydi7l-5-klor-2-[2-(2,4,6-trimetyl-benzensulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)-benzosyre;
4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-fluor-6-
(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-fluor-6-
(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-{3-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2,6-dimetylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2,6-dimetylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2,6-dietylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2,6-dietylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-
dimetoksyfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; og
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-
dimetoksyfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
45. Forbindelse ifølge krav 1 som er valgt fra gruppen bestående av: 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-dimetylbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-[3-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[(cyklopropylsulfonyl)amino]-etyl}-1H-indol-3-yl)propyl]benzosyre; 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-fenyletyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre; 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-fenyletyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({[(2,4-
diklorfenyl)sulfanyl]metyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre; 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({[(2,4-
difluorfenyl)tio]metyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre; 4-[2-( 1 -benzhyd ryl-5-klor-2-{2-[({[(3,4-
diklorfenyl)sulfinyl]metyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-hydroksyfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 /-/-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
A/-{2-[1-benzhydryl-5-klor-3-(2-{4-[(Z)-(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]fenoksy}etyl)-1H-indol-2-yl]etyl}-1-(3,4-diklorfenyl)metansulfonamid;
N-[2-(1-benzhydryl-5-klor-3-{2-[4-(2,4-diokso-tiazolidin-5-ylidenemetyl)-fenoksy]-etyl}-1H-indol-2-yl)-etyl]-2-metyl-benzensulfonamid;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(1-metyl-1 H-imidazol-2-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre; 4-{2-[1 -benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydi7l-2-(2-{[(2-klofrenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-in yl]propyl}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etoksy}-2-fluorbenzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-klorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}-2-fluorbenzosyre; 3- [4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-
diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl]-2,2-dimetylpropansyre; 4- {2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etoksy}-2-metoksybenzosyre; og
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H- indol-3-yl]etoksy}-2-isopropoksybenzosyre;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
46. Forbindelse ifølge krav 1 som er valgt fra gruppen bestående av: 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(1-naftyl)etyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre; 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({2-nitrobenzyl}-sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[3-(trifluormetyl)-benzyl]sulfonyl}-amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre; 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[(4-trifluormetyl)-benzyl]sulfonyl}-amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre; 4-{2-[2-(2-{[(2-aminobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-5-klor-1-(difenylmetyl)-1 /-/-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[(E)-2-
fenylethenyl]sulfonyl}amino)etyl]1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre; 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-klor-fenylmetansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre; 4-[2-(1-benzhydiyl-2-{2-[(benzyls^ indol-3-yl)etoksy]benzosyre; 4-{2-[1-benzhydivl-5-klor-2-(2-[(metylsulfonyl)am yl]etoksy}benzosyre; 4-{2-[1-benzhydiyl-5-klor-2-{2-[(fenylsulfonyl)am yl]etoksy}benzosyre; 4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[pyridin-3-ylmetylsulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[pyridin-4-ylmetylsulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[pyridin-2-ylmetylsulfonyl]amino}etyl)-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,6-dimetylbenzyl)-sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre; 