CN104159902A - 制备(1r,4r)-6’-氟-(N,N-二甲基-和N-甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的方法 - Google Patents
制备(1r,4r)-6’-氟-(N,N-二甲基-和N-甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及制备(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺和(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺或其生理学上可接受的酸加成盐的方法。
Description
发明领域
本发明涉及制备(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺和(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺或其生理学上可接受的酸加成盐的方法。
发明背景
一类具有优异镇痛功效的活性成分是被取代的螺环环己烷化合物，它们尤其是从WO 2004/043967和WO 2008/040481中已知。
对于在诸如急性疼痛、内脏疼痛、神经疼痛、癌症疼痛和慢性疼痛的疼痛的治疗中使用具有极大重要性的两种特定的化合物为(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺(在下文中，也称作(1r,4r)-1)和(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺(在下文中，也称作(1r,4r)-2)。
例如由WO 2004/043967所公开，诸如(1r,4r)-1和(1r,4r)-2的被取代的螺环环己烷化合物通常经由包括氧杂-皮克特-施彭格勒(oxa-Pictet-Spengler)反应作为关键步骤之一的多步合成制备。
然而，迄今已知的制备化合物(1r,4r)-1和(1r,4r)-2或其生理学上可接受的酸加成盐的方法在各方面都无法令人满意，因此需要用于制备这些化合物的有利方法。
特别地讲，需要允许以目标方式控制所述方法的非对映异构选择性，即允许制备以纯非对映异构形式的(1r,4r)-1和(1r,4r)-2或其生理学上可接受的酸加成盐且因此至少部分地抑制不想要的非对映异构体的形成的供选方法。
因此，本发明的一个目的在于提供允许制备任选以其生理学上可接受的酸加成盐形式的根据如下描述的式(I)的化合物，即化合物(1r,4r)-1和(1r,4r)-2的供选方法。本发明的另一目的在于提供具有优于用于制备式(I)化合物的常规方法的优点的方法，特别是在以目标方式影响所述方法的立体选择性如非对映异构选择性和至少部分地抑制不想要的副产物和/或不想要的非对映异构体的形成方面，还有在特别是考虑到以几克量(multigram quantity)大规模合成(1r,4r)-1和(1r,4r)-2时使用环境可接受的条件方面。
该目的已经通过专利权利要求书的主题实现，即通过制备任选以其生理学上可接受的酸加成盐形式的式(I)化合物的方法实现，
(I)，
其中R1代表H或CH3，
其包括使式(a-1)化合物与式(a-2)化合物，在每种情况下任选以酸加成盐形式例如以相应的盐酸盐形式，在存在作为促进剂的至少一种单质子酸或双质子酸的情况下在作为反应介质的至少一种碳酸中反应以形成式(I)化合物的步骤(a)，
(a-1)， (a-2)
其中式(a-2)化合物的基团R2和R3一起表示=O，或与连接它们的碳原子一起形成选自和的环状部分，其中R4和R5在每种情况下彼此独立地代表0、1、2、或4个选自H和CH3的取代基，
式(I)化合物中的R1具有上文定义的含义。
已经意外地发现，本发明方法允许在作为反应介质的至少一种碳酸如乙酸中制备以纯非对映异构形式的(1r,4r)-1和(1r,4r)-2，即允许特别是考虑到以几克量大规模合成((1r,4r)-1)和((1r,4r)-2)时使用环境可接受的条件。因此，本发明方法允许免除诸如卤化溶剂如二氯甲烷的溶剂的使用，据评价它们对环境至少具有危害性。此外，当在本发明方法的步骤(a)中使用至少一种碳酸作为反应介质时，已经发现，与在步骤(a)中使用诸如二氯甲烷的卤化溶剂相比较，所述反应介质可以较小的体积量使用，即对于进行本发明方法的步骤(a)不需要如在卤化溶剂作为反应介质的情况下的高稀释度，这另外证明了本发明方法的环保性。此外，由于较低稀释度，进行本发明方法的反应器的尺寸可由于所述较低稀释度而显著减小，使得本发明更加成本有效。
发明详述
通式(I)化合物，其中R1表示CH3，即化合物(1r,4r)-1，可以系统地称为(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并-[3,4b]-吲哚]-4-胺或“1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基亚戊基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(反)”。
通式(I)化合物，其中R1表示H，即化合物(1r,4r)-2，可以系统地称为(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-2,2'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺或“1,1-(3-甲基氨基-3-苯基亚戊基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(反)”。
