CZ2012406A3 - Způsob výroby fingolimodu založený na otevírání aziridinového kruhu - Google Patents
Způsob výroby fingolimodu založený na otevírání aziridinového kruhu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2012406A3 CZ2012406A3 CZ2012-406A CZ2012406A CZ2012406A3 CZ 2012406 A3 CZ2012406 A3 CZ 2012406A3 CZ 2012406 A CZ2012406 A CZ 2012406A CZ 2012406 A3 CZ2012406 A3 CZ 2012406A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compounds
- lix
- mmol
- intermediates
- benzyl
- Prior art date
Links
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 title claims abstract 6
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- -1 1-octyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UMIPWJGWASORKV-UHFFFAOYSA-N oct-1-yne Chemical compound CCCCCCC#C UMIPWJGWASORKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N fingolimod hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- BDMUFYDWKAAASP-UHFFFAOYSA-N (4-octylphenyl)methanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CO)C=C1 BDMUFYDWKAAASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- JAUSXTZNXDTLMT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2,2-dimethyl-5-[2-(4-octylphenyl)ethyl]-1,3-dioxan-5-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(CCCCCCCC)=CC=C1CCC1(NC(=O)OC(C)(C)C)COC(C)(C)OC1 JAUSXTZNXDTLMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001268418 Lixa Species 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- NKSKNAWLKUQLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-octylbenzoate Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 NKSKNAWLKUQLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 5
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLOQQKYOSZNKNR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(COC(OC1)(C)C)CCC1=CC=C(C=C1)Br Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(COC(OC1)(C)C)CCC1=CC=C(C=C1)Br PLOQQKYOSZNKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 4
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPRYBIJQSRFLBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-octylbenzene Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CBr)C=C1 QPRYBIJQSRFLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVHWQQPJHLSYKL-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-octylbenzene Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCl)C=C1 ZVHWQQPJHLSYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWRYWCDVZSBTJV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(COC(OC1)(C)C)CCC1=CC=C(C=C1)C#CCCCCCC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(COC(OC1)(C)C)CCC1=CC=C(C=C1)C#CCCCCCC SWRYWCDVZSBTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXPFRXZXXINMFL-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(COC(OC1)(C)C)CCC1=CC=C(C=C1)Cl Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(COC(OC1)(C)C)CCC1=CC=C(C=C1)Cl OXPFRXZXXINMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- PFOHSKVBNPUSSB-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[5-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl]carbamate Chemical compound C1OC(C)(C)OCC1(CO)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PFOHSKVBNPUSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N iron;(z)-4-oxoniumylidenepent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N 0.000 description 3
- LXNFVVDCCWUUKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LXNFVVDCCWUUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- UIDPKGWXTKYSPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(CO)COC(C)(C)OC1 UIDPKGWXTKYSPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAWPRYLNOFSJQ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC1=CC=C(C=C1)CCC2COC(OC2NC(=O)OC(C)(C)C)(C)C Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(C=C1)CCC2COC(OC2NC(=O)OC(C)(C)C)(C)C PAAWPRYLNOFSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005579 Julia olefination reaction Methods 0.000 description 2
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEADKXRLFWGIST-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]CC1=CC=C(Br)C=C1 Chemical compound [Br-].[Mg+]CC1=CC=C(Br)C=C1 ZEADKXRLFWGIST-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IOOQQIVFCFWSIU-UHFFFAOYSA-M magnesium;octane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCCCCC[CH2-] IOOQQIVFCFWSIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQDAZWQQKSJCTM-UHFFFAOYSA-M magnesium;octane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCCCCCC[CH2-] HQDAZWQQKSJCTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical class [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- HVOKACKKMCLRRY-UHFFFAOYSA-M (4-octylphenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(CCCCCCCC)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HVOKACKKMCLRRY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKZUJUAMRZCCRX-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-octylbenzene Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(I)C=C1 FKZUJUAMRZCCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTHBDBUVHRREF-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopropanedioic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)C(O)=O JFTHBDBUVHRREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVDMYLSBWLQOR-UHFFFAOYSA-N 2-octylbenzaldehyde Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=CC=C1C=O XSVDMYLSBWLQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- IHKVZPVHTKOSLW-UHFFFAOYSA-N 4-octylbenzaldehyde Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(C=O)C=C1 IHKVZPVHTKOSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005990 Petasis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKLTXPFMCUZNR-UHFFFAOYSA-M [I-].CCCCCCCC[Zn+] Chemical compound [I-].CCCCCCCC[Zn+] NMKLTXPFMCUZNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUDBSTJKAWCJQP-UHFFFAOYSA-N [Mg]CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Mg]CC1=CC=CC=C1 GUDBSTJKAWCJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- NXDCVBOPAHVYMQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 6,6-dimethyl-5,7-dioxa-1-azaspiro[2.5]octane-1-carboxylate Chemical compound C1OC(C)(C)OCC11N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1 NXDCVBOPAHVYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000000080 chela (arthropods) Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960004967 fingolimod hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N hexane;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound CCCCCC.COC(C)(C)C IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKUUDDGRDRPAQQ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=C[C-]=C1 FKUUDDGRDRPAQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical class CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNSQGRKHCZUSU-UHFFFAOYSA-N octylbenzene Chemical compound [CH2]CCCCCCCC1=CC=CC=C1 VXNSQGRKHCZUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- KZADBXCVINHDRZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6,6-dimethyl-5,7-dioxa-1-azaspiro[2.5]octane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC11COC(C)(C)OC1 KZADBXCVINHDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu přípravy 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)ethyl]propan-1,3-diolu vzorců I zahrnující otvírání aziridinového kruhu intermediátu vzorců LVI, působením organokovových sloučenin, s výhodou Grignardových činidel vzorců LVII, za vzniku klíčových intermediátů vzorců LVIII nebo LIX. Dalším řešením je použití sloučenin vzorců LVIII a LIX pro přípravu fingolimodu.
Description
známého pod firemním kódem FTY 720 nebo generickým názvem fingolimod, který je ve formě hydrochloridu účinnou látkou léčiva Gilenya (Novartis) používaného při léčbě roztroušené sklerózy.
Dosavadní stav techniky
První zmínka o přípravě fingolimodu I uvedená ve Schématu 1 byla publikována v roce 1995 (Adachi K., Kohara T., Nakao N., Arifa M., Chiba K., Mishina T., Sasaki S., Fujita T.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 853-856). Vychází se z halogenderivátů Ha (X = Br) nebo lib (X = I), které reakcí s acetamidomalonátem III poskytnou příslušný intermediát IV, jehož dalším zpracováním je získán fingolimod I. V článku nejsou uvedeny žádné podrobnosti přípravy ani výtěžky.
AcHN lla;X = Br lib; X = I
O, $^OEt kOEt
Schéma 1: Syntéza fingolimodu
První kompletní příprava byla popsána v japonském patentu firmy Yoshitomi Pharmaceutical (Mishina T., Obara Τ.: JP11310556, 1998), který popisuje dva postupy syntézy fingolimodu. První z nich je obdobou syntézy uvedené ve Schématu 1, popisuje ale i syntézu příslušného jodderivátu lib. Syntéza vychází z derivátu V, který Friedel-Craftsovou acylací s chloridem příslušné kyseliny v přítomnosti AICI3 poskytuje keton VI. Ten je následně redukován pomocí triethylsilanu na příslušný acetát VII. Dalším krokem je hydrolýza acetátu za vzniku alkoholu VIII, ten je převeden na mesylát IX, který reakcí s Nal poskythe jodid lib (Schéma 2). Odlišná syntéza jodidu lib z 4-(2-hydroxyethyl)fenolu byla publikována v roce 2004 (Seidel G., Launch D., Furstner A.: J Org. Chem. 2004, 69, 3950-3952).
MeONa
lib; X = I
IX Vlil
Schéma 2: Syntéza jodidu lib
Jodid lib může být podle uvedeného patentu převeden na finální produkt dvěma způsoby. První způsob spočívá v jeho reakci s diethyl-acetamidomalonátem III v přítomnosti ethoxidu sodného za vzniku esteru IV. Ten pak redukcí LiAlH4 poskytne diol X, který je následně acylován acetanhydridem za vzniku acetátu XI. Jeho hydrolýzou je získán fingolimod I (Schéma 3). Nevýhodu tohoto postupu je obtížné získání výchozích halogenderivátů (viz předchozí odstavec). Další nevýhodou je nutnost poměrně zdlouhavého převádění esterových skupin na skupiny hydroxylové (redukce, ochránění a opětovné odchránění).
fingolimod (I)
Schéma 3: Syntéza fmgolimodu z jodidu lib
Alternativní cesta přípravy fmgolimodu z jodidu lib (Schéma 4) spočívá v jeho reakci s diethylmalonátem XII za přítomnosti ethoxidu sodného. Vzniklý ester XIII je převeden na aminoester XV reakcí s aminačním činidlem XIV. Posledním krokem je redukce esterových skupin borohydridem sodným. Tento postup opět vychází z obtížně připravitelného jodidu lib. což je zjevnou nevýhodu tohoto postupu. Opět je zde nutnost redukce esterových skupin na hydroxylové skupiny.
