CN104918944B - 螺环异噁唑啉衍生物的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备式(1)的其中“*”、R1a、R1b、及R1c如文中所述的螺环异噁唑啉衍生物的改良方法。

Description

螺环异噁唑啉衍生物的合成
技术领域
本发明涉及一种用于制备具有杀寄生物活性的螺环异噁唑啉衍生物的改良方法。螺环异噁唑啉衍生物具有针对昆虫及螨的优良活性并且毒性低，这使它们特别适用于家畜。
背景技术
如早期申请WO2012/120399中所述，使用取代基，也就是保护基制备螺-氮杂环丁烷异苯并呋喃衍生物以阻断或保护化合物上的胺基团。例如，非限制性胺保护基包含酰基、酰氧基、二苯甲烷、及苄基氨基甲酸根。在酸性条件下完成BOC保护基的移除，随后进行偶合反应以得到手性酰胺。并且，用于制备(S)-1-(5’-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-基)–2-(甲基磺酰基)乙酮的结晶形式的方法在PCT/US2013/56945中得到充分的阐述。
本发明提供一种用于制备甲基磺酰基乙酮螺[氮杂环丁烷-3,1-异苯并呋喃]异噁唑啉衍生物的改良方法。使中间物胺的苯磺酸盐中和并随后与硝基苯磺酰基乙酸酯反应物发生简单的偶合反应。
发明内容
本发明阐述了一种用于制备式1的甲基磺酰基乙酮螺[氮杂环丁烷-3,1-异苯并呋喃]异噁唑啉衍生物的改良方法
其中R1a、R1b、及R1c各自独立地选自氢、卤素、或CF3；以及“*”表示手性中心。
在本发明的另一方面中，是一种用于制备其中R1a、R1b、及R1c各自独立地为卤素的式(1)化合物的方法。
在本发明的另一方面中，是一种用于制备其中R1a、R1b、及R1c各自独立地选自氟及氯的式(1)化合物的方法。
在本发明的另一方面中，是一种用于制备其中R1a及R1c各自为氯以及R1b为氟的式(1)化合物的方法。
在本发明的另一方面中，是一种用于制备其中R1a、R1b、及R1c中至少一个是CF3的式(1)化合物的方法。
在本发明的另一方面中，是一种用于制备式(1)化合物的方法，该方法通过在有机溶剂中，在非水性碱存在下，使式(1a)化合物
其中“*”、R1a、R1b、及R1c如文中所述，并且X是一种酸加成盐
与式(2)化合物反应进行
其中R2为氢、卤素、或硝基，以及m是整数1、2、3、4、或5，并且其中R2中至少一个是卤代或硝基，条件是R2中只有一个是硝基。
在本发明的又一方面中，是一种用于制备式(1)化合物的方法，该方法通过在有机溶剂中，在非水性碱存在下，使其中“*”、R1a、R1b、及R1c如文中所述的式(1a)化合物与式(2a)化合物反应进行
在本发明的另一个方面中，是一种用于制备式(1)化合物的方法，该方法通过在有机溶剂中，在非水性碱存在下，使其中“*”如文中定义的式(1a1)化合物
与其中R2及m如文中定义的式(2)化合物反应进行。
在本发明的另一个方面中，是一种用于制备式(1)化合物的方法，该方法通过在有机溶剂中，在非水性碱存在下，使式(1a1)化合物与式(2a)化合物反应进行。
在本发明的另一个方面中，是一种用于制备式(3)化合物的方法
该方法通过在有机溶剂中，在非水性碱存在下，使式(1b1)化合物
与其中R2及m如文中定义的式(2)化合物反应进行。
在本发明的另一个方面中，是一种用于制备式(3)化合物的方法，该方法通过在有机溶剂中，在非水性碱存在下，使式(1b1)化合物与式(2a)化合物反应进行。
在本发明的另一个方面中，有机溶剂的非限制性实例包含：乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯等。一个优选的有机溶剂是乙酸异丙酯。
在本发明的另一个方面中，非水性碱的非限制实例包含：三烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等)、吡啶、二氮杂双环-十一碳-7-烯(DBU)等。一个优选的非水性碱是三乙胺。
在本发明的另一个方面中，使式(1a)化合物与式(2)化合物；式(1a)化合物与式(2a)化合物；式(1a1)化合物与式(2)化合物；式(1a1)化合物与式(2a)化合物；式(1b1)化合物与式(2)化合物；以及式(1b1)化合物与式(2a)化合物在有机溶剂中，在非水性碱存在下，以大约等摩尔量反应。
在本发明的另一个方面中，将从有机溶剂(即，乙酸异丙酯)中沉淀析出的固体移除并对残留的有机溶液依序使用水性碱冲洗至少两次并随后用水冲洗至少两次。水性碱的非限制性实例包含氢氧化物、碳酸盐等。优选的水性碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、及碳酸氢钾。甚至更优选的水性碱为氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、及氢氧化铵。然后，在真空下，使有机溶液浓缩。
