CN114554848A - 用于合成吡啶酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明技术涉及可用于制备吡啶酰胺杀真菌剂的方法、混合物和中间体。通过包括将4‑甲氧基‑3‑酰氧基吡啶甲酸与衍生自取代的2‑苯基乙醇的关键的2‑氨基‑L‑丙氨酸酯偶联在一起的方法制备吡啶酰胺化合物。

Description

用于合成吡啶酰胺的方法
1.相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年10月18日提交的美国临时专利申请序列号62/923,235的权益，其通过引用明确地并入本文。
2.背景技术
具有吡啶酰胺结构的特定小分子因其对子囊菌纲(ascomycetes)、担子菌纲(basidiomycetes)、半知菌纲(deuteromycetes)和卵菌纲(oomycetes)有效而令人关注，并且可用作用于农业用途的杀真菌剂，如WO专利申请2019173665和美国专利申请16/296324中所述，两者均通过引用明确地并入本文。
由于需要控制产品和中间体的绝对和相对立体化学，对于手性化合物诸如这些吡啶酰胺，以工业规模制造通常会是一项挑战。此外，大规模多步骤合成所涉及的成本可能显著增加所需的每个附加步骤的成本。因此，操作简单且步骤有限的大规模制造生物活性化合物的方法是非常希望的。
因此，本领域需要更好的方法来合成光学活性吡啶酰胺化合物，尤其是大规模合成。此类方法的优点在于，它们将改善活性成分的杂质情况，降低商业制造成本，并改善效率和原子经济性。
3.发明内容
本申请关注的吡啶酰胺的结构遵循通式A：
Figure BDA0003596761630000011
其中Z是CH3CO、CH3CH2CO或(CH3)2CHCO。
这些化合物可以通过将具有式B的化合物
Figure BDA0003596761630000021
其中Z是CH3CO、CH3CH2CO或(CH3)2CHCO；
与具有式C和式C1的化合物中的至少一种偶联来制备
Figure BDA0003596761630000022
其中X是Cl、Br、I、HSO4、H2PO4、CF3COO或CH3SO3。
本公开的另一个方面提供一种用于制备具有式B的化合物的方法，
Figure BDA0003596761630000023
其中Z是CH3CH2CO，该方法包括以下步骤：a)使具有式B的化合物与酰化试剂和碱反应，其中Z是H；以及b)从混合物中分离出具有式B的化合物，其中Z是CH3CH2CO。在一些方面，本公开提供一种方法，其中适合的酰化试剂可以选自丙酰氯和丙酸酐中的一种或其混合物。
本公开的另一个方面提供一种用于制备具有式C1的化合物的方法，
Figure BDA0003596761630000024
该方法包括以下步骤：
a)生成第一混合物，该第一混合物含有作为主要单一对映体的具有式G2的化合物
Figure BDA0003596761630000031
邻甲苯基卤化镁和铜催化剂；
b)从第一混合物中分离出化合物D2
Figure BDA0003596761630000032
c)生成第二混合物，该第二混合物含有具有式D2的化合物，
Figure BDA0003596761630000033
N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸、酰化剂、催化剂和任选的碱；
d)从第二混合物中分离出具有式F的化合物
Figure BDA0003596761630000034
e)生成第三混合物，该第三混合物含有具有式F的化合物和强酸；
其中强酸是HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、CF3COOH或CH3SO3H；以及
f)从第三混合物中分离出具有式C1的化合物。
本公开的另一个方面是在本方法中产生的中间体，即，以下化合物：
Figure BDA0003596761630000035
其中Z是CH3CH2CO。
在一个方面，提供了所得的对映体和/或非对映体富集的化合物。在一些方面，提供了制备对映体和/或非对映体富集的式A及其中间体的方法。
在一些方面，本文公开的化合物或混合物是式A的对映体和/或非对映体富集的合成中间体且/或是式A的受保护形式或中间体；也就是说，该化合物被保护性有机官能团掩蔽，当暴露于适当的条件下时，将使共价键从保护基上断裂以产生式A。
在进一步的方面，本文描述的方法制备一种为有用中间体的化合物。在进一步的方面，制备包含高百分比对映体和/或非对映体富集的式A或其中间体的混合物。在一些方面，本文描述的方法提供了非常低浓度的不希望的对映体和/或非对映体化合物。这些有机化合物是杂质，即加成反应的副产物，且/或是累积性的，这意味着这些化合物(杂质)的存在是因为一种或多种不纯的中间体被带到了吡啶酰胺全合成的步骤中。
在一个方面，本文描述的方法提供了一种用于制备对映体和/或非对映体富集的式A的全合成。在一些方面，本公开提供了对映体和/或非对映体富集的式A的受保护形式或其中间体。
在一些方面，提供了包含本文公开的一种或多种化合物或其盐的混合物。
在各种方面，本公开在本文中提供了一种从本文公开的某些特定化合物中选择的化合物。在一些方面，该化合物是在本公开的实例部分中付诸实践的化合物中的任一种。
在还进一步的方面，提供了制造方法。
4.描述
4.1.定义
除非在本公开中另有明确定义，否则本文说明书和权利要求中使用的各种术语定义如下。本文未定义的所有技术术语和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常理解的含义。
“对映体和/或非对映体富集的”是指本文公开的有机化合物的混合物中特定的所希望的化合物的量(mol％)。混合物中其他不希望的有机化合物可以是所希望的化合物的对映体或非对映体，并且因此这些对映体和/或非对映体是杂质。否则，该杂质或这些杂质可以是本文公开的有机化合物中的任何一种或多种。
“基本上纯的或游离的”是指混合物，其中一种感兴趣的有机化合物远远超过混合物中作为杂质的其他少量有机化合物的量，并且为按mol计至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.7％、至少99.9％的所希望的化合物。
“Pg或保护基”是指作为掩蔽或如本领域传统已知的任何有机官能团，是“保护”特定有机官能团的基团，其具有在键断裂时形成该特定官能团的能力。实例包括但不限于：TMS、TBDMS、TBDPS、Ms、Ns、Tf、Fmoc、Boc、Cbz、Troc、Alloc、乙酰基
Figure BDA0003596761630000051
(包括其中R＝甲基的乙酰胺或其中R＝三氟甲基的三氟乙酰胺)、羟胺
Figure BDA0003596761630000052
Tr或三苯甲基(-C(Ph)3)、亚苄基
Figure BDA0003596761630000053
其中R也可以是C(O)R’的肼基
Figure BDA0003596761630000054
苯甲酰基(-C(O)Ph)、苄基(-CH2Ph)、烯丙基、乙烯基、But和Piv。这些基团总体而言是微不足道的，并且文献中存在许多主要的参考文献供参考合成技术，包括本文公开的Wutz参考文献，如果需要解决问题，这些参考文献可以帮助本领域技术人员。此外，本领域技术人员将注意到，本文引用为“X”或“R”的基团是选自由以下组成的组的各种有机官能团：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、甲脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤代基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇基(thiol)、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基在本文中定义。
如本文所用，术语“盐”是指适合用于农业的盐，即它们影响人和低等动物而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与农业中合理的益处/风险比相称。这些盐是本领域众所周知的。本文描述的化合物的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。酸加成盐的实例是氨基的与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的或通过使用本领域中所用的其他方法诸如离子交换形成的盐。其他盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。进一步可接受的盐包括适合时的无毒铵、季铵和使用抗衡离子诸如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的胺阳离子。
4.2.附加解释惯例
一般而言，提及或描述某个元素诸如氢或H，意在包括该元素的所有同位素。例如，如果R基团被定义为包括氢或H，则它也包括氘和氚。因此，包含诸如氚和14C的放射性同位素的化合物在本发明技术的范围内。基于本文的公开，用于将此类标记插入到本发明技术的化合物中的操作对于本领域技术人员将是显而易见的。
除非明确指出特定立体化学，否则化合物的所有手性、非对映体和外消旋形式都是所预期的。因此，本文描述的化合物包括任何或所有不对称原子处的富集或拆分的光学异构体，如从描述中显而易见的那样。外消旋混合物和d或l富集的立体异构体混合物以及单个光学异构体可以被分离或合成以便基本上不含其对映体或非对映体伴侣，并且这些立体异构体都在本发明技术的范围内。
本文描述的化合物可以作为溶剂化物、尤其是水合物存在，并且除非另有规定，否则所有此类溶剂化物和水合物都是所预期的。水合物可以在制造化合物或包含这些化合物的组合物期间形成，或水合物可以由于化合物的吸湿性而随时间形成。本发明技术的化合物也可以作为有机溶剂化物存在，包括DMF、醚和醇溶剂化物等等。任何特定溶剂化物的识别和制备都在合成有机化学或药物化学的普通技术人员的技能范围内。
在整个本申请中，文本提到本发明化合物、组合物和方法的各种方面。所描述的各种方面意在提供各种说明性实例，并且不应被解释为对替代物种的描述。相反，应当注意，本文提供的各种方面的描述可以具有重叠的范围。本文讨论的方面仅仅是说明性的，并且不意在限制本发明技术的范围。
鉴于本说明书和所附权利要求的目的，除非另有指示，否则表示本说明书和权利要求中使用的量、大小、尺寸、比例、形状、公式、参数、百分比、参数、数量、特征和其他数值的所有数字，应理解为在所有情况下都被术语“约”修饰，即使术语“约”可能没有与值、量或范围一起明确出现。因此，除非相反地指示，否则以下说明书和所附权利要求中所阐述的数字参数不是且不需要是精确的，而是可以是近似的和/或根据需要更大或更小的，反映公差、转换因子、舍入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素，这取决于本公开主题寻求获得的希望的特性。例如，当提到值时，术语“约”可以意在包括与指定值在一些方面中±100％、在一些方面中±50％、在一些方面中±20％、在一些方面中±10％、在一些方面中±5％、在一些方面中±1％、在一些方面中±0.5％且在一些方面中±0.1％的变化，只要此类变化对于执行所公开的方法或使用所公开的组合物是适合的。
如本文和所附权利要求中所用，除非另外在文中指示或明显与上下文矛盾，否则描述要素的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)的单数冠词诸如“一(个/种)”和“所述”以及类似指示物被解释为同时包括单数和复数。除非本文另外指示，否则本文对值的范围的叙述仅旨在用作单独引用落在所述范围内的每个单独值(包括所述范围的上限和下限)的简写方法，并且每个单独的值都被并入到本说明书中，就如同它在本文中被单独叙述一样。可以按任何适合的顺序执行本文所描述的所有方法，除非本文另外指示或明显与上下文矛盾。除非另有说明，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明方面，而非对权利要求的范围构成限制。本说明书中的语言都不应被解释为指示任何未要求保护的要素是必要的。
4.3.方法
在本文描述的方法中，具有式A的吡啶酰胺
Figure BDA0003596761630000081
其中Z是CH3CO、CH3CH2CO或(CH3)2CHCO，
可以通过将具有式B的化合物
Figure BDA0003596761630000082
其中Z是CH3CO、CH3CH2CO或(CH3)2CHCO；
与具有式C和式C1的化合物中的至少一种偶联来制备
Figure BDA0003596761630000083
其中X是Cl、Br、I、HSO4、H2PO4、CF3COO或CH3SO3。
4.3.1.具有式A的化合物的制备
在第一方面，本公开提供一种用于制备或制造具有式A的化合物的方法
Figure BDA0003596761630000084
其中Z是CH3CO、CH3CH2CO或(CH3)2CHCO，
该方法包括使以下组分接触：
具有式B的化合物：
Figure BDA0003596761630000091
或其盐，
具有式C的化合物：
Figure BDA0003596761630000092
或其盐，
偶联试剂和
碱。
在一些方面，本公开提供一种方法，其中偶联试剂是新戊酰氯。
在一些方面，本公开提供一种制造式A的方法，其中该方法包括：
Figure BDA0003596761630000093
其中Z是CH3CO、CH3CH2CO或(CH3)2CHCO。首先通过(a)使用氯甲酸烷基酯、氯甲酸芳基酯或氯甲酸苄酯和碱或者羧酸氯和碱将吡啶甲酸B转化成相应的混合酸酐，或(b)使用草酰氯或亚硫酰氯将吡啶甲酸B转化成相应的酰氯来激活吡啶甲酸B以进行偶联。可以用具有式C的胺盐(其中X是Cl、Br、I、HSO4、H2PO4、CF3COO或CH3SO3)和碱处理所得的混合酸酐或酰氯形式的吡啶甲酸B衍生物，以提供所希望的具有式A的吡啶酰胺，其中Z是CH3CO、CH3CH2CO或(CH3)2CHCO。可以通过采用标准分离和纯化技术来分离出具有式A的化合物。用于该方法的适合溶剂可以包括二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、乙腈中的一种或多种。用于该方法的适合的氯甲酸酯(即ClCO2R’)可以包括其中R'是C1-C4烷基、芳基或苄基的那些。用于该方法的适合的酰氯(即R’COCl)可以包括其中R'是C1-C4烷基的那些。
在一些方面，具有式C的化合物的盐：
Figure BDA0003596761630000101
是其中结构是具有式C1的化合物的盐
Figure BDA0003596761630000102
其中X是Cl、Br、I、HSO4、H2PO4、CF3COO或CH3SO3。
在一些方面，本公开提供一种方法，其中有机胺是三乙胺。在一些方面，本公开提供一种方法，其中有机胺是(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)(DABCO)。在一些方面，本公开提供一种方法，其中有机胺是N-甲基咪唑(NMI)。在一些方面，本公开提供一种方法，其中有机胺是咪唑。在一些方面，本公开提供一种方法，其中有机胺是4-吡咯烷基吡啶(PPY)。在一些方面，本公开提供一种方法，其中有机胺是奎尼丁或其类似物。在一些方面，本公开提供一种方法，其中有机胺是二异丙基乙胺(DIPEA)、芳族胺诸如吡啶、金属碳酸盐诸如碳酸钾及其混合物。
在一些方面，本公开提供一种方法，其中有机胺选自由以下组成的组：DMAP、PPY、奎尼丁、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、碳酸钾、NMI及其混合物。
在各种方面，本公开提供一种制造根据在此公开的方面中任一项所述的化合物的方法。在各种方面，本公开提供一种制造化合物的方法，其中用于制造的方法是本文描述的方法方面中的任一种。
4.3.2.具有式B的化合物的制备
在一些方面，本公开提供一种方法，其中可以通过用酰化试剂、碱和任选的催化剂使具有式B的化合物(其中Z是H)酰化来制备具有式B的化合物，其中Z是CH3CO、CH3CH2CO或(CH3)2CHCO。
Figure BDA0003596761630000103
在一些方面，本公开提供一种方法，其中适合的酰化试剂可以包括其中R是C1-C3烷基的那些，包括乙酰氯、乙酸酐、丙酰氯、丙酸酐、异丁酰氯和异丁酸酐。碱可以选自吡啶、烷基取代的吡啶和三烷基胺，诸如三乙胺。用于该方法的适合催化剂包括但不限于DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)和NMI(N-甲基咪唑)。用于该转化的适合溶剂可以包括DCM、THF、MeTHF、CPME、庚烷、己烷、甲苯及其混合物。可以通过采用标准分离和纯化技术来分离出具有式B的化合物。
4.3.3.具有式C和C1的化合物的制备
在一些方面，本公开提供一种方法，其中式C1的化合物(其中X是Cl、Br、I、HSO4、H2PO4、CF3COO或CH3SO3)可以在包括以下步骤的方法中制备：
a)生成第一混合物，该第一混合物含有作为主要单一对映体的具有式G2的化合物
Figure BDA0003596761630000111
邻甲苯基卤化镁和铜催化剂；
b)从第一混合物中分离出具有式D2的化合物
Figure BDA0003596761630000112
c)生成第二混合物，该第二混合物含有具有式D2的化合物、N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸、酰化剂、催化剂和任选的碱；
d)从第二混合物中分离出具有式F的化合物
Figure BDA0003596761630000113
e)生成第三混合物，该第三混合物含有具有式F的化合物和强酸；
其中强酸是HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、CF3COOH或CH3SO3H；以及
f)从第三混合物中分离出具有式C1的化合物。
在一些方面，本公开提供一种制备具有式D2的化合物的方法，其中邻甲苯基卤化镁是邻甲苯基氯化镁、邻甲苯基溴化镁及其混合物。适合的铜催化剂包括但不限于铜盐，诸如碘化铜(I)、溴化铜(I)和氯化铜(I)。用于该转化的适合溶剂可以包括THF、MeTHF、CPME、MTBE、庚烷、己烷、甲苯及其混合物。
在一些方面，本公开提供一种由镁和2-卤甲苯衍生物(诸如2-氯甲苯和2-溴甲苯)制备邻甲苯基卤化镁的方法。
在一些方面，本公开提供一种制备具有式F的化合物的方法，其中适合的酰化剂包括但不限于酰氯诸如新戊酰氯和酸酐诸如新戊酸酐。用于该方法的适合催化剂包括但不限于DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)和NMI(N-甲基咪唑)。适合的碱可以包括但不限于三烷基胺，诸如三乙胺或二异丙基乙胺。用于该转化的适合溶剂可以包括但不限于DCM、THF、MeTHF、CPME、MTBE、乙酸乙酯、庚烷、庚烷、己烷、甲苯及其混合物。
在一些方面，本公开提供一种制备具有式C的化合物或具有式C1的化合物的方法，其中X是Cl、Br、I、HSO4、H2PO4、CF3COO或CH3SO3。用于该转化的适合溶剂可以包括但不限于二噁烷、CPME、庚烷、庚烷己烷、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。
具有式C1的化合物可以在包括以下步骤的替代方法中制备：
a)生成第一混合物，该第一混合物含有具有式G1和G2的化合物作为(R,R)-和(S,S)-对映体的外消旋混合物、
b)
Figure BDA0003596761630000121
邻甲苯基卤化镁和铜催化剂；
c)分离出第二混合物，该第二混合物含有具有式D1和D2的化合物作为(R,R)-和(S,S)-对映体的外消旋混合物
Figure BDA0003596761630000131
d)生成第三混合物，该第三混合物含有化合物D1和D2作为(R,R)-和(S,S)-对映体的外消旋混合物、脂肪酶和酰基供体；
e)分离出具有式D2的化合物作为第四混合物，该第四混合物含有具有式E1的化合物
Figure BDA0003596761630000132
其中R”是C1-C18烷基；
f)生成第五混合物，该第五混合物含有具有式D2的化合物、具有式E1的化合物，其中R”是C1-C18烷基；N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸、酰化剂、催化剂和任选的碱；
g)从第五混合物中分离出具有式F的化合物作为第六混合物，该第六混合物含有具有式E1的化合物，其中R”是C1-C18烷基
Figure BDA0003596761630000133
h)生成第七混合物，该第七混合物含有具有式F的化合物、具有式E1的化合物，其中R”是C1-C18烷基；和强酸；
其中强酸是HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、CF3COOH或CH3SO3H；以及
i)从第七混合物中分离出具有式C1的化合物。
在一些方面，本公开提供一种制备含有化合物D1和D2作为(R,R)-和(S,S)-对映体的外消旋混合物的混合物的方法，其中邻甲苯基卤化镁是邻甲苯基氯化镁、邻甲苯基溴化镁及其混合物。适合的铜催化剂包括但不限于铜盐，诸如碘化铜(I)、溴化铜(I)和氯化铜(I)。用于该转化的适合溶剂可以包括THF、MeTHF、CPME、庚烷、己烷、甲苯及其混合物。
在一些方面，本公开提供一种由镁和2-卤甲苯衍生物(诸如2-氯甲苯和2-溴甲苯)制备邻甲苯基卤化镁的方法。
在一些方面，本公开提供一种制备具有式D2的化合物的方法，其中适合的脂肪酶包括但不限于南极假丝酵母脂肪酶B(Candida antarctica Lipase B)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、皱褶假丝酵母(Candida rugosa)、洋葱假单胞菌(Pseudomonascepacia)、疏棉状嗜热丝孢菌(Thermomyces lanuginosus)、米黑根毛霉(Rhizomucormiehei)、米根霉(Rhizopus oryzae)。脂肪酶可以是游离的或固定化的，诸如不同的固定化的Cal B制剂(
Figure BDA0003596761630000142
435、Cal B Immo PlusTM等)。适合的酰基供体可以包括但不限于乙酸异丙烯酯和未支化的C1-C18乙酸乙烯酯(包括乙酸乙烯酯)。用于该转化的适合溶剂可以包括但不限于甲苯、庚烷、庚烷、己烷、己烷、MTBE(甲基叔丁基醚)、CPME(环戊基甲基醚)、THF、Me-THF及其混合物。
在一些方面，本公开提供一种制备具有式F的化合物的方法，其中适合的酰化剂包括但不限于酰氯诸如新戊酰氯或酸酐诸如新戊酸酐。用于该方法的适合催化剂包括但不限于DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)和NMI(N-甲基咪唑)。适合的碱可以包括但不限于三烷基胺，诸如三乙胺或二异丙基乙胺。用于该转化的适合溶剂可以包括但不限于DCM、THF、MeTHF、CPME、MTBE、乙酸乙酯、庚烷、庚烷、己烷、甲苯及其混合物。
在一些方面，本公开提供一种制备具有式C的化合物或具有式C1的化合物的方法，其中X是Cl、Br、I、HSO4、H2PO4、CF3COO或CH3SO3。用于该转化的适合溶剂可以包括但不限于二噁烷、CPME、庚烷、庚烷己烷、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。
在一些方面，上文的公开提供一种方法，其中具有式C的化合物
Figure BDA0003596761630000141
可以制备。
在一些方面，本公开提供一种方法，其中具有式D2和式E1的化合物的混合物，
Figure BDA0003596761630000151
其中R”是C1-C18烷基，
无需纯化即可使用。在另一方面，本公开提供一种方法，其中可以通过采用标准分离和纯化技术来分离出具有式D2的化合物。
在一些方面，本公开提供一种方法，其中具有式F和式E1的化合物的混合物，
Figure BDA0003596761630000152
无需纯化即可使用。在另一方面，本公开提供一种方法，其中可以通过采用标准分离和纯化技术来分离出具有式F的化合物。
4.3.4.具有式G的化合物的制备
在一些方面，本公开提供一种由内消旋-2,3-丁二醇制备具有式G的化合物(反式-2,3-环氧丁烷)的方法：
Figure BDA0003596761630000153
其中R1是烷基、烷氧基或芳基，并且Y是H或CO2R”’，其中R”’是烷基或芳基。首先将内消旋-2,3-丁二醇转化为硫酸酯或磺酸酯(H)。根据所使用的条件，可以完成这些转化以提供具有式G的外消旋或对映体富集的磺酸酯产物。用碱处理硫酸酯或磺酸酯H，以得到(外消旋或对映体富集的)反式-2,3-环氧丁烷(G)。
在一些方面，本公开提供一种方法，其中通过用铜催化剂、双噁唑啉配体、磺酰卤和碱使内消旋-2,3-丁二醇磺酰化来制备具有式H的化合物，其中R1是烷基、烷氧基或芳基，并且Y是H。用于该方法的适合的铜催化剂包括但不限于铜盐，诸如氯化铜(II)、溴化铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)和乙酸铜(II)。用于该方法的适合的双噁唑啉配体包括具有式I的化合物，
Figure BDA0003596761630000161
其中R2是C1-C18烷基或芳基，并且R3是H或C1-C4烷基。适合的磺酰卤包括但不限于甲磺酰氯、苯磺酰氯和甲苯磺酰氯。适合的碱包括但不限于无机碱，诸如氢化钠、氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠，或有机碱，诸如三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、甲基吡啶、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)。用于该转化的适合溶剂包括但不限于DCM、二氯乙烷、氯仿、氯苯、THF、MeTHF、CPME、庚烷、己烷、甲苯、叔戊醇、叔丁醇及其混合物。制备具有式H的化合物(其中R1是烷基、烷氧基或芳基，并且Y是H)的其他方法可以包括在以下中公开的方法：(1)Tetrahedron Lett.[四面体通讯]2007,48,7605-7609和(2)JP5108383。
在一些方面，本公开提供一种方法，其中具有式H的化合物(其中R1是烷基、烷氧基或芳基，并且Y是H)无需纯化即可使用。在另一方面，本公开提供一种方法，其中可以通过采用标准分离和纯化技术来分离出具有式H的化合物，其中R1是烷基、烷氧基或芳基，并且Y是H。
在一些方面，本公开提供一种方法，其中由具有式H的化合物(其中R1是烷基、烷氧基或芳基，并且Y是H)与碱制备具有式G的化合物。适合的碱包括但不限于无机碱，诸如氢化钠、氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠，或有机碱，诸如三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、甲基吡啶、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)。
在一些方面，本公开提供一种方法，其中具有式G的化合物无需纯化即可使用。在另一方面，本公开提供一种方法，其中可以通过采用标准分离和纯化技术来分离出具有式G的化合物。
4.3.5.具有式I的化合物的制备
在一些方面，本公开提供一种制备具有式I的化合物的方法
Figure BDA0003596761630000171
其中R2是C1-C18烷基或芳基，并且R3是H或C1-C4烷基。在一些方面，本公开提供一种由丙二腈制备具有式I的化合物的方法：
Figure BDA0003596761630000172
其中R2是C1-C18烷基或芳基，并且R3是H。首先将丙二腈转化为具有式J的化合物，其中R4是C1-C4烷基，并且X是Cl、Br、I、HSO4、H2PO4、CF3COO、CH3COO或CH3SO3。用具有式K的化合物(其中R2是C1-C18烷基或芳基)处理具有式J的化合物(其中R4是C1-C4烷基，并且X是Cl、Br、I、HSO4、H2PO4、CF3COO、CH3COO或CH3SO3)，以得到具有式I的化合物，其中R2是C1-C18烷基或芳基，并且R3是H。
在一些方面，本公开提供一种方法，其中由丙二腈与酸和醇制备具有式J的化合物，其中R4是C1-C4烷基，并且X是Cl、Br、I、HSO4、H2PO4、CF3COO、CH3COO或CH3SO3。用于该方法的适合的酸包括但不限于HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、CF3COOH或CH3SO3H。HCl的适合形式可以包括溶剂中的HCl、HCl气体和由乙酰氯原位生成的HCl。适合的醇包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。用于该转化的适合溶剂包括但不限于DCM、二氯乙烷、氯仿、氯苯、THF、MeTHF、CPME、二噁烷、庚烷、己烷、甲苯、苯、叔戊醇、叔丁醇、乙醇及其混合物。制备具有式J的化合物(其中R4是C1-C4烷基，并且X是Cl、Br、I、HSO4、H2PO4、CF3COO、CH3COO或CH3SO3)的其他方法可以包括在以下中公开的方法：(1)Org.Lett.[有机化学通讯]2018,20,154，(2)Chem.Eur.J.[欧洲化学]2013,19,8136，(3)Nature Chem.[自然化学]2017,9,970，(4)Inorganic Chem.[无机化学],2003,42,2950，(5)Archiv der Pharmazie[制药文献],1988,321,863。
在一些方面，本公开提供一种方法，其中具有式J的化合物(其中R4是C1-C4烷基，并且X是Cl、Br、I、HSO4、H2PO4、CF3COO、CH3COO或CH3SO3)无需纯化即可使用。在另一方面，本公开提供一种方法，其中可以通过采用标准分离和纯化技术来分离出具有式J的化合物，其中R4是C1-C4烷基，并且X是Cl、Br、I、HSO4、H2PO4、CF3COO、CH3COO或CH3SO3。
在一些方面，本公开提供一种方法，其中由具有式J的化合物(其中R4是C1-C4烷基，并且X是Cl、Br、I、HSO4、H2PO4、CF3COO、CH3COO或CH3SO3)和具有式K的化合物(其中R2是C1-C18烷基或芳基)制备具有式I的化合物(其中R2是C1-C18烷基或芳基，并且R3是H)。用于该转化的适合溶剂包括但不限于DCM、二氯乙烷、氯仿、氯苯、THF、MeTHF、CPME、二噁烷、庚烷、己烷、甲苯、苯及其混合物。制备具有式I的化合物(其中R2是C1-C18烷基或芳基，并且R3是H)的其他方法可以包括在以下中公开的方法：(1)Org.Lett.[有机化学通讯]2018,20,154，(2)Organometallics[有机金属],2019,38,3852。
在一些方面，本公开提供一种方法，其中具有式I的化合物(其中R2是C1-C18烷基或芳基，并且R3是H)无需纯化即可使用。在另一方面，本公开提供一种方法，其中可以通过采用标准分离和纯化技术来分离出具有式I的化合物，其中R2是C1-C18烷基或芳基，并且R3是H。
4.3.6.方法的反应条件
在一些方面，本公开提供一种方法，其中使用有机溶剂并且有机溶剂是非质子的。
在一些方面，该方法使用有机溶剂，即庚烷、二氯甲烷、己烷、环己烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、二氯苯、三氟甲苯或甲基环己烷四氢呋喃(THF)、2-四氢呋喃(2-MeTHF)、DME或二噁烷或其混合物。
在一些方面，该方法使用有机溶剂，该有机溶剂是含有选自由以下组成的组的非质子有机溶剂的混合物：庚烷、THF(四氢呋喃)、乙醚及其混合物。
在一些方面，本公开提供一种方法，其中该方法包括一种或多种有机共溶剂。在一些方面，本公开提供一种方法，其中混合物含有二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂。在一些方面，本公开提供一种方法，其中混合物含有二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂以及共溶剂。在一些方面，本公开提供一种方法，其中混合物含有庚烷作为溶剂以及共溶剂。在一些方面，本公开提供一种方法，其中混合物含有庚烷作为溶剂以及THF共溶剂。在一些方面，本公开提供一种方法，其中混合物含有庚烷作为溶剂以及DCM共溶剂。
在一些方面，提供一种方法，其中该方法进一步包括加热该混合物。在一些方面，进行加热至不超过25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。
在一些方面，提供一种方法，其中该方法进一步包括对该混合物进行冷却。在一些方面，进行冷却至不超过-20℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃或22℃。
用于以下反应的起始材料是一般已知的化合物，或者是可以通过已知程序或其明显的修改来制备的。例如，许多起始材料可购自商业供应商，诸如奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.)(美国威斯康星州密尔沃基市)、巴亨公司(Bachem)(美国加利福尼亚州托伦斯市)、依姆卡化学公司(Emka-Chemce)或西格玛公司(Sigma)(美国密苏里州圣路易斯市)、组合化学公司(CombiChem)(加利福尼亚州圣地亚哥市)。其他可以通过以下标准参考文本中描述的程序或其明显的修改来制备，诸如Fieser and Fieser's Reagentsfor Organic Synthesis[费塞尔与菲泽有机合成试剂],第1-15卷(John Wiley,and Sons[约翰·威利父子出版公司],1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds[罗德氏碳化合物化学],第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers[爱思唯尔科学出版公司],1989)；Organic Reactions[有机反应],第1-40卷(约翰·威利父子出版公司,1991)；March's Advanced Organic Chemistry[马奇的高等有机化学](约翰·威利父子出版公司,第5版,2001)以及Larock's Comprehensive Organic Transformations[拉洛克的综合有机转化](VCH Publishers Inc.[VCH出版公司],1989)。
还应理解，在给定制备这些化合物的典型工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用对这些工艺条件的微小修改。最佳反应条件可以随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但只要试剂保持不变，本领域技术人员可通过常规优化程序来确定此类条件。在一些方面，该方法可以在填充床反应器中以连续流动模式或再循环模式进行。在一些方面，该方法也可以在连续搅拌釜反应器中以再循环模式进行。
另外，如对于本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规保护基来防止某些官能团经历不希望的反应。在此应当理解，氨基、酮基、硫代基、羟基和任何其他必要的保护基及其脱保护方法在本领域是已知的，诸如描述于T.W.Greene和P.G.M.Wutz,ProtectingGroups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基],第三版,威利出版公司,纽约,1999中的那些，连同其中引用的参考文献以其全文并入。
如果本文描述的化合物含有一个或多个手性中心，则此类化合物可以被制备或分离为纯立体异构体，即单个对映体或d(l)立体异构体，或立体异构体富集的混合物。除非另有指示，否则所有此类立体异构体(和富集的混合物)均包括在本发明技术的范围内。纯立体异构体(或富集的混合物)可以使用例如本领域众所周知的光学活性起始材料或立体选择性试剂来制备。可替代地，可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等来分离此类化合物的外消旋混合物。
在一些方面，提供包含如本文所描述的至少两种或更多种化合物并且是在具有式A的化合物中对映体和/或非对映体富集的化合物混合物，其中杂质为0.01％至：不超过0.1mol％、不超过0.5mol％、不超过1mol％、不超过2mol％、不超过3mol％、不超过4mol％、不超过5％、不超过10％或不超过15％。在一些方面，混合物富集约85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.7％或99.9％对映体过量(ee)。在一些方面，混合物富集约85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.7％或99.9％非对映体过量(de)。
在某些方面，化合物混合物包含如本文所描述的一种或多种化合物，以及式A或其盐。
本领域技术人员将理解，这些纯度百分比是基于希望的化合物并从其计算的。此类确定在本领域中是常规的，并且可以在本文引用的文本和参考文献中的合成和描述中找到实例。
5.实例
提供以下合成实例来说明本发明的技术，并且不以任何方式解释为限制本发明技术的范围。除非另有说明，所有温度均以摄氏度为单位。
提供这些实例仅出于说明目的，而无意以任何方式限制本发明的范围。就使用的数字(例如量、温度等)而言，已努力确保其准确性，但仍应允许有一些实验误差和偏差。
除非另有指示，否则本发明的实践将采用在本领域技术范围内的合成有机化学、蛋白质化学和生物化学以及农业的常规方法。这些技术在文献中进行了充分地解释。参见例如，T.E.Creighton,Proteins:Structures andMolecular Properties[蛋白质：结构和分子特性](W.H.Freeman and Company[W.H.弗里曼公司],1993)；A.L.Lehninger,Biochemistry[生物化学](WorthPublishers,Inc.[沃斯出版公司],最新版本)；MethodsIn Enzymology[酶学方法](S.Colowick和N.Kaplan编,Academic Press,Inc.[学术出版公司])；Remington's Agricultural Sciences[雷明顿农业科学],第18版(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company[宾夕法尼亚州伊斯顿市：麦克出版公司],1990)；Carey和Sundberg Advanced Organic Chemistry[高等有机化学]第3版(PlenumPress[普莱纽姆出版社])第A和B卷(1992)以及OrganicReactions[有机反应],第1-40卷(约翰·威利父子出版公司,1991)。
通过参考以下实例来进一步理解本发明技术，这些实例旨在纯粹作为本发明技术的实例。本发明技术在范围上不受例示性方面的限制，这些方面仅作为对本发明技术的单独方面的说明。任何功能上等效的方法都在本发明技术的范围内。根据前述描述和附图，除了本文描述的那些之外，本发明技术的各种修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。此类修改落入所附权利要求的范围内。
在下面的实例中，以下缩写具有以下含义。如果缩写没有定义，则其具有一般接受的含义。
aq.＝水性
LC-MS＝液相色谱-质谱
MS＝质谱
THF＝四氢呋喃
NaHCO3＝碳酸氢钠
DIEA＝二异丙基乙胺
MS＝质谱
NaH＝氢化钠
o/n＝过夜
HATU＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
r.t.＝室温
LAH＝氢化铝锂
DCM＝二氯甲烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
equiv.＝当量
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
g＝克
h＝小时
HCl＝盐酸
HPLC＝高效液相色谱法
HOAc＝乙酸
M＝摩尔
MeOH＝甲醇
mg＝毫克
mL＝毫升
mmol＝毫摩尔
mp＝熔点
m/z＝质荷比
NaCl＝氯化钠
Na2CO3＝碳酸钠
NMR＝核磁共振
NaOH＝氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
TLC＝薄层色谱
tAmOH＝叔戊醇
Bs＝苯磺酸盐
Ts＝4-甲苯磺酸盐
UV＝紫外线
wt％＝重量百分比
μM＝微摩尔
5.1.实例1：式A的合成
通用实验详述:
最终化合物通过HPLC/MS分析确认并确定为>90％。记录1H和13C NMR谱，CDCl3(残留内标CHCl3＝δ7.26)、DMSO-d6(残留内标CD3SOCD2H＝δ2.50)、甲醇-d4(残留内标CD2HOD＝δ3.20)或丙酮-d6(残留内标CD3COCD2H＝δ2.05)。报告的化学位移(δ)以每百万份的份数(ppm)表示，并且耦合常数(J)以赫兹(Hz)表示。自旋多重性报告为s＝单重态、bs＝宽单重态、bm＝宽多重态、d＝双重态、t＝三重态、q＝四重态、p＝五重态、dd＝双重态的双重态、ddd＝双重态的双重态的双重态、dt＝三重态的双重态、td＝双重态的三重态、tt＝三重态的三重态，并且m＝多重态。
化合物表征
合成转化
实例A1.1(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲酰基)-L- 丙氨酸酯
Figure BDA0003596761630000231
向配备有温度探针、氮气入口和机械搅拌器的1L三颈烧瓶中装入3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲酸(21.2g，100mmol)和DCM(250mL)。将悬浮液冷却至0℃，并且经由注射器缓慢添加三乙胺(29.2mL，210mmol)。将该悬浮液混合30min，直到悬浮液变成均相溶液。然后经由注射器缓慢添加新戊酰氯(11.75mL，95mmol)。使该混合物搅拌30分钟。逐滴添加(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基L-丙氨酸酯盐酸盐(22.45g，95mmol)在DCM(212mL)中的溶液。将反应在0℃搅拌60分钟。
将粗反应混合物用饱和水性碳酸氢钠淬灭并搅拌10分钟。分离各层，并将有机层用盐水:1N HCl的1:1混合物洗涤。分离各层，并且将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩成深棕色油状物。将粗物质经由硅胶色谱法(己烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，以提供呈灰白色半固体的标题化合物(31.5g，77％产率)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.66-8.47(m,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),7.21-7.05(m,4H),7.00(d,J＝5.5Hz,1H),5.14(dq,J＝8.4,6.2Hz,1H),4.73(p,J＝7.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.19(dq,J＝8.4,6.9Hz,1H),2.40(s,3H),2.35(s,3H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H),1.12(d,J＝6.3Hz,3H)；13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ170.5,167.1,160.5,157.6,144.9,139.9,139.6,135.6,133.6,128.6,124.5,124.4,108.0,74.4,54.4,46.3,37.9,18.9,18.1,16.9,16.6,15.6[由于偶然等价丢失一个信号]；对于C23H28N2O6计算的HRMS-ESI(m/z)[M+H]+为429.2020；实测的是429.2017。
实例A1.2(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(4-甲氧基-3-(丙酰氧基)吡啶甲酰基)- L-丙氨酸酯
Figure BDA0003596761630000241
向配备有顶置搅拌器、氮气入口和温度探针的250mL圆底烧瓶中装入4-甲氧基-3-(丙酰氧基)吡啶甲酸(18.1g，58.0mmol，50.3重量％的固体连同Et3N·HCl盐和NMI·HCl盐)和DCM(53mL)。将悬浮液冷却至-10℃，并且然后缓慢添加三乙胺(5.6mL，4.1g，41mmol)。将反应搅拌15分钟，之后缓慢添加新戊酰氯(2.4mL，2.3g，19.3mmol)，保持反应温度低于0℃。将反应在-10℃搅拌10分钟。添加(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基L-丙氨酸酯盐酸盐(5.53g，18.4mmol，90.5重量％以及9重量％庚烷和0.5重量％CPME)在DCM(20mL)中的溶液。将反应在0℃搅拌1h，并且然后用饱和水性NaHCO3(75mL)淬灭。将双相混合物搅拌15分钟，并且然后分离各层。将有机层返回到反应容器，并添加1M HCl(75mL)。将混合物搅拌15分钟，并且然后分离各层。在减压下浓缩有机层，以得到橙色油状物。将粗物质溶解在异丙醇(30mL)中，并且然后在减压下浓缩以除去残留的DCM和水。将粗油悬浮在异丙醇(20mL)中，并加热至50℃，直至形成均相溶液。将混合物在室温下搅拌3h，并且然后冷却至0℃持续1h。经由真空过滤分离出结晶产物并用庚烷(3×10mL)洗涤，以得到4.73g(58％)呈灰白色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),7.20-7.07(m,4H),7.00(d,J＝5.5Hz,1H),5.13(dq,J＝8.3,6.2Hz,1H),4.73(pd,J＝7.2,0.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.26-3.11(m,1H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),2.35(s,3H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ172.4,172.3,162.4,159.5,146.6,141.8,141.7,137.6,135.5,130.5,126.4,126.3,126.2,109.7,76.3,56.3,48.2,39.8,27.3,20.0,18.8,18.5,17.5,8.8。对于C24H30N2O6计算的HRMS-ESI(m/z)[M+H]+为443.2177；实测的是443.2189。
实例A1.3(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(3-异丁酰氧基-4-甲氧基吡啶甲酰基)- L-丙氨酸酯
Figure BDA0003596761630000251
向配备有顶置搅拌器、氮气入口和温度探针的500mL圆底烧瓶中装入4-甲氧基-3-(异丁酰氧基)吡啶甲酸(10g，20.1mmol，48重量％的固体连同Et3N·HCl盐和NMI·HCl盐)和DCM(63mL)。将悬浮液冷却至0℃，并且然后缓慢添加三乙胺(8mL，5.8g，57mmol)。将反应搅拌15分钟，之后缓慢添加新戊酰氯(3.2g，26.8mmol)，保持反应温度低于10℃。将反应在5℃搅拌15分钟。添加(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基L-丙氨酸酯盐酸盐(5.19g，19.1mmol)溶液。将反应在0℃搅拌1h，并且然后用饱和水性NaHCO3(100mL)和水(50mL)淬灭。将双相混合物搅拌15分钟，并且然后分离各层。将有机层返回到反应容器，并添加1M HCl(100mL)。将混合物搅拌15分钟，并且然后分离各层。在减压下浓缩有机层，以得到油状物。将粗物质经由通过用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法纯化，以提供3.8g(44％)呈无色油状物的标题化合物。分析数据与实例A2的分析数据相符。
实例A2.(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(3-异丁酰氧基-4-甲氧基吡啶甲酰基)- L-丙氨酸酯
Figure BDA0003596761630000261
向配备有温度探针、氮气入口和机械搅拌器的1L四颈烧瓶中装入3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(17.75g，105mmol)和DCM(265mL)。将悬浮液冷却至0℃，并缓慢添加DIPEA(75mL，429mmol)。搅拌该反应混合物直至悬浮液主要变成均相溶液。将反应冷却至-20℃，并且然后经由注射器缓慢添加异丁酰氯(18.6mL，200mmol)。使该混合物搅拌30分钟。将反应冷却至-40℃，并逐滴添加(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基L-丙氨酸酯盐酸盐(22.45g，95mmol)在DCM(200mL)中的溶液。将反应搅拌1h，然后将反应逐渐升温至室温。
将粗反应混合物用饱和水性碳酸氢钠淬灭并搅拌10分钟。分离各层，并将有机层用盐水:1N HCl的1:1混合物洗涤。分离各层，并且将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩成深棕色油状物。将粗物质经由硅胶色谱法(己烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(35.5g，77％产率)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.63-8.40(m,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),7.22-7.05(m,4H),6.99(d,J＝5.5Hz,1H),5.13(dq,J＝8.4,6.2Hz,1H),4.79-4.67(m,1H),3.88(s,3H),3.24-3.13(m,1H),2.95(hept,J＝7.0Hz,1H),2.34(s,3H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H),1.12(d,J＝6.3Hz,3H)；13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ174.7,172.4,162.3,159.4,146.6,141.8,141.8,137.6,135.5,130.5,126.3,126.2,109.6,76.2,56.3,48.1,39.7,33.9,20.0,18.8,18.7,18.5,17.4[由于偶然等价丢失一个信号]；对于C25H32N2O6计算的HRMS-ESI(m/z)[M+H]+为457.2333；实测的是457.2322。
实例A3步骤1(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(3-((乙氧基羰基)氧基)-4-甲氧基 吡啶甲酰基)-L-丙氨酸酯
Figure BDA0003596761630000262
向配备有搅拌棒、温度探针和氮气入口的3颈100mL烧瓶中装入3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(1.63g，9.66mmol)和DCM(46.0mL)。将悬浮液冷却至0℃并经由注射器逐滴添加三乙胺(5.8mL，41.4mmol)，搅拌10min后形成均相溶液。将溶液冷却至-15℃，并经由注射器逐滴添加氯甲酸乙酯(1.8mL，18.9mmol)。搅拌15min后，将(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基L-丙氨酸酯盐酸盐(2.5g，9.20mmol)一次性添加到烧瓶中。
30min后，将反应用50mL水和10mL 2N HCl淬灭。将双相混合物用DCM稀释并转移到分液漏斗中。分离各层，并且将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供淡黄色油状物。将粗物质经由通过用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法纯化，以提供呈灰白色固体的标题化合物(2.7g，61％)：
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52(d,J＝8.1Hz,1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),7.21-7.06(m,4H),7.02(d,J＝5.5Hz,1H),5.14(dq,J＝8.4,6.2Hz,1H),4.77(p,J＝7.3Hz,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.92(s,3H),3.27-3.12(m,1H),2.35(s,3H),1.51(d,J＝7.1Hz,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.4,162.3,159.4,152.5,146.9,141.9,141.8,137.8,135.5,130.5,126.4,126.3,126.3,110.0,76.3,65.4,56.4,48.1,39.8,20.0,18.8,18.5,17.4,14.2；ESIMS m/z 459.2([M+H]+)。
实例A3步骤2.(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酰基)-L- 丙氨酸酯和(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(S)-2-(8-甲氧基-2,4-二氧代-2H-吡啶并[2, 3-e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)丙酸酯
Figure BDA0003596761630000271
向配备有搅拌棒和氮气入口的3颈250mL烧瓶中装入(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(3-((乙氧基羰基)氧基)-4-甲氧基吡啶甲酰基)-L-丙氨酸酯(1g，2.2mmol)和THF(10.4mL)。将氢氧化锂一水合物(92mg，2.2mmol)置于单独的小瓶中，溶解在水(5.2mL)中并添加到反应烧瓶中。使反应在室温下搅拌3h。将反应用2N HCl酸化至pH＝2并用50mL乙酸乙酯稀释。将混合物搅拌10分钟后，将其转移到分液漏斗中，并分离各层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到黄色油状物。将粗物质经由通过用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法纯化，以提供呈无色油状物的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酰基)-L-丙氨酸酯(300mg，34％)和呈无色油状物的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(S)-2-(8-甲氧基-2,4-二氧代-2H-吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)丙酸酯(100mg，11％)。
(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酰基)-L-丙氨酸酯：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ12.16(s,1H),8.51(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(d,J＝5.2Hz,1H),7.22-7.06(m,4H),6.88(d,J＝5.2Hz,1H),5.16(dq,J＝8.3,6.3Hz,1H),4.80-4.66(m,1H),3.95(s,3H),3.20(dq,J＝8.3,6.9Hz,1H),2.35(s,3H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.9,168.7,155.4,148.8,141.7,140.5,135.5,130.6,126.4,126.3,126.3,109.5,76.6,56.1,48.2,39.8,20.0,18.5,18.4,17.4(由于偶然等价丢失一个峰)；ESIMS m/z 387.2([M+H]+)。
(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(S)-2-(8-甲氧基-2,4-二氧代-2H-吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)丙酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60(d,J＝5.3Hz,1H),7.18(d,J＝5.4Hz,1H),7.16-7.12(m,2H),7.07-6.99(m,2H),5.60(q,J＝7.0Hz,1H),5.18(dq,J＝8.2,6.3Hz,1H),4.06(s,3H),3.13(dt,J＝8.4,6.8Hz,1H),2.29(s,3H),1.71(d,J＝7.0Hz,3H),1.22(d,J＝6.9Hz,3H),1.07(d,J＝6.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.3,158.7,154.2,149.1,145.80,141.7,141.5,135.5,131.5,130.3,126.4,126.2,126.1,111.5,76.9,56.8,51.5,39.6,20.0,17.8,17.7,14.0；ESIMS m/z 413.2([M+H]+)。
实例A3步骤2.1(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲酰 基)-L-丙氨酸酯
Figure BDA0003596761630000281
向配备有搅拌棒的50mL烧瓶中装入(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酰基)-L-丙氨酸酯(250mg，0.647mmol)、吡啶(1.3mL)和乙酸酐(0.18mL，1.94mol)。将反应在室温下搅拌1h，添加庚烷(20mL)并将混合物浓缩。将所得油状物溶解在MTBE(20mL)中，并且然后浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(100mg，36％产率)。不需要进一步纯化。分析数据与实例A1.1的分析数据相符。
实例A3步骤2.2(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(4-甲氧基-3-(丙酰氧基)吡啶甲 酰基)-L-丙氨酸酯
Figure BDA0003596761630000291
向配备有顶置搅拌器、氮气入口、温度探针和回流冷凝器的3L反应器中装入(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酰基)-L-丙氨酸酯(200g，518mmol)和DCM(1L)。将混合物搅拌并冷却至0℃，并添加三乙胺(76mL，543mmol)。将反应搅拌1h，并且然后添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(3.2g，25.9mmol)。在0.5h内缓慢添加丙酸酐(79mL，621mmol)，并通过HPLC监测反应的起始材料的消耗。1.5h后，将反应用饱和水性碳酸氢钠(1L)淬灭，并将两相混合物搅拌15分钟。分离各层并将有机层返回到反应容器，并且添加1NHCl(1L)并将混合物搅拌15分钟。分离各层并将有机层在减压下浓缩。将粗物质吸收在异丙醇(约250mL)中并在减压下浓缩，以得到灰白色固体。将粗固体悬浮在i-PrOH(700mL)中，并升温至55℃，直至混合物是均相的。使溶液缓慢冷却至室温过夜。经由真空过滤收集固体并用冷异丙醇冲洗烧瓶。然后用庚烷(500mL)洗涤滤饼，并使其干燥3h。收集干燥的滤饼，以得到202g呈白色固体的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(4-甲氧基-3-(丙酰氧基)吡啶甲酰基)-L-丙氨酸酯(88％)。分析数据与实例A1.2的分析数据相符。
实例A3步骤2.3(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(3-异丁酰氧基-4-甲氧基吡啶甲 酰基)-L-丙氨酸酯
Figure BDA0003596761630000301
向配备有搅拌棒的50mL烧瓶中装入(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酰基)-L-丙氨酸酯(250mg，0.647mmol)、吡啶(1.3mL)和异丁酸酐(0.16mL，0.970mmol)。将反应在室温下搅拌1h。将另外的异丁酸酐(0.16mL，0.970mmol)添加到混合物中并将反应搅拌过夜。将反应材料直接加载到硅胶筒上，并经由通过用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法纯化。将所得油状物溶解在乙酸乙酯中，转移到分液漏斗中并用水性氯化铵(3×20mL)洗涤。分离各层，并且将有机层用无水硫酸钠干燥，倾析并浓缩。添加MTBE，并且将所得悬浮液过滤以除去残留的氯化铵。将滤液浓缩，以提供呈无色油状物的标题化合物(218mg，0.430mmol，66％产率)。分析数据与实例A2的分析数据相符。
实例B1.1 3-(乙酰氧基)-4-甲氧基吡啶甲酸
Figure BDA0003596761630000302
在环境温度下，将3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(5.0g，29.6mmol)在50mL吡啶和50mL乙酸酐中制浆。1h后，形成黄色溶液，然后将其搅拌过夜。将溶液在45℃(2mm Hg)蒸发，以得到6.28g棕黄色固体(99％产率，mp＝132-134℃)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),8.43(d,J＝5.5Hz,1H),7.40(d,J＝5.5Hz,1H),3.91(s,3H),2.27(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.95,164.81,158.34,147.87,142.77,136.18,110.87,56.59,20.27。对于C9H9NO5计算的HRMS(m/z)为211.0478，实测的是211.0481([M]+)。
实例B1.2 4-甲氧基-3-(丙酰氧基)吡啶甲酸
Figure BDA0003596761630000303
在环境温度下，将3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(25g，148mmol)在100mL吡啶和57.1mL丙酸酐中制浆。将反应搅拌3.5天。然后将反应混合物在约30min内添加到650mL庚烷中。将反应混合物冷却至0℃持续约30分钟，并且然后经由真空过滤收集固体。将滤饼用庚烷(50mL)、乙酸乙酯(75mL)和庚烷(50mL)洗涤，以得到4-甲氧基-3-(丙酰氧基)吡啶甲酸(27.92g，124mmol，84％产率)。
1H NMR(500MHz,(CD3)SO)δ8.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.45(d,J＝5.7Hz,1H),3.93(s,3H),2.60(q,J＝7.5Hz,2H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(126MHz,DMSO)δ171.6,163.2,161.6,152.5 146.5,140.4,112.0,58.1,27.1,8.8。对于C10H11NO5计算的MS-ESI(m/z)[M+H]+为226.1；实测的是226.0。
实例B1.3 4-甲氧基-3-(丙酰氧基)吡啶甲酸
Figure BDA0003596761630000311
向配备有搅拌棒、氮气入口和温度探针的500mL烧瓶中装入3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(25g，148mmol)、丙酸酐(47mL，48.1g，370mmol)和DCM(25mL)。然后添加三乙胺(23mL，16.5g，65mmol)和1-甲基咪唑(1.2mL，1.21g，5.9mmol)。非均相反应混合物在大约3h后变成均相溶液，并在室温下搅拌过夜。在通过1H NMR分析观察到起始材料的消耗后，在0℃下，将反应混合物缓慢添加到HCl在CPME中的溶液(75mL，3M HCl于CPME中，222mmol)和庚烷(250mL)中。将非均相混合物搅拌0.5h，并且然后经由真空过滤收集固体。将滤饼用庚烷洗涤，并且然后干燥，以得到呈棕黄色固体的标题化合物(62.5g总固体作为庚烷湿饼，50重量％活性，95％产率)以及三乙胺和NMI的盐酸盐。分析数据与实例B1.2的分析数据相符。
实例B1.4 4-甲氧基-3-(异丁酰氧基)吡啶甲酸
Figure BDA0003596761630000312
向配备有搅拌棒、氮气入口和温度探针的250mL烧瓶中装入3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(5g，30mmol)、异丁酸酐(14g，88mmol)和DCM(5mL)。然后添加三乙胺(4.6mL，3.3g，33mmol)和1-甲基咪唑(0.24g，3mmol)。非均相反应混合物在大约4h后变成均相溶液，并在室温下搅拌过夜。在通过1H NMR分析观察到起始材料的消耗后，在室温下，将反应混合物缓慢添加到HCl在CPME中的溶液(15mL，3M HCl于CPME中，44mmol)和庚烷(50mL)中。将非均相混合物搅拌0.5h，并且然后经由真空过滤收集固体。将滤饼依次用庚烷(50mL)、乙酸乙酯(50mL)和庚烷(50mL)洗涤。将湿滤饼干燥，以得到呈棕黄色固体的标题化合物(总共10.5g，标题化合物的48重量％，71％产率)以及三乙胺和NMI的盐酸盐。
1H NMR(500MHz,(CD3)SO)δ8.56(d,J＝5.9Hz,1H),7.58(d,J＝5.9Hz,1H),3.99(s,3H),2.85(h,J＝7.0Hz,1H),1.24(d,J＝7.0Hz,6H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.9,163.7,160.9,152.6 147.0,141.2,111.8,58.1,33.6,19.0。对于C11H13NO5计算的MS-ESI(m/z)[M+H]+为239.1；实测的是240.2；IR(薄膜)：3411,2978,2944,2601,2496,1764,1709,1598,1501,1304,1222,1079,1036,831cm-1。
实例C1.1步骤1(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸酯
Figure BDA0003596761630000321
向配备有搅拌棒、温度探针和氮气入口的100mL三颈烧瓶中装入(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(1.61g，8.5mmol)和THF(10mL)。将溶液冷却至0℃，并添加三乙胺(2.20mL，15.8mmol)。将反应搅拌15分钟，并添加新戊酰氯(1.05mL，8.52mmol)。搅拌约15min后，添加THF(5mL)中的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇(1g，6.1mmol)，之后添加DMAP(74mg，0.609mmol)。将溶液在0℃搅拌并逐渐升温至室温。
搅拌过夜后，向反应中添加饱和水性氯化铵，之后添加水。将有机层用饱和水性碳酸氢钠(2×)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥、倾析并浓缩以提供油状物。将粗物质吸收在庚烷中并用饱和水性碳酸氢钠洗涤。将有机层浓缩，以提供呈无色油状物的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸酯(1.9g，88％产率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.21-7.06(m,4H),5.19-5.01(m,2H),4.42-4.23(m,1H),3.17(dq,J＝8.6,6.9Hz,1H),2.35(s,3H),1.45(s,9H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H),1.10(d,J＝6.3Hz,3H)；13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ173.0,155.0,141.8,135.5,130.5,126.3,126.3,126.3,79.7,76.2,49.5,39.8,28.3,20.0,18.8,18.5,17.7；对于C19H29NO4计算的HRMS-ESI(m/z)[M+Na]+为358.1989；实测的是358.1990。
实例C1.1步骤2(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基L-丙氨酸酯盐酸盐
Figure BDA0003596761630000331
向配备有搅拌棒、冷凝器和氮气入口的1L烧瓶中装入(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸酯(58.2g，174mmol)和二噁烷(50mL)。将HCl(4M于二噁烷中)(195mL，781mmol)缓慢添加到反应中。搅拌2h后，在旋转蒸发仪上除去挥发物。添加乙腈并将混合物浓缩，从而产生白色固体。将固体在真空下干燥过夜，以提供呈白色固体的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基L-丙氨酸酯盐酸盐(46g，mmol，96％产率)：mp＝165-169℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,3H),7.25-7.21(m,1H),7.21-7.14(m,2H),7.14-7.09(m,1H),5.07(dq,J＝7.9,6.3Hz,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,1H),3.20(p,J＝7.0Hz,1H),2.32(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.22(d,J＝6.9Hz,3H),1.09(d,J＝6.3Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.5,141.3,135.1,130.2,126.2,126.1,126.1,76.0,47.9,38.8,19.4,18.0,16.9,15.6；对于C14H21NO2计算的HRMS-ESI(m/z)[M+H]+为236.1651；实测的是236.1641。
实例C1.2步骤1.(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸酯
Figure BDA0003596761630000332
向配备有温度探针、回流冷凝器和氮气入口的100mL 3颈圆底烧瓶中装入(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(4.15g，21.92mmol)、(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇(3.0g，18.27mmol)和庚烷(30mL)。添加新戊酸酐(5.23mL，25.6mmol)，并将混合物加热至50℃。添加1-甲基-1H-咪唑(NMI，0.12mL，1.46mmol)。将反应在50℃搅拌过夜，其中通过HPLC分析监测醇的消耗。搅拌过夜后，使反应冷却至室温。添加碳酸钾(20重量％，50mL，72.4mmol)，并将两相混合物搅拌10分钟。将反应转移到分液漏斗中。分离各层并将有机层用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗物质经由硅胶色谱法(己烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，以提供呈无色油状物的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸酯(5.89g，17.6mmol，96％产率)。分析数据与实例C1.1的分析数据相符。
实例C1.2步骤2(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基L-丙氨酸酯盐酸盐
Figure BDA0003596761630000341
向配备有搅拌棒和氮气入口的含有(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸酯(5.89g，17.6mmol)和庚烷(20mL)的100mL圆底烧瓶中缓慢添加i-PrOH中的6M HCl(10mL，60.0mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。经由真空过滤收集所得固体，并用庚烷洗涤。将固体干燥，以提供呈白色固体的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基L-丙氨酸酯盐酸盐(3.63g，13.4mmol，76％)。分析数据与实例C1.1的分析数据相符。
实例C2.1(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基L-丙氨酸酯盐酸盐
Figure BDA0003596761630000342
向配备有顶置搅拌器和温度探针的1L夹套反应器中装入(2S,3S)-和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇的外消旋(Rac)混合物(48g，292mmol，对映体的1:1混合物)、Me-THF(96mL)和乙酸异丙烯酯(31.7mL，292mmol)。添加
Figure BDA0003596761630000351
435(固定化的CAL-B脂肪酶)(4.8g，10重量％)，并将反应在45℃搅拌28h。将反应混合物冷却至室温并过滤以除去固定化酶。用Me-THF(约100mL)洗涤固定化酶，并将合并的滤液浓缩，以提供89.2g(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯在Me-THF中的混合物。
向配备有顶置搅拌器、温度探针和氮气入口的1L夹套反应器中装入(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(38.9g，204mmol)和Me-THF(243mL)。将无色溶液冷却至0℃，并且经由注射器逐滴添加三乙胺(52.8mL，380mmol)。将混合物搅拌30min，并且然后经由注射器添加新戊酰氯(25.2mL，204mmol)，从而产生非常稠的白色悬浮液。添加更多的MeTHF(57mL)以帮助搅拌。搅拌1h后，添加86.4g(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯在Me-THF中的溶液，之后添加DMAP(1.78g，14.6mmol)。在0℃搅拌过夜后，将水(200mL)缓慢添加到反应中。搅拌60min后，分离各层。将有机层用水性氯化铵溶液(约200mL)洗涤，并且然后用碳酸钠(10％，3×200mL)洗涤。然后将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸酯和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯的混合物。
然后将二噁烷中的HCl(4M，166mL，657mmol，4.5当量)缓慢分批添加到配备有搅拌棒、氮气入口和气体出口的1L单颈烧瓶中的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸酯和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯的混合物中。将反应在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩至约90mL体积。添加MTBE(150mL)，之后添加结晶(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基L-丙氨酸酯盐酸盐的0.01％晶种并将所得悬浮液搅拌过夜。通过真空过滤收集白色固体并用MTBE(50mL，约1体积)洗涤，以得到呈白色固体的标题化合物(28.5g，105mmol，来自(2S,3S)-和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇的起始混合物，37％产率)。：mp＝165-169℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,3H),7.25-7.21(m,1H),7.21-7.14(m,2H),7.14-7.09(m,1H),5.07(dq,J＝7.9,6.3Hz,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,1H),3.20(p,J＝7.0Hz,1H),2.32(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.22(d,J＝6.9Hz,3H),1.09(d,J＝6.3Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.5,141.3,135.1,130.2,126.2,126.1,126.1,76.0,47.9,38.8,19.4,18.0,16.9,15.6；对于C14H21NO2计算的HRMS-ESI(m/z)[M+H]+为236.1651；实测的是236.1641。
实例C2.2.(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基L-丙氨酸酯盐酸盐
Figure BDA0003596761630000361
向配备有顶置搅拌器和温度探针的1L夹套反应器中装入(2S,3S)-和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇的外消旋(Rac)混合物(250g，1370mmol，对映体的1:1混合物)、CPME(500mL)和乙酸异丙烯酯(134mL，1223mmol)。添加CAL B immo PlusTM(固定化的CAL-B脂肪酶)(25g，10重量％)，并将反应在40℃搅拌24h。将反应混合物冷却至室温并过滤以除去固定化酶。用CPME(640mL)洗涤固定化酶，并将滤液浓缩，以提供550g(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯在CPME中的混合物。
向配备有顶置搅拌器、温度探针和氮气入口的5L夹套反应器中装入(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(183g，963mmol)和CPME(1500mL)。将无色溶液冷却至0℃，并经由注射器逐滴添加三乙胺(268mL，1926mmol)。将混合物搅拌30min，并且然后经由注射器添加新戊酰氯(119mL，963mmol)，从而产生非常稠的白色悬浮液。搅拌2h后，添加550g(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯在CPME中的溶液(假定为685mmol(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇)，之后添加DMAP(8.41g，68.8mmol)。在0℃搅拌过夜后，将水(1000mL)缓慢添加到反应中。搅拌90min后，分离各层。将有机层用水性氯化铵溶液洗涤，并且然后用碳酸钠(10％，500mL)洗涤。将有机层浓缩，以提供423g(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸酯和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯的混合物。
然后将CPME中的HCl(3M，800mL，2410mmol)缓慢添加到配备有机械搅拌器、气体出口至底部洗涤器、氮气入口和温度探针的5L反应器中的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸酯和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯的混合物中。将反应在室温下搅拌24h。将反应混合物用氮气鼓泡，并将所得悬浮液搅拌过夜。通过真空过滤收集固体并用CPME(1L，然后500mL)洗涤，以在真空烘箱中干燥后得到呈白色固体的标题化合物(127g，来自(2S,3S)-和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇的起始混合物，34％产率)。分析数据与实例C2.1中分离出的化合物相同。
实例C2.3.(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基L-丙氨酸酯盐酸盐
Figure BDA0003596761630000371
向配备有顶置搅拌器和温度探针的250mL夹套反应器中装入CAL B immo PlusTM(固定化的CAL-B脂肪酶)(5.25g，10.5重量％)和CPME(69g)。搅拌悬浮液并添加外消旋-(2S,3S)-和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇(50g，304mmol，67.26重量％溶液，对映体的1:1混合物)在CPME中的74.3g溶液，之后添加乙酸异丙烯酯(18.3mL，183mmol)。将反应加热至40℃并搅拌18h。将反应混合物冷却至室温并过滤以除去固定化酶。将固定化酶用CPME(100mL)洗涤。对滤液(228g)进行分析浓缩，以提供(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯在庚烷中的混合物。将滤液称重(228g)并经由GC分析用内标进行测定，以提供9.99重量％(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇溶液(46％锅内产率)。
向配备有搅拌棒、温度探针、回流冷凝器和氮气入口的50mL三颈烧瓶中装入(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(2.08g，11mmol)。添加4.5g(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯在CPME中的溶液(计算为10mmol(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇)和另外的CPME(10mL)。添加新戊酸酐(2.45mL，12mmol)，将反应加热至50℃并添加1-甲基-1H-咪唑(0.040mL，0.5mmol)。将反应在50℃搅拌25h，直到通过HPLC分析判断反应完成。添加10重量％碳酸钾水性溶液(30mL)并将所得双相混合物搅拌5分钟。将双相混合物转移到分液漏斗中，并分离各层。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，以得到(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸酯和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯的混合物。
然后将CPME中的HCl(3M，10mL，30mmol)缓慢添加到配备有搅拌棒和氮气入口的50mL烧瓶中的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸酯和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯的混合物中。将反应在室温下搅拌过夜。除去溶剂，添加庚烷并搅拌所得悬浮液。通过真空过滤收集固体，并用庚烷洗涤，并且然后用庚烷:MTBE的1:1混合物洗涤，以在真空烘箱中干燥后得到呈白色固体的标题化合物(2.30g，来自(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇，67％产率)。分析数据与实例C2.1中分离出的化合物相同。
实例C2.4.(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基L-丙氨酸酯盐酸盐
Figure BDA0003596761630000381
向配备有顶置搅拌器和温度探针的100mL夹套反应器中装入(2S,3S)-和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇的外消旋(Rac)混合物(12g，73.1mmol，对映体的1:1混合物)、庚烷(24mL)和乙酸异丙烯酯(6.98mL，64.3mmol)。将反应加热至40℃并添加CAL B immo PlusTM(固定化的CAL-B脂肪酶)(1.2g，10重量％)。将反应混合物在40℃搅拌30h，冷却至室温并过滤以除去固定化酶。用庚烷洗涤固定化酶，并将滤液浓缩，以提供(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯在庚烷中的混合物。
向配备有搅拌棒、温度探针、回流冷凝器和氮气入口的500mL三颈烧瓶中装入(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯在庚烷中的混合物(假定为36.5mmol(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇)、(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(8.3g，43.8mmol)和庚烷(100mL)。在环境温度下添加DMAP(22mg，0.18mmol)，之后添加新戊酸酐(10.47mL，51.1mmol)，以得到非均相混合物。将温度升高至50℃。在达到50℃时，反应变得均相并在该温度下搅拌27h。将反应冷却至室温然后0℃，此时将水(60mL)缓慢添加到反应中。使双相混合物升温至室温并搅拌30分钟。将双相混合物转移到分液漏斗中，并分离各层。将有机层用饱和碳酸钠(2×60mL)洗涤，然后用盐水(60mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，以得到(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸酯和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯的混合物。
然后将IPA中的HCl(6M，10mL，60mmol)缓慢添加到配备有搅拌棒和氮气入口的250mL烧瓶中的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸酯和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯在庚烷(20mL)中的混合物中。将反应在室温下搅拌24h。向反应混合物中添加更多的庚烷(20mL)，之后用氮气鼓泡。添加另外的20mL庚烷以帮助搅拌。通过真空过滤收集固体并用庚烷洗涤，以在真空烘箱中干燥后得到呈白色固体的标题化合物(5.85g，来自(2S,3S)-和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇的起始混合物，26％产率)。分析数据与实例C2.1中分离出的化合物相同。
实例C2.5.(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基L-丙氨酸酯盐酸盐
Figure BDA0003596761630000391
向配备有机械搅拌器、热探针、1/4”Teflon浸渍管和回流冷凝器的250mL夹套反应器中加载含有(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯(约50mmol)的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸酯粗产物溶液(57.1g，28.0重量％，47.7mmol)。在22℃下通过液面下的1/4”Teflon浸渍管将HCl气体(6.2g，3.5eq.)在2h内缓慢送入溶液中。然后将溶液在22℃搅拌5h。在19℃下使用滴液漏斗在1h内缓慢添加庚烷(95mL)。将混合物搅拌2h并将所得物在1h内冷却至10℃。在真空(约500mmHg)下将浆液排出并通过过滤瓮(filtercrock)过滤。将湿滤饼用庚烷(2×15mL)洗涤并脱液，以提供呈灰白色固体的粗产物(9.67g，94.7重量％,70％产率)。分析数据与实例C2.1的分析数据相符。
实例D1.1(2S,3S)-和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇
Figure BDA0003596761630000401
在配备有机械搅拌器、冷凝器、氮气入口和温度探针的3L烧瓶中：将碘化铜(I)(9.83g，51.1mmol)在THF(304mL)中搅拌。将混合物冷却至-20℃。在30分钟内添加邻甲苯基氯化镁(613mL，613mmol)(T<-15℃)。在-20℃下搅拌10分钟后，经由套管在3h内添加(2S,3S)-和(2R,3R)-2,3-二甲基环氧乙烷(47.3mL，511mmol，对映体的1:1混合物)在THF(304mL)中的溶液。在冷浴结束时搅拌混合物。
搅拌18h(T＝15℃)后，将饱和水性氯化铵添加到悬浮液(361mL，2045mmol)中。搅拌30分钟后，添加水(500mL)和乙醚(1L)。将有机层分离，用水性NH4OH(5％，200mL)和盐水(400mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供黄色油状物(70.2g，95％纯度，79％产率)。不需要进一步纯化。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.19-7.12(m,3H),7.12-7.05(m,1H),3.88(p,J＝6.4Hz,1H),2.99(p,J＝6.9Hz,1H),2.33(s,3H),1.47(d,J＝4.5Hz,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,3H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.1,135.6,130.4,126.3,126.1,125.9,71.9,41.8,21.3,20.0,16.2；IR(薄膜)：3355,2966,2930,2872,1490,1455,1079,1004,908,757,726cm-1
实例D1.2(2S,3S)-和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇
Figure BDA0003596761630000402
向配备有热电偶、带有氮气垫的冷凝器的1L夹套反应器中添加镁屑(14.4g，1.33eq.)，之后添加HPLC级THF(360mL)。将反应混合物加热至回流(约65℃)。在回流的同时经由注射泵在2小时内添加2-氯甲苯(70.2g，1.25eq.)。将反应加热16-18小时直到2-氯甲苯转化率大于99％。将反应混合物冷却至室温，并停止搅拌。
将新鲜制备的格氏试剂(Grignard reagent)套管插入另一个配备有热电偶、带有氮气垫的冷凝器的1L夹套反应器中。将试剂冷却至0℃，然后一次性添加CuCl(2.2g，0.05eq.)。将混合物在10℃搅拌1小时，之后经由注射泵在3小时内添加反式-2,3-环氧丁烷(32g，1eq.)。添加后，使反应在10℃反应2-16小时，之后升温至室温，并通过GC方法监测进展。完成后，将反应升温至室温并添加40％乙酸铵(300mL)以淬灭反应混合物。将混合物搅拌2小时，同时将氧气鼓泡通过体系。弃去水相，并将有机相进一步用20％水性NaCl溶液洗涤。弃去水性NaCl溶液。将剩余的有机相称重(351.4g)，通过GC方法用内标测定，以提供19.67重量％的标题化合物溶液(95％锅内产率)。该溶液无需进一步纯化即可用于下一步骤。分析数据与实例D1.1的分析数据相符。
实例D1.3(2S,3S)-和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇
Figure BDA0003596761630000411
向配备有热电偶、带有氮气垫的冷凝器的250mL夹套反应器中添加镁屑(7.2g，296mmol)，之后添加MeTHF(70mL)。将反应混合物加热至回流并添加在THF(1M，15mL)中的邻甲苯基氯化镁。将混合物在回流下搅拌30分钟，此时经由注射泵在2小时内添加2-氯甲苯(35.4g，280mmol)在MeTHF(60mL)中的溶液。将反应加热过夜，直到如通过GC分析判断转化率大于98％。将反应混合物冷却至室温，并停止搅拌。
将在MeTHF(23.2mmol，1.2当量)中制备的部分格氏试剂在0℃下在2小时内添加到含有CuCl(0.19g，1.93mmol，0.1eq.)和MeTHF(20mL)的反应烧瓶中。经由注射泵在3小时内添加反式-2,3-环氧丁烷(1.42g，19.3mmol，1当量)在MeTHF(4mL)中的溶液。搅拌过夜后，将反应用饱和水性氯化铵(20mL)和水(20mL)淬灭。分离各层并弃去水相。收集剩余的有机相(29.7g)，通过GC方法用内标测定，以提供9.77重量％的标题化合物溶液(91％锅内产率)。分析数据与实例D1.1的分析数据相符。
实例D1.4(2S,3S)-和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇
Figure BDA0003596761630000421
向配备有热电偶、带有氮气垫的冷凝器的烧瓶中装入在MeTHF(2.5M，12mL)中的邻甲苯基氯化镁、镁屑(7.2g，296mmol)和CPME(60mL)。将混合物在回流下搅拌10分钟，此时经由注射泵在2小时内添加2-氯甲苯(35.4g，280mmol)在CPME(30mL)中的溶液。将反应加热2天，直到如通过GC分析判断转化率大于94％。将反应混合物冷却至室温，并停止搅拌。
将在CPME(23mmol，1.2当量)中制备的部分格氏试剂在0℃下添加到含有CuCl(0.19g，1.93mmol，0.1eq.)和CPME(20mL)的反应烧瓶中。经由注射泵在3小时内添加反式-2,3-环氧丁烷(1.42g，19.3mmol，1当量)在MeTHF(4mL)中的溶液。搅拌过夜后，将反应用饱和水性氯化铵(20mL)和水(20mL)淬灭。分离各层并弃去水相。收集剩余的有机相(30.7g)，通过GC方法用内标测定，以提供9.35重量％的标题化合物溶液(91％锅内产率)。分析数据与实例D1.1的分析数据相符。
实例D2.1.(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸 酯
Figure BDA0003596761630000422
向配备有搅拌棒和温度探针的100mL烧瓶中装入(2S,3S)-和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇(10g，54.8mmol，对映体的1:1混合物)和庚烷(20mL)。添加乙酸乙烯酯(4.6mL，49.3mmol)，之后添加CAL Bimmo PlusTM(固定化的CAL-B脂肪酶)(1g，10重量％)并将反应在45℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤以除去固定化酶。将固定化酶用庚烷洗涤并浓缩合并的滤液。将粗物质经由硅胶色谱法(己烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，以提供呈淡黄色油状物的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇(3.0g，17.4mmol，30％产率)和呈淡黄色油状物的(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯(5.2g，24.0mmol，39％产率)。
(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.19-7.07(m,4H),3.91(p,J＝6.4Hz,1H),3.01(p,J＝6.9Hz,1H),2.34(s,3H),1.49(s,1H),1.30(d,J＝7.0Hz,3H),1.12(d,J＝6.3Hz,3H)。13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ143.1,135.6,130.4,126.3,126.1,125.9,71.9,41.8,21.3,20.0,16.2；IR(薄膜)：3355,2966,2930,2872,1490,1455,1079,1004,908,757,726cm-1。使用具有等度97.5己烷和2.5％异丙醇流动相(注入5μL)的Chiralpak OD-H柱(250×4.6mm)进行手性HPLC分析。使用设置为210nm的UV检测器、在7.4分钟洗脱的对映体#1(主要)和在7.9分钟洗脱的对映体#2(次要)。对映体纯度确定为98:2er。
(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23-7.00(m,4H),5.10(dq,J＝8.5,6.3Hz,1H),3.15(dq,J＝8.5,6.9Hz,1H),2.34(s,3H),2.06(s,3H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H),1.07(d,J＝6.3Hz,3H)；13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ170.8,141.9,135.6,130.4,126.4,126.2,126.1,74.9,39.7,21.3,20.0,18.3,17.8；IR(薄膜)：2976,1733,1492,1458,1370,1238,1169,1127,1078,1061,1037,1013,969,942,870,844,759,728。
实例D2.2.(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基十二 酸酯
Figure BDA0003596761630000431
向配备有顶置搅拌器和温度探针的50mL夹套反应器中装入(2S,3S)-和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇(5.0g，30.4mmol，对映体的1:1混合物)、MTBE(15mL)和月桂酸乙烯酯(5.54mL，21.3mol)。添加
Figure BDA0003596761630000432
435(固定化的CAL-B脂肪酶)(1.0g，20重量％)，并将反应在150rpm和40℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤以除去固定化酶。将固定化酶用MTBE洗涤并浓缩合并的滤液。将粗物质经由硅胶色谱法(己烷中的梯度0-15％丙酮)纯化，以提供呈淡黄色油状物的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇(1.99g，12.13mmol，40％产率)和呈淡黄色油状物的(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯(1.72g，4.96mmol，16％产率)。
(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇的分析数据与实例D2.1的分析数据相符。使用具有等度97.5％己烷和2.5％异丙醇流动相(注入5μL)的Chiralpak IA柱(250×4.6mm)进行D2的手性HPLC分析。使用设置为210nm的UV检测器、在7.4分钟洗脱的对映体#1(主要)和在8.1分钟洗脱的对映体#2(次要)。对映体纯度确定为99:1er(对映体比率)。
(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基十二酸酯：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.21-7.07(m,4H),5.10(dq,J＝8.5,6.2Hz,1H),3.14(dq,J＝8.6,6.9Hz,1H),2.34(s,3H),2.33-2.29(m,2H),1.68-1.57(m,2H),1.33-1.25(m,16H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H),1.06(d,J＝6.2Hz,3H),0.90-0.86(m,3H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ173.5,142.1,135.5,130.4,126.4,126.2,126.1,74.6,39.9,34.8,31.9,29.6,29.5,29.4,29.3,29.2,25.1,22.7,20.0,18.5,17.8,14.1；IR(薄膜)：2923,2853,1732,1492,1457,1375,1249,1167,1078,1035,1009,970,939,878,758,727cm-1。
实例D2.3.(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸 酯
Figure BDA0003596761630000441
向配备有顶置搅拌器和温度探针的1L夹套反应器中装入(2S,3S)-和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇(54.1g，329mmol，对映体的1:1混合物)和乙酸异丙烯酯(143mL，3.3mol)。添加
Figure BDA0003596761630000442
435(固定化的CAL-B脂肪酶)(12.5g，25重量％)，并将反应在40℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤以除去固定化酶。将固定化酶用MTBE洗涤并浓缩合并的滤液。将粗物质经由硅胶色谱法(己烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，以提供呈淡黄色油状物的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇(22g，127mmol，40％产率)和呈无色油状物的(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-基乙酸酯(31.7g，151mmol，46％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.19-7.07(m,4H),3.91(p,J＝6.4Hz,1H),3.01(p,J＝6.9Hz,1H),2.34(s,3H),1.30(d,J＝7.0Hz,3H),1.12(d,J＝6.3Hz,3H)。
(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇的分析数据与实例D2.1的分析数据相符。使用具有等度97.5己烷和2.5％异丙醇流动相(注入5μL)的Chiralpak IA柱(250×4.6mm)进行D2的手性HPLC分析。使用设置为210nm的UV检测器、在7.4分钟洗脱的对映体#1(主要)和在7.9分钟洗脱的对映体#2(次要)。对映体纯度确定为>99:1er。
实例D3.1.(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇
Figure BDA0003596761630000451
向配备有搅拌棒、温度探针和氮气入口的250mL 3颈圆底烧瓶中装入邻甲苯基氯化镁(1M于THF中，19.97mL，19.97mmol)。将反应烧瓶冷却至0℃，此时将固体氯化铜(I)(0.13g，1.33mmol)添加到烧瓶中。搅拌30min后，经由注射器将甲苯(30mL)中的(2S,3S)-2,3-二甲基环氧乙烷(0.960g，13.31mmol)添加到混合物中。将反应搅拌过夜并使其升温至室温。21h后，将反应冷却至0℃并经由注射器添加不饱和氯化铵(6.14mL，18.41mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时。将内容物转移到分液漏斗中，并且将有机层分离并用盐水(50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗物质溶解在DCM中并加载到40g硅胶筒上并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯化，以提供呈浅黄色油状物的标题化合物(0.6g，3.65mmol，27％产率)。分析数据与实例D1.1的分析数据相符；通过手性HPLC(Chiralcel OD-H；40℃；210nm；等度2.5％IPA/97.5％己烷，1.0mL/min)测量对映体比率，er＝>99:1。
实例D3.2.(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇
Figure BDA0003596761630000452
向配备有搅拌棒、温度探针和氮气入口的100mL 3颈圆底烧瓶中装入邻甲苯基氯化镁(1M于THF中，27.8mL，27.8mmol)。将反应烧瓶冷却至15℃，此时将固体氯化铜(I)(0.11g，1.11mmol)添加到烧瓶中。搅拌15min后，经由注射器将(2S,3S)-2,3-二甲基环氧乙烷(2.7g，22.3mmol，60重量％于甲苯中)添加到混合物中。分析表明，起始材料仍然存在。添加更多的邻甲苯基氯化镁(1M于THF中，22.3mL，22.3mmol)。将反应冷却至0℃，并经由注射器添加水性乙酸铵(75mL)。将反应混合物敞开在空气中搅拌30min。将内容物转移到分液漏斗中，并且将有机层分离并用盐水(40mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供呈无色油状物的标题化合物(2.9g，90％纯度，16.1mmol，72％产率)。分析数据与实例D1.1的分析数据相符；通过手性HPLC(Chiralcel OD-H；40℃；210nm；等度2.5％IPA/97.5％己烷，1.0mL/min)测量对映体比率，er＝95:5。
实例D3.3.(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇
Figure BDA0003596761630000461
向配备有温度探针、搅拌棒和氮气入口的干燥50mL 3颈烧瓶中添加固体氯化铜(I)(28mg，0.28mmol)和THF(5mL)，之后添加邻甲苯基氯化镁(1M于THF中)(7mL，7.0mmol)并将混合物在室温下搅拌30min。向该混合物中添加(2S,3S)-2,3-二甲基环氧乙烷(530mg，7.00mmol)并将所得混合物搅拌21h。将混合物用饱和氯化铵(10mL)淬灭，室外搅拌30min并分离各层。将深蓝色水层用EtOAc(2×20mL)反萃取。将合并的有机层用2N NaOH(10mL)洗涤，之后用盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，并且然后在真空中浓缩，以提供呈淡黄色油状物的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇(675mg，59％)。分析数据与实例D1.1的分析数据相符；通过手性HPLC(Chiralcel OD-H；40℃；210nm；等度2.5％IPA/97.5％己烷，1.0mL/min)测量对映体比率，er＝98.5:1.5。
实例D4.1.(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇
Figure BDA0003596761630000462
在氮气下向10mL烧瓶中添加氯化铜(I)(0.41mg，4.09μmol)，之后添加邻甲苯基氯化镁(1M于THF中)(900μL，0.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min。向其中添加(2R,3S)-3-羟基丁-2-基4-甲基苯磺酸酯(100mg，0.41mmol)在THF(0.5mL)中的溶液，并将所得混合物搅拌1h。将混合物在室温下继续搅拌18h，之后UPLC指示完成。将混合物用5％水性乙酸淬灭并用MTBE萃取。将合并的MTBE萃取物用1N NaOH洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得油状物(约70mg)通过柱色谱法(4g ISCO金筒，5-60％丙酮/己烷)纯化，以提供呈无色油状物的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇(12mg，16％产率)。通过手性HPLC分析(AD-H柱4.6mmΦx250mm；5μm粒度；40℃；等度IPA/己烷97.5/2.5)测量对映体比率，er 97:3。
实例D4.2.(2S,3S)和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇
Figure BDA0003596761630000471
向配备有搅拌棒和氮气入口的10mL烧瓶中添加氯化铜(I)(5.16mg，0.052mmol)，之后添加邻甲苯基氯化镁(1M于THF中)(11.5mL，11.5mmol)并将混合物在室温下搅拌30min。向其中添加(2S,3R)-和(2R,3S)-3-羟基丁-2-基苯磺酸酯(1.2g，5.21mmol)在THF(0.5mL)中的溶液，并将所得混合物搅拌18h。将混合物用饱和氯化铵(10mL)淬灭，室外搅拌30min并分离各层。将深蓝色水层用EtOAc(2×20mL)反萃取。将合并的有机层用2N NaOH(10mL)洗涤，之后用盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，并且然后在真空中浓缩，以提供无色油状物。将粗产物通过柱色谱法(4g ISCO金，5-60％丙酮/己烷)纯化，以提供呈无色油状物的(2S,3S)-和(2R,3R)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇(150mg，18％产率)。分析数据与实例D1.1的分析数据相符。
实例G1.1.(2S,3S)-和(2R,3R)-2,3-环氧丁烷
Figure BDA0003596761630000472
向250mL烧瓶中装入外消旋-(2R,3S)-3-羟基丁-2-基4-甲基苯磺酸酯(50.1g，205mmol)，之后装入甲苯(50mL)。经由另外的漏斗逐滴添加水性NaOH(2M，154mL，307.5mmol)。1小时后，向反应中添加100mL 5％乙酸，并将混合物搅拌30分钟。分离各层并将有机层用盐水洗涤。
蒸馏装置包括配备有内部温度探针、带着顶置热电偶的蒸馏头、冰水冷却的冷凝器和氮气入口的250mL 3颈圆底烧瓶。向烧瓶中装入将82.5g上述得到的甲苯混合物。将烧瓶加热至90℃。收集蒸汽温度范围为58-80℃的反式-2,3-环氧丁烷的两个馏分。馏分1：6.1g，90％纯度；馏分2：3.7g，33％纯，因此产生9.8g的组合产量(53％产率，75％总纯度)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.78-2.66(m,1H),1.29(d,J＝4.9Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ55.65,17.56。
实例G1.2.(2S,3S)-和(2R,3R)-2,3-环氧丁烷
Figure BDA0003596761630000481
向配备有顶置搅拌器、pH探针和热电偶的1L反应器中装入内消旋丁-2,3-二醇(25g，277mmol)，之后装入CPME(200mL)。向该悬浮液中添加对甲苯磺酰氯(55.4g，291mmol)和二丁基氧化锡(0.132g，0.528mmol)，之后添加三乙胺(47.9mL，343mmol)。20h后，将混合物冷却至15℃，并添加1M HCl(80mL)。将混合物搅拌30min并排空底层。将有机层用盐水洗涤并分离各层。将含有单甲苯磺酸酯的有机层冷却至10℃并逐滴添加2M NaOH(200mL)。2小时后，观察到完全转化为(2S,3S)-和(2R,3R)-2,3-二甲基环氧乙烷。排空底部水层，并将有机层首先用5％水性乙酸洗涤，之后用盐水洗涤。
将CPME/环氧化物混合物经由在环境压力和90-110℃的锅内温度下的简单蒸馏进行纯化。收集两个馏分：馏分#1(6.4g)，其中蒸气温度为约53℃；和含有约50％CPME的馏分#2(12.4g)，其中蒸气温度在53-80℃的范围内。总共产生了18.8g(64％产率，65重量％于CPME中)的(2S,3S)-和(2R,3R)-2,3-环氧丁烷。
实例G1.3.(2S,3S)-2,3-环氧丁烷
Figure BDA0003596761630000482
向2-dram小瓶中装入(2R,3S)-3-羟基丁-2-基4-甲基苯磺酸酯(50mg，0.205mmol)，之后装入氘代氯仿(1ml)，并将混合物冷却至10℃。逐滴添加1N水性氢氧化钠(246μl，0.246mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。停止搅拌，并分离各层。将CDCl3层通过硫酸镁并通过NMR分析澄清溶液。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ2.77-2.67(m,2H),1.29(d,J＝4.9Hz,6H)。通过NMR手性分析确定对映体过量：
1)使用Perkle试剂的两种对映体测试手性环氧化物。
2)在CDCl3中以约20mM环氧化物、约80mM Perkle试剂制备样品。使用ERETIC NMR对材料进行量化。
3)在Prodigy冷冻探针上在0℃下进行分析。用Topspin，之后用润色的“tune”宏完成匀场。
4)以2.99ppm对环氧化物质子进行分析。选择性1D同核去耦程序用于将质子与环氧化物甲基去耦，从而将它们折叠成两个单线态。
5)使用Mnova进行线形建模。
Figure BDA0003596761630000491
实例G1.4.(2S,3S)-2,3-环氧丁烷
Figure BDA0003596761630000492
向配备有搅拌棒、温度探针和氮气入口的250mL 3颈圆底烧瓶中装入(2R,3S)-3-羟基丁-2-基4-甲基苯磺酸酯(14.3g，58.5mmol)和甲苯(30mL)。将甲苯溶液用氢氧化钠(43.9mL，88mmol)处理并在室温下搅拌。搅拌2h后终止反应并将混合物转移到分液漏斗中。将有机层分离，经硫酸钠干燥并过滤。通过GC使用内标来确定锅内产率。环氧化物在甲苯中的溶液(34.3g，64％产率)无需进一步操作即可用于下一反应。
向配备有搅拌棒、温度探针和氮气入口的100mL 3颈圆底烧瓶中装入邻甲苯基氯化镁(27.4ml，27.4mmol)。将反应烧瓶在室温下搅拌，此时将固体氯化铜(I)(0.090g，0.912mmol)添加到烧瓶中。搅拌30min后，经由注射器将甲苯(约30ml)中的(2S,3S)-2,3-二甲基环氧乙烷(0.885g，12.27mmol)添加到混合物中。通过GC监测反应。5h后，由于环氧化物的不完全消耗，添加另外的0.5当量邻甲苯基氯化镁(9.1mL，9.1mmol)。21h后，将反应冷却至0℃并经由注射器添加不饱和氯化铵(15.2ml，45.6mmol)。将反应混合物搅拌1.5h。将内容物转移到分液漏斗中，并且将有机层分离并用盐水(100ml)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗物质溶解在DCM中并加载到硅胶筒上并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯化，以提供呈浅黄色油状物的(2S,3S)-3-(邻甲苯基)丁-2-醇(2.4g，14.6mmol，80％产率)。分析数据与实例G1.1的分析数据相符；通过手性HPLC(ChiralcelOD-H；40℃；210nm；等度2.5％IPA/97.5％己烷，1.0mL/min)测量对映体比率，er＝94:6。
实例G1.5.(2S,3S)-和(2R,3R)-2,3-环氧丁烷
Figure BDA0003596761630000501
向配备有搅拌棒、温度探针和氮气入口的250mL 3颈圆底烧瓶中装入(2R,3S)-和(2S,3R)-3-((甲基磺酰基)氧基)丁-2-基乙酸酯(15g，71.3mmol)和甲苯(45mL)。添加氢氧化钠(17.84mL，214mmol，12N)，之后添加甲基三丁基氯化铵(2.33mL，7.13mmol，75重量％于水中)。将双相混合物在室温下搅拌。18h后，将反应混合物转移到分液漏斗中，并分离各相。将有机层用水洗涤，然后经硫酸钠干燥并过滤，以得到(2S,3S)-和(2R,3R)-2,3-二甲基环氧乙烷的甲苯溶液。使用2,2,4,4,6,8,8-七甲基壬烷(HMN)作为内标的定量GC分析表明锅内产率为83％。将短程蒸馏头连接到含有环氧化物在甲苯中的溶液的圆底烧瓶，并加热反应混合物。在125℃的锅温下，塔顶蒸馏出无色液体。收集两个馏分，其中NMR分析表明两个馏分都含有环氧化物。将馏分合并，以得到4.60g环氧化物作为30重量％在甲苯中的溶液(1.36g，26.5％)。分析数据与G1.1的分析数据相符
实例G1.6.(2S,3S)-2,3-环氧丁烷
Figure BDA0003596761630000502
向配备有氮气入口、顶置搅拌器和温度探针的在水浴中的1L3颈圆底烧瓶中装入(2S,3R)-3-(甲苯磺酰氧基)丁-2-基丙酸酯(50g，69重量％，155mmol)和甲苯(200mL)。添加水(200mL)，之后添加氢氧化钠(50重量％，41.2mL，780mmol)，并且将反应在室温下搅拌7h。使反应混合物静置并将其转移到分液漏斗中。分离各层，并将有机层用5％乙酸(约150mL)洗涤，并且然后用盐水(150mL×2)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥过夜。将环氧化物在甲苯中的溶液塔顶蒸馏。收集三个馏分，其中NMR分析表明所有馏分都含有环氧化物和甲苯。将馏分合并，以得到标题化合物(4.8g，41％产率)作为在甲苯中的溶液。分析数据与G1.1的分析数据相符。通过将混合物带入下一步骤中来确定对映体纯度，详情参见实例D3.2。
实例G1.7.(2S,3S)-和(2R,3R)-2,3-环氧丁烷
Figure BDA0003596761630000511
将内消旋-4,5-二甲基-1,3,2-二氧硫杂戊烷-2,2-二氧化物(6.82g，44.8mmol)置于配备有热电偶和磁力搅拌棒的250mL 3颈烧瓶中。添加乙二醇(90.6g)，之后添加1M NaOH(90.32g，88mL)。3天后，1H NMR(CDCl3)显示没有环状硫酸酯和非常洁净的反式环氧化物形成。使用2,2,4,4,6,8,8-七甲基壬烷(HMN)作为内标的定量GC分析表明锅内产率为103％。连接短程蒸馏头，并加热反应混合物。在85℃的锅温下，在59℃塔顶蒸馏出无色液体(536mg，20％产率)。分析数据与实例G1.1的分析数据相符。
实例G1.8.(2S,3S)-2,3-环氧丁烷
Figure BDA0003596761630000512
向1升反应器中添加360mL 9:1甲苯:tAmOH。添加双((S)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)甲烷(3.11g，10.43mmol)作为在9:1甲苯:tAmOH(使用20mL甲苯:tAmOH)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌。添加氯化铜(II)(1.40g，10.43mmol)。将夹套温度设置为8℃，并使反应搅拌30min。添加碳酸钾(104g，751mmol)并使用20mL 9:1甲苯:tAmOH将残留固体冲洗到反应器中。20min后，添加内消旋-2,3-丁二醇(40g，417mmol)。添加水(3.7mL，209mmol)，并将反应混合物搅拌30min。在28min内通过注射器分批添加苯磺酰氯(64.5mL，501mmol)。18小时后，对反应进行取样，并且通过HPLC测定发现磺酸酯为89％ee。添加200mL水性NH4OH(28％NH3)和150mL水。将搅拌混合物升温至20℃并将混合物搅拌24小时。24小时后，通过NMR发现97％的磺酸酯转化为环氧化物。分离出所得有机层并与250mL饱和水性NaCl一起搅拌10min。分离所得有机物。发现该溶液(354.1g)是6.5重量％环氧化物，相当于76％产率。分析数据与实例G1.1的分析数据相符。
实例G1.9.(2S,3S)-2,3-环氧丁烷
Figure BDA0003596761630000521
向1升反应器中添加360mL 9:1甲苯:tAmOH。添加双((S)-4-异丁基-4,5-二氢噁唑-2-基)甲烷(1.39g，4.17mmol)作为在9:1甲苯:tAmOH(使用20mL甲苯:tAmOH)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌。添加氯化铜(II)(0.56g，4.17mmol)。将夹套温度设置为8℃，并使反应搅拌60分钟。添加碳酸钾(104g，751mmol)并使用20mL 9:1甲苯:tAmOH将残留固体冲洗到反应器中。10min后，添加内消旋-2,3-丁二醇(40g，417mmol)。10min后，添加水(3.7mL，209mmol)，并将反应混合物搅拌10min。在25min内通过注射器分批添加苯磺酰氯(64.5mL，501mmol)。18小时后，对反应进行取样，并且通过HPLC测定发现磺酸酯为94％ee。添加200mL水性NH4OH(28％NH3)和150mL水。将搅拌混合物升温至20℃并将混合物搅拌24小时。24小时后，通过NMR发现97％的磺酸酯转化为环氧化物。分离出所得有机层并与250mL饱和水性NaCl一起搅拌10min。分离所得有机物。发现该溶液(352.8g)是7.3重量％环氧化物，相当于86％产率。分析数据与实例G1.1的分析数据相符。
实例G1.10.(2S,3S)-2,3-环氧丁烷
Figure BDA0003596761630000531
向250mL反应器中添加90mL 9:1甲苯:tAmOH。添加双((S)-4-异丁基-4,5-二氢噁唑-2-基)甲烷(0.35g，1.04mmol)作为在9:1甲苯:tAmOH(使用5mL甲苯:tAmOH)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌。添加氯化铜(II)(0.14g，1.04mmol)。将夹套温度设置为8℃，并使反应搅拌60min。添加碳酸钾(28g，188mmol)并使用5mL 9:1甲苯:tAmOH将残留固体冲洗到反应器中。10min后，添加内消旋-2,3-丁二醇(10g，104mmol)。10min时后，添加水(0.94mL，52.3mmol)，并将反应混合物搅拌10min。在25min内通过注射器分批添加苯磺酰氯(16.1mL，125mmol)。18小时后，对反应进行取样并将100ml 3.1M水性NaOH添加到反应中。将搅拌混合物升温至20℃并将混合物搅拌20分钟。20min后，通过NMR发现>98％的磺酸酯转化为环氧化物。将水层去除。分离出所得有机层并与62mL饱和水性NaCl一起搅拌10min。分离所得有机物。对该溶液进行分析并且发现该溶液是6.7重量％环氧化物，相当于80％产率。分析数据与实例G1.1的分析数据相符。
实例G1.11.(2S,3S)-2,3-环氧丁烷的碱筛选
Figure BDA0003596761630000532
向2dram小瓶中添加双((S)-4-异丁基-4,5-二氢噁唑-2-基)甲烷(29.6mg，0.111mmol)，之后添加甲苯(5mL)。添加氯化铜(II)(14.9mg，0.11mmol)，并将混合物搅拌10min。然后用搅拌棒将溶液等分到5个小瓶中。根据下面的配方将碱添加到每个小瓶中并搅拌10min。
A：碳酸钾(186mg，1.2eq.)
B：碳酸钾(464mg，3eq.)
C：碳酸铯(723mg，2eq.)
D：碳酸钾(186mg，1.2eq.)
E：碳酸钾(186mg，1.2eq.)
将(2R,3S)-丁-2,3-二醇(100mg，1.11mmol)添加到每个小瓶中。然后最后将苯磺酰氯(0.172mL，1.33mmol)添加到每个小瓶中。将混合物在环境下搅拌16h并通过H NMR分析。根据下面的配方将另外的碱添加到小瓶A、D和E中。
A：二异丙基乙胺(0.776mL，4eq)
D：DBU(335mL，2eq.)
E：质子海绵(476mg，2eq.)
然后将每个反应混合物加热至50℃并搅拌约16h。H NMR分析表明磺酸酯转化为下面的环氧化物。
Figure BDA0003596761630000541
实例H1.1(2S,3R)-和(2R,3S)-3-羟基丁-2-基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0003596761630000542
向配备有顶置搅拌器、pH探针和热电偶的1L夹套反应器中装入内消旋-(2R,3S)-丁-2,3-二醇(25g，277mmol)，之后装入DCM(200mL)。向该悬浮液中添加对甲苯磺酰氯(55.4g，291mmol)和二丁基氧化锡(0.329g，1.321mmol)，之后添加三乙胺(47.9mL，343mmol)。2小时后，向反应中添加1M HCl(80mL)，并将混合物搅拌15分钟。分离各层。将DCM层首先用1M HCl(20mL)洗涤，并且最后用盐水洗涤。然后将DCM层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生外消旋-(2S,3R)-3-羟基丁-2-基4-甲基苯磺酸酯(74.8g，100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.78(m,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),4.54(qd,J＝6.5,3.4Hz,1H),3.87(qd,J＝6.5,3.4Hz,1H),2.44(s,3H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H),1.10(d,J＝6.5Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ144.85,134.02,129.89,127.73,83.25,69.27,21.62,17.73,14.96；IR(薄膜)：3419,3067,2982,2839,1598,1495,1448,1349,2192,1211,1188,1172,1098,1018,977,900,814,786,705,666cm-1。
实例H1.2(2R,3S)-3-羟基丁-2-基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0003596761630000551
在氮气下向10ml小瓶中添加(4S,4'S)-(-)-2,2'-(3-亚戊基)双(4-异丙基噁唑啉)(15.56mg，0.053mmol)，之后添加DCM(2mL)并将混合物均质化。向其中添加三氟甲磺酸铜(II)(19mg，0.05mmol)并将所得混合物搅拌30min。一次性添加固体碳酸钾(110mg，0.79mmol)，之后逐滴添加(2R,3S)-丁-2,3-二醇(50mg，0.56mmol)，它是内消旋-外消旋形式的二醇的95:5混合物。将所得绿色混合物在室温下搅拌18h。将反应用DCM稀释，并用盐水洗涤。分离各层，并将DCM层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质经由ISCO柱色谱法(4gSiO2-金筒，5-60％丙酮-己烷)纯化，并将产物以约30％丙酮-己烷洗脱。将合并的馏分在真空中浓缩，以提供呈无色油状物的(2R,3S)-3-羟基丁-2-基4-甲基苯磺酸酯(110mg，0.428mmol，81％)。手性HPLC分析显示95％ee。通过手性HPLC(
Figure BDA0003596761630000553
OJ-H；4.6mmΦx250mm；5μm粒度；254nm；等度5％IPA/95％己烷，1.0mL/min)测量对映体比率，er＝95:5。分析数据与实例H1.1的分析数据相符。
实例H1.3(2R,3S)-3-羟基丁-2-基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0003596761630000552
向配备有搅拌棒和氮气入口的500mL单颈烧瓶中添加外消旋(2S,3R)-和(2R,3S)-3-羟基丁-2-基4-甲基苯磺酸酯(40g，164mmol)和甲苯(200mL)。依次添加三乙胺(8.0mL，57.3mmol)、乙酸异丙烯酯(37.4mL，344mmol)和Cal B Immo Plus(8g，20重量％)。在室温下搅拌过夜后，过滤浆液，用甲苯洗涤固定化酶。将滤液转移到分液漏斗中并用水性氯化铵洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗物质溶解在DCM中并加载到硅胶筒上并经由硅胶色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯化，以提供呈无色油状物的(2R,3S)-3-羟基丁-2-基4-甲基苯磺酸酯(13.6g，55.7mmol，68％产率)。(2R,3S)-3-羟基丁-2-基4-甲基苯磺酸酯的分析数据与实例H1.1的分析数据相符。通过手性HPLC(Chiralcel OJ-H；40℃；220nm；等度5％IPA/95％己烷，1.0mL/min)测量对映体比率，er＝94:6。(2R,3S)-3-(甲苯磺酰氧基)丁-2-基丙酸酯的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82-7.77(m,2H),7.37-7.32(m,2H),4.81(qd,J＝6.6,3.1Hz,1H),4.67(qd,J＝6.6,3.0Hz,1H),2.45(s,3H),1.90(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.29,144.69,134.09,129.79,127.86,79.43,71.22,21.63,20.95,16.63,13.92；IR(薄膜)：2989,2944,2880,1733,1598,1495,1447,1354,1307,1237,1189,1174,1091,1022,982,951,911,869,833,815,782,706,668。通过手性HPLC(Chiralcel OJ-H；40℃；220nm；等度5％IPA/95％己烷，1.0mL/min)测量对映体比率，er＝93:7。
实例H2.1.(2R,3S)-和(2S,3R)-3-((甲基磺酰基)氧基)丁-2-基乙酸酯
Figure BDA0003596761630000561
向配备有温度探针、氮气入口和顶置搅拌器的1L反应器中装入内消旋-2,3-丁二醇(90g，999mmol)、THF(454mL)和原乙酸三乙酯(239mL，1298mmol)。添加对甲苯磺酸一水合物(0.950g，4.99mmol)，并将反应在21℃搅拌。4h后，添加水(32.4mL，1798mmol)并将反应在21℃搅拌过夜。将反应混合物转移到单颈圆底烧瓶中并在真空中浓缩，以提供呈无色油状物的(2R,3S)-和(2S,3R)-3-羟基丁-2-基乙酸酯(136g，93％产率)。该物质无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.86(qd,J＝6.5,3.4Hz,1H),3.89(qd,J＝6.5,3.4Hz,1H),2.08(s,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.9,74.4,69.4,21.3,17.9,14.1；IR(薄膜)：3426,2983,2941,1715,1372,1239,1070,1045,1006,951,915,857,735。
向配备有温度探针、氮气入口和顶置搅拌器的1L反应器中装入(2R,3S)-和(2S,3R)-3-羟基丁-2-基乙酸酯(15g，113mmol)在乙酸乙酯(227mL)中的溶液并冷却至0℃。经由注射器添加三乙胺(28.5mL，204mmol)。搅拌10分钟后，经由注射器缓慢添加甲磺酰氯(11.9mL，153mmol)，从而产生悬浮液。搅拌1h后，添加1N HCl，并将双相混合物搅拌1.5h。将反应混合物转移到分液漏斗中。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供呈蜡状灰白色固体的标题化合物(21.6g，91％)。该物质无需进一步纯化即可使用。
分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.99(qd,J＝6.6,2.9Hz,1H),4.88(qd,J＝6.6,2.9Hz,1H),3.05(s,3H),2.09(s,3H),1.41(d,J＝6.6Hz,3H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.2,79.5,71.3,38.7,21.1,16.9,13.9；IR(薄膜)：3460,2991,2943,1733,1448,1347,1237,1170,1078,1025,970,915,870,835,805,745。
实例H2.2.1(2S,3R)-3-((甲基磺酰基)氧基)丁-2-基丙酸酯
Figure BDA0003596761630000571
配备有搅拌棒和氮气入口的100mL圆底烧瓶是内消旋-丁-2,3-二基二丙酸酯(10g，49.4mmol)、EtOH(20mL)和Cal B Immo Plus(2.0g，20重量％)。将反应在25℃搅拌6天。通过在真空中过滤浆液来终止反应。将固定化酶珠用EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩，以得到6.75g标题化合物(85％(2S,3R)-3-羟基丁-2-基丙酸酯，通过GC[DB-624，30m x0.25mm，1.4μm膜；1.1mL/min，8.56psi He，0.2uL，250℃，20:1分流；40℃持续5min.，15℃/min至260℃，保持5min])。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.88(qd,J＝6.5,3.3Hz,1H),3.89(qd,J＝6.5,3.3Hz,1H),2.35(q,J＝7.6Hz,2H),2.02(br s,1H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ174.37,74.29,69.49,27.88,18.02,14.46,9.16；IR(薄膜)3437,2980,2942,2883,1715,1463,1423,1371,1274,1190,1084,1040,1006,982,925,898,866,807,737。通过手性HPLC(Chiralcel ID；40℃；210nm；等度10％IPA/90％己烷，1.0mL/min)测量对映体比率，er＝>99:1。
向配备有氮气入口、搅拌棒和温度探针的500mL 3颈圆底烧瓶中装入(2S,3R)-3-羟基丁-2-基丙酸酯(3.5g，26.5mmol)(69％(2S,3R)-3-羟基丁-2-基丙酸酯、内消旋-2,3-丁二醇和内消旋-丁-2,3-二基二丙酸酯，通过GC)在甲苯(50mL)中的溶液。在氮气下将溶液冷却至-10℃并用三乙胺(6.64mL，47.7mmol)处理。搅拌10分钟后，添加甲磺酰氯(2.78mL，35.7mmol)，从而产生悬浮液。将所得混合物在0℃搅拌2h。在0℃，添加1N HCl(47.7mL，47.7mmol)并搅拌1.5h。将悬浮液转移到分液漏斗中。将有机层通过50mL碳酸氢钠洗涤，并且经硫酸钠干燥。然后将有机层浓缩，以提供2.8g标题化合物。未经纯化的产物无需进一步操作即可使用。分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.00(qd,J＝6.5,2.9Hz,1H),4.87(qd,J＝6.6,2.9Hz,1H),3.05(s,3H),2.36(qd,J＝7.5,1.2Hz,2H),1.41(d,J＝6.7Hz,3H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.61,79.66,71.07,38.64,27.67,16.94,13.97,8.98；IR(薄膜)：2988,2944,1732,1463,1346,1275,1170,1101,1075,1034,1012,969,927,905,836,806,747cm-1。
实例H2.2.2(2S,3R)-3-((甲基磺酰基)氧基)丁-2-基丙酸酯
Figure BDA0003596761630000581
配备有机械搅拌器和氮气入口的400mL反应器是内消旋-丁-2,3-二基二丙酸酯(49.5g，79重量％，193mmol)、EtOH(100mL)和Cal B Immo Plus(20g)。将反应在25℃搅拌70h。通过在真空中过滤浆液来终止反应。将固定化酶用EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩，以得到(2S,3R)-3-羟基丁-2-基丙酸酯(37g，69重量％，175mmol，90％产率)。>99:1dr，如通过GC分析[DB-624，30m x 0.25mm，1.4μm膜；1.1mL/min，8.56psi He，0.2uL，250℃，20:1分流；40℃持续5min.，15℃/min至260℃，保持5min])测量的。分析数据与实例H2.2.1的分析数据相符。
向配备有氮气入口、顶置搅拌器和温度探针的1L 3颈圆底烧瓶中装入(2S,3R)-3-羟基丁-2-基丙酸酯(36g，69重量％，170mmol)和甲苯(350mL)。添加三乙胺(47.4mL，340mmol)，并且将溶液冷却至0℃。添加甲磺酰氯(16.6mL，212mmol)，从而产生悬浮液。反应完成后，在0℃下将1N HCl(100mL)添加到反应中。将混合物转移到分液漏斗中，并分离各层。将有机层通过100mL水性碳酸氢钠洗涤，并且经硫酸钠干燥。然后将有机层浓缩，以提供呈淡黄色油状物的标题化合物(50.1g，69％纯度，91％产率)。分析数据与实例H2.2.1的分析数据相符。该反应序列的对映体比率通过进行后续步骤来确定，参见实例G1.6和实例D3.2。
实例I1.1.双((S)-4-异丁基-4,5-二氢噁唑-2-基)甲烷
Figure BDA0003596761630000591
在氮气下向1L夹套反应器中添加丙二腈(25.0g，375mmol，1.0eq.)和乙醇(250mL)。将浅黄色溶液冷却至0℃。以保持反应混合物低于10℃的速率添加乙酰氯(173mL，2435mmol，6.5eq.)。3h后完成添加，从而形成浆液。使混合物升温至22℃并搅拌21h。在30min内将庚烷(250mL)缓慢添加到浆液中。将所得浆液搅拌30min，排空并过滤。将湿滤饼用庚烷(2×150mL)洗涤并在真空烘箱中干燥16h，以提供呈灰白色固体的丙二酰亚胺二乙酯二盐酸盐产物(87.0g，95％纯度，95％产率)。分析数据与报告数据一致。
在N2下向250mL夹套反应器中添加丙二酰亚胺二乙酯二盐酸盐(12.0g，49.3mmol，1.0eq.)和DCM(118mL)。在23℃下，经由另外的漏斗向灰白色浆液中以逐滴方式添加(S)-2-氨基-4-甲基戊-1-醇(12.4g，104mmol，2.1eq.)在DCM(10mL)中的溶液，同时保持T<25℃。将反应混合物在34℃搅拌16h，并且冷却至20℃。在10min内添加水(100mL)，并将混合物搅拌20min。将分离的水层用DCM(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供呈浅棕色油状物的双((S)-4-异丁基-4,5-二氢噁唑-2-基)甲烷(11.79g，90％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.37(dd,J＝9.4,8.1Hz,2H),4.22-4.11(m,2H),3.86(t,J＝8.0Hz,2H),3.32(t,J＝1.1Hz,2H),1.74(dq,J＝13.4,6.7Hz,2H),1.61(dt,J＝13.6,6.9Hz,2H),1.29(dt,J＝13.4,7.3Hz,2H),0.99-0.92(d,J＝6.6Hz,6H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ161.27,73.33,64.55,45.17,28.26,25.16,22.58,22.53。LC-MS(ES+)：对于C15H26N2O2[M+H]+的m/z；观察的267.3，计算的267.2。
虽然已经说明和描述了一些方面，但是本领域普通技术人员在阅读前述说明书之后，可以对如本文所阐述的本发明技术的化合物或其盐、农业组合物、衍生物、前药、代谢物、互变异构体或外消旋混合物进行改变、等效物的替换和其他类型的更改。上文描述的每个方面和方面还可以随之包括或并入关于任何或所有其他方面和方面所公开的此类变化或方面。
本发明技术也不限于本文所描述的特定方面，这些方面旨在作为本发明技术的各个方面的单独说明。如对于本领域技术人员显而易见的是，可以在不脱离本发明技术的精神和范围的情况下对其进行许多修改和变化。根据前述描述，除了本文列举的那些之外，在本发明技术的范围内的功能上等效的方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。此类修改和变化旨在落入所附权利要求的范围内。应当理解，本发明技术不限于当然可以改变的特定方法、试剂、化合物、组合物、加标记的化合物或生物系统。也应当理解本文使用的术语仅是为了描述特定方面而不旨在进行限制。因此，本说明书旨在被认为仅是示例性的，其中本发明技术的广度、范围和精神仅由所附权利要求、其中的限定及其任何等效物指示。
本文说明性描述的方面可以适当地在没有未本文具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下实践。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应扩展地阅读而没有限制。另外，本文使用的术语和表述已被用作描述而不是限制的术语，并且不意图在使用此类术语和表述中排除所示出和描述的特征或其一部分的任何等效物，但是认识到在所要求保护的技术的范围内的各种修改是可能的。另外，短语“基本上由……组成”将被理解为包括具体叙述的那些要素和对所要求保护的技术的基本和新颖特征没有实质性影响的那些附加要素。短语“由……组成”排除任何未指出的要素。
另外，根据马库什组(Markush group)描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开也因此根据马库什组的任何单个成员或成员的子组来描述。落入属类公开内容的范围内的每个较窄物种和亚属分组也形成本发明技术的一部分。这包括对本发明技术的属类描述，具有去除属中任何主题的条件或否定限制，无论所删除的材料是否本文具体叙述。
本说明书中提及的所有出版物、专利申请、授权的专利和其他文件(例如，期刊、文章和/或教科书)通过引用本文并入，如同每个单独的出版物、专利申请、授权的专利或其他文件被明确且单独地指示通过引用以其全文并入。通过引用并入的文本中含有的定义在与本公开中的定义相矛盾的范围内被排除在外。
以下权利要求中阐述了其他方面，以及此类权利要求有权获得的等效物的全部范围。
尽管已经参照优选方面和各种替代方面明确展示和描述了本发明，但是本领域技术人员应理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对其在形式和细节上进行各种改变。
出于所有目的，本说明书正文中引用的所有参考文献、授权的专利和专利申请均通过引用以其全文特此并入。

Claims (13)

1.一种用于从具有式B的化合物
Figure FDA0003596761620000011
其中Z是CH3CO、CH3CH2CO或(CH3)2CHCO；
制备具有式A的化合物的方法，
Figure FDA0003596761620000012
其中Z是CH3CO、CH3CH2CO或(CH3)2CHCO；
所述方法包括以下步骤：
a)生成第一混合物，所述第一混合物含有所述具有式B的化合物、偶联试剂和碱，其中Z是CH3CO、CH3CH2CO或(CH3)2CHCO；
b)向所述第一混合物中添加具有式C和式C1的化合物中的至少一种，以形成第二混合物；
Figure FDA0003596761620000013
其中X是Cl、Br、HSO4、H2PO4或CH3SO3；以及
c)从所述第二混合物中分离出所述具有式A的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述偶联试剂是具有式ClCO2R的氯甲酸烷基酯，其中R是C1-C4烷基或苄基，或具有式RCOCl的酰氯，其中R是C1-C4烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述碱可以选自包括三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、碳酸钾及其混合物的组。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一混合物进一步包含选自包括二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、乙酸异丙酯、四氢呋喃(THF)、2-MeTHF、乙腈(ACN)及其混合物的组的溶剂。
5.如权利要求1所述的方法，其中，Z是CH3CH2CO。
6.如权利要求1所述的方法，其中，Z是CH3CO。
7.如权利要求1所述的方法，其中，Z是(CH3)2CHCO。
8.如权利要求1所述的方法，其中，X是Cl。
9.如权利要求1所述的方法，其中，X是Br。
10.一种用于制备具有式C1的化合物的方法，
Figure FDA0003596761620000021
其中X是Cl、Br、HSO4、H2PO4或CH3SO3；所述方法包括：
a)生成第一混合物，所述第一混合物含有作为主要单一对映体的具有式G2的化合物
Figure FDA0003596761620000022
邻甲苯基卤化镁和铜催化剂；
b)从所述第一混合物中分离出具有式D2的化合物
Figure FDA0003596761620000023
c)生成第二混合物，所述第二混合物含有所述具有式D2的化合物，
Figure FDA0003596761620000024
N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸、酰化剂、催化剂和任选的碱；
d)从所述第二混合物中分离出具有式F的化合物
Figure FDA0003596761620000031
e)生成第三混合物，所述第三混合物含有所述具有式F的化合物和强酸；
其中所述强酸是HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、CF3COOH或CH3SO3H；以及
f)从所述第三混合物中分离出所述具有式C1的化合物，其中X是Cl、Br、HSO4、H2PO4或CH3SO3。
11.一种用于制备具有式B的化合物的方法
Figure FDA0003596761620000032
其中Z是CH3CH2CO；
所述方法包括以下步骤：
a)使具有式B的化合物与酰化试剂和碱反应，其中Z是H；以及
b)从混合物中分离出所述具有式B的化合物，其中Z是CH3CH2CO。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述酰化剂选自丙酸酐和丙酰氯中的一种或其混合物。
13.一种具有式B的化合物，
Figure FDA0003596761620000033
其中Z是CH3CH2CO。
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