Schéma 4: Syntéza fmgolimodu
Druhá možnost popsaná ve výše uvedeném patentu JP11310556 vychází opět zdiethylacetamidomalonátu III, který reaguje s 2-haloethylbenzenem XVI za vzniku esteru XVII. Jeho následnou redukcí vzniklý diol XVIII je pak acylován na intermediát XIX. Ten je Friedel-Craftsovou acylací s chloridem kyseliny oktanové v přítomnosti AICI3 převeden na keton XX (Schéma 5).
xvi ni xvii
XVIII
AC2O
Schéma 5: Syntéza intermediátu XX
Keton XX může být převeden na fingolimod I podle uvedeného patentu JP11310556 třemi způsoby uvedenými ve Schématu 6. První cesta spočívá v redukci ketoskupiny v intermediátu XX, která poskytuje látku XI, jejíž převedení na fingolimod (I) je znázorněno ve Schématu 3. Další popsaná možnost je deacetylace hydroxyskupin látky XX vedoucí k diolu XXI, jehož ketoskupina je pak redukována za vzniku látky XXII, a následnou jV-deacetylací se získá fingolimod I. Poslední možnost znázorněná ve Schématu 6 pak spočívá v úplné deacetylaci látky XX na látku XXIII, jejíž redukcí je pak získán fingolimod I. Způsob znázorněný ve schématech 5 a 6 si v podstatě ponechává nevýhody uvedené u způsobu ze Schématů 2 a 3, pouze mění pořadí jednotlivých kroků.
Další metoda přípravy byla popsána v publikaci z roku 2001 (Kalita B., Barua N., Bezbarua M., Bez G.: Synlett. 2001, 9, 1411-1414). Substituovaný benzaldehyd XXVI byl připraven Negishiho reakcí n-oktylzinkjodidu s /?-chlorbenzaldehydem za přítomnosti Ni0. Takto získaný aldehyd následně reaguje s vinylmagnesium bromidem za vzniku allylového alkoholu XXVII. Epoxidace dvojné vazby pomocí m-CPBA poskytne epoxid XXVIII, jehož reakcí s MgSO4-NaNO2 je získán nitrodiol XXIX. Ten je převeden na nenasycený nitroderivát XXX pomocí chlortrimethylsilanu a jodidu sodného. Následná redukce dvojné vazby je provedena hydrogenací na Pd/C a takto vzniklý nitroderivát XXXI je dále reagován s formaldehydem za vzniku nitrodiolu XXXII. Fingolimod I je pak získán redukcí nitroskupiny na Ra-Ni (Schéma 8). Tento způsob sice již nevyžaduje převádění esterové funkce na hydroxylovou skupiny, jedná se ale o postup lineární a poměrně zdlouhavý.
Me(CH2)7Znl
Ni(0) r
Me(
XXVI
NO2 TMSCI-Nal
Me(CH2)7
Me(CH2)y
XXX
OH
Ό CH?=CHMgBr Me(CH2)7 /'^
XXVII m-CPBA
OH MgSO4 OH
NaNO2 .0
Y T NO2 ------ f Ί 'h OH
Me(CH2)7
XXIX XXVIII h2
Pd/C
Γ |[ N°2 CH2O r
Me(CH2)7
Me(CH2)7'
XXXI
Schéma 8: Syntéza fingolimodu z 4-chlorbenzaldehydu
Odlišný způsob využití oktylbenzaldehydu XXVI je popsán v literatuře z roku 2005 (Sugiyama S., Arai S., Kiriyama M., Ishii K.: Chem. Pharm. Bull. 2005, 53, 100-102). 4Oktylbenzaldehyd XXVI reakcí s trifenylfosfmem a tetrabrommethanem poskytne nejprve dibromid XXXIII, který se působením butyllithia převede na alkyn XXXIV. Adicí katecholboranu na trojnou vazbu vzniká, po zpracování reakční směsi vodou, boronová kyselina XXXV. Následným krokem je pak Petasisova reakce s dihydroxyacetonem a benzylaminem za vzniku nenasyceného intermediátu XXXVI. Ten je na fingolimod I převeden hydrogenací na Pd/C (Schéma 9). Nevýhodou tohoto postupu je použití drahého katecholboranu.
XXVI
CBr4 Ph3P
Me(CH2)7
XXXIII
XXXIV
fingolimod (I) katecholboran
XXXVI XXXV
Schéma 9: Syntéza fingolimodu
Další publikovaná (Kim S., Lee H., Lee M., Lee T.: Synthesis. 2006, 5, 753-755) metoda vychází z 2-amino-2-(hydroxymethyl)propan-l,3-diolu (Tris) XXXVII, který je nejprve ochráněn ve formě acetonidu a na dusíku ve formě Boc-derivátu XXXVIIIa, a ten je následně Swernovou oxidací převeden na aldehyd XXXIX. Tento aldehyd pak reakcí s dimethyl 2oxopropylfosfonátem a p-toluensulfonylazidem dává alkyn XL. Následná Sonogashirova reakce s l-jod-4-oktylbenzenem poté vede k intermediátu XLI, jehož redukcí vzniklý Bocamin XLII je převeden na fingolimod (I) kyselou hydrolýzou (Schéma 10). Tento postup vychází z logické výchozí látky - levného 2-amino-2-(hydroxymethyl)propan-l,3-diolu (Tris). Nevýhodou tak může být Swernova oxidace alkoholu XXXVIIIa na příslušný aldehyd (zapáchající vedlejší produkty) a použití potenciálně nebezpečného tosyl azidu.
1. Me2C(OMe)2
2. BoczO
XXXVIIIa
XXXIX XL
(Ph3P)Pd Cul
Schéma 10: Syntéza fingolimodu z Tris
V čínském časopise byla publikována syntéza fingolimodu (I) (Liang, T.: Jilin Daxue Xuebao, Lixuehan, 2008, 46, 139-142), která představuje spíše souhrn známých reakcí. Prvním krokem je Friedel-Craftsova acylace benzenu chloridem oktanové kyseliny. Redukcí takto připraveného ketonu se získá oktylbenzen, jehož převedení na fingolimod (I) je pak již jen modifikací postupu znázorněného ve Schématech 7 a 3.
Postup popsaný v patentové přihlášce firmy Novartis (Sedelmeier G.: WO 2009115534) vychází z 2,4 -dibromacetofenonu XLI1I, který reakcí s diethyl-acetamidomalonátem III poskytuje diester XLIV. Následuje Sonogashirova reakce s 1-oktynem za vzniku alkynu VL. Ten je následně hydrogenován na palladiu na intermediát IV, jehož převedení na fingolimod I bylo již popsáno v několika předešlých postupech (Schéma 11).
XLIII
AcHN
OEt
OEt
O
III
EtO^O
Br
Schéma 11: Syntéza intermediátu IV z 2,4'-dibromacetofenonu
Další postup vedoucí k fingolimodu I je popsán v čínském patentu Xuzhou Normal University (Wang Y„ Ji G„ Gu S„ Zhang X., Li L„ Chen Y.: CN1814583, CN100548968). Syntéza vychází ze styrenu, který je nejprve acylován chloridem oktanové kyseliny na intermediát VLI, který poté reakcí s diethyl-acetamidomalonátem III poskytne intermediát VLIL Redukcí ketoskupiny v této látce se získá známý intermediát IV, jehož převedení na fingolimod I je již popsáno v několika předešlých postupech.
CH3(CH2)6CO
VLI
Schéma 12: Syntéza intermediátu IV ze styrenu
Nejnovější postup přípravy fingolimodu I, založený na Julia-olefinaci, je popsaný v čínské patentové přihlášce firmy Growingchem (Feng X, Feng H: CN 102120720). Výchozí sulfid VLIII, připravený reakcí 4-oktylbenzylbromidu s 2-merkaptobenzo[ď]thiazolem, se nejprve oxiduje na sulfon IL, který se v následujícím kroku využije pro olefinaci aldehydu L. Nenasycený derivát LI se dále hydrogenuje na Pd, a takto vzniklý acetonid fingolimodu Lil se poté podrobí kyselé hydrolýze poskytující fingolimod ve formě hydrochloridu (Schéma 13). Ze stejného pracoviště pochází i obdobný přístup spočívající ve Wittigově olefinaci aldehydu L 4-oktylbenzyltrifenylfosfonium bromidem poskytující nenasycený derivát LI (Feng X., Mei Y., Luo Y.: Monatsh. Chem. 2012, 143, 161-164). Podobně jako postup uvedený ve Schématu 10 tento postup opět využívá aldehydu L, získávaného Swernovou oxidace alkoholu XXXVIIIa (zapáchající vedlejší produkty).
