ES2337013B1 - Transposicion de espirolactamas y compuestos asi obtenidos. - Google Patents

Abstract

Transposición de espirolactamas y compuestos así obtenidos.

La presente invención se refiere a un procedimiento para transponer una espirolactama en condiciones ácidas para dar una oxabiciclo[4.3.0]nona o un derivado de 1-aza-2-oxaespiro. La presente invención se refiere también a dichos derivados de oxabicilo[4.3.0]nona y 1-aza-2-oxaespiro.

Description

Transposición de espirolactamas y compuestos así obtenidos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para transponer una espirolactama para dar una oxabiciclo[4.3.0]nona o un derivado de 1-aza-2-oxaespiro. La presente invención se refiere también a dichos derivados de oxabiciclo[4.3.0]nona y 1-aza-2-oxaespiro.

Antecedentes de la invención

La tetrodotoxina (TTX), octahidro-12-(hidroximetil)-2-imino-5,9:7,10a-dimetano-10aH-[1,3]dioxocino[6,5-d]pirimidin-4,7,10,11,12-pentol, es una neurotoxina potente que se une de forma selectiva a las proteínas de los canales de sodio para inhibir su función en la membrana celular. La tetrodotoxina se aisló por primera vez en 1909 de los ovarios del pez globo, y se llamó así por la familia del pez globo "Tetraodontidae". A pesar de ser una molécula pequeña, tiene una estructura extremadamente compleja caracterizada por un esqueleto de dioxaadamantano, un residuo de guanidina en C2 que es parte de un hemiaminal en C4, y un puente ortoácido en C10. Como resultado, la TTX tiene 4 átomos de carbono cuaternarios y 8 centros estereogénicos.

Debe observarse también que la TTX se presenta normalmente como una mezcla de dos tautómeros posibles: un ortoéster y una hidroxil-lactona. La proporción de ambos tautómeros depende del medio en el que esté presente la TTX.

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La tetrodotoxina bloquea la difusión del sodio a través del canal de sodio dependiente de voltaje, evitando la despolarización y la propagación de los potenciales de acción en las células nerviosas. El sitio de unión al canal de la TTX-Na es extremadamente estrecho (K_{d} = 10^{-10} nM). Por lo tanto es una herramienta esencial en los estudios farmacológicos relacionados con las proteínas de los canales de sodio.

Además, la tetrodotoxina, debido a sus propiedades analgésicas, es un fármaco nuevo prometedor candidato en el campo del manejo del dolor. Está actualmente en ensayos clínicos de fase III para el dolor del cáncer.

La extracción y purificación de la TTX natural es complicada y depende de la disponibilidad de la fuente animal correcta. Por lo tanto, existe una necesidad de proporcionar grandes cantidades de tetrodotoxina y sus análogos, y los investigadores buscan nuevas síntesis eficaces y rentables. Hasta la fecha, sólo se han publicado unas pocas síntesis totales.

La primera síntesis total de tetrodotoxina se publicó por Kishi en 1972 y lograba tetrodotoxina como una mezcla racémica tras 29 etapas con un rendimiento global del 0,66% (Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tetrahedron Lett. 1970, 59, 5127-5128; Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tanino, H.; Sugiura, S. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 9217-9219; Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tanino, H.; Sugiura, S. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 9219-9220; Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tanino, H.; Sugiura, S. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 9220-9221).

La primera síntesis asimétrica de tetrodotoxina se publicó por Isobe et al. en enero del 2003 (Isobe, M. et al, J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 8798-8805). Esta síntesis se basaba como etapas claves en una transposición de Claissen, un acoplamiento de Shonogashira y una adición de conjugado carbamato-éster intramolecular. Tras 67 etapas se obtenía tetrodotoxina con un rendimiento global del 1,22%.

Un poco después (junio del 2003) Dubois et al. publicaron una segunda síntesis asimétrica de tetrodotoxina que tenia una inserción de nitreno y carbeno catalizado por rodio como etapa clave con un rendimiento global del 0,49% tras 32 etapas (Du Bois, J.; Hinman, A. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11510-11511).

Recientemente, Isobe et al. han publicado una síntesis total asimétrica adicional que comprende 62 etapas y un rendimiento global de aproximadamente un 1% a partir de un producto intermedio de metilo vinilico (Isobe, M.; Urabe, D.; Nishikawa, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4782-4785).

También, Isobe ha publicado las síntesis de diferentes análogos de la tetrodotoxina no naturales, siguiendo estrategias similares a las publicadas para la tetrodotoxina. Concretamente, Isobe et al. han publicado la síntesis de (-)-5,11-didesoxitetrodotoxina (Isobe, M.; Asai, M.; Ohyabu, N.; Yamamoto, N.; Nishikawa, T. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3081-3084), (-)-8,11-didesoxitetrodotoxina (Isobe, M.; Asai, M.; Iwabuchi, T.; Yoshida, K.; Urabe, D.; Nishikawa, T. Org. Lett. 2002, 16, 2679-2682; Isobe, M.; Asai, M.; Iwabuchi, T.; Yoshida, K.; Urabe, D.; Nishikawa, T. Chem. Eur. J. 2004, 10, 452-462) y 11-desoxitetrodotoxina (Isobe, M. ; Asai, Nishikawa, T. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7847-7852).

Sato et al. han publicado recientemente una síntesis total asimétrica de tetrodotoxina a partir de mio-inositol con un rendimiento global de aproximadamente un 0,14% tras 40 etapas (Sato, K.; Akai, S.; Sugita, N.; Ohsawa, T.; Kogure, T.; Shoji, H.; Yoshimura, J. J. Org. Chem. 2005, 70, 7496-7504).

También pueden revisarse discusiones adicionales con respecto a diferentes enfoques sintéticos a la tetrodotoxina y sus análogos en Koert, U. T. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5572-55769.

Nuestra solicitud de patente en tramitación junto con la presente PCT/EP2006/068236 describe un método para la preparación de TTX y derivados de la misma. Dicha síntesis comprende la transposición de un compuesto que tiene la fórmula V para dar un compuesto de fórmula VI

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A la vista de todo lo anterior, existe una necesidad de proporcionar una síntesis alternativa rentable y eficaz de tetradotoxina y análogos de la misma, así como de productos intermedios de los mismos, que puedan usarse para la producción industrial de cantidades suficientes de estos compuestos. Además, esto abrirá el camino a nuevos análogos con propiedades biológicas y farmacológicas útiles.

Sumario de la invención

Los autores han encontrado que la transposición de una espirolactama de fórmula I según se describe a continuación en presencia de un reactivo ácido, da compuestos de fórmula II, III o IV (descritos adicionalmente a continuación), que son productos intermedios útiles en la síntesis de TTX y análogos y derivados de la misma.

Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención es un procedimiento para transponer la espirolactama de un compuesto de fórmula I

3

en la que

\quad

R_{1} se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH y -OPr_{1};

\quad

R_{2} se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, OPr_{2}, -CH_{2}OH y -CH_{2}OPr_{2}; o

\quad

R_{1} y R_{2} son, juntos, =0, alquenilo sustituido o no sustituido, -CH_{2}-O- u -O-Pr_{cy}-O-CH_{2}-;

\quad

R_{3} se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, -OPr_{3} y =O;

\quad

R_{4} se selecciona del grupo que consiste en -H, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, -OPrl_{4}, -OPr_{4}, -OH, alquenilo sustituido o no sustituido y alquinilo sustituido o no sustituido;

\quad

las lineas de puntos representan un enlace adicional opcional;

\quad

si está presente el enlace adicional, entonces R_{5} no está presente;

\quad

si el enlace entre C8 y C9 es un enlace sencillo, R_{5} se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH y -OPr_{5}; o

\quad

R_{4} y R_{5} son, juntos, =O; o

\quad

R_{3} y R_{5} o R_{3} y R_{2} son, juntos, -O-, formando un anillo de epóxido;

\quad

R_{6} se selecciona de -H, -OH, -OPrl_{6}, -OPr_{6} y =O;

\quad

R_{7} se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, -OPr_{7} y =O; o

\quad

R_{7} y R_{6} son, juntos, -O-Pr_{cy}-O-;

\quad

Ra y Rb se seleccionan de forma independiente cada uno del grupo que consiste en -H, -OH, -OPrab, alquilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido y halógeno;

\quad

Pr_{1}, Pr_{2}, Pr_{3}, Pr_{4}, Pr_{5}, Pr_{6}, Pr_{7}, Pr_{cy} y Prab, son grupos protectores de hidroxilo iguales o diferentes;

\quad

Prl_{6} y Prl_{4} son grupos protectores de hidroxilo lábiles en medio ácido;

\quad

W se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y alquenilo sustituido o no sustituido;

\quad

o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos;

en la que

A) si R_{4} es -OH u -OPrl_{4} y el compuesto de fórmula I se hace reaccionar con un reactivo ácido, se forma un compuesto de fórmula II

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{7}, Ra, Rb y W son según se han definido en la fórmula I;

o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos; o

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B) si R_{6} es -OH u -OPrl_{6} y el compuesto de fórmula I se hace reaccionar con un reactivo ácido, se forma un compuesto de fórmula III

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, Ra, Rb y W son según se han definido en la fórmula I;

o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos; o

C) si R_{4} no es -OH ni -OPrl_{4}, y R_{6} no es -OH ni -OPrl_{6}, y el compuesto de fórmula I, con la condición de que al menos uno de R_{1}, R_{2} R_{3}, R_{4}, R_{5} R_{6} o R_{7} es diferente de hidrógeno, se hace reaccionar con un reactivo ácido o con hidruro de halógeno, se forma un compuesto de fórmula IV

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, Ra, Rb y W son según se han definido en la fórmula I;

o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

Es un aspecto adicional de la invención un compuesto de fórmula II según se ha definido anteriormente o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

Es un aspecto adicional de la invención un compuesto de fórmula III según se ha definido anteriormente o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

Es un aspecto adicional de la invención un compuesto de fórmula IV según se ha definido anteriormente o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos, con la condición de que al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} o R_{7} es diferente de hidrógeno.

Descripción detallada de la invención Síntesis de compuestos de fórmula II, III y IV

En sus esfuerzos de investigación en curso para proporcionar métodos alternativos para la síntesis de TTX y derivados de la misma, los autores han encontrado que, de forma sorprendente, cuando uno de R_{4} o R_{6} en un compuesto de fórmula I son grupos hidroxilo desprotegidos o grupos hidroxilo protegidos con grupos protectores lábiles en medio ácido, la desprotección del grupo hidroxilo va seguida por la ciclación en el mismo medio de reacción para dar de forma eficaz los compuestos de fórmula II o III, sus tautómeros, las sales o los solvatos de los mismos.

Además, en ausencia de grupos hidroxilo desprotegidos o grupos hidroxilo protegidos con grupos protectores lábiles en medio ácido en R_{4} y R_{6}, la reacción sigue una ruta alternativa para dar un compuesto de fórmula IV. Puede obtenerse el mismo compuesto de fórmula IV, sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con un hidruro de halógeno.

Por lo tanto, según se menciona en el sumario de la invención, un primer aspecto de la presente invención es un procedimiento para transponer la espirolactama de un compuesto de fórmula I según se ha definido anteriormente para dar compuestos de fórmula II, III o IV, sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

Para los fines de la presente invención, los compuestos de fórmula general I, II, III y IV se han numerado como se indica a continuación:

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El compuesto de fórmula I usado como material de partida puede obtenerse fácilmente mediante los procedimientos descritos en nuestras solicitudes de patente PCT en tramitación junto con la presente PCT/EP2005/005146 y PCT/EP2005/005149 y las solicitudes de patente europea EP04380295.8 y PCT/EP2006/068236, que se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad. Los compuestos de fórmula II, III y IV o sus tautómeros, las sales o los solvatos de los mismos, obtenidos en el procedimiento de la invención son productos intermedios útiles en la síntesis de TTX y sus derivados. Según se ha mencionado anteriormente, el procedimiento de la invención toma rutas alternativas en función de la naturaleza de R4 y R6. Por lo tanto, según una realización, el procedimiento de la invención comprende hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula I, o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos, en los que R_{4} se selecciona del grupo que consiste en -OH y -OPrl_{4}, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, Ra, Rb y W son como se ha definido anteriormente, con un reactivo ácido para dar dicho compuesto de fórmula II o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

Según una realización adicional, el procedimiento de la invención comprende hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula I, o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos, en los que R_{6} se selecciona del grupo que consiste en -OH y -OPrl_{6}, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, Ra, Rb y W son como se ha definido anteriormente, con un reactivo ácido para dar dicho compuesto de fórmula III o sus tautómeros, las sales o los solvatos de los mismos.

Según una realización adicional, el procedimiento de la invención comprende hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula I, o sus tautómeros, las sales o los solvatos de los mismos, en la que R_{4} no es -OH ni -OPrl_{4}, R_{6} no es -OH ni -OPrl_{6}, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{7}, Ra, Rb y W son como se ha definido anteriormente, con un reactivo ácido o con un hidruro de halógeno para dar dicho compuesto de fórmula IV, o sus tautómeros, las sales o los solvatos de los
mismos.

Para obtener los compuestos de fórmula II o III es necesario que bien R_{4} o R_{6} sean grupos hidroxilo desprotegidos o grupos hidroxilo protegidos con grupos lábiles en medio ácido. Los expertos en la técnica están al tanto de los grupos protectores que se escinden fácilmente en condiciones ácidas. Como una referencia adicional de los grupos protectores de hidroxilo que se escinden en condiciones ácidas, véanse los gráficos de reactividad presentados en las páginas 705-720 de Greene y Wuts' "Protective Groups in Organic Synthesis", John Willey & Sons: Nueva Jersey, 2007. Según una realización preferida, Prl_{6} y Prl_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en éteres de sililo, preferiblemente éteres de sililo de fórmula -Si(R')_{3}, tales como trimetilsilil éter (también representado como "TMS"), trietilsilil éter, terc-butildimetilsilil éter (también representado como "TBDMSO"), terc-butildifenilsilil éter, tri-isopropilsilil éter, dietilisopropilsilil éter, terc-hexildimetilsilil éter, trifenilsilil éter, di-terc-butilmetilsilil éter; o ésteres de fórmula -C(=O)R', tales como éster de acetato, éster de benzoato; éster de pivalato; éster de cloroacetato; éster de levulinato; en la que R' representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido.

Las condiciones de la reacción y el reactivo ácido que se usen durante el procedimiento de la invención dependerán de si R_{4} o R_{6} están protegidos o desprotegidos. Si uno de R_{4} o R_{6} está protegido, debe también considerarse la naturaleza del grupo protector. Según una realización preferida, dicho reactivo ácido se selecciona del grupo que consiste en triflatos de sililo (también representado como "Tf"), preferiblemente TMSOTf, y ácidos diluidos, preferiblemente ácido sulfúrico diluido, ácido clorhídrico diluido o ácido acético diluido. "Ácido diluido" hace referencia a un ácido con una concentración en disolución inferior a un 20% en peso, preferiblemente inferior a un 10% en peso, más preferiblemente inferior a un 5% en peso.

Según una realización preferida, dicho hidruro de halógeno es hidruro sódico. Además, en la síntesis de productos de complejos naturales, siempre es ventajoso realizar más de una reacción en una etapa sintética única. Los expertos en la técnica saben que un grupo hidroxilo reacciona con hidruros para formar gas hidrógeno y el alcóxido correspondiente que tiene carga negativa. Dicho alcóxido puede reaccionar además con un electrófilo. De hecho, esto es un método común usado para introducir grupos protectores en restos de hidroxilo. Por lo tanto, según una realización preferida, si cualquiera de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{7}, Ra o Rb comprende un grupo hidroxilo, el procedimiento de la invención comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I, sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos, con un hidruro de halógeno y un electrófilo. De este modo, es posible transponer simultáneamente el resto de espirolactama y proteger uno o más grupos hidroxilo del compuesto de fórmula I. Hay varios electrófilos conocidos en la técnica que son adecuados. Se hace referencia a Greene y Wuts' "Protective Groups in Organic Synthesis", John Willey & Sons: Nueva Jersey, 2007. Los electrófilos usados normalmente son haluros de fórmula R_{8}X, en la que X es un átomo halógeno, y R_{8} se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -C(O)R_{9}, -C(O)OR_{9} y -C(O)NR_{9}R_{10}, en la que cada uno de R_{9} y R_{10} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido.

Los compuestos de fórmula I, II, III y IV o sus tautómeros, las sales o los solvatos de los mismos, pueden tener grupos hidroxilo vecinales, permitiendo la protección simultánea de dos de ellos a través del uso de grupos protectores de diol si se desea. Entre los grupos protectores de diol que pueden usarse, tenemos O,O-acetales, tales como isopropilidenacetales (acetónidos); ciclohexiliden y ciclopentilidenacetales; arilmetilenacetales; metilenacetales; difenilmetilenacetales; 1,2-diacetales tales como derivados de diespiroquetal ("dispoke"), ciclohexano-1,2-diacetales, butano-2,3-diacetales; derivados de silileno; derivados de 1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno o N,O-acetales. Ejemplos adicionales de grupos protectores de diol pueden encontrarse en libros de referencia tales como Greene y Wuts' "Protective Groups in Organic Synthesis", John Willey & Sons: Nueva Jersey, 2007. De forma adicional, pueden formarse borolanos en los dos grupos hidroxilo vecinales, por ejemplo usando ácido fenilbórico. El uso de grupos protectores de un cierto tamaño, o que están unidos simultáneamente a dos posiciones diferentes, puede controlar la estereoquímica del producto.

Además, será inmediatamente evidente para los expertos en la técnica que un compuesto de fórmula I o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos, puede transformarse fácilmente en un compuesto que tiene la misma fórmula I a través de reacciones conocidas. Esto es cierto también para los compuestos de fórmula II, III y IV, sus tautómeros, las sales o los solvatos de los mismos. Es decir, un compuesto de fórmula II puede transformarse de forma adicional en un compuesto que tiene la misma fórmula II o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos, un compuesto de fórmula III puede transformarse de forma adicional en un compuesto que tiene la misma fórmula III o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos, y un compuesto de fórmula IV puede transformarse de forma adicional en un compuesto que tiene la misma fórmula IV o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos. Dichas transformaciones se describen por ejemplo en nuestras solicitudes en tramitación junto con la presente mencionadas anteriormente y pueden realizarse aplicando un conjunto básico de reacciones seleccionadas
de:

a)

Hidroxilación, dihidroxilación o cetohidroxilación: usando sistemas suaves (tales como OsO_{4}/N-óxido de amina) o fuertes (tales como RuCl_{3}) dependiendo de la posición que se quiera hidroxilar. También se contemplan sistemas alternativos.

b)

Ataque nucleófilo al grupo carbonilo: por ejemplo con un carbanión en un C sp, sp2 o sp3, puede preparase o generarse el carbanión in situ; o con un hidruro. El ataque nucleófilo permite la introducción de nuevas funcionalidades, nuevas estructuras carbonadas y también epóxidos o dobles enlaces, dependiendo de los reactivos usados.

c)

Inversión del hidroxilo: por ejemplo a través de epimerización o inversión, por ejemplo en condiciones de Mitsunobu.

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d)

Protección o desprotección de hidroxilo o carbonilo: usando los mismos o diferentes grupos protectores en condiciones explicadas anteriormente.

e)

Transposiciones alilicas: permite la migración de un doble enlace.

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Según una realización preferida, R_{2} y R_{3} en un compuesto de fórmula I, son, juntos, -CH_{2}-O-C(R_{11}R_{12})-O-, en la que R_{11} se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido; y R_{12} se selecciona del grupo que consiste en ciano, alquilo sustituido o no sustituido y azida.

Según una realización preferida, R_{11} es arilo sustituido o no sustituido.

Según una realización preferida, R_{12} es cianuro.

Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en la que R_{4} y R_{5} son, juntos, =O, puede experimentar triflación seguido de un ataque nucleófilo por cianuro. De forma alternativa, dicho carbonilo en C9 puede ser atacado directamente por el cianuro, seguido opcionalmente por deshidratación. Los compuestos resultantes pueden usarse de forma adicional para obtener compuestos de fórmula III o IV siguiendo el procedimiento de la invención:

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\newpage

En nuestras solicitudes de patente previas EP05739512.1 y PCT/EP2005/005149 concebimos las diferentes secuencias de la reacción para llegar a la estructura correcta de R_{1} y R_{2}. Las mismas secuencias de la reacción pueden también aplicarse con éxito a los compuestos de fórmula I, II, III y IV de la invención. Por ejemplo, la introducción de C11 de TTX en un compuesto de fórmula IV en el que R_{1} y R_{2} son, juntos, =O, puede realizarse de tres formas diferentes:

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También, los dobles enlaces presentes en cualquiera de los compuestos de fórmula I, II, III o IV pueden experimentar reacciones tales como epoxidación, dihidroxilación o hidrogenación:

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Durante la síntesis total de los compuestos orgánicos a veces es necesario cambiar un grupo protector de una posición dada por diferentes motivos. La presente invención abarca tales transformaciones. Los expertos en la técnica saben las condiciones en las que es necesario intercambiar el grupo protector de hidroxilo o un grupo protector de amino en un momento dado.

Una de las características de la TTX es la presencia de un resto de guanidina. Nuestra solicitud de patente en tramitación junto con la presente PCT/EP2006/068236, describe la posibilidad de introducir un resto de guanidina en una fase temprana en la síntesis. Es posible también la misma estrategia con los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, cualquiera de los compuestos de fórmula II, III o IV puede experimentar una reacción de desprotección de nitrógeno seguido por una reacción con un precursor de guanidina:

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En la que, X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de NH, O o S. Cualquiera de los átomos de hidrógeno unidos al átomo de nitrógeno en X_{1} o X_{2}, pueden sustituirse por un grupo protector de amino según se describe en nuestra solicitud de patente en tramitación junto con la presente PCT/EP2006/068236. De forma alternativa, el precursor de guanidina puede ser un compuesto de fórmula

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en la que X_{2} tiene el mismo significado que el dado anteriormente; y X_{1} y X_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -NH_{2}, -OH, alcoxilo, -OPr, -SH y -S- alquilo. Cualquiera de los átomos de hidrógeno unidos al átomo de nitrógeno en X_{1}, X_{2} o X_{3}, pueden sustituirse por un grupo protector de amino según se describe en nuestra solicitud de patente en tramitación junto con la presente PCT/EP2006/068236.

Pueden encontrarse ejemplos adicionales de grupos protectores de amino en libros de referencia tales como Greene y Wuts' "Protective Groups in Organic Synthesis", John Willey & Sons: Nueva Jersey, 2007.

Una característica adicional de TTX es la presencia de un grupo hidroxilo en C9, que puede introducirse usando condiciones conocidas para los expertos en la técnica. Por ejemplo, la formación del enolato correspondiente seguido por la adición de oxaziridina a un compuesto de fórmula I, II, III o IV da como resultado la introducción del grupo hidroxilo (véase J. Org. Chem. 1992, 57, 6387-6389). El grupo hidroxilo puede protegerse después con cualquier grupo protector de hidroxilo deseado.

La introducción del grupo hidroxilo en C9 da como resultado dos diastereoisómeros posibles. Por lo tanto, pueden obtenerse como producto principal los compuestos de fórmula I, II, III o IV que tienen la configuración opuesta en el C9 con respecto a TTX. Estos derivados son también útiles, ya que la epimerización de los diferentes grupos funcionales de hidroxilo, que incluyen el C9, pueden llevarse a cabo a lo largo de la síntesis en condiciones de Mitsonobu (Mitsunobu, 0.; Synthesis, 1, 1981)

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Por lo tanto, el experto en la técnica pueden preparar TTX y análogos de la misma siguiendo los métodos descritos anteriormente junto con los dados a conocer en el documento PCT/EP2 006/068236.

Compuestos de fórmula II, III y IV

Es un aspecto adicional de la invención un compuesto de fórmula II según se ha definido anteriormente o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

Para obtener TTX y sus derivados, el compuesto de fórmula II, sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos, es preferiblemente uno en el que R_{3} es -OH u -OPr_{3}. Según una realización adicional R_{7} es -OH u -OPr_{7}.

Según se ha mencionado anteriormente, en la síntesis de productos de complejos naturales es siempre ventajoso realizar más de una reacción en una etapa sintética única. Además de R_{4} o R_{6}, cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{7}, Ra o Rb pueden ser también grupos hidroxilo protegidos. Según el procedimiento de la invención, el compuesto de fórmula I puede tratarse con un reactivo ácido. Si cualquiera de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{7}, Ra o Rb son un grupo hidroxilo protegido, dicho grupo protector de hidroxilo también se escindirá si es un grupo protector de hidroxilo lábil en medio ácido. Por lo tanto, según una realización preferida, al menos uno de Pr_{1}, Pr_{2}, Pr_{3}, Pr_{5}, Pr_{7}, Prcy y Prab es un grupo protector de hidroxilo lábil en medio ácido, preferiblemente Pr_{3} o Pr_{7}.

Según una realización, R_{7} y R_{6} son, juntos, -O-Prcy-O-.

Según una realización preferida, el compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula IIb

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en la que R_{1}, R_{2}, Ra, Rb y Pr_{cy} son según se ha definido anteriormente;

o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

Según una realización preferida, el compuesto de fórmula II se selecciona de

-

rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-8-(benzoiloximetil)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-6,7,8-trihi- droxi-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona:

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15

o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos;

-

rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-8-(benzoiloximetil)-6,7,8,9-tetrahidroxi-6,7-O-(1,1,3,3-te- traisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona:

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16

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o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos;

-

rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-(benzoiloximetil)-6,7,8,9-tetrahidroxi-6,7-O-(1,1,3,3-te- traisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona

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17

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o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos;

\newpage

-

rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-benzoil-6,7,8,10-tetrahidroxi-8-metil-6,7-O-(1,1,3,3-te- traisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona

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18

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o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos;

-

rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-(cianofenilhidroximetiloxi)-6,7,8,10-tetrahidroxi-8-metil- 6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona

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19

\vskip1.000000\baselineskip

o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos; y

-

rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-benzoiloxi-6,7-dihidroxi-8-metil-8,10-O-dimetoxipro- pano-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona

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20

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o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

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Es un aspecto adicional de la invención un compuesto de fórmula III según se ha definido anteriormente o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos. Según una realización preferida, R_{3} es -OH u -OPr_{3}. Según una realización adicional, R_{7} es -OH u -OPr_{7}.

\newpage

Según una realización preferida, al menos uno de Pr_{1}, Pr_{2}, Pr_{3}, Pr_{5}, Pr_{7}, Prcy y Prab es un grupo protector de hidroxilo lábil en medio ácido, preferiblemente Pr_{3} o Pr_{7}. Según una realización preferida el compuesto de fórmula III es un compuesto de fórmula IIIb

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21

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en la que R_{1}, R_{2}, Ra, Rb y Pr_{7} son según se ha definido anteriormente;

o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

Según una realización preferida, el compuesto de fórmula III se selecciona del grupo que consiste en

-

rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3,8-diona:

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22

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o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos;

-

rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3,8-diona:

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23

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o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos;

\newpage

-

rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-metilen-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3- ona:

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24

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o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos;

-

rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-hidroxi-8-hidroximetil-2-oxabiciclo [4.3.0]non-6-en-3-ona:

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25

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o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos; y

-

rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-hidroxi-8-(terc-butildimetilsililoximetil)-2- oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3-ona:

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26

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o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

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Un aspecto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula IV según se ha definido anteriormente o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos, con la condición de que al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} o R_{7} es diferente de hidrógeno.

\newpage

Según una realización preferida, el compuesto de fórmula IV es un compuesto de fórmula IVb

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27

en la que R_{1}, R_{2}, Pr_{cy} y W son según se ha definido anteriormente;

o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

Según una realización preferida, el compuesto de fórmula IV se selecciona del grupo que consiste en

-

rac-(5R,6S,7S,8R)-1-bencil-6,7,8-trihidroxi-8-[(4-metoxibenciloxi)metil]-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopro- pildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3-ona:

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28

\vskip1.000000\baselineskip

o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos;

-

rac-(5R,6S,7S,8R)-1-bencil-6,7,8-trihidroxi-8-(hidroximetil)-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3- diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3-ona:

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29

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o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos;

\newpage

-

rac-(5R,6S,7S)-1-bencil-6,7-dihidroxi-6,7-O-(1,1,3,3,-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3,8-diona:

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30

o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos; y

-

rac-(5R,6S,7S)-6,7-dihidroxi-6,7-O-(1,1,3,3,-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9- en-3,8-diona:

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31

o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

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Tal como se mencionó anteriormente, los materiales de partida de la presente invención pueden obtenerse mediante los procedimientos descritos en los documentos PCT/EP2005/005149, PCT/EP200 6/068236 y/o PCT/EP2005/
005146. Los productos intermedios clave descritos en el documento PCT/EP2005/005146 son benzodienonas con la siguiente fórmula

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32

en la que la sustitución en la posición Z puede crear un centro estereogénico. En el documento PCT/EP2005/
005146 una realización preferida es una en la que Z es -CRaRb-, en la que Ra y Rb son diferentes, creando así un centro quiral. Por lo tanto, según una realización preferida, Ra y Rb en los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son diferentes, creando así un centro quiral.

Además, el documento PCT/EP2005/005146 da a conocer como realización preferida compuestos en los que el sustituyente W de las benzodienonas anteriores es un grupo aralquilo, más preferiblemente en los que W es -CRaRb-Q, en los que Ra y Rb en el ligador tienen esencialmente el mismo significado que en la presente solicitud y el sustituyente Q tiene interacciones \pi (pi) con el resto de benzodienona. Por lo tanto, otra fuente de quiralidad se produce cuando Ra y Rb en dicho ligador son diferentes, preferiblemente en los que W es -CHRa-Q (por ejemplo (-)-(S)-1-(1-feniletoxi)-1-azaespiro[3.5]nona-5,8-dien-2,7-diona, que se describe como el compuesto 5d en el documento PCT/EP2005/005146). Tal como se da a conocer en el documento PCT/EP2005/005146 una configuración de este tipo proporciona un centro estereogénico que permite selectividad o especificidad de cualquier reacción adicional, distinguiendo los dos dobles enlaces de las benzodienonas mencionadas anteriormente, que son productos intermedios en la síntesis de los compuestos de la invención. Esto abrirá de forma ventajosa el camino hacia la síntesis diastereo y/o enantioselectiva.

El compuesto mencionado anteriormente puede ser una molécula proquiral, por ejemplo, si R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno. Por lo tanto, el tratamiento con reactivos quirales proporcionará el producto intermedio enantioméricamente puro que puede impulsar una síntesis enantioselectiva y diastereoselectiva. Por ejemplo, una epoxidación o dihidroxilación de Sharpless proporcionará el epóxido o dihidroxilo enantioméricamente puro correspondiente.

El documento PCT/EP2005/005149 también describe la posibilidad de obtener compuestos quirales siguiendo procedimientos análogos.

Por lo tanto, usando los materiales quirales descritos en los documentos PCT/EP2005/005149, PCT/EP2006/
068236 y/o PCT/EP2005/005146, es posible obtener los enantiómeros y estereoisómeros específicos de los compuestos descritos en la presente invención.

Por lo tanto, según una realización preferida, en los compuestos de fórmula I, II, III y/o IV, W es -CRcRd-arilo, en el que Rc y Rd se seleccionan de forma independiente cada uno de H, OH, OPr, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido y halógeno, preferiblemente -CH_{2}-Ph.

Según una realización preferida, Rc y Rd son diferentes.

Según una realización preferida, en los compuestos de fórmula I, II, III y/o IV, W es -CRcH-arilo, en el que Re se selecciona del grupo que consiste en OH, OPr, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido y halógeno.

Según una realización preferida, en los compuestos de fórmula I, II, III y/o IV, Rc y Rd son ambos hidrógeno.

Según una realización preferida, en los compuestos de fórmula I, II, III y/o IV, Ra y Rb son diferentes.

Según una realización preferida, en los compuestos de fórmula I, II, III y/o IV, Ra y Rb son ambos hidrógeno.

Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula II, III y IV de la presente invención son productos intermedios sintéticos útiles para la síntesis de derivados de TTX. La apertura de anillo seguida por la formación de un grupo lactona puede proporcionar productos intermedios (precursores del ortoéster) como los descritos en Du Bois, J.; Hinman, A. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11510-11511 (compuestos 18 y 19) o en Isobe, M.; Asai, M.; Iwabuchi, T.; Yoshida, K.; Urabe, D.; Nishikawa, T. Chem. Eur. J. 2004, 10, 452-462 (compuestos de fórmula 26 ó 27). Métodos adicionales para transformar los compuestos de fórmula II, III o IV en derivados de TTX pueden encontrarse en nuestras solicitudes de patente en tramitación junto con la presente PCT/EP2006/068236 o EP05739512.1.

Definiciones

En la definición de los compuestos descritos en el presente documento y en la descripción, los términos siguientes tienen el significado indicado:

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene saturaciones, que tiene de 1-12, preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butil, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, al coxilo, OPr, OBn, OBz, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, imino, nitro, mercapto y alquiltio.

"Alquenilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene al menos una insaturación, que tiene de 1-12, preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo o por un doble enlace por ejemplo, -CH=CH_{2},
-CH=CHCH_{3}, -CH_{2}-(CH=CH)_{n}CH_{3}, en la que n es un número entero entre 1 y 5, =CH_{2}, =CHCH_{3}. Los radicales alquenilo pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, O-propilo, O-bencilo, O-benzoato, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, imino, nitro, mercapto y alquiltio.

"Alquinilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, conjugado o no, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, tales como -CCH, -CH_{2}CCH, -CCCH_{3}, -CH_{2}CCCH_{3}.

"Alcoxilo" se refiere a un radical de fórmula -ORa en la que Ra es un radical alquilo según se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc. "Ariloxilo" se refiere a un radical de fórmula -ORb en la que Rb es un radical arilo según se define a continuación. "Amino" se refiere a un radical de fórmula -NH_{2}, -NHRa, -NRaRb.

"Arilo" se refiere a un radical hidrocarbonado aromático tal como fenilo (también representado como "Ph"), naftilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como hidroxilo, mercapto, halógeno, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo y alcoxicarbonilo, según se define en el presente documento.

"Aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido a un grupo alquilo tales como bencilo y fenetilo.

"Heterociclilo" se refiere a un anillo estable de 3 a 15 miembros que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, más preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema en anillo monociclico, biciclico o triciclico, que puede incluir sistemas en anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre del radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado o ser aromático. Ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero no se limitan a azepinas, bencimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano.

"Amino" se refiere a un radical de fórmula -NH_{2}, -NHRa, -NRaRb, en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente de alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; o Ra y Rb forman juntos un heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o cicloalquenilo sustituido o no sustituido.

"Halógeno" se refiere a -F, -Cl, -Br o -I.

"Grupo protector" se refiere a un grupo que bloquea un grupo orgánico funcional y puede eliminarse en condiciones controladas. Los grupos protectores, su reactividad relativa y las condiciones en las que permanecen inertes se conocen por los expertos en la técnica. Se hace referencia a Greene y Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", John Willey & Sons: Nueva Jersey, 2007.

"Grupo protector de hidroxilo" se refiere a un grupo que bloquea la función -OH para reacciones adicionales y puede eliminarse en condiciones controladas. Los grupos protectores de hidroxilo son bien conocidos en la técnica, los grupos protectores representativos son:

-

silil éteres de fórmula -Si(R')_{3}, tales como trimetilsilil éter (también representado como "TMS"), trietilsilil éter, terc-butildimetilsilil éter (también representado como "TBDMSO"), terc-butildifenilsilil éter, tri-isopropilsilil éter, dietilisopropilsilil éter, terc-hexildimetilsilil éter, trifenilsilil éter, di-terc-butilmetilsilil éter;

-

alquil éteres de fórmula -R', tales como metil éter, terc-butil éter, bencil éter, p-metoxibencil éter, 3,4-dimetoxibencil éter, tritil éter; alil éter;

-

alcoximetil éteres de fórmula -CH_{2}-O-R', tales como metoximetil éter, 2-metoxietoximetil éter, benciloximetil éter, p-metoxibenciloximetil éter, 2-(trimetilsilil)etoximetil éter. El átomo de oxigeno puede estar sustituido por un átomo de azufre para formar un alquiltiometil éter de fórmula -CH_{2}-S-R', tal como metiltiometil éter. También se usan normalmente como grupos protectores de hidroxilo tetrahidropiranil éteres y éteres relacionados;

-

ésteres de fórmula -C(=O)R', tales como éster de acetato, éster de benzoato; éster de pivalato; éster de metoxiacetato; éster de cloroacetato; éster de levulinato;

-

carbonatos de fórmula -C(=O)-O-R', tales como carbonato de bencilo, carbonato de p-nitrobencilo, carbonato de tere-butilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo, carbonato de alilo; o sulfatos tales como SO_{3}.py.

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En todas las fórmulas anteriores R' representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido.

En los libros de referencia pueden encontrarse ejemplos adicionales de grupos protectores de hidroxilo tales como Greene y Wuts' "Protective Groups in Organic Synthesis", John Willey & Sons: Nueva Jersey, 2007.

\newpage

Las referencias en el presente documento a grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren al resto especificado que puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ejemplo halógeno tales como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoilo tal como un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6} tal como acilo y similares; carboxamido; los grupos alquilo que incluyen aquellos grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferiblemente 1-3 átomos de carbono; los grupos alquenilo y alquinilo que incluyen los grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 12 carbonos o desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; los grupos alcoxilo que tienen uno o más enlaces de oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxilo tal como fenoxilo; grupos amino tales como grupos que tienen uno o más átomos de N, sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 grupos alquilo que tienen desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 ó más carbonos, particularmente fenilo o naftilo y aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cada sustitución es independiente de la otra.

Todos los compuestos se obtendrán como mezclas racémicas. Sin embargo, si se desea enantiopureza, esto puede lograrse introduciendo un centro quiral en el grupo W, introduciendo diferentes grupos como Ra y Rb, o usando reactivos o catalizadores quirales. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden incluir enantiómeros puros dependiendo de la presencia de centros estereogénicos, o diastereoisómeros. Los isómeros individuales, enantiómeros o diastereoisómeros y las mezclas de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. Las mezclas de diferentes diastereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales.

A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la presente invención también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, están dentro del alcance de esta invención compuestos que tienen las estructuras presentes excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o un tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C o un nitrógeno enriquecido en ^{15}N.

Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente dentro de la técnica. El término "solvato" según esta invención debe entenderse como que significa cualquier forma del compuesto activo según la invención que tiene otra molécula (con la máxima probabilidad un disolvente polar) unida al mismo por medio de un enlace no covalente. Ejemplos de solvatos incluyen hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato.

Los tautómeros de los compuestos descritos en el presente documento también se incluyen en el alcance de la presente solicitud, por ejemplo, enolatos de compuestos de carbonilo. Los hidrógenos ácidos que son alfa con respecto a una funcionalidad carbonilo pueden desplazarse fácilmente para formar el tautómero de enol correspondiente, que normalmente es bastante menos estable que el tautómero de carbonilo correspondiente. Sin embargo, el enol puede pasar a ser más estable o ser atrapado. Por lo tanto, los tautómeros de enol también se incluyen en el alcance de la invención. Esto es especialmente relevante en el caso de las alfa-hidroxicetonas, en las que los dos átomos de carbono pueden compartir el carácter tautomérico de carbonilo/enol en grados variables:

33

Estos tautómeros se incluyen también en el alcance de la invención.

Además, los compuestos de carbonilo de la invención pueden estar en forma de sus hidratos, hemiacetales o acetales correspondientes:

34

En los casos en los que el grupo carbonilo está en forma de un acetal, ambos grupos R, pueden estar unidos de modo que forman un acetal cíclico, que es en realidad un grupo protector de carbonilo habitual (véase Greene y Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", John Willey & Sons: Nueva Jersey, 2007). Por ejemplo, si R_{1} es -OPr_{1} y R_{2} es OPr_{2} en un compuesto de fórmula I, II, III o IV, Pr_{1} y Pr_{2} pueden formar, juntos, un resto de alquilideno sustituido o no sustituido, formando un acetal cíclico. Por lo tanto, los restos de carbonilo en los compuestos descritos en el presente documento pueden protegerse según los métodos conocidos por los expertos en la técnica (véase Greene y Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", John Willey & Sons: Nueva Jersey, 2007).

A continuación en los ejemplos se describen realizaciones adicionales de los compuestos de la invención. Es evidente para los expertos en la técnica que son posibles muchas variaciones y configuraciones y que pueden obtenerse dependiendo de los compuestos seleccionados como materiales de partida, las configuraciones relativas de los grupos funcionales presentes, la presencia o no de centros quirales, y de las combinación de reacciones que se apliquen. La presente invención abarca todas esas variaciones (enantiómeros y diastereoisómeros) y posibilidades.

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Ejemplos Métodos generales y materiales

Todas las reacciones descritas a continuación se llevaron a cabo en una atmósfera de argón a menos que se indique lo contrario. Los disolventes usados se destilaron y se secaron en atmósfera de argón antes de su uso. Todos los materiales de partida se compraron comercialmente (Aldrich, Fluka y Merck) y se usaron sin purificación adicional. La cromatografía ultrarrápida se realizó en columnas cargadas con gel de silice Merck de 230-400 de malla. La CCF se llevó a cabo con gel de silice Merck (Kieselgel 60F-254).

Se determinaron los puntos de fusión (pf) en un microscopio Reichert con platina calefactora y están sin corregir. Los espectros de ^{1}H y ^{13}C-RMN se midieron en espectrómetros Varian Gemini-200, Varian Inova-300 y Varian Inova-400 con (CH_{3})_{4}Si como patrón de referencia interno y CDCl_{3} como disolvente a menos que se indique lo contrario. Tanto los datos de los espectros de ^{1}H y ^{13}C-RMN se dan en partes por millón (\delta) con respecto a la señal residual del disolvente (CHCl_{3}, 7,26 ppm y 77,0 ppm para ^{1}H y ^{13}C-RMN, respectivamente). Las designaciones en ^{1}H y ^{13}C-RMN son: s (singlete); s.a (singlete ancho); d (doblete); d. a (doblete ancho); t (triplete); q (cuartete); m (multiplete). Los espectros de infrarrojos (IR) se midieron con un espectrómetro Perkin-Elmer FT-IR. Los espectros UV se midieron con un espectrómetro Perkin-Elmer 402. Los espectros de masas de baja resolución (EMBR) se obtuvieron con un espectrómetro Hewlett Packard 5973 MSD con un sistema de entrada directa (EI) a 70 eV.

Síntesis de compuestos de fórmula II Ejemplo 1 Preparación de rac-(4R,5S,6S,7S,8R,9R)-1-benciloxi-7-(benzoiloximetil)-8-(terc-butildimetilsililoxi)-5,6,7,9-tetrahidroxi-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro [3.5] nonan-2-ona (15) y rac-(1R,5R,6S,7S,8S, 9R)-5-(benciloxiamino)-8-(benzoiloximetil)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-6,7,8-trihidroxi-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona (16)

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35

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A una disolución de rac-(4R,5S,6S,7S,8R,9R)-1-benciloxi-7-(benzoiloximetil)-8-(terc-butildimetilsililoxi)-5,6,7-trihidroxi-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-9-(trimetilsililoxi)-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (14) (293 mg, 0,330 mmol) en HCl al 1% (1,8 ml, disolución al 1% en peso en EtOH, 0,495 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, se añadió una disolución de HCl al 1% en EtOH (1,8 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (24 h, monitorización con CCF, hexano/AcOEt, 2:1). Se neutralizó la reacción con disolución acuosa de NaHCO_{3} al 10% y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 3 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 5:1) dando rac-(4R,5S,6S,7S,8R,9R)-1-benciloxi-7-(benzoiloximetil)-8-(terc-butildimetilsililoxi)-5,6,7,9-tetrahidroxi-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (15) como un sólido blanco espumoso (250 mg, 93%), y rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-8-(benzoiloximetil)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-6,7,8-trihidroxi-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona (16) (15 mg, 6%), como un sólido blanco.

Rac-(4R,5S,6S,7S,8R,9R)-1-benciloxi-7-(benzoiloximetil)-8-(terc-butildimetilsililoxi)-5,6,7,9-tetrahidroxi-5,6-O-(1,1, 3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (15)

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36

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R_{f} = 0,51 (CCF, hexano/AcOEt, 2:1), 0,17 (CCF, hexano/AcOEt, 5:1); rendimiento, 93%; sólido blanco; p.f. = 87-89ºC; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03 (2H, dm, J = 7,1 Hz, Bz), 7,62 (1H, tm, J = 7,3 Hz, Bz), 7,48 (2H, ddm, J = 7,3, 7,1 Hz, Bz), 7,45-7,35 (5H, m, Ph), 5,07 (1H, parte A sistema AB, J = 11,4 Hz, OCH_{2}Ph), 4,99 (1H, parte B sistema AB, J = 11,4 Hz, OCH_{2}Ph), 4,67 (1H, parte A sistema AB, J = 11,6 Hz, H-10), 4,58 (1H, parte B sistema AB, J = 11,6 Hz, H-10'), 4,52 (1H, d, J = 4,0 Hz, H-5), 4,35 (1H, dd, J = 4,0, 0,9 Hz, H-6), 4,03 (1H, dd, J = 3,4, 0,9 Hz, H-8), 3,86 (1H, dd, J = 5,0, 3,4 Hz, H-9), 2,98 (1H, parte A sistema AB, J = 14,1 Hz, H-3), 2,89 (1H, parte B sistema AB, J = 14,1 Hz, H-3'), 2,70 (1H, s, HO-C(7)), 1,62 (1H, d, J = 5,0 Hz, HO-C(9)), 1,14-0,97 (28H, m, TIPDS), 0,87 (9H, s, C(CH_{3})_{3}), 0,12 (3H, s, SiCH_{3}), 0,07 (3H, s, SiCH_{3}); ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 168,4, 167,6, 136,2, 133,7, 129,6, 129,2, 128,9, 128,75, 128,7, 128,6, 78,5, 75,3, 74,9, 74,8, 69,8, 68,8, 67,9, 66,1, 34,8, 26,2, 18,5, 17,7, 17,65, 17,5, 17,3, 17,25, 17,2, 17,1, 17,0, 14,2, 14,0, 13,2, 13,0, -3,6, -5,5; IR (película): \nu 3434, 2942, 2894, 2862, 1749, 1725, 1461, 1385, 1364, 1313, 1273, 1158, 1107, 1067, 997, 952, 912, 883, 832, 796, 778 cm^{-1}; EMBR (API-ES^{+}): m/z 1653 (2M+Na)^{+}, 1631 (2M+H)^{+}, 838 (M+Na)^{+}, 816 (M+H)^{+}.

Rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-8-(benzoiloximetil)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-6,7,8-trihidroxi-6,7-O- (1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona (16)

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37

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R_{f} = 0,36 (CCF, hexano/AcOEt, 5:1), 0,64 (CCF, hexano/AcOEt, 2:1); rendimiento, 6%; sólido blanco; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,02 (2H, dm, J = 7,2 Hz, Bz), 7,63 (1H, tm, J = 7,5 Hz, Bz), 7,48 (2H, ddm, J = 7,5, 7,2 Hz, Bz), 7,40-7,24 (5H, m, Ph), 5,82 (1H, s, NH), 4,98 (1H, d, J = 5,3 Hz, H-l), 4,93 (1H, d, J = 4,6 Hz, H-6), 4,82 (1H, parte A sistema AB, J = 12,0 Hz, OCH_{2}Ph), 4,73 (1H, parte B sistema AB, J = 12,0 Hz, OCH_{2}Ph), 4,63 (2H, s, H-10 y H-10'), 4,47 (1H, d, J = 4,6 Hz, H-7), 4,24 (1H, d, J = 5,3 Hz, H-9), 3,42 (1H, parte A sistema AB, J = 16,9 Hz, H-4), 2,71 (1H, s, OH), 1,85 (1H, parte B sistema AB, J = 16,9 Hz, H-4'), 1,20-0,95 (28H, m, TIPDS), 0,91 (9H, s, C(CH_{3})_{3}),
0,21 (3H, s, SiCH_{3}), 0,13 (3H, s, SiCH_{3}); ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 176,1, 167,3, 137,6, 133,7, 129,6, 129,1, 128,6, 128,3, 127,9, 127,7, 77,2, 76,8, 75,6, 73,5, 71,6, 67,9, 67,8, 67,5, 36,1, 25,9, 18.0, 17,65, 17,6, 17,5, 17,35, 17,3, 17,2, 17,1, 16,7, 13,9, 13.1, 12,7, 11,8, -4,2, -4,8; IR (película): \nu 3397, 2946, 2890, 2867, 1790 (hombro), 1760, 1724, 1601, 1463, 1386, 1316, 1273, 1148, 1125, 1099, 1068, 997, 919, 883, 838, 778, 694 cm^{-1}; EMBR (API-ES^{+}): m/z 862 (M+2Na)^{+}, 816 (M+H)^{+}; EMBR (EI): m/z 758 (M^{+}-57,7), 693 (1), 650 (1), 636 (2), 618 (1), 610 (1), 544 (1), 529 (1), 513 (2), 483 (3), 395 (2), 365 (5), 339 (17), 289 (6), 261 (8), 179 (9), 163 (4), 147 (5), 135 (6), 105 (100), 91 (76), 77 (8).

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Ejemplo 2 Preparación de rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-8-(benzoiloximetil)-6,7,8,9-tetrahidroxi-6,7-O-(1,1,3, 3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona (18)

38

A una disolución agitada de rac-(4R,5S,6S,1S,8R,9R)-1-benciloxi-8,9-dihidroxi-5,6-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-10-(benzoiloximetil)-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (17) (50 mg, 0,071 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) se añadió a 0ºC trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (16 \mul, 0,086 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (1 h, monitorización con CCF, hexano/AcOEt, 2:1). Se extinguió la reacción a 0ºC con tampón Na_{2}PO_{4} 0,1 M hasta que el pH = 7 y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 4 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-AcOEt, 3:1) dando rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-8-(benzoiloximetil)-6,7,8,9-tetrahidroxi-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona (18) (37 mg, 74%) como un sólido blanco.

R_{f} = 0,37 (CCF, hexano/AcOEt 2:1); rendimiento, 74%; sólido blanco; ^{1}H-RMN (300 MHz CDCl_{3}): \delta 8,04 (2H, d, J = 7,35 Hz, OCOPh), 7,63 (1H, m, OCOPh), 7,48 (2H, m, OCOPh), 7,37-7,28 (5H, m, Ph), 5,72 (1H, s.a, NH), 4,97 (1H, d, J = 4,3 Hz, H-6), 4,93 (1H, d, J = 4,7 Hz, H-l), 4,88 (1H, parte A sistema AB, J = 12,8 Hz, H-10), 4,81 (1H, parte A sistema AB, J = 13,2 Hz, OCH_{2}Ph), 4,73 (1H, parte B sistema AB, J = 13,2, OCH_{2}Ph), 4,73 (1H, parte B sistema AB, J = 12,8 Hz, H-10'), 4,56 (1H, d, J = 4,0 Hz, H-7), 4,20 (1H, dd, J = 8,6, 4,7 Hz, H-9), 3,75 ( 1H, d, J = 8,6 Hz, OH), 3,28 (1H, s.a, OH), 3,06 (1H, parte A sistema AB, J = 17,7 Hz, H-4), 1,94 (1H, parte B sistema AB, J = 17,7 Hz, H-4'), 1,09-0,99 (28H, m, TIPDS); ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): 175,8, 167,9, 137,3, 133,9, 129,8, 128,9, 128,65, 128,58, 128,4, 128,1, 127,8, 78,0, 74,8, 74,0, 71,1, 68,2, 67,8, 97,6, 36,5, 17,52, 17,48, 17,26, 17,21, 17,1, 17,0, 13,9, 13,4, 13,0, 12,7. IR (KBr): \nu 3462, 3062, 3028, 2946, 2868, 1765, 1725, 1601, 1583, 1494, 1464, 1453, 1385, 1314, 1273, 1145, 1098, 1068, 1000, 885, 755, 698 cm^{-1}; EMBR (API-ES^{+}): m/z 1425 (2M+Na)^{+}, 792 (M+Na+H)^{+}, 705 (M+4H)^{+}, 704 (M+3H)^{+}, 703 (M+2H)^{+}, 702 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 3 Preparación de rac-(1'R,4R,5S,6S,7S,8R,9S)-1-benciloxi-8,10-(cianofenilmetilendioxi)-5,6,7,9-tetrahidroxi-7-metil-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (7)

39

A una disolución de rac-(4R,5S,6S,1S,8S,9S)-1-benciloxi-7-(benzoiloximetil)-8,9-epoxi-5,6,7-trihidroxi-5,6-O-
(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (6) (420 mg, 0,614 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió, a 0ºC, cianuro de dietilaluminio (0,92 ml, disolución 1,0 M en tolueno). Se preparó el compuesto 6 siguiendo métodos dados a conocer en la solicitud de patente europea nº EP05739512.1. Se agitó la mezcla de reacción durante 17 horas a temperatura ambiente, después se añadió una mezcla de tartrato de potasio y sodio (disolución acuosa al 10%)-EtOAc (1:1, 4 ml). Se agitó la mezcla durante 10 minutos, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 3 ml). Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida dando 422 mg (rendimiento del 97% antes de la purificación) del compuesto del titulo. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica (hexano/AcOEt, 4:1) dando rac-(1'R,4R,5S,6S,1S,8R,9S)-1-benciloxi-8,10-(cianofenilmetilendioxi)-5,6,7,9-tetrahidroxi-7-metil-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (7) (rendimiento del 55%) como un sólido blanco.

Rac-(1'R,4R,5S,6S,7S,8R,9S)-1-benciloxi-8,10-(cianofenilmetilendioxi)-5,6,7,9-tetrahidroxi-7-metil-5,6-O-(1,1,3,3- tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (7)

40

R_{f} = 0,35 (CCF, Hex:AcOEt 3:1). Rendimiento 97%. Sólido blanco, p.f.: 176-177ºC.

^{1}RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,56-7,51 (2H, m, Ph), 7,46-7,31 (8H, m, Ph), 5,19 (1H, parte A sistema AB, J = 10,4 Hz, OCH_{2}Ph), 5,08 (1H, parte B sistema AB, J = 10,4 Hz, OCH_{2}Ph), 5,01 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-5) 4,52 (1H, dd, J = 3,7, 1,5 Hz, H-6), 4,41 (1H, dd, J = 2,7, 1,6 Hz, H-8), 4,32 (1H, t, J = 3,2 Hz, H-9), 4,22 (1H, parte A sistema AB, J = 12,1 Hz, H-10), 4,11 (1H, parte B sistema AB, J = 12,1 Hz, H-10'), 3,93 (3H, s, OH (7)), 3,54 (1H, s.a, OH (9)), 3,11 (1H, parte A sistema AB, J = 14,28 Hz, H-3), 2,34 (1H, parte B sistema AB, J = 14,28 Hz, H-3') 1,10-1,00 (28H, m, TIPDS).

^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,7, 135,6, 134,4, 130,3, 129,4, 129,2, 128,9, 128,3, 125,6, 114,5 (CN), 95,2, 79,2, 78,1, 76,7, 76,4, 70,7, 67,7, 65,8, 65,6, 37,3, 17,8, 17,6, 17,5, 17,2, 17,1, 16,8, 16,7, 16,6, 14,2, 13,1, 13,0.

IR (KBr): \nu 3451, 2946, 2889, 2862, 2218, 1748, 1631, 1462, 1278, 1248, 1154, 1099 1055, 922, 883, 855, 804, 744, 695 cm^{-1}.

EMBR (API-ES^{+}): m/z 1444 (2M+Na)^{+}, 733 (M+Na)^{+} 711 (M+H)^{+}, 684 (M-26)^{+}.

EMBR (EI): m/z 710 (M^{+}0,2), 683 (0,5), 588 (1), 561 (1), 532 (1), 518 (1), 439 (1), 399 (2), 365 (2), 339 (7), 289 (5), 261 (6), 191 (4), 163 (4), 147 (6), 135 (11), 119 (8), 105 (98), 91 (100), 77 (19).

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Ejemplo 4 Preparación de rac-(4R,5S,6S,7S,8R,9S)-1-benciloxi-8,9-(cianofenilmetilendioxi)-5,6,7,10-tetrahidroxi-7-metil-5,6- O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (8)

41

A una disolución agitada de rac-(1'R,4R,5S,6S,7S,8R,9S)-1-benciloxi-8,10-(cianofenilmetilendioxi)-5,6,7,9-tetrahidroxi-7-metil-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (7) (100 mg, 0,141
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se le añadió trietilamina (46 \mul, mmol) y bis(trifluometano)sulfonato de di-terc-butilsililo (53 \mul, mmol) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se extinguió la reacción a 0ºC con NaHPO_{4} (4 ml, tampón 0,1 M) y AcOEt (3 ml). Se extrajo la mezcla con AcOEt (3 x 3 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de silice (hexano/AcOEt, 4:1) dando rac-(4R,5S,6S,7S,8R,9S)-1-benciloxi-8,9-(cianofenilmetilendioxi)-5,6,7,10-tetrahidroxi-7-metil-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (8) (70 mg, rendimiento del 70%).

Rac-(4R,5S,6S,7S,8R,9S)-1-benciloxi-8,9-(ciamofenilmetilendioxi)-5,6,7,10-tetrahidroxi-7-metil-5,6-O-(1,1,3,3-te- traisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (8)

42

R_{f} = 0,34 (CCF, Hex: AcOEt 3:1). Rendimiento. 70%.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,54-7,52 (2H, m, Ph), 7,43-7,36 (3H, m, Ph), 5,18 (1H, parte A sistema AB, J = 10,4 Hz, OCH_{2}Ph), 5,08 (1H, parte B sistema AB, J = 10,4 Hz, OCH_{2}Ph), 5,01 (1H, d, J = 3,6 Hz) 4,52 (1H, dd, J = 3,6, 1,4 Hz), 4,40 (1H, dd, 2,9, 1,4 Hz), 4,31 (1H, d, J = 2,9 Hz), 4,21 (1H, parte A sistema AB, J =12,1 Hz, H-10), 4,11 (1H, parte B sistema AB, J = 12,1 Hz, H-10'), 3,95 (1H, s.a, OH), 3,55 (1H, s.a, OH), 3,10 (1H, parte A sistema AB, J = 14,2 Hz, H-3), 2,35 (1H, parte B sistema AB, J = 14,2 Hz, H-3) 1,13-1,01 (28H, m, TIPDS).

^{13}C-RMN (75 MHZ, CDCl_{3}): 164,8, 135, 6, 134,3, 133,4, 130,3, 129,7, 129,3, 128,9, 128,7, 128,5, 128,3, 125,6, 114,5, 95,2, 79,2, 79,1, 78,1, 76,5, 76,4, 70,6, 67,7, 65,8, 65,6, 37,3, 29,7, 27,2, 17,8, 17,6, 17,5, 17,4, 17,3, 17,2, 17,1, 17,0, 16,9, 16,8, 16,6, 16,5, 14,1, 14,0, 13,3, 13,0.

IR (KBr): \nu 3435, 3032, 2946, 2890, 2860, 2705, 2364, 2205, 1749, 1629, 1467, 1361, 1097, 1079, 1000, 882, 828, 802, 696, 647 cm^{-1}.

EMBR (API-ES^{+}): m/z 733 (M+Na)^{+}, 713 (M+3H)^{+}, 712 (M+2H)^{+}, 711 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 5 Preparación de rac(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-(benzoiloximetil)-6,7,8,9-tetrahidroxi-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabieiclo[4.3.0]nonan-3-ona (33) y rac(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiami- no)-9-benzoiloxi-6,7,8,10-tetrahidroxi-8-metil-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0] nonan-3-ona (34)

43

A una disolución agitada de rac-(1'R,4R,5S,6S,7S,8R,9S)-1-benciloxi-8,10-(cianofenilmetilendioxi)-5,6,7,9-tetrahidroxi-7-metil-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (7) (70 mg, 0,098
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) se le añadió (trifluometano)sulfonato de trimetilsililo (22 \mul) a 0ºC. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 1 día. Se extinguió la reacción a 0ºC con una mezcla de Na_{2}HPO_{4} (2 ml, tampón 0,1 M) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (3 x 3 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt, 3:1) dando rac(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-(benzoiloximetil)-6,7,8,9-tetrahidroxi-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona (33) (35 mg, rendimiento del 50%) y rac[1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-benzoiloxi-6,7,8,10-tetrahidroxi-8-metil-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona (34) (8 mg, rendimiento del 12%).

Rac(1R,5R,6S,1S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-(benzoiloximetil)-6,7,8,9-tetrahidroxi-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropil-disiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona (33)

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44

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R_{f} = 0,53 (CCF, Hex:AcOEt 1:1). Rendimiento 50%.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,06-8,05 (2H, m, Bz), 7,59-7,34 (8H, m, Bz y Ph), 5,52 (1H, s, NH), 5,01 (1H, parte A sistema AB, J = 12,5 Hz, H-10), 4,81 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-7), 4,76 (1H, parte A sistema AB, J = 11,5 Hz, OCH_{2}Ph), 4,74 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-6), 4,72 (1H, parte B sistema AB, J = 12,5 Hz, H-10'), 4,66 (1H, parte B sistema AB, J = 11,5 Hz, OCH_{2}Ph), 4,60 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-1), 4,26 (1H, dd, J = 11,7, 3,5 Hz, H-9), 3,70 (1H, s.a, OH-C (8)), 3,11 (1H, parte A sistema AB, J =16,6 Hz, H-4), 2,89 (1H, parte B sistema AB, J = 16,6 Hz, H-4'), 2,78 (1H, d, J = 3,9 Hz, OH-C(9)), 1,11-1,06 (28H, m, TIPDS).

^{13}C-RMN (75 MHZ, CDCl_{3}): \delta 173,9, 167,1, 135,9, 133,2, 130,0, 129,7, 128,9, 128,8, 128,75, 128,72, 128,6, 128,5, 128,45, 128,42, 128,34, 128,31, 128,2, 79,6, 78,4, 77,6, 77,1, 71,6, 69,5, 68,3, 64,0, 36,2, 17,5, 17,4, 17,3, 17,23, 17,21, 17,1, 17,08, 17,05, 16,9, 14,5, 14,2, 13,4, 13,0.

EMBR (API-ES^{+}): m/z 1448 (2M+2Na)^{+}, 1426 (2M+Na+H)^{+} 1403 (2M+H)^{+} 727 (M+Na+3H)^{+}, 724 (M+Na)^{+}, 704 (M+3H)^{+}, 703 (M+2H)^{+}, 702 (M+H)^{+}.

Rac(1R,5R,6S,1S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-benzoiloxi-6,7,8,10-tetrahidroxi-8-metil-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopro- pildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabieiclo[4.3.0]nonan-3-ona (34)

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45

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Rf = 0,24 (CCF, Hex:AcOEt 4:1). Rendimiento 12%.

^{1}-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,06-8,04 (2H, m, Bz), 7,60-7,56 (2H, m, Ph), 7,46-7,42 (2H, m, Ph), 7,39-7,34 (2H, m, Ph), 7,30-7,28 (2H, m, Ph), 5,84 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-9), 5,66 (1H, s, NH), 4,88 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-7), 4,85 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-1) 4,81 (1H, parte A sistema AB, J = 11,9 Hz, OCH_{2}Ph), 4,79 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-6), 4,76 (1H, parte B sistema AB, J = 11,9 Hz, OCH_{2}Ph), 4,21 (1H, s, OH-C(8)), 4,13 (1H, dd, J = 11,2, 6,3 Hz, H-10), 3,99 (1H, dd, J = 11,2, 7,8 Hz, H-10'), 3,11 (1H, parte A sistema AB, J =16,6 Hz, H-4), 2,89 (1H, parte B sistema AB, J = 16,6 Hz, H-4'), 2,84 (1H, d, J = 7,1 Hz, OH-C(10)), 1,10-1,00 (28H, m, TIPDS).

^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 173, 6, 165,6, 135,7, 133,4, 129,9, 129,3, 128,7, 128,5, 128,4, 128,3, 79,0, 77,2, 77,1, 77,0, 71,7, 69,5, 68,7, 62,6, 36,0, 17,4, 17,3, 17,2, 17,1, 16,9, 14,1, 13,3, 13,1, 12,9.

IR (KBr): \nu 3400, 2950, 2862, 1794, 1726, 1633, 1452, 1288, 1265, 1094, 1069, 1007, 916, 882, 695 cm^{-1}.

EMBR (API-ES^{+}): m/z 1405 (2M+3H)^{+}, 749 (M+2Na+2H)^{+} 747 (M+2Na)^{+}, 725 (M+H+Na)^{+}, 724 (M+Na)^{+}, 704(M+3H)^{+}, 703(M+2H)^{+}, 702 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 6 Preparación de rac(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-benzoiloxi-6,7,8,10-tetrahidroxi-8-metil-6,7-O-(1,1, 3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona (34) y rac(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxia- mino)-9-(cianofenilhidroximetiloxi)-6,7,8,10-tetrahidroxi-8-etil-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2- oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona (35)

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46

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A una disolución de rac-(4R,5S,6S,7S,8R,9S)-1-benciloxi-8,9-(cianofenilmetilendioxi)-5,6,7,10-tetrahidroxi-7-metil-5,6-O-(1,1,3, 3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (8) (62 mg, 0,087 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió, a 0ºC, (trifluometano)sulfonato de trimetilsililo (17 \mul). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se extinguió la reacción a 0ºC con Na_{2}HPO_{4} (tampón 0,1 M, 2 ml) y AcOEt (3 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 3 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de silice (hexano/AcOEt, 4:1) dando rac(1R,5R,6S,1S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-(benzoiloxi)-6,7,8,10-tetrahidroxi-8-metil-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.O]nonan-3-ona (34)
(32 mg, rendimiento del 52%) y rac(1R,5R,6S,1S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-(cianofenilhidroximetiloxi)-6,7,8,10-tetrahidroxi-8-metil-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona (35) (5 mg, rendimiento del 8%).

Rac(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-(cianofenilhidroximetiloxi)-6,7,8,10-tetrahidroxi-8-metil-6,7-O-(1,1, 3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona (35)

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47

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R_{f} = 0,26 (CCF, Hex: AcOEt 2:1). Rendimiento. 8%.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,68-7,64 (2H, m, Ph), 7,38-7,33 (8H, m, Ph), 6,54 (1H, s.a, OH), 5,59 (1H, s.a, OH), 5,37 (1H, s.a, NH), 4,98 (1H, s.a, OH), 4,92 (1H, d, J = 10,3 Hz, H-9 o H-1), 4,78 (1H, parte A sistema AB, J = 11,5 Hz, OCH_{2}Ph), 4,68 (1H, parte B sistema AB, J = 11,5 Hz, OCH_{2}Ph), 4,49 (1H, d, J = 4,6 Hz, H-7 o H-6), 4,40 (1H, d, J = 4,6 Hz, H-6 o H-7), 4,23 (1H, d, J = 10,3 Hz, H-1 o H-9), 4,10 (1H, parte A sistema AB, J =11,8 Hz, H-10), 3,82 (1H, parte B sistema AB, J = 11,8 Hz, H-10'), 3,02 (1H, parte A sistema AB, J = 17,2 Hz, H-4), 2,86 (1H, parte B sistema AB, J= 17,2 Hz, H-4') 1,15-0,97 (28H, m, TIPDS).

EMBR (API-ES^{+}): m/z 1482 (2M+Na+3H)^{+}, 1480 (2M+Na+H)^{+}, 1479 (2M+Na)^{+}, 1458 (2M+2H)^{+}, 1457 (2M+
H)^{+}, 774 (M+2Na+2H)^{+}, 753 (M+Na+2H)^{+}, 752 (M+Na+H)^{+}, 751 (M+Na)^{+}, 731 (M+3H)^{+}, 730 (M+2H)^{+}, 729 (M+H)^{+}.

IR (KBr): \nu 3445, 3061, 3026, 2947, 2891, 2868, 2258, 1932, 1792, 1707, 1603, 1464, 1385, 1215, 1133, 997, 934, 886, 811, 756, 699.

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Ejemplo 7 Preparación de rac(1R,5R,6S,1S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-benzoiloxi-6,7-dihidroxi-8-metil-8,10-O-dimetoxipro- pano-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona (36)

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48

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A una disolución de rac(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-benzoiloxi-6,7,8,10-tetrahidroxi-8-metil-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona (34) (24 mg, 0,034 mmol) en acetona seca (1 ml) se le añadió 2,2-dimetoxipropano (9 \mul) de ácido p-toluenosulfónico (1% en mmol) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, después se extinguió, a 0ºC, con Na_{2}HPO_{4} (1 ml, tampón 0,1 M) y EtOAc (1 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 3 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt, 10:1) hasta rac(1R,5R,6S,7S,8S,SR)-5-(benciloxiamino)-9-benzoiloxi-6,7-dihidroxi-8-metil-8,10-O-dimethoxipropano-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo
[4.3.0]nonan-3-ona (36) (13 mg, rendimiento del 52%).

Rac(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-benzoiloxi-6,7-dihidroxi-8-metil-8,10-O-dimetoxipropano-6,7-O- (1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona (36)

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49

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R^{f} = 0,51 (CCF, Hex: AcOEt 4:1). Rendimiento. 52%.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl^{3}): \delta 8,10 (2H, d, J = 7,08 Hz, Bz), 7,57 (1H, t, J = 7,3 Hz, Bz), 7,44 (2H, t, J = 7,8 Hz, Bz), 7,36 (3H, m, Ph), 7,28 (2H, m, Ph), 5,88 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-9), 5,64 (1H, s, NH), 4,97 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-7), 4,79 (1H, parte A sistema AB, J= 11,2 Hz, OCH_{2}Ph), 4,77 (1H, parte A sistema AB, J = 11,2 Hz, OCH_{2}Ph), 4,76 (1H, d, J = 3,6 Hz, H-6), 4,45 (1H, parte A sistema AB, J = 8,3 Hz, H-10), 4,39 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-1), 4,29 (1H, parte B sistema AB, J = 8,5 Hz, H-10'), 3,07 (1H, parte A sist. AB, J =16,6 Hz, H-4), 2,82 (1H, parte B sistema AB, J = 16,6 Hz, H-4'), 1,43 (3H, s, OCH_{3}), 1,17 (3H, s, OCH_{3}), 1,13-1,04 (28H, m, TIPDS).

^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 173,6, 165,2, 136,0, 133,3, 130,1, 129,6, 128,41, 128,38, 128,2, 109,9, 87,2, 78,1, 77,2, 77,1, 77,0, 75,1, 70,3, 69,9, 68,1, 65,1, 36,0, 26,8, 26,5, 17,44, 17,38, 17,32, 17,2, 17,0, 16,9, 14,8, 14,2, 13,6, 13,1, 12,9.

IR (KBr): \nu 3368, 2943, 2862, 1800, 1729, 1654, 1452, 1368, 1268, 1215, 1159, 1122, 1069, 1007, 926, 882, 814, 695 cm^{-1}.

EMBR (API-ES^{+}): m/z 1505 (2M+Na)^{+}, 790 (M+2Na+2H)^{+}, 789 (M+2Na+H)^{+}, 788 (M+2Na)^{+}, 765 (M+H+
Na)^{+}, 764 (M+Na)^{+}, 744(M+3H)^{+}, 743(M+2H)^{+}, 742 (M+H)^{+}.

Síntesis de compuestos de fórmula III Ejemplo 8 Preparación de rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nona-6-en-3,8-diona (12) y/o rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildómetilsililoxi)-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3,8-diona (13)

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50

Procedimiento A

A una disolución agitada de rac-(4R,5S,6S)-1-benciloxi-5,6-dihidroxi-1-azaespiro[3.5]non-8-en-2,7-diona (9) (100 mg, 0,346 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a 0ºC se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (76 \mul, 0,414 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (4,5 h, monitorización con CCF, hexano/AcOEt, 1:5). Se extinguió la reacción a temperatura ambiente con disolución de NaHCO_{3}. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 4 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3,8-diona (12) (20 mg, 20%) como un aceite incoloro.

Procedimiento B

A una disolución agitada de rac-(4R,5S,6S)-1-benciloxi-6-terc-butildimetilsililoxi-5-hidroxi-1-azaespiro[3.5]non-8-en-2,7-diona (10) (100 mg, 0,248 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml) se añadió a 0ºC trifluorometano-sulfonato de trimetilsililo (54 \mul, 0,297 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (10,5 h, monitorización con CCF, hexano/AcOEt, 1:1). Se extinguió la reacción a 0ºC con tampón Na_{2}PO_{4} 0,1 M hasta que el pH = 7 y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 4 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de silice (hexano/AcOEt, 3:1) dando rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3,8-diona (12) (21 mg, 28%), como un aceite incoloro, y rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3,8-diona (13) (70 mg, 70%), como un sólido blanco.

Procedimiento C

A una disolución agitada de rac-(4R,5S,6S)-1-benciloxi-6-terc-butildimetilsililoxi-5-trimetilsililoxi-1-azaespiro[3.5]-non-8-en-2,7-diona (11) (100 mg, 0,210 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió a 0ºC trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (48 \mul, 0,252 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (20 h, monitorización con CCF, hexano/AcOEt, 2:1). Se extinguió la reacción a temperatura ambiente con disolución saturada de NaHCO_{3} (1 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 4 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 4:1) dando rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3,8-diona (12) (12 mg, 20%), como un aceite incoloro, y rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3,8-diona (13) (44 mg, 52%), como un sólido blanco.

Rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-hidroxi-2-oxabiciclo-[4.3.0]non-6-en-3,8-diona (12)

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51

R_{f} = 0,25 (CCF, hexano/AcOEt, 1:1); rendimiento, 20% (Procedimiento A), 28% (Procedimiento B), 20% (Procedimiento C); aceite incoloro; ^{1}H-RMN (300 MHz CDCl_{3}): \delta 7,42-7,30 (5H, m, Ph), 6,44 (1H, parte A sistema AB, J = 10,3, 2,2 Hz, H-6 o H-7), 6,25 (1H, parte B sistema AB, J = 10,3 Hz, H-7 o H-6), 5,69 (1H, s.a, NH), 4,95 (1H, dd, J = 3,4, 2,2 Hz, H-l o H-9), 4,72 (3H, m, OCH_{2}Ph y H-9 o H-1), 3,47 (1H, s.a, OH), 2,95 (1H, parte A sistema AB, J = 17,2 Hz, H-4), 2,50 (1H, parte B sistema AB, J = 17,2 Hz, H-4'); ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 195,2, 171,3, 145,1, 136,3, 128,8, 128,7, 128,6, 128,5, 128,4, 128,1, 82,4, 77,4, 71,8, 64,8, 60,3, 39,1; IR (película): \nu 3429, 3246, 3062, 3033, 2926, 2872, 1790, 1704, 1494, 1453, 1375, 1246, 1219, 1143, 1045, 986, 918, 867, 832, 752, 700,5 cm^{-1}; EMBR (API-ES^{+}): m/z 601 (2M+Na)^{+}, 312 (M+Na)^{+}, 291(M+2H)^{+}, 290 (M+H)^{+}.

Rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3,8-diona (13)

52

R_{f} = 0,60 (CCF, hexano/AcOEt, 1:1); rendimiento, 70% (Procedimiento B), 52% (Procedimiento C); sólido blanco; p.f.: 111-113ºC; ^{1}H-RMN (200 MHz CDCl_{3}): \delta 7,42-7,22 (5H, m, Ph), 6,71 (1H, parte A sistema AB, J = 10,3 Hz, H-6), 6,13 (1H, parte B sistema AB, J = 10,3 Hz, H-7), 5,42 (1H, s.a, NH), 4,73 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-1), 4,69 (2H, s, OCH_{2}Ph), 4,35 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-9), 2,78 (1H, parte A sistema AB, J = 17,4 Hz, H-4), 2,48 (1H, parte B sistema AB, J = 17,4 Hz, H-4'), 0,83 (9H, s, C(CH_{3})_{3}), 0,10 (3H, s, SiCH_{3}), 0,08 (3H, s, SiCH_{3}); ^{13}C-RMN (50 MHz, CDCl_{3}): \delta 194,7, 173,4, 145,8, 136,4, 128,7, 128,65, 128,6, 128,4, 80,3, 77,6, 73,3, 63,8, 38,3, 25,5, 18,1, -5,2, -5,3; IR (película): \nu 3239, 2949, 2929, 2855, 1790, 1708, 1471, 1461, 1411, 1367, 1300, 1256, 1159, 1113, 1043, 989, 907, 837, 783, 750 cm^{-1}; EMBR (API-ES^{+}): m/z 829 (2M+Na)^{+}, 807 (2M+H)^{+}, 426 (M+Na)^{+}, 404 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 9 Preparación de rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-metilen-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6- en-3-ona (19)

53

A una suspensión agitada de metiltrifenilfosfonio (98 mg, 0,267 mmol) en THF (3 ml) se añadió gota a gota a -78ºC n-butil-litio (0,17 ml, disolución 1,6 M en hexano, 0,267 mmol) y se agitó la disolución amarillo claro resultante durante 15 min. a esta temperatura. Después, se añadió gota a gota una disolución de rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3,8-diona (13) (98 mg, 0,243 mmol) en THF (2 ml) y se agitó la mezcla durante 2,5 h a temperatura ambiente. Se concentró la reacción a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 4:1) dando rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-metilen-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3-diona (19) (33 mg, 36%) como un aceite incoloro.

R_{f} = 0,55 (CCF, hexano/AcOEt, 2:1); rendimiento, 36%; aceite incoloro; ^{1}H-RMN (300 MHz CDCl_{3}): \delta 7,35-7,29 (5H, m, Ph), 6,26 (1H, parte A sistema AB, J = 10 Hz, H-7), 5,70 (1H, parte B sistema AB, J = 10 Hz, H-6), 5,31 (1H, s.a, NH), 4,23 (1H, s, H-10), 5,19 (1H, s, H-10'), 4,70 (2H, s, OCH_{2}Ph), 4,54 (2H, m, H-1 y H-9), 2,69 (1H, parte A sistema AB, J = 17,2 Hz, H-4), 2,50 (1H, parte B sistema AB, J = 17,2 Hz, H-4'), 0,85 (9H, s, C(CH_{3})_{3}), 0,10 (3H, s, SiCH_{3}), 0,06 (3H, s, SiCH_{3}); ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 175,0, 141,2, 136,9, 129,0, 128,5, 128,4, 128,1, 127,6, 117,0, 81,5, 77,5, 76,7, 71,6, 64,3, 38,5, 25,6, 18,0, -4,9, -5,0 ; IR (película): \nu 3379, 3242, 3080, 3063, 3027, 2949, 2929, 2890, 2854, 1784, 1459, 1471, 1453, 1360, 1255, 1108, 1041, 891, 838, 778 cm^{-1}; EMBR (API-ES^{+}): m/z 601 (2M+Na)^{+}, 312 (M+Na)^{+}, 291 (M+2H)^{+}, 290 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 10 Preparación de rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-hidroxi-8-hidroximetil-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3-ona (20)

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54

A una disolución de rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-metilen-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3-ona (19) (127 mg, 0,316 mmol) en acetona (1,5 ml) se añadió de forma secuencial, a temperatura ambiente, agua (0,3 ml), N-óxido de N-metilmorfolina (169 mg, 1,392 mmol) y tetróxido de osmio (0,48 ml, disolución al 2,5% en peso en 2-metil-2-propanol, 0,038 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (4 h, monitorización con CCF, hexano/AcOEt, 1:1), y después se extinguió con una disolución acuosa al 10% de Na_{2}S_{2}O_{3} (0,2 ml). Después de 15 min., se extrajo la mezcla con AcOEt (5 x 4 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de silice (hexano/AcOEt, 2:1) dando rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-hidroxi-8-hidroximetil-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3-ona (20) (90 mg, 66%) como un aceite incoloro.

R^{f} = 0,26 (CCF hexano/AcOEt, 1:1); rendimiento, 66%; aceite incoloro; ^{1}H-RMN (300 MHz CDCl_{3}): \delta 7,40-7,29 (5H, m, Ph), 5,90 (1H, parte A sistema AB, J = 9,9 Hz, H-6 o H-7), 5,75 (1H, parte B sistema AB, J = 9,9 Hz, H-7 o H-6), 5,37 (1H, s.a, NH), 4,91 (1H, d, J = 3,4 Hz, H-1 o H-9), 4,73 (1H, parte A sistema AB, J = 11,3 Hz, OCH_{2}Ph), 4,69 (1H, parte B sistema AB, J = 11,3 Hz, OCH_{2}Ph), 4,20 (1H, d, J = 3,4, H-9 o H-1), 3,80 (1H, parte A sistema AB, J = 11,2, 4,6 Hz, H-10), 3,50 (1H, parte B sistema AB, J = 11,2, 8,0 Hz, H-10'), 2,80 (1H, s.a, OH), 2,56 (1H, parte A sistema AB, J = 17,6 Hz, H-4), 2,49 (1H, parte B sistema AB, J = 17,6 Hz, H-4'), 2,29 (1H, dd, J = 8,0, 4,6 MHz, OH), 0,86 (9H, s, C(CH_{3})_{3}), 0,14 (3H, s, SiCH_{3}), 0,12 (3H, s, SiCH_{3}); ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 174,2, 136,2, 130, 8, 130,3, 128,8, 128,6, 128,4, 80,4, 77,6, 77,2, 72,3, 72,0, 66,2, 63,8, 38,4, 25,8, 17,9, -4,4, -4,9; IR (película): \nu 3435, 3027, 2950, 2926, 2884, 2854, 1775, 1494, 1453, 1402, 1361, 1258, 1100, 1052, 839 cm^{-1}; EMBR (API-ES^{+}): m/z 894 (2M+Na)^{+}, 458 (M+Na)^{+}, 459 (M+Na+H)^{+}, 436 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 11 Preparación de rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-hidroxi-8-(terc-butildimetilsililoxi- metil)-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3-ona (21)

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55

A una disolución de rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-hidroxi-8-hidroximetil-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3-ona (20) (66 mg, 0,152 mmol) e imidazol (26 mg, 0,364 mmol) en DMF (0,8 ml) se añadió a 0ºC una disolución de cloruro de terc-butildimetilsililo (58 mg, 0,364 mmol) en DMF (0,7 ml). Después de 26 h a temperatura ambiente, se extinguió la reacción con H_{2}O (3 ml) y la mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 5 ml). Se lavaron los extractos combinados con una disolución acuosa saturada de CuSO_{4} (3 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 6:1) dando rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-hidroxi-8-(terc-butildimetilsililoximetil)-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3-ona (21) (76 mg, 91%) como un aceite incoloro.

R_{f} = 0,44 (CCF, hexano/AcOEt 3:1); rendimiento, 91%; aceite incoloro; ^{1}H-RMN (300 MHz CDCl_{3}): \delta 7,35-7,28 (5H, m, Ph), 5,88 (1H, parte A sistema AB, J = 10,5 Hz, H-6 o H-7), 5,82 (1H, parte B sistema AB, J = 10,5 Hz, H-7 o H-6), 5,36 (1H, s.a, NH), 4,86 (1H, d, J = 3,4 Hz, H-l o H-9), 4,74 (1H, parte A sistema AB, J = 11,7 Hz, OCH_{2}Ph), 4,69 (1H, parte B sistema AB, J = 11,7 Hz, OCH_{2}Ph), 4,10 (1H, d, J = 3,4, H-9 o H-l), 3,70 (1H, parte A sistema AB, J = 9,8 Hz, H-10), 3,58 (1H, parte B sistema AB, J = 9,8 Hz, H-10'), 2,88 (1H, s.a, OH), 2,58 (1H, parte A sistema AB, J = 17,3 Hz, H-4), 2,52 (1H, parte B sistema AB, J = 17,3 Hz, H-4'), 0,92 (9H, s, C(CH_{3})_{3}), 0,84 (9H, s, C(CH_{3})_{3}), 0,13 (3H, s, SiCH_{3}), 0,10 (3H, s, SiCH_{3}), 0,09 (3H, s, SiCH_{3}), 0,07 (3H, s, SiCH_{3}).

Síntesis de compuestos de fórmula IV Ejemplo 12 Preparación de rac-(5R,6S,1S)-1-bencil-6,7-dihidroxi-6,7-O-(1,1,3,3,-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2- oxaespiro[4.5]dec-9-en-3,8-diona (22) y rac-(5R,6S,7S)-6,7-dihidroxi-6,7-O-(1,1,3,3,-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3,8-diona (23)

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56

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A una disolución agitada de rac-(4R,5S,6S)-1-benciloxi-5,6-dihidroxi-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-
1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]non-8-en-2,7-diona (1) (100 mg, 0,188 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a 0ºC se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (41,3 \mul, 0,226 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (17 h, monitorización con CCF, hexano/AcOEt, 5:1, x4). Se concentró la reacción a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 6:1) dando rac-(5R,6S,7S)-1-bencil-6,7-dihidroxi-6,7-O-(1,1,3,3,-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3,8-diona (22) (15 mg, 14%) y rac-(5R,6S,1S)-6,7-hihidroxi-6,7-O-(1,1,3,3,-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3,8-diona (23) (10 mg, 12%), ambos como aceites.

Rac-(5R,6S,7S)-1-bencil-6,7-dihidroxi-6,7-O-(1,1,3,3,-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec- 9-en-3,8-diona (22)

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57

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R_{f} = 0,5 (CCF, hexano/AcOEt, 2:1); rendimiento, 14%; aceite; ^{1}H-RMN (300 MHz CDCl_{3}): \delta 7,34 (5H, m, Ph), 6,67 (1H, parte A sistema AB, J = 10,3 Hz, H-9), 6,13 (1H, parte A sistema AB, J = 10,3 Hz, H-10), 5,09 (1H, s.a, H-6 o H-7), 4,54 (1H, s.a, H-7 o H-6), 4,30 (1H, d, parte A sistema AB, J = 13,5 Hz, OCH_{2}Ph), 4,10 (1H, parte B sistema AB, J = 13,5 Hz, OCH_{2}Ph), 3,46 (1H, J = 17,7 Hz, H-4), 2,91 (1H, J = 17,7 Hz, H-4'), 1,26-0,99 (28H, m, TIPDS); ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 194,6, 174,2, 135,5, 131,5, 129,45, 129,0, 128,9, 128,7, 128,6, 128,5, 128,4, 77,5, 75,9, 71,3, 58,5, 37,3, 17,8, 17,7, 17,5, 17,4, 17,2, 17,1, 14,4, 13,7, 13,0; IR (película): \nu 3430, 2946, 2890, 2866, 1784, 1718, 1627, 1461, 1251, 1185, 1133, 1009, 923, 886, 749, 697 cm^{-1}; EMBR (API-ES^{+}): m/z 1085 (2M+
Na)^{+}, 555 (M+Na+H)^{+}, 554 (M+Na)^{+}, 534 (M+3H)^{+}, 533 (M+2H)^{+}, 532 (M+H)^{+}; EMBR (EI): m/z 488 (34), 444 (25), 409 (16), 383 (12), 339 (21), 254 (6), 229 (14), 209 (4), 184 (6), 147 (9), 135 (14), 119 (13), 106 (28), 91 (100), 77 (2), 65 (4).

Rac-(5R,6S,7S)-6,7-dihidroxi-6,7-O-(1,1,3,3,-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en- 3,8-diona (23)

58

R_{f} = 0,25 (CCF, hexano/AcOEt, 2:1); rendimiento, 12%; aceite; ^{1}H-RMN (300 MHz CDCl_{3}): \delta 6,88 (2H, s.a, NH y H-8 o H-9), 6,14 (1H, d, J = 10,2 Hz, H-9 o H-8), 4,83-4,72 (1H, s.a, H-6 o H-7), 4,38 (1H, s.a, H-7 o H-6), 3,44 (1H, d, parte A sistema AB, J = 18,4 Hz, H-4), 2,67 (1H, parte B sistema AB, J = 18,4 Hz, H-4'), 1,26-1,00 (28H, m, TIPDS); ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 193,8, 176,7, 137,9, 128,5, 75,4, 67,1, 37,2, 17,4, 17,3, 17,2, 17,1, 17,0, 13,9, 13,2, 12,7, 2,0; IR (película): \nu 3435, 3228, 2947, 2890, 2869, 1793, 1707, 1465, 1251, 1185, 1141, 1095, 1020, 923, 885, 699 cm^{-1}; EMBR (API-ES^{+}): m/z 465 (M+Na+H)^{+}, 464 (M+Na)^{+}, 442 (M+H)^{+}. EMBR (EI): m/z 441 (M^{+}, 2), 409 (19), 398 (55), 370 (10), 354 (100), 339 (8), 327 (8), 308 (6), 295 (3), 259 (6), 235 (18), 207 (21), 193 (17), 175 (19), 164 (35), 147 (28), 135 (56), 119 (48), 105 (30), 91 (14), 77 (7), 65 (9).

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Ejemplo 13 Reacción de rac-(4R,5S,6S,7R)-1-benciloxi-5,6,7-trihidroxi-7-(hidroximetil)-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]non-8-en-2-ona (24), cloruro de 4-metoxibencilo e hidruro sódico

59

A una disolución de rac-(4R,5S,6S,7R)-1-benciloxi-5,6,7-trihidroxi-7-(hidroximetil)-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]non-8-en-2-ona (24) (76 mg, 0,135 mmol) en DMF anhidro (0,4 ml) se añadió a 0ºC NaH (7 mg, 0,162 mmol), se agitó la mezcla durante 30 min. y después se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (24 \mul, 0,175 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2,5 h, se extinguió la reacción con agua fría (1 ml) y disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (2 ml). Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (3 x 2 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H_{2}O (2 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 6:1) dando rac-(5R,6S,7S,8R)-1-bencil-6,7,8-trihidroxi-8-(hidroximetil)-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3-ona (25) (14 mg, 181), como un sólido blanco, rac-(5R,6S,7S,8R)-1-bencil-6,7,8-trihidroxi-8-[(4-metoxibenciloxi)metil]-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3-ona (26) (6 mg, 6%), como un aceite amarillo, y diol 24 (19 mg, 25%).

Rac-(5R,6S,7S,8R)-1-bencil-6,7,8-trihidroxi-8-(hidroximetil)-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3-ona (25)

60

R_{f} = 0,19 (CCF, hexano/AcOEt, 3:1), 0,45 (CCF, hexano/AcOEt, 1:1); rendimiento, 18%; sólido blanco; ^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33 (5H, s.a, Ph), 6,05 (1H, parte A sistema AB, J = 9,9 Hz, H-10), 5,45 (1H, parte B sistema AB, J = 9,9 Hz, H-9), 4,88 (1H, d, J = 3,5 Hz, H-6), 4,71 (2H, s, NCH_{2}Ph), 4,29 (1H, d, J = 3,5 Hz, H-7), 4,03 (1H, parte A sistema AB, J = 11,3 Hz, H-ll), 3,58 (1H, parte B sistema AB, J = 11,3 Hz, H-11'), 2,63 (1H, s.a, OH), 2,62 (1H, parte A sistema AB, J = 17,4 Hz, H-4), 2,43 (1H, parte B sistema AB, J = 17,4 Hz, H-4'), 1,58 (1H, s.a, OH), 1,16-0,88 (28H, m, TIPDS); ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 175,5, 136,9, 132,1, 128,7, 128,4, 128,1, 126,5, 79,6, 77,7, 72,6, 70,0, 65,4, 63,6, 38,4, 17,4, 17,3, 17,25, 17,2, 17,1, 17,0, 13,3, 13,1, 12,8, 12,75; IR (película): \nu 3405, 2945, 2862, 1787, 1655, 1511, 1461, 1383, 1355, 1244, 1147, 1111, 1060, 1033, 919, 883 cm^{-1}; EMBR (API-ES^{+}): m/z 1149 (2M+Na)^{+}, 1127 (2M+H)^{+}, 586 (M+Na)^{+}, 564 (M+H)^{+}, 546 (M-17)^{+}.

Rac-(5R,6S,1S,8R)-1-bencil-6,7,8-trihidroxi-8-[(4-metoxibenciloxi)metil]-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3-ona (26)

61

R_{f} = 0,36 (CCF, hexano/AcOEt, 3:1), 0,73 (CCF, hexano/AcOEt, 1:1); rendimiento, 6%; aceite amarillo; ^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,41-7,28 (5H, m, Ph), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz, p-CH_{3}OC_{6}H_{4}), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz, p-CH_{3}OC_{6}H_{4}), 5,85 (1H, parte A sistema AB, J = 10,0 Hz, H-9 o H-10), 5,60 (1H, parte B sistema AB, J = 10,0 Hz, H-10 o H-9), 4,94 (1H, d, J = 3,4 Hz, H-6 o H-7), 4,69 (2H, s, NCH_{2}Ph), 4,68 (1H, parte A sistema AB, J = 8,6 Hz, OCH_{2}Ar), 4,58 (1H, parte B sistema AB, J = 8,6 Hz, OCH_{2}Ar), 4,01 (1H, s, H-7 o H-6), 3,99 (1H, parte A sistema AB, J = 11,3 Hz, H-11), 3,86 (1H, parte B sistema AB, J = 11,3 Hz, H-11'), 3,78 (3H, s, OCH_{3}), 2,66 (1H, parte A sistema AB, J = 17,7 Hz, H-4), 2,41 (1H, parte B sistema AB, J = 17,7 Hz, H-4'), 1,58 (1H, s.a, OH), 1,20-0,76 (28H, m, TIPDS); ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 176,0, 159,4, 137,1, 132,7, 130,4, 129,1, 128,4, 128,3, 128,0, 126,3, 80,4, 76,3, 75,4, 70,3, 66,8, 64,3, 63,7, 55,2, 38,6, 17,5, 17,45, 17,4, 17,35, 17,3, 17,25, 13,3, 13,2, 12,9, 12,85; IR (película): \nu 3420, 3028, 2945, 2889, 2867, 1785, 1609, 1514, 1464, 1389, 1302, 1249, 1147, 1090, 1066, 1033, 1010, 922, 885, 800, 696 cm^{-1}; EMBR (API-ES^{+}): m/z 1389 (2M+Na)^{+}, 706 (M+Na)^{+}, 684 (M+H)^{+}.

Claims (32)

1. Procedimiento para transponer la espirolactama de un compuesto de fórmula I

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62

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en la que

\quad

R_{1} se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH y -OPr_{1};

\quad

R_{2} se selecciona del grupo que consiste en -H, OH, OPr_{2}, -CH_{2}OH y -CH_{2}OPr_{2}; o

\quad

R_{1} y R_{2} son, juntos, =O, alquenilo sustituido o no sustituido, -CH_{2}-O- u -O-Pr_{cy}-O-CH_{2}-;

\quad

R_{3} se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, -OPr_{3} y =O;

\quad

R_{4} se selecciona del grupo que consiste en -H, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, -OPrl_{4}, -OPr_{4}, -OH, alquenilo sustituido o no sustituido y alquinilo sustituido o no sustituido;

\quad

las líneas de puntos representan un enlace adicional opcional;

\quad

si está presente el doble enlace R_{5} no está presente;

\quad

si el enlace entre C8 y C9 es un enlace sencillo, R_{5} se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH y -OPr_{5}; o

\quad

R_{4} y R_{5} son, juntos, =O; o

\quad

R_{3} y R_{5} o R_{3} y R_{2} son, juntos, -O-, formando un anillo de epóxido;

\quad

R_{6} se selecciona de -H, -OH, -OPrl_{6}, -OPr_{6} y =O;

\quad

R_{7} se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, -OPr_{7} y =O; o

\quad

R_{7} y R_{6} son, juntos, -O-Pr_{cy}-O-;

\quad

Ra y Rb se seleccionan de forma independiente cada uno del grupo que consiste en -H, -OH, -OPrab, alquilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido y halógeno;

\quad

Pr_{1}, Pr_{2}, Pr_{3}, Pr_{4}, Pr_{5}, Pr_{6}, Pr_{7}, Pr_{cy} y Prab, son grupos protectores de hidroxilo iguales o diferentes;

\quad

Prl_{6} y Prl_{4} son grupos protectores de hidroxilo lábiles en medio ácido;

\quad

W se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y alquenilo sustituido o no sustituido;

o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos;

\newpage

en la que

A) si R_{4} es -OH u -0Prl_{4} y el compuesto de fórmula I se hace reaccionar con un reactivo ácido, se forma un compuesto de fórmula II

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63

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{7}, Ra, Rb y W son según se han definido en la fórmula I;

o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos; o

B) si R_{6} es -OH u -OPrl_{6} y el compuesto de fórmula I se hace reaccionar con un reactivo ácido, se forma un compuesto de fórmula III

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64

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, Ra, Rb y W son según se han definido en la fórmula I;

o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos; o

\newpage

C) si R_{4} no es -OH u -OPrl_{4}, y R_{6} no es -OH u -OPrl_{6}, y el compuesto de fórmula I, con la condición de que al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} o R_{7} es diferente de hidrógeno, se hace reaccionar con un reactivo ácido o con hidruro de halógeno, se forma un compuesto de fórmula IV

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65

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, Ra, Rb y W son según se han definido en la fórmula I;

o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I según se define en la reivindicación 1, en el que R_{4} se selecciona del grupo que consiste en -OH y -OPrl_{4}, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, Ra, Rb y W son según se definen en la reivindicación 1, con un reactivo ácido para dar un compuesto de fórmula II según se define en la reivindicación 1.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I según se define en la reivindicación 1, en el que R_{6} se selecciona del grupo que consiste en -OH y -OPrl_{6}, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, Ra, Rb y W son según se definen en la reivindicación 1, con un reactivo ácido para dar un compuesto de fórmula III según se define en la reivindicación 1.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Prl_{6} y Prl_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en éteres de sililo de fórmula -Si(R')_{3} o ásteres de fórmula -C(=O)R'; en la que R' representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que Prl_{6} y Prl_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en trimetilsilil éter, trietilsilil éter, terc-butildimetilsilil éter, terc-butildifenilsilil éter, tri-isopropilsilil éter, dietilisopropilsilil éter, terc-hexildimetilsilil éter, trifenilsilil éter, di-terc-butilmetilsilil éter, éster de acetato, éster de benzoato, éster de pivalato, éster de cloroacetato y éster de levulinato.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho reactivo ácido se selecciona del grupo que consiste en triflatos de sililo, preferiblemente TMSOTf, y ácidos diluidos, preferiblemente ácido sulfúrico diluido, ácido clorhídrico diluido o ácido acético diluido.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I según se define en la reivindicación 1, en el que R_{4} no es -OH ni -OPrl_{4}, R_{6} no es -OH ni -OPrl_{6}, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{7}, Ra, Rb y W son según se definen en la reivindicación 1, con un reactivo ácido o con un hidruro de halógeno, preferiblemente hidruro sódico, para dar un compuesto de fórmula IV según se define en la reivindicación 1.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I, en el que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{7}, Ra o Rb son OH, sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos, con un hidruro de halógeno y un electrófilo.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho electrófilo tiene la fórmula general R_{8}X, en la que X es un átomo de halógeno, y R_{8} se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -C(O)R_{9}, -C(O)OR_{9} y -C(O)NR_{9}R_{10}, preferiblemente aralquilo sustituido o no sustituido, en la que cada uno de R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{2} y R_{3} en un compuesto de fórmula I, son, juntos, -CH_{2}-O-C(R_{11}R_{12})-O-, en la que R_{11} se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido; y R_{12} se selecciona del grupo que consiste en ciano, alquilo sustituido o no sustituido y azida.

11. Compuesto de fórmula II según se define en la reivindicación 1 o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R_{3} es -OH u -OPr_{3}.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en el que R_{7} es -OH u -OPr_{7}.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, en el que al menos uno de Pr_{3} y Pr_{7} es también un grupo protector de hidroxilo lábil en medio ácido.

15. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R_{6} y R_{7} son, juntos, -O-Prcy-O-.

16. Compuesto según la reivindicación 11 de fórmula IIb

66

en la que R_{1}, R_{2}, Ra, Rb y Prcy son según se definen en la reivindicación 1;

o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

17. Compuesto según la reivindicación 11, en el que el compuesto de fórmula II se selecciona del grupo que consiste en rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-8-(benzoiloximetil)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-6,7,8-trihidroxi-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona, rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-
(benciloxiamino)-8-(benzoiloximetil)-6,7,8,9-tetrahidroxi-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona, rac-(1R,5R,6S,1S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-(benzoiloximetil)-6,7,8,9-tetrahidroxi-6,7-O-
(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona, rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxia-
mino)-9-benzoiloxi-6,7,8,10-tetrahidroxi-8-metil-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona, rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-(benciloxiamino)-9-(cianofenilhidroximetiloxi)-6,7,8,10-tetrahidroxi-8-metil-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona y rac-(1R,5R,6S,7S,8S,9R)-5-
(benciloxiamino)-9-benzoiloxi-6,7-dihidroxi-8-metil-8,10-O-dimetoxipropano-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxa-
no-1,3-diil)-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-3-ona, o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

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18. Compuesto de fórmula III según se define en la reivindicación 1 o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que R_{3} es -OH u -OPr_{3}.

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 18 y 19, en el que R_{7} es -OH u -OPr_{7}.

21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 19 y 20, en el que al menos de uno de Pr_{3} y Pr_{7} es también un grupo protector de hidroxilo lábil en medio ácido.

22. Compuesto según la reivindicación 18 de IIIb

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67

en la que R_{1}, R_{2}, Ra, Rb y Pr_{7} son según se definen en la reivindicación 1;

o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

23. Compuesto según 18, en el que el compuesto de fórmula III se selecciona del grupo que consiste en rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3,8-diona, rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3,8-diona, rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-metilen-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3-ona, rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-hidroxi-8-hidroximetil-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3-ona y rac-(1S,5R,9S)-5-(benciloxiamino)-9-(terc-butildimetilsililoxi)-8-hidroxi-8-(terc-butildimetilsililoximetil)-2-oxabiciclo[4.3.0]non-6-en-3-ona, o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

24. Compuesto de fórmula IV según se define en la reivindicación 1 o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos, con la condición de que al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} o R_{7} es diferente de hidrógeno.

25. Compuesto según la reivindicación 24 de fórmula IVb

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68

en la que R_{1}, R_{2}, Ra, Rb, Pr_{cy} y W son según se definen en la reivindicación 1;

o sus tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

26. Compuesto según la reivindicación 24, en el que el compuesto de fórmula IV se selecciona del grupo que consiste en rac-(5R,6S,7S,8R)-1-bencil-6,7,8-trihidroxi-8-[(4-metoxibenciloxi)metil]-6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3-ona, rac-(5R,6S,7S,8R)-1-bencil-6,7,8-trihidroxi-8-(hidroximetil)-
6,7-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3-ona, rac-(5R,6S,7S)-1-bencil-6,7-dihidroxi-6,7-O-(1,1,3,3,-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3,8-diona y rac-(5R,6S,
7S)-6,7-dihidroxi-6,7-O-(1,1,3,3,-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-aza-2-oxaespiro[4.5]dec-9-en-3,8-diona, o sus enantiómeros, tautómeros, las sales o solvatos de los mismos.

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27. Compuesto según las reivindicaciones 11, 18 ó 24, en el que W es -CRcRd-arilo, en el que Rc y Rd se seleccionan de forma independiente cada uno de H, OH, OPr, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclico sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido y halógeno, preferiblemente -CH_{2}-Ph.

28. Compuesto según la reivindicación 27, en el que Rc y Rd son diferentes.

29. Compuesto según la reivindicación 28, en el que W es -CRcH-arilo, en el que Re se selecciona del grupo que consiste en OH, OPr, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido y halógeno.

30. Compuesto según la reivindicación 27, en el que Rc y Rd son ambos hidrógeno.

31. Compuesto según las reivindicaciones 11, 18 ó 24, en el que Ra y Rb son diferentes.

32. Compuesto según las reivindicaciones 11, 18 ó 24, en el que Ra y Rb son ambos hidrógeno.