在本发明的一个方面中，将浓缩有机物加入一定体积的醇中，例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等。优选的醇为甲醇。然后，在搅拌的同时，将甲醇溶液缓慢地加入水中。使所得非晶形固体滤出并干燥。
在本发明的又另一个方面中，将浓缩有机物加入一定体积的包含乙酸乙酯、正庚烷、及乙醇的溶液中。乙酸乙酯约为5体积％，正庚烷约为35体积％，以及乙醇约为60体积％。加入(S)-(1)-(5’-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮，多晶型A的晶种。使混合物冷却并经过滤分离出所得结晶固体并干燥。
在本发明的另一个方面中，是一种用于制备式(2a)化合物的方法，
该方法包含将甲磺酰乙酸、乙腈、和三乙胺混合。使反应混合物冷却并随后添加对硝基苯氯甲酸酯的乙腈溶液。添加水并使反应混合物过滤并用乙腈：水(1：3)进行冲洗。使产物干燥并随后，通过使固体在乙酸异丙酯中加热到约80℃来进一步纯化。使混合物冷却、过滤、并用叔丁基甲基醚进行冲洗。然后，在真空下，使固体干燥。
或者，式(2a)化合物可通过在氮气下，将甲磺酰乙酸、4-硝基酚、及乙腈混合在一起来制得。使反应混合物冷却并分批添加N-(-3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐。使用水使反应混合物淬灭。使固体滤出并用水冲洗以及随后在真空下干燥。
如上所述，式1的甲基磺酰基乙酮螺[氮杂环丁烷-3,1-异苯并呋喃]异噁唑啉衍生物，包含非晶形(S)-1-(5’-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-基)–2-(甲基磺酰基)乙酮，以及(S)-1-(5’-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮的结晶多晶型A，可分别如WO2012/120399及PCT/US2013/56945中所述般制备。
定义
对于本发明的目的，如文中所述及要求，以下术语及短语如下定义：
如文中所用，除非另外指出，“醇”指具有另一个烷基取代基的羟基基团。醇基的烷基部分(即，烷基基团)具有如下相同的定义。非限制性实例包含：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、苄醇等。
如文中所用，除非另外指出，“烷氧基”指具有另一个烷基取代基的氧基。烷氧基的烷基部分(即，烷基基团)具有如下相同的定义。非限制性实例包含：甲氧基、乙氧基等。
如文中所用，除非另外指出，“烷基”指具有通式CnH2n+1的饱和单价烃烷烃自由基。烷烃自由基可为直链或支链并可未被取代或被取代。例如，术语“(C1-C6)烷基”指含有1至6个碳原子的单价，直链或支链脂肪基。(C1-C6)烷基的非排他性实例包含，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等。可通过脂肪链中碳原子的任何一个将烷基基团连接到化学基团。烷基基团如文中所述般任选地被取代。并且，当用于化合物单词例如烷基苯基时，所述烷基基团具有与文中定义相同的意思并可通过脂肪链中碳原子的任何一个连接到化学基团。化合物单词，烷基苯基的非限制性实例包含：C1烷基苯基是-CH2苯基，C2烷基苯基是-CH2CH2苯基，C0苯基是苯基，等等。
如文中所用，除非另外指出，“烯基”指具有2-至6-个碳原子并含有至少一个碳-碳双键(例如，-C＝C-，或-C＝CH2)的直链或支链脂肪烃链。烯基的非排他性实例包含：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等。
如文中所用，除非另外指出，“炔基”指具有2-至6-个碳原子并含有至少一个碳-碳三键(例如，-C≡C-或-C≡CH)的直链或支链脂肪烃链。炔基的非排他性实例包含：乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基等。
如文中所用，除非另外指出，“手性”指使其不可能与其镜像重叠的分子的结构特征，(例如，“R”及“S”对映体)。也将该术语在实施例与制备中表示成星号(即，*)并指包含S与R对映体的手性中心。
如文中所用，除非另外指出，“环烷基”包含完全饱和或部分饱和的碳环烷基基团。部分饱和的环烷基的非限制性实例包含：环丙烯、环丁烯、环庚烯、环辛烯、环庚-1,3-二烯等。优选的环烷基为3-至6-元饱和单环，其包含环丙基、环丁基、环戊基、及环己基。环烷基基团可通过碳环内碳原子中任何一个连接到化学基团。环烷基基团任选地被至少一个取代基取代。而且，当用于化合物单词例如烷基环烷基时，所述烷基及环烷基基团具有与文中定义相同的意思并可通过脂肪链中碳原子的任何一个连接到化学基团。C0-C6烷基C3-C6环烷基的实例包含，甲基环丙烷(C1烷基C3环烷基或-CH2环丙烷)、乙基环丙烷(C2烷基C3环烷基或-CH2CH2环丙烷)、甲基环丁烷(C1烷基C4环烷基或-CH2环丁烷)、乙基环丁烷(C2烷基C4环烷基或-CH2CH2环丁烷)、甲基环己烷(C1烷基C6环烷基或-CH2环己烷)等。C0烷基C3-C6环烷基为C3-C6环烷基。环烷基基团如文中所述般任选地被取代。
如文中所用，除非另外指出，“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴及碘。而且，当用于化合物单词例如“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烯基”、或“卤代炔基”时，所述烷基、烷氧基、烯基、及炔基可部分地或完全地被可能相同或不同的卤素原子取代以及所述烷基、烷氧基、烯基、及炔基基团具有如上相同的意思并可通过脂肪链中碳原子的任何一个连接到化学基团。“卤代烷基”的实例包含F3C-、ClCH2-、CF3CH2-及CF3CCl2-等。对术语“卤代烷氧基”类似于术语“卤代烷基”加以定义。“卤代烷氧基”的实例包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-及CF3CH2O-等。对术语“卤代烯基”类似于术语“卤代烷基”加以定义，不同点在于脂肪链含有至少一个碳-碳双键。“卤代烯基”的实例包含CF3HC＝CH-、CCl3HC＝CH-、及HCF2HC＝CH-等。
如文中所用，除非另外指出，“杂芳基”或“Het”指5-至6-元芳香族单环或8-至10-元稠合芳香族环，其中所述单环-及稠合-环基团含有一个或多个杂原子，每个独立地选自N、O、或S，优选地一至四个杂原子。单环杂芳基的非排他性实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。稠合杂芳基的非排他性实例包含：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、苯并[1,2,5]噻二唑等。杂芳基可通过单环或稠合环中碳原子或氮杂原子中任何一个连接到化学基团。并且，当用于化合物单词例如烷基杂芳基时，所述烷基及杂芳基基团具有与文中定义相同的意思并可通过脂肪族链中碳原子的任何一个连接到化学基团。例如，C0烷基杂芳基为杂芳基，C1烷基杂芳基为-CH2杂芳基，C2烷基杂芳基为-CH2CH2杂芳基，等等。杂芳基如文中所述般任选地被取代。
如文中所用，除非另外指出，“杂环”指含有一个或多个杂原子，每个独立地选自N、O、或S，优选地一至四个杂原子的部分饱和或饱和3-至7-元单环。杂环可为稠合环或螺-环基团的一部分。杂环的非排他性实例包括环氧乙烷、环硫乙烷(thiarane)、环乙亚胺、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷(thiatane)、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、2H-氮丙啶、2,3-二氢-氮杂环丁二烯、3,4-二氢-2H-吡咯等。杂环基可通过环内碳原子或氮杂原子中任何一个连接到化学基团。并且，当用于化合物单词例如烷基杂环时，所述烷基及杂环基团具有与文中定义相同的意思并可通过脂肪链中碳原子的任何一个连接到化学基团。例如，C0烷基杂环为杂环，C1烷基杂环为-CH2杂环，C2烷基杂环为-CH2CH2杂环，等等。杂环如文中所述般任选地被取代。
“任选地被取代”在文中可与短语被取代或未被取代相互交换。除非另外指出，任选地被取代的基团可在基团的每个可取代位置处具有一个取代基，并且每个取代彼此独立。任选地被取代的基团也可能不含有取代基。因此，短语“任选地被至少一个取代基取代”意指取代基数目从零到针对取代可利用位置的数目。
如文中所用，除非另外指出，“保护基团”或“Pg”指常用于阻断或保护化合物上的胺从而保护其官能性但允许化合物上其它官能基反应的取代基。
如文中所用，除非另外指出，“种”或“晶种”指如PCT/US2013/56945中所述的(S)-1-(5’-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮的多晶型A的晶体。
具体实施方式
本发明提供了一种用于制备式(1)化合物的改良方法，该方法通过使螺[氮杂环丁烷异苯并呋喃]异噁唑啉与式(2)化合物反应进行。
本发明化合物可通过合成路径来合成，所述合成路径包含与化学领域中所熟知的那些方法类似的方法，尤其按照文中所包含的实施方式。起始物通常获自商业来源例如Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)或利用本领域技术人员所熟知的方法轻易地制备(例如，通过Louis F.Fieser及Mary Fieser,“Reagents for Organic Synthesis(用于有机合成的试剂)”,1；19,Wiley,New York(1967,1999ed.)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin,包含增刊(也可通过Beilstein在线数据库获得)中通常描述的方法制备)。为了阐述目的，以下所述的反应流程说明了用于合成本发明化合物，以及关键中间物的可能性路径。关于各自反应步骤的更详细描述，参见以下实施例部分。技术人员将认识到其它适宜的起始物、试剂、及合成路径可用于合成本发明化合物及其多种衍生物。并且，可按照本发明利用技术人员熟知的传统化学对通过以下所述的方法制备的多种化合物进一步修饰。
文中所述的本发明化合物含有至少一个不对称或手性中心；并因此以不同的立体异构形式存在。R及S构型基于已知的手性转化/保持化学知识。除非另外指出，期望本发明化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包含外消旋混合物及非对映混合物，构成本发明的一部分。
可通过本领域技术人员熟知的方法，例如层析和/或分步结晶，基于其物理化学差异将对映体混合物分成其单独对映体。可用于从其外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更具体描述可参见Jean Jacques Andre Collet,Samuel H.Wilen,Enantiomers,Racemates and Resolutions(对映体、外消旋体及拆分),John Wiley及Sons,Inc.(1981)。
本发明化合物可以一种或多种立体异构体存在。多种立体异构体包含对映体、非对映体及阻转异构体。本领域技术人员将认识到一种立体异构体在其相对于其它立体异构体富集或与其它立体异构体分离时可能更具有活性和/或可能显示有益效果。此外，技术人员知道如何分离、富集、和/或选择性地制备所述立体异构体。本发明化合物可以立体异构体混合物、单独立体异构体或光学活性形式存在。例如，将式1的两种可能的对映体描述为涉及异噁唑啉手性中心的式(a)(S-异构体)及式(b)(R-异构体)。文中所示的分子描述按照用于描述立体化学的标准惯例。变量R1a、R1b、R1c、及X如文中定义。
为了阐述目的，以下所示的反应流程说明了用于合成关键中间物及本发明化合物的可能性路径。关于各自反应步骤的更详细描述，参见以下实施例部分。本领域技术人员将认识到其它适宜的起始物、试剂、及合成路径可用于合成中间物及本发明化合物以及其多种衍生物。并且，可按照本发明利用传统化学对通过以下所述的方法制备的多种化合物进一步修饰。流程1概括了用于制备及分离本发明化合物的一般步骤。但是，应了解到，如文中充分所述及权利要求中所记载，本发明不希望受到以下制备流程或模式的详细内容的限制。
在本发明化合物的制备中，对中间物的远端官能基加以保护使其免受非期望反应可利用保护基实现。例如，胺-保护基为一种连接到胺的阻断或保护化合物或中间物的胺-官能基的取代基。适宜的胺保护基包含：酰基(例如，甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯-乙酰基、邻-硝基苯基乙酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻-硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、酰基异硫氰酸根、氨基己酰基、苯甲酰基等)；以及酰氧基(例如，1-叔丁氧基羰基(Boc)、甲氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基-羰基、2-三甲硅基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,1-二甲基-丙炔氧基羰基、苄氧基-羰基、对-硝基苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基等)、二苯甲烷、及苄基氨基甲酸根。类似地，二苯甲烷及苄基氨基甲酸根可用作胺保护基。适宜的保护基及它们各自用途易于被本领域技术人员确定。关于保护基及它们用途的一般描述，参见T.W.Greene,Protective Groupsin Organic Synthesis(有机合成中的保护基团),John Wiley&Sons,New York,1991。