Schéma 13: Syntéza fmgolimodu Julia-olefmací
Je známo, že některé deriváty aziridinu lze reakcí s vhodnými nukleofilními činidly regioselektivně otevřít na odpovídající aminoderiváty. Příkladem může být nukleofilní otvírání substituovaných aziridinů LIII organkovovými deriváty typu R2CuLi v přítomnost BF3-Et2O poskytující sekundární aminy LIV (Eis M. J., Ganem B.: Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1153-6). Další možností je otvírání aziridinů 3-methoxyfenylmagnesiumbromidem za přítomnosti CuBr-Me2S popsané Bringemannem a kol. (Bringmann G., Bischof S. K. Mueller S., Guider T., Winter C., Stich A., Heidrun M., Kaiser M., Brun R., Dreher J., Baumann, K.: Eur. J. Med. Chern. 2010, 45, 5370-5383) (Schéma 14).
R2CuLi BF3.Et2O
R2 R2 LIV
Lili
ArMgBr CuBr.Me2S
R1 = Boc
R2 = H, Me
H
Boc Ar
R2 R2
LV
Schéma 14: Nukleofilní otvírání 1,2,2-trisubstituovaných derivátů aziridinu LIII
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je efektivní způsob syntézy fmgolimodu. Vynález je založen na zjištění, že sloučeniny obecného vzorce LVI lze regioselektivně otevřít na odpovídající aminoderiváty působením Grignardových činidel obecného vzorce LVU. Tato reakce poskytuje odpovídající monocyklické deriváty LVIII a LIX, které lze převést na fingolimod (Schéma 15). Hlavní výhodou tohoto postupu syntézy fmgolimodu vzhledem ke stavu techniky je snadná dostupnost výchozího derivátu LVI z levného a komerčně dobře dostupného 2-amino-2(hydroxymethyl)propan-l,3-diolu (Tris). Obdobně jsou snadno dostupné i sloučeniny obecného vzorce LVU.
Podrobný popis vynálezu
Spirocyklické látky obecného vzorce LVI, kde R1, R2 je H, C1.4 (ne)substituovaný alkyl, nebo kde R1, R2 je (CH2)n-A-(CH2)m, přičemž n, m je 1-3 a A je buď heteroatom, např. O, S, NR1, nebo kde A je CR’R2, kde R1 a R2 mají stejný význam jako je popsáno výše, a kde R3 je chránící skupina, například (ne)substituovaný benzyl, nebo skupina COOR5, kde R5 je (ne)rozvětvený Ci.6 alkyl, (ne)substituovaný aryl, nebo (ne)substituovaný benzyl, lze dle vynálezu otevřít pomocí benzylmagnesiumhalidů-Grignardových činidel obecného vzorce LVU, kde R4 je 1- oktyl, Cl, Br, nebo I a kde X je Cl, Br, nebo I za katalýzy solí a komplexů přechodných kovů, zvláště pak sloučenin Cu (například Cul, CuBr-Me2S, CuCl), na odpovídající monocyklické deriváty LVIII a LIX (Schéma 15).
LVI LVU LVIII; R4 = 1-oktyl
LIX; R4 = Cl, Br, I
H2O
H +
Pro LVIII
R3 = COOR5
R4 = CH3(CH2)7
Schéma 15: Nukleofílní otvírání aziridinu LVI benzylmagnesiumhalidy
V případě sloučenin LVIII (R4 je 1-oktyl), kde R3 je chránící skupina skupina COOR5 , lze tyto sloučeniny převést kyselou hydrolýzou přímo na fingolimod I. V případě sloučenin LVIII kde R je chránící skupina benzylového typuje převedení na fingolimod I prováděno ve dvou stupních, kdy se hydrogenolytické odchránění aminoskupiny provádí buď před, nebo po kyselém odchránění diolového seskupení. V případě sloučenin LVIII kde R3 je chránící skupina skupina COOR5 kde R5 je (ne)substituovaný benzyl lze provést nejprve odchránění aminoskupiny, a poté odchránění diolového seskupení kyselou hydrolýzou za vzniku fingolimodu.
U sloučenin LIX, kde R4 je Cl, Br, nebo I, se tyto primárně vzniklé halogenderiváty převádí dále na oktylderiváty LVIII buďto přímo reakcí s organokovými činidly LX nebo ve dvou krocích s využitím Sonogashirovy reakce, kdy arylhalogenid LIX reaguje nejprve s 1-oktynem LXI a vzniklý alkyn LXII se pak hydrogenuje za vzniku chráněného fingolimodu LVIII (Schéma 16). Fingolimod opět vznikne po odstranění chránících skupin, jak je popsáno výše.
Schéma 16: Příprava fingolimodu z arylhalogenidů LIX
Pro přímou transformaci arylhalogenidů LIX na oktyl-deriváty LVIII je zejména vhodné využití Negishiho reakce organozinečnatých sloučenin LX, kde M je ZnX nebo ZnXLiY, přičemž X může, ale nemusí být totožné s Y a představují Cl, Br nebo I. Reakce probíhá za katalýzy solemi a komplexy přechodných kovů - zejména pak Pd a Ni - a případně též za přítomnosti ligandů jako jsou především fosfmy PR6R7R8 a fosfíty P(OR6)(OR7)(OR8), heterocyklické karbenové ligandy a tridentátní (tzv. pincer) ligandy na bázi aminů a fosfinů. R6, R7 a R8 mohou být (ne)substituované alkylové, cykloalkylové, bicyklické nebo (hetero)aromatické skupiny, a zvláště výhodně je-li R6^R7=R8, kde R6 je (ne)substituovaný bifenyl. Průběh reakce lze dále ovlivnit dalšími aditivy jako např. LiX a ZnX2 (X=C1, Br, I), alkeny a dieny, nebo terciárními a heterocyklickými aminy.
Ve druhém případě reakce arylhalogenidů LIX s 1-oktynem LXI probíhá za katalýzy přechodnými kovy či jejich solemi a komplexy, zejména pak Pd a Cu, případně oběma současně. Jako kokatalyzátory se zde využívají ligandy identické s výše popsanými, zejména pak fosfiny PR6R7R8, kde R6^R7=R8, kde R6 je (ne)substituovaný bifenyl. Reakci lze provádět v polárních i nepolárních, aprotických i protických rozpouštědel za přítomnosti bází jako jsou uhličitany alkalických kovů nebo aminy. Nejlepších výsledků bylo dosaženo s použitím posledně jmenovaných bifenylových ligandu, s výhodou XPhos, v přítomnosti komplexů Pd° či Pd2+ (Pd(MeCN)2C12, Pd2(dba)3), nebo s výhodou i přímo v přítomnosti Pd/C, kdy lze využít i méně reaktivní arylchlorid LIX (R*=R2=Me, R3=Boc, R4=C1).
Grignardova činidla LVU, využívaná pro regioselektivní otevírání aziridinů LVI, lze snadno připravit z odpovídajících benzylhalogenidů reakcí s přebytkem kovového hořčíku.
Benzylhalogenidy obsahující v poloze 4 Cl, Br, nebo Ijsou vesměs komerčně dostupné.
Při syntéze 4-oktylbenzylhalogenidů jsme vycházeli z methyl 4-chlorbenzoátu, který reakcí s oktylmagnesiumchloridem nebo oktylmagnesiumbromidem za katalýzy solí železa poskytl methyl 4-oktylbenzoát. V rámci optimalizace této konkrétní reakce se podařilo podstatně snížit množství použitého rozpouštědla a tím zatraktivnit reakci pro případné komerční použití. Redukcí methyl 4-oktylbenzoátu Synhydridem nebo LAH byl získán ve vysokých výtěžcích 4-oktylbenzylalkohol. Převedení 4-oktylbenzylalkoholu na 4-oktylbenzylchlorid bylo provedeno známým postupem pomocí thionylchloridu. Podobně byl 4oktylbenzylalkohol převeden na 4-oktylbenzylbromid pomocí PBr3.