通式(I)化合物可作为游离碱存在。本文使用的通式(I)化合物的游离碱的定义包括溶剂合物，特别是水合物、无定形、共晶形和晶形，优选包括溶剂合物，特别是水合物、共晶形和晶形。对于本说明书的目的，“游离碱”是指通式(I)化合物不以盐形式存在，特别是不以酸加成盐的形式存在。通式(I)化合物的最基本的官能团为其N,N-二甲氨基部分，因此根据本发明以“游离碱”形式的通式(I)化合物既不质子化，也不季铵化。换句话说，所述N,N-二甲氨基部分的氮原子的自由电子对作为路易斯碱存在。确定化学物质是作为游离碱存在还是作为盐存在、以溶剂合物形式、以共晶形还是晶形存在的方法为本领域技术人员所知，诸如14N或15N固态NMR、X-射线衍射、IR、DSC、TGA、拉曼光谱、XPS。也可使用在溶液中记录的1H-NMR来考虑质子化的存在。
然而，通式(I)化合物也可以其生理学上可接受的酸加成盐的形式存在。术语“生理学上可接受的酸加成盐”在本发明的意义上包括至少一种式(I)化合物和至少一种生理学上可接受的酸的盐，通式(I)化合物和生理学上可接受的酸优选以任何化学计量比。所述生理学上的酸加成盐以固体形式，特别是以晶形、共晶形和/或无定形。所述生理学上的酸加成盐还可包含至少一种溶剂，因此也可以溶剂合物的形式。生理学上可接受的酸在本发明的意义上为特别是当在人类和/或其他哺乳动物中使用时在生理学上相容的无机酸或有机酸。生理学上可接受的酸的实例有氢氯酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、葡萄糖二酸、单甲基癸二酸、5-羟脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2、3或4-氨基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰基甘氨酸、马尿酸(hippuric acid)和天门冬氨酸。优选三氟甲烷磺酸、硫酸和氢氯酸。特别优选硫酸和氢氯酸，最优选硫酸。
在本发明的范围内，在式或部分结构中使用的符号表示对应残基与相应上级通用结构的链接。
在根据本发明的一个优选的实施方案中，所述式(I)化合物为
，
即(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺或
，
即(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺，
在每种情况下任选以其生理学可接受的酸加成盐的形式。
特别优选制备式(I)化合物的方法，其中R1为CH3，即，制备任选以其生理学上可接受的酸加成盐的形式的(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的方法。
在根据本发明的另一优选的实施方案中，在用于步骤(a)中的化合物(a-2)中，式(a-2)的化合物的基团R2和R3一起表示=O，或与连接它们的碳原子一起形成环状部分，其中R4代表0、1、2、3或4个、优选0、1或2个选自H和CH3的取代基。更优选R4表示H，即R4不存在。
优选在用于步骤(a)中的化合物(a-2)中，式(a-2)化合物的基团R2和R3一起表示=O或与连接它们的碳原子一起形成环状部分。
更优选在用于步骤(a)中的化合物(a-2)中，式(a-2)化合物的基团R2和R3一起表示=O。
根据本发明的反应步骤(a)为氧杂-皮克特-施彭格勒反应，其例如自S.-Y. Chou等，Heterocycles 2003, 60, 1095和M. Zott等，Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 2307已知。
在根据本发明的方法的步骤(a)中式(a-1)化合物与式(a-2)化合物的反应在作为反应介质的至少一种碳酸中进行。该反应介质优选充当所使用的起始材料即根据式(a-1)和(a-2)的化合物的溶剂，优选还充当所使用的促进剂的溶剂。
任何合适的碳酸都可在根据本发明的步骤(a)中充当反应介质。优选在根据本发明的步骤(a)中用作反应介质的碳酸在室温下处于液态。室温在本发明的意义上为23℃±7℃的温度。
在本发明的另一优选的实施方案中，在步骤(a)中用作反应介质的所述碳酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、3-羟基丙酸、丁酸、异丁酸、丙烯酸和甲基丙烯酸或其混合物。优选在步骤(a)中用作反应介质的碳酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸和丙酸或其混合物。特别优选乙酸和丙酸。最优选乙酸。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，在步骤(a)中用作反应介质的碳酸为乙酸。
在本发明的另一特别优选的实施方案中，在步骤(a)中用作反应介质的碳酸为丙酸。
优选作为反应介质的碳酸在步骤(a)中以高至根据式(a-2)的起始材料的总重量的5-60倍的量使用。例如，如果使用400mg式(a-2)化合物，则作为反应介质的碳酸以2g-24g的量使用。更优选作为反应介质的碳酸在步骤(a)中以高至根据式(a-2)的起始材料的总重量的7-50倍、甚至更优选10-45倍、更优选12-40倍、特别是15-35倍且最优选20-30倍的量使用。
在根据本发明的方法的步骤(a)中式(a-1)化合物与式(a-2)化合物的反应在存在作为促进剂的至少一种单质子酸或双质子酸的情况下进行。
优选在根据本发明方法的步骤(a)中使用的促进剂可溶解、优选在室温下可溶解于在步骤(a)中使用的反应介质中。
优选该促进剂为选自无机酸和磺酸的至少一种单质子酸或双质子酸。最优选为无机酸。
在本发明方法的步骤(a)中可用作促进剂的合适磺酸例如选自甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、对甲苯磺酸和己烷-1-磺酸，优选选自甲烷磺酸和三氟甲烷磺酸。最优选的磺酸为三氟甲烷磺酸。磺酸可以特别用于制备式(I)化合物，其中R1为CH3。
在本发明方法的步骤(a)中可以用作促进剂的合适无机酸例如选自氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氢硫酸、氟化氢、碘化氢、硝酸和亚硫酸，优选选自氢氯酸、氢溴酸和硫酸，更优选选自氢氯酸和硫酸。