流程1-手性合成
R1a、R1b、及R1c如文中定义。在流程1中，R取代基表示C1-C6烷基基团(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等)。R3取代基表示氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6-环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基、或C0-C6烷基杂环；其中每个R3C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基基团可任选地并独立地被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤代、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、-S(O)pC1-C6烷基、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN、或-C(O)NRaRb；其中Ra是氢、C1-C6烷基、或C0-C3烷基C3-C6环烷基，其中Ra烷基及烷基环烷基任选地被氰基或至少一个卤代取代基取代；Rb为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基、或C0-C3烷基杂环，每个Rb可在化学可能的情况下任选地被选自羟基、氰基、卤代、或-S(O)pC1-C6烷基的至少一个取代基取代；以及其中R3C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基、或C0-C6烷基杂环基团可进一步任选地被选自以下的至少一个取代基取代：氰基、卤代、氧代、＝S、羟基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pC1-C6烷基、及C1-C6卤代烷氧基；p为整数0、1、或2。Pg为保护基团，例如Boc、二苯甲烷、或苄基氨基甲酸根以及Y可为溴、氯、碘、羟基、或磺酸根离去基团。星号(*)表示手性中心，(即,(R)或(S)立体化学)。
文中所述化合物的手性合成可根据流程1实现。由碘代溴苄基衍生物(S1-3)，格氏(Grignard)形成及与3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的缩合以一锅反应或分步方式提供环化5'-溴-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯(S1-4)。与乙烯醚的钯催化缩合提供苯乙酮(S1-5)，其可与三氟苯乙酮(S1-2)发生缩合以得到查耳酮(S1-6)。羟胺的添加及在手性催化剂(Cat*)存在下的环化提供所期望的异噁唑啉的对映体(S1-7)。Boc保护基团的移除可在酸性条件例如苯磺酸的甲醇溶液下进行以提供手性氮杂环丁烷(S1-8)，其可如上所述发生偶合反应以提供手性化合物(S1-9a及S1-9b)。
当本发明化合物具有游离碱形式时，例如，非-受保护式(S1-8)化合物；其中Pg基团被酸加成盐(“X”)替代，可通过使化合物的游离碱形式与可接受无机或有机酸，例如，氢卤化物比如氢氯化物、氢溴化物、氢氟化物、氢碘化物；其它矿物酸以及它们的相应盐例如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；以及烷基和单芳基磺酸盐例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、及苯磺酸盐；以及其它有机酸及它们的相应盐例如脂肪族单-及二羧酸、苯基-取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香酸、脂肪族及芳香族磺酸等反应将化合物制成酸加成盐。所述盐包含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、乙酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。也预期到氨基酸的盐，例如，精氨酸盐、葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。参见，例如，Berge S.M.,等,Pharmaceutical Salts(药物用盐),J.Pharm.Sci.,66:1(1977)。
本领域技术人员将认识到，在一些情况下，在引入如流程中所述的指定试剂后，有可能需要进行没有详细描述的额外的常规合成步骤以完成式(1)及式(2)化合物的合成。
技术人员将认识到本发明化合物可通过除了以引用的方式并入文中的文中所述的那些方法外的方法，通过改变文中所述方法和/或改变本领域(例如文中所述的领域)中已知的方法，或利用标准教材例如“Comprehensive Organic Transformations-A Guideto Functional Group Transformations(全面有机转换-官能基转换指南)”,RC Larock,Wiley-VCH(1999或较新版本)制得。
以下所述反应通常在氩气或氮气的正压力下或利用干燥管，在周围温度下(除非另外说明)，在无水溶剂中进行，并使反应烧瓶安装有用于通过注射器引入物质及试剂的橡胶垫。使玻璃器经烤箱干燥和/或热干燥。使用玻璃底硅胶60F 254预涂布板进行分析性薄层层析(TLC)并用适宜溶剂比(v/v)将其洗脱。反应通过TLC或LCMS分析并通过消耗完起始物判断终止。利用UV光(254nM波长)或利用适宜的TLC可视化溶剂并将其热活化来目测TLC板。快速柱层析(Still等,J.Org.Chem.,43,2923,(1978))利用硅胶(RediSep Rf)或多种MPLC系统，例如Biotage或ISCO纯化系统进行。
本领域技术人员已知的分离及纯化的传统方法和/或技术可用于分离本发明化合物，以及与其相关的多种中间物。所述技术将为本领域技术人员所熟知并可包含，例如，所有类型的层析(高压液相层析(HPLC)、利用常见吸附剂例如硅胶的柱层析、以及薄层层析(TLC))、重结晶、以及微分(即，液-液)萃取技术。
以下实施例中的化合物结构通过以下方法中的一种或多种证实：质子磁共振光谱、和质谱。使用在400兆赫(MHz)的磁场强度下操作的Bruker光谱仪确定质子磁共振(1HNMR)光谱。化学位移以自内部四甲基硅烷标准移向低磁场的百万分率(ppm,δ)报道。使用Agilent质谱仪及大气压化学电离得到质谱(MS)数据。方法：在50℃下在Waters BEH C18柱(2.1x 50mm,1.7μm)上进行层析的Acquity UPLC。流动相为二元梯度的乙腈(含有0.1％三氟乙酸)与水(5–100％)。
通过以下实施例对本发明的实施方案进行阐述。但是，应了解到，本发明的实施方案不限于这些实施例的具体细节，因为其其它变化将为本领域技术人员所了解或根据本发明显而易见。
实施例
以下中间物及实施例提供了用于制备式(1)化合物的方法条件的更详细描述。但是，应了解到，如文中充分所述及权利要求中所记载，本发明不希望受到文中所述的制备流程或模式的详细内容的限制。
中间物1.(4-硝基苯基)-2-甲基磺酰基乙酸酯(式(2a))
将100.0g甲磺酰乙酸(724mmol)加入500mL乙腈中。添加三乙胺(3.78克，724mmol)并使反应冷却到0℃。在<5℃温度下，缓慢地添加对硝基苯氯甲酸酯(161g，1.08当量)的240mL乙腈溶液。添加后，在约5-10℃下搅拌15分钟。添加1500mL水并搅拌所得浆液15分钟。过滤并用25％乙腈水溶液冲洗。干燥产物。通过在乙酸异丙酯(835mL)中加热到80℃对产物进一步纯化。在两小时内，使混合物冷却到20℃并过滤分离出产物。用200mL叔丁基甲基醚冲洗滤饼。在50℃下，在真空下干燥产物以得到147克(78％)白色固体。1H NMR(CDCl3,600MHz)8.35(d,2H),7.37(d,2H),4.28(s,2H),3.23(s,3H)。MS M+1＝260。
或者，可通过在氮气下，搅拌甲磺酰乙酸(59g)、4-硝基酚(119g)、及乙腈(600mL)来制备(4-硝基苯基)-2-甲基磺酰基乙酸酯。使混合物在冰/水浴中冷却到约3℃的内部温度。在30分钟内，分批添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC,100g)。添加期间，内部温度升高至约8℃的最高值。使反应冷却到约1-3℃，同时搅拌1小时。通过在最高温度10℃下，在15分钟内添加水(1200mL)使反应混合物淬灭。使混合物在冰/水浴中搅拌1-小时。过滤分离出产物。用水冲洗黄色滤饼，直至液体无色。使滤饼在50℃下真空干燥以得到79g(71％得率)白色固体。1H NMR(CDCl3,600MHz)8.35(d,2H),7.37(d,2H),4.28(s,2H),3.23(s,3H)。MS M+1＝260。
中间物2.手性-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]苯磺酸酯(式(1a1))
类似于WO2012/120399中制备31，制备该化合物，不同之处在于对-甲苯磺酸被苯磺酸替代。在60℃下，将手性-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯(195g,348mmol)溶于甲醇(600mL)中。在30分钟内，将苯磺酸(66.7g,418mmol)以在甲醇(60mL)中的溶液形式加入反应中。使反应在60℃下搅拌30分钟并随后添加叔丁基甲基醚(455mL)。使反应冷却到20℃并过滤分离出产物。使产物经叔丁基甲基醚(200mL)冲洗并干燥以得到167.4g(92％)白色粉末。1H NMR,600MHz(d6-DMSO)d ppm:9.08(br s,1H),8.89(d,1H),7.95(d,1H),7.83(m,3H),7.72(s,1H),7.62(d,2H),7.33(m,3H),5.13(s,2H),4.36(m,6H),2.25；m/z(CI)461[M+H](游离胺)。星号(*)表示手性中心。
实施例1.(S)-1-(5’-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮(式(3))
将(S)-5’-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]苯磺酸酯(中间物2，50.0g)与(4-硝基苯基)-2-甲基磺酰基乙酸酯(中间物1，22.4g，1.07当量)在乙酸异丙酯(450mL)中的浆液冷却到约7℃。除了乙酸异丙酯外，还可使用其它非限制性有机溶剂，例如：四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚等。向其中加入三乙胺(9.26g，1.10当量)。使反应在约5-10℃下搅拌15分钟，随后在约20℃下搅拌两小时。过滤移除所形成的固体。依序使用6N氢氧化铵水溶液(2x250mL)以及随后用水(2x200mL)冲洗残留的有机溶液。除了氢氧化铵外，还可使用其它非限制性水性碱，例如：碳酸盐及其它氢氧化物(例如，氢氧化钠及氢氧化钾)等。将冲洗过的有机物在真空下浓缩到小体积。然后，将浓缩的有机物加入300mL甲醇中。缓慢地将甲醇溶液加入20℃水(300mL)中，同时搅拌30分钟。再搅拌15分钟后，过滤分离出固体。使所得的白色粉末在50℃下真空干燥以最终得到38g。或者，可通过将浓缩的有机物加入含有乙酸乙酯(5％)、正庚烷(35％)及乙醇(60％)的溶液(300mL)中分离出产物的结晶形式。将反应混合物加热到约60℃，然后在约15-20分钟内冷却到约45℃。将(S)-1-(5’-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮的晶种加入混合物中。[通过将非晶形(S)-(5’-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮溶于甲醇中并使二异丙基醚的外层气相扩散以在约5天内，在室温下，使非晶形形式缓慢地转化为晶体形式来制得晶种]。使反应混合物在约45℃下保持约2小时，然后以约1.5℃/小时的速率冷却到约30℃，然后在3小时内，呈线性地冷却到10℃，然后在10℃下保持约4.5小时。使白色浆液在20分钟内冷却到约0-1℃并在约0-1℃下，保持过夜(约23小时)。使产物经过滤分离出并干燥。1H NMR,600MHz(d6-DMSO)：7.88(d,2H),7.82(d,1H),7.73(m,2H),5.18(s,2H),4.62(dd,2H),4.42(dd,2H)，4.28(m,4H)，3.20(s,3H)。MS:M+H＝582。

Claims (5)

1.一种用于制备式(3)化合物的方法，
该方法通过在有机溶剂中，在非水性碱存在下，使式(1b1)化合物与式(2a)化合物反应进行，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的有机溶剂选自由乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、及甲基叔丁基醚组成的组；并且所述的非水性碱为三乙胺。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的有机溶剂为乙酸异丙酯。
4.根据权利要求3所述的方法，其中在5～10℃将反应物搅拌15分钟，然后在20℃搅拌2小时，过滤移除所形成的固体，依序使用2×250mL的6N氢氧化铵水溶液以及随后用2×200mL的水冲洗残留的有机溶液并在真空下浓缩经洗涤的有机物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中将所述经浓缩的有机物加入甲醇中，使其缓慢地与水混合，并通过过滤使所得到的固体分离出来并将其干燥；或者将所述经浓缩的有机物加入包含乙酸乙酯、正庚烷及乙醇的溶液中，然后与晶种混合，使之冷却，并通过过滤使所得到的固体分离出来并将其干燥。
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