4-{3-[5-klor-1-(difenylmetyl)-2-(2-{[(2-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 /-/-indol-3-yl]propyl}benzosyre; 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(4-trifluormetoksybenzyl) sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2,5-diklorbenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 /-/-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[(5,6-diklorpyridin-2-yl)metyl] sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre; 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2,6-dimetyl-fenylsulfanyl metansulfonylamino)- etyl]-1 H-indol-3-yl} -etoksy)-benzosyre; 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(2-metoksy-fenyl-sulfanylmetansulfonylamino)-etyl]-1H-indol-3-yl}-etoksy)-benzosyre; 4-[2-(1-benzhydryl-5-klor-2-{2-[({[(2-klor-6-
metylfenyl)sulfanyl]metyl}sulfonyl)amino]etyl}-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre; 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(3,5-diklor-fenylsulfanyl metansulfonylamino)- etyl]-1 H-indol-3-yl} -etoksy)-benzosyre; 4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-(3,4-dimetoksy-fenylsulfanyl metansulfonylamino)- etyl]-1 H-indol-3-yl} -etoksy)-benzosyre; 3- [4-({2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3,4-diklorbenzyl)sulfonyl]amino} etyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}sulfonyl)fenyl] propansyre; 4- {3-[5-klor-1-(difenylmetyl)-2-(2-{[(2-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 /-/-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[4-
(metylsulfonyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre;
4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-
(metylsulfonyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre;
4-[3-(1-benzhydryl-2-{2-[(1,1,-bifenyl-3-ylsulfonyl)amino]etyl}-5-klor-1H-indol-3-yl)propyl]benzosyre;
4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-
(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre;
4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[3-
(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-fluorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[5-klor-2-(2-{[(2,6-difluorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1-(difenylmetyl)-1 /-/-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klor-6-
metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-(3-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[4-
(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre;
4-(3-{5-klor-1-(difenylmetyl)-2-[2-({[2-
(trifluormetoksy)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-metoksyfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 /-/-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-{3-[1-benzhydi7l-2-(2-{[(2-fert-butylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-5-kto 1 /-/-indol-3-yl]propyl}benzosyre;
4-(3-{1-benzhydi7l-5-klor-2-[2-({[2-(metyltio)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1 H-indol-3-yl}propyl)benzosyre;
4-{3-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-klor-2-
metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzosyre; og 4-(3-{1 -benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(2-klor-1 -
metyletyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[4-
(metylsulfonyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-
(metylsulfonyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-[2-(1-benzhydi7l-2-{2-[(1,1'-bifenyl-3-ylsulfonyl)amino]ety^ H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-
(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[3-
(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-fluorfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2,6-difluofrenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 /-/-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(2-klor-6-
metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-(2-{1-benzhydryl-5-klor-2-[2-({[4-
(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-(2-{5-klor-1-(difenylmetyl)-2-[2-({[2-
(trifluormetoksy)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-{[(2-metoksyfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1 /-/-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-2-(2-{[(2-fert-butylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-5-klor-1 H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre; og
4-(2-{1-benzhydi7l-5-klor-2-[2-({[2-(metyltio)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1 /-/-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
4-{2-[1-benzhydryl-5-klor-2-(2-{[(3-klor-2-
metylfenyl)sulfonyl]amino}etyl)-1H-indol-3-yl]etoksy}benzosyre;