在本发明的一个优选的实施方案中，在步骤(a)中用作促进剂的单质子酸或双质子酸选自氢氯酸、氢溴酸、硫酸和三氟甲烷磺酸，优选选自氢氯酸、硫酸和三氟甲烷磺酸。
在本发明的另一优选的实施方案中，将至少一种磺酸或至少一种双质子酸用作用于制备式(I)化合物的步骤(a)中的促进剂，其中R1为CH3。
在本发明的一个优选的实施方案中，特别是为了制备式(I)化合物，其中R1为H，该促进剂为至少一种单质子酸，诸如氢氯酸或三氟甲烷磺酸，或至少一种双质子酸，诸如硫酸。
在本发明的又一优选的实施方案中，特别是为了制备式(I)化合物，其中R1为CH3，该促进剂为至少一种双质子酸，诸如硫酸。
在本发明的又一优选的实施方案中，特别是为了制备式(I)化合物，其中R1为CH3，该促进剂为至少一种单质子酸，诸如三氟甲烷磺酸，或至少一种双质子酸，诸如硫酸。因此，将在用于制备式(I)化合物(其中R1为CH3)的步骤(a)中用作促进剂的特别优选的单质子酸或双质子酸选自硫酸和三氟甲烷磺酸，优选在使用乙酸作为反应介质时。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，特别是为了制备式(I)化合物，其中R1为CH3，在用于制备式(I)化合物的步骤(a)中用作促进剂的单质子酸或双质子酸为硫酸。
在本发明的另一特别优选的实施方案中，特别是为了制备式(I)化合物，其中R1为CH3，在用于制备式(I)化合物的步骤(a)中用作促进剂的单质子酸或双质子酸为三氟甲烷磺酸。
在用于制备式(I)化合物(其中R1为H)的步骤(a)中用作促进剂的特别优选的单质子酸或双质子酸选自氢氯酸、硫酸和三氟甲烷磺酸。
在本发明的又一特别优选的实施方案中，特别是为了制备式(I)化合物，其中R1为H，在用于制备式(I)化合物的步骤(a)中用作促进剂的单质子酸或双质子酸为氢氯酸。
还特别优选如下本发明方法，其中式(I)化合物的基团R1代表H且在步骤(a)中使用的促进剂选自氢氯酸、硫酸和三氟甲烷磺酸，优选为氢氯酸，优选在使用乙酸作为反应介质时。
已经意外地发现，通过包括步骤(a)的本发明方法，产物形成的立体选择性、特别是非对映异构选择性可通过选择反应条件、特别通过选择反应介质和促进剂而以目标方式来影响。特别是，已经意外地发现，通过包括步骤(a)的本发明方法，排他性地形成具有(r,r)-构型的所要非对映异构体(1r,4r)-2或其生理学上可接受的酸加成盐，同时抑制具有(s,s)-构型的不想要的非对映异构体即(1s,4s)-2的形成，因此免除精心纯化或拆分步骤以分离这些非对映异构体且免除高成本手性试剂、催化剂和/或配体的使用。此外，已经发现，通过包括步骤(a)的本发明方法，当使用双质子酸或单质子磺酸作为促进剂时，排他性地形成具有(r,r)-构型的所要非对映异构体(1r,4r)-1或其生理学上可接受的酸加成盐，同时抑制具有(s,s)-构型的不想要的非对映异构体，即(1s,4s)-1的形成，因此免除了用以分离这些非对映异构体的精心纯化或拆分步骤且免除了高成本手性试剂、催化剂和/或配体的使用(参看表、实施例和对比实施例)。
优选在每种情况下对于摩尔量的式(a-1)化合物或式(a-2)化合物，作为促进剂的该单质子酸或双质子酸在步骤(a)中以1.05-2.00当量、优选1.10-1.90当量、更优选1.10-1.70当量、甚至更优选1.10-1.50当量、更优选1.10-1.40当量、特别是1.10-1.30当量的量使用。
步骤(a)的反应时间可根据诸如温度、化学计量、欲反应的化合物的性质如化合物(a-2)的性质、反应介质的性质或促进剂的性质的各种参数而变化，且可由本领域技术人员使用初步试验针对所讨论的方法来确定。优选进行步骤(a)的反应时间不超过24小时，更优选不超过18小时。甚至更优选该反应时间为1小时-20小时，更优选为2小时-18小时，特别为3小时-16小时，最优选为4小时-10小时。
优选在步骤(a)中进行反应混合物的搅拌。
进行步骤(a)的反应温度可根据诸如反应时间、化学计量、欲反应的化合物的性质如化合物(a-2)的性质、反应介质的性质或促进剂的性质的各种参数而变化，且可由本领域技术人员使用初步试验针对所讨论的方法来确定。优选进行本发明方法的步骤(a)的反应温度为20℃-100℃，更优选为30℃-90℃，甚至更优选为40℃-80℃，更优选为40℃-60℃。在本发明的另一优选的实施方案中，进行本发明方法的步骤(a)的反应温度为至少30℃，优选为至少40℃，更优选为至少50℃。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，
- 作为在步骤(a)中使用的促进剂的所述至少一种单质子酸或双质子酸为优选对于摩尔量的式(a-1)化合物或式(a-2)化合物以1.10-1.30当量的量的硫酸或氢氯酸或三氟甲烷磺酸，为了制备式(I)化合物，其中R1为CH3，优选为硫酸或三氟甲烷磺酸，或者为了制备式(I)化合物，其中R1为H，其为氢氯酸，为了制备式(I)化合物，其中R1为CH3，更优选为硫酸，
- 作为在步骤(a)中使用的反应介质的所述至少一种碳酸为优选以高至根据式(a-2)的起始材料的总重量的5-60倍的量的乙酸或丙酸。
在本发明的一个非常特别优选的实施方案中，
- 作为在步骤(a)中使用的促进剂的所述至少一种单质子酸或双质子酸为优选对于摩尔量的式(a-1)化合物或式(a-2)化合物以1.10-1.30当量的量的硫酸或氢氯酸或三氟甲烷磺酸，为了制备式(I)化合物，其中R1为CH3，优选为硫酸或三氟甲烷磺酸，或者为了制备式(I)化合物，其中R1为H，其为氢氯酸，为了制备式(I)化合物，其中R1为CH3，更优选为硫酸，
- 作为在步骤(a)中使用的反应介质的所述至少一种碳酸为优选以高至根据式(a-2)的起始材料的总重量的5-60倍的量的乙酸或丙酸，
- 进行步骤(a)的反应温度为40℃-80℃，优选为40℃-60℃，且
- 步骤(a)的反应时间为3小时-16小时。
优选式(I)化合物从步骤(a)中以式(I)化合物和促进剂的酸加成盐的形式获得。优选所述酸加成盐从步骤(a)中的反应混合物中沉淀，即通式(I)化合物在进行步骤(a)期间以酸加成盐的形式从反应混合物中沉淀且因此其可优选通过过滤反应混合物，即通过滤出沉淀物而从步骤(a)中作为沉淀物获得。因此，优选本发明方法还包括滤出从步骤(a)中获得的酸加成盐的步骤(a')。在这点上，术语“酸加成盐”在本发明的意义上包括至少一种、优选一种式(I)化合物和至少一种、优选一种促进剂(即作为促进剂使用的单质子酸或双质子酸)优选以通式(I)化合物与促进剂的任何化学计量比的盐。如果该促进剂为生理学上可接受的酸，则所形成并获得的酸加成盐为生理学上可接受的酸加成盐。该酸加成盐以固态，特别是以晶形、共晶形和/或无定形，或者以多组分复合形式，即其混合物。该酸加成盐还可包含至少一种溶剂分子，诸如乙酸或丙酸或DMSO，因此也可以溶剂合物的形式。
从步骤(a)中以此方式获得的酸加成盐以固态，特别是以晶形、共晶形和/或无定形，任选在每种情况下以溶剂合物形式或作为溶剂合物。
如果将氢氯酸用作本发明方法的步骤(a)中的促进剂，则式(I)化合物，优选其中R1为H，优选从步骤(a)中以式(I)化合物与氢氯酸的酸加成盐的形式、更优选以(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺盐酸盐或(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺盐酸盐的形式获得。
如果将硫酸用作本发明方法的步骤(a)中的促进剂，则式(I)化合物优选从步骤(a)中以式(I)化合物与硫酸以通式(I)化合物与硫酸的任何化学计量比的酸加成盐的形式获得，更优选以相应的硫酸盐的形式，即(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸盐或(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸盐的形式获得，和/或以相应的半硫酸盐的形式，即(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺半硫酸盐或(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺半硫酸盐的形式获得，甚至更优选以相应的硫酸盐的形式，即(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸盐或(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸盐的形式获得。
对于本说明书的目的，在这点上，“硫酸盐”优选是指通式(I)化合物以单质子化、单阳离子形式与作为反荷离子的硫酸氢根阴离子(HSO4 -)一起以(1.0±0.2):1.0的化学计量比、甚至更优选以(1.0±0.1):1.0的化学计量比、特别以1.0:1.0的化学计量比存在于酸加成盐中。
对于本说明书的目的，在这点上，“半硫酸盐”优选是指通式(I)化合物以单质子化、单阳离子形式与作为反荷离子的硫酸根二价阴离子(SO4 -)一起以(2.0±0.2):1.0的化学计量比、甚至更优选以(2.0±0.1):1.0的化学计量比、特别以2.0:1.0的化学计量比存在于酸加成盐中。
如果将三氟甲烷磺酸用作本发明方法的步骤(a)中的促进剂，则式(I)化合物优选从步骤(a)中以式(I)化合物与三氟甲烷磺酸的酸加成盐的形式、更优选以(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺三氟甲烷磺酸盐或(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺三氟甲烷磺酸盐的形式获得。
优选在本发明方法的步骤(a)中排他性地形成以式(I)化合物和促进剂的酸加成盐形式的式(I)化合物，特别是当R1为CH3且该促进剂为硫酸或三氟甲烷磺酸时或当R1为H且该促进剂为硫酸、三氟甲烷磺酸或氢氯酸时。
在进行步骤(a)之后获得的酸加成盐可任选以本领域技术人员熟知的方式，例如通过从合适溶剂中重结晶来重结晶，或者进行色谱拆分，例如以分离不想要的副产物或不想要的立体异构体。合适的溶剂可由本领域技术人员使用初步试验来确定且包括诸如水或有机溶剂的溶剂，所述有机溶剂选自醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，诸如乙酸乙酯、醋酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，诸如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，诸如叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、异丙醚和1,4-二噁烷；腈，诸如乙腈；芳族烃，诸如甲苯；饱和烃，诸如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，诸如二氯甲烷和氯仿；以及N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和二甲亚砜(DMSO)；碳酸，诸如乙酸和丙酸，及其混合物。特别优选乙酸、DMSO和乙酸的混合物、THF和DMSO的混合物及乙酸和二甲基乙酰胺的混合物。本领域技术人员熟知的重结晶技术例如包括首先将从步骤(a)中获得的酸加成盐溶解于合适的溶剂中，任选加热该混合物，接着优选通过加入另一介质使所述酸加成盐沉淀，或接着蒸发用于溶解的溶剂。
任选本发明方法还可包括优选在进行步骤(b)之前干燥从步骤(a)和/或(a')中获得的酸加成盐的步骤(a'')。步骤(a'')可在空气、氮气流或氩气流下进行。此外，步骤(a'')可在真空下、更优选在0-900毫巴的真空下、甚至更优选在1-500毫巴的真空下且特别在10-200毫巴的真空下进行。另外，步骤(a'')可在0-60℃、优选10℃-50℃、更优选20-40℃的温度下进行。
本发明方法允许制备以其生理学上可接受的酸加成盐形式的式(I)化合物，所述化合物可从步骤(a)、(a')和/或(a'')中获得。此外，本发明方法允许通过进一步转化从步骤(a)中获得的产物来制备以游离碱形式的式(I)化合物。
因此，任选可在步骤(b)中将从步骤(a)、(a')和/或(a'')中获得的酸加成盐转化成通式(I)化合物的游离碱。所述转化可以本领域技术人员熟知的方式进行。根据步骤(b)的转化优选在存在至少一种碱的情况下，更优选在反应介质中在存在至少一种碱的情况下进行。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明方法还包括将从步骤(a)、(a')和/或(a'')获得的酸加成盐转化成通式(I)化合物的游离碱的所述步骤(b)。
根据步骤(b)的转化可以在任何合适的反应介质中进行。优选该反应介质为醇，优选选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。特别优选的醇为甲醇、乙醇和异丙醇或其混合物。
优选从步骤(a)中获得的沉淀物，即酸加成盐在其在步骤(b)中使用之前用在步骤(b)中充当反应介质的至少一种溶剂洗涤，更优选用优选选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的至少一种醇洗涤。
在本发明方法的步骤(b)中可使用任何合适的碱。如果在步骤(b)中使用反应介质，则优选将该碱溶解于所使用的反应介质中。
可在本发明方法的步骤(b)中使用的合适碱优选选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；氢化钠(NaH)；氢化钾；氢氧化钠(NaOH)；氢氧化钾(KOH)；胺，即伯胺、仲胺和叔胺，更优选选自NH2(C1-4-烷基)(烷基胺)、NH(C1-4-烷基)2(二烷基胺)和N(C1-4-烷基)3(三烷基胺)的胺，甚至更优选诸如二乙胺或三乙胺的胺；甲醇钠；叔丁醇钾(KOtBu)；和任何上述碱中的两种以任何混合比的混合物。更优选在步骤(b)中使用的碱选自NaOH、KOH和胺，优选诸如二乙胺和三乙胺的胺。特别是，在步骤(b)中使用的碱选自NaOH、KOH和胺，特别是二乙胺。最优选在步骤(b)中使用的碱为至少一种胺，优选为NH(C1-4-烷基)2(二烷基胺)，更优选为二乙胺。
在步骤(b)中使用的碱可以其水溶液或醇溶液的形式。优选在步骤(b)中使用的碱以其醇溶液的形式。
优选步骤(b)在不添加水的情况下进行，即反应介质为非水性反应介质且所使用的碱不以其水溶液的形式。
优选碱在步骤(b)中以高至在步骤(a)中使用的根据式(a-2)的起始材料的总重量的1.2-20倍的量使用。例如，如果在步骤(a)中使用的根据式(a-2)的起始材料的总重量为200mg，则该碱以240mg-4g的量使用。更优选碱在步骤(b)中以高至在步骤(a)中使用的根据式(a-2)的起始材料的总重量的1.5-17倍、甚至更优选1.7-15倍、更优选1.8-12倍、特别是1.9-10倍且最优选2.0-8倍的量使用。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，步骤(b)如下进行：
- 在选自甲醇、乙醇和异丙醇或其混合物的反应介质中，优选在乙醇或异丙醇中，
- 在存在至少一种碱、优选选自烷基胺、诸如二乙胺的二烷基胺和三烷基胺的至少一种碱的情况下，优选在存在诸如二乙胺的二烷基胺的情况下。
步骤(b)的反应时间可根据诸如温度、反应介质的性质或所使用的碱的性质的各种参数而变化，且可由本领域技术人员使用初步试验针对所讨论的方法来确定。然而优选进行步骤(b)的反应时间不超过24小时，更优选不超过20小时。甚至更优选该反应时间为30分钟-20小时，更优选为45分钟-18小时，特别为1小时-16小时。
进行步骤(b)的反应温度可根据诸如反应时间、化学计量、反应介质的性质或所使用的碱的性质的各种参数而变化，且可由本领域技术人员使用初步试验针对所讨论的方法来确定。优选进行本发明方法的步骤(b)的反应温度为20℃-100℃，更优选为20℃-80℃，甚至更优选为20℃-60℃，更优选为20℃-40℃。在本发明的另一优选的实施方案中，步骤(b)在室温下进行。
从步骤(b)中获得的式(I)化合物的游离碱可任选以本领域技术人员熟知的方式在重结晶步骤(c)中进一步纯化，优选通过首先将从步骤(b)中获得的式(I)化合物的游离碱溶解于合适溶剂中，接着优选通过加入另一介质使所述化合物沉淀，或者接着蒸发溶解所用的溶剂来进一步纯化。然而，优选在步骤(c)中，将从步骤(b)中获得的式(I)化合物的游离碱溶解于合适溶剂中，接着优选通过加入另一介质使所述化合物沉淀。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明方法还包括这样的步骤(c)。
用于溶解从步骤(b)中获得的式(I)化合物的游离碱的合适溶剂可由本领域技术人员使用初步试验来确定。本领域技术人员已知的常规溶剂可在该类型的悬浮液中用作溶剂，特别是选自以下各物的有机溶剂：醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，诸如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，诸如叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、异丙醚和1,4-二噁烷；腈，诸如乙腈；芳族烃，诸如甲苯；氯化烃，诸如二氯甲烷和氯仿；以及N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜(DMSO)；及其混合物。优选在步骤(c)中用于溶解式(I)化合物的游离碱的溶剂为二甲基亚砜(DMSO)。
蒸发该溶剂的合适方法也为本领域技术人员所知。优选在根据本发明的方法的步骤(c)中，将该溶剂在空气、空气流或惰性气流，特别是氩气流或氮气流中蒸发。然而，也可以例如借助于旋转蒸发器在真空下蒸发该溶剂。优选在根据本发明的方法中，在室温下蒸发该溶剂。
然而，优选在将从步骤(b)中获得的式(I)化合物的游离碱溶解于合适溶剂中之后，通过加入另一介质使所述化合物沉淀。
合适的沉淀方法为本领域技术人员所知。在根据本发明的方法中，步骤(c)可通过减少在步骤(c)的第一部分中获得的溶液，即通过溶解式(I)化合物的游离碱获得的溶液的体积和/或通过冷却该溶液优选到至多15℃、更优选至多10℃、甚至更优选至多4-8℃的温度以实现沉淀来进行。
在一个优选的实施方案中，步骤(c)的第二部分通过将式(I)化合物的游离碱在其中仅较差地溶解的介质(“反溶剂”)加到在步骤(c)的第一部分中获得的溶液中来进行。
优选用于使式(I)化合物的游离碱沉淀的所述介质选自醇，优选选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的醇；乙醚；丙酮；和乙酸烷基酯，诸如乙酸乙酯，更优选用于使式(I)化合物的游离碱沉淀的所述介质为醇，甚至更优选为异丙醇。
优选以在加入后使所溶解的组分开始沉淀的方式选择式(I)化合物的游离碱在其中仅较差地溶解的介质、该沉淀物或反溶剂的量。
如果进行步骤(c)，则优选首先在高温下、优选在50℃-120℃的温度下、更优选在60℃-100℃的温度下、甚至更优选在70℃-90℃的温度下将在进行步骤(b)之后获得的式(I)化合物的游离碱溶解于合适溶剂中，优选溶解于DMSO中。随后将所得混合物冷却，优选到-5℃至40℃的温度，更优选到0℃至室温的温度，接着在该温度下加入用于使式(I)化合物的游离碱沉淀的介质。
如果进行步骤(c)，则在将从步骤(b)中获得的式(I)化合物的游离碱用于步骤(c)之前优选将其用在步骤(c)中作为溶剂使用的至少一种溶剂洗涤，更优选用优选选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的至少一种醇洗涤。
步骤(c)的反应时间可根据诸如温度、反应介质的性质或所使用的碱的性质的各种参数而变化，且可由本领域技术人员使用初步试验针对所讨论的方法来确定。然而，优选进行步骤(c)的反应时间不超过30小时，更优选不超过24小时。甚至更优选该反应时间为30分钟-24小时，更优选为45分钟-20小时，特别为1小时-16小时。
在进行步骤(c)之后获得的式(I)化合物的游离碱可任选在步骤(d)中通过合适的溶剂进一步处理。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明方法还包括这样的步骤(d)。
将在步骤(d)中使用的合适溶剂可由本领域技术人员使用初步试验确定。优选在步骤(d)中使用的溶剂选自醇，优选选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的醇；乙醚；丙酮；和乙酸烷基酯，诸如乙酸乙酯。特别优选乙酸烷基酯，最优选乙酸乙酯。优选将在进行步骤(c)之后获得的式(I)化合物优选在高温下、更优选在30℃-80℃的温度下、甚至更优选在40℃-70℃的温度下溶解或悬浮在所述溶剂中。优选步骤(d)的反应时间为4小时-18小时，更优选为6小时-16小时。
如果需要，则可以重复步骤(c)和/或(d)以进一步纯化所获得的式(I)化合物。
任选在进行步骤(b)、(c)或(d)之后获得的以游离碱形式的式(I)化合物可在步骤(b)、(c)或(d)之后的步骤(e)中转化成相应的生理学上可接受的酸加成盐。所述转化可以本领域技术人员熟知的方式实现。盐形成优选在例如乙醚、异丙醚、乙醇、甲醇、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮的溶剂中实现。此外，在质子反应介质中的三甲基氯硅烷也适合制备盐酸盐。
优选在本发明方法的步骤(a)、(b)、(c)、(d)和/或(e)期间进行搅拌。
根据本发明方法的步骤可以不连续地(间歇地)进行或连续地进行，优选不连续的程序。
这里考虑了用于不连续程序的反应器，例如浆液反应器，和用于连续程序的反应器，固定床反应器或环管反应器。
实施例
以下实施例进一步说明本发明，但不应该视为限制其范围。
通用程序：
步骤(a)
将式(a-1)化合物(1当量)和式(a-2)化合物(1当量)溶解于作为反应介质的诸如乙酸或丙酸的至少一种碳酸中，其中该反应介质优选以高至根据式(a-2)的起始材料的总重量的5-60倍的量使用。将所得混合物加热到20℃-100℃的温度，且加入优选相对于摩尔量的根据式(a-1)或(a-2)化合物以1.05-2.00当量的量的作为促进剂的诸如氢氯酸或硫酸的至少一种单质子酸或双质子酸，且将所得混合物在该温度下搅拌1小时-20小时的时间(反应时间)。在该反应时间期间，形成沉淀物，即式(I)化合物和酸的酸加成盐，随后将其滤出并优选用溶剂洗涤，优选用诸如乙醇或异丙醇的醇洗涤。
步骤(b)
向从步骤(a)中获得的沉淀物中加入在反应介质中、优选在诸如异丙醇或乙醇的醇中的至少一种碱，诸如二乙胺或氢氧化钠或氢氧化钾，其中该碱在步骤(b)中优选以高至根据式(a-2)的起始材料的总重量的1.2-20倍的量使用。将所得混合物在20℃-100℃的反应温度下、优选在室温下搅拌30分钟-20小时的时间(反应时间)。在该反应时间期间，形成沉淀物，即以游离碱形式的式(I)化合物，随后将其滤出并用溶剂洗涤，优选用诸如乙醇或异丙醇的醇洗涤。
步骤(c)
向从步骤(b)中获得的沉淀物中加入诸如DMSO的溶剂且将所得混合物加热到50℃-120℃的温度，直至沉淀物在该温度下完全溶解。随后，将该混合物冷却到-5℃至40℃的温度，且在该温度下加入另一介质，优选为诸如异丙醇的醇，以促使所要的产物，即以游离碱形式的式(I)化合物以重结晶形式沉淀，其优选在30分钟-24小时的反应时间之后获得。
步骤(d)
从步骤(c)中获得的沉淀物可任选用诸如乙酸乙酯的合适溶剂优选在40℃-70℃的温度下在6小时-16小时的反应时间内进一步处理。
根据本发明的实施例
合成(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺((1r,4r)-1)
实施例1-硫酸作为作为促进剂的双质子酸的实例，乙酸作为在步骤(a)中的反应介质
将23.65g (0.132mol) 2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇和28.68g (0.132mol) 4-(二甲氨基)-4-苯基环已酮溶解于717ml乙酸中。在搅拌下将该混合物升温到45-50℃。在45-50℃下，经20-30秒的时间加入8.44ml (0.158mol)硫酸。将所得固体在50-60℃下搅拌4-16小时。将该混合物冷却到20℃，过滤且随后用各自72ml乙酸和异丙醇洗涤。将固体即(1r,4r)-1和硫酸的酸加成盐悬浮在550ml异丙醇中并加入42ml二乙胺。将所得悬浮液在室温下搅拌17-20小时。将固体滤出并用144ml异丙醇洗涤。加入450ml DMSO以在80-87℃下溶解该固体。随后加入1200ml异丙醇且将该混合物冷却到室温。在3-24小时之后，滤出所得固体且用200ml异丙醇洗涤。将固体悬浮在250ml乙酸乙酯中并在55-70℃下搅拌10-24小时。将固体滤出并在真空中干燥。(1r,4r)-1的产率：50-60%。
实施例2-三氟甲烷磺酸作为作为促进剂的单质子酸的实例，乙酸作为在步骤(a)中的反应介质
将4.48g (0.025mol) 2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇和5.43g (0.025mol) 4-(二甲氨基)-4-苯基环已酮溶解于81ml乙酸中。在搅拌下将该混合物升温到43℃。在45-50℃下，经20-30秒的时间加入8.44ml (0.158mol)三氟甲烷磺酸。将所得固体在50-60℃下搅拌4-16小时。将该混合物冷却到20℃，滤出且随后用各自7ml的乙酸和27ml的乙醇洗涤。将固体即(1r,4r)-1和三氟甲烷磺酸的酸加成盐悬浮在25ml乙醇中且加入4ml二乙胺。将所得悬浮液在室温下搅拌17-20小时。将该固体滤出并用25ml乙醇洗涤。加入120ml DMSO以在80-87℃下溶解该固体。随后加入135ml异丙醇且将该混合物冷却到5℃。在1小时之后，滤出所得固体且用30ml异丙醇洗涤。将该固体滤出并在真空中干燥。(1r,4r)-1的产率：27% (99.9%非对映异构纯度)。
合成(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺((1r,4r)-2)
实施例3-氢氯酸作为作为促进剂的单质子酸的实例，乙酸作为在步骤(a)中的反应介质
将6.32g (0.035mol) 2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇和10.0g (0.035mol) 4-(甲基氨基)-4-苯基-1-(1,3-二氧杂环戊烷基)-环己烷的盐酸盐溶解于100ml乙酸中。在搅拌下将该混合物升温到40℃。加入0.84ml (0.071mol)氢氯酸。将所得固体在40℃下搅拌4-16小时。将该混合物冷却到20℃，滤出且随后用20ml乙酸和10ml异丙醇洗涤。将固体即(1r,4r)-2和氢氯酸的酸加成盐悬浮在30ml异丙醇中并加入6.7ml二乙胺。将所得悬浮液在室温下搅拌17-20小时。将该固体滤出并用10ml异丙醇洗涤。加入20ml DMSO以在80-87℃下溶解该固体。随后加入50ml异丙醇且将该混合物冷却到室温。在3-24小时之后，滤出所得固体且用10ml异丙醇洗涤。将该固体悬浮在30ml乙酸乙酯中且在55-70℃下搅拌2-24小时。将该固体在5-8℃下滤出，用5ml乙酸乙酯洗涤且在真空中干燥。(1r,4r)-2的产率：30-40%。
对比实施例(非本发明)
合成(1s,4s)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺 ((1s,4s)-1)(不想要的非对映异构体)
对比实施例1-硫酸作为促进剂；乙醇作为步骤(a)中的反应介质
将4.48g (0.025mol) 2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙醇和5.43g (0.025mol) 4-二甲氨基-4-苯基环已酮溶解于81ml乙醇中。在搅拌下将该混合物升温到45-50℃。在45-50℃下，经20-30秒的时间加入3.06g (0.031mol)硫酸。将所得固体在50-60℃下搅拌1小时。中间DC控制表示几乎没有转化且再加入1ml硫酸。将该混合物在55℃下搅拌16小时。将该混合物冷却到20℃，滤出且用各7ml乙醇洗涤两次。将该固体悬浮在9ml乙醇中并加入4ml二乙胺。将所得悬浮液在室温下搅拌17-20小时。将该固体滤出并用20ml乙醇洗涤。加入120ml DMSO以在80-87℃下溶解该固体。随后加入140ml异丙醇且将该混合物冷却到室温。在3-24小时之后，滤出所得固体且用35ml异丙醇洗涤。将该固体滤出并干燥。分析表明78%的(1s,4s)-1，其为不想要的非对映异构体。((1s,4s)-1)产率：21%。
对比实施例2-磷酸作为作为促进剂的三质子酸的实例；乙酸作为步骤(a)中的反应介质(根据WO 2004/043967的实施例25)
将4-二甲氨基-4-苯基环已酮(217mg，1mmol)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙醇(179mg，1mmol)溶解于乙酸(4mL)中。将磷酸(1mL，85重量%)逐滴缓慢加到该混合物中。在室温下进行搅拌16小时。批料通过用水(20mL)稀释，用5M NaOH调节到pH 11并用二氯甲烷(3×20mL)萃取来后处理。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残留物(364mg白色固体)悬浮在热乙醇(20mL)中并与柠檬酸(185mg，0.96mmol)在乙醇(5mL)中的同样热的溶液组合。以此方式，将该残留物完全溶解。即使在进行冷却到约5℃时，也没有观察到沉淀。在旋转蒸发器中除去乙醇，且以此方式获得产量为548mg的作为白色固体的(1s,4s)-1的半柠檬酸盐(极性更高的非对映异构体)。所述非对映异构体为不想要的非对映异构体。
实施例1-3和对比实施例1和2的试验结果汇总在如下所绘的表中：
表
从在该表中所示出的对比实施例1的结果可以得出，通过在本发明方法的步骤(a)中使用诸如醇的不同于碳酸的反应介质，无法获得根据本发明的式(I)化合物，例如化合物(1r,4r)-1，因为仅形成了不想要的非对映异构形式(1s,4s)-1。
从在该表中所示出的对比实施例2的结果可以得出，通过在本发明方法的步骤(a)中使用诸如磷酸的三质子酸代替单质子酸或双质子酸，无法获得根据本发明的式(I)化合物，例如化合物(1r,4r)-1，因为仅形成了不想要的非对映异构形式(1s,4s)-1。
从实施例1-3可以得出，只有根据本发明方法，即根据其中在步骤(a)中使用至少一种碳酸和作为促进剂的至少一种单质子酸或双质子酸的方法，可以排他性地获得根据本发明的式(I)化合物，即化合物(1r,4r)-1和(1r,4r)-2，它们分别具有所要的(r,r)-构型，而不想要的(s,s)-非对映异构体的形成受到抑制。
此外，从实施例1-3可以得出，本发明方法允许在作为反应介质的诸如乙酸的至少一种碳酸中制备以纯非对映异构形式的((1r,4r)-1)和((1r,4r)-2)，即允许特别是鉴于以几克量大规模合成((1r,4r)-1)和((1r,4r)-2)而采用环境上可接受的条件。因此，本发明方法允许免除了诸如卤化溶剂如二氯甲烷的溶剂的使用，据评价这些溶剂在环境上至少是危害性的。另外，由于较低的稀释度可以显著减小所需反应器的尺寸，使得该方法更加成本有效。
Claims (15)
1.制备任选以其生理学上可接受的酸加成盐形式的式(I)化合物的方法，
(I)，
其中R1代表H或CH3，
其包括使式(a-1)化合物与式(a-2)化合物，在每种情况下任选以酸加成盐形式，在存在作为促进剂的至少一种单质子酸或双质子酸的情况下在作为反应介质的至少一种碳酸中反应以形成式(I)化合物的步骤(a)，
(a-1)， (a-2)
其中式(a-2)化合物的基团R2和R3一起表示=O，或与连接它们的碳原子一起形成选自和的环状部分，其中R4和R5在每种情况下彼此独立地代表0、1、2、或4个选自H和CH3的取代基，
式(I)化合物中的R1具有上文定义的含义。
2.权利要求1的方法，其特征在于所述式(I)化合物为
，
即(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺，或
，
即(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺，
在每种情况下任选以其生理学可接受的酸加成盐的形式。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于作为反应介质使用的所述碳酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、3-羟基丙酸、丁酸、异丁酸、丙烯酸和甲基丙烯酸或其混合物。
4.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于作为反应介质使用的所述碳酸选自乙酸和丙酸及其混合物。
5.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述促进剂可溶解于在步骤(a)中使用的反应介质中。
6.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述促进剂选自无机酸和磺酸。
7.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述促进剂选自甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、对甲苯磺酸、己烷-1-磺酸、氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氢硫酸、氟化氢、碘化氢、硝酸和亚硫酸。
8.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述促进剂选自氢氯酸、硫酸和三氟甲烷磺酸。
9.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于：
所述式(I)化合物从步骤(a)中以式(I)化合物和促进剂的酸加成盐的形式获得。
10.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在所述式(I)化合物中的基团R1代表CH3且所述促进剂选自硫酸和三氟甲烷磺酸。
11.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在所述式(I)化合物中的基团R1代表H且所述促进剂选自氢氯酸、硫酸和三氟甲烷磺酸。
12.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述方法还包括
使从步骤(a)中获得的以式(I)化合物和促进剂的酸加成盐形式的式(I)化合物转化成所述通式(I)化合物的游离碱的步骤(b)。
13.权利要求12的方法，其特征在于：
步骤(b)在反应介质中在存在至少一种碱的情况下进行。
14.权利要求12或13的方法，其特征在于
所述步骤(b)在选自甲醇、乙醇和异丙醇或其混合物的反应介质中在存在选自烷基胺、二烷基胺和三烷基胺的至少一种碱的情况下进行。
15.权利要求12-14中任一项的方法，其特征在于所述方法还包括
使从步骤(b)中获得的所述通式(I)化合物的游离碱重结晶的步骤(c)。
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