Při přípravě Grignardova činidla z benzylhalogenidů je pro potlačení vzniku diarylových vedlejších produktů a pro dosažení vysoké konverze kromě kontroly teploty rovněž důležitá volba vhodného rozpouštědla. Reakce probíhá nejlépe v etherech - s výhodou v diethyl etheru, methyl fórc-butyl etheru, 2-methyltetrahydrofuranu nebo tetrahydrofuranu - a v jejich směsích s aromatickými uhlovodíky, s výhodou s toluenem. Takto připravený roztok Grignardova činidla se použije pro regioselektivní otevírání aziridinů LVI.
Deriváty aziridinů LVI byly opět syntetizovány buď podle popsaných postupů, nebo analogickým způsobem. Výchozí tris(hydroxymethyl)aminomethan XXXVII byl nejprve pomocí vhodné chránící skupiny substituován na N, poté byly dvě hydroxylové skupiny ochráněny ve formě acetalu nebo ketalu (s výhodou ve formě acetonidu), a zbylá hydroxyskupina byla aktivována jako mesylát, tosylát, nebo jiný benzensulfonát. Působením silné báze, s výhodou NaHMDS, došlo poté k tvorbě příslušného 5,7-dioxa-lazaspiro [2.5] oktanového derivátu.
Tímto způsobem byly připraveny deriváty LVIa (Rl=R2=Me, R3=Boc) a LVIb (Rl=R2=Me, R =BnOCO), které jsou zvláště vhodné pro přípravu fmgolimodu.
LVIa LVIb
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methyl 4-oktylbenzoát
K roztoku methyl 4-chlorbenzoátu (10 g; 58,6 mmol) a Fe(acac)3 (1 g) ve směsi suchého THF (90 ml) a NMP (10 ml) byl za míchání pod Ar lineárním dávkovačem během 1 hodiny přikapán 2M roztok oktylmagnesium chloridu v THF (35 ml, 70 mmol) a směs byla za laboratorní teploty míchána další 1 hodinu. Poté byla směs nalita na směs vody (90 ml), konc. HC1 (10 ml) a diethyletheru (200 ml), směs byla protřepána, vrstvy odděleny a vodná vrstva byla dále extrahována 2 x 50 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty byly promyty vodou (2 x 100 ml) a sušeny MgSO4. Destilací surového produktu získáno 11,7 g (80 %) olejovité kapaliny (dle HPLC obsah 99,7 %) o t.v. 120-122 °C/11,99 Pa (0,09 torr).
Příklad 2
Methyl 4-oktylbenzoát
K roztoku methyl 4-chlorbenzoátu (10 g; 58,6 mmol) a Fe(acac)3 (1 g) ve směsi suchého THF (90 ml) a NMP (10 ml) byl za míchání pod Ar lineárním dávkovačem během 1 hodiny přikapán 2M roztok oktylmagnesium bromidu v diethyletheru (35 ml, 70 mmol). Po přidání 25 ml byl současně dalším dávkovačem přidáván průběžně roztok dalšího Fe(acac)3 (0,3 g) v NMP (3 ml) tak, aby přidávání obou komponent bylo ukončeno současně. Po dalším míchání za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny byla směs nalita na směs vody (90 ml), konc. HC1 (10 ml) a diethyletheru (200 ml). Směs byla protřepána, vrstvy odděleny a vodná vrstva byla dále extrahována 2 x 50 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty byly promyty vodou (2 x 100 ml) a sušeny MgSO4. Destilací surového produktu bylo získáno 13,6 g (93 %) olejovité kapaliny (dle HPLC obsah 99,3 %) o t.v. 118-122 °C/10,66 - 11,99 Pa (0,08-0,09 torr).
Příklad 3
4-Oktylbenzylalkohol
K míchanému roztoku methyl 4-oktylbenzoátu (24,8 g; 100 mmol) v toluenu (200 ml) byl pod dusíkem při teplotě 2-5 °C lineárním dávkovačem během 1 hodiny přikapán 65% roztok Synhydridu a směs byla míchána za laboratorní teploty přes noc. Směs byla rozložena přidáním roztoku vinanu sodnodraselného (150 g) ve vodě (300) - pozor, zpočátku silně pění. Vodná vrstva byla extrahována 4 x 50 ml toluenu, spojené organické vrstvy byly promyty 2 x 50 ml solanky a sušeny MgSO4. Po odpaření bylo získáno 18,4 g (83 %) odparku o HPLC obsahu 96,5 %, který byl použit k následující reakci bez dalšího čištění.
Příklad 4
4-Oktylbenzylalkohol
K míchanému roztoku methyl 4-oktylbenzoátu (2,5 g; 10 mmol) v THF (50 ml) byl pod dusíkem při teplotě 2-5 °C lineárním dávkovačem během 1 hodiny přikapán roztok L1AIH4 (20 ml, IM v THF) a směs byla míchána za laboratorní teploty přes noc. Směs byla rozložena postupným přidáním vody (15 ml), 15 % roztoku NaOH (15 ml) a vody (45 ml). Takto vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty 30 minut, nerozpustný podíl byl odsát a promyt ethylacetátem (5 ml). Vodná vrstva byla dále extrahována ethylacetátem (4 x 25 ml), spojené organické extrakty byly důkladně promyty solankou a sušeny MgSO4. Po odpaření bylo získáno 2,1 g odparku (95 %) o HPLC obsahu 98,9 %, který byl použit k následující reakci bez dalšího čištění.
Příklad 5
4-Oktylbenzylchlorid
K míchanému roztoku 4-oktylbenzylalkoholu (14,2 g; 64 mmol) v acetonitrilu (350 ml) byl přidán thionylchlorid (6,5 ml) a směs byla míchána 1 hodinu v lázni o teplotě 90 °C. Po ochlazení byla směs zředěna diethyletherem (700 ml), promyta solankou (4 x 100 ml) a poté vodou (2 x 100 ml). Po vysušení MgSO4 byl zbytek destilován ve vakuu. Bylo získáno 12,5 g (81 %) o t.v. 110-115 °C/23,99 Pa (0,18 torr).
Příklad 6
4-Oktylbenzylbromid
K míchanému roztoku 4-oktylbenzylalkoholu (14,2 g; 64 mmol) v diethyletheru (400 ml) byl přikapán lineárním dávkovačem během 1 hodiny PBra (25 ml) a směs byla míchána 1 hodinu v lázni o teplotě 90 °C. Po ochlazení byla směs zředěna diethyletherem (700 ml), promyta solankou (4 x 100 ml) a poté vodou (2 x 100 ml). Po vysušení MgSO4 byl zbytek destilován ve vakuu. Bylo získáno 14,3 g (79 %) o t.v. 132-141 °C/79,99 - 106,67 Pa (0,6-0,8 torr).
Příklad 7 (5-fórc-Butyloxykarbonylamino-2,2-dimethyl[l,3]dioxan-5-yl)methanol (XXXVIIIa)
K suspenzi tris(hydroxymethyl)aminomethanu (XXXVII) (60,6 g; 0,5 mol) v DMF (450 ml) byl za míchání za laboratorní teploty přidán BOC2O (120 g, 0,55 mol) a směs byla míchána za laboratorní teploty další 2 hodiny. Poté byl přidán 2,2-dimethoxypropan (74 ml; 0,6 mol) a monohydrát /?-toluensulfonové kyseliny (4,8 g, 25 mmol) a homogenní reakční směs byla za laboratorní teploty míchána 18 hodin. Po naředění diethyletherem (1000 ml) byla směs extrahována nasyceným roztokem NaHCO3 (3 x 100 ml) a solankou (100 ml). Organická fáze byla sušena Na2SO4 a po odpaření byl získán surový produkt (135 g), který byl krystalován ze směsi hexan-MTBE 9:1. Spolu s frakcí získanou po zahuštění matečných louhů bylo celkově získáno 115,6 g (88 %) produktu XXXVIIIa ve formě bezbarvých jehlicovitých krystalů o t.t. 99-101 °C. ‘H NMR (250 MHz, CDC13): δ = 1,43 (s, 3H), 1,46 (2x s, 12H), 3,73 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,80 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,18 (bs, 1H), 5,31 (bs, 1H). 13C NMR (62,5 MHz, CDCI3): δ = 20,38; 26,72; 28,31 (3C); 53,69; 64,38; 64,69; 80,43; 98,75; 156,41.