4-[2-(1-benzhydi7l-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]etyl}-5-nitro-1H-indol-3-yl)etoksy]benzosyre; 4-(2-{1 -benzhydryl-5-klor-2-[2-({[2-(2-klor-1 - metyletyl)fenyl]sulfonyl}amino)etyl]-1H-indol-3-yl}etoksy)benzosyre;
3-(2-(1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-(fenylmetylsulfonamido)etyl)-1H-indol-3-yl)etoksy)benzosyre;
3-(2-(1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-((3,4-diklorfenyl)metylsulfonamido)etyl)-1 H-indol-3-yl)etoksy)benzosyre;
2-(2-(1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-(fenylmetylsulfonamido)etyl)-1H-indol-3-yl)etoksy)benzosyre; og
2-(2-(1-benzhydi7l-5-klor-2-(2-((3,4-diklorfenyl)metylsulfonamido)etyl)-1 H-indol-3-yl)etoksy)benzosyre;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33458801P | 2001-12-03 | 2001-12-03 | |
US33459101P | 2001-12-03 | 2001-12-03 | |
US33460501P | 2001-12-03 | 2001-12-03 | |
US41966402P | 2002-10-18 | 2002-10-18 | |
PCT/US2002/038311 WO2003048122A2 (en) | 2001-12-03 | 2002-12-02 | Inhibitors of cytosolic phospholipase a2 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20042679L NO20042679L (no) | 2004-06-25 |
NO327256B1 true NO327256B1 (no) | 2009-05-25 |
Family
ID=27502498
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20042679A NO327256B1 (no) | 2001-12-03 | 2004-06-25 | Inhibitorer av cytosolisk fosfolipase A2, fremgangsmate for fremstilling av og mellomprodukter ved fremstilling av slike forbindelser, farmasoytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling av lidelser |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1451154B1 (no) |
JP (1) | JP4657605B2 (no) |
KR (1) | KR100973665B1 (no) |
CN (1) | CN100503566C (no) |
AR (1) | AR037684A1 (no) |
AT (1) | ATE384045T1 (no) |
AU (1) | AU2002351182B2 (no) |
BR (1) | BR0214672A (no) |
CA (1) | CA2469138C (no) |
CO (1) | CO5580763A2 (no) |
CY (1) | CY1107383T1 (no) |
DE (1) | DE60224707T2 (no) |
DK (2) | DK1451154T3 (no) |
EC (1) | ECSP045131A (no) |
ES (2) | ES2300490T3 (no) |
HK (2) | HK1065799A1 (no) |
HU (1) | HUP0402577A3 (no) |
IL (2) | IL162052A0 (no) |
IN (1) | IN2005KO00312A (no) |
NO (1) | NO327256B1 (no) |
NZ (1) | NZ533269A (no) |
PL (1) | PL370445A1 (no) |
PT (1) | PT1451154E (no) |
TW (1) | TWI334778B (no) |
WO (1) | WO2003048122A2 (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7605156B2 (en) | 2001-12-03 | 2009-10-20 | Wyeth | Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2 |
US7713964B2 (en) | 2001-12-03 | 2010-05-11 | Wyeth Llc | Methods for treating asthmatic conditions |
TW200510305A (en) | 2003-07-25 | 2005-03-16 | Wyeth Corp | Process for the preparation of CPLA2 inhibitors |
ATE382035T1 (de) | 2003-11-17 | 2008-01-15 | Wyeth Corp | Verfahren zur herstellung von n-substituierten phthalimiden |
HN2004000536A (es) * | 2003-12-16 | 2009-02-18 | Wyeth Corp | Un procediemiento de sintesis para la alquilacion reductiva de la posicon c-3 de indoles |
AR048239A1 (es) | 2004-02-25 | 2006-04-12 | Wyeth Corp | Procesos para la preparacion de haluros de aril- y heteroaril-alquilsulfonilo e intermediarios de sintesis de los mismos |
US20050244367A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-03 | Ilypsa, Inc. | Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen |
AR053410A1 (es) * | 2004-08-19 | 2007-05-09 | Wyeth Corp | Proceso para la sintesis de indoles n-alquilados c-2, c-3 sustituidos. compuestos intermediarios |
RS51464B (en) | 2005-04-13 | 2011-04-30 | Astion Development A/S | BETA-2 ADRENOCEPTOR AGONISTS FOR TREATMENT OF DISEASES OF THE SKIN TISSUE TISSUE |
GT200600228A (es) * | 2005-05-27 | 2006-12-26 | Inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica | |
BRPI0614005A2 (pt) * | 2005-07-21 | 2011-03-01 | Wyeth Corp | processo para sìntese de haletos de sulfonila e sulfonamidas a partir de sais de ácido sulfÈnico |
MX2008005666A (es) | 2005-11-03 | 2009-03-02 | Ilypsa Inc | Compuestos multivalentes de indol y uso de los mismos como inhibidores de fosfolipasa-a2. |
FR2899471A1 (fr) * | 2006-04-06 | 2007-10-12 | Pasteur Institut | Utilisation d'au moins un inhibiteur de la phospholipase a2 cytosolique comme medicament pour le traitement des maladies respiratoires |
WO2007140317A2 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Wyeth | Use of inhibitors of cytosolic ph0sph0lipase a2 in the treatment of thrombosis |
TW200829549A (en) * | 2006-10-31 | 2008-07-16 | Wyeth Corp | Liquid formulations of phospholipase enzyme inhibitors |
JP2010508357A (ja) * | 2006-10-31 | 2010-03-18 | ワイス エルエルシー | ホスホリパーゼ酵素阻害剤の処方 |
