ES2916805T3 - Síntesis de derivados de isoxazolina espirocíclicos - Google Patents

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Abstract

La invención recita un proceso mejorado para preparar derivados de isoxazolina espirocíclica de la fórmula (1) en la que "*", R1a, R1b y R1c son los que se describen en este documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Síntesis de derivados de isoxazolina espirocíclicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación mejorado de derivados de isoxazolina espirocíclicos que tienen actividad parasiticida. Los derivados de isoxazolina espirocíclicos tienen una actividad excepcional frente a insectos y acáridos con una baja toxicidad que los hace particularmente valiosos para su uso en animales domésticos.
Antecedentes
Tal como se describe en una solicitud anterior, el documento WO2012/120399, los derivados de espiro-azetidinaisobenzofurano se prepararon usando un sustituyente, es decir, un grupo protector, para bloquear o proteger el resto amina presente en el compuesto. Por ejemplo, grupos de protección de amina no limitantes incluyen grupos acilo, grupos aciloxi, difenilmetano y bencilcarbamatos. La eliminación del grupo protector BOC se realizó en condiciones ácidas con reacciones de acoplamiento subsiguientes para obtener las amidas quirales. Además, el procedimiento de preparación de la forma cristalina de (S)-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona se describe completamente en el documento PCT/US2013/56945.
La presente invención proporciona un procedimiento de preparación mejorado de los derivados de metilsulfoniletanona-espiro[azetidina-3,1-isobenzofurano]-isoxazolina. La sal del ácido bencenosulfónico de la amina intermedia se neutraliza y después experimenta un acoplamiento sencillo con un reactivo de sulfonilacetato de nitrofenilo.
Sumario
La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto. Se desvela en el presente documento, un procedimiento mejorado de preparación de los derivados de metilsulfoniletanona-espiro[azetidina-3,1-isobenzofurano]-isoxazolina de Fórmula 1.
Figure imgf000002_0001
en la que R1a, R1b y R1c se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno o CF3 ; y "*" representa un centro quiral.
También se desvela un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula (1) en la que R1a, R1b y R1c son cada uno independientemente halógeno.
También se desvela un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula (1) en la que R1a, R1b y R1c se seleccionan cada uno independientemente de flúor y cloro.
También se desvela un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula (1) en la que R1a y R1c son cada uno cloro y R1b es flúor.
También se desvela un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula (1) en la que al menos uno de R1a, R1b y R1c es CF3.
Se desvela adicionalmente un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula (1) haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (1a)
Figure imgf000003_0001
en la que "*", R1a, R1b y R1c son tal como se describen en el presente documento, y X es una sal de adición de ácidos, con un compuesto de Fórmula (2), en un disolvente orgánico, en la que R2 es hidrógeno,
Figure imgf000003_0002
halógeno o nitro, y m es el número entero 1, 2, 3, 4 o 5, y en la que al menos uno de R2 es halo o nitro, siempre que solo uno de R2 sea nitro; en presencia de una base no acuosa.
En el presente documento se desvela adicionalmente un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula (1) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1a) en la que "*", R1a, R1b y R1c son tal como se describen en el presente documento, y un compuesto de Fórmula (2a), en un disolvente orgánico,
Figure imgf000003_0003
en presencia de una base no acuosa.
También se desvela en el presente documento un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula (1) haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (1a1), en la que "*" es tal como se ha definido
Figure imgf000003_0004
en el presente documento, y un compuesto de fórmula (2), en un disolvente orgánico y R2 y m son tal como se definen en el presente documento, en presencia de una base no acuosa.
También se desvela en el presente documento un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula (1) haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (1a1) con un compuesto de Fórmula (2a), en un disolvente inorgánico, en presencia de una base no acuosa.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula (3)
Figure imgf000004_0001
haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (1b1)
Figure imgf000004_0002
con un compuesto de Fórmula (2a), en un disolvente orgánico, en presencia de una base no acuosa.
En otro aspecto de la invención, ejemplos no limitantes del disolvente orgánico incluyen: acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, metil ferc-butil éter, acetato de etilo, tolueno y similares. Un disolvente orgánico preferente es el acetato de isopropilo.
En otro aspecto de la invención, ejemplos no limitantes de la base no acuosa incluyen: trialquilaminas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina y similares), piridina, diazaobiciclo-undec-7-eno (DBU) y similares. Una base no acuosa preferente es la trietilamina.
Se desvela en el presente documento el compuesto de Fórmula (1a) y el compuesto de Fórmula (2); el compuesto de Fórmula (1a) y el compuesto de Fórmula (2a); el compuesto de Fórmula (1a1) y el compuesto de Fórmula (2); el compuesto de Fórmula (1a1) y el compuesto de Fórmula (2a); el compuesto de Fórmula (1b1) y el compuesto de Fórmula (2) se hacen reaccionar en cantidades aproximadamente equimolares, en un disolvente orgánico, en presencia de una base no acuosa. En otro aspecto de la invención Fórmula (1b1); y el compuesto de Fórmula (1b1) y el compuesto de Fórmula (2a) se hacen reaccionar en cantidades aproximadamente equimolares, en un disolvente orgánico, en presencia de una base no acuosa.
En otro aspecto de la invención, los sólidos que precipitan de la solución orgánica (es decir, acetato de isopropilo) se eliminan y la solución orgánica remanente se lava secuencialmente al menos dos veces con una base acuosa y después al menos dos veces con agua. Ejemplos no limitantes de una base acuosa incluyen hidróxidos, carbonatos y similares. Una base acuosa preferente se selecciona de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio. Una base acuosa incluso más preferente es un hidróxido, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de amonio. La solución orgánica se concentra después al vacío.
Como se desvela en el presente documento, los productos orgánicos concentrados se añaden a un volumen de alcohol, por ejemplo, metanol, etano, propanol, butanol y similares. En un aspecto de la invención, el alcohol preferente es el metanol. La solución metanólica se añade después lentamente a agua con agitación. Los sólidos amorfos resultantes se filtran y se secan.
Como alternativa, los productos orgánicos concentrados se añaden a un volumen de una solución que comprende acetato de etilo, n-heptano y etanol. El acetato de etilo es aproximadamente el 5 % volumen/volumen, el n-heptano es aproximadamente el 35 % volumen/volumen y el etanol es aproximadamente el 60 % volumen/volumen. Se añaden semillas de cristales de la forma polimórfica A, (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona. La mezcla se enfría y los sólidos cristalinos resultantes se aíslan por filtración y se secan.
Un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula (2a)
Figure imgf000005_0001
comprende mezclar ácido metanosulfonilacético, acetonitrilo y trietilamina. La mezcla de reacción se enfría y después se añade cloroformiato de p-nitrofenilo en acetonitrilo. Se añade agua y la mezcla de reacción se filtra y se lava con acetonitrilo:agua (1:3). El material se seca y después se purifica calentando los sólidos a aproximadamente 80 °C en acetato de isopropilo. La mezcla se enfría, se filtra y se lava con ferc-butil-metiléter. Los sólidos se secan después al vacío.
Como alternativa, el compuesto de Fórmula (2a) puede prepararse mezclando ácido metanosulfonilacético, 4-nitrofenol y acetonitrilo conjuntamente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría y se añade en porciones clorhidrato de N-(-3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida. La mezcla de reacción se inactiva con agua. Los sólidos se filtran y se lavan con agua y después se secan al vacío.
Tal como se ha descrito anteriormente, los derivados de metilsulfoniletanona-espiro[azetidina-3,1-isobenzofuran]isoxazolina, incluida la (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona amorfa y la Forma A polimórfica cristalina de (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona pueden prepararse tal como se describe en los documentos WO2012/120399 y PCT/US2013/56945, respectivamente.
Definiciones
Para fines de la presente invención, tal como se describe y se reivindica en el presente documento, los siguientes términos y frases se definen del modo siguiente:
"Alcohol", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un resto hidroxilo que tiene un sustituyente alquilo adicional. La porción de alquilo (es decir, el resto alquilo) del grupo alcohol tiene la misma definición que posteriormente. Los ejemplos no limitantes incluyen: metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico y similares.
"Alcoxi", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un resto oxígeno que tiene un sustituyente alquilo adicional. La porción de alquilo (es decir, el resto alquilo) de un grupo alcoxi tiene la misma definición que posteriormente. Los ejemplos no limitantes incluyen: metoxi, etoxi y similares. "Alquilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a radicales alcano hidrocarburos monovalentes saturados de la fórmula general CnH2n+i. El radical alcano puede ser lineal o ramificado y puede estar no sustituido o sustituido. Por ejemplo, el término "alquilo (C1-C6)" se refiere a un grupo alifático, lineal o ramificado, monovalente que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no exclusivos de grupos alquilo (C1-C6) incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, t-butilo, npropilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, 2-metilpentilo, hexilo y similares. El resto alquilo puede estar unido al resto químico a través de uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos tal como se describe en el presente documento. Además, cuando se usan en denominaciones de compuestos tales como alquilfenilo, dicho resto alquilo tiene el mismo significado que se define en el presente documento y puede estar unido al resto químico a través de uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Los ejemplos no limitantes de la denominación de compuesto alquilfenilo incluyen: Cralquilfenilo es -C H 2-fenilo, C2-alquilfenilo es -CH2CH2fenilo, Co-fenilo es fenilo y similares.
"Alquenilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifática lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono (por ejemplo -C=C- o -C=CH2). Los ejemplos no exclusivos de alquenilo incluyen: vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y similares.
"Alquinilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifática lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono (por ejemplo -CeC- o -CeCH). Los ejemplos no exclusivos de alquinilo incluyen: etinilo, 2-propinilo, 1 -metil-2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-metil-3-butinilo y similares.
"Quiral", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a la característica estructural de una molécula que hace imposible superponerla a su imagen especular (por ejemplo, enantiómeros "R" y "S"). El término también se representa como un asterisco (es decir, *) en los Ejemplos y preparaciones y se refiere a un centro quiral que incluye los enantiómeros tanto S como R.
"Cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye restos alquilo carbocíclicos totalmente saturados o parcialmente saturados. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos parcialmente saturados incluyen: ciclopropeno, ciclobuteno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclohepta-1,3-dieno y similares. Los cicloalquilos preferentes son anillos monocíclicos saturados de 3 a 6 miembros, incluidos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El resto cicloalquilo puede estar unido al resto químico a través de uno cualquiera de los átomos de carbono del anillo carbocíclico. Los grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente. Además, cuando se usan en denominaciones de compuestos tales como alquilcicloalquilo, dicho resto alquilo y cicloalquilo tiene el mismo significado que se define en el presente documento y puede estar unido al resto químico a través de uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Los ejemplos de alquil Cü-C6-cicloalquilo C3-C6 incluyen metilciclopropano (alquil C-i-cicloalquilo C3 o -CH2-ciclopropano), etilciclopropano (alquil C2-cicloalquilo C3 o -CH2CH2-ciclopropano), metilciclobutano (alquil C1-cicloalquilo C4 o -CH2-ciclobutano), etilciclobutano (alquil C2-cicloalquilo C4 o -CH2CH2-ciclobutano), metilciclohexano (alquil Ci-cicloalquilo C6 o -CH2ciclohexano) y similares. Alquil Co-cicloalquilo C3-C6 es cicloalquilo C3-C6. Los restos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos tal como se describe en el presente documento. "Halógeno" o "halo", tal como se usan en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. Además, cuando se usan en denominaciones de compuestos tales como "haloalquilo", "haloalcoxi", "haloalquenilo" o "haloalquinilo", dicho alquilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo puede estar parcialmente o totalmente sustituido con átomos de halógeno que pueden ser el mismo o diferente y dicho resto alquilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo tiene el mismo significado que anteriormente y puede estar unido al resto químico a través de uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Los ejemplos de "haloalquilo" incluyen F3C-, ClCH2-, CF3CH2- y CF3CCl2- y similares. El término "haloalcoxi", se define de forma análoga al término "haloalquilo". Los ejemplos de "haloalcoxi" incluyen CF3O-, CChCH2O-, HCF2CH2CH2O- y CF3CH2O- y similares. El termino "haloalquenilo" se define de forma análoga al término "haloalquilo", excepto en que la cadena alifática contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de "haloalquenilo" incluyen CF3HC=CH-, CChHC=CH- y HCF2HC=CH- y similares.
"Heteroarilo" o "Het", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un anillo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros o un anillo aromático condensado de 8 a 10 miembros en el que dicho resto de anillo monocíclico o condensado contiene uno o más heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O o S, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos. Los ejemplos no exclusivos de heteroarilos monocíclicos incluyen pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y similares. Los ejemplos no exclusivos de heteroarilos condensados incluyen: benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina, benzo[1,2,5]tiadiazol y similares. El grupo heteroarilo puede estar unido al resto químico a través de uno cualquiera de los átomos de carbono o heteroátomos de nitrógeno del anillo monocíclico o condensado. Además, cuando se usan en denominaciones de compuestos tales como alquilheteroarilo, dicho resto alquilo y heteroarilo tiene el mismo significado que se define en el presente documento y puede estar unido al resto químico a través de uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Por ejemplo, alquil Co-heteroarilo es heteroarilo, alquil Ci-heteroarilo es -CH2-heteroarilo, alquil C2-heteroarilo es -C H 2CH2-heteroarilo y similares. Los heteroarilos están opcionalmente sustituidos tal como se describe en el presente documento.
"Heterociclo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros parcialmente saturado o saturado que contiene uno o más heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O o S, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos. El anillo heterocíclico puede ser parte de un anillo condensado o un resto de anillo espiro. Los ejemplos no exclusivos de heterociclo incluyen oxirano, tiarano, aziridina, oxetano, azetidina, tiatano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, tetrahidropirano, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, 2H-azirina, 2,3-dihidro-azeto, 3,4-dihidro-2H-pirrol y similares. El grupo heterociclo puede estar unido al resto químico a través de uno cualquiera de los átomos de carbono o heteroátomos de nitrógeno del anillo. Además, cuando se usan en denominaciones de compuestos tales como alquilheterociclo, dicho resto alquilo y heterociclo tiene el mismo significado que se define en el presente documento y puede estar unido al resto químico a través de uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Por ejemplo, alquil Co-heterociclo es heterociclo, alquil Ci-heterociclo es -CH2-heterociclo, alquil C2-heterociclo es -C H 2CH2-heterociclo y similares. Los heterociclos están opcionalmente sustituidos tal como se describe en el presente documento.
"Opcionalmente sustituido", se usa en el presente documento de forma intercambiable con la frase sustituido o no sustituido. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cada sustitución es independiente de la otra. Un grupo opcionalmente sustituido también puede no tener ningún sustituyente. Por lo tanto, la frase "opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente" significa que el número de sustituyentes puede variar de cero hasta el número de posiciones disponibles para la sustitución.
"Grupo protector" o "Pg", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un sustituyente que se usa habitualmente para bloquear o proteger una amina presente en el compuesto, protegiendo, por lo tanto, su funcionalidad mientras se permite la reacción de otros grupos funcionales del compuesto.
"Semilla(s)" o "semilla(s) de cristales", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a cristales de la Forma polimórfica A de (S)-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona tal como se describe en el documento PCT/US2013/56945.
Descripción detallada
En el presente documento se desvela un procedimiento de preparación mejorado de compuestos de Fórmula (1) haciendo reaccionar espiro[azetidina-isobenzofuran]isozolinas con compuestos de Fórmula (2).
Los compuestos de Fórmula (1) se pueden sintetizar usando rutas de síntesis que incluyen procesos análogos a aquellos bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en el presente documento. Los materiales de partida están generalmente disponibles a partir de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis., Estados Unidos) o pueden prepararse usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, se preparan mediante procedimientos descritos en general por Louis F. Fieser y Mary Fieser en "Reagents for Organic Synthesis", 1: 19, Wiley, Nueva York (1967, 1999 ed.) o en Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4a ed. Springer-Verlag, Berlín, incluidos suplementos (también disponibles a través de la base de datos Beilstein en Internet)). Con fines ilustrativos, los esquemas de reacción representados más adelante muestran rutas potenciales para sintetizar tales compuestos e intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos más adelante. Un experto apreciará que se pueden usar otros materiales de partida, reactivos y rutas de síntesis adecuados para sintetizar los compuestos desvelados en el presente documento y una diversidad de derivados de los mismos. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los procedimientos descritos más adelante pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta divulgación usando química convencional bien conocida por el experto.
Los compuestos descritos en el presente documento contienen al menos un centro asimétrico o quiral y, por lo tanto, están presentes en diferentes formas estereoisómeras. Las configuraciones R y S se basan en conocimientos de la química de inversión/retención quiral conocida.
Las mezclas enantioméricas se pueden separar en sus enantiómeros individuales en base a sus diferencias fisicoquímicas por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Puede encontrarse una descripción más detallada de técnicas que pueden usarse para la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc. (1981).
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden estar presentes como uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Un experto en la técnica apreciará que un estereoisómero puede ser más activo y/o puede mostrar efectos beneficiosos cuando se enriquece con respecto al otro o a los otros estereoisómeros o cuando se separa del otro o de los otros estereoisómeros. Adicionalmente, el experto sabe como separar, enriquecer y/o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. Los compuestos desvelados en el presente documento pueden estar presentes en forma de una mezcla de estereoisómero, estereoisómeros individuales o como una forma ópticamente activa. Por ejemplo, dos posibles enantiómeros de Fórmula 1 se representan como Fórmula (a) (isómero S) y Fórmula (b) (isómero R) que implican el centro quiral de isoxazolina. Las representaciones de moléculas dibujadas en el presente documento siguen convenciones estándar para representaciones estereoquímicas. Las variables R1a, R1b y R1c y X son tal como se definen en el presente documento.
Figure imgf000007_0001
Con fines ilustrativos, los esquemas de reacción representados más adelante muestran rutas potenciales de síntesis de intermedios clave y compuestos desvelados en el presente documento. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos más adelante. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden usar otros materiales de partida, reactivos y rutas de síntesis adecuados para sintetizar los intermedios y compuestos desvelados en el presente documento y una diversidad de derivados de los mismos. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los procedimientos descritos más adelante pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta divulgación usando química convencional. El Esquema 1 representa procedimientos generales útiles para la preparación y aislamiento de compuestos desvelados en el presente documento. Se entenderá, no obstante, que no se pretende que la invención, tal como se describe en su totalidad en el presente documento y tal como se indica en las reivindicaciones, esté limitada por los detalles de los esquemas o modos de preparación siguientes.
En la preparación de compuestos desvelados en el presente documento, la protección de funcionalidad remota de intermedios de reacciones no deseadas puede realizarse con un grupo protector. Por ejemplo, un grupo protector de amina es un sustituyente unido a una amina que bloquea o protege la funcionalidad amina del compuesto o intermedio.
Los grupos amina adecuados incluyen: grupos acilo (por ejemplo, formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloro-acetilo, onitrofenMacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinnamoílo, picolinoílo, acilisotiocianato, aminocaproílo, benzoílo y similares), grupos aciloxi (por ejemplo, 1-terc-butiloxicarbonilo (Boc), metoxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1,1-dimetil-propiniloxicarbonilo, benciloxi-carbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo y similares), difenilmetano y bencilcarbamatos. De forma similar, pueden usarse difenilmetano y bencilcarbamatos como grupos protectores de amina. Un experto en la técnica determinará fácilmente grupos protectores adecuados y sus usos respectivos. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Esquema 1 - Síntesis quiral
Figure imgf000008_0001
Ría, Rib y Ríe son tal como se definen en el presente documento. En el Esquema 1, el sustituyente R representa un resto alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares). El sustituyente R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquil Co-C6-cicloalquilo C3-C6, alquil Co-C6-fenilo, alquil Co-C6-heteroarilo o alquil Co-C6-heterociclo; pudiendo estar cada R3 resto alquilo C1-C6 o alquil Co-C6-cicloalquilo C3-C6 opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 , hidroxil-alquilo C1-C6-, -S(O)p-alquilo C1-C6 , -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R, -SCN o -C(O)NRaRb; en los que Ra es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquil Co-C3-cicloalquilo C3-C6, estando el Ra alquilo y alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido con ciano o al menos un sustituyente halo; Rb es hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 , alquil Co-C3-fenilo, alquilo Co-C3-heteroarilo o alquil Co-C3-heterocido, pudiendo estar cada Rb opcionalmente sustituido, cuando sea químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, halo o -S(O)p-alquilo C1-C6 ; y pudiendo estar R3 resto alquil C0-C6-fenilo, alquil C0-C6-heteroarilo o alquil C0-C6-heterociclo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halo, oxo, =S, hidroxilo, alcoxi C1-C6 , hidroxil-alquilo C1-C6-, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -SH, -S(O)p-alquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6; p es el número entero 0, 1 o 2. Pg es un grupo protector, por ejemplo Boc, difenilmetano o un carbamato de bencilo e Y puede ser bromuro, cloruro, yoduro, hidroxilo o un grupo saliente sulfonato. El asterisco (*) representa un centro quiral, (es decir, estereoquímica (R) o (S)).
Una síntesis quiral de los compuestos descritos en el presente documento pueden lograrse según el Esquema 1. A partir del derivado de yodobromobencilo (S1-3), formación de Grignard y condensación con 3-oxoazetidin-1-carboxilato de tere-butilo se proporciona el 5'-bromo-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofurano]-1-carboxilato de terebutilo ciclado (S1-4) en una reacción en un recipiente o por etapas. La condensación catalizada con paladio con un viniléter proporciona la acetofenona (S1-5) que puede experimentar una condensación con la trifluoroacetofenona (S1-2) para dar la chalcona (S1-6). La adición de hidroxilamina y la ciclación en presencia de un catalizador quiral (Cat*) proporciona el enantiómero deseado de la isoxazolina (S1-7). La eliminación del grupo protector Boc puede realizarse en condiciones ácidas tales como ácido bencenosulfónico en metanol para proporcionar la azetidina quiral (S1-8) que puede experimentar acoplamientos tal como se ha descrito previamente para proporcionar los compuestos quirales (S1-9a y S1-9b).
Cuando los compuestos descritos en el presente documento posean una forma de base libre, por ejemplo, compuestos de fórmula (S1-8) sin proteger; en la que el grupo Pg está desplazado por una sal de adición de ácidos ("X"), los compuestos pueden prepararse como una sal de adición de ácidos haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico aceptable, por ejemplo halohidratos tales como clorhidrato, bromhidrato, fluorhidrato, yodhidrato; otros ácidos minerales y sus sales correspondientes tales como sulfato, nitrato, fosfato; y alquil y monoarilsulfonatos tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes tales como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo,ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Dichas sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, acetato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metanosulfonato y similares. También se contemplan sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato, galacturonato y similares. Véase, por ejemplo, Berge S. M. y col., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66:1 (1977).
Un experto en la técnica reconocerá que, en algunos casos, después de la introducción de un reactivo dado tal como se representa en los esquemas, puede ser necesario realizar unas etapas de síntesis rutinarias adicionales no descritas en detalle para completar la síntesis de compuestos de Fórmula (1) y de Fórmula (2).
El experto apreciará que los compuestos desvelados en el presente documento podrían prepararse mediante procedimientos distintos de los descritos en el presente documento, mediante adaptación de los procedimientos descritos en el presente documento y/o adaptación de procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo la técnica descrita en el presente documento, o usando libros de texto estándar tales como "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 o ediciones posteriores).
Las reacciones indicadas a continuación se realizaron generalmente a una presión positiva de argón o nitrógeno o con un tubo de secado a temperatura ambiente (a menos que se indique lo contrario) en disolventes anhidros, y los recipientes de reacción se equiparon con tapón de goma para la introducción de sustratos y reactivos con una jeringa. El material de vidrio se secó al horno y/o se secó con calor. La cromatografía en capa fina (CCF) analítica se realizó usando placas recubiertas previamente con gel de sílice 60 F 254 en soporte de vidrio y se eluyó con relaciones de disolvente (v/v) apropiadas. Las reacciones se analizaron mediante CCF o CL-EM y se consideraron terminadas al consumirse el material de partida. La visualización de las placas de CCF se realizó con luz UV (254 nm de longitud de onda) o con un disolvente de visualización de CCF apropiado y se activó con calor. La cromatografía en columna ultrarrápida (Still y col., J. Org. Chem. 43, 2923, (1978) se realizó usando gel de sílice (RediSep Rf) o diversos sistemas de MPLC, tales como Biotage o sistemas de purificación ISCO.
Pueden usarse procedimientos y/o técnicas de separación y purificación convencionales conocidas por un experto en la técnica para aislar los compuestos desvelados en el presente documento, así como los diversos intermedios relacionados con los mismos. Dichas técnicas serán bien conocidas por un experto en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía líquida de alta presión) (HPLC), cromatografía en columna usando adsorbentes comunes tales como gel de sílice y cromatografía en capa fina (CCF), recristalización y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido).
Las estructuras de compuestos en los ejemplos siguientes se confirmaron mediante uno o más de los procedimientos siguientes: espectroscopia de resonancia magnética de protón y espectroscopia de masas. Los espectros de resonancia magnética de protón (RMN de 1H) se determinaron usando un espectrómetro Broker que opera en un campo de fuerza de 400 megahercios (MHz). Los desplazamientos químicos se comunicaron en partes por millón (ppm, 5) campo abajo a partir de un patrón interno de tetrametilsilano. Los datos de espectros de masas (EM) se obtuvieron usando un espectrómetro de masas Agilent con ionización química a presión atmosférica. Procedimiento: UPLC Acquity con cromatografía realizada en una columna Waters BEH C18 (2,1 x 50 mm, 1,7 |jm) a 50 °C. La fase móvil era un gradiente binario de acetonitrilo (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1 %) y agua (5-100 %).
En los ejemplos siguientes se ilustran realizaciones de la presente invención. Se entenderá, sin embargo, que las realizaciones de la invención no se limitan a los detalles específicos de estos ejemplos, ya que se conocerán otras variaciones de los mismos, o serán patentes a la luz de la divulgación actual y reivindicaciones adjuntas, para un experto en la técnica.
Ejemplos
Los intermedios y el ejemplo siguientes proporcionan una descripción más detallada de las condiciones del procedimiento de preparación de compuestos de Fórmula (1). Se entenderá, no obstante, que la invención, tal como se describe en su totalidad en el presente documento y tal como se indica en las reivindicaciones, no se pretende que esté limitada por los detalles de los esquemas o modos de preparación tal como se describen en el presente documento.
Intermedio 1. 2-Metilsulfonilacetato de (4-nitrofenilo) (Fórmula (2a))
Figure imgf000010_0001
Añadir 100,0 g de ácido metanosulfonilacético (724 mmol) a 500 ml de acetonitrilo. Añadir trietilamina (3,78 gramos, 724 mmol) y enfriar la reacción a 0 °C. Añadir lentamente una solución de cloroformiato de p-nitrofenilo (161 g, 1,08 equivalentes) en 240 ml de acetonitrilo a una temperatura < 5 °C. Agitar a aproximadamente 5-10 °C durante 15 minutos después de la adición. Añadir 1.500 ml de agua y agitar la suspensión resultante durante 15 minutos. Filtrar y lavar con una solución de acetonitrilo al 25 % en agua. Secar el material. El material se purifica adicionalmente calentando a 80 °C en acetato de isopropilo (835 ml). Enfriar la mezcla a 20 °C en un periodo de dos horas y aislar el producto por filtración. Lavar la torta del filtro con 200 ml de ferc-butil-metiléter. Secar el material al vacío a 50 °C para obtener 147 gramos (78 %) de un sólido blanco. RMN de 1H (CDCh, 600 MHz) 8,35 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,23 (s, 3H). EM M+1 = 260.
Como alternativa, puede prepararse 2-metilsulfonilacetato de (4-nitrofenilo) agitando ácido metanosulfonilacético (59 g), 4-nitrofenol (119 g) y acetonitrilo (600 ml), en atmósfera de nitrógeno. Enfriar la mezcla en un baño de hielo/agua a una temperatura interna de aproximadamente 3 °C. Añadir clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDAC, 100 g) en porciones en un periodo de 30 minutos. La temperatura interna aumenta hasta un máximo de aproximadamente 8 °C durante la adición. Dejar enfriar la reacción a aproximadamente 1-3 °C con agitación durante 1 hora. Inactivar la mezcla de reacción añadiendo agua (1200 ml) en un periodo de 15 minutos a una temperatura máxima de 10 °C. Agitar la mezcla en un baño de hielo/agua durante 1 hora. Aislar el producto mediante filtración. La torta del filtro amarilla se lavó con agua hasta que los licores fluyan incoloros. La torta del filtro se secó a 50 °C al vacío para proporcionar 79 g (71 % de rendimiento) de un sólido blanco. RMN de 1H (CDCl3 , 600MHz) 8,35 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,23 (s, 3H). EM M+1 = 260.
Intermedio 2. 5-(Trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofurano]-bencenosulfonato de 1-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenilo) quiral (Fórmula (1a1))
Figure imgf000010_0002
El compuesto se preparó de forma similar a la de la Preparación 31 del documento WO2012/120399, excepto en que se reemplazó ácido p-toluenosulfónico por ácido bencenosulfónico. Se disolvió 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofurano]-1-carboxilato de ferc-butilo quiral (195 g, 348 mmol) en metanol (600 ml) a 60 °C. Se añadió ácido bencenosulfónico (66,7 g, 418 mmol) a la reacción en un periodo de 30 minutos como una solución en metanol (60 ml). La reacción se agitó a 60 °C durante treinta minutos y después se añadió ferc-butil-metiléter (455 ml). La reacción se enfrió a 20 °C y se filtró para aislar el producto. El producto se lavó con ferc-butil-metiléter (200 ml) y se secó, proporcionando 167,4 g (92 %) de un polvo blanco. RMN de 1H, 600 MHz (da-DMSO) 8 ppm: 9,08 (s ancho, 1H), 8,89 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 5,13 (s, 2H), 4,36 (m, 6H), 2,25; m/z (CI) 461 [M+H] (amina libre). El asterisco (*) representa el centro quiral.
Ejemplo 1. (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona (Fórmula (3))
Figure imgf000011_0001
Una suspensión de (S)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofurano]bencenosulfonato de 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenilo)(Intermedio 2, 50,0 g) y 2-metilsulfonilacetato de (4-nitrofenilo) (Intermedio 1, 22,4 g, 1,07 equivalentes) en acetato de isopropilo (450 ml) se enfrió a aproximadamente 7 °C. Aparte de acetato de isopropilo pueden usarse otros disolventes orgánicos no limitantes, por ejemplo: tetrahidrofurano, acetato de etilo, metil ferc-butil éter y similares. A la misma se añadió trietilamina (9,26 g, 1,10 equivalentes). La reacción se agitó durante 15 minutos a aproximadamente 5-10 °C y después a aproximadamente 20 °C durante dos horas. Los sólidos que se formaron se eliminaron mediante filtración. La solución orgánica restante se lavó secuencialmente con hidróxido de amonio acuoso 6 N (2 x 250 ml) y después con agua (2 x 200 ml). Aparte de hidróxido de amonio, pueden usarse otras bases acuosas no limitantes, por ejemplo: carbonatos y otros hidróxidos (por ejemplo hidróxido de sodio e hidróxido de potasio) y similares. Los productos orgánicos lavados se concentraron al vacío hasta un volumen pequeño. Los productos orgánicos concentrados se añadieron después a 300 ml de metanol. La solución metanólica se añadió lentamente a agua a 20 °C (300 ml) con agitación en un periodo de 30 minutos. Después de agitar durante 15 minutos adicionales, los sólidos se aislaron mediante filtración. El polvo blanco resultante se secó al vacío a 50 °C hasta un rendimiento final de 38 g. Como alternativa, la forma cristalina del producto puede aislarse añadiendo los productos orgánicos concentrados a una solución (300 ml) que contiene acetato de etilo (5 %), n-heptano (35 %) y etanol (60 %). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 60 °C y después se enfrió a aproximadamente 45 °C en un periodo de aproximadamente 15-20 minutos. Se añadieron semillas de cristales de (S)-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona a la mezcla. [Las semillas de cristales se produjeron disolviendo (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona amorfa en metanol y permitiendo una difusión de vapor de una capa exterior de diisopropiléter para convertir lentamente la forma amorfa en la forma cristalina en un periodo de aproximadamente 5 días a temperatura ambiente]. La mezcla de reacción se mantuvo a aproximadamente 45 °C durante aproximadamente 2 horas, después se enfrió a aproximadamente 30 °C a una velocidad de aproximadamente 1,5 °C por hora, después se enfrió a 10 °C en un periodo de tres horas, linealmente, después se mantuvo a 10 °C durante aproximadamente 4,5 horas. La suspensión blanca se enfrió a aproximadamente 0-1 °C en un periodo de 20 minutos y se mantuvo durante la noche (aproximadamente 23 horas) a aproximadamente 0-1 °C. El producto se aisló mediante filtración y se secó. RMN de 1H, 600 MHz (d6-DMSO): 7,88 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,62 (dd, 2H), 4,42 (dd, 2H), 4,28 (m, 4H), 3,20 (s, 3H). EM: M+H = 582.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (3)
Figure imgf000012_0001
haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (1b1)
Figure imgf000012_0002
con un compuesto de Fórmula (2a)
Figure imgf000012_0003
en un disolvente orgánico, en presencia de una base no acuosa.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que el disolvente orgánico se selecciona entre el grupo que consiste en acetato de isopropilo, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano y metil ferc-butil éter ; y la base no acuosa es trietilamina.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el disolvente orgánico es acetate de isopropilo.
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