Příklad 8 (5-terc-Butyloxykarbonylamino-2,2-dimethyl[l,3]dioxan-5-yl)methyl methansulfonát
LXIIIaa
K roztoku XXXVIIIa (7,84 g; 30 mmol) a EtjN (10,5 ml; 75 mmol) v dichlormethanu (60 ml) byl při teplotě -5 °C pomalu přikapáván methansulfonylchloridu (2,55 ml; 33 mmol), přičemž se teplota v reakční směsi zvýšila na 3 °C. Poté byla reakční směs pomalu ohřátá na laboratorní teplotu a po 3 hodinách byla zpracována nalitím do MTBE (150 ml) a následnou extrakcí vodou (2 x 50 ml), 10% vodným roztokem citrónové kyseliny (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaHCOs (50 ml). Organický podíl byl sušen Na2SO4 a po odpaření bylo získáno 9,73 g (96 %) mesylátu LXIIIaa ve formě lehce nažloutlých krystalů. Pro analytické účely byl produkt překrystalizován z MTBE, získané krystaly měly t.t. 97-99 °C. ’H NMR (250 MHz, CDC13): δ = 1,41 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 3,85 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 3,99 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 4,58 (s, 2H), 4,77 (bs, 1H). 13C NMR (62,5 MHz, CDCI3): δ = 22,19; 24,60; 28,20 (3C); 36,93; 51,36; 62,79; 62,84 (2C); 68,38; 98,89; 154,57. HRMS (APCI-MS, pozitivní mód): spočteno pro C13H26NO7S [M+H]+: 340,142449 Da, nalezeno: 340,1425.
Příklad 9 (5-terc-Butyloxykarbonylamino-2,2-dimethyl[l,3]dioxan-5-yl)methyl /2-toluensulfonát LXIIIab
K roztoku XXXVIIIa (2,6 g; 10 mmol) a Et3N (1,5 ml; 10,5 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán /?-toluensulfonylchloridu (2,0 g; 10,5 mmol) a nakonec DMAP (120 mg) a směs byla míchána za laboratorní teploty 4 hodiny. Poté byl přidán nasycený roztok NH4CI (15 ml) a voda (5 ml), organická fáze byla oddělena a vodná extrahována dichlormethanem (2x10 ml). Spojené organické podíly byly promyty 10% vodným roztokem citrónové kyseliny a nasyceným roztokem NaHCO3. Organický podíl byl sušen Na2SO4 a po odpaření získaný odparek byl rozpuštěn ve směsi hexan - EtOAc 9:1, vzniklý roztok byl přefiltrován přes sloupeček silikagelu (50 g) a vymyt stejnou směsí rozpouštědel (500 ml). Po odpaření a krystalizaci z MTBE bylo získáno 2,6 g (62 %) tosylátu LXIIIab o t.t. 106-107 °C.
'H NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (s, 9H), 1,42 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,79 (d, 2H, J= 12,0 Hz), 3,98 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 4,34 (s, 2H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,77-7,81 (m, 2H). 13C NMR (62,5 MHz, CDC13): δ = 21,54; 22,07; 24,59; 28,17 (3C); 51,37; 62,68 (2C); 63,11; 68,66; 98,71; 127,95 (2C); 129,86 (2C); 132,41; 144,94; 154,41. HRMS (APCI-MS, pozitivní mód): spočteno pro C19H30NO7S [M+H]+: 416,173749 Da, nalezeno: 416,1742.
Příklad 10
-(/erc-Butoxykarbonyl)-6,6-dimethyl-5,7-dioxa-1 -azaspiro [2.5]oktan (L Via, R1 =R2=Me,
R3=Boc)
LVIa
K roztoku mesylátu LXIIIaa (9,72 g; 28,64 mmol) v suchém THF (150 ml) ochlazeném na teplotu -8 °C byl během 5 min přikapán roztok NaHMDS (17 ml; 2M v THF; 34 mmol). Teplota reakční směsi během přidávání NaHMDS vzrostla na -2 °C. Během dalších 2 hodin se nechala směs ohřát na laboratorní teplotu, poté byl postupně přidán nasycený roztok NH4CI (150 ml), voda (50 ml) a MTBE (150 ml). Vodná fáze byla oddělena a extrahována MTBE (2 x 50 ml). Spojené organické podíly byly promyty 10% vodným roztokem citrónové kyseliny (1 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaHCO3 (1x50 ml). Po odpaření bylo získáno 6,8 g (98 %) aziridinu LVIa ve formě světle béžové krystalické hmoty. Krystalizací vzorku z hexanu byl získán vzorek o t.t. 49-52 °C.
’H NMR (250 MHz, CDC13): δ = 1,46 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,52 (s, 3H), 2,21 (d, 2H, ,7 = 0,7 Hz), 3,65 (m, 2H, .7= 12,6 Hz), 3,97 (m, 2H, J= 12,6 Hz). 13CNMR (62,5 MHz, CDCI3): δ = 22,69; 24,73; 27,95 (3C); 35,50; 40,24; 63,94 (2C); 81,74; 98,69; 160,37. HRMS (APCI-MS, pozitivní mód): spočteno pro C12H22NO4 [M+H]+: 244,154335 Da, nalezeno: 244,1543.
Příklad 11 l-(/erc-Butoxykarbonyl)-6,6-dimethyl-5,7-dioxa-l-azaspiro[2.5]oktan (LVIa, R’=R2=Me,
R3=Boc)
K roztoku /?-toluensulfonátu LXIIIab (416 mg; 1 mmol) v suchém THF (10 ml) ochlazeném na teplotu 0 °C byl pomalu přikapán roztok NaHMDS (0,6 ml; 2M v THF; 1,2 mmol) a poté se nechala směs ohřát na laboratorní teplotu. Po dalších 4 hodinách byl postupně přidán nasycený roztok NH4CI (50 ml), voda (2 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3x5 ml). Po vysušení bezvodým Na2SO4 a odpaření bylo získáno 226 mg (93 %) aziridinu LVIa o NMR čistotě 95 %.
Příklad 12
Benzyl 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-ylcarbamate
K suspenzi tris(hydroxymethyl)aminomethanu (XXXVII) (12,1 g; 100 mmol) a NaHCO3 (10,6 g, 125 mmol) ve směsi vody (50 ml) a ethylacetátu (100 ml) byl za míchání za laboratorní teploty přidán lineárním dávkovačem během 1 hodiny benzylchloroformiát (14,5 ml, 100 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty další 5 hodin. Směs byla zředěla ethylacetátem (100 ml) a promyta vodou (2 x 50 ml). Organická vrstva byla poté odpařena k suchu, byl přidán toluen (50 ml), který byl poté odpařen na odparce. To se ještě 2 x opakovalo. Bylo získáno 18,1 g odparku (71 %), který byl bez dalšího čištění použit k následující reakci.
Příklad 13 (5-Benzyloxykarbonylamino-2,2-dimethyl[l,3]dioxan-5-yl)methanol (XXXVIIIb)
Směs benzyl 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-ylcarbamatu (5,1 g, 20 mmol), 2,2dimethoxypropanu (3,0 g, 28 mmol), monohydrátu£>-toluensulfonové kyseliny (0,5 g) mmol) a DMF (15 ml) byla za laboratorní teploty míchána 10 dní. Po naředění diethyletherem (50 ml) byla směs extrahována nasyceným roztokem NaHCO3 (3 x 10 ml) a solankou (10 ml). Organická fáze byla sušena Na2SO4 a po odpaření byl získán surový produkt XXXVIIIb; (4,3 g), který byl použit k další reakci.
Příklad 14 l-(Benzyloxykarbonyl)-6,6-dimethyl-5,7-dioxa-l-azaspiro[2.5]oktan (LVIb, Rl=R2=Me,
R3=BzOCO)
LVIb
Postupem popsaným v Příkladu 11 byl získán v 88 % výtěžku aziridin LVIb o HPLC čistotě 95-97 %.
Příklad 15
5-(tert- Butyloxykarbonylamino-2,2-dimethyl-5-(4-oktylfenethyl)-l,3-dioxan teV-Butyl 2,2-dimethyl-5-(4-oktylfenethyl)-l,3-dioxan-5-ylkarbamát LVlila
A) Hořčík (0,4 g) převrstvený suchým diethyletherem (2 ml) byl aktivován 1,2dibromethanem (25 μΐ) pod dusíkem. Před odezněním reakce byl přidán naráz roztok 4Ochloridu (0,4 g) v suchém diethyletheru (2 ml). Pak byla reakce udržována postupným přikapáváním roztoku 4-oktylbenzylchloridu (2,0 g) ve směsi suchého diethyletheru (8 ml) a toluenu (5 ml). Po dokapání roztoku byla směs ještě 1 hodinu míchána za laboratorní teploty pod dusíkem. Roztok Grignardovy soli byl poté natažen do injekční stříkačky a použit ke kroku B).
B) K míchané suspenzi aziridinu LVIa (1,2 g; 5 mmol) a CuBr-Me2S (0,5 g; 2,4 mmol) v suchém diethyletheru (25 ml) byl při teplotě -70 °C během 1 hodiny přikapán roztok Grignardovy soli získaný dle A). Po dokapání byla směs míchána 1 hodinu při uvedené teplotě a poté byla směs míchána pod dusíkem bez chlazení přes noc. Směs byla rozložena přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného (7 ml). Nerozpustný podíl byl odsát přes křemelinu a promyt diethylethem. Filtrát byl poté rozdělen, vodná vrstva extrahována diethyletherem (2x5 ml). Spojené organické frakce byly promyty solankou (2x3 ml) a sušeny síranem hořečnatým. Po odpaření získaný odparek byl destilován Kugelrohr destilací za vakua 6,67 Pa (0,05 torr). Bylo získáno 0,65 g (72 % počítáno na LVIa) tuhého produktu o HPLC čistotě 93,5 %. Krystalizací vzorku z pentanu byly získány bezbarvé krystaly o HPLC čistotě 97,6 % a o t.t. 61-65 °C.
Příklad 16
5-(tert- Butyloxykarbonylamino-2,2-dimethyl-5-(4-oktylfenethyl)-l,3-dioxan řerz-Butyl 2,2-dimethyl-5-(4-oktylfenethyl)-l,3-dioxan-5-ylkarbamát LVIIIa
Postupem popsaným v Příkladu 15 s použitím 2-methyltetrahydrofuranu bylo získáno 83 % produktu LVIIIa.
Příklad 17
5-(terc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl[l,3]dioxan (LlXa, R‘=R2=Me, R3=Boc, R4=C1)
A) Hořčík (3,2 g; 132 mmol) převrstvený suchým diethyletherem (25 ml) byl aktivován 150 μΐ 1,2-dibromethanu («1,5 mol%) pod dusíkem. Pod odeznění reakce byla směs ochlazena na °C a během 1 hodiny byl přikapán roztok /2-chlorbenzylchloridu (10,6 g; 66 mmol) v suchém diethyletheru (110 ml), přičemž byla směs chlazena tak, aby byla teplota udržována v rozmezí 15-25 °C. Po přidání veškerého chloridu byla směs ještě 30 minut míchána za laboratorní teploty pod dusíkem. Roztok Grignardovy soli byl poté natažen do injekční stříkačky a použit ke kroku B).
B) K míchané suspenzi aziridinu LVIa (4,9 g; 20 mmol) a CuBr-Me2S (2,5 g; 12 mmol) v suchém diethyletheru (80 ml) byl při teplotě -65 °C přikapán roztok Grignardovy soli získaný dle A) tak, aby teplota nepřesáhla -60 °C. Po dokapání byla směs ponechána zvolna ohřát na -10 °C (15 hodin), a poté byla rozložena přidáním nasyceného vodného roztoku NH4CI (60 ml) a vody (20 ml). Organická fráze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována ještě MTBE (2 x 25 ml). Spojené organické frakce byly promyty solankou (50 ml), přefiltrovány přes křemelinu a odpařeny. K olejovitému odparku byl při 50 °C přidán heptan s 5 objemovými % MTBE (40 ml), směs byla ochlazena na 30 °C, a po naočkování cca 20 mg produktu byla ponechána několik hodin při 5 °C. Takto bylo získáno 5,9 g (79 %) čistého chloridu LlXa ve formě bezbarvých jehlicovitých krystalů o t.t 94-95 °C. Z matečných louhů lze obdobně získat ještě dalších 0,9g produktu. Celkový výtěžek tedy činil 6,8 g (92 %) LIXa. 'H NMR (250 MHz, CDC13): δ = 1,41 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,96 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,67 (d, 2H, J = 11,7 Hz), 3,88 (d, 2H, J = 11,7 Hz), 4,96 (bs, 1H), 7,07-7,14 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 2H). 13C NMR (62,5 MHz, CDC13): δ - 19,80; 27,33; 28,42 (3C); 28,51; 33,52; 51,68; 66,35 (2C); 79,46; 98,43; 128,51 (2C); 129,71 (2C); 131,65; 140,45; 154,90. HRMS (APCI-MS, pozitivní mód): spočteno pro Ci9H29NO4 35Cl [M+H]+: 370,1780 Da, nalezeno: 370,1788 Da.
Příklad 18
5-(terc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl[ 1,3]dioxan (LIXa,
R-R2=Me, R3=Boc, R4=C1)
Postupem popsaným v Příkladu 17 s použitím Cul (15 mol%) místo CuBr-Me2S bylo získáno 88% produktu LIXa.
Příklad 19
-(/erc-Butyloxykarbonylamino)-5- [2-(4-chlorfenyl)ethyl] -2,2-dimethyl [ 1,3 ]dioxan (LIXa,
R=R2=Me, R3=Boc, R4=C1)
Postupem popsaným v Příkladu 17, s použitím CuCl (20 mol%) místo CuBr-Me2S, bylo ze 2 mmol aziridinu LVIa získáno po chromatografii na silikagelu (2-10 % EtOAc/ «-hexan) 69% produktu LIXa.
Příklad 20
5-(terc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl[l,3]dioxan (LIXa, R=R2=Me, R3=Boc, R4=C1)
Postupem popsaným v Příkladu 17, s použitím Li2CuCl4 (5 mol%) místo CuBr-Me2S a směsi THF-Et2O 1:2 jako rozpouštědla, bylo ze 2 mmol aziridinu LVIa získáno po chromatografii na silikagelu (2-10 % EtOAc/ n-hexan) 34% produktu LIXa.
Příklad 21
5-(/erc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-(4-bromfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl[l,3]dioxan (LIXb, R=R2=Me, R3=Boc, R4=Br)
A) Postupem popsaným v Příkladu 17 byl připraven z hořčíku (1,5 g; 60 mmol) a pbrombenzylbromidu (7,5 g; 30 mmol) 0,5M roztok /?-brombenzylmagnesiumbromidu v diethyletheru.
B) Podle postupu uvedeného v Příkladu 17 bylo z aziridinu LVIa (2,43 g; 10 mmol), CuBr-Me2S (1,23 g; 6 mmol) a 30 mmol výše popsaného roztoku Grignardova činidla získáno po krystalizaci z heptanu s 5 objemovými % MTBE 3,1 g (74 %) čistého bromidu LIXb ve formě bezbarvých krystalů o t.t. 84-87 °C. 'H NMR (250 MHz, CDC13): δ = 1,42 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,95 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,67 (d, 2H, J= 11,6 Hz), 3,88 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 4,97 (bs, 1H), 7,02-7,11 (m, 2H), 7,33-7,42 (m, 2H). 13C NMR (62,5 MHz, CDC13): δ = 19,64; 27,33; 28,34 (3C); 28,49; 33,35; 51,56; 66,26 (2C); 79,35; 98,36; 119,57; 130,06 (2C); 131,39 (2C); 140,88; 154,83. HRMS (APCI-MS, pozitivní mód): spočteno pro Ci9H29NO479Br [M+H]+: 414,1274 Da, nalezeno: 414,1280 Da.
Příklad 22
5-(terc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-(4-bromfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl[l,3]dioxan (LIXb, R‘=R2=Me, R3-Boc, R4=Br)
A) Postupem popsaným v Příkladu 17 byl připraven z hořčíku (1,9 g; 79 mmol) a pbrombenzylbromidu (9,0 g; 36 mmol) 0,5M roztok /)-brombenzylmagnesiumbromidu ve 2methyltetrahydrofuranu.
B) Podle postupu uvedeného v Příkladu 17 bylo z aziridinu LVIa (2,43 g; 10 mmol), CuBr-Me2S (1,23 g; 6 mmol) a 30 mmol výše popsaného roztoku Grignardova činidla získáno po krystalizaci z heptanu s 5 objemovými % MTBE 2,86 g (69 %) čistého bromidu LIXb.
Příklad 23
5-(terc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-(4-bromfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl[l,3]dioxan (LIXb, R=R2=Me, R3-Boc, R4=Br)
A) Postupem popsaným v Příkladu 17 byl připraven z hořčíku (730 mg; 30 mmol) a pbrombenzylbromidu (3,75 g; 15 mmol) 0,5M roztok ^-brombenzylmagnesiumbromidu ve směsi toluen-MTBE 1:2.
B) Podle postupu uvedeného v Příkladu 17 bylo ze 2 mmol aziridinu LVIa a 6 mmol výše popsaného roztoku Grignardova činidla získáno po chromatografii na silikagelu (2-10 % EtOAc/ n-hexan) 71% produktu LIXb.
Příklad 24
5-(/erc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-(4-bromfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl[l,3]dioxan (LIXb, R'=R2-Me, R3=Boc, R4=Br)
A) Postupem popsaným v Příkladu 17 byl připraven z hořčíku (730 mg; 30 mmol) a pbrombenzylbromidu (3,75 g; 15 mmol) 0,5M roztok /7-brombenzylmagnesiumbromidu ve směsi toluen-Et2O 1:2.
B) Podle postupu uvedeného v Příkladu 17 bylo ze 2 mmol aziridinu LVIa a 6 mmol výše popsaného roztoku Grignardova činidla získáno po chromatografii na silikagelu (2-10 % EtOAc/ n-hexan) 90% produktu LlXb.
Příklad 25
-(Zerc-Butyloxykarbony lamino)-5-[2-(4-bromfenyl)ethyl] -2,2-dimethyl [1,3] dioxan (LlXb, R'=R2=Me, R3=Boc, R4=Br)
Postupem popsaným v Příkladu 22, s použitím CuCl (20 mol%) místo CuBr-Me2S, bylo ze 2 mmol aziridinu LVIa získáno po chromatografii na silikagelu (2-10 % EtOAc/ n-hexan) 58% produktu LlXb.
Příklad 26
5-(/erc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-[4-(l-oktyn-l-yl)fenyl]ethyl]-2,2-dimethyl[l,3]dioxan (LXII, R!=R2=Me, R-Boc)
Do baňky obsahující arylchlorid LlXa (555 mg; 1,5 mmol), K2CO3 (311 mg; 2,25 mmol), XPhos (14 mg; 2 mol%) a 10% Pd/C (32 mg; 2 mol%) byl po odplynění a napuštění argonem se přidán suchý dimethylacetamid (2 ml) a 1-oktyn (LXI, 550 μΐ). Reakční směs byla zahřívána v olejové lázni při 110 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs naředěna MTBE (5 ml) a «-hexanem (5 ml), přefiltrována přes křemelinu a promyta 10% citrónové kyseliny (1x5 ml), nasyc. NaHCO3 (1x5 ml), a solankou (1x5 ml). Po odpaření byla směs dělena sloupcovou chromatografii na silikagelu (2-10 % EtOAc/ n-hexan). Bylo získáno 351 mg (53 %) čistého alkynu LXII jako světle žluté krystalické hmoty.
Příklad 27
5-(terc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-[4-(l-oktyn-l-yl)fenyl]ethyl]-2,2-dimethyl[l,3]dioxan (LXII, R’=R2=Me, R3=Boc)
Postupem popsaným v Příkladu 26, s použitím 1 mol% Pd2(dba)3 místo 10% Pd/C, byl získán produkt LXII ve výtěžku 34 %.
Příklad 28
5-(terc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-[4-(l-oktyn-l-yl)fenyl]ethyl]-2,2-dimethyl[l,3]dioxan (LXII, R'=R2=Me, R3=Boc)
Postupem popsaným v Příkladu 26, s použitím arylbromidu LlXb namísto chloridu LlXa, byl získán produkt LXII ve výtěžku 27 %.
Příklad 29
5-(íerc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-(4-oktylfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl[l,3]dioxan (LVlila, R*=R2=Me, R3=Boc)
Ve Schlenkově baňce bylo po odplynění rozpuštěno 166 mg arylbromidu LIXb (0,4 mmol), 6,5 mg SPhos (4 mol%) a 1,8 mg Pd(OAc)2 (2 mol%) ve 2 ml suchého THF. Při laboratorní teplotě byl během 30 min přidán lineárním dávkovačem 0,5M roztok «-CgHnZnBr v THF (1,2 ml). Po 30 min byla reakční směs rozložena přídavkem 4 ml 0,5M vodného roztoku NasEDTA, a extrahována 3x 4 ml směsi «-hexan/MTBE 2:1. Po odpaření byla surová směs čištěna chromatograficky na silikagelu (2-10 % EtOAc/ rz-hexan). Takto bylo získáno 113 mg (63 %) čistého produktu LVlila jako bezbarvých krystalů o t.t. 63-65 °C.
Příklad 30
5-(/erc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-(4-oktyIfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl[l,3]dioxan (LVIIIa, R'=R2=Me, R3=Boc)
Ve Schlenkově baňce bylo po odplynění rozpuštěno 148 mg arylchloridu LlXa (0,4 mmol), 7,5 mg RuPhos (4 mol%) a 1,8 mg Pd(OAc)2 (2 mol%) ve 2 ml suchého THF. Směs byla zahřívána v lázni na 60 °C a při této teplotě bylo během 90 min přidáno 1,8 ml 0,5M roztoku «-CgHnZnBr v THF. Reakční byla zahřívána na stejnou teplotu dalších 20 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla zpracována postupem popsaným v Příkladu 29. Bylo získáno 93 mg (52 %) čistého produktu LVIIIa.
Příklad 31
5-(/erc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-(4-oktylfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl[l,3]dioxan (LVIIIa, R'=R2=Me, R3=Boc)
A) Roztok n-CgHióZnBr (0,67M v DMAc) byl připraven z 0,98 g práškového zinku (15 mmol) a 1,93 g zr-oktylbromidu (10 mmol) postupem popsaným v literatuře (Huo, S.: Org.Lett. 2003, 5, 423).
B) Ve Schlenkově baňce bylo po odplynění rozpuštěno 332 mg arylbromidu LIXb (0,8 mmol), 13 mg SPhos (4 mol%) a 3,6 mg Pd(OAc)2 (2 mol%) ve 4 ml suchého THF. Při laboratorní teplotě bylo během 30 min přikapáno lineárním dávkovačem 1,8 ml výše uvedeného 0,67M roztoku «-CgHpZnBr (1,2 mmol). Po dalších 30 min byla reakční směs zpracována postupem popsaným v Příkladu 29. Bylo získáno 217 mg (61 %) čistého produktu LVIIIa.
Příklad 32
5-(/erc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-(4-oktylfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl[l,3]dioxan (LVIIIa, R'=R2=Me, R3=Boc)
Ve Schlenkově baňce bylo po odplynění rozpuštěno 166 mg arylbromidu LIXb (0,4 mmol) a 4 mg Pd(/-Bu3P)2 (2 mol%) v 0,5 ml suchého THF a 1,5 ml NMP. Po ochlazení na 0 °C byl přidán 0,5M roztok «-CgHnZnBr v THF (1,2 ml), a reakční směs byla dále míchána při laboratorní teplotě 1,5 hodiny. Po zpracování popsaném v Příkladu 29 bylo získáno 65 mg (36 %) čistého produktu LVIIIa.
Příklad 33
5-(/erc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-(4-oktylfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl[l,3]dioxan (LVIIIa,
R'=R2=Me, R3=Boc)
Ve Schlenkově baňce bylo po odplynění rozpuštěno 166 mg arylbromidu LIXb (0,4 mmol) a 5,5 mg PEPPSI-IPr (2 mol%) ve 2 ml suchého NMP. Při laboratorní teplotě byl přidán 0,5M roztok rz-CsHpZnBr v THF (1,3 ml), a poté byla reakční směs zahřívána na 40 °C. Po 4 hod byla směs zpracována postupem popsaným v Příkladu 29. Bylo získáno 52 mg (29 %) čistého produktu LVIIIa.
Příklad 34
5-(terc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-(4-oktylfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl[ 1,3]dioxan (LVIIIa, R'=R2=Me, R3=Boc)
Postup popsaný v Příkladu 33 byl modifikován přidáním 3,2 ekv. LiBr do reakční směsi. Takto byl získán čistý produkt LVIIIa ve výtěžku 41 %.
Příklad 35
5-(/erc-Butyloxykarbonylamino)-5-[2-(4-oktylfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl[l,3]dioxan (LVIIIa, R‘=R2=Me, R3=Boc)
Podle postupu popsaného v Příkladu 34, s použitím arylchloridu LlXa namísto bromidu LIXb, bylo získáno 22 % čistého produktu LVIIIa.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)ethyl]propan-l,3-diolu I,vyznačující se tím, že zahrnuje otvírání aziridinového kruhu intermediátů LVI,(LVI) kde R1, R2 je H, Cm (ne)substituovaný alkyl, nebo kde R1, R2 je (CH2)n-A-(CH2)m, přičemž n, m je 1-3 a A je buď heteroatom, např. O, S, NR1, nebo kde A je CR'R2, kdeR1 a R2 mají stejný význam jako je popsáno výše, a kde R3 je chránící skupina, například (ne)substituovaný benzyl, nebo skupina COOR3, kde R5 je (ne)rozvětvený Ci-6 alkyl, (ne)substituovaný aryl, nebo (ne)substituovaný benzyl, působením organokovových sloučenin, s výhodou Grignardových činidel LVII,(LVU) kde R4 je 1- oktyl, Cl, Br, nebo I a kde X je Cl, Br, nebo I za vzniku klíčových intermediátů LVIH nebo LIX(LIX) kde R1, R2, R3 mají výše uvedený význam a R4 je Cl, Br, I.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že otvírání aziridinového kruhu sloučenin LVI působením Grignardových činidel LVU je prováděno za katalýzy solí a komplexů přechodných kovů, zvláště pak sloučenin Cu.
- 3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že otvírání aziridinového kruhu u sloučenin LVI je prováděno Grignardovým činidlem LVU, kde R4 je 1-oktyl, a produkty jsou přímo klíčové intermediáty LVIII, kde R1, R2, R3 mají výše uvedený
- 4. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že otvírání aziridinového kruhu u sloučenin LVI je prováděno Grignardovými činidly LVU, kde R4 je Cl, Br, nebo I produkty jsou méně pokročilé intermediáty LIX, kde R1, R2, R3 mají výše uvedený význam.(LIX)
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že meziprodukty LIX jsou dále reakcí s organokovovými činidly odvozenými od 1 -oktylhalidů, s výhodou s organozinečnatými činidly obecného vzorce «-CgHnZnX, kde X = Cl, Br, nebo I za katalýzy přechodných kovů, s výhodou Pd převedeny na pokročilé intermediáty LVIII.
- 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že meziprodukty LIX jsou dále reakcí s 1-oktynem za katalýzy Pd převedeny na sloučeniny obecného vzorce LXII,(LXII) kde R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam, které jsou v dalším stupni převedeny na pokročilé intermediáty LVIII.
- 7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že R1 a R2 je methylskupina a R3 je COOR5, kde R5je tert-butyl nebo benzyl a R4 je 1-oktyl, Cl, Br, nebo I.
- 8. Sloučenina vzorce LVIII připravitelná podle předchozích nároků 1 až 7, kde R1, R2 je methylskupina a R3 je COOR5, kde R5 je benzyl.
- 9. Sloučeniny obecného vzorce LIX připravitelná podle předchozích nároků 1 až 7, kde R1, R2 je methylskupina a R3 je COOR5, kde R5 je řert-butyl nebo benzyl a R4 je Cl, Br, nebo I.
- 10. Sloučeniny obecného vzorce LXII připravitelná podle předchozích nároků 1 až 7, kde R1, R2 je methylskupina a R3 je COOR5, kde R’’je řer/-butyl nebo benzyl.
- 11. Použití sloučenin podle nároků 8 až 10 pro přípravu fingolimodu.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-406A CZ2012406A3 (cs) | 2012-06-15 | 2012-06-15 | Způsob výroby fingolimodu založený na otevírání aziridinového kruhu |
| PCT/CZ2013/000075 WO2013185740A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-06-12 | A method for the preparation of fingolimod |
| HU1500023A HU230655B1 (hu) | 2012-06-15 | 2013-06-12 | Eljárás fingolimod előállítására |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-406A CZ2012406A3 (cs) | 2012-06-15 | 2012-06-15 | Způsob výroby fingolimodu založený na otevírání aziridinového kruhu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ304188B6 CZ304188B6 (cs) | 2013-12-18 |
| CZ2012406A3 true CZ2012406A3 (cs) | 2013-12-27 |
Family
ID=48740780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-406A CZ2012406A3 (cs) | 2012-06-15 | 2012-06-15 | Způsob výroby fingolimodu založený na otevírání aziridinového kruhu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2012406A3 (cs) |
| HU (1) | HU230655B1 (cs) |
| WO (1) | WO2013185740A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11696904B2 (en) * | 2020-01-10 | 2023-07-11 | The Regents Of The University Of California | Prodrug for therapeutic applications |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2579602B2 (ja) * | 1992-10-21 | 1997-02-05 | 吉富製薬株式会社 | ２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物および免疫抑制剤 |
| JP4079505B2 (ja) | 1998-04-28 | 2008-04-23 | 田辺三菱製薬株式会社 | ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの新規な製造法 |
| CN100548968C (zh) | 2006-03-01 | 2009-10-14 | 徐州师范大学 | 一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法 |
| CA2717934C (en) | 2008-03-19 | 2017-07-18 | Novartis Ag | Process for the preparation of 2-amino-2- [2-(4-c3-c21-alkyl-phenyl)ethyl] propane-1,3-diols |
| CN103313964A (zh) * | 2010-10-28 | 2013-09-18 | Mapi医药公司 | 用于制备芬戈莫德的中间化合物和方法 |
| CN102120720B (zh) * | 2011-01-25 | 2013-05-22 | 上海华升生物科技有限公司 | 盐酸芬戈莫德的合成新方法 |
-
2012
- 2012-06-15 CZ CZ2012-406A patent/CZ2012406A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-06-12 WO PCT/CZ2013/000075 patent/WO2013185740A1/en not_active Ceased
- 2013-06-12 HU HU1500023A patent/HU230655B1/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ304188B6 (cs) | 2013-12-18 |
| HU230655B1 (hu) | 2017-06-28 |
| WO2013185740A1 (en) | 2013-12-19 |
| HUP1500023A2 (en) | 2015-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Stadtmüller et al. | Stereoselective Preparation of Polyfunctional Cyclopentane Derivatives by Radical Nickel‐or Palladium‐Catalyzed Carbozincations | |
| Livingston et al. | 1, 3‐Diethynylallenes: Carbon‐Rich Modules for Three‐Dimensional Acetylenic Scaffolding | |
| Mulzer et al. | Stereoselective additions to carboxylic acid dianions and β-lactone substituted ester enolates | |
| JPH0672973A (ja) | ビシナルアミノアルコール類の製造方法 | |
| US20190337955A1 (en) | Activation of carbonyl beta-carbons for chemical transformations | |
| Goujon et al. | A new approach to 2, 2-disubstituted chromenes and tetrahydroquinolines through intramolecular cyclization of chiral 3, 4-epoxy alcohols | |
| CZ2012406A3 (cs) | Způsob výroby fingolimodu založený na otevírání aziridinového kruhu | |
| WO2011120886A1 (en) | A process for the preparation of (-)-englerin a, and analogues and intermediates thereof | |
| Garcia Ruano et al. | Highly diastereoselective hydrocyanation of. beta.-keto sulfoxides: synthesis of enantiomerically pure cyanohydrin derivatives | |
| EP1614672A1 (en) | An amino alcohol ligand and its use in preparation of chiral proparglic tertiary alkohols and tertiary amines via enantioselective additon reaction | |
| Banfi et al. | New Approach to β‐Lactam‐Fused Enediynes (“Lactenediynes”) by Stereoselective Pinacol Coupling | |
| RU2470018C2 (ru) | Новые производные пирокатехина | |
| Dudziński et al. | Synthesis and [3, 3]-sigmatropic rearrangements of 5-(pentafluorosulfanyl)-pent-3-en-2-ol, its homologues, and trifluoromethyl analogues | |
| KR102472541B1 (ko) | 막사칼시톨의 제조방법 및 그를 위한 중간체 | |
| Ros et al. | Benzylic Boron Reagents Behaving as Allylic Boron Reagents towards Aldehydes: A New Asymmetric Reaction Leading to Homoallylic Alcohols with Concomitant Dearomatisation | |
| JP2024533276A (ja) | 賦香中間体の製造方法 | |
| Rowbottom | Synthesis of vinyl epoxides via a three-component coupling | |
| Ciampini et al. | Enantioselective synthesis of a potential key intermediate for the total synthesis of fumagillin | |
| FR2720395A1 (fr) | Nouveaux composés de la famille des benzohétérocycles. | |
| CH645096A5 (fr) | Derives benzylideniques, leur preparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
| NL8103710A (nl) | Heteroprostaglandine-derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| Bergman | 2, 3, 4-Trisubstituted piperidines. A stereocontolled approach | |
| Bhom | Diastereoselective conjugate addition reactions using diverse nucleophiles on a variety of Morita-Baylis-Hillman (MBH) adducts | |
| Waulters-Kline | Selective Synthesis of Tertiary Chiral Centers in Mukaiyama-Michael Reactions and Formation of Biologically Active Materials | |
| Bach et al. | Diastereomerically Pure 1, 2‐Diols by Nucleophilic Displacement Reactions of 3‐Oxetanols–A Study Directed Towards the Identification of Suitable Nucleophiles and the Elucidation of Possible Side Reactions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190615 |