AU2008233553A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Indole derivative having cPLA2 inhibitory activity, use of the same and method for producing the same |
KR101269393B1 (ko) | 2008-04-28 | 2013-05-29 | 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 | 페닐프로피온산 유도체 및 이의 용도 |
WO2011047156A1 (en) * | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Hercules Technology Management Co V, Inc. | Sepiapterin reductase inhibitors for the treatment of pain |
US20130209403A1 (en) | 2010-09-08 | 2013-08-15 | Ruprecht-Karls-Universitaet | Use of inhibitors of phospholipase a2 for the treatment or prevention of flavivirus infection |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2079374C (en) * | 1991-09-30 | 2003-08-05 | Merck Frosst Canada Incorporated | (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5994398A (en) * | 1996-12-11 | 1999-11-30 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Arylsulfonamides as phospholipase A2 inhibitors |
IL137719A0 (en) * | 1998-02-25 | 2001-10-31 | Genetics Inst | Inhibitors of phospholipase enzymes |
AU2782699A (en) * | 1998-02-25 | 1999-09-15 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
-
2002
- 2002-12-02 AR ARP020104643A patent/AR037684A1/es unknown
- 2002-12-02 CA CA2469138A patent/CA2469138C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-02 DK DK02786829T patent/DK1451154T3/da active
- 2002-12-02 IL IL16205202A patent/IL162052A0/xx unknown
- 2002-12-02 KR KR1020047008482A patent/KR100973665B1/ko active IP Right Grant
- 2002-12-02 ES ES02786829T patent/ES2300490T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-02 AU AU2002351182A patent/AU2002351182B2/en not_active Expired
- 2002-12-02 CN CNB028276116A patent/CN100503566C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-02 DE DE60224707T patent/DE60224707T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-02 ES ES07023208T patent/ES2401454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-02 WO PCT/US2002/038311 patent/WO2003048122A2/en active IP Right Grant
- 2002-12-02 JP JP2003549314A patent/JP4657605B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-02 NZ NZ533269A patent/NZ533269A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-02 HU HU0402577A patent/HUP0402577A3/hu unknown
- 2002-12-02 BR BR0214672-0A patent/BR0214672A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-12-02 PT PT02786829T patent/PT1451154E/pt unknown
- 2002-12-02 DK DK07023208.7T patent/DK1892239T3/da active
- 2002-12-02 PL PL02370445A patent/PL370445A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-02 TW TW091134928A patent/TWI334778B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-02 EP EP02786829A patent/EP1451154B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-02 AT AT02786829T patent/ATE384045T1/de active
-
2004
- 2004-05-19 IL IL162052A patent/IL162052A/en active IP Right Grant
- 2004-05-31 CO CO04050432A patent/CO5580763A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-03 EC EC2004005131A patent/ECSP045131A/es unknown
- 2004-06-25 NO NO20042679A patent/NO327256B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-06 HK HK04108749A patent/HK1065799A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-12 IN IN312KO2005 patent/IN2005KO00312A/en unknown
-
2008
- 2008-03-31 CY CY20081100371T patent/CY1107383T1/el unknown
- 2008-08-20 HK HK08109339.3A patent/HK1113798A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6797708B2 (en) | Inhibitors of cytosolic phospholipase A2 | |
US7906548B2 (en) | Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2 | |
NO327256B1 (no) | Inhibitorer av cytosolisk fosfolipase A2, fremgangsmate for fremstilling av og mellomprodukter ved fremstilling av slike forbindelser, farmasoytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling av lidelser | |
US6911463B2 (en) | 3-substituted oxindole β-3 agonists | |
AU2006251946B2 (en) | Inhibitors of cytosolic phospholipase A2 | |
US6500853B1 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
US20080009485A1 (en) | Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2 in the treatment of thrombosis | |
US7713964B2 (en) | Methods for treating asthmatic conditions | |
US7101875B2 (en) | Methods for treating arthritic disorders | |
US6635771B2 (en) | N-benzhydryl indole compounds | |
EP1892239B1 (en) | Inhibitors of cytosolic phospholipase A2 | |
RU2337906C2 (ru) | Ингибиторы цитозольной фосфолипазы а2 | |
UA77472C2 (en) | Inhibitors of cytosolic phospholipase a2 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |