ES2245594B1 - Hidroxilacion, funcionalizacion y proteccion regioselectivas de espirolactamas. - Google Patents
Hidroxilacion, funcionalizacion y proteccion regioselectivas de espirolactamas.Info
- Publication number
- ES2245594B1 ES2245594B1 ES200401285A ES200401285A ES2245594B1 ES 2245594 B1 ES2245594 B1 ES 2245594B1 ES 200401285 A ES200401285 A ES 200401285A ES 200401285 A ES200401285 A ES 200401285A ES 2245594 B1 ES2245594 B1 ES 2245594B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- compound according
- group
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La invención proporciona azetidinonas espirocondensadas sumamente funcionalizadas que tienen un resto ciclohexano con el número deseado de grupos hidroxilo protegidos o sin proteger, que se introducen con alta estereo y regioselectividad, así como procedimientos para su obtención.
Description
Hidroxilación, funcionalización y protección
regioselectivas de espirolactamas.
La presente invención se refiere a nuevas
lactamas hidroxiladas, protegidas y funcionalizadas
regioselectivamente y a procedimientos para su síntesis.
Las lactamas son compuestos de gran interés
debido a sus actividades biológicas, por ejemplo, las
\beta-lactamas bien conocidas tales como algunas
penicilinas, cefalosporinas y fármacos carbapenémicos tienen
actividad antibacteriana.
Las espirolactamas son una clase particular de
lactamas que han demostrado propiedades biológicas interesantes. Se
ha descrito que algunas azetidinonas espirocondensadas tienen
actividad antibacteriana, véase el documento US 4,680,388, o
propiedades hipocolesterolémicas, véase por ejemplo el documento WO
94 17038. Además, si estos compuestos tienen la funcionalidad
adecuada, son intermedios valiosos en diferentes familias de
compuestos. El anillo espiroláctamico es el equivalente de un
alfa-amino o hidroxi-aminoácido y
abre muchas posibilidades en la síntesis diastereo y/o
enantioselectiva.
Miyazawa, E. et al. en
Heterocycles, vol 59, 1:149-160 "Synthesis
of spiro-fused nitrogen heterocyclic compounds via
N-methoxy-N-acylnitrenium
ions using phenyliodine (III) bis(trifluoroacetate) (III) in
trifluoroethanol" describen un procedimiento para obtener
espirolactamas funcionalizadas, incluyendo algunas
espirodienonas.
Kukugawa, Y. et al. en J. Org. Chem.
2003, vol. 68, 6739-6744 "Intramolecular
cyclization with nitrenium ions generated by treatment of
N-acylaminofthalimidas with hypervalent iodine
compounds: formation of lactams and spirofused lactams" describen
la formación de espirolactamas funcionalizadas que tienen
funcionalidades dieno y dienona.
Los conduritoles, aminoconduritoles,
aminoinositoles y sus derivados también tienen propiedades
biológicas interesantes, algunos de ellos han demostrado ser
antitumorales y antibióticos. Aunque existen algunos procedimientos
sintéticos para estos compuestos (Véase Yong-Uk
Kwon et al, J. Org. Chem. 2002, vol. 67,
3327-3338 "Facile syntheses of all possible
diastereomers of conduritol and various derivatives of inositol
stereoisomers in high enantiopurity from myo-inositol"),
existen todavía dificultades para obtener estos compuestos o sus
análogos correspondientes.
Tal como es evidente a partir de lo anterior,
cualquier procedimiento eficaz para producir compuestos de
espirolactama funcionalizada con un rendimiento elevado, con
diversas funcionalidades, introducido de una manera controlada y
regioselectiva, sería una contribución bien recibida en la técnica
y abriría la puerta a una variedad de compuestos biológicamente
activos.
Partiendo de los compuestos descritos en nuestra
solicitud ES200401123, se encontró un conjunto básico de
procedimientos que permiten la obtención controlada de azetidinonas
espirocondensadas, sumamente funcionarizadas y muy estables que son
útiles como compuestos intermedios en la preparación de una
variedad de estructuras químicas que incluyen, si fuese necesario,
por medio de procedimientos quimio, loco, regio, diastereo y/o
enantioselectivos.
En un aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula I:
Fórmula
I
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} se seleccionan independientemente de H, OH o
OPr;
R_{5} y R_{6} juntos son =O o R_{5} se
selecciona de H, OH, OPr y R_{6} se selecciona de hidrógeno,
ciano, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o
no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo
sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, con la condición de que al
menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} o R_{5} es OH o
OPr;
Pr es un grupo protector de hidroxilo que puede
ser igual o diferente en cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} o R_{5};
la línea de puntos representa un enlace sencillo
o doble, con la condición de que cuando tanto R_{1} como R_{2}
o R_{3} y R_{4} son H, entonces existe un doble enlace entre los
dos C a los que se unen los H;
Z es -(CRaRb)_{n}- en la que n es un
número seleccionado de 1, 2, 3 y Ra y Rb se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido,
ariloxilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no
sustituido o halógeno;
Y se selecciona de -O-, -S-, -N(RaRb)- o
-C(O)-, en la que Ra y Rb son tal como se definieron
anteriormente y no forman un anillo cíclico;
W es un grupo seleccionado de arilalquilo
sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido;
o una sal, complejo o solvato del mismo.
En una realización, se prefiere que n sea 1. En
este caso, Z es preferiblemente -CH_{2}-. En otra realización, W
es arilalquilo, preferiblemente bencilo. En una realización
adicional, Y es preferiblemente -O-.
La invención también preve un procedimiento para
la preparación de un compuesto de fórmula I, que comprende en
cualquier orden una o más de una etapa seleccionadas del grupo que
consiste en:
a) hidroxilación o dihidroxilación
b) protección de hidroxilo o carbonilo
c) ataque nucleófilo en el grupo carbonilo
d) inversión de hidroxilo
aplicado a un compuesto de fórmula IV:
Fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z, Y y W son tal como se
definieron
anteriormente.
La invención preve compuestos de fórmula I tal
como se definieron anteriormente. En los compuestos de fórmula I,
el grupo Z da lugar a un anillo de 4, 5 ó 6 miembros. La
sustitución en la posición Z crea un centro estereogénico que podría
inducir la funcionalización selectiva en un resto de benzodienona.
En una realización preferida, Z es
-(CH_{2})_{n}-.
Aunque los anillos de 5 ó 6 también están comprendidos dentro del alcance de la invención, en una realización se prefiere el anillo de \beta-lactama (n = 1) debido a los usos adicionales que pueden darse a tales compuestos.
Aunque los anillos de 5 ó 6 también están comprendidos dentro del alcance de la invención, en una realización se prefiere el anillo de \beta-lactama (n = 1) debido a los usos adicionales que pueden darse a tales compuestos.
El grupo Y en los compuestos de fórmula I
desempeña un papel en la estabilidad y la conformación. En una
realización, Y es preferiblemente -O-, aunque no se excluyen otros
átomos siempre que el producto final sea estable.
Como ya se ha mencionado, el grupo W es
importante para la estabilización del compuesto de fórmula I.
Preferiblemente, comprende enlaces insaturados o grupos aromáticos
para aumentar la interacción \pi. Se prefieren los grupos
aralquilo y los grupos alquenilo puesto que proporcionan la mejor
estabilidad. En una realización particular, W es
-CRaRb-Q o -SiRaRb-Q puesto que la
estabilidad de la conformación se mejora adicionalmente por la
presencia de un grupo de unión -CRaRb- o -SiRaRb- entre Y y el
sustituyente Q que tiene interacciones \pi (pi) con el resto de
benzodienona. El grupo de unión es preferiblemente -CHRa-. En este
caso, se introduce un centro estereogénico que permite la
selectividad o la especificidad de cualquier reacción adicional,
diferenciando los dos dobles enlaces de la benzodienona. Esto
abrirá ventajosamente la ruta para la síntesis diastereo y/o
enantioselectiva, además de la selección de una cara que se explica
más adelante. Dependiendo del tamaño de Ra, también pueden
modularse las interacciones \pi (pi).
En una realización, W es un grupo aralquilo.
Entre los grupos arilo, se prefieren el fenilo y el naftilo
sustituidos o no sustituidos. También se contemplan como posibles
los grupos heterociclilalquilo. El fenilo es el sustituyente más
sencillo y proporciona buenos resultados.
En la definición anterior de los compuestos de
fórmula (I) y en la descripción, los siguientes términos tienen el
significado indicado:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena
hidrocarbonada, lineal o ramificada, que consiste en átomos de
carbono e hidrógeno, que no contiene saturación, que tiene de uno a
ocho átomos de carbono, y que está unida al resto de la molécula
mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, t-butilo,
n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en un halógeno hidroxilo,
alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo,
amino, nitro, mercapto y alquiltio.
"Alcoxilo" se refiere a un radical de la
fórmula -ORa en la que Ra es un radical alquilo, tal como se
definió anteriormente, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo,
etc. "Ariloxilo" se refiere a un radical de fórmula -ORb en la
que Rb es un radical arilo tal como se define más adelante.
"Amino" se refiere a un radical de la
fórmula-NH_{2}, -NHRa, -NRaRb.
"Arilo" se refiere a un radical fenilo,
naftilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente
sustituido por uno o más de sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en hidroxilo, mercapto, halógeno alquilo, fenilo,
alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo,
acilo y alcoxicarbonilo, tal como se define en el presente
documento.
"Aralquilo" se refiere a un grupo arilo
unido a un grupo alquilo, tal como bencilo y fenetilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo
carbocíclico saturado que tiene desde 3 hasta 8 átomos de
carbono.
"Heterociclo" se refiere a un radical de
heterociclilo. El heterociclo se refiere a un anillo estable de 3 a
15 miembros que consiste en átomos de carbono y desde uno hasta
cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en
nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8
miembros con uno o más heteroátomos, más preferiblemente un anillo
de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para los propósitos
de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillo
monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de
anillo condensado; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en
el radical de heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el
átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el
radical de heterociclilo puede estar parcial o completamente
saturado o ser aromático. Ejemplos de tales heterociclos incluyen,
pero no se limitan a, azepinas, benzimidazol, benzotiazol, furano,
isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina,
quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano.
"Grupo protector de hidroxilo" se refiere a
un grupo que bloquea la función OH para reacciones posteriores. Los
grupos protectores de hidroxilo son bien conocidos en la técnica,
grupos protectores representativos son los silil éteres tales como
trimetilsilil éter, trietilsilil éter,
terc-butildimetilsilil éter,
ter-butildifenilsilil éter,
tri-isopropilsilil éter, dietilisopropilsilil éter,
texildimetilsilil éter, trifenilsilil éter,
di-terc-butilmetilsilil éter;
alquil éteres tales como metil éter, terc-butil
éter, bencil éter, p-metoxibencil éter,
3,4-dimetoxibencil éter, tritil éter; alfil éter;
alcoximetil éter tal como metoximetil éter,
2-metoxietoximetil éter, benciloximetil éter,
p-metoxibenciloximetil éter,
2-(trimetilsilil)etoximetil éter; tetrahidropiranil éter y
éteres relacionados; metiltiometil éter; Ésteres tales como éster
acetato, éster benzoato; éster pivalato; éster metoxiacetato; éster
cloroacetato; éster levulinato; Carbonatos tales como carbonato de
bencilo, carbonato de p-nitrobencilo, carbonato de
terc-butilo, carbonato de
2,2,2-tricloroetilo, carbonato de
2-(trimetilsilil)etilo, carbonato de alilo. Ejemplos
adicionales de grupos protectores de hidroxilo pueden hallarse en
libros de referencia tales como "Protective Groups in Organic
Synthesis" de Greene y Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Nueva
York, 1999.
Las referencias en el presente documento a
grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se
refieren al resto especificado que puede sustituirse en una o más
posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ejemplo,
halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo;
nitro; azido; alcanoílo tal como un grupo alcanoílo
C1-6 tal como acilo y similares; carboxamido; grupos
alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono y, más preferiblemente,
1-3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo
incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y desde
2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 2 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen uno
o más enlaces a oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos
de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono;
ariloxilo tal como fenoxilo; grupos alquiltio incluyendo aquellos
restos que tienen uno o más enlaces tioéter y desde 1 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo
incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfinilo y
desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo
incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y
desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como
grupos que tienen uno o más átomos de N y desde 1 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente
6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más átomos de
carbono, particularmente fenilo o naftilo y aralquilo tal como
bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente
sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible
del grupo, y cada sustitución es independiente de la otra.
En la solicitud de patente en tramitación junto
con la presente, documento ES200401123 que se incorpora como
referencia al presente documento en su totalidad, se describen
nuevos compuestos que tienen una fórmula IV y procedimientos para su
obtención:
Fórmula
IV
en la que Z es
-(CRaRb)_{n}- en la que n es un número seleccionado de 1,
2, 3 y Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de
hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo
sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido,
arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no
sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo
sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, o
halógeno;
Y se selecciona de -O-, -S-, -N(RaRb)- o
-C(O)-, en la que Ra y Rb son tal como se definieron
anteriormente y no forman un anillo cíclico;
y W es un grupo con suficiente densidad
electrónica para estabilizar el compuesto mediante interacciones
\pi (pi) con el resto de benzodienona, preferiblemente un grupo
que tiene enlaces insaturados o grupos aromáticos, más
preferiblemente se selecciona de arilalquilo sustituido o no
sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido,
alquenilo sustituido o no sustituido.
Estos compuestos son notablemente estables
debido a las interacciones \pi entre el grupo W y el resto de
benzodienona. Adicionalmente, estos compuestos adoptan una
conformación preferente en la que el grupo W bloquea una de las
caras de la benzodienona (más adelante en el presente documento
"cara \beta") y se "fija" allí mediante las
interacciones \pi, dirigiéndose las reacciones adicionales sobre
la cara libre del resto de benzodienona (más adelante en el presente
documento "cara \alpha").
Aprovechando esto, se ha encontrado ahora que
partiendo de estos compuestos es posible hidroxilar, funcionalizar
y proteger regioselectivamente las diferentes posiciones del grupo
de benzodienona, para dar una amplia gama de compuestos estables que
tienen la funcionalidad y protección deseadas en cada una de las 5
posiciones disponibles. Estos compuestos sumamente funcionalizados
son útiles como bloques constitutivos de una amplia variedad de
compuestos bioactivos.
Si sólo se desea un grupo hidroxilo, puede
introducirse regioselectivamente, por ejemplo, mediante la
formación de la cianhidrina en el grupo carbonilo, la hidroboración
o hidrosililación de uno de los dobles enlaces (a través de la cara
\alpha), la oxidación después y el tratamiento final por ejemplo
con ácido o AgF:
Son posibles otros procedimientos alternativos.
Significativamente, la hidroxilación sólo tiene lugar a través de
una cara de la dienona. El grupo hidroxilo puede entonces
protegerse con cualquier grupo protector de hidroxilo deseado tal
como los enumerados anteriormente.
En otra realización de la invención, se preve la
dihidroxilación diastereoselectiva de uno de los dobles enlaces del
resto de benzodienona. Esto es un resultado sorprendente, a la
vista de la escasa reactividad esperada de la estructura de fórmula
IV, debido a los dobles enlaces sumamente desactivados.
Adicionalmente, al contrario de lo que se espera, la
dihidroxilación tiene lugar regioselectivamente, sólo a través de la
cara \alpha:
Esta oxidación se produce rápidamente en
condiciones suaves, tales como el uso de OsO_{4} en un disolvente
polar, por ejemplo una mezcla de agua y una cetona, en presencia de
una amina tal como N-óxido de N-metilmorfolina.
Sistemas de oxidación alternativos serán fácilmente evidentes para
el experto en la técnica y pueden encontrarse en las referencias
habituales para la síntesis orgánica tales como Noyori, R.
"Asymmetric catalysis in organic synthesis", John Wiley and
Sons, Inc. (1994) u Ojima, I. ``Catalytic asymmetric synthesis VCH,
(1993).
En otro aspecto de la invención, se ha
encontrado que el compuesto dihidroxilado puede protegerse
selectivamente. De hecho, cuando se lleva a cabo una protección tal
como con Cl-TBDMS (cloruro de
terc-butildimetilsililo) se ha encontrado que el hidroxilo
en la posición 2 reaccionó hasta estar completamente protegido y
sólo entonces se protege el OH en la posición 1.
Sin ceñirse a ninguna teoría, se cree que esto
es debido a la existencia de interacciones \pi
C-H entre el H en la posición 2 y el grupo W. Esto
significa que el -OH en la posición 2 está en una conformación
ecuatorial, más reactiva, mientras que el -OH en la posición 1 está
en una conformación axial, menos reactiva. Esto permite la reacción
selectiva de una posición con respecto a la otra.
Por tanto, la selección facial (\alpha frente
a \beta) cuando se lleva a cabo la hidroxilación, y la diferente
reactividad de las posiciones 1 y 2 debido a las conformaciones
particulares generadas por la presencia del grupo W y sus
interacciones con el resto de la molécula, permite un fino control
de la funcionalización de la molécula.
Los dos grupos hidroxilo puede protegerse con el
mismo grupo protector tal como se explicó anteriormente, o con
grupos protectores diferentes, protegiendo en primer lugar la
posición 2 y después la posición 1:
Para introducir los grupos protectores de
hidroxilo pueden utilizarse procedimientos habituales, tales como
los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" de
Green y Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999 o
Kocienski, P.J. "Protecting Groups", 3ª Ed. Thieme Chemistry,
2003.
En otra realización, el grupo carbonilo también
puede funcionalizarse selectivamente, por ejemplo, mediante adición
nucleófila. De manera importante, el grupo lactama no reacciona por
tener una amida de tipo Weinreb. Por tanto, pueden añadirse
fácilmente, entre otros, cianuros, compuestos de organolitio,
reactivos de Grignard, cetonas, etc. para introducir la
funcionalidad deseada en esta posición. Si se utiliza un hidruro,
entonces se genera un hidroxilo en la posición 3. Se conocen en la
técnica procedimientos adecuados de este tipo de reacciones y
pueden encontrarse, por ejemplo, en Fischer, A. et al J.
Org. Chem, 1987, 52, 4464-4468 "Formation of
4-nitrocyclohexa-2,5-dienols
by addition of organolithium reagents to
4-alkyl-4-nitrocyclohexa-2,5-dione";
Wipf et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, nº
7, 764-767; Fischer, A. et al.,
Tetrahedron lett., 1980, 21, 701-704;
Carreno, M. et al., J. Org. Chem, 1997, 62, 26,
9128-9137.
Las adiciones pueden realizarse
independientemente de la funcionalización de las demás posiciones.
Si no están presentes otros grupos hidroxilo:
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se produce sin
estereoselectividad. Los compuestos pueden separarse en cualquier
caso mediante procedimientos de resolución conocidos en la técnica,
tales como la cromatografía.
Como una alternativa a la funcionalización, si
se desea, puede protegerse el grupo carbonilo utilizando grupos
protectores de carbonilo conocidos.
Se ha encontrado que cuando el compuesto de
fórmula IV se hidroxila en primer lugar y después se lleva a cabo
la adición al carbonilo, se logra una estereoselectividad completa.
Aunque no está completamente claro, parece que esta importante
estereoselectividad se debe a los efectos estereoelectrónicos entre
las posiciones 2 y 3, y a la conformación mencionada anteriormente
de la posición 2. Por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
En este caso, la adición y la protección del
segundo grupo hidroxilo se llevan a cabo al mismo tiempo.
Alternativamente, puede tener lugar sólo la adición.
En otro aspecto de la invención, el segundo
doble enlace (posiciones 4 y 5) también puede hidroxilarse
estereoselectivamente. Esto ocurre más rápidamente cuando esta
presente el grupo carbonilo en la posición 3, se piensa que debido a
que permite la generación in situ de un alcohol alílico, lo
que podría indicar que desempeña un papel en el proceso de
oxidación. Por tanto, en condiciones suaves:
\vskip1.000000\baselineskip
En este caso, los grupos hidroxilo aparecen en
la cara \beta, se cree que por motivos estereoelectrónicos. Si se
desea una estereoquímica diferente, deben seleccionarse las
condiciones de oxidación o epimerización apropiadas. Por ejemplo, en
condiciones ácidas o básicas selectivas, se epimeriza la posición
4. Alternativamente, pueden utilizarse las inversiones de hidroxilo
a través de una reacción de tipo Mitsunobu, tal como el uso de DEAD
(dietilazodicarboxilato), Ph_{3}P y un ácido tal como ácido
benzoico o p-nitrobenzoico. Frecuentemente, la
inversión a través de la reacción de Mitsunobu necesita la
protección de los demás grupos hidroxilo. En Mitsunobu, O.,
Synthesis, 1, 1981; o Hughes, D.L., Org. Reactions,
1992, 42, 335 pueden encontrase detalles adicionales de la
inversión a través de la reacción de Mitsunobu.
Si ya se ha funcionalizado el grupo carbonilo,
entonces se necesitan condiciones de oxidación más fuertes para la
oxidación, tales como el uso de RuCl_{3} o sistemas similares:
\vskip1.000000\baselineskip
Puede conseguirse la protección regioselectiva
completa y ortogonal completa a partir de aquí mediante la
introducción de un grupo protector adicional:
La presencia de grupos hidroxilo próximos
permite la protección simultánea de dos de ellos a través del uso
de grupos protectores de dioles, si se desea. Entre los grupos
protectores de dioles que pueden utilizarse tenemos
O,O-acetales tales como isopropilidenacetales
(acetonuros); ciclohexiliden y ciclopentilidenacetales;
arilmetilenacetales; metilenacetales; difenilmetilenacetales;
1,2-diacetales tales como derivados de
diespirocetal ("dispoke"),
ciclohexano-1,2-diacetales,
butano-2,3-diacetales; derivados de
silileno; derivados de
1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno o
N,O-acetales. Ejemplos adicionales de grupos
protectores de dioles pueden encontrarse en libros de referencia
tales como "Protective Groups in Organic Synthesis" de Greene y
Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999.
Tal como puede entenderse a partir de lo
anterior y que será evidente para una persona experta en la
técnica, debido a las características de reactividad y conformación
particulares de los compuestos descritos, se consigue un gran número
de posibilidades. Es importante señalar que los compuestos
obtenidos de fórmula I presentarán una funcionalidad cuidadosamente
construida y controlada en las diferentes posiciones
1-5 y la estereoquímica deseada. La introducción de
diferentes grupos protectores abre el camino para reacciones
adicionales muy selectivas eligiendo las estrategias de
protección-desprotección apropiadas.
El procedimiento para obtener cualquiera de
estos compuestos puede diseñarse fácilmente partiendo de un
compuesto de la fórmula IV anterior y aplicando después un conjunto
básico de reacciones seleccionadas de:
a) Hidroxilación o dihidroxilación: tal
como se explicó anteriormente, utilizando sistemas suaves (tales
como OsO_{4}/N-óxido de amina) o fuertes (tales como RuCl_{3})
dependiendo de la posición que se va a hidroxilar. También se
conciben sistemas alternativos.
b) Ataque nucleófilo en el grupo
carbonilo: por ejemplo, con un carbanión en un C sp, sp2 o sp3,
el carbanión puede prepararse o generarse in situ; o con un
hidruro.
c) Inversión de hidroxilo: tal como se
explicó anteriormente, por ejemplo a través de epimerización o
inversión, por ejemplo en condiciones de Mitsunobu.
d) Protección de hidroxilo o carbonilo:
tal como se explicó anteriormente, utilizando los mismos grupos
protectores o distintos sobre cada posición. En algunos casos puede
ser ventajoso proteger dos posiciones con el mismo grupo
protector.
Aunque cada uno de estos procedimientos por
separado es bien conocido y la persona experta en la técnica de la
síntesis orgánica puede seleccionar los reactivos apropiados, por
ejemplo de los dados en las referencias anteriores, su aplicación a
estas estructuras da resultados inesperados en cuanto a reactividad
y selectividad.
El siguiente esquema I ilustra algunas de las
posibilidades de compuestos que se pueden obtener, cuando Z es
-CH_{2}- e Y es O:
\newpage
Esquema
I
Pueden separarse mezclas de diastereoisómeros
mediante técnicas convencionales. Todos los compuestos se obtendrán
como mezclas racémicas. Sin embargo, si se desea enantiopureza,
esto puede conseguirse introduciendo un centro quiral en el grupo W
tal como se explicó anteriormente, o utilizando reactivos o
catalizadores quirales. Por tanto, los compuestos de la presente
invención representados por la fórmula (I) descrita anteriormente
pueden incluir enantiómeros puros dependiendo de la presencia de
centros estereogénicos o diastereoisómeros. Los isómeros,
enantiómeros o diastereoisómeros individuales y mezclas de los
mismos caen dentro del alcance de la presente invención.
A menos que se establezca lo contrario, los
compuestos de la invención también incluyen compuestos que difieren
sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente
enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes
estructuras, a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un
deuterio o por tritio, o la sustitución de un carbono por un
carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C o un nitrógeno
enriquecido en ^{15}N, están dentro del alcance de esta
invención.
Las sales de los compuestos de la invención se
sintetizan a partir del compuesto original que contiene un resto
básico o ácido mediante métodos químicos convencionales.
Generalmente, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo
reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con
una cantidad estequiométrica de una base o ácido apropiados en agua
o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos.
Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de
etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de sales de
adición de ácidos incluyen sales de adición de ácido mineral tales
como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato,
nitrato, fosfato y sales de adición de ácido orgánico tales como,
por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato,
succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y
p-toluenosulfonato.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma cristalina como compuestos libres o como solvatos (por
ejemplo, hidratos) y se pretende que ambas formas estén dentro del
alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se
conocen generalmente en la técnica.
La invención se describirá adicionalmente por
medio de ejemplos que tienen una finalidad ilustrativa de la
invención.
Todas las reacciones descritas más adelante se
llevaron a cabo bajo atmósfera de argón, a menos que se especifique
lo contrario. Los disolventes utilizados se destilaron y se secaron
bajo atmósfera de argón antes de su uso. Todos las materias primas
se adquirieron comercialmente (Aldrich, Fluka y Merck) y se
utilizaron sin purificación adicional. Se realizó cromatografía
ultrarrápida en columnas cargadas con gel de sílice de
230-400 de malla de Merck. Se llevó a cabo CCF
(cromatografía en capa fina) sobre gel de sílice de Merck
(Kieselgel 60F-254).
Los puntos de fusión (pf) se determinaron en un
dispositivo microscópico calefactor de Reichert y no se han
corregido. Se midieron los espectros de ^{1}H y ^{13}C RMN con
un espectrómetro Varian Gemini-200 y Varian
Inova-300 con (CH_{3})_{4}Si como
referencia interna y CDCl_{3} como disolvente, a menos que se
especifique lo contrario. Los datos espectrales de ^{1}H y
^{13}C RMN se notifican en partes por millón (\delta) en
relación con el signo residual del disolvente (CDCl_{3}, 7,26 ppm
y 77,0 ppm para ^{1}H y ^{13}C RMN, respectivamente). Las
denominaciones de ^{1}H y ^{13}C RMN son:
s (singlete); s a (singlete ancho); d (doblete); t (triplete); q (cuartete); m (multiplete). Los espectros infrarrojos (IR) se registraron con un espectrómetro FT-IR (de infrarrojo con transformada de Fourier) de Perkin-Elmer. Los espectros UV se registraron con un espectrómetro Perkin-Elmer 402. Los espectros de masas de baja resolución (LRMS) se obtuvieron con un espectrómetro Hewlett Packard 5973 MSD con un sistema de entrada directa (EI) a 70 eV. Los datos microanalíticos (A.E.) se obtuvieron con instrumentos Perkin-Elmer 240C y Heraus CHN-O en el Departamento de Análisis Instrumental del Instituto de Química Orgánica General (C.S.I.C.).
s (singlete); s a (singlete ancho); d (doblete); t (triplete); q (cuartete); m (multiplete). Los espectros infrarrojos (IR) se registraron con un espectrómetro FT-IR (de infrarrojo con transformada de Fourier) de Perkin-Elmer. Los espectros UV se registraron con un espectrómetro Perkin-Elmer 402. Los espectros de masas de baja resolución (LRMS) se obtuvieron con un espectrómetro Hewlett Packard 5973 MSD con un sistema de entrada directa (EI) a 70 eV. Los datos microanalíticos (A.E.) se obtuvieron con instrumentos Perkin-Elmer 240C y Heraus CHN-O en el Departamento de Análisis Instrumental del Instituto de Química Orgánica General (C.S.I.C.).
Los compuestos siguientes se nombran como
derivados de
1-azaspiro[3.5]nonan-2-ona
y se numeran de la siguiente forma:
A una disolución de
meso-1-benciloxi-1-azaspiro[3.5]nona-5,8-dieno-2,7-diona
(1) (804 mg, 3,150 mmoles) en acetona (12 ml) se añadió
consecutivamente a temperatura ambiente H_{2}O (2,4 m1),
N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) (812 mg, 6,930
mmoles) y tetróxido de osmio (2,37 ml, disolución al 2,5% en peso
en
2-metil-2-propanol,
0,189 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
hasta que la reacción fue completa (1 h, monitorización mediante
CCF, AcOEt), y luego se enfrió bruscamente con disolución acuosa de
Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (3 ml). Tras 20 minutos, la mezcla se
extrajo con AcOEt (5 x 6 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron se concentraron a
presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano-AcOEt, 3:2) para
dar
rac-(4R,5S,6S)-1-benciloxi-5,6-dihidroxi-1-azaspiro[3.5]nona-8-en-2,7-diona
(2) como un sólido blanco (419 mg, 46%).
Rf = 0,47 (CCF, AcOEt); rendimiento, 46%;
sólido blanco; ^{1}H-RMN (200 MHz, CD_{3}OD):
\delta 7,56 (5H, s, Ph), 6,69 (1H, parte A del sistema AB,
J_{9,8} = 10,1 Hz, H-9), 6,65 (1H, parte B del
sistema AB, J_{8,9}= 10,1 Hz, H-8), 5,19 (1H,
parte A del sistema AB, J = 11,2 Hz, OCH_{2} Ph),
5,14 (1H, parte B del sistema AB, J = 11,2 Hz,
OCH_{2} Ph), 4,56 (1H, d, J = 2,9 Hz, H-6),
4,31 (1H, m, H-5), 3,32 (1H, parte A del sistema
AB, J = 14,4 Hz, H-3), 2,93 (1H, parte B del
sistema AB, J = 14,4, H-3);
^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD): \delta 199,0,
167,0, 146,8, 136,7, 131,2, 131,1, 130,1, 80,9, 76,1, 74,2, 67,3,
43,4; IR (KBr): \nu 3429, 1772, 1692, 1631, 1450, 1382, 1053, 698
cm^{-1}; LRMS(API-ES^{+}): m/z 312
(M+Na)^{+}, 290(M+H)^{+}.
A una disolución de
rac-(4R,5S,6S)-1-benciloxi-5,6-dihidroxi-1-azaspiro[3.5]nona-8-en-2,7-diona
(2) (123 mg, 0,425 mmoles) e imidazol (35 mg, 0,510 mmoles) en DMF
(0,6 m1) se añadió a 0ºC una disolución de cloruro de
terc-butildimetilsililo (77 mg, 0,510 mmoles) en DMF (1,2
ml). Tras 12 h a temperatura ambiente, la reacción se enfrió
bruscamente con H_{2}O (3 ml) y se extrajo la mezcla con AcOEt (3
x 5 ml). Los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa
saturada de CuSO_{4} (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron se concentraron a
presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano-AcOEt, 5:2) para
dar
rac-(4R,5S,6S)-1-benciloxi-6-terc-butildimetilsililoxi-5-hidroxi-1-azaspiro[3.5]nona-8-en-2,7-diona
(3) como un sólido blanco (133 mg, 78%).
R_{f} = 0,56 (CCF,
hexano-AcOEt, 1:1); rendimiento, 78%; sólido blanco;
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,40-7,29 (5H, m, Ph), 6,24 (1H, parte A del
sistema AB, J_{9,8} = 10,1 Hz, H-9), 5,78
(1H, parte B del sistema AB, J_{8,9} = 10,1 Hz,
H-8), 5,00 (1 H, parte A del sistema AB, J =
11,4 Hz, OCH_{2} Ph), 4,87 (1H, parte B del sistema
AB, J = 11,4 Hz, OCH_{2} Ph), 4,36 (1H, d, J = 2,7 Hz,
H-6), 4,01 (1H, m, H-5), 3,25 (1H,
parte A del sistema AB, J = 14,6 Hz, CH_{2}), 2,63 (1H,
parte B del sistema AB, J = 14,6 Hz, CH_{2}), 2,56 (1H, d,
J = 3,8 Hz, OH), 0,85 (9H, s, C(CH_{3})_{3}),
0,09 (3H, s, SiCH_{3}), 0,08 (3H, s, SiCH_{3});
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 195,4,
165,5, 145,2, 134,9, 129,6, 129,5, 129,3, 128,8, 79,3, 75,5, 71,7,
64,7, 41,9, 25,6, 18,1, -4,9, -5,3; IR (KBr): \nu 3453, 2949,
2929, 2855, 1767, 1682, 1256, 1119, 1088, 980, 843, 782 cm^{-1};
LRMS(API-ES^{+}): m/z
829(2M+Na)^{+}, 426(M+Na)^{+},
404(M+H)^{+}.
A una disolución agitada de
rac-(4R,5S,6S)-1-benciloxi-6-terc-butildimetilsililoxi-5-hidroxi-1-azaspiro[3.5]nona-8-en-2,7-diona
(3) (50 mg, 0,124 mmoles) en acetona (0,45 ml) se afiadió
consecutivamente a temperatura ambiente H_{2}O (0,09 ml),
N-óxido de N-metilmorfolina (58 mg, 0,496 mmoles) y
tetróxido de osmio (93 \mul, disolución al 2,5% en peso en
2-metil-2-propanol,
7,4.10^{-3} mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente hasta que la reacción fue completa (18 h, monitorización
mediante CCF, hexano- AcOEt, 1:1), y luego se enfrió bruscamente con
disolución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (20 gotas). Tras
20 minutos, la mezcla se filtró a través de gel de sílice con MeOH y
se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano-AcOEt, 2:1) para dar
rac-(4R,5S,6S,8S,9S)-1-benciloxi-6-terc-butildimetilsililoxi-5,8,9-trihidroxi-1-azaspiro[3.5]nona-2,7-diona
(4) como un sólido blanco (26 mg, 48%).
R_{f} = 0,46 (CCF,
hexano-AcOEt, 1:1); rendimiento, 48%; sólido blanco;
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,49-7,30 (5H, m, Ph), 5,11 (1H, parte A del
sistema AB, J = 10,6 Hz, OCH_{2} Ph), 5,05 (1H,
parte B del sistema AB, J = 10,6 Hz, OCH_{2}Ph),
4,68 (1H, dd, J = 4,3, 3,7 Hz, H-8),
4,44-4,32 (2H, m, H-5 y
H-6), 4,22 (1H, dd, J = 1,8, 1,5 Hz,
H-9), 3,48 (1H, d, J = 4,3 Hz,
HO-C(8)), 3,36 (1H, parte A del sistema
AB, J = 14,3 Hz, CH_{2}), 2,73 (1H, d, J = 1,8 Hz,
HO-C(9)), 2,45 (1H, parte B del sistema
AB, J = 14,3 Hz, CH_{2}), 2,28 (1H, s a,
HO-C(5)), 0,85 (9H, s,
C(CH_{3})_{3}), 0,13 (3H, s, SiCH_{3}), 0,04
(3H, s, SiCH_{3}); ^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 204,8, 166,1, 135,1, 129,4, 129,0, 128,5,
78,9, 76,4, 75,5, 72,2, 67,4, 65,7, 37,5, 25,6, 18,0, -5,0, -5,3;
IR (KBr): \nu 3435, 2949, 2927, 2855, 1761, 1740, 1631, 1261,
1110, 1078, 837 cm^{-1};
LRMS(API-ES^{+}): m/z
897(2M+Na)^{+}, 460(M+Na)^{+},
438(M+H)^{+}.
A una disolución agitada de
rac-(4R,5S,6S,8S,9S)-1-benciloxi-6-terc-butildimetilsililoxi-5,8,9-trihidroxi-1-azaspiro[3.5]nona-2,7-diona
(4) (50 mg, 0,115 mmoles) y 2,2-dimetoxipropano (71
\mul, 0,575 mmoles) en acetona seca (0,5 m1) se añadió a
temperatura ambiente una cantidad catalítica de p-TsOH (1% en
mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h, luego se enfrió bruscamente con disolución acuosa
saturada de Na_{2}CO_{3} (1 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 2
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3
ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron se
concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano-AcOEt, 3:1) para dar
rac-(4R,5S,6S,8S,9S)-1-benciloxi-6-terc-butildimetilsililoxi-5-hidroxi-8,9-dimetilmetilendioxi-1-azaspiro[3.5]nona-2,7-diona
(5) como un sólido blanco (27 mg, 49%) y material de partida sin
reaccionar (5) (13 mg, 24%).
R_{f} = 0,77 (CCF,
hexano-AcOEt, 1:1); rendimiento, 49%; sólido blanco;
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,40-7,34 (5H, m, Ph), 5,05 (1H, parte A del
sistema AB, J = 10,2 Hz, OCH_{2} Ph), 5,02 (1H,
parte B del sistema AB, J = 10,2 Hz, OCH_{2} Ph),
4,84 (1H, d, J = 5,4 Hz, H-8), 4,45 (1H, d, J = 5,4
Hz, H-9), 4,39 (1H, d, J = 2,7 Hz,
H-6), 4,35 (1H, dd, J = 5,9, 2,7 Hz,
H-5), 3,45 (1H, parte A del sistema AB, J =
14,2 Hz, CH_{2}), 2,56 (1H, d, J = 5,9 Hz, OH), 2,48 (1H,
parte B del sistema AB, J = 14,2 Hz, CH_{2}), 0,86 (9H, s,
C(CH_{3})_{3}), 0,11 (3H, s, SiCH_{3}), 0,06
(3H, s, SiCH_{3}); ^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 203,6, 165,8, 135,0, 129,3, 128,9, 128,5,
111,3, 79,8, 79,0, 78,9, 77,7, 66,1, 65,4, 39,4, 26,9, 25,9, 25,5,
18,0, - 5,1, -5,3; IR (KBr): \nu 3434, 2930, 2855, 1764, 1739,
1628, 1453, 1384, 1255, 1225, 1111, 1086, 898, 832, 784 cm^{-1};
LRMS(API-ES^{+}): m/z
977(2M+Na)^{+}, 500(M+Na)^{+},
478(M+H)^{+}.
Una disolución de
rac-(4R,5S,6S)-1-benciloxi-6-terc-butildimetilsililoxi-5-hidroxi-1-azaspiro[3.5]nona-8-en-2,7-diona
(3) (130 mg, 0,322 mmoles) en
1-trimetilsililimidazol (0,5 ml, 3,220 mmoles) se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se enfrió
bruscamente con tampón de Na_{2}PO_{4} 0,1 M (2 ml) y se extrajo
la mezcla con AcOEt (3 x 4 ml). Los extractos combinados se lavaron
con disolución acuosa saturada de CuSO_{4} (1 x 8 ml) y salmuera
(2 x 8 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron se
concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano-AcOEt, 5:1) para dar
rac-(4R,5S,6S)-1-benciloxi-6-terc-butildimetilsililoxi-5-trimetilsililoxi-1-azaspiro[3.5]nona-8-en-2,7-diona
(6) como un sólido blanco (100 mg, 65%).
R_{f} = 0,50 (CCF,
hexano-AcOEt, 3:1); rendimiento, 65%; sólido blanco;
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,42-7,28 (5H, m, Ph), 6,09 (1H, parte A del
sistema AB, J_{9,8} = 10,3 Hz, H-9), 5,68
(1H, parte B del sistema AB, J_{8,9}= 10,3 Hz,
H-8), 4,98 (1H, parte A del sistema AB, J =
11,6 Hz, OCH_{2}Ph), 4,84 (1H, parte B del sistema
AB, J = 11,6 Hz, OCH_{2}Ph), 4,13 (2H, d, J = 2,4 Hz,
H-5 y H-6), 3,40 (1H, m, CH_{2}),
2,47 (1H, d, J = 14,2 Hz, CH_{2}), 0,79 (9H, s,
C(CH_{3})_{3}), 0,16 (9H, s,
Si(CH_{3})_{3}), 0,08 (3H, s, SiCH_{3}), 0,00
(3H, s, SiCH_{3}); LRMS(API-ES^{+}): m/z
973(2M+Na)^{+}, 498(M+Na)^{+},
476(M+H)^{+}; LRMS(EI): m/z
475(M^{+},3), 460(2), 418(21), 384(5),
368(4), 354(6), 340(4), 324(3),
309(13), 269(43), 179(24), 147(34),
91(100), 73(57).
A una mezcla de
rac-(4R,5S,6S)-1-benciloxi-6-terc-butildimetilsililoxi-1-azaspiro[3.5]nona-8-en-2,7-diona
(3)
(200 mg, 0,496 mmoles) y cianuro de trimetilsililo (607 \mul, 4,460 inmoles) a temperatura ambiente (enfriado con baño de agua) se añadió lentamente DABCO (1,4-diazobiciclo[2.2.2]octano) (6 mg, 0,050 inmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-AcOEt, 5:1) para dar rac-(4R,5S,6S,7S)-1 benciloxi-6-terc-butildimetilsililoxi-7-ciano-5,7 bis(trimeti1sililoxi)-1-azaspiro[3.5]nona-8-en 2-ona (7) como un sólido naranja (254 mg, 89%).
(200 mg, 0,496 mmoles) y cianuro de trimetilsililo (607 \mul, 4,460 inmoles) a temperatura ambiente (enfriado con baño de agua) se añadió lentamente DABCO (1,4-diazobiciclo[2.2.2]octano) (6 mg, 0,050 inmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-AcOEt, 5:1) para dar rac-(4R,5S,6S,7S)-1 benciloxi-6-terc-butildimetilsililoxi-7-ciano-5,7 bis(trimeti1sililoxi)-1-azaspiro[3.5]nona-8-en 2-ona (7) como un sólido naranja (254 mg, 89%).
R_{f} = 0,61 (CCF,
hexano-AcOEt, 3:1); rendimiento, 89%; sólido
naranja; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7,37 (5H, s, Ph), 5,72 (1H, d, J = 10,0 Hz,
H-9), 5,21 (1H, dd, J = 10,0, 1,9 Hz,
H-8), 4,96 (1H, parte A del sistema AB, J =
11,6 Hz, OCH_{2}Ph), 4,82 (1H, parte B del sistema
AB, J = 11,6 Hz, OCH_{2}Ph), 4,49 (1H, d, J = 1,5 Hz,
H-6), 4,10 (1H, t, J = 1,9, 1,5 Hz,
H-5), 3,32 (1H, parte A del sistema AB, J =
13,8 Hz, H-3), 2,26 (1H, parte A del sistema
AB, J = 13,8 Hz, H-3), 0,80 (9H, s,
C(CH_{3})_{3}), 0,28 (9H, s,
Si(CH_{3})_{3}), 0,20 (9H, s,
Si(CH_{3})_{3}), 0,09 (3H, s, SiCH_{3}), 0,04
(3H, s, SiCH_{3}); ^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 165,7, 135,6, 132,6, 129,3, 128,8, 128,7,
126,9, 119,7, 78,8, 78,6, 69,8, 67,0, 65,6, 40,6, 25,8, 18,2, 1,4,
0,2, -4,1, -4,6, -7,0; IR (NaCl, CCl_{4}): \nu 2957, 2891, 2855,
1785, 1255, 1101, 878, 843, 753 cm^{-1};
LRMS(API-ES^{+}): m/z
1171(2M+Na)^{+}, 598(M+Na)^{+},
575(M+H)^{+}.
A una mezcla de
rac-(4R,5S,6S)-1-benciloxi-5,6-dihidroxi-1-azaspiro[3.5]nona-8-en-2,7-diona
(2) (44 mg, 0,152 mmoles) y cianuro de trimetilsililo (186 \mul,
1,368 mmoles) a temperatura ambiente (enfriado con baño de agua) se
añadió lentamente DABCO (2 mg, 0,015 mmoles). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 14 h y después se concentró a presión
reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (hexano-AcOEt, 5:1) para dar
rac-(4R,5S,6S,7S)-1-benciloxi-7-ciano-5,6,7-tris(trimetilsililoxi)-1-azaspiro[3.5]nona-8-en-2-ona
(8) como un sólido amarillo (51 mg, 62%).
R_{f} = 0,50 (CCF,
hexano-AcOEt, 3:1); rendimiento, 62%; sólido
amarillo; ^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): S 7,37
(5H, s a, Ph), 5,33-5,20 (2H, m, H-8
y H-9), 4,96 (1H, parte A del sistema AB, J
= 11,6 Hz, OCH_{2}Ph), 4,81 (1H, parte B del sistema
AB, J = 11,6 Hz, OCH_{2}Ph), 4,41 (1H, d, J = 1,5 Hz,
H-5 o H-6), 4,08 (1H, t, J = 1,5 Hz,
H-6 o H-5), 3,27 (1H, parte A
del sistema AB, J = 14,1 Hz, CH_{2}), 2,27 (1H, parte B del
sistema AB, J = 14,1 Hz, CH_{2}), 0,27 (9H, s,
Si(CH_{3})_{3}), 0,20 (9H, s,
Si(CH_{3})_{3}), 0,08 (9H, s,
Si(CH_{3})_{3}); ^{13}C-RMN (75
MHz, CDCl_{3}): \delta 165,9, 135,6, 132,8, 129,2, 128,8, 128,7,
126,7, 119,6, 78,8, 78,4, 69,4, 66,8, 65,5, 40,3, 1,3, 0,4, 0,2; IR
(NaCl, CCl_{4}): 3391, 2958, 2898, 2222, 1785, 1455, 1400, 1253,
1168, 1104, 1030, 880, 843, 752 cm^{-1};
LRMS(API-ES^{+}): m/z
1087(2M+Na)^{+}, 555(M+Na)^{+},
533(M+H)^{+}.
A una mezcla de
rac-(4R,5S,6S)-1-benciloxi-6-terc-butildimetilsililoxi-5-hidroxi-1-azaspiro[3.5]nona-8-en-2,7-diona
(3) (95 mg, 0,235 mmoles) y cianoformiato de metilo (169 \mul,
2,115 mmoles) se añadió a temperatura ambiente DABCO (3 mg, 0,023
mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y
después se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con
Et_{2}O, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida
para dar
rac-(4R,5S,6S,7S)-1-benciloxi-7-ciano-6-terc-butildimetilsililoxi-5,7-bis(metoxicarboniloxi)-1-azaspiro[3.5]nona-8-en-2-ona
(9) como un aceite marrón (110 mg, 86%), que se utilizó en la
siguiente reacción sin purificación adicional.
R_{f} = 0,65 (CCF,
hexano-AcOEt, 1:1); rendimiento, 86%; aceite marrón;
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,39
(5H, s a, Ph), 5,73 (1H, dd, J = 10,3, 2,0 Hz, H-8 o
H-9), 5,46 (1H, d, J = 10,3 Hz, H-9
o H-8), 5,40 (1H, d, J = 1,8 Hz, H-5
o H-6), 4,95 (1H, parte A del sistema AB, J
= 11,5 Hz, OCH_{2}Ph), 4,87 (1H, parte B del sistema
AB, J = 11,5 Hz, OCH_{2} Ph), 4,77 (1H, dd, J = 2,0,
1,8 Hz, H-6 o H-5), 3,85 (3H, s,
OCH_{3}), 3,84 (3H, s, OCH_{3}), 3,29 (1H, parte A del
sistema AB, J = 14,4 Hz, CH_{2}), 2,44 (1H, parte B del
sistema AB, J = 14,4 Hz, CH_{2}), 0,79 (9H, s,
C(CH_{3})_{3}), 0,07 (3H, s, SiCH_{3}), 0,04
(3H, s, SiCH_{3}); ^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 165,5, 154,2, 152,9, 135,2, 133,9, 129,4,
129,3, 129,0, 128,9, 123,2, 115,1, 79,1, 72,5, 72,3, 70,9, 63,1,
55,7, 55,5, 41,7, 25,5, 25,1, 17,9, -4,5, -5,5; IR (NaCl,
CCl_{4}): 3355, 2958, 2927, 2855, 2233, 1786, 1763, 1442, 1274,
1255, 1155, 1050, 834, 783 cm^{-1};
LRMS(API-ES^{+}): m/z
1115(2M+Na)^{+}, 569(M+Na)^{+},
(M+H)^{+}; LRMS(EI): m/z 546(M^{+}, 2),
489(5), 455(1), 413(3), 337(18),
323(4), 295(17), 216(10), 190(17),
133(16), 91(100).
A una disolución de
rac-(4R,5S,6S,7S)-1-benciloxi-6-terc-butildimetilsililoxi-7-ciano-5,7-bis(trimetilsililoxi)-1-azaspiro[3.5]nona-8-en-2-ona
(7) (100 mg, 0,174 mmoles) en AcOEt (1 ml ) y CH_{3}CN (1 ml) se
añadió a 0ºC con agitación vigorosa una disolución de cloruro de
rutenio (III) hidratado (9 mg, 0,043 mmoles) y peryodato sódico (71
mg, 0,331 mmoles) en H_{2}O (0,35 ml). Tras 5 minutos de reacción
la mezcla se enfrió bruscamente con disolución acuosa saturada de
hidrogenosulfito sódico (2 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 2 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano-AcOEt, 5:1) para dar
rac-(4R,5S,6S,
7S,8S,9S)-1-benciloxi-6-terc-butildimetilsililoxi-7-ciano-8,9-dihidroxi-5,7-bis
(trimetilsililoxi)-1-azaspiro[3.5]
nona-2-ona (10) como un sólido
blanco (73 mg, 69%).
Rf = 0,33 (CCF,
hexano-AcOEt, 3:1); rendimiento, 69%; sólido blanco;
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,47-7,33 (5H, m, Ph), 5,21 (1H, parte A del
sistema AB, J = 10,1 Hz, OCH_{2}Ph), 5,02 (1H,
parte B del sistema AB, J = 10,1 Hz, OCH_{2}Ph),
4,74 (1H, d, J = 2,1 Hz, H-8 o
H-7), 4,10 (1H, d, J = 2,1 Hz, H-7 o
H-8), 3,92 (1H, m, H-6 o
H-5), 3,83 (1H, m, H-5 o
H-6), 3,27 (1H, parte A del sistema AB, J =
14,0 Hz, H-3), 3,27 (1H, s, OH), 2,15 (1H, parte
B del sistema AB, J = 14,0 Hz, H-3), 2,01 (1H,
s, OH), 0,86 (9H, s, C(CH-{3})_{3}), 0,30 (9H, s,
Si(CH_{3})_{3}), 0,14 (3H, s, SiCH_{3}), 0,13
(9H, s, Si(CH_{3})_{3}), 0,11 (3H, s, SiCH_{3});
^{13}C-RMN (50 MHz, CDCl_{3}): \delta 166,0,
134,9, 128,9, 128,5, 119,3, 97,1, 78,9, 78,7, 74,8, 73,9, 70,9,
68,8, 65,2, 38,6, 26,1, 18,3, 1,8, 0,4, -3,8, -5,0; IR (KBr):\nu
3434, 3028, 2957, 2927, 2898, 2855, 2152, 1762, 1630, 1253, 1169,
1107, 846, 740 cm^{-1}; LRMS(API-ES^{+}):
m/z 1240(2M+Na)^{+}, 631(M+Na)^{+},
609(M+H)^{+}.
A una disolución de
rac-(4R,5S,6S,7S,8S,9S)-1-benciloxi-6-terc-butildimetilsililoxi-7-ciano-8,9-dihidroxi-5,7-bis(trimetilsililoxi)-1-azaspiro[3.5]nona-2,7-diona
(10) (63 mg, 0,103 mmoles) e imidazol (8 mg, 0,124 mmoles) en DMF
(0,25 ml) se añadió a 0ºC una disolución de cloruro de
terc-butildimetilsililo (19 mg, 0,124 mmoles) en DMF (0,5
ml). Tras 16 h a temperatura ambiente, la reacción se enfrió
bruscamente con H_{2}O (2 ml) y se extrajo la mezcla con AcOEt (3
x 4 ml). Los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa
saturada de CuSO_{4} (2 x 8 ml) y salmuera (2 x 8 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (hexano-AcOEt, 5:1) para dar
rac-(4R,5S,6S,7S,8S,9S)-1-benciloxi-6,8-bis(terc-butildimetilsililoxi)-7-ciano-9-hidroxi-5,7-bis(trimetilsililoxi)-1-azaspiro[3.5]nona-2,7-diona
(11) como un sólido blanco (37 mg, 46%).
R_{f} = 0,60 (CCF,
hexano-AcOEt, 3:1); rendimiento, 46%; sólido blanco;
^{1}H-RMN (200 MHz,
CO(CD_{3})_{2}): \delta
7,54-7,42 (2H, m, Ph), 7,41-7,29
(3H, m, Ph), 5,26 (1H, parte A del sistema AB, J = 10,2 Hz,
OCH_{2} Ph), 5,06 (1H, parte B del sistema AB, J =
10,2 Hz, OCH_{2} Ph), 4,82 (1H, d, J = 2,4 Hz,
H-5), 4,70 (1H, d, J = 2,4 Hz, OH), 4,27 (1H, d, J =
2,4 Hz, H-6), 4,16 (1H, m, H-9),
3,99 (1H, s a, H-8), 3,23 (1H, parte A del
sistema AB, J = 13,7 Hz, CH_{2}), 2,89 (1H, parte B del
sistema AB, J = 13,7 Hz, CH_{2}), 0,91 (18H, s,
C(CH_{3})_{3}), 0,19 (6H, s, SiCH_{3}), 0,18
(6H, s, SiCH_{3}), 0,11 (18H, s,
Si(CH_{3})_{3}).
A una mezcla de
espiro-\beta-lactamas
1a-b (0,588 mmoles) y cianuro de trimetilsililo
(1,763 mmoles) a temperatura ambiente (enfriado con baño de agua) se
añadió lentamente DABCO (10% molar). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente hasta que se observó la desaparición del
material de partida mediante CCF (hexano-AcOEt, 1:1)
(el tiempo requerido fue de 6 h para la 1a y 24 h para la 1b), y
después se concentró a presión reducida. La sililcianohidrina
12a-b aislada mediante el procedimiento podría
utilizarse sin purificación adicional (la purificación mediante
cromatografía en columna de gel de sílice para dar mezclas de
sililcianohidrina 12a-b y material de partida
1a-b).
R_{f} = 0,64 (CCF,
hexano-AcOEt, 1:1); rendimiento, 88%; sólido marrón;
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37
(5H, m Ph), 7,35 (5H, m, Ph), 6,09 (2H, parte AA' del sistema AA
'BB', J_{5,6} = 10,1 Hz, CH=CHCO), 6,06 (2H, parte
AA' del sistema AA 'BB', J_{5,6} = 10,1 Hz, CH=CHCO),
5,87 (2H, parte BB' del sistema AA'BB', J_{6,5}= 10,1 Hz,
CH=CHCO), 5,79 (2H, parte BB' del sistema AA'BB',
J_{6,5}= 10,1 Hz, CH=CHCO), 4,89 (2H, s, OCH_{2}
Ph), 4,87 (2H, s, OCH_{2} Ph), 2,75 (2H, s, CH_{2}), 2,73
(2H, s, CH_{2}), 0,26 (9H, s, Si(CH_{3})_{3}),
0,19 (9H, s, Si(CH_{3})_{3}).
R_{f} = 0,61 (CCF,
hexano-AcOEt, 1:2); rendimiento, 64%; sólido marrón;
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,26
(2H, parte AA ' del sistema AA'BB', J_{5,6} = 10,1 Hz,
CH=CHCO), 6,21 (2H, parte AA' del sistema AA 'BB',
J_{5,6} = 10,1 Hz, CH=CHCO), 6,09 (2H, parte BB' del
sistema AA 'BB', J_{6,5}= 10,1 Hz, CH=CHCO), 6,08 (2H,
parte BB' del sistema AA'BB', J_{6,5}= 10,1 Hz,
CH=CHCO), 3,76 (6H, s, OCH_{3}), 2,81 (2H, s, CH_{2}),
2,80 (2H, s, CH_{2}), 0,24 (9H, s,
Si(CH_{3})_{3}), 0,23 (9H, s,
Si(CH_{3})_{3}).
A una disolución agitada de
rac-(4R,5S,6S)-1-benciloxi-5,6-dihidroxi-1-azaspiro[3.5]nona-8-en-2,7-diona
(2) (109 mg, 0,377 mmoles) y 2,2-dimetoxipropano
(0,24 ml, 1,885 mmoles) en acetona seca (0,75 ml) se añadió a
temperatura ambiente una cantidad catalítica de p-TsOH (1%
en mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h, luego se enfrió bruscamente con disolución acuosa
saturada de Na_{2}CO_{3} (1 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 2
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3
ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron se
concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano-AcOEt, 5:2) para dar
rac-(4R,5S,6S)-1-benciloxi-5,6-dimetilmetilendioxi-1-azaspiro[3.5]nona-8-en-2,7-diona
(13) como un sólido (52 mg, 42%).
R_{f} = 0,50 (CCF,
hexano-AcOEt, 1:1); rendimiento, 42%; sólido;
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 8
7,50-7,22 (5H, m, Ph), 6,28 (1H, parte A del
sistema AB, J_{9,8} = 9,9 Hz, H-9), 5,91 (1H,
parte B del sistema AB, J_{8,9} = 9,9 Hz,
H-8), 4,95 (1H, parte A del sistema AB, J =
11,4 Hz, OCH_{2}Ph), 4,85 (1H, parte B del sistema
AB, J = 11,4 Hz, OCH_{2}Ph), 4,27 (1H, parte A del
sistema AB, J = 5,1 Hz, H-5 o
H-6), 4,11 (1H, parte B del sistema AB, J =
5,1 Hz, H-6 o H-5), 6,37 (1H,
parte A del sistema AB, J = 15,0 Hz, CH_{2}), 2,79 (1H,
parte B del sistema AB, J = 15,0 Hz, CH-{2}), 1,34 (3H, s,
CH_{3}), 1,27 (3H, s, CH_{3}).
Claims (15)
1. Compuesto de fórmula I
Fórmula
I
en el que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} se seleccionan independientemente de H, OH o
OPr;
R_{5} y R_{6} juntos son =O o R_{5} se
selecciona de H, OH, OPr y R_{6} se selecciona de hidrógeno,
ciano, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o
no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo
sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, con la condición de que al
menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} o R_{5} es OH o
OPr;
Pr es un grupo protector de hidroxilo que puede
ser igual o diferente en cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} o R_{5};
la línea de puntos representa un enlace sencillo
o doble, con la condición de que cuando tanto R_{1} como R_{2},
o R_{3} y R_{4}, son H entonces existe un doble enlace entre los
dos C a los que se unen los H;
Z es - (CRaRb)_{n}- en la que n es un
número seleccionado de 1, 2, 3 y Ra y Rb se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido,
ariloxilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no
sustituido o halógeno;
Y se selecciona de -O-, -S-, -N(RaRb)- o
-C(O)-, en la que Ra y Rb son tal como se definieron
anteriormente y no forman un anillo cíclico;
W es un grupo seleccionado de arilalquilo
sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido;
o una sal, complejo o solvato del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque Z es -(CHRa)_{n}-, Ra y n son
tal como se define en la reivindicación 1.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque n es 1.
4. Compuesto según las reivindicaciones
1-3, caracterizado porque Z es
-CH_{2}-.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, caracterizado porque Y
es -O-.
6. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, caracterizado porque W
es -CRaRb-Q, en la que Ra y Rb son tal como se
definieron anteriormente y Q es arilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido.
7. Compuesto según la reivindicación 6,
caracterizado porque Ra y Rb son H.
8. Compuesto según la reivindicación 6 ó 7,
caracterizado porque Q es arilo, preferiblemente fenilo.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, caracterizado porque el
grupo protector de hidroxilo Pr se selecciona independientemente de
silil éteres, alquil éteres, alil éteres; alcoximetil éteres,
ariloximetil éteres, éster acetato, éster benzoato; éster pivalato,
éster metoxiacetato, éster cloroacetato, éster levulinato, carbonato
de metilo, carbonato de bencilo, carbonato de
p-nitrobencilo, carbonato de
terc-butilo, carbonato de
2,2,2-tricloroetilo, carbonato de
2-(trimetilsilil)etilo, carbonato de alilo,
isopropilidenacetales (acetonuros); ciclohexiliden y
ciclopentilidenacetales; arilmetilenacetales; metilenacetales;
difenilmetilenacetales; 1,2-diacetales; derivados de
silileno; derivados de
1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno o
N,O-acetales.
10. Compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula II
Fórmula
II
en la que R_{7} y R_{8} se
seleccionan independientemente de H o
Pr;
W, R_{5} y R_{6} son tal como se definen en
la reivindicación 1.
11. Compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula III
Fórmula
III
en la que R_{7}, R_{8}, R_{9}
y R_{10} se seleccionan independientemente cada uno de H o
Pr;
W y R_{5}, R_{6} son tal como se definen en
la reivindicación 1.
12. Compuesto según las reivindicaciones 10 u
11, en el que hay al menos 2 grupos protectores Pr diferentes en
R_{5}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10}.
13. Compuesto según la reivindicación 1, que
corresponde a cualquiera de las siguientes fórmulas A a L:
en las que W es tal como se define
en la reivindicación 1; Pr_{1} a Pr_{5} son grupos protectores
de hidroxilo que pueden ser independientemente iguales o diferentes
en cada hidroxilo y opcionalmente pueden protegerse con un mismo
grupo protector dos grupos hidroxilo, y Nu es un grupo
nucleófilo;
sus díastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de
los mismos.
14. Compuesto según la reivindicación 13 en el
que Nu se selecciona del grupo formado por hidrógeno, ciano,
alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo
sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido.
15. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-14 que comprende en cualquier orden una o más de
una etapa seleccionada del grupo que consiste en:
a) hidroxilación o dihidroxilación
b) protección de hidroxilo o carbonilo
c) ataque nucleófilo en el grupo carbonilo
d) inversión de hidroxilo
aplicado a un compuesto de fórmula IV:
Fórmula
IV
en la que Z, Y y W son tal como se definen en la
reivindicación 1.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200401285A ES2245594B1 (es) | 2004-05-27 | 2004-05-27 | Hidroxilacion, funcionalizacion y proteccion regioselectivas de espirolactamas. |
| JP2007512098A JP2007536329A (ja) | 2004-05-10 | 2005-05-10 | スピロラクタム類の位置選択的官能化および保護 |
| PCT/EP2005/005146 WO2005108356A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-05-10 | Spirolactams and their synthesis |
| CA002566417A CA2566417A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-05-10 | Spirolactams and their synthesis |
| US11/568,897 US20080045726A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-05-10 | Spirolactams and Their Synthesis |
| EP05741953A EP1771410A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-05-10 | Spirolactams and their synthesis |
| US11/568,902 US20080281094A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-05-10 | Regioselective Functionalisation and Protection of Spirolactams |
| CA002566420A CA2566420A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-05-10 | Regioselective functionalisation and protection of spirolactams |
| EP05739512A EP1747197A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-05-10 | Regioselective functionalisation and protection of spirolactams |
| PCT/EP2005/005149 WO2005108357A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-05-10 | Regioselective functionalisation and protection of spirolactams |
| JP2007512097A JP2007536328A (ja) | 2004-05-10 | 2005-05-10 | スピロラクタム類およびそれらの合成 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200401285A ES2245594B1 (es) | 2004-05-27 | 2004-05-27 | Hidroxilacion, funcionalizacion y proteccion regioselectivas de espirolactamas. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2245594A1 ES2245594A1 (es) | 2006-01-01 |
| ES2245594B1 true ES2245594B1 (es) | 2006-12-01 |
Family
ID=35614422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200401285A Expired - Fee Related ES2245594B1 (es) | 2004-05-10 | 2004-05-27 | Hidroxilacion, funcionalizacion y proteccion regioselectivas de espirolactamas. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2245594B1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1889840A1 (en) * | 2006-07-19 | 2008-02-20 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Rearrangement of spirolactams |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5648484A (en) * | 1995-03-07 | 1997-07-15 | Schering Corporation | Catalytic enantioselective synthesis of a spriofused azetidinone |
-
2004
- 2004-05-27 ES ES200401285A patent/ES2245594B1/es not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2245594A1 (es) | 2006-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7126000B2 (en) | Method of synthesizing camptothecin-relating compounds | |
| ES2916805T3 (es) | Síntesis de derivados de isoxazolina espirocíclicos | |
| US8314251B2 (en) | Total synthesis of salinosporamide A and analogs thereof | |
| ES2378507T3 (es) | Rutas sintéticas para 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamidas | |
| JP2000109497A (ja) | スピロ環式ｃ―グリコシド | |
| ES2681345T3 (es) | Método para producir sepiapterina y tetrahidrolactoilpterina | |
| US7820838B2 (en) | Method for total synthesis of ecteinascidins and intermediate compounds thereof | |
| US7297788B2 (en) | Regioselective hydroxylation, functionalisation and protection of spirolactams | |
| ES2337013B1 (es) | Transposicion de espirolactamas y compuestos asi obtenidos. | |
| ES2245594B1 (es) | Hidroxilacion, funcionalizacion y proteccion regioselectivas de espirolactamas. | |
| US7291728B2 (en) | Spirolactams and their synthesis | |
| US20080045726A1 (en) | Spirolactams and Their Synthesis | |
| ES2372460A1 (es) | Nuevo método para la preparación de ezetimiba. | |
| EP1785427A1 (en) | Syntesis of tetrodotoxin, its analogues and intermediates thereof | |
| ES2245592B1 (es) | Nuevas espirolactamas y su sintesis. | |
| Csaky et al. | Stereoselective Synthesis of Tetrahydrofuran Spiro‐β‐Lactams by Ru‐Catalyzed Metathesis of 7‐Oxabicyclo [2.2. 1] heptenes | |
| US20100317868A1 (en) | Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein | |
| US20080281094A1 (en) | Regioselective Functionalisation and Protection of Spirolactams | |
| JPS62195384A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| JP4690039B2 (ja) | １４位で官能化されたタキサン誘導体及びその製造方法 | |
| US20060148778A1 (en) | Regioselective hydroxylation, functionalisation and protection of spirolactams II | |
| Noheda Marín et al. | Spirolactams and their synthesis | |
| EP1595865A1 (en) | New spirolactams and their synthesis | |
| Noheda Marín | Syntesis of tetrodotoxin, its analogues and intermediates thereof | |
| KR19990080447A (ko) | 베타-아미노-알파-하이드록시산과 균등한 옥사졸린 유도체의 입체선택적 합성방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20060101 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2245594B1 Country of ref document: ES |